Dr. Messner Hubert - Eurac Convention Center
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Ipotermia: up to date<br />
<strong>Hubert</strong> <strong>Messner</strong><br />
Elisabetta Chiodin<br />
Terapia Intensiva Neonatale Bolzano
Asfissia alla nascita nel neonato a termime<br />
Definizione<br />
E’ un quadro caratterizzato da scarso apporto di ossigeno, accumulo di<br />
anidride carbonica e acidosi che si viene a creare in prossimità del parto ed<br />
è causa nel neonato di:<br />
•Sistema Nervoso Centrale<br />
•Cuore, Polmone<br />
•Intestino, Rene<br />
•Ematopoiesi, Metabolismo<br />
Insufficienza multi‐organo<br />
→ ENCEFALOPATIA IPOSSICA ‐ISCHEMICA ( EII )
Lu‐Ann Papile<br />
Systemic Hypothermia —A “Cool” Therapy for Neonatal Hypoxic–Ischemic<br />
Encephalopathy<br />
NEJM 2006; 15 353<br />
La incidenza di una moderata o grave EII è<br />
immodificata negli ultimi 20 anni, tra 1.5 e 2<br />
per 1000 nati vivi in USA<br />
Circa il 20% di questi neonati muoiono,<br />
il 10 – 15% dei sopravvissuti sviluppano una PC
Fisiopatologia del danno cerebrale nel neonato a termine<br />
Insulto<br />
Depolarizzazione<br />
Lisi cellulare<br />
Eccitotossine<br />
Ca Influx<br />
Riperfusione<br />
Ipotermia<br />
Fase Latente<br />
6‐15 ore<br />
Ripresa Ripresa del del metabolismo metabolismo<br />
ossidativo ossidativo<br />
Cascata Cascata apoptotica apoptotica<br />
Infiammazione secondaria sec.<br />
Iperattività Iperattività recettoriale<br />
recettoriale<br />
Fase Secondaria<br />
3‐10 gg<br />
Danno metabolismo ossidativo<br />
Edema citotossico<br />
Eccitotossine<br />
Morte cellulare
Ipotermia: studi sperimentali<br />
• Riduce il danno della barriera emato‐encefalica (Smith, 1996)<br />
• Riduce il rilascio di NO, tossine eccitatorie, glutammato<br />
(Thoresen, 1997; Globus 1995)<br />
• Riduce la produzione di neurotrasmettitori, acidi grassi liberi,<br />
AA eccitatori, radicali liberi (Busto, 1989; Nakashima, 1996; Globus 1995)<br />
• Sopprime la generazione di PAF (Akisu, 2003)<br />
• Aumenta attività IL‐10 (Qing, 2003)
Marianne Thoresen et al<br />
Post‐hypoxic hypothermia reduces cerebrocortical release of NO and<br />
excitotoxins NeuroReport 1997: 8, 3359–3362<br />
glutamato<br />
Excitatory index<br />
citrulline/arginine
Ipotermia studi sperimentali<br />
• Riduce il danno della barriera emato‐encefalica (Smith, 1996)<br />
• Riduce il rilascio di NO, tossine eccitatorie, glutammato<br />
(Thoresen, 1997; Globus 1995)<br />
• Riduce la produzione di neurotrasmettitori, acidi grassi liberi,<br />
AA eccitatori, radicali liberi (Busto, 1989; Nakashima, 1996; Globus 1995)<br />
• Sopprime la generazione di PAF (Akisu, 2003)<br />
• Aumenta attività IL‐10 (Qing, 2003)
glutamato 2,3 DHBA* 2,5 DHBA*<br />
* Acido diidribenzoico
Ipotermia studi sperimentali<br />
• Riduce il danno della barriera emato‐encefalica (Smith, 1996)<br />
• Riduce il rilascio di NO, tossine eccitatorie, glutammato<br />
(Thoresen, 1997; Globus 1995)<br />
• Riduce la produzione di neurotrasmettitori, acidi grassi liberi,<br />
AA eccitatori, radicali liberi (Busto, 1989; Nakashima, 1996; Globus 1995)<br />
• Sopprime la generazione di PAF (Akisu, 2003)<br />
• Aumenta attività IL‐10 (Qing, 2003)
Mete Akisu et al<br />
Selective head cooling with hypothermia suppresses the generation of<br />
platelet‐activating factor in cerebrospinal fluid of newborn infants with<br />
perinatal asphyxia<br />
Prostaglandins, Leukot and Essent Fatty Acids2003;69:45‐50
Ipotermia studi sperimentali<br />
• Riduce il danno della barriera emato‐encefalica (Smith, 1996)<br />
• Riduce il rilascio di NO, tossine eccitatorie, glutammato<br />
(Thoresen, 1997; Globus 1995)<br />
• Riduce la produzione di neurotrasmettitori, acidi grassi liberi,<br />
AA eccitatori, radicali liberi (Busto, 1989; Nakashima, 1996; Globus 1995)<br />
• Sopprime la generazione di PAF (Akisu, 2003)<br />
• Aumenta attività IL‐10 (Qing, 2003)
Qing, Ma et al<br />
Intrahepatic synthesis of tumor necrosis factor‐[alpha] related to cardiac surgery is<br />
inhibited by interleukin‐10 via the Janus kinase (Jak)/signal transducers and activator<br />
of transcription (STAT) pathway<br />
Crit Care Med 2003;31:2769<br />
Pigs that were operated on in hypothermia showed significantly higher IL‐10 mRNA and tended<br />
to have lower TNF‐[alpha] mRNA expression than those operated on in normothermia<br />
(p < .01 and p = .05, respectively
Moderate hypothermia in neonatal encephalopathy: Efficacy outcomes<br />
Pediatr Neurol 2005;32:18‐24
Whole‐body hypothermia reduces the risk of death or disability in infants with moderate<br />
hypoxic–ischemic encephalopathy.
Mary A. Rutherford et al,<br />
*<br />
Pediatrics 2005;116:1001<br />
treatment with mild hypothermia in neonates with moderate HIE was<br />
associated with a reduction in lesions within the BGT,which are known to be<br />
associated with an abnormal neurodevelopmental outcome
Hypothermia and perinatal asphyxia: executive summary of the<br />
NICHD workshop: May 2005.<br />
….Therapeutic hypothermia, if offered, should be used<br />
only under published protocols as indicated in the<br />
CoolCap and NICHD trials, or as part of ongoing<br />
controlled trial(s) of induced hypothermia for HIE,<br />
with appropriate follow up mechanisms. This is vital<br />
in the current settings of evolving research data,<br />
particularly until its safety and longer‐term efficacy<br />
have been demonstrated and can be systematically<br />
replicated by additional ongoing studies…….
Current evidence supports the conclusion that mild to<br />
moderate hypothermia holds promise for the amelioration of<br />
neural injury after a perinatal hypoxic‐ ischemic insult
638 neonati studiati<br />
Risultati<br />
Riduzione significativa di mortalità/disabilità a 18 mesi.<br />
NNT 7 (95% CI 4,14)]<br />
Jacobs SE, Hunt R, Tarnow‐Mordi WO, Inder TE, Davis PG.<br />
Cooling for newborns with hypoxic ischaemic<br />
encephalopathy.<br />
Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 4. Art. No.: D003311. DOI:<br />
10.1002/14651858.CD003311.pub2.<br />
8 studi: Gunn 1998, ICE 2002, Shankaran 2002, Aksiu 2003, Eicher 2005,Gluckman 2005, Shankaran 2005<br />
Effetti avversi: Aumento uso di inotropi, Trombocitopenia transitoria<br />
Conclusioni<br />
C’è evidenza che l’IPOTERMIA TERAPEUTICA sia efficace senza<br />
effetti avversi rilevanti a breve termine
Hoehna T, Hansmannb G , Buhrer C , Simbruner G, Gunn A.J. , Yagerf J, Levene M, Hamrickh S.E.G,<br />
Shankarani S and Thoresen M.<br />
“Therapeutic hypothermia in neonates. Review of current clinical data, ILCOR*<br />
recommendations and suggestions for implementation in neonatal intensive care units”<br />
Resuscitation 2008, 78:7<br />
• Non esiste nessuna ragionevole giustificazione per negare<br />
questo trattamento apparentemente efficace a coloro che<br />
ne hanno urgentemente bisogno<br />
• Adottare i protocolli validati<br />
• Dotazioni adeguate e formazione specifica del personale<br />
• Centralizzazione del trattamento<br />
* International Liaison Committee on Resuscitation
NNT 9 (95% CI 5 to 25)
P
P=0.005
Problemi clinici aperti<br />
1. A quali pazienti proporre il trattamento<br />
ipotermico<br />
2. Quale modalità (head cooling, whole body)<br />
3. Ipotermia nelle zone a scarse risorse<br />
economiche<br />
4. Ipotermia passiva durante il trasporto<br />
5. Conduzione clinica
Selezione dei pazienti<br />
• Definizione gravitá dell‘ asfissia perinatale<br />
• Late preterm<br />
• Pazienti che iniziano il trattamento dopo 6 ore dalla<br />
nascita<br />
• La diagnosi di EII<br />
– eseguire EEG ai pazienti candidati alla ipotermia<br />
– utilizzo di score semplici e ripetibili
Problemi aperti<br />
1. A quali pazienti proporre il trattamento<br />
ipotermico<br />
2. Quale modalità (head cooling, whole body)<br />
3. Ipotermia nelle zone a scarse risorse<br />
economiche<br />
4. Ipotermia passiva durante il trasporto<br />
5. Conduzione clinica
Selective Head Cooling vs Whole Body Cooling<br />
entrambe le metodiche sono efficaci
Problemi aperti<br />
1. A quali pazienti proporre il trattamento<br />
ipotermico<br />
2. Quale modalità (head cooling, whole body)<br />
3. Ipotermia nelle zone a scarse risorse<br />
economiche<br />
4. Ipotermia passiva durante il trasporto<br />
5. Conduzione clinica
Robertson NJ, Nakakeeto M, Hagmann C et al.<br />
Therapeutic hypothermia for birth asphyxia in low‐resource settings: a<br />
pilot randomised controlled trial Lancet 2008;372:801–3.<br />
Infants in the therapeutic hypothermia group underwent whole‐body cooling with a mattress made of three<br />
commercially available water bottles (cost about US$10) laid sideways in the cot and fi lled with cool water<br />
from the tap in the neonatal unit; cooling with this simple method had been previously validated in animals.<br />
Mulago Hospital Kampala, Uganda
Problemi aperti<br />
1. A quali pazienti proporre il trattamento<br />
ipotermico<br />
2. Quale modalità (head cooling, whole body)<br />
3. Ipotermia nelle zone a scarse risorse<br />
economiche<br />
4. Ipotermia passiva durante il trasporto<br />
5. Conduzione clinica
Boubou Hallberg<br />
Passive induction of hypothermia during transport of asphyxiated infants: a risk of excessive<br />
cooling Acta Paediatrica 2009, 98: 942
Problemi aperti<br />
1. A quali pazienti proporre il trattamento<br />
ipotermico<br />
2. Quale modalità (head cooling, whole body)<br />
3. Ipotermia nelle zone a scarse risorse<br />
economiche<br />
4. Ipotermia passiva durante il trasporto<br />
5. Aspetti peculiari nella gestione clinica
ventilazione<br />
farmaci<br />
nursing
ventilazione<br />
farmaci<br />
nursing
ventilazione<br />
farmaci<br />
nursing
ventilazione<br />
farmaci<br />
nursing
Grazie
SHOULD COOLING BE THE STANDARD OF CARE?<br />
• failing to at least discuss with parents the option of cooling (including transfer if<br />
necessary) would be unethical.<br />
WHICH INFANTS SHOULD BE COOLED?<br />
• it is not possible to define with confidence which infants do not benefit from<br />
cooling.<br />
COOLING AND PALLIATIVE CARE<br />
• it may be appropriate in some circumstances for treatment to be withdrawn<br />
before 72 h of hypothermia.<br />
PROGNOSTIC CERTAINTY?<br />
• in the meantime cooling will add an extra level of uncertainty in discussions with<br />
parents about prognosis and the advisability of continuing to provide intensive<br />
care.
Ipotermia ed RCT multicentrici<br />
• Dorothea J Eichner ( Pilot study ,South Carolina)<br />
• The Cool Cap Study group (New Zealand )<br />
• National Institute of Child Health and Human Development<br />
(NICHD) Neonatal Research Network<br />
• Neo.nEuro.Network (Europe)<br />
• ICE (Australia e Canada)<br />
• TOBY (UK e northern Europe)<br />
• Shao (China)
Denis V. Azzopardi for the TOBY Study Group<br />
Moderate Hypothermia to Treat Perinatal Asphyxial<br />
Encephalopathy<br />
NEJM 2009; 361:1349