(Microsoft PowerPoint - Alzheimer [modalit\340 compatibilit\340])

Life without memory is no life at all ...
Our memory is our coherence, our reason, our
feeling, even our action.
Without it, we are nothing!

Chi era …Alzheimer?
La malattia di Alzheimer prende il nome da
Alois Alzheimer, neurologo tedesco neurologo
attivo a Heidelberg e poi a Monaco, che per la
prima volta nel 1907 ne descrisse i sintomi e
gli aspetti neuropatologici.
Dopo aver analizzato il caso di una paziente
51 enne con una forma di demenza
progressiva non ancora caratterizzata. La
malattia causava perdita di memoria,
disorientamento ed allucinazioni per arrivare
infine alla morte.
Le lesioni parenchimali - assieme al quadro
clinico distinguono questa malattia dalle altre
demenze.

Perdita delle funzioni intellettive
(pensare, ricordare, ragionare)
Non è una malattia
piuttosto un insieme di sintomi
comuni ad altre patologie
o condizioni fisiche

Parkinson Demenza

Perdita della memoria
Assenza di pensieri logici
Confusione
Disorientamento
Sintomi:
Cognitivi Comportamentali
Agitazione/Ansietà
Delusione/Allucinazioni
Depressione
Insonnia
Scarsa attenzione

Sintomi Lievi:
Frequente perdita di memoria
Incapacità a concentrarsi nelle attività quotidiane
(aprassia)
Confusione e disorientamento negli ambienti
abituali
Mutamenti della personalità (ansietà, agitazione
o depressione)

Sintomi Moderati:
Cambio delle abitudini (sonno-veglia etc)
Mancato riconoscimento dei familiari (agnosia)
Aggressività
Insonnia
Perdita di interessi sociali e sessuali

Sintomi Gravi:
Linguaggio lento ed incomprensibile (afasia)
Incontinenza
Dipendenza totale dai familiari
Mancanza di pensieri logici
Perdita completa della memoria
Tremori e crisi epilettiche
Perdita di risposta al dolore
Psicosi

L’età è il fattore di rischio più elevato
Frequente al di sopra dei 65 anni (> 10%)
Negli ultra 80enni (> 30%)

Fattori genetici
– Apolipoproteina E
– Human lymphocyte A2 gene
Ipercolesterolemia
Ipertensione
Traumi cranici
Età

Invecchiamento e decadimento cognitivo
Nell’invecchiamento si osserva una fisiologica modificazione
delle funzioni cognitive:
rallentamento nei processi di apprendimento
modificazione della velocità di esecuzione delle
prove di performance
declino della memoria
Queste modificazioni sono
stabili e non hanno un impatto
funzionale poiché l’anziano
normale riesce a compensare…

Fisiopatologia dell’invecchiamento cerebrale
A partire dai 30 aa il nostro
cervello comincia a perdere per
un processo di morte cellulare
programmata (apoptosi) un
numero di neuroni
progressivamente
maggiore…fino a centomila al
giorno >70aa
Dai 30 ai 75 aa il cervello perde fino al 10% del suo peso e
fino al 20% del suo rifornimento di sangue

RIDONDANZA
PLASTICITA’
Compensazione fisiologica…
Il numero di neuroni è di gran
lunga superiore a quello
necessario per tutte le attività
cerebrali
Capacità delle cellule nervose
di apprendere nuove funzioni

Cause
Progressiva distruzione e morte delle cellule nervose
Diminuzione del volume, o “atrofia”,
della massa di alcune regioni cerebrali
Diminuita produzione di
NEUROTRASMETTITORI

Nell'Alzheimer si verifica:
degenerazione dei neuroni
Patogenesi
corticali fronto-temporo-parietali
piramidali ippocampici
colinergici del nucleo di Meynert
noradrenergici del Locus Coeruleus
serotoninergici del Rafe

Dilatazione ventricoli
Anatomia Patologica
Macroscopica
Riduzione dei giri
Atrofia simmetrica
fronto-temporo-parietale Allargamento e approfondimento
dei solchi e delle scissure

Placche amiloidee
Ammassi neurofibrillari
intraneuronali
Anatomia Patologica
Microscopica

Placche Amiloidee
Ammassi insolubili di frammenti proteici
derivanti da metaboliti dell’APP.
Amiloide è un termine generico per indicare frammenti proteici,
derivati dal precursore amiloide APP.
Nel cervello normale questi frammenti sono eliminati, mentre in
quello colpito dalla M. di Alzheimer, si accumulano formando delle
placche dure insolubili

Ammassi neurofibrillari intraneuronali
(Neurofibrillary tangles)
Ammasso di fibre contorte insolubili all’interno dei
neuroni
Le neurofibrille intraneuronali sono formate da proteine chiamate
tau, e costituiscono una parte di strutture denominate microtubuli.
I microtubuli contribuisconio al trasporto delle sostanze nutrienti e
di altre importanti sostanze da una parte all’altra della cellula
nervosa.
Nella malattia di Alzheimer la proteina tau è “intrecciata” favorendo
il collasso delle strutture microtubulari.

Corteccia
L’Accumulo di amiloidi e proteine Tau é un processo
Ragionamento
normale nell’invecchiamento
Nei pazienti AD si accumulano in gran quantità
In due regioni specifiche del cervello
Ippocampo
memoria

La formazione di β-amiloide (Aβ fibrille)
è associata
cascata di eventi neuropatogenici che inducono
degenerazione del cervello.
I β-amiloidi sono il prodotto di uno specifico taglio
proteolitico della
proteina precursore amiloidi (APP).
Taglio endoproteolitico che coinvolge tre proteasi:
α-, β-, γ-secretasi.
Queste effettuano tagli in regioni differenti del precursore
generando peptidi di differenti dimensioni e caratteristiche.

EZIOLOGIA
Ipotesi
1. IMMUNOLOGICA
Presenza di anticorpi contro cellule PRL-secernenti
2. TOSSICA
Aumento intraneuronale concentrazione di alluminio

EZIOLOGIA
Ipotesi
3. DANNO DA RADICALI LIBERI
Eccesso di superossidodismutasi (cromosoma 21),
accumulo di radicali tossici dell’ossigeno. Nei pazienti
con Trisomia 21 l’Alzheimer é costante oltre i 40
anni.
4. IPOTESI GENETICA
Mutazioni nel gene per il precursore dell’amiloide
(proteina neuronale transmembrana). Accumulo dei
domini extra- ed intramembranale con formazione
della Ω amiloide, polipeptide di 42-43 aa che si
dispone in fibrille insolubili neurotossiche,
resistenti alla proteolisi.

Deficit dei sistemi:
• colinergico
• noradrenergico
• serotoninergico
Deficit di neuromediatori peptidici

Per una ottimale funzione
nervosa
L’acetilcolina é il neurotrasmettitore che facilita
la trasmissione dei segnali da neurone a neurone
(across synapse)
L’acetilcolinesterasi facilita la degradazione dell’
acetilcolina
Inibizione dell’acetilcolinesterasi permette ai
neurotrasmettitori di sostare nelle sinapsi,
facilitando l’attività neuronale (brain function)

Specific groups of cholinergic, serotonergic, and noradrenergic that project
to the cortex, and glutamatergic and somatostatinergic GABA neurons of
discrete cortical regions are selectively affected in Alzheimer’s disease
Cortex
- Glutamate neurons
- highly affected by AD
- detail memory
- Rx: memantine
- GABA neurons
- Somatostatinergic
neurons affected by AD
– memory modulation
(not affected by AD - movement)
(Affected by AD early
- Classical conditioning)
Most affected) by AD
-memory-write signal
Rx:
cholinesterase
inhibitors
(Affected by AD
-operant conditioning)

Comuni test diagnostici
Mini Mental Test
Orientamento: Che giorno é, dove ci si trova
Memoria a breve termine: si mostrano 3 oggetti e
si chiede di ripeterli
Attenzione di calcolo: si chiede di sottrarre 7 ogni
volta ad un dato numero
Memoria di fissazione: si chiede di descrivere
gli oggetti mostrati prima
Linguaggio: ripetere frasi, leggere, scrivere,
dare nomi ad oggetti

Test diagnostici
Positron Emission Tomography (PET scan)
Utilizza tracce di materiale radioattivo legato
a molecole di zuccheri
Aree cerebrali ad elevata attività
metabolizzano lo zucchero molto velocemente
L’immagine colorata mette in evidenza la
minore o maggiore attività di nervi o cellule

PET scan
Normale (sinistra), Alzheimer (destra)

TERAPIA
Non esistono cure che portano alla
regressione della malattia
Sono utilizzati farmaci sintomatici per:
– Compensare la perdita della cognizione
– Combattere la depressione
– Minimizzare l’ansia

TERAPIA
FARMACI SPECIFICI
Anticolinesterasici
ASPECIFICI:
– Nootropics: Piracetam, Ginkgo…..
– Antiossidanti: Tocoferolo, Selegelina
– Psicotropi: Antipsicotici
– Estrogeni

Nome
Comm.
Farmaci approvati
Principio
attivo
Namenda® memantine 2003
Reminyl® galantamine 2001
Exelon® rivastigmine 2000
Aricept® donepezil 1996
Cognex® tacrine 1993
Anno di
approv Indicazioni
Moderate e
gravi
Lievi e
Moderate
Lievi e
Moderate
Lievi e
Moderate
Lievi e
Moderate
Mecc. di
azione
Antagonista rec.
NMDA x
glutammato
Inibitore
Acetil-
colinesterasi
Inibitore
Acetil-
colinesterasi
Inibitore
Acetil-
colinesterasi
Inibitore
Acetil-
colinesterasi

DONEPEZIL (Aricept®)
Inibitore centrale reversibile della acetilcolinesterasi.
Assorbito per via orale con buona biodisponibilità.
Metabolizzato via citocromo P450. 2 metaboliti attivi.
T/2 circa 70 ore
Picco di concentrazione 3-4 ore.
Eliminato per via renale (57%), via fecale(15%).
Dose 5 mg (prima di coricarsi), si può arrivare a 10 mg (effetti
collaterali!)
Effetti collaterali più frequenti:
Diarrea, nausea, vomito.
Crampi muscolari.
Meno frequenti:
anoressia, dolori articolari, stanchezza, ecchimosi, cefalea….

GALANTAMINA (Nivalina®, Reminyl®)
Inibitore selettivo e ad azione
prolungata dell’ acetilcolinesterasi.
Assorbito rapidamente e ampiamente per via orale.
Biodisponibilità 90%.
Metabolizzato parzialmente a livello epatico
Eliminato per via renale.
Dose 8 fino a 24 mg per il morbo di Alzheimer.
Effetti collaterali
Diarrea, nausea, vomito, diarrea, anoressia, perdita di peso,
disturbi del sonno.

RIVASTIGMINA (Exelon®)
Inibitore reversibile della acetilcolinesterasi con selettività
regionale(ippocampo, corteccia).
Assorbito rapidamente per via orale, associato al cibo.
Inibizione delle colinesterasi plasmatiche per circa 10 ore.
T/2 circa 70 ore
Dose 1.5 mg x 2 al dì ai pasti, se ben tollerato si può arrivare a 12
mg massimo al dì.
Effetti collaterali
Più frequenti:
Diarrea, nausea, vomito, anoressia, dolori articolari, stanchezza….
Sudorazione, incontinenza urinaria.

TACRINA
Poco utilizzata (non
approvata in Italia) per i
gravi effetti collaterali a
livello epatico

MEMANTINA (Axura®)
Antagonista non competitivo (bassa affinità) dei recettori
NMDA.
Agisce prevalentemente a livello cerebellare.
Assorbito rapidamente e ampiamente per via orale.
Elevata concentrazione cerebrale e nel liquor.
Emivita 60-100 ore.
Eliminato per via renale e fecale.
Dose 5 mg/die (1° settimana), 10 mg/die (2° settimana) fino a
15-20 mg/die (3° settimana)
Effetti collaterali
A livello del SNC e dose dipendenti.
Insonnia, cefalea, nausea,sovraeccitazione

Memantina
(riduzione dell’eccitotossicita’)
M
↑ glutamate
Mitochondrial
dysfunction
Ca 2+
↓ Blood flow
↓ O 2, glucose
Energy
deficit
Overstimulation
of NMDA rec.
M
Inflammation
M
M
↓ membrane
potential
↓ M g2 + block of
NMDA rec.
Ca 2+
M

Prospettive
Sono attualmente oggetto di studio più di 20 nuove
formulazioni farmaceutiche, alcune delle quali sono in
avanzato stadio sperimentale su pazienti affetti da
Alzheimer, sotto l’attenta osservazione della
U.S. Food and Drug Administration (FDA).
Obbiettivo della ricerca è sviluppare nuovi farmaci
che rallentano la progressione della malattia e che
ritardano, arrestano o prevengano la morte delle
cellule nervose.

Approcci terapeutici
futuri
• Inibitori delle secretasi:
enzimi coinvolti nella formazione della beta amiloide
• Antiifiammatori:
ridurre l’infiammazione evocata dalla formazione delle placche
• Antiossidanti
• Estrogeni:
interazione con NGF, aiutano i neuroni a svilupparsi e sopravvivere
• Vaccini:
per contenere la produzione di beta-amiloide

Ci vediamo
all’esame!!

Buon Natale