Dr. Messner Hubert - Eurac Convention Center

Ipotermia: up to date
Hubert Messner
Elisabetta Chiodin
Terapia Intensiva Neonatale Bolzano

Asfissia alla nascita nel neonato a termime
Definizione
E’ un quadro caratterizzato da scarso apporto di ossigeno, accumulo di
anidride carbonica e acidosi che si viene a creare in prossimità del parto ed
è causa nel neonato di:
•Sistema Nervoso Centrale
•Cuore, Polmone
•Intestino, Rene
•Ematopoiesi, Metabolismo
Insufficienza multi‐organo
→ ENCEFALOPATIA IPOSSICA ‐ISCHEMICA ( EII )

Lu‐Ann Papile
Systemic Hypothermia —A “Cool” Therapy for Neonatal Hypoxic–Ischemic
Encephalopathy
NEJM 2006; 15 353
La incidenza di una moderata o grave EII è
immodificata negli ultimi 20 anni, tra 1.5 e 2
per 1000 nati vivi in USA
Circa il 20% di questi neonati muoiono,
il 10 – 15% dei sopravvissuti sviluppano una PC

Fisiopatologia del danno cerebrale nel neonato a termine
Insulto
Depolarizzazione
Lisi cellulare
Eccitotossine
Ca Influx
Riperfusione
Ipotermia
Fase Latente
6‐15 ore
Ripresa Ripresa del del metabolismo metabolismo
ossidativo ossidativo
Cascata Cascata apoptotica apoptotica
Infiammazione secondaria sec.
Iperattività Iperattività recettoriale
recettoriale
Fase Secondaria
3‐10 gg
Danno metabolismo ossidativo
Edema citotossico
Eccitotossine
Morte cellulare

Ipotermia: studi sperimentali
• Riduce il danno della barriera emato‐encefalica (Smith, 1996)
• Riduce il rilascio di NO, tossine eccitatorie, glutammato
(Thoresen, 1997; Globus 1995)
• Riduce la produzione di neurotrasmettitori, acidi grassi liberi,
AA eccitatori, radicali liberi (Busto, 1989; Nakashima, 1996; Globus 1995)
• Sopprime la generazione di PAF (Akisu, 2003)
• Aumenta attività IL‐10 (Qing, 2003)

Marianne Thoresen et al
Post‐hypoxic hypothermia reduces cerebrocortical release of NO and
excitotoxins NeuroReport 1997: 8, 3359–3362
glutamato
Excitatory index
citrulline/arginine

Ipotermia studi sperimentali
• Riduce il danno della barriera emato‐encefalica (Smith, 1996)
• Riduce il rilascio di NO, tossine eccitatorie, glutammato
(Thoresen, 1997; Globus 1995)
• Riduce la produzione di neurotrasmettitori, acidi grassi liberi,
AA eccitatori, radicali liberi (Busto, 1989; Nakashima, 1996; Globus 1995)
• Sopprime la generazione di PAF (Akisu, 2003)
• Aumenta attività IL‐10 (Qing, 2003)

glutamato 2,3 DHBA* 2,5 DHBA*
* Acido diidribenzoico

Ipotermia studi sperimentali
• Riduce il danno della barriera emato‐encefalica (Smith, 1996)
• Riduce il rilascio di NO, tossine eccitatorie, glutammato
(Thoresen, 1997; Globus 1995)
• Riduce la produzione di neurotrasmettitori, acidi grassi liberi,
AA eccitatori, radicali liberi (Busto, 1989; Nakashima, 1996; Globus 1995)
• Sopprime la generazione di PAF (Akisu, 2003)
• Aumenta attività IL‐10 (Qing, 2003)

Mete Akisu et al
Selective head cooling with hypothermia suppresses the generation of
platelet‐activating factor in cerebrospinal fluid of newborn infants with
perinatal asphyxia
Prostaglandins, Leukot and Essent Fatty Acids2003;69:45‐50

Ipotermia studi sperimentali
• Riduce il danno della barriera emato‐encefalica (Smith, 1996)
• Riduce il rilascio di NO, tossine eccitatorie, glutammato
(Thoresen, 1997; Globus 1995)
• Riduce la produzione di neurotrasmettitori, acidi grassi liberi,
AA eccitatori, radicali liberi (Busto, 1989; Nakashima, 1996; Globus 1995)
• Sopprime la generazione di PAF (Akisu, 2003)
• Aumenta attività IL‐10 (Qing, 2003)

Qing, Ma et al
Intrahepatic synthesis of tumor necrosis factor‐[alpha] related to cardiac surgery is
inhibited by interleukin‐10 via the Janus kinase (Jak)/signal transducers and activator
of transcription (STAT) pathway
Crit Care Med 2003;31:2769
Pigs that were operated on in hypothermia showed significantly higher IL‐10 mRNA and tended
to have lower TNF‐[alpha] mRNA expression than those operated on in normothermia
(p < .01 and p = .05, respectively

Moderate hypothermia in neonatal encephalopathy: Efficacy outcomes
Pediatr Neurol 2005;32:18‐24

Whole‐body hypothermia reduces the risk of death or disability in infants with moderate
hypoxic–ischemic encephalopathy.

Mary A. Rutherford et al,
*
Pediatrics 2005;116:1001
treatment with mild hypothermia in neonates with moderate HIE was
associated with a reduction in lesions within the BGT,which are known to be
associated with an abnormal neurodevelopmental outcome

Hypothermia and perinatal asphyxia: executive summary of the
NICHD workshop: May 2005.
….Therapeutic hypothermia, if offered, should be used
only under published protocols as indicated in the
CoolCap and NICHD trials, or as part of ongoing
controlled trial(s) of induced hypothermia for HIE,
with appropriate follow up mechanisms. This is vital
in the current settings of evolving research data,
particularly until its safety and longer‐term efficacy
have been demonstrated and can be systematically
replicated by additional ongoing studies…….

Current evidence supports the conclusion that mild to
moderate hypothermia holds promise for the amelioration of
neural injury after a perinatal hypoxic‐ ischemic insult

638 neonati studiati
Risultati
Riduzione significativa di mortalità/disabilità a 18 mesi.
NNT 7 (95% CI 4,14)]
Jacobs SE, Hunt R, Tarnow‐Mordi WO, Inder TE, Davis PG.
Cooling for newborns with hypoxic ischaemic
encephalopathy.
Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 4. Art. No.: D003311. DOI:
10.1002/14651858.CD003311.pub2.
8 studi: Gunn 1998, ICE 2002, Shankaran 2002, Aksiu 2003, Eicher 2005,Gluckman 2005, Shankaran 2005
Effetti avversi: Aumento uso di inotropi, Trombocitopenia transitoria
Conclusioni
C’è evidenza che l’IPOTERMIA TERAPEUTICA sia efficace senza
effetti avversi rilevanti a breve termine

Hoehna T, Hansmannb G , Buhrer C , Simbruner G, Gunn A.J. , Yagerf J, Levene M, Hamrickh S.E.G,
Shankarani S and Thoresen M.
“Therapeutic hypothermia in neonates. Review of current clinical data, ILCOR*
recommendations and suggestions for implementation in neonatal intensive care units”
Resuscitation 2008, 78:7
• Non esiste nessuna ragionevole giustificazione per negare
questo trattamento apparentemente efficace a coloro che
ne hanno urgentemente bisogno
• Adottare i protocolli validati
• Dotazioni adeguate e formazione specifica del personale
• Centralizzazione del trattamento
* International Liaison Committee on Resuscitation

NNT 9 (95% CI 5 to 25)

P

P=0.005

Problemi clinici aperti
1. A quali pazienti proporre il trattamento
ipotermico
2. Quale modalità (head cooling, whole body)
3. Ipotermia nelle zone a scarse risorse
economiche
4. Ipotermia passiva durante il trasporto
5. Conduzione clinica

Selezione dei pazienti
• Definizione gravitá dell‘ asfissia perinatale
• Late preterm
• Pazienti che iniziano il trattamento dopo 6 ore dalla
nascita
• La diagnosi di EII
– eseguire EEG ai pazienti candidati alla ipotermia
– utilizzo di score semplici e ripetibili

Problemi aperti
1. A quali pazienti proporre il trattamento
ipotermico
2. Quale modalità (head cooling, whole body)
3. Ipotermia nelle zone a scarse risorse
economiche
4. Ipotermia passiva durante il trasporto
5. Conduzione clinica

Selective Head Cooling vs Whole Body Cooling
entrambe le metodiche sono efficaci

Problemi aperti
1. A quali pazienti proporre il trattamento
ipotermico
2. Quale modalità (head cooling, whole body)
3. Ipotermia nelle zone a scarse risorse
economiche
4. Ipotermia passiva durante il trasporto
5. Conduzione clinica

Robertson NJ, Nakakeeto M, Hagmann C et al.
Therapeutic hypothermia for birth asphyxia in low‐resource settings: a
pilot randomised controlled trial Lancet 2008;372:801–3.
Infants in the therapeutic hypothermia group underwent whole‐body cooling with a mattress made of three
commercially available water bottles (cost about US$10) laid sideways in the cot and fi lled with cool water
from the tap in the neonatal unit; cooling with this simple method had been previously validated in animals.
Mulago Hospital Kampala, Uganda

Problemi aperti
1. A quali pazienti proporre il trattamento
ipotermico
2. Quale modalità (head cooling, whole body)
3. Ipotermia nelle zone a scarse risorse
economiche
4. Ipotermia passiva durante il trasporto
5. Conduzione clinica

Boubou Hallberg
Passive induction of hypothermia during transport of asphyxiated infants: a risk of excessive
cooling Acta Paediatrica 2009, 98: 942

Problemi aperti
1. A quali pazienti proporre il trattamento
ipotermico
2. Quale modalità (head cooling, whole body)
3. Ipotermia nelle zone a scarse risorse
economiche
4. Ipotermia passiva durante il trasporto
5. Aspetti peculiari nella gestione clinica

ventilazione
farmaci
nursing

ventilazione
farmaci
nursing

ventilazione
farmaci
nursing

ventilazione
farmaci
nursing

Grazie

SHOULD COOLING BE THE STANDARD OF CARE?
• failing to at least discuss with parents the option of cooling (including transfer if
necessary) would be unethical.
WHICH INFANTS SHOULD BE COOLED?
• it is not possible to define with confidence which infants do not benefit from
cooling.
COOLING AND PALLIATIVE CARE
• it may be appropriate in some circumstances for treatment to be withdrawn
before 72 h of hypothermia.
PROGNOSTIC CERTAINTY?
• in the meantime cooling will add an extra level of uncertainty in discussions with
parents about prognosis and the advisability of continuing to provide intensive
care.

Ipotermia ed RCT multicentrici
• Dorothea J Eichner ( Pilot study ,South Carolina)
• The Cool Cap Study group (New Zealand )
• National Institute of Child Health and Human Development
(NICHD) Neonatal Research Network
• Neo.nEuro.Network (Europe)
• ICE (Australia e Canada)
• TOBY (UK e northern Europe)
• Shao (China)

Denis V. Azzopardi for the TOBY Study Group
Moderate Hypothermia to Treat Perinatal Asphyxial
Encephalopathy
NEJM 2009; 361:1349