Medicina personalizzata nel trattamento del carcinoma polmonare ...
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Anno XIII, N. 2, luglio 2010<br />
<strong>Medicina</strong> <strong>Medicina</strong> <strong>personalizzata</strong><br />
<strong>personalizzata</strong><br />
<strong>nel</strong> <strong>trattamento</strong><br />
<strong>trattamento</strong><br />
<strong>del</strong> <strong>carcinoma</strong> <strong>carcinoma</strong> <strong>polmonare</strong> <strong>polmonare</strong><br />
A cura di Federico Federico Cappuzzo Cappuzzo<br />
Oncologia Oncologia Medica Medica Ospedale Ospedale Civile, Civile, Livorno<br />
Livorno
<strong>Medicina</strong> <strong>personalizzata</strong><br />
<strong>nel</strong> <strong>trattamento</strong><br />
<strong>del</strong> <strong>carcinoma</strong> <strong>polmonare</strong><br />
A cura di Federico Cappuzzo<br />
Oncologia Medica, Ospedale Civile, Livorno
<strong>Medicina</strong> <strong>personalizzata</strong> <strong>nel</strong> <strong>trattamento</strong><br />
<strong>del</strong> <strong>carcinoma</strong> <strong>polmonare</strong><br />
Anno XIII, N. 2, luglio 2010<br />
ISSN 2035-0236<br />
ISBN 978 88 7556 564 0<br />
Comitato Editoriale<br />
Stephanie Blick<br />
Laura Brogelli<br />
Giuliana Gerardo<br />
Luisa Granziero<br />
Claudio Oliveri<br />
Filippo Polcaro<br />
Redazione<br />
Rosy Bajetti<br />
Produzione<br />
Atlanta Biondi<br />
Loredana Biscardi<br />
Silvia Minora<br />
Rita Sgreccia<br />
Wolters Kluwer Health<br />
Via B. Lanino, 5<br />
20144 Milano<br />
Via R. Gigante, 20<br />
00143 Roma<br />
© 2010 Wolters Kluwer Italy Health Ltd<br />
Current Therapeutics. Registrazione <strong>del</strong> Tribunale di Milano n. 473 <strong>del</strong> 7 agosto 1997<br />
Direttore responsabile: Giulio Zuanetti<br />
Finito di stampare <strong>nel</strong> mese di luglio 2010 da GECA S.p.A. (Cesano Boscone – MI)<br />
Tutti i diritti sono riservati, compresi quelli di traduzione in altre lingue. Nessuna parte<br />
di questa pubblicazione potrà essere riprodotta o trasmessa in qualsiasi forma o per<br />
mezzo di apparecchiature elettroniche o meccaniche, compresi fotocopiatura, registrazione<br />
o sistemi di archiviazione di informazioni, senza il permesso scritto da parte <strong>del</strong>l’Editore.<br />
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utilizzata <strong>del</strong>la quale non si sia riusciti a ottenere l’autorizzazione alla riproduzione.<br />
Nota <strong>del</strong>l’Editore: nonostante la grande cura posta <strong>nel</strong> compilare e controllare il contenuto<br />
di questa pubblicazione, l’Editore non sarà ritenuto responsabile di ogni eventuale<br />
utilizzo di questa pubblicazione nonché di eventuali errori, omissioni o inesattezze<br />
<strong>nel</strong>la stessa.<br />
Ogni prodotto menzionato deve essere usato in accordo con il Riassunto <strong>del</strong>le Caratteristiche<br />
di Prodotto fornito dalle Case Produttrici.<br />
L’eventuale uso dei nomi commerciali ha soltanto lo scopo di identificare i prodotti e<br />
non implica suggerimento all’utilizzo.<br />
Si ringrazia Astra Zeneca S.p.A. per il contributo bibliografico fornito.<br />
ASZCZZ7613
Indice<br />
Introduzione 5<br />
Approccio di medicina <strong>personalizzata</strong> al paziente con tumore <strong>polmonare</strong> 7<br />
EGFR 10<br />
Farmaci anti-EGFR 13<br />
EGFR-TKI: gefitinib 16<br />
Ottimizzazione <strong>del</strong> rapporto costo-beneficio <strong>nel</strong> <strong>trattamento</strong><br />
<strong>del</strong> tumore <strong>polmonare</strong>: criteri di selezione dei pazienti 25<br />
Metodiche di valutazione <strong>del</strong>le mutazioni attivanti <strong>del</strong>l’EGFR 35<br />
Conclusioni 37<br />
Bibliografia 38
<strong>Medicina</strong> <strong>personalizzata</strong> <strong>nel</strong> <strong>trattamento</strong> <strong>del</strong> <strong>carcinoma</strong> <strong>polmonare</strong><br />
Il <strong>carcinoma</strong> <strong>polmonare</strong> rappresenta la<br />
principale causa di morte per cancro nei<br />
Paesi occidentali. Nel mondo si registrano<br />
attualmente circa 1.500.000 nuovi casi<br />
per anno, con circa 3000 decessi al<br />
giorno e con una prognosi che rimane<br />
grave anche in fase precoce di malattia [1] .<br />
Nei pazienti in fase avanzata la percentuale<br />
di sopravvivenza a 5 anni è inferiore<br />
al 10%. Il fattore di rischio più importante<br />
è senza dubbio rappresentato<br />
dall’esposizione al fumo di sigaretta e, in<br />
assenza di valide strategie di diagnosi<br />
precoce, l’astensione dal fumo rappresenta<br />
la più efficace arma preventiva.<br />
Il <strong>carcinoma</strong> <strong>polmonare</strong> è tipicamente<br />
una malattia <strong>del</strong>l’età avanzata. Il picco di<br />
incidenza è intorno ai 71 anni e ciò rende<br />
ancora più difficile il <strong>trattamento</strong> di una<br />
patologia già di per sé complessa e per la<br />
quale le terapie sono di limitata efficacia.<br />
Dal punto di vista anatomopatologico, si<br />
distinguono due principali forme di <strong>carcinoma</strong><br />
<strong>polmonare</strong>: il <strong>carcinoma</strong> anaplastico<br />
a piccole cellule, indicato più genericamente<br />
con il termine di microcitoma,<br />
e il <strong>carcinoma</strong> non a piccole cellule (nonsmall<br />
cell lung cancer, NSCLC), in cui si<br />
identificano tre forme principali, ovvero<br />
l’adeno<strong>carcinoma</strong> (con la sua variante<br />
rappresentata dal <strong>carcinoma</strong> bronchioloalveolare),<br />
il <strong>carcinoma</strong> squamoso (detto<br />
anche epidermoide) e il <strong>carcinoma</strong> a<br />
grandi cellule. Il <strong>carcinoma</strong> squamoso è<br />
di solito localizzato centralmente e un<br />
Introduzione<br />
5<br />
tempo era il tipo istologico più comune;<br />
adesso è secondo all’adeno<strong>carcinoma</strong>, comunemente<br />
localizzato <strong>nel</strong>le regioni polmonari<br />
più periferiche e il cui aumento<br />
di incidenza è probabilmente da imputare<br />
al maggiore consumo, rispetto al passato,<br />
di sigarette con filtro.<br />
In circa il 10% dei casi, il <strong>carcinoma</strong><br />
<strong>polmonare</strong> insorge in pazienti che non<br />
hanno mai fumato. Dal punto di vista clinico,<br />
i non fumatori che sviluppano la malattia<br />
sono più frequentemente donne, con<br />
un adeno<strong>carcinoma</strong>, con un’età media più<br />
bassa rispetto ai fumatori e con prognosi<br />
migliore. Dal punto di vista biologico, i<br />
pazienti non fumatori presentano caratteristiche<br />
differenti rispetto ai fumatori. Il<br />
non fumatore sviluppa una malattia in cui<br />
l’anomalia genetica più rilevante, da cui<br />
dipende la proliferazione tumorale, è rappresentata<br />
dalla dipendenza da un recettore<br />
per un fattore di crescita noto come<br />
epidermal growth factor receptor (EGFR).<br />
Nei fumatori, invece, si riscontra più comunemente<br />
una mutazione a carico di un<br />
oncogene, noto come K-ras. Le differenze<br />
cliniche, biologiche e prognostiche tra fumatori<br />
e non fumatori spiegano perché è<br />
estremamente importante, <strong>nel</strong>la pratica<br />
clinica corrente, definire con la massima<br />
precisione possibile il grado di esposizione<br />
al fumo di sigaretta. Classicamente i pazienti<br />
vengono distinti in fumatori attivi,<br />
ex-fumatori e non fumatori. I fumatori attivi<br />
sono coloro che stanno continuando
a fumare, gli ex-fumatori sono coloro che<br />
hanno smesso da almeno 1 anno, mentre<br />
i non fumatori sono coloro che non hanno<br />
fumato affatto o hanno fumato meno di<br />
100 sigarette <strong>nel</strong> corso <strong>del</strong>la loro vita.<br />
Il <strong>trattamento</strong> <strong>del</strong> NSCLC è differente<br />
in relazione allo stadio di malattia. In genere,<br />
per i pazienti con malattia in fase<br />
precoce (stadio I-II e alcuni in stadio III)<br />
il <strong>trattamento</strong> di scelta è la chirurgia,<br />
eventualmente seguita da un <strong>trattamento</strong><br />
chemioterapico e/o radioterapico a scopo<br />
precauzionale. Nei pazienti al III stadio<br />
in cui la chirurgia viene esclusa, la terapia<br />
di scelta è la chemioterapia, possibilmente<br />
concomitante alla radioterapia.<br />
Nei pazienti con malattia al IV stadio, dove<br />
purtroppo non vi sono più possibilità<br />
di guarigione, il <strong>trattamento</strong> standard è<br />
rappresentato dalla terapia medica sistemica.<br />
Per molti anni, la terapia standard<br />
per il NSCLC in fase avanzata è stata la<br />
sola terapia di supporto. Infatti, nessuno<br />
degli studi condotti negli anni Settanta e<br />
Ottanta aveva dimostrato un vantaggio<br />
in termini di sopravvivenza per i pazienti<br />
che ricevevano un <strong>trattamento</strong> chemioterapico.<br />
Solo <strong>nel</strong> 1995, una metanalisi<br />
condotta su dati individuali ha per la prima<br />
volta dimostrato un vantaggio modesto<br />
ma statisticamente significativo in<br />
termini di sopravvivenza per i pazienti<br />
6<br />
con NSCLC in fase metastatica trattati<br />
con chemioterapia a base di platino, rispetto<br />
ai pazienti trattati con la migliore<br />
terapia di supporto [2] . Nel decennio seguente,<br />
numerosi studi randomizzati<br />
hanno confrontato i vari schemi di chemioterapia<br />
basati sul platino, al fine di<br />
identificare quello più efficace. Tutti gli<br />
studi hanno dimostrato una sostanziale<br />
equivalenza dei regimi chemioterapici,<br />
con minime differenze soltanto in termini<br />
di costi e profilo di tossicità. Pertanto, dal<br />
1995 il <strong>trattamento</strong> standard per la malattia<br />
avanzata è costituito da una qualsiasi<br />
associazione di platino (cisplatino o<br />
carboplatino) con un chemioterapico di<br />
ultima generazione come gemcitabina,<br />
vinorelbina, taxolo o docetaxel [3] . Purtroppo,<br />
però, con tali regimi la mediana<br />
di sopravvivenza è intorno ai 9-10 mesi<br />
e per questo motivo, <strong>nel</strong> corso degli ultimi<br />
anni, sono stati compiuti notevoli<br />
sforzi per migliorare tali <strong>del</strong>udenti risultati.<br />
La sempre migliore conoscenza dei<br />
processi biologici alla base <strong>del</strong> processo<br />
neoplastico ha portato allo sviluppo di<br />
farmaci sempre più mirati e sempre più<br />
efficaci. Oggi sono disponibili farmaci<br />
biologici che, utilizzati in pazienti selezionati,<br />
consentono di ottenere risultati<br />
in termini di sopravvivenza <strong>del</strong> tutto impensabili<br />
appena pochi anni fa.
<strong>Medicina</strong> <strong>personalizzata</strong> <strong>nel</strong> <strong>trattamento</strong> <strong>del</strong> <strong>carcinoma</strong> <strong>polmonare</strong><br />
Approccio di medicina <strong>personalizzata</strong> al paziente<br />
con tumore <strong>polmonare</strong><br />
Per molto tempo i pazienti affetti da <strong>carcinoma</strong><br />
<strong>polmonare</strong> avanzato hanno ricevuto<br />
un <strong>trattamento</strong> sistemico che teneva<br />
conto solo <strong>del</strong>la distinzione tra microcitoma<br />
e NSCLC.<br />
Indipendentemente dal tipo istologico,<br />
tutti i pazienti con NSCLC hanno ricevuto<br />
una chemioterapia basata sul platino<br />
indipendentemente dal fatto che la<br />
malattia fosse un adeno<strong>carcinoma</strong> piuttosto<br />
che un <strong>carcinoma</strong> squamoso. Ciò è<br />
accaduto in quanto non è mai emerso che<br />
l’istologia avesse un ruolo e le limitate<br />
conoscenze sulla biologia <strong>del</strong> <strong>carcinoma</strong><br />
7<br />
<strong>polmonare</strong> non consentivano di identificare<br />
gruppi di pazienti con caratteristiche<br />
peculiari, potenzialmente sensibili a strategie<br />
terapeutiche mirate.<br />
Ruolo <strong>del</strong>l’istologia<br />
Nel corso degli ultimi anni sono emersi<br />
dati che hanno rinnovato l’interesse sul<br />
possibile impatto <strong>del</strong>l’istologia sull’efficacia<br />
<strong>del</strong>le terapie <strong>nel</strong> NSCLC (Tabella 1).<br />
Esistono numerosi fattori che inducono<br />
a pensare che l’istologia abbia un<br />
a<br />
Tabella 1 Principali differenze biologiche tra adeno<strong>carcinoma</strong> e <strong>carcinoma</strong> squamoso<br />
<strong>del</strong> polmone<br />
Fattore biologico Adeno<strong>carcinoma</strong><br />
(% casi positivi)<br />
Carcinoma<br />
squamoso<br />
(% casi positivi)<br />
Effetto<br />
Espressione EGFR 23 51 Possibile incremento sensibilità<br />
agenti anti-EGFR<br />
Amplificazione EGFR 63 36 Incremento sensibilità agenti<br />
anti-EGFR<br />
Mutazione EGFR 15 3 Incremento sensibilità inibitori<br />
tirosin-chinasi EGFR<br />
Mutazione K-ras 30 5 Ridotta sensibilità agenti anti-<br />
EGFR<br />
Espressione IGF1R 73 82 Incremento sensibilità agenti<br />
anti-IGF1R<br />
Espressione timidilato sintetasi 43 80 Ridotta sensibilità a<br />
pemetrexed<br />
Espressione ERCC1 21 70 Ridotta sensibilità a cisplatino
ilevante ruolo predittivo. Per prima cosa,<br />
le cellule da cui origina il NSCLC hanno<br />
una differente origine embriologica e una<br />
differente localizzazione anatomica, fatto<br />
che giustifica l’esistenza di differenze di<br />
tipo biologico. Per esempio, è noto che<br />
determinate mutazioni geniche, come la<br />
mutazione di K-ras o la mutazione di<br />
EGFR, si verificano più frequentemente<br />
<strong>nel</strong>l’adeno<strong>carcinoma</strong> rispetto al <strong>carcinoma</strong><br />
squamoso.<br />
Un’analisi retrospettiva condotta su<br />
pazienti arruolati in uno studio randomizzato<br />
di fase III che confrontava, in seconda<br />
linea, docetaxel con pemetrexed e i risultati<br />
di uno studio prospettico che confrontava,<br />
in prima linea, l’associazione di<br />
cisplatino e gemcitabina con lo schema<br />
cisplatino-pemetrexed hanno dimostrato<br />
un’interazione statisticamente significativa<br />
fra <strong>trattamento</strong> e istotipo, con un vantaggio<br />
in termini di sopravvivenza per i<br />
pazienti con istologia non squamosa che<br />
ricevevano pemetrexed, senza viceversa<br />
alcun vantaggio nei pazienti con istologia<br />
squamosa [4,5] . È possibile che la differente<br />
efficacia mostrata da pemetrexed in relazione<br />
all’istotipo sia legata alla differente<br />
espressione di una proteina, la timidilato<br />
sintetasi (TS), un enzima coinvolto <strong>nel</strong>la<br />
biosintesi <strong>del</strong> DNA e bersaglio di farmaci<br />
come 5-fluorouracile e pemetrexed. Alcuni<br />
studi hanno infatti dimostrato una<br />
maggiore espressione <strong>del</strong>l’enzima <strong>nel</strong> <strong>carcinoma</strong><br />
squamoso rispetto all’adeno<strong>carcinoma</strong><br />
[6] .<br />
Un’altra proteina che gioca un ruolo<br />
chiave <strong>nel</strong>la sensibilità al platino è<br />
l’ERCC1 (excision repair cross comple-<br />
8<br />
mentation 1). Tale enzima è implicato nei<br />
meccanismi di riparazione dei danni sul<br />
DNA e la sua espressione è più elevata<br />
nei carcinomi squamosi. Un’elevata<br />
espressione di ERCC1 è associata a resistenza<br />
al cisplatino e studi di terapia<br />
adiuvante hanno evidenziato un significativo<br />
beneficio in termini di sopravvivenza<br />
prodotto dalla chemioterapia nei<br />
pazienti con bassi livelli <strong>del</strong>l’enzima [7] .<br />
L’insulin-like growth factor 1 receptor<br />
(IGF1R) è un recettore di membrana<br />
sul quale si è accentrata l’attenzione dei<br />
ricercatori <strong>nel</strong> corso degli ultimi anni. Tale<br />
recettore è iperespresso più frequentemente<br />
nei carcinomi squamosi, evento<br />
che potrebbe giustificare la maggiore efficacia<br />
di farmaci che interferiscono con<br />
tale proteina osservata in recenti studi<br />
clinici.<br />
Tutti i dati oggi disponibili indicano,<br />
quindi, come l’istologia, sottintendendo<br />
una differente biologia <strong>del</strong> tumore, rappresenti<br />
un fattore molto rilevante, di cui<br />
bisogna tenere conto <strong>nel</strong>l’algoritmo decisionale<br />
<strong>del</strong>la terapia da proporre ai pazienti<br />
affetti da NSCLC.<br />
Fattori biologici<br />
La biologia <strong>del</strong> NSCLC è estremamente<br />
complessa e le conoscenze dei processi<br />
biomolecolari alla base <strong>del</strong>la proliferazione<br />
neoplastica sono in rapido aumento.<br />
Basti pensare che appena pochi anni fa<br />
si conosceva l’esistenza di mutazioni a<br />
carico di un unico gene, K-ras. Oggi è<br />
noto che svariati geni sono mutati, am-
<strong>Medicina</strong> <strong>personalizzata</strong> <strong>nel</strong> <strong>trattamento</strong> <strong>del</strong> <strong>carcinoma</strong> <strong>polmonare</strong><br />
plificati o <strong>del</strong>eti, rappresentando potenziali<br />
target terapeutici.<br />
Un recente studio, condotto su 528<br />
adenocarcinomi, ha identificato un’elevata<br />
frequenza di amplificazioni o <strong>del</strong>ezioni<br />
geniche, includenti geni che codificano<br />
per proteine per le quali sono già<br />
disponibili farmaci specifici, come gli<br />
agenti anti-EGFR [8] .<br />
9<br />
I dati oggi disponibili dimostrano<br />
l’assoluta necessità di determinare le caratteristiche<br />
biologiche <strong>del</strong> tumore, in<br />
quanto farmaci diretti contro specifici<br />
bersagli molecolari, come le mutazioni di<br />
EGFR, consentono di ottenere importanti<br />
e durature remissioni di malattia, con miglioramento<br />
<strong>del</strong>la qualità e <strong>del</strong>l’aspettativa<br />
di vita <strong>del</strong> paziente.
La famiglia <strong>del</strong>l’EGFR include 4 differenti<br />
recettori di membrana indicati come<br />
HER1 (o EGFR propriamente detto),<br />
HER2, HER3 e HER4 (Figura 1). Per ciascuno<br />
di questi 4 recettori si identifica un<br />
dominio extracellulare, una porzione<br />
transmembranosa e un dominio intracellulare.<br />
Il dominio extracellulare interagisce<br />
con uno specifico ligando. L’unico recettore<br />
per il quale il ligando non è noto,<br />
e per tale motivo viene definito orfano,<br />
è HER2. Con la sola eccezione di HER3,<br />
il dominio intracellulare è dotato di attività<br />
tirosin-chinasica. Il legame tra il ligando<br />
e il dominio extracellulare <strong>del</strong> re-<br />
Dominio<br />
extracellulare<br />
Dominio<br />
transmembrana<br />
Dominio<br />
intracellulare<br />
erb-b1<br />
EGFR<br />
HER1<br />
EGFR<br />
10<br />
cettore induce la formazione di un omodimero,<br />
cioè <strong>del</strong> legame di un recettore<br />
con un recettore <strong>del</strong>lo stesso tipo (es.<br />
EGFR con EGFR) o di un eterodimero, ovvero<br />
il legame di un recettore con un altro<br />
<strong>del</strong>la stessa famiglia (es. EGFR con HER2).<br />
Il partner preferito da HER1 è rappresentato<br />
da HER2, mentre HER2 dimerizza più<br />
facilmente con HER3. Una volta legatosi<br />
allo specifico ligando e una volta formato<br />
un omodimero o un eterodimero, il recettore<br />
è pronto ad attivare una cascata di<br />
eventi, che in ultimo porta a due principali<br />
conseguenze: la stimolazione <strong>del</strong>la<br />
proliferazione cellulare, dovuta all’attiva-<br />
neu<br />
Erb-b2<br />
HER2<br />
erb-b3<br />
HER3<br />
erb-b4<br />
HER4<br />
Figura 1. La famiglia <strong>del</strong>l’EGFR è costituita da 4 differenti recettori in cui si distinguono 3 domini: dominio<br />
extracellulare, che, a eccezione di HER2, interagisce con uno specifico ligando; dominio transmembrana, cioè<br />
<strong>nel</strong> contesto <strong>del</strong>la membrana cellulare; dominio intracellulare, che, fatta eccezione per HER3, è dotato di attività<br />
tirosin-chinasica.
AKT<br />
<strong>Medicina</strong> <strong>personalizzata</strong> <strong>nel</strong> <strong>trattamento</strong> <strong>del</strong> <strong>carcinoma</strong> <strong>polmonare</strong><br />
PI3K<br />
EGFR<br />
HER2/3/4<br />
11<br />
PTEN<br />
RAS<br />
Apoptosi Proliferazione<br />
RAF1<br />
MAPK<br />
Figura 2. Le due principali vie di traduzione <strong>del</strong> segnale attivate dall’EGFR sono la via proliferativa, rappresentata<br />
da RAS-RAF-MAPK, e la via anti-apoptotica attivata da PI3KCA-AKT. L’attivazione di AKT è inibita da PTEN, una<br />
proteina che gioca un ruolo importante nei meccanismi di sensibilità agli agenti rivolti contro la famiglia <strong>del</strong>l’EGFR.<br />
zione di RAS-RAF-MAPK e il blocco <strong>del</strong><br />
processo di morte cellulare programmata<br />
noto come apoptosi, mediante l’attivazione<br />
di PI3KCA-AKT (Figura 2). Una volta<br />
attivato, il complesso ligando-recettore<br />
viene internalizzato e degradato o riciclato<br />
alla membrana cellulare. Da notare<br />
che EGFR è l’unico membro <strong>del</strong>la famiglia<br />
sottoposto a internalizzazione dopo legame<br />
con il ligando e che, anche internalizzato,<br />
può continuare a stimolare la trasduzione<br />
<strong>del</strong> segnale [9] .<br />
MEK<br />
Nei tumori polmonari, l’EGFR può essere<br />
iperespresso, amplificato o mutato.<br />
L’espressione o iperespressione di EGFR<br />
si riscontra in circa l’80% dei NSCLC e<br />
il potenziale effetto prognostico di tale<br />
evento rimane controverso. Tuttavia,<br />
una recente metanalisi condotta su un<br />
numero complessivo di 2972 pazienti<br />
con NSCLC ha dimostrato come l’espressione<br />
di EGFR sia maggiore nei carcinomi<br />
squamosi rispetto agli adenocarcinomi<br />
e non si associ a una prognosi peg-
giore [10] . A livello genico, studi di fase<br />
III di confronto tra chemioterapia e chemioterapia<br />
in associazione a farmaci inibitori<br />
<strong>del</strong>l’attività tirosin-chinasica <strong>del</strong>l’EGFR<br />
(EGFR-TKI) hanno suggerito un<br />
possibile ruolo prognostico <strong>del</strong>le mutazioni<br />
o <strong>del</strong>l’amplificazione di EGFR. Studi<br />
condotti sia su pazienti trattati con<br />
EGFR-TKI sia in casistiche chirurgiche<br />
hanno evidenziato una migliore prognosi<br />
per i pazienti con mutazione <strong>del</strong>l’EGFR,<br />
anche se a oggi non esiste alcuno studio<br />
12<br />
che lo dimostri in modo definitivo. Tutti<br />
gli studi condotti su casistiche chirurgiche<br />
che hanno valutato il ruolo prognostico<br />
<strong>del</strong>l’amplificazione <strong>del</strong>l’EGFR non<br />
hanno dimostrato una migliore prognosi<br />
per coloro che presentano un aumento<br />
<strong>del</strong> numero di copie <strong>del</strong> gene, indipendentemente<br />
dal sistema di classificazione<br />
adottato, con anzi la tendenza a una peggiore<br />
prognosi per i pazienti che presentavano<br />
amplificazione genica, come indicato<br />
<strong>nel</strong>la Tabella 2 [11-16] .<br />
a<br />
Tabella 2 Studi che hanno valutato l’impatto prognostico <strong>del</strong>l’EGFR valutato con metodica<br />
FISH in pazienti con NSCLC sottoposti a chirurgia radicale<br />
Autore N.<br />
pazienti<br />
Sistema di<br />
classificazione<br />
Hirsch [11] 183 Non-UCCC<br />
+<br />
–<br />
Jeon [12] 262 UCCC<br />
+<br />
–<br />
Suzuki [13] 74 Non-UCCC<br />
+<br />
–<br />
Cappuzzo [14] 376 UCCC<br />
+<br />
–<br />
Sasaki [15] 109 UCCC<br />
+<br />
–<br />
Galleges Ruiz [16] 138 UCCC<br />
+<br />
–<br />
NR, non riportato; UCCC, University of Colorado Cancer Center.<br />
* Non significativo <strong>nel</strong> mo<strong>del</strong>lo multivariato.<br />
FISH Numero/% Sopravvivenza<br />
mediana<br />
(mesi)<br />
39/22<br />
144/78<br />
79/30,2<br />
183/69,8<br />
17/23<br />
57/77<br />
161/42,8<br />
215/57,2<br />
36/33<br />
73/67<br />
19/14<br />
119/86<br />
15,0<br />
22,0<br />
44,0<br />
NR<br />
NR<br />
NR<br />
40,7<br />
48,3<br />
47,4<br />
100,0<br />
NR<br />
NR<br />
HR p<br />
NR 0,13<br />
NR 0,12<br />
NR 0,9<br />
1,02 0,4<br />
NR 0,009*<br />
NR 0,15
<strong>Medicina</strong> <strong>personalizzata</strong> <strong>nel</strong> <strong>trattamento</strong> <strong>del</strong> <strong>carcinoma</strong> <strong>polmonare</strong><br />
Il rilevante ruolo biologico insieme alla<br />
frequente deregolazione riscontrata in<br />
vari tumori, incluso il NSCLC, fanno sì<br />
che l’EGFR sia un ideale bersaglio terapeutico.<br />
L’EGFR può essere bloccato mediante<br />
l’impiego di anticorpi monoclonali<br />
che agiscono legandosi al dominio<br />
extracellulare <strong>del</strong> recettore, o mediante<br />
piccole molecole che interferiscono con<br />
l’attività tirosin-chinasica <strong>del</strong> dominio<br />
intracellulare (EGFR-TKI).<br />
Anticorpi monoclonali<br />
Tra gli anticorpi monoclonali quello maggiormente<br />
studiato è cetuximab, un anticorpo<br />
chimerico che blocca il dominio<br />
extracellulare <strong>del</strong>l’EGFR.<br />
I primi studi che hanno valutato l’efficacia<br />
di cetuximab insieme alla chemioterapia<br />
hanno mostrato interessanti<br />
tassi di risposta con un possibile miglioramento<br />
<strong>del</strong>la sopravvivenza. Più recentemente,<br />
due studi randomizzati di fase<br />
III hanno confrontato la chemioterapia<br />
da sola rispetto alla chemioterapia in associazione<br />
a cetuximab in pazienti con<br />
NSCLC in fase avanzata e non esposti in<br />
precedenza ad alcun’altra terapia antiblastica<br />
(Figura 3).<br />
Lo studio BMS099 ha confrontato<br />
una chemioterapia con taxani e carboplatino<br />
con la stessa chemioterapia in<br />
Farmaci anti-EGFR<br />
13<br />
associazione a cetuximab [17] . La sperimentazione,<br />
che aveva come obiettivo<br />
primario la sopravvivenza libera da progressione,<br />
non ha mostrato alcuna differenza<br />
tra i due bracci di <strong>trattamento</strong>,<br />
con un vantaggio in termini di sopravvivenza<br />
non statisticamente significativo<br />
per i pazienti assegnati al braccio con<br />
cetuximab.<br />
Lo studio FLEX ha invece confrontato<br />
l’associazione chemioterapica di cisplatino<br />
e vinorelbina rispetto alla medesima<br />
combinazione in aggiunta a cetuximab<br />
[18] . Benché l’obiettivo primario<br />
<strong>del</strong>la sopravvivenza sia stato raggiunto,<br />
il beneficio è risultato minimo e clinicamente<br />
poco rilevante, inoltre con un elevato<br />
rischio di effetti collaterali, soprattutto<br />
neutropenia febbrile.<br />
I dati descritti suggeriscono che il<br />
farmaco sia attivo non in tutti i pazienti,<br />
ma soltanto in una bassa percentuale.<br />
Nei tumori <strong>del</strong> colonretto è noto che<br />
le mutazioni di K-ras si rendono responsabili<br />
<strong>del</strong>la resistenza a cetuximab e, per<br />
tale motivo, l’impiego <strong>del</strong> farmaco è ristretto<br />
ai pazienti senza mutazione <strong>del</strong><br />
gene [19] . Nel NSCLC, i dati provenienti<br />
dagli studi BMS099 e FLEX non hanno<br />
mostrato alcuna differenza in termini di<br />
risposta, tempo alla progressione e sopravvivenza<br />
per i pazienti con o senza<br />
mutazione di K-ras, indipendentemente<br />
dalla terapia ricevuta. Studi preclinici
BMS099: EGFR±<br />
FLEX: EGFR+<br />
R<br />
A<br />
N D<br />
O<br />
M I<br />
Z<br />
Z<br />
A<br />
Z<br />
I<br />
O<br />
N E<br />
R<br />
A<br />
N DO<br />
M IZ<br />
Z<br />
A ZI<br />
O<br />
N E<br />
N = 676<br />
N = 1125<br />
Taxano + carboplatino + cetuximab<br />
Taxano + carboplatino<br />
Cisplatino + vinorelbina + cetuximab<br />
Cisplatino + vinorelbina<br />
14<br />
Cetuximab<br />
settimanale sino<br />
a progressione<br />
Cetuximab<br />
settimanale sino<br />
a progressione<br />
Figura 3. Lo studio BMS099 e lo studio FLEX sono i due più importanti trials randomizzati di fase III che hanno<br />
valutato il ruolo di cetuximab <strong>nel</strong> NSCLC. In entrambi gli studi, cetuximab è stato somministrato insieme alla<br />
chemioterapia e proseguito sino a progressione di malattia (elaborata graficamente da [17,18] ).<br />
hanno valutato se la presenza di mutazioni<br />
a carico <strong>del</strong>l’EGFR aumenti la sensibilità<br />
agli anticorpi monoclonali, con<br />
risultati contrastanti. Nello studio condotto<br />
da Mukohara, la sensibilità di alcune<br />
linee cellulari di tumore al polmone<br />
con o senza mutazione di EGFR è risultata<br />
simile, suggerendo una limitata utilità<br />
<strong>del</strong>l’analisi mutazionale di EGFR [20] .<br />
A conferma di ciò, sia <strong>nel</strong>lo studio FLEX<br />
sia <strong>nel</strong>lo studio BMS099 nessuna differenza<br />
in termini di risposte obiettive,<br />
tempo alla progressione o sopravvivenza<br />
è stata osservata in relazione alla presenza<br />
o meno di mutazioni di EGFR. Dati<br />
recenti hanno suggerito una possibile associazione<br />
tra numero di copie di EGFR<br />
e sensibilità a cetuximab [21] . In uno studio<br />
retrospettivo condotto su NSCLC<br />
trattati con chemioterapia e cetuximab,<br />
i pazienti con polisomia o amplificazione<br />
di EGFR hanno avuto un significativo incremento<br />
<strong>del</strong> tempo alla progressione e<br />
<strong>del</strong>la sopravvivenza rispetto ai pazienti
<strong>Medicina</strong> <strong>personalizzata</strong> <strong>nel</strong> <strong>trattamento</strong> <strong>del</strong> <strong>carcinoma</strong> <strong>polmonare</strong><br />
a<br />
Tabella 3 Studi che hanno valutato il ruolo <strong>del</strong>l’EGFR valutato con metodica FISH per<br />
predire la sensibilità a cetuximab <strong>nel</strong> NSCLC<br />
Studio Fase N.<br />
pazienti<br />
Studiato<br />
con FISH<br />
(%)<br />
15<br />
FISH+<br />
(%)<br />
RR PFS OS<br />
SWOG [21] II 229 33 59,2 0,14 0,001 0,046<br />
BMS099 [17] III 676 15 51,9 0,37 0,18 0,03*<br />
FLEX [18] III 1125 25 37,0 0,26 0,33 0,44<br />
* In favore <strong>del</strong> braccio con sola chemioterapia.<br />
senza polisomia-amplificazione. Tali risultati,<br />
tuttavia, non sono stati confermati<br />
da un’analoga analisi condotta sui<br />
pazienti arruolati negli studi FLEX e<br />
BMS099, come illustrato <strong>nel</strong>la Tabella 3.<br />
Pertanto, al momento non è disponibile<br />
alcun marcatore biologico che consenta<br />
di identificare quei pazienti con NSCLC<br />
che potrebbero beneficiare maggiormente<br />
di una terapia con cetuximab.<br />
p
Gli EGFR-TKI sono piccole molecole che<br />
interferiscono con l’attività tirosin-chinasica<br />
<strong>del</strong>l’EGFR. Si distinguono due principali<br />
classi: gli inibitori reversibili e gli<br />
inibitori irreversibili (Tabella 4). Tra gli<br />
inibitori reversibili uno dei farmaci maggiormente<br />
studiati è gefitinib (IRESSA),<br />
un’anilinoquinazolina orale che inibisce<br />
in modo reversibile la fosforilazione <strong>del</strong><br />
dominio intracellulare <strong>del</strong>l’EGFR. Gefitinib<br />
è disponibile sotto forma di compresse<br />
da assumere giornalmente in unica<br />
somministrazione. Una volta ingerito, il<br />
farmaco viene lentamente assorbito con<br />
una biodisponibilità media <strong>del</strong> 60% e<br />
una concentrazione plasmatica massima<br />
che si raggiunge <strong>nel</strong> giro di 3-7 ore dopo<br />
l’assunzione. La biodisponibilità <strong>del</strong> farmaco<br />
non viene modificata dall’assunzione<br />
di cibo. Il farmaco viene metabolizzato<br />
a livello epatico dal citocromo<br />
EGFR-TKI: gefitinib<br />
16<br />
CYP3A4 e principalmente escreto con le<br />
feci (Figura 4).<br />
Studi di fase I<br />
La dose ottimale e la schedula di somministrazione<br />
di gefitinib sono state studiate<br />
in 5 studi di fase I, di cui il primo in<br />
volontari sani e gli altri 4 in pazienti affetti<br />
da tumori solidi. In tali studi, gefitinib<br />
ha prodotto un tasso di risposte<br />
obiettive <strong>del</strong>l’11% in pazienti con NSCLC<br />
in fase avanzata, evento che ha suscitato<br />
molto interesse <strong>nel</strong> mondo scientifico. Gli<br />
eventi avversi registrati sono stati generalmente<br />
modesti e reversibili e consistevano<br />
principalmente in un’eruzione cutanea<br />
tipo acne giovanile, diarrea, nausea,<br />
anoressia, vomito e astenia. La tossicità<br />
dose-limitante è risultata essere la<br />
a<br />
Tabella 4 Gli inibitori <strong>del</strong>l’attività tirosin-chinasica <strong>del</strong>l’EGFR si distinguono in reversibili e<br />
irreversibili*<br />
Inibitori reversibili Inibitori irreversibili<br />
Gefitinib<br />
Erlotinib<br />
Lapatinib<br />
EKB-586<br />
CI 1033<br />
HKI-272<br />
PF 299804<br />
BIBW 2992<br />
CL 367-785<br />
* Tra gli inibitori reversibili, i più noti sono gefitinib ed erlotinib. Non sembra avere alcun ruolo <strong>nel</strong> NSCLC lapatinib, che ha prodotto<br />
risultati <strong>del</strong> tutto insoddisfacenti. Gli inibitori irreversibili costituiscono un gruppo di farmaci molto promettenti, in quanto sembrano<br />
agire anche in pazienti con caratteristiche biologiche predittive di resistenza a inibitori reversibili, come, per esempio, la presenza<br />
di mutazioni a carico <strong>del</strong>l’esone 20 <strong>del</strong> gene che codifica per EGFR.
<strong>Medicina</strong> <strong>personalizzata</strong> <strong>nel</strong> <strong>trattamento</strong> <strong>del</strong> <strong>carcinoma</strong> <strong>polmonare</strong><br />
O<br />
N<br />
F<br />
17<br />
Cl<br />
Gefitinib<br />
Biodisponibilità<br />
Sede e modalità di metabolizzazione<br />
C max (ng/ml)<br />
AUCss (µg·h/ml)<br />
Volume di distribuzione (L)<br />
O<br />
O<br />
N<br />
N<br />
N<br />
Gefitinib<br />
59%<br />
Fegato CYP3A4<br />
384<br />
5,0-5,7<br />
1400<br />
Figura 4. Gefitinib è un farmaco disponibile per via orale con una grande biodisponibilità. Il farmaco è essenzialmente<br />
metabolizzato per via epatica.<br />
diarrea, che si verificava con l’assunzione<br />
di una dose giornaliera di 700-1000 mg.<br />
Pertanto, 700 mg al giorno rappresentano<br />
la dose massima tollerata. Alla dose giornaliera<br />
di 150 mg si osservava un’adeguata<br />
inibizione <strong>del</strong>la fosforilazione di<br />
EGFR, mentre regressioni tumorali sono<br />
state osservate utilizzando dosi giornaliere<br />
tra 150 e 800 mg. Sulla base di tali<br />
osservazioni, due differenti dosi (250 e<br />
500 mg al giorno) sono state selezionate<br />
per i successivi studi di fase II e III.<br />
Studi di fase II<br />
in pazienti non selezionati<br />
L’attività di gefitinib in pazienti con<br />
NSCLC in fase avanzata è stata valutata<br />
in numerosi studi, come illustrato <strong>nel</strong>la<br />
Tabella 5. In particolare, due studi randomizzati<br />
di fase II (Iressa Dose Evaluation<br />
in Advanced Lung Cancer; IDEAL<br />
1&2) hanno valutato l’attività di due differenti<br />
dosi di gefitinib in pazienti pretrattati<br />
affetti da NSCLC in fase avanzata<br />
[33,36] . Nello studio IDEAL 1 [33] , condotto<br />
in Europa, Australia, Giappone e Sud<br />
Africa, 210 pazienti sono stati randomizzati<br />
a ricevere gefitinib alla dose giornaliera<br />
di 250 o di 500 mg. Lo studio IDEAL<br />
2 [36] , che ha incluso 221 pazienti, aveva<br />
un disegno identico all’IDEAL 1, con l’unica<br />
differenza di essere condotto negli Stati<br />
Uniti. Entrambi gli studi hanno confermato<br />
che gefitinib, indipendentemente<br />
dalla dose utilizzata, è un farmaco attivo<br />
nei pazienti con NSCLC, con un tasso di
a<br />
Tabella 5 Studi con gefitinib come agente singolo, non randomizzati, in NSCLC non<br />
selezionati<br />
Autore N.<br />
pazienti<br />
Linea Risposte<br />
(%)<br />
18<br />
Tempo alla<br />
progressione<br />
(mesi)<br />
Sopravvivenza<br />
(mesi)<br />
Ebi [22] 50 I 25 4 10 1, 2<br />
D’Addario [23] 63 I 8 2,5 11,5<br />
Lin [24] 53 I 32,1 3,2 9,4 2<br />
Reck [25] 58 I 5 1,6 6,6<br />
Govindan [26] 198 I 6,3 NR 6 3<br />
Suzuki [27] 34 I 26,5 NR 14,1 2<br />
Niho [28] 42 I 30 NR 13,9 2<br />
Spigel [29] 72 I 4 3,7 6,3 3<br />
West [30] 136 I/II 17 NR 13 4<br />
Jänne [31] 200 I/II+ 4,1 NR 4,5<br />
Bearz [32] 22 II/III 13,6 3,4 4,1 1<br />
Fukuoka [33] 210 II/III 18,4 2,7 7,6<br />
Cappuzzo [34] 106 II/III 14 3,4 9,4<br />
Pallis [35] 31 II/III 3,2 2,1 5,3<br />
Kris [36] 216 III 12 NR 7<br />
Simon [37] 183 I/II/III+ 3,8 3,6 8,8<br />
Chen [38] 36 II/III/IV 33,3 4,7 9,5 2<br />
Mu [39] 31 II/III/IV 35,5 5,5 11,5 2<br />
Cappuzzo [40] 40 II/III/IV 5 3 5 1<br />
Gri<strong>del</strong>li [41] 59 II/III/IV 3,4 1,6 4,3 1<br />
NR, non riportato.<br />
1: anziani; 2: asiatici; 3: non idonei per chemioterapia; 4: solo in pazienti con <strong>carcinoma</strong> bronchioloalveolare.<br />
risposte obiettive sino al 19% e una riduzione<br />
dei sintomi associati alla malattia<br />
<strong>del</strong> 40%. Pertanto, considerata la sostanziale<br />
equivalenza in termini di efficacia<br />
<strong>del</strong>le due dosi di gefitinib e la migliore<br />
tollerabilità <strong>del</strong>la dose più bassa,<br />
Note<br />
la dose di 250 mg/die è stata scelta per<br />
successivi studi clinici e per l’impiego<br />
<strong>nel</strong>la pratica clinica corrente.<br />
Tutti gli studi di fase II con gefitinib<br />
hanno dimostrato che il farmaco è particolarmente<br />
efficace soprattutto in alcu-
<strong>Medicina</strong> <strong>personalizzata</strong> <strong>nel</strong> <strong>trattamento</strong> <strong>del</strong> <strong>carcinoma</strong> <strong>polmonare</strong><br />
ni sottogruppi di pazienti. In pazienti non<br />
selezionati, il tasso di risposte obiettive è<br />
intorno al 10%, con una mediana di tempo<br />
alla progressione di 3 mesi e una sopravvivenza<br />
mediana di circa 7 mesi in<br />
pazienti pretrattati. Dati decisamente più<br />
incoraggianti si osservano in pazienti<br />
con particolari caratteristiche cliniche.<br />
Sin dai primi studi è infatti emerso come<br />
il farmaco fosse particolarmente efficace<br />
in pazienti non fumatori, con adeno<strong>carcinoma</strong>,<br />
di sesso femminile e di etnia<br />
asiatica. Tale osservazione ha condotto,<br />
poco tempo dopo, all’identificazione dei<br />
meccanismi biologici che contraddistinguono<br />
i pazienti con tali caratteristiche,<br />
meccanismi responsabili <strong>del</strong>la maggiore<br />
sensibilità osservata clinicamente. Inoltre,<br />
tutte le sperimentazioni effettuate<br />
hanno confermato il basso profilo di tossicità<br />
<strong>del</strong> farmaco, con rash cutaneo e<br />
diarrea quali principali effetti collaterali<br />
presenti in meno <strong>del</strong> 30% dei casi e il più<br />
<strong>del</strong>le volte di grado lieve.<br />
Studi randomizzati di fase II<br />
in pazienti non selezionati<br />
I dati degli studi di fase II in pazienti non<br />
selezionati hanno suggerito una potenziale<br />
uguale efficacia di gefitinib rispetto<br />
alla monochemioterapia e una probabile<br />
superiorità rispetto al placebo. Pertanto,<br />
due studi randomizzati hanno valutato<br />
l’efficacia di gefitinib rispetto a monochemioterapia<br />
o placebo in pazienti con<br />
particolari condizioni cliniche, come illustrato<br />
<strong>nel</strong>la Figura 5.<br />
19<br />
Nello studio INVITE (Iressa in NSCLC<br />
versus Vinorelbine Investigation in The Elderly),<br />
196 pazienti di età superiore o uguale<br />
a 70 anni con NSCLC in fase avanzata<br />
e non precedentemente esposti ad alcun<br />
<strong>trattamento</strong> antiblastico sono stati randomizzati<br />
a un <strong>trattamento</strong> con vinorelbina,<br />
che è considerato lo standard terapeutico<br />
negli anziani, o gefitinib alla dose giornaliera<br />
di 250 mg [42] . Lo studio ha evidenziato<br />
una sostanziale equivalenza in termini<br />
di efficacia fra i due trattamenti, con<br />
un profilo di tossicità a favore di gefitinib.<br />
È tuttavia opportuno specificare che tale<br />
studio non è stato disegnato per dimostrare<br />
l’equivalenza dei due trattamenti e, in assenza<br />
di uno studio di fase III, l’impiego di<br />
gefitinib in prima linea al posto <strong>del</strong>la chemioterapia<br />
in pazienti anziani non selezionati<br />
per alcuna caratteristica biologica non<br />
è raccomandato <strong>nel</strong>la pratica clinica.<br />
Lo studio INSTEP (Iressa NSCLC Trial<br />
Evaluating Poor performance status patients)<br />
è stato condotto in pazienti non<br />
pretrattati che per le condizioni generali<br />
non erano candidati ad alcun <strong>trattamento</strong><br />
chemioterapico [43] . Complessivamente<br />
201 pazienti sono stati randomizzati a<br />
un <strong>trattamento</strong> con placebo o gefitinib<br />
alla dose standard di 250 mg/die. Nessuna<br />
differenza in termini di efficacia è<br />
stata evidenziata fra i due bracci di <strong>trattamento</strong>.<br />
Tuttavia, un significativo incremento<br />
<strong>del</strong> tempo alla progressione è<br />
stato osservato nei pazienti con polisomia/amplificazione<br />
di EGFR, suggerendo<br />
la necessità di un’accurata selezione dei<br />
pazienti sulla base di caratteristiche biologiche.
INSTEP<br />
INVITE<br />
Pazienti con<br />
performance status<br />
2-3 non idonei<br />
per chemioterapia<br />
Pazienti anziani<br />
(età superiore<br />
o uguale<br />
a 70 anni)<br />
Obiettivo primario: tempo libero da progressione<br />
Nello studio SIGN (Second-line Indication<br />
of Gefitinib in NSCLC), 141 pazienti<br />
pretrattati sono stati randomizzati a un<br />
<strong>trattamento</strong> di seconda linea standard con<br />
docetaxel o gefitinib [44] . Lo studio ha mostrato<br />
una sostanziale equivalenza fra i due<br />
trattamenti in termini di risposte obiettive,<br />
tempo alla progressione e sopravvivenza,<br />
con un netto vantaggio in termini di tossicità<br />
a favore di gefitinib. Il positivo risultato<br />
<strong>del</strong>lo studio SIGN ha portato alla<br />
conduzione di studi di fase III di confronto<br />
tra gefitinib e docetaxel in seconda li-<br />
20<br />
Gefitinib<br />
(250 mg/die)<br />
Migliore terapia<br />
di supporto<br />
Gefitinib<br />
(250 mg/die)<br />
Vinorelbina 25 mg/m 2<br />
giorni 1, 8 ogni 21 giorni<br />
Figura 5. Gli studi INSTEP e INVITE hanno confrontato gefitinib rispettivamente con placebo o con vinorelbina.<br />
Questi studi suggeriscono che il farmaco può essere una valida alternativa in pazienti con particolari condizioni<br />
cliniche che precludono l’impiego di un <strong>trattamento</strong> chemioterapico standard (elaborata graficamente da [42,43] ).<br />
1<br />
R<br />
1<br />
1<br />
R<br />
1<br />
nea, studi che hanno confermato l’assoluta<br />
equivalenza di efficacia fra le due terapie,<br />
con un migliore profilo di tossicità a vantaggio<br />
<strong>del</strong> <strong>trattamento</strong> orale con gefitinib.<br />
Complessivamente i dati degli studi<br />
randomizzati di fase II confermano l’ottimo<br />
profilo di tossicità <strong>del</strong> farmaco, migliore<br />
rispetto alla chemioterapia, e suggeriscono<br />
la necessità di un’accurata selezione<br />
dei pazienti da candidare a una<br />
terapia di prima linea, con una sostanziale<br />
equivalenza rispetto alla monochemioterapia<br />
in pazienti pretrattati.
<strong>Medicina</strong> <strong>personalizzata</strong> <strong>nel</strong> <strong>trattamento</strong> <strong>del</strong> <strong>carcinoma</strong> <strong>polmonare</strong><br />
Studi di fase III<br />
in pazienti non selezionati<br />
L’attività di gefitinib e altri EGFR-TKI è<br />
stata valutata in numerosi studi di fase III<br />
condotti in popolazioni di pazienti non selezionati<br />
per alcuna caratteristica clinica o<br />
biologica, come illustrato <strong>nel</strong>la Tabella 6.<br />
Due studi (Iressa NSCLC Trial Assessing<br />
Combination Treatment; INTACT 1&2)<br />
hanno valutato l’efficacia di gefitinib insieme<br />
alla chemioterapia rispetto alla chemioterapia<br />
da sola in pazienti con NSCLC<br />
avanzato non precedentemente esposti ad<br />
alcun <strong>trattamento</strong> sistemico. Nello studio<br />
INTACT 1, che è stato condotto su 1093<br />
pazienti in Europa, Nord America, Sud<br />
America, Sud Africa e Asia, gefitinib è stato<br />
a<br />
Tabella 6 Studi randomizzati di fase III di confronto tra chemioterapia da sola verso<br />
chemioterapia ed EGFR-TKI<br />
Studio N.<br />
pazienti<br />
INTACT 1 [45] 1093 I<br />
INTACT 2 [46] 1037 I<br />
TRIBUTE [47] 1059 I<br />
Linea Farmaci Risposta PFS OS<br />
Gefitinib + GC<br />
GC<br />
Gefitinib + CP<br />
CP<br />
Erlotinib + CP<br />
CP<br />
% p Mediana<br />
(mesi)<br />
50,3<br />
47,2<br />
30,4<br />
28,7<br />
21,5<br />
19,3<br />
21<br />
utilizzato a due differenti dosi (250 e 500<br />
mg/die) insieme alla combinazione chemioterapica<br />
di cisplatino e gemcitabina [45] .<br />
Nello studio INTACT 2, condotto prevalentemente<br />
negli Stati Uniti, le due differenti<br />
dosi di gefitinib sono state combinate a<br />
carboplatino e paclitaxel [46] . Nessuno dei<br />
due studi, che complessivamente hanno arruolato<br />
oltre 2000 pazienti, ha mostrato alcun<br />
vantaggio in termini di sopravvivenza<br />
per i pazienti che ricevevano gefitinib, neppure<br />
in sottogruppi di pazienti con specifiche<br />
caratteristiche cliniche o biologiche.<br />
In pazienti pretrattati, gefitinib è stato<br />
confrontato alla chemioterapia o al<br />
placebo (Tabella 7). Tre studi randomizzati<br />
di fase III hanno confrontato gefitinib<br />
con docetaxel in seconda linea.<br />
NS<br />
NS<br />
0,3<br />
5,8<br />
6,0<br />
5,3<br />
5,0<br />
5,1<br />
4,9<br />
p HR Mediana<br />
(mesi)<br />
0,7 –<br />
0,056 –<br />
0,3 0,93<br />
9,9<br />
10,9<br />
9,8<br />
9,9<br />
10,6<br />
10,5<br />
p HR<br />
0,4 –<br />
0,6 –<br />
0,9 0,99<br />
TALENT [48] Erlotinib + GC 31,5<br />
5,4<br />
9,9<br />
1172 I<br />
NS<br />
0,7 0,98<br />
0,4 1,06<br />
GC 29,9<br />
5,6<br />
10,1<br />
CP, carboplatino-paclitaxel; GC, gemcitabina-cisplatino; GP, gemcitabina combinata a cisplatino o carboplatino; NS, non significativo.
a<br />
Tabella 7 Studi randomizzati di confronto tra gefitinib e docetaxel in seconda linea<br />
Studio N.<br />
pazienti<br />
INTEREST [49] 1466 III<br />
V15-32 [50] 489 III<br />
SIGN [44] 141 II<br />
Fase Farmaco RR PFS OS<br />
Gefitinib<br />
vs<br />
docetaxel<br />
Gefitinib<br />
vs<br />
docetaxel<br />
Gefitinib<br />
vs<br />
docetaxel<br />
ISTANA [51] 161 III<br />
Gefitinib<br />
vs<br />
docetaxel<br />
NR, non riportato; NS, non significativo.<br />
% p Mediana<br />
(mesi)<br />
9,1<br />
7,6<br />
22,5<br />
12,8<br />
13,2<br />
13,7<br />
28,1<br />
7,6<br />
Lo studio INTEREST (Iressa in NSCLC<br />
Trial Evaluating Response and Survival<br />
versus Taxotere) ha confrontato gefitinib<br />
(250 mg/die) rispetto a una monochemioterapia<br />
con docetaxel in 1466 pazienti [49] .<br />
Lo studio, che aveva l’obiettivo di dimostrare<br />
la non inferiorità di gefitinib rispetto<br />
a docetaxel, ha raggiunto il suo<br />
obiettivo primario, evidenziando, tra l’altro,<br />
un’assoluta equivalenza dei due trattamenti<br />
indipendentemente da qualsiasi<br />
caratteristica clinica o biologica, probabilmente<br />
per un effetto confondente <strong>del</strong>la<br />
chemioterapia e <strong>del</strong>le successive linee di<br />
<strong>trattamento</strong> (Figura 6).<br />
Risultati simili sono stati ottenuti <strong>nel</strong>lo<br />
studio giapponese V-15-32 [50] . Questo<br />
studio presentava un disegno identico<br />
all’INTEREST, ma è stato condotto solo su<br />
0,3<br />
0,009<br />
22<br />
NS<br />
0,0007<br />
2,2<br />
2,7<br />
2,0<br />
2,0<br />
3,0<br />
3,4<br />
3,3<br />
3,4<br />
p HR Mediana<br />
(mesi)<br />
0,47 1,04<br />
0,33 0,90<br />
NS 0,94<br />
7,6<br />
8,0<br />
11,5<br />
14,0<br />
7,5<br />
7,1<br />
p HR<br />
NR 1,02<br />
0,33 1,12<br />
NS 0,97<br />
0,044 0,73 NR NR 0,61<br />
pazienti giapponesi e su una coorte numericamente<br />
inferiore. Benché lo studio<br />
non abbia raggiunto l’obiettivo primario<br />
di dimostrare la non inferiorità di gefitinib<br />
rispetto a docetaxel, nessuna differenza<br />
in termini di sopravvivenza è stata<br />
osservata tra i due bracci di <strong>trattamento</strong>.<br />
Lo studio ISTANA (Iressa as Secondline<br />
Therapy in Advanced NSCLC-Asia)<br />
ha confrontato gefitinib con docetaxel in<br />
161 pazienti coreani con NSCLC avanzato<br />
[51] . Una riduzione <strong>del</strong> 39% <strong>del</strong> rischio<br />
di morte con un significativo vantaggio<br />
in tempo alla progressione e risposte<br />
obiettive è stata documentata nei pazienti<br />
trattati con gefitinib.<br />
I dati di tutti gli studi randomizzati<br />
di confronto tra gefitinib e docetaxel<br />
(SIGN, INTEREST, V-15-32, ISTANA) so-
Probabilità di sopravvivenza<br />
<strong>Medicina</strong> <strong>personalizzata</strong> <strong>nel</strong> <strong>trattamento</strong> <strong>del</strong> <strong>carcinoma</strong> <strong>polmonare</strong><br />
1,0<br />
0,8<br />
0,6<br />
0,4<br />
0,2<br />
0,0<br />
N. pazienti<br />
Eventi<br />
HR (IC 96%) = 1,020 (0,905 – 1,150)<br />
Sopravvivenza mediana (mesi)<br />
Sopravvivenza a 1 anno<br />
23<br />
Mesi<br />
Gefitinib<br />
723<br />
593 (82,0%)<br />
7,6<br />
32%<br />
Gefitinib<br />
Docetaxel<br />
Docetaxel<br />
710<br />
576 (81,1%)<br />
8,0<br />
34%<br />
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40<br />
Figura 6. Lo studio INTEREST ha dimostrato che gefitinib non è inferiore a docetaxel in seconda linea, con un<br />
migliore profilo di tossicità e una maggiore facilità di somministrazione (modificata graficamente da [49] ).<br />
no confluiti in una metanalisi che ha confermato<br />
l’assoluta equivalenza dei due<br />
trattamenti in seconda linea in termini di<br />
sopravvivenza e tempo alla progressione,<br />
e con un significativo vantaggio a favore<br />
di gefitinib in termini di risposte obiettive<br />
[52] . La metanalisi fornisce un’ulteriore<br />
prova che gefitinib e docetaxel hanno<br />
uguale efficacia in pazienti pretrattati,<br />
con un netto beneficio a vantaggio di ge-<br />
fitinib in termini di tollerabilità e facilità<br />
di somministrazione, elementi che rivestono<br />
grande importanza <strong>nel</strong>la pratica clinica<br />
corrente quando ci si trova a decidere<br />
il <strong>trattamento</strong> da proporre ai pazienti.<br />
Lo studio ISEL (Iressa Survival Evaluation<br />
in Lung cancer) è uno studio randomizzato<br />
multicentrico in doppio cieco<br />
che ha confrontato, in seconda o terza<br />
linea, gefitinib rispetto al placebo [53] . Lo
Probabilità di sopravvivenza<br />
Non fumatori (n = 374)<br />
HR = 0,67 (0,49-0,91), p = 0,011<br />
1,0<br />
RR = 17,2%<br />
0,9<br />
0,8<br />
0,7<br />
0,6<br />
0,5<br />
0,4<br />
0,3<br />
0,2<br />
0,1<br />
0,0<br />
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 1213 1415<br />
Mesi<br />
24<br />
Gefitinib<br />
Placebo<br />
Probabilità di sopravvivenza<br />
Asiatici (n = 342)<br />
HR = 0,66 (0,48-0,91), p = 0,011<br />
1,0<br />
RR = 12,0%<br />
0,9<br />
0,8<br />
0,7<br />
0,6<br />
0,5<br />
0,4<br />
0,3<br />
0,2<br />
0,1<br />
0,0<br />
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 1213 1415<br />
Figura 7. Esistono numerosi fattori predittivi per la sensibilità agli inibitori <strong>del</strong>le tirosin-chinasi. Vantaggi in<br />
termini di sopravvivenza nei sottogruppi di non fumatori e di pazienti asiatici <strong>del</strong>lo studio ISEL.<br />
studio è stato condotto su un numero<br />
complessivo di 1692 pazienti arruolati in<br />
210 centri in 28 nazioni differenti. Lo<br />
studio ha mostrato un vantaggio non significativo<br />
in termini di sopravvivenza<br />
per i pazienti che ricevevano gefitinib.<br />
Tuttavia, una differenza significativa è<br />
Mesi<br />
stata osservata in alcuni sottogruppi di<br />
pazienti, come i non fumatori e gli asiatici,<br />
elemento questo che conferma l’importanza<br />
<strong>del</strong>la selezione dei pazienti, soprattutto<br />
quando si utilizzano farmaci<br />
indirizzati verso specifici bersagli biologici<br />
(Figura 7).
<strong>Medicina</strong> <strong>personalizzata</strong> <strong>nel</strong> <strong>trattamento</strong> <strong>del</strong> <strong>carcinoma</strong> <strong>polmonare</strong><br />
Ottimizzazione <strong>del</strong> rapporto costo-beneficio<br />
<strong>nel</strong> <strong>trattamento</strong> <strong>del</strong> tumore <strong>polmonare</strong>:<br />
criteri di selezione dei pazienti<br />
Tutti gli studi in precedenza menzionati<br />
hanno portato a tre conclusioni, ovvero<br />
in pazienti con NSCLC non selezionati<br />
per alcuna caratteristica biologica:<br />
• l’utilizzo di gefitinib o altri EGFR-TKI<br />
insieme alla chemioterapia non è più<br />
efficace <strong>del</strong>la chemioterapia da sola;<br />
• gli EGFR-TKI hanno un’efficacia inferiore<br />
rispetto alla chemioterapia basata<br />
sul platino;<br />
• gefitinib ha sicuramente uguale efficacia<br />
e migliore tollerabilità rispetto<br />
a una monochemioterapia in pazienti<br />
pretrattati.<br />
A queste tre considerazioni generali si aggiunge<br />
la chiara evidenza che gli EGFR-<br />
TKI sono più efficaci in pazienti con specifiche<br />
caratteristiche cliniche e biologiche.<br />
Fra le caratteristiche cliniche, la non<br />
esposizione al fumo di sigaretta è sicuramente<br />
il fattore più rilevante, come<br />
confermato dal vantaggio in termini di<br />
sopravvivenza osservato in studi di fase<br />
III in questo specifico sottogruppo. Fra le<br />
caratteristiche biologiche, l’attenzione dei<br />
ricercatori si è concentrata, logicamente,<br />
sul bersaglio di gefitinib, ovvero sull’EGFR<br />
(Tabella 8).<br />
25<br />
Espressione <strong>del</strong>l’EGFR:<br />
l’immunoistochimica<br />
I dati oggi disponibili indicano che, tra i<br />
vari fattori predittivi per la sensibilità<br />
agli EGFR-TKI, l’immunoistochimica (immunohistochemistry,<br />
IHC) è il predittore<br />
più debole.<br />
Già <strong>nel</strong> 2003, l’analisi retrospettiva<br />
dei pazienti che avevano partecipato agli<br />
studi IDEAL aveva dimostrato l’assenza<br />
di correlazione tra livelli di espressione<br />
di EGFR e risposta a gefitinib. Benché<br />
<strong>nel</strong>lo studio ISEL i pazienti che iperesprimevano<br />
EGFR presentassero un significativo<br />
vantaggio in sopravvivenza, tali<br />
dati non sono stati confermati da altri<br />
studi con altri EGFR-TKI. È pertanto opinione<br />
comune che l’IHC sia di limitata<br />
utilità per la selezione dei pazienti candidati<br />
a un <strong>trattamento</strong> con gefitinib.<br />
Mutazioni di EGFR<br />
Sin dalla loro identificazione, avvenuta<br />
<strong>nel</strong> 2004, le mutazioni di EGFR si sono<br />
rivelate il più importante fattore predittivo<br />
per la risposta agli EGFR-TKI (Figura<br />
8). I primi studi hanno dimostrato che<br />
le mutazioni di EGFR sono somatiche e
a<br />
Tabella 8 Fattori predittivi per la sensibilità agli inibitori <strong>del</strong>le tirosin-chinasi*<br />
Fattori predittivi<br />
per migliore risposta<br />
Clinici • Sesso femminile<br />
• Adeno<strong>carcinoma</strong><br />
• Non esposizione al fumo<br />
• Etnia asiatica<br />
Biologici • Mutazione EGFR<br />
• Polisomia/amplificazione EGFR<br />
• Polisomia/amplificazione HER2<br />
• Attivazione AKT<br />
Fattori predittivi per resistenza<br />
Resistenza primaria • Mutazione K-ras<br />
• Mutazione EGFR esone 20<br />
• Mutazione HER2<br />
• Presenza gene fusione EML4-ALK<br />
Resistenza acquisita • Mutazione EGFR T790M-D761Y<br />
• Amplificazione MET<br />
26<br />
Fattori predittivi<br />
per migliore sopravvivenza<br />
• Non esposizione al fumo<br />
• Risposta alla precedente terapia<br />
• Performance status<br />
• Adeno<strong>carcinoma</strong><br />
• Pregressa terapia con platino<br />
• Rash cutaneo<br />
• Etnia asiatica<br />
• Polisomia/amplificazione EGFR<br />
* Tra i fattori clinici quello più rilevante è la non esposizione al fumo di sigaretta, mentre tra quelli biologici la presenza di mutazioni<br />
attivanti <strong>del</strong>l’EGFR e la polisomia/amplificazione <strong>del</strong> gene.<br />
Figura 8. Pazienti con mutazioni di EGFR sono estremamente sensibili a gefitinib: immagini TC di un paziente<br />
di 83 anni, ex-fumatore, con <strong>carcinoma</strong> indifferenziato che ha avuto remissione completa di malattia con gefitinib<br />
alla dose giornaliera di 250 mg. Il paziente presentava una <strong>del</strong>ezione <strong>del</strong>l’esone 19 <strong>del</strong>l’EGFR associata ad amplificazione<br />
<strong>del</strong>lo stesso gene.
<strong>Medicina</strong> <strong>personalizzata</strong> <strong>nel</strong> <strong>trattamento</strong> <strong>del</strong> <strong>carcinoma</strong> <strong>polmonare</strong><br />
si osservano più comunemente in pazienti<br />
con le caratteristiche cliniche predittive<br />
per la sensibilità a gefitinib, ovvero nei<br />
non fumatori, <strong>nel</strong>le donne, negli adenocarcinomi<br />
e nei pazienti asiatici [54,55] .<br />
L’incidenza di mutazioni di EGFR è sicuramente<br />
inferiore al 10% <strong>nel</strong>le popolazioni<br />
occidentali, mentre negli asiatici, e<br />
in modo particolare nei giapponesi, l’incidenza<br />
è nettamente più alta, tra il 30%<br />
e il 40%. Sono numerose le mutazioni di<br />
EGFR documentate, ma soltanto 4 sono<br />
state validate, ovvero la sostituzione<br />
G719A/C <strong>nel</strong>l’esone 18, la <strong>del</strong>ezione AA<br />
746-750 <strong>del</strong>l’esone 19, la sostituzione<br />
L858R e la sostituzione L861Q <strong>nel</strong>l’esone<br />
21. La <strong>del</strong>ezione <strong>nel</strong>l’esone 19 e la sostituzione<br />
L858R <strong>nel</strong>l’esone 21 rappresentano<br />
le più comuni mutazioni e insieme<br />
costituiscono circa l’85% di tutte le mutazioni<br />
di EGFR. Tali mutazioni aumen-<br />
27<br />
tano la sensibilità agli EGFR-TKI molto<br />
probabilmente inducendo modificazioni<br />
<strong>del</strong> sito di legame con l’ATP <strong>nel</strong> dominio<br />
tirosin-chinasico. Numerose altre mutazioni<br />
di EGFR sono state descritte, ma il<br />
loro ruolo rimane non ben definito e per<br />
alcune non è possibile nemmeno escludere<br />
che si tratti di artefatti.<br />
Numerosi studi, sia retrospettivi sia<br />
prospettici, hanno confermato che i pazienti<br />
che presentano mutazioni di EGFR<br />
sono particolarmente sensibili agli EGFR-<br />
TKI, con un tasso di risposte obiettive<br />
sino al 90% e con un tempo mediano<br />
alla progressione e di sopravvivenza<br />
probabilmente migliori rispetto alla chemioterapia<br />
tradizionale, come riassunto<br />
<strong>nel</strong>la Tabella 9. Tutti questi dati rappresentano<br />
il razionale per studi randomizzati<br />
di fase III che hanno confrontato,<br />
in prima linea, la chemioterapia classica<br />
a<br />
Tabella 9 Studi prospettici con gefitinib in pazienti con mutazione di EGFR<br />
Autore N. pazienti Linea RR (%) PFS (mesi) OS (mesi)<br />
Asahina [56] 16 I 75 8,9 NR<br />
Inoue [57] 30 I 66 6,5 17,8<br />
Inoue [58] 16 I 75 9,7 NR<br />
Sequist [59] 34 I 55 9,2 17,5<br />
Yang [60] 55 I 69 8 24<br />
Sugio [61] 20 I/II 63,2 7,1 20<br />
Sunaga [62] 21 I/II 76 12,9 NR<br />
Sutani [63] 38 I/II 78 9,4 15,4<br />
Yoshida [64] 27 I/II 90,5 7,7 NR<br />
Han [65] 17 I/II+ 64,7 21,7 30,5<br />
Tamura [66] NR, non raggiunta.<br />
28 I/II/III 75 11,5 NR
IPASS<br />
FIRST-SIGNAL<br />
• Non pretrattato<br />
• Età > 18 anni<br />
• Adeno<strong>carcinoma</strong><br />
• Non/scarso fumatore<br />
• ECOG PS: 0-2<br />
• Stadio IIIB-IV<br />
• Non pretrattato<br />
• Età 18-75 anni<br />
• Adeno<strong>carcinoma</strong><br />
• Non fumatore<br />
• ECOG PS: 0-2<br />
• Stadio IIIB-IV<br />
Obiettivo primario: tempo libero da progressione<br />
28<br />
1<br />
R<br />
1<br />
1<br />
R<br />
1<br />
Gefitinib<br />
(250 mg/die)<br />
Carboplatino<br />
(AUC 5 o 6 mg/ml/min)/paclitaxel<br />
(200 mg/m 2 ) ogni 3 settimane<br />
Gefitinib<br />
(250 mg/die)<br />
Gemcitabina 1250 mg/m 2 giorni 1,8<br />
Cisplatino 80 mg/m 2 giorno 1<br />
ogni 3 settimane<br />
Figura 9. Gli studi IPASS e First-SIGNAL hanno confrontato, in prima linea, gefitinib rispetto a una chemioterapia<br />
basata sul platino in pazienti che, sulla base <strong>del</strong>le caratteristiche cliniche, avevano un’elevata probabilità di presentare<br />
mutazioni attivanti <strong>del</strong>l’EGFR (elaborata graficamente da [67,68] ).<br />
rispetto a un <strong>trattamento</strong> con gefitinib.<br />
Due studi randomizzati (IPASS e First-<br />
SIGNAL) [Figura 9] hanno confrontato<br />
la chemioterapia con gefitinib in pazienti<br />
che, sulla base di una ben precisa selezione<br />
clinica, avevano la massima probabilità<br />
di presentare una mutazione di<br />
EGFR.<br />
Lo studio IPASS ha confrontato l’associazione<br />
carboplatino-paclitaxel con<br />
gefitinib alla dose standard di 250 mg in<br />
pazienti asiatici con adeno<strong>carcinoma</strong>, in<br />
gran parte (> 90%) non fumatori di sesso<br />
femminile [67] . Nello studio, i pazienti<br />
trattati con gefitinib hanno avuto una significativa<br />
riduzione <strong>del</strong> rischio di pro-<br />
gressione rispetto ai pazienti trattati con<br />
chemioterapia.<br />
Risultati identici sono stati osservati<br />
<strong>nel</strong>lo studio First-SIGNAL, condotto su<br />
pazienti coreani, non fumatori, con adeno<strong>carcinoma</strong><br />
[68] . Anche in questo studio<br />
i pazienti trattati con gefitinib hanno<br />
avuto un minore rischio di progressione<br />
rispetto ai pazienti assegnati al braccio di<br />
chemioterapia standard. In entrambi gli<br />
studi, tuttavia, il vantaggio è risultato limitato<br />
ai pazienti con mutazione di<br />
EGFR, mentre, viceversa, nei pazienti<br />
senza mutazione la chemioterapia è risultata<br />
nettamente migliore (Figura 10).<br />
Questi dati dimostrano come <strong>nel</strong>la pratica
<strong>Medicina</strong> <strong>personalizzata</strong> <strong>nel</strong> <strong>trattamento</strong> <strong>del</strong> <strong>carcinoma</strong> <strong>polmonare</strong><br />
Probabilità di sopravvivenza libera<br />
da progressione<br />
A rischio:<br />
Gefitinib<br />
C/P<br />
Probabilità di sopravvivenza libera<br />
da progressione<br />
A rischio:<br />
Gefitinib<br />
C/P<br />
1,0<br />
0,8<br />
0,6<br />
0,4<br />
0,2<br />
0,0<br />
0 4 8 12<br />
Mesi<br />
16 20 24<br />
1,0<br />
0,8<br />
0,6<br />
0,4<br />
0,2<br />
132<br />
129<br />
Pazienti con mutazione di EGFR<br />
Gefitinib (n = 132)<br />
Carboplatino/paclitaxel (n = 129)<br />
HR (IC 95%) = 0,48 (0,36-0,64)<br />
p < 0,001<br />
108<br />
103<br />
71<br />
37<br />
31<br />
7<br />
0,0<br />
0 4 8 12<br />
Mesi<br />
16 20 24<br />
91<br />
85<br />
21<br />
58<br />
4<br />
14<br />
2<br />
1<br />
Test di interazione, p < 0,0001<br />
29<br />
11<br />
2<br />
1<br />
0<br />
3<br />
1<br />
Pazienti senza mutazione di EGFR<br />
Gefitinib (n = 91)<br />
Carboplatino/paclitaxel (n = 85)<br />
HR (IC 95%) = 2,85 (2,05-3,98)<br />
p < 0,001<br />
0<br />
0<br />
Gefitinib<br />
Carboplatino/paclitaxel<br />
0<br />
0<br />
Gefitinib<br />
Carboplatino/paclitaxel<br />
Figura 10. Sia lo studio IPASS sia il First-SIGNAL hanno evidenziato una riduzione <strong>del</strong> rischio di progressione per<br />
i pazienti trattati con gefitinib rispetto a quelli trattati con chemioterapia. Oltre a un vantaggio in termini di efficacia,<br />
i pazienti trattati con gefitinib hanno avuto meno effetti collaterali e una migliore qualità <strong>del</strong>la vita. C/P, carboplatino/paclitaxel.<br />
0<br />
0
clinica corrente i criteri clinici non consentano<br />
di selezionare in modo corretto i<br />
pazienti da avviare a un <strong>trattamento</strong> con<br />
gefitinib, sottolineando l’importanza di<br />
una selezione basata su criteri biologici.<br />
L’importanza <strong>del</strong>le mutazioni di<br />
EGFR è stata più recentemente confermata<br />
da altri due studi randomizzati di<br />
fase III. Lo studio WJTOG3405 e lo studio<br />
NEJ002 hanno randomizzato pazienti<br />
con NSCLC in fase avanzata e con mutazione<br />
di EGFR a ricevere un <strong>trattamento</strong><br />
chemioterapico convenzionale o gefitinib<br />
(250 mg/die). Entrambi gli studi, il<br />
cui disegno è illustrato <strong>nel</strong>la Figura 11,<br />
hanno evidenziato un significativo incremento<br />
<strong>del</strong> tasso di risposte obiettive e <strong>del</strong><br />
NEJ002<br />
WJTOG3405<br />
• Non pretrattati<br />
• Età 20-75 anni<br />
• Mutazione EGFR<br />
• ECOG PS: 0-1<br />
• Stadio IIIB-IV<br />
• Non pretrattati<br />
• Età > 20 anni<br />
• Mutazione EGFR<br />
• ECOG PS: 0-1<br />
• Stadio IIIB-IV<br />
Obiettivo primario: tempo libero da progressione<br />
30<br />
tempo alla progressione a vantaggio dei<br />
pazienti che ricevevano gefitinib [69,70] .<br />
In seconda linea, 4 differenti studi<br />
hanno confermato che l’efficacia di gefitinib<br />
è paragonabile a quella di docetaxel<br />
e in particolar modo, <strong>nel</strong>lo studio<br />
INTEREST, nei pazienti con mutazione di<br />
EGFR gefitinib è risultato superiore a docetaxel<br />
in termini di risposte obiettive e<br />
tempo alla progressione.<br />
Tutti questi dati dimostrano come i<br />
pazienti con mutazione di EGFR siano<br />
senza dubbio quelli più sensibili a gefitinib,<br />
con una probabilità di ottenere una<br />
regressione di malattia più elevata rispetto<br />
alla chemioterapia tradizionale. Occorre<br />
tuttavia precisare che in tutti gli studi<br />
1<br />
R<br />
1<br />
1<br />
R<br />
1<br />
Gefitinib<br />
(250 mg/die)<br />
Carboplatino/paclitaxel<br />
ogni 3 settimane<br />
Gefitinib<br />
(250 mg/die)<br />
Docetaxel 60 mg/m 2<br />
Cisplatino 80 mg/m 2<br />
ogni 3 settimane<br />
Figura 11. Gli studi NEJ002 e WJTOG3405 hanno confrontato, in prima linea, gefitinib rispetto a una chemioterapia<br />
basata sul platino in pazienti con mutazioni attivanti <strong>del</strong>l’EGFR (elaborata graficamente da [69,70] ).
<strong>Medicina</strong> <strong>personalizzata</strong> <strong>nel</strong> <strong>trattamento</strong> <strong>del</strong> <strong>carcinoma</strong> <strong>polmonare</strong><br />
menzionati il vantaggio in risposte obiettive<br />
e tempo alla progressione non ha determinato<br />
anche un miglioramento in<br />
termini di sopravvivenza, ovvero nei pazienti<br />
con mutazioni di EGFR la durata<br />
di vita non è stata modificata indipendentemente<br />
dalla terapia ricevuta. Tale<br />
evento potrebbe essere imputabile a un<br />
effetto confondente <strong>del</strong>la chemioterapia<br />
e <strong>del</strong>le terapie somministrate al paziente<br />
dopo l’uscita dallo studio. Pertanto, gli<br />
unici studi che possono consentire di valutare<br />
l’impatto <strong>del</strong>le mutazioni di EGFR<br />
sulla sopravvivenza dei pazienti sono<br />
quegli studi condotti con un EGFR-TKI<br />
utilizzato come agente singolo verso placebo<br />
e con un minimo cross-over al termine<br />
<strong>del</strong>lo studio. Al momento, solo due<br />
studi presentano queste caratteristiche, lo<br />
studio ISEL e lo studio BR21, che confrontava<br />
erlotinib, un altro EGFR-TKI, rispetto<br />
al placebo in seconda o terza linea.<br />
Purtroppo i dati mutazionali <strong>del</strong>lo studio<br />
ISEL non sono disponibili, ma <strong>nel</strong>lo studio<br />
BR21 il vantaggio in termini di sopravvivenza<br />
non era confinato ai pazienti<br />
con mutazione, indicando un poten-<br />
31<br />
ziale ruolo di altri biomarcatori. Ciò spiega<br />
il crescente interesse dei ricercatori per<br />
identificare i fattori predittivi di sensibilità<br />
agli inibitori <strong>del</strong>le tirosin-chinasi nei<br />
pazienti senza mutazione di EGFR [71] .<br />
Polisomia e amplificazione<br />
di EGFR: la FISH<br />
I dati attualmente disponibili suggeriscono<br />
che l’analisi mutazionale non è l’unico<br />
test utile per la selezione dei pazienti candidati<br />
a un <strong>trattamento</strong> con EGFR-TKI.<br />
Studi dimostrano che l’ibridazione fluorescente<br />
in situ (fluorescent in situ hybridization,<br />
FISH), una metodica che consente,<br />
mediante l’impiego di sonde fluorescenti,<br />
di studiare il numero di copie di<br />
un determinato gene, può rappresentare<br />
un importante fattore predittivo (Tabella<br />
10, Figura 12). Nel primo studio, condotto<br />
presso il Colorado Cancer Center su<br />
102 pazienti con NSCLC trattati con gefitinib,<br />
si è osservato che i pazienti con<br />
amplificazione e alta polisomia genica<br />
avevano una sopravvivenza nettamente<br />
a<br />
Tabella 10 Definizione <strong>del</strong>lo stato di EGFR in relazione al numero di copie <strong>del</strong> gene valutato<br />
con metodica FISH (elaborata graficamente da [72] )<br />
Gruppo di appartenenza Definizione<br />
1: Disomia ″ 2 copie <strong>del</strong> gene in > 90% cellule<br />
2: Bassa trisomia 3 copie <strong>del</strong> gene in > 10% ma < 40% cellule<br />
3: Alta trisomia 3 copie <strong>del</strong> gene in ≥ 40% cellule<br />
4: Bassa polisomia ≥ 4 copie <strong>del</strong> gene in > 10% ma < 40% cellule<br />
5: Alta polisomia ≥ 4 copie <strong>del</strong> gene in ≥ 40% cellule<br />
6: Amplificazione genica Rapporto gene/cromosoma > 2 o ≥ 15 copie <strong>del</strong> gene in ≥ 10% cellule
Classificazione<br />
Disomia<br />
Bassa trisomia<br />
Alta trisomia<br />
Bassa polisomia<br />
Alta polisomia<br />
Amplificazione genica<br />
Frequenza<br />
36 (35,3%)<br />
17 (16,7%)<br />
2 (2,0%)<br />
14 (13,7%)<br />
20 (19,6%)<br />
13 (12,7%)<br />
Figura 12. Nello studio condotto presso il Colorado Cancer Center in 102 pazienti con NSCLC trattati con gefitinib,<br />
circa il 32% dei casi è risultato EGFR FISH positivo per presenza di alta polisomia (19,6%) o amplificazione<br />
genica (12,7%). La positività alla FISH si riscontrava più comunemente in pazienti di sesso femminile, con adenocarcinomi<br />
e non fumatori. Inoltre, la positività alla FISH si associava alla presenza di mutazioni di EGFR (elaborata<br />
graficamente da [72] ).<br />
migliore rispetto ai pazienti disomici o<br />
con bassa polisomia [72] . Per tale motivo,<br />
i pazienti con polisomia/amplificazione<br />
sono stati accorpati in un unico gruppo<br />
e considerati EGFR FISH positivi, mentre<br />
tutti gli altri pazienti sono stati considerati<br />
EGFR FISH negativi. Oltre ad avere<br />
un vantaggio significativo in termini di<br />
sopravvivenza, i pazienti EGFR FISH positivi<br />
presentavano, rispetto ai pazienti<br />
32<br />
EGFR FISH negativi, un significativo incremento<br />
<strong>del</strong> tasso di risposte obiettive e<br />
<strong>del</strong> tempo alla progressione, elementi che<br />
ulteriormente supportavano il ruolo predittivo<br />
<strong>del</strong>la FISH. L’importanza di tale<br />
metodica per la selezione dei pazienti è<br />
stata confermata in numerosi studi, come<br />
illustrato <strong>nel</strong>le Tabelle 11 e 12. Nella Tabella<br />
11 sono elencati gli studi prospettici<br />
e retrospettivi che hanno esplorato il ruo-
<strong>Medicina</strong> <strong>personalizzata</strong> <strong>nel</strong> <strong>trattamento</strong> <strong>del</strong> <strong>carcinoma</strong> <strong>polmonare</strong><br />
a<br />
Tabella 11 Studi retrospettivi e prospettici che hanno valutato l’impatto <strong>del</strong>lo stato di EGFR<br />
con metodica FISH sulla sensibilità a gefitinib<br />
Autore Studio N.<br />
pazienti<br />
Cappuzzo [40] R 102 2+<br />
Hirsch [73] R 81 1+<br />
Varella-Garcia [74] * R 44 1+<br />
Cappuzzo [34] P 35 1+<br />
Sequist [59] ** P 29 1<br />
Linea EGFR<br />
(%)<br />
+32,4<br />
–67,6<br />
+32,0<br />
–68,0<br />
+66,0<br />
–34,0<br />
+69,4<br />
–30,6<br />
+76,0<br />
–24,0<br />
33<br />
RR (%) p PFS<br />
(mesi)<br />
36,0<br />
3,0<br />
26,0<br />
11,0<br />
65,0<br />
29,0<br />
68,0<br />
9,1<br />
50,0<br />
43,0<br />
* Soltanto pazienti giapponesi.<br />
** Soltanto pazienti con mutazione di EGFR.<br />
NR, non raggiunto; NS, non significativo; P, prospettico; R, retrospettivo.<br />
< 0,001<br />
0,08<br />
0,07<br />
< 0,001<br />
9,0<br />
2,5<br />
9,0<br />
4,0<br />
5,6<br />
3,2<br />
7,6<br />
2,7<br />
p OS<br />
(mesi)<br />
< 0,001<br />
a<br />
Tabella 12 EGFR FISH e sensibilità a EGFR-TKI in studi di confronto con placebo<br />
Studio Fase N.<br />
pazienti<br />
INSTEP [43] II 84 I<br />
ISEL [53] III 370 II/III<br />
BR21 [71] III 159 II/III<br />
Linea Farmaco EGFR<br />
(%)<br />
Gefitinib<br />
vs<br />
P<br />
Gefitinib<br />
vs<br />
P<br />
Erlotinib<br />
vs<br />
P<br />
+38,0<br />
–62,0<br />
+30,8<br />
–69,2<br />
+38,0<br />
–62,0<br />
RR<br />
(%)<br />
1,0<br />
p PFS<br />
(mesi)<br />
– – –<br />
16,4 vs 3,0<br />
3,2 vs 0<br />
21,0 vs 5,0<br />
–<br />
–<br />
–<br />
0,07<br />
0,72<br />
0,02<br />
NS<br />
HR OS<br />
(mesi)<br />
0,26<br />
0,74<br />
– – –<br />
0,02<br />
–<br />
– –<br />
8,3 vs 4,5<br />
18,7<br />
7,0<br />
NR<br />
8,0<br />
–<br />
–<br />
NR<br />
7,4<br />
–<br />
–<br />
p<br />
0,03<br />
0,04<br />
0,9<br />
0,3<br />
NS<br />
HR Note<br />
0,47<br />
1,02<br />
0,61<br />
4,3 vs 6,2 1,16<br />
10,5 vs 3,1 0,43<br />
6,4 vs 4,7<br />
RR (risposte obiettive), PFS (tempo libero da progressione) e OS (sopravvivenza globale): <strong>nel</strong>la tabella viene indicata la differenza<br />
tra EGFR-TKI verso il braccio di controllo rispettivamente nei pazienti EGFR+ ed EGFR–.<br />
P: Placebo.<br />
1: Il test di interazione è risultato statisticamente significativo, con p = 0,045.<br />
2: Il valore predittivo positivo <strong>del</strong>lo stato EGFR FISH+ è stato confermato <strong>nel</strong> mo<strong>del</strong>lo multivariato (p = 0,005).<br />
lo <strong>del</strong>la FISH. I pazienti con NSCLC avanzato<br />
EGFR FISH positivi trattati con gefitinib<br />
hanno un tasso di risposte obiettive<br />
che arriva sino al 68%, una mediana<br />
0,80<br />
di tempo alla progressione di circa 7-9<br />
mesi e una mediana di sopravvivenza di<br />
circa 16-18 mesi. Al momento non esiste<br />
alcuno studio che ha confrontato diret-<br />
1<br />
2
tamente l’analisi FISH con quella mutazionale<br />
e pertanto non è possibile dimostrare<br />
se una metodica è migliore rispetto<br />
all’altra per la selezione dei pazienti. Tuttavia,<br />
da un confronto indiretto emerge<br />
che l’analisi mutazionale è migliore rispetto<br />
alla FISH per identificare il gruppo<br />
di pazienti con maggiore probabilità di<br />
rispondere al <strong>trattamento</strong> con EGFR-TKI.<br />
Tali conclusioni sono ulteriormente supportate<br />
dal riscontro che la presenza di<br />
mutazioni di EGFR si associa fortemente<br />
a quei fattori clinici (sesso femminile,<br />
adeno<strong>carcinoma</strong>, etnia asiatica, non<br />
esposizione al fumo di sigaretta) da tempo<br />
noti come correlati alla sensibilità a<br />
questa categoria di farmaci. Inoltre, il tasso<br />
di risposte obiettive a gefitinib è circa<br />
il 10% nei caucasici e circa il 30-40% negli<br />
asiatici. Tale tasso di risposte corrisponde<br />
esattamente all’incidenza di mutazioni<br />
di EGFR <strong>nel</strong>le due popolazioni.<br />
Benché i pazienti con mutazione di EGFR<br />
siano generalmente positivi alla FISH, le<br />
due popolazioni non si sovrappongono<br />
in modo completo. Infatti, la percentuale<br />
di pazienti caucasici EGFR FISH positivi<br />
è intorno al 30-50% e, benché i pazienti<br />
34<br />
FISH positivi siano più frequentemente<br />
donne, con adeno<strong>carcinoma</strong> e non fumatori,<br />
l’associazione con tali caratteristiche<br />
cliniche è meno forte rispetto alla mutazione.<br />
Globalmente questi dati suggeriscono<br />
che la metodica FISH potrebbe<br />
consentire di identificare non soltanto i<br />
pazienti con maggiore probabilità di rispondere<br />
alla terapia, ossia coloro che<br />
presentano la mutazione, ma anche pazienti<br />
che, pur essendo meno sensibili,<br />
ugualmente beneficiano <strong>del</strong> <strong>trattamento</strong>.<br />
Infatti, negli studi ISEL e BR21, gli unici<br />
che non presentano alcun effetto confondente<br />
<strong>del</strong>la chemioterapia e che hanno<br />
uno scarso cross-over tra i due bracci, i<br />
pazienti EGFR FISH positivi trattati con<br />
EGFR-TKI hanno avuto un significativo<br />
beneficio in termini di sopravvivenza rispetto<br />
ai pazienti EGFR FISH positivi<br />
trattati con placebo.<br />
Questi dati indicano che, sebbene<br />
l’analisi mutazionale sia il migliore test<br />
per identificare i “super-responders”, vi è<br />
la necessità di condurre nuovi studi per<br />
definire meglio quei pazienti che, pur essendo<br />
meno sensibili, hanno ugualmente<br />
un beneficio in termini di sopravvivenza.
<strong>Medicina</strong> <strong>personalizzata</strong> <strong>nel</strong> <strong>trattamento</strong> <strong>del</strong> <strong>carcinoma</strong> <strong>polmonare</strong><br />
Metodiche di valutazione <strong>del</strong>le mutazioni attivanti<br />
<strong>del</strong>l’EGFR<br />
Il metodo più comunemente utilizzato<br />
per identificare la presenza di mutazioni<br />
di EGFR è il sequenziamento diretto di<br />
sequenze <strong>del</strong>l’esone amplificate mediante<br />
PCR (polymerase chain reaction). Le<br />
sezioni tumorali vengono inizialmente<br />
colorate con ematossilina-eosina o blu<br />
di metilene per determinare la percentuale<br />
di cellule tumorali e valutare le altre<br />
componenti cellulari presenti. Per il<br />
sequenziamento diretto, campioni con<br />
una cellularità tumorale inferiore al 40%<br />
possono essere arricchiti mediante microdissezione.<br />
Il DNA viene estratto dalle<br />
cellule <strong>del</strong>l’area selezionata utilizzando<br />
tecniche standard oppure kit disponibili<br />
in commercio.<br />
Benché il sequenziamento diretto sia<br />
considerato il test più valido, tale approccio<br />
non è necessariamente comodo <strong>nel</strong>la<br />
pratica corrente per una serie di ragioni.<br />
Innanzitutto, campioni tumorali sufficientemente<br />
grandi e in buono stato di<br />
conservazione non sono sempre disponibili.<br />
Secondo, la microdissezione tumorale<br />
e il sequenziamento diretto richiedono<br />
strumenti particolari, necessitano di<br />
tempo e sono costosi. Nella routine clinica<br />
è indispensabile disporre di metodi<br />
che consentano di identificare la presenza<br />
o meno di mutazioni di EGFR partendo<br />
da campioni che contengono un numero<br />
limitato di cellule tumorali e un alto nu-<br />
35<br />
mero di cellule normali, metodi che, per<br />
esempio, consentano di effettuare l’analisi<br />
su citologici.<br />
Il problema è di grande rilevanza, dal<br />
momento che una percentuale elevata di<br />
pazienti ha una diagnosi esclusivamente<br />
basata su un citologico.<br />
La RT-PCR (real time-PCR) è un metodo<br />
che può essere utilizzato per l’analisi<br />
mutazionale. Con questo metodo, numerosi<br />
campioni possono essere valutati in<br />
poche ore, benché vi sia la necessità di<br />
utilizzare costose sonde fluorescenti e<br />
specifici enzimi di restrizione.<br />
Più recentemente è stato messo a<br />
punto un metodo per l’identificazione di<br />
mutazioni <strong>del</strong>l’EGFR mediante HRMA<br />
(high resolution melting analysis) in citologici.<br />
Tale metodica ha dimostrato di<br />
avere una sensibilità <strong>del</strong> 90% e una specificità<br />
<strong>del</strong> 100%.<br />
Il SURVEYOR è un altro metodo che<br />
ha dimostrato di identificare la presenza<br />
di mutazioni di EGFR più rapidamente e<br />
più efficacemente <strong>del</strong> sequenziamento diretto<br />
anche in campioni tumorali di ridotte<br />
dimensioni.<br />
Il metodo ARMS (amplification refractory<br />
mutation system) combinato con<br />
il metodo Scorpion rappresenta un ulteriore<br />
sistema altamente specifico basato<br />
sulla RT-PCR che può essere utilizzato per<br />
l’identificazione <strong>del</strong>le mutazioni di EGFR.
Infine, la necessità pratica di effettuare<br />
il test mutazionale utilizzando procedure<br />
sempre meno invasive ha portato a<br />
sviluppare tecniche in grado di determinare<br />
lo stato mutazionale di EGFR <strong>nel</strong>le<br />
cellule tumorali circolanti. Studi compiuti<br />
presso centri altamente specializzati hanno<br />
dimostrato la fattibilità di tale approccio,<br />
che consente non solo di determinare<br />
36<br />
le caratteristiche biologiche <strong>del</strong>la malattia<br />
al momento in cui si inizia il <strong>trattamento</strong>,<br />
cosa non possibile se si utilizza tessuto<br />
prelevato al momento <strong>del</strong>la diagnosi iniziale,<br />
ma anche di determinare in che modo<br />
la malattia si modifica durante la terapia,<br />
offrendo al medico l’opportunità di<br />
identificare il migliore <strong>trattamento</strong> in caso<br />
di fallimento terapeutico.
<strong>Medicina</strong> <strong>personalizzata</strong> <strong>nel</strong> <strong>trattamento</strong> <strong>del</strong> <strong>carcinoma</strong> <strong>polmonare</strong><br />
Il <strong>trattamento</strong> <strong>del</strong> NSCLC in fase avanzata<br />
sta progressivamente cambiando e<br />
da una fase di assoluto empirismo, che<br />
ha regnato per anni, con un <strong>trattamento</strong><br />
chemioterapico identico per tutti i pazienti,<br />
si sta passando a una sempre maggiore<br />
personalizzazione <strong>del</strong>le terapie. In<br />
particolar modo, la scoperta <strong>del</strong>le mutazioni<br />
di EGFR rappresenta un importante<br />
passo avanti per la comprensione <strong>del</strong>le<br />
diversità biologiche presenti nei pazienti<br />
che giornalmente trattiamo. Oggi si sa<br />
con certezza che i pazienti con mutazione<br />
di EGFR rappresentano un gruppo di<br />
individui con un NSCLC differente rispetto<br />
a coloro che non presentano la<br />
mutazione, differente per caratteristiche<br />
Conclusioni<br />
37<br />
cliniche, per prognosi e per sensibilità ai<br />
farmaci. Benché l’analisi mutazionale di<br />
EGFR non sia l’unico test disponibile per<br />
selezionare i pazienti candidati a una terapia<br />
con EGFR-TKI, tale test consente<br />
oggi di identificare una popolazione di<br />
pazienti con caratteristiche uniche a cui<br />
un <strong>trattamento</strong> con gefitinib andrebbe<br />
proposto al più presto possibile, preferibilmente<br />
in prima linea, e comunque<br />
mai precluso. In futuro è possibile attendersi<br />
la scoperta e l’affermarsi di ulteriori<br />
test che, attraverso una sempre<br />
più accurata selezione dei pazienti, potranno<br />
portare a ciò che tutti quanti auspichiamo,<br />
un importante aumento <strong>del</strong>la<br />
sopravvivenza dei nostri pazienti.
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Gefitinib in combination with paclitaxel<br />
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Prospective phase II study of gefitinib<br />
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69. Tsurutani J, Mitsudomi T, Mori S, et al.<br />
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versus cisplatin plus docetaxel for patients<br />
with advanced or recurrent nonsmall<br />
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70. Inoue A, Kobayashi K, Maemondo M, et<br />
al. A randomized phase III study comparing<br />
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cancer (NSCLC) with sensitive EGFR mutations:<br />
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71. Tsao MS, Sakurada A, Cutz JC, et al. Erlotinib<br />
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72. Cappuzzo F, Hirsch FR, Rossi E, et al. Epidermal<br />
growth factor receptor gene and<br />
protein and gefitinib sensitivity in nonsmall<br />
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73. Hirsch FR, Varella-Garcia M, McCoy J,<br />
et al.; Southwest Oncology Group. Increased<br />
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with increased sensitivity to gefitinib in<br />
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subtypes: a Southwest Oncology<br />
Group Study. J Clin Oncol 2005; 23:<br />
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74. Varella-Garcia M, Mitsudomi T, Yatabe Y,<br />
et al. EGFR and HER2 genomic gain in<br />
recurrent non-small cell lung cancer after<br />
surgery: impact on outcome to treatment<br />
with gefitinib and association with EGFR<br />
and KRAS mutations in a Japanese cohort.<br />
J Thorac Oncol 2009; 4: 318-25
Pubblicazione fuori commercio riservata alla Classe Medica
COD. IT031001