Meccanismi e recettori I

FARMACODINAMICA
•È quella branca della Farmacologia che studia i
meccanismi con cui i farmaci sono in grado di
modificare le funzioni dell’organismo.
•È la scienza che contribuisce a costruire e solidificare
le basi teoriche dell’utilizzo razionale dei farmaci in
ambito terapeutico
Il meccanismo d’azione può essere considerato a 4
differenti livelli:
1. Sistemi corporei
2. Componenti tissutali
3. Costituenti cellulari
4. molecole

Gli effetti di un farmaco sono la conseguenza
della loro interazione con molecole
funzionalmente importanti dell’organismo
Il farmaco non crea nuove funzioni!,
determina piuttosto una modulazione
(aumento o riduzione) di funzioni preesistenti.
Alcuni farmaci possono produrre i loro effetti
solo in virtù delle loro proprietà chimicofisiche:
es . Farmaci antiacidi, sostanze
chelanti, lassativi , surfattanti (disinfettanti)

La maggior parte dei farmaci però produce i suoi
effetti in seguito all’interazione con specifici
componenti tessutali macromolecolari
I principali bersagli molecolari dei
farmaci:
•Recettori (in senso stretto)
•Enzimi
•Molecole di trasporto
•Canali ionici
•Bersagli idiosincratici
•Acidi nucleici

Meccanismo d’azione dei Farmaci
•È dall’interazione tra farmaco e struttura bersaglio
che si avviano le modificazioni biochimiche e
fisiologiche che caratterizzano la risposta al farmaco
(l’effetto farmacologico).
• I siti di legame sono detti Bersagli farmacologici o
più genericamente recettori (in maniera più
impropria)
•Molti di questi bersagli sono di natura proteica
(fanno eccezione gli anti microbici e gli anti tumorali che
interagiscono con gli acidi nucleici)

I 4 principali tipi di recettori e trasduzione del segnale
1 canali ionici attivati da ligando (recettori ionotropici)
2 recettori accoppiati a proteina G (recettori metabotropici)
3 recettori ad attività chinasica
4 recettori nucleari
da Annunziato L. e Di Renzo G. “Trattato di Farmacologia capitolo 2 , Idelson-Gnocchi 2010

RECETTORI DI MEMBRANA ED
INTRACELLULARI
• I recettori di membrana trasducono il segnale
portato da mediatori idrofilici che difficilmente
passano la membrana cellulare (neurotrasmettitori
classici e peptidici, fattori di crescita ecc.)
• I recettori intracellulari trasducono il segnale portato
da ormoni e altri mediatori lipofilici che diffondono
facilmente attraverso le membrane cellulari (ormoni,
Vitamina D ecc.)

• Le due classi di recettori differiscono anche
per il meccanismo di trasduzione del segnale
• I recettori di membrana trasducono il segnale
generando modificazioni biofisiche e
biochimiche della cellula
• I recettori intracellulari, interagendo con tratti
specifici del genoma, portano a modificazioni
dell’espressione genica e quindi della
composizione proteica della cellula

NEUROTRASMETTITORI CON RECETTORI A
TRASDUZIONE DEL SEGNALE VELOCE E
LENTA
Neurotrasmettitore Risposta veloce Risposta lenta
Acetilcolina Nicotinici Muscarinici
GABA GABA A GABA B
Glutammato Ionotropici Metabotropici
Serotonina 5HT 3 5HT 1,2,4,5
ATP P 2X P 2y

La stimolazione da parte di un neurotrasmettitore Legando
specifico per un certo tipo di recettore di tipo 1 o 2 non e’
un evento indifferente
Il recettore ionotro è sempre un unico complesso
molecolare che opera sia il riconoscimento del
ligando che il meccanismo di trasduzione
Il legame col ligando comporta sul sempre:
• una trasduzione del segnale molto rapida
(millisecondi)
• l’apertura del canale
• un flusso di ioni specifici del canale con
velocità prossima alla diffusione in ambiente
acquoso

Il recettore Metabotropico (detto anche GPCR) ha invece
una porzione extracellulare o transmembranale che
opera il riconoscimento del ligando e una che è nella
regione citoplamatica della membrana legata, quando il
recettore non è attivato, alla proteina G.
Il legame col ligando comporta sempre sul
recettore :
• una risposta piu’ lunga e piu’ lenta (secondi)
• un cambiamento conformazionale ed attivazione
della proteina G che diffondono nella membrana
associandosi con gli effettori (canali o enzimi)
• la promozione di secondi messaggeri
• Apertura di canali ionici (Ca 2+ e K +)

I recettori canali sono proteine oligomeriche transmembrana
formati da
Ach
Glicina
GABA
Serotonina
5 4 4 3
Glutammato
Aspartato
Kainato
subunità
AMPc
GMPc
ATP

SULLA BASE DELLA CARICA IONICA
Recettori permeabili
ai cationi
I recettori canali operati da ligando
possono essere classificati in:
Recettori permeabili
agli anioni

RECETTORE IONI IMPLICATI
Nicotinico Na+ K+ ,anche Ca 2+
GABA A Cl -
GlyRs Cl -

Struttura del recettore nicotinico per l’Ach
da Miyazawa A. et al Nature 423,949,2003

Un Farmaco che si lega ad un recettore e riproduce
gli effetti del ligando endogeno con funzione
regolatoria si chiama
AGONISTA RECETTORIALE
Un Farmaco in grado di prevenire gli effetti di
una sostanza ad attività agonista si chiama
ANTAGONISTA FARMACOLOGICO
Un Farmaco che si lega ad un recettore e determina
effetti biologici opposti a quelli dell’agonista puro si
chiama
AGONISTA INVERSO

Un Farmaco che si lega ad un recettore, ma non
produce effetti farmacologici se non quelli di inibire
l’azione degli agonisti si chiama
ANTAGONISTA RECETTORIALE
(può essere competitivo se i suo sono i effetti sono revertiti
all’aumentare della dose di agonista o non competitivo se non
sono revertiti)
Un Farmaco che si lega ad un recettore ma determina
un azione inferiore a quella dell’agonista puro e
inpresenza di questo si comporta da antagonista si
chiama
AGONISTA PARZIALE

STORIA DEL CURARO
• 1516 Primo rapporto ben documentato sull’esistenza
di un veleno per frecce
• 1648 Il veleno fu chiamato curaro da “curuiri”
• 1850-57 Claude Bernard scopre che il luogo d’azione
del curaro è la placca motrice
• 1865 Preyer ottenne in forma cristallina una curarina
attiva
• 1935 King isolò dal curaro la d-tubocurarina
• 1938 Furono isolati alcaloidi ad azione curarizzante
da differenti specie di Stricnos
• 1943 Dutcher isolò la d-tubocurarina dal
Chondodendron tomentosum

Chondrodendron
tomentosum

Pancuronio
Vecuronio

La perdita di risposta da precedente esposizione
all’agonista si chiama
DESENSIBILIZZAZIONE
DEFINIZIONE
Il termine desensitizzazione o desensibilizzazione si
riferisce al processo in base al quale l’esposizione
persistente a un agonista porta a una riduzione
dell’effetto

La desensitizzazione può essere:
omologa eterologa
L’attivazione
prolungata di un
sistema recettoriale
induce la perdita di
attività dell’agonista
L’attivazione prolungata di un
sistema recettoriale induce
desensitizzazione anche di altri
recettori che utilizzano la
stessa via di trasduzione del
segnale o gli stessi effettori

• Ciascun recettore può andare incontro a
desensitizzazione con modalità proprie.
• Nonostante ciò è possibile riconoscere
meccanismi e strategie comuni di
desensitizzazione all’interno di ciascuna
delle quattro grandi superfamiglie
recettoriali

LA DESENSITIZZAZIONE DEI RECETTORI
• Riduzione dell’affinità
PUO’ AVVENIRE PER:
• Incapacità di trasdurre il segnale
• Riduzione del numero di molecole del
recettore (Down regulation)

Recettori Canali
• La desensitizzazione è una proprietà
intrinseca dei recettori canali.
• Essa equivale a una riduzione della capacità
di andare incontro al cambio
conformazionale necessario per produrre
l’apertura del canale ionico
transmembranario
• Hanno minor importanza se non nulla la
riduzione dell’affinità per il ligando ( es .per
fosforilazione) e la riduzione del numero di
recettori (downregulation)

Recettori Ionotropi a rapida
Trasduzione del segnale
• Colinergici nicotinici
• GABAa
• Per la Glicina
• Per il glutammato MDA e AMPA
• 5-HT3

Struttura e topologia dei recettori ionotropici del
glutammato (i GluRs)
da Jin et al. Nature Neuroscience 6, 803 , 2003

Il glutammato si lega probabilmente ai domini S1 e S2
I recettori ionotropici MMDA per l’Acido N-metil-D-
Aspartato (conduttanza a Ca ++ e Na + ) vengono attivati
dal legame col glutammato solo dopo rimozione del
blocco da Mg 2- questa consegue alla depolarizzazione di
membrana mediata dall’attivazione di altre due classi di
recettori ionotropi per il glutammato che si attivano più
rapidamente (AMPA )
I recettori ionotropici AMPA per l’Acido alfa-Amino-3idrossimetil-4-isossazol-proprionico
hanno prevalente
localizzazione postsinaptica inducono rapida
depolarizzazione dopo legame con il glutammato la
depolarizzazione rimuove il blocco da Mg 2- sul recettore
NMDA