Medicina personalizzata nel trattamento del carcinoma polmonare ...

Anno XIII, N. 2, luglio 2010
Medicina Medicina personalizzata
personalizzata
nel trattamento
trattamento
del carcinoma carcinoma polmonare polmonare
A cura di Federico Federico Cappuzzo Cappuzzo
Oncologia Oncologia Medica Medica Ospedale Ospedale Civile, Civile, Livorno
Livorno

Medicina personalizzata
nel trattamento
del carcinoma polmonare
A cura di Federico Cappuzzo
Oncologia Medica, Ospedale Civile, Livorno

Medicina personalizzata nel trattamento
del carcinoma polmonare
Anno XIII, N. 2, luglio 2010
ISSN 2035-0236
ISBN 978 88 7556 564 0
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Luisa Granziero
Claudio Oliveri
Filippo Polcaro
Redazione
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Produzione
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00143 Roma
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Si ringrazia Astra Zeneca S.p.A. per il contributo bibliografico fornito.
ASZCZZ7613

Indice
Introduzione 5
Approccio di medicina personalizzata al paziente con tumore polmonare 7
EGFR 10
Farmaci anti-EGFR 13
EGFR-TKI: gefitinib 16
Ottimizzazione del rapporto costo-beneficio nel trattamento
del tumore polmonare: criteri di selezione dei pazienti 25
Metodiche di valutazione delle mutazioni attivanti dell’EGFR 35
Conclusioni 37
Bibliografia 38

Medicina personalizzata nel trattamento del carcinoma polmonare
Il carcinoma polmonare rappresenta la
principale causa di morte per cancro nei
Paesi occidentali. Nel mondo si registrano
attualmente circa 1.500.000 nuovi casi
per anno, con circa 3000 decessi al
giorno e con una prognosi che rimane
grave anche in fase precoce di malattia [1] .
Nei pazienti in fase avanzata la percentuale
di sopravvivenza a 5 anni è inferiore
al 10%. Il fattore di rischio più importante
è senza dubbio rappresentato
dall’esposizione al fumo di sigaretta e, in
assenza di valide strategie di diagnosi
precoce, l’astensione dal fumo rappresenta
la più efficace arma preventiva.
Il carcinoma polmonare è tipicamente
una malattia dell’età avanzata. Il picco di
incidenza è intorno ai 71 anni e ciò rende
ancora più difficile il trattamento di una
patologia già di per sé complessa e per la
quale le terapie sono di limitata efficacia.
Dal punto di vista anatomopatologico, si
distinguono due principali forme di carcinoma
polmonare: il carcinoma anaplastico
a piccole cellule, indicato più genericamente
con il termine di microcitoma,
e il carcinoma non a piccole cellule (nonsmall
cell lung cancer, NSCLC), in cui si
identificano tre forme principali, ovvero
l’adenocarcinoma (con la sua variante
rappresentata dal carcinoma bronchioloalveolare),
il carcinoma squamoso (detto
anche epidermoide) e il carcinoma a
grandi cellule. Il carcinoma squamoso è
di solito localizzato centralmente e un
Introduzione
5
tempo era il tipo istologico più comune;
adesso è secondo all’adenocarcinoma, comunemente
localizzato nelle regioni polmonari
più periferiche e il cui aumento
di incidenza è probabilmente da imputare
al maggiore consumo, rispetto al passato,
di sigarette con filtro.
In circa il 10% dei casi, il carcinoma
polmonare insorge in pazienti che non
hanno mai fumato. Dal punto di vista clinico,
i non fumatori che sviluppano la malattia
sono più frequentemente donne, con
un adenocarcinoma, con un’età media più
bassa rispetto ai fumatori e con prognosi
migliore. Dal punto di vista biologico, i
pazienti non fumatori presentano caratteristiche
differenti rispetto ai fumatori. Il
non fumatore sviluppa una malattia in cui
l’anomalia genetica più rilevante, da cui
dipende la proliferazione tumorale, è rappresentata
dalla dipendenza da un recettore
per un fattore di crescita noto come
epidermal growth factor receptor (EGFR).
Nei fumatori, invece, si riscontra più comunemente
una mutazione a carico di un
oncogene, noto come K-ras. Le differenze
cliniche, biologiche e prognostiche tra fumatori
e non fumatori spiegano perché è
estremamente importante, nella pratica
clinica corrente, definire con la massima
precisione possibile il grado di esposizione
al fumo di sigaretta. Classicamente i pazienti
vengono distinti in fumatori attivi,
ex-fumatori e non fumatori. I fumatori attivi
sono coloro che stanno continuando

a fumare, gli ex-fumatori sono coloro che
hanno smesso da almeno 1 anno, mentre
i non fumatori sono coloro che non hanno
fumato affatto o hanno fumato meno di
100 sigarette nel corso della loro vita.
Il trattamento del NSCLC è differente
in relazione allo stadio di malattia. In genere,
per i pazienti con malattia in fase
precoce (stadio I-II e alcuni in stadio III)
il trattamento di scelta è la chirurgia,
eventualmente seguita da un trattamento
chemioterapico e/o radioterapico a scopo
precauzionale. Nei pazienti al III stadio
in cui la chirurgia viene esclusa, la terapia
di scelta è la chemioterapia, possibilmente
concomitante alla radioterapia.
Nei pazienti con malattia al IV stadio, dove
purtroppo non vi sono più possibilità
di guarigione, il trattamento standard è
rappresentato dalla terapia medica sistemica.
Per molti anni, la terapia standard
per il NSCLC in fase avanzata è stata la
sola terapia di supporto. Infatti, nessuno
degli studi condotti negli anni Settanta e
Ottanta aveva dimostrato un vantaggio
in termini di sopravvivenza per i pazienti
che ricevevano un trattamento chemioterapico.
Solo nel 1995, una metanalisi
condotta su dati individuali ha per la prima
volta dimostrato un vantaggio modesto
ma statisticamente significativo in
termini di sopravvivenza per i pazienti
6
con NSCLC in fase metastatica trattati
con chemioterapia a base di platino, rispetto
ai pazienti trattati con la migliore
terapia di supporto [2] . Nel decennio seguente,
numerosi studi randomizzati
hanno confrontato i vari schemi di chemioterapia
basati sul platino, al fine di
identificare quello più efficace. Tutti gli
studi hanno dimostrato una sostanziale
equivalenza dei regimi chemioterapici,
con minime differenze soltanto in termini
di costi e profilo di tossicità. Pertanto, dal
1995 il trattamento standard per la malattia
avanzata è costituito da una qualsiasi
associazione di platino (cisplatino o
carboplatino) con un chemioterapico di
ultima generazione come gemcitabina,
vinorelbina, taxolo o docetaxel [3] . Purtroppo,
però, con tali regimi la mediana
di sopravvivenza è intorno ai 9-10 mesi
e per questo motivo, nel corso degli ultimi
anni, sono stati compiuti notevoli
sforzi per migliorare tali deludenti risultati.
La sempre migliore conoscenza dei
processi biologici alla base del processo
neoplastico ha portato allo sviluppo di
farmaci sempre più mirati e sempre più
efficaci. Oggi sono disponibili farmaci
biologici che, utilizzati in pazienti selezionati,
consentono di ottenere risultati
in termini di sopravvivenza del tutto impensabili
appena pochi anni fa.

Medicina personalizzata nel trattamento del carcinoma polmonare
Approccio di medicina personalizzata al paziente
con tumore polmonare
Per molto tempo i pazienti affetti da carcinoma
polmonare avanzato hanno ricevuto
un trattamento sistemico che teneva
conto solo della distinzione tra microcitoma
e NSCLC.
Indipendentemente dal tipo istologico,
tutti i pazienti con NSCLC hanno ricevuto
una chemioterapia basata sul platino
indipendentemente dal fatto che la
malattia fosse un adenocarcinoma piuttosto
che un carcinoma squamoso. Ciò è
accaduto in quanto non è mai emerso che
l’istologia avesse un ruolo e le limitate
conoscenze sulla biologia del carcinoma
7
polmonare non consentivano di identificare
gruppi di pazienti con caratteristiche
peculiari, potenzialmente sensibili a strategie
terapeutiche mirate.
Ruolo dell’istologia
Nel corso degli ultimi anni sono emersi
dati che hanno rinnovato l’interesse sul
possibile impatto dell’istologia sull’efficacia
delle terapie nel NSCLC (Tabella 1).
Esistono numerosi fattori che inducono
a pensare che l’istologia abbia un
a
Tabella 1 Principali differenze biologiche tra adenocarcinoma e carcinoma squamoso
del polmone
Fattore biologico Adenocarcinoma
(% casi positivi)
Carcinoma
squamoso
(% casi positivi)
Effetto
Espressione EGFR 23 51 Possibile incremento sensibilità
agenti anti-EGFR
Amplificazione EGFR 63 36 Incremento sensibilità agenti
anti-EGFR
Mutazione EGFR 15 3 Incremento sensibilità inibitori
tirosin-chinasi EGFR
Mutazione K-ras 30 5 Ridotta sensibilità agenti anti-
EGFR
Espressione IGF1R 73 82 Incremento sensibilità agenti
anti-IGF1R
Espressione timidilato sintetasi 43 80 Ridotta sensibilità a
pemetrexed
Espressione ERCC1 21 70 Ridotta sensibilità a cisplatino

ilevante ruolo predittivo. Per prima cosa,
le cellule da cui origina il NSCLC hanno
una differente origine embriologica e una
differente localizzazione anatomica, fatto
che giustifica l’esistenza di differenze di
tipo biologico. Per esempio, è noto che
determinate mutazioni geniche, come la
mutazione di K-ras o la mutazione di
EGFR, si verificano più frequentemente
nell’adenocarcinoma rispetto al carcinoma
squamoso.
Un’analisi retrospettiva condotta su
pazienti arruolati in uno studio randomizzato
di fase III che confrontava, in seconda
linea, docetaxel con pemetrexed e i risultati
di uno studio prospettico che confrontava,
in prima linea, l’associazione di
cisplatino e gemcitabina con lo schema
cisplatino-pemetrexed hanno dimostrato
un’interazione statisticamente significativa
fra trattamento e istotipo, con un vantaggio
in termini di sopravvivenza per i
pazienti con istologia non squamosa che
ricevevano pemetrexed, senza viceversa
alcun vantaggio nei pazienti con istologia
squamosa [4,5] . È possibile che la differente
efficacia mostrata da pemetrexed in relazione
all’istotipo sia legata alla differente
espressione di una proteina, la timidilato
sintetasi (TS), un enzima coinvolto nella
biosintesi del DNA e bersaglio di farmaci
come 5-fluorouracile e pemetrexed. Alcuni
studi hanno infatti dimostrato una
maggiore espressione dell’enzima nel carcinoma
squamoso rispetto all’adenocarcinoma
[6] .
Un’altra proteina che gioca un ruolo
chiave nella sensibilità al platino è
l’ERCC1 (excision repair cross comple-
8
mentation 1). Tale enzima è implicato nei
meccanismi di riparazione dei danni sul
DNA e la sua espressione è più elevata
nei carcinomi squamosi. Un’elevata
espressione di ERCC1 è associata a resistenza
al cisplatino e studi di terapia
adiuvante hanno evidenziato un significativo
beneficio in termini di sopravvivenza
prodotto dalla chemioterapia nei
pazienti con bassi livelli dell’enzima [7] .
L’insulin-like growth factor 1 receptor
(IGF1R) è un recettore di membrana
sul quale si è accentrata l’attenzione dei
ricercatori nel corso degli ultimi anni. Tale
recettore è iperespresso più frequentemente
nei carcinomi squamosi, evento
che potrebbe giustificare la maggiore efficacia
di farmaci che interferiscono con
tale proteina osservata in recenti studi
clinici.
Tutti i dati oggi disponibili indicano,
quindi, come l’istologia, sottintendendo
una differente biologia del tumore, rappresenti
un fattore molto rilevante, di cui
bisogna tenere conto nell’algoritmo decisionale
della terapia da proporre ai pazienti
affetti da NSCLC.
Fattori biologici
La biologia del NSCLC è estremamente
complessa e le conoscenze dei processi
biomolecolari alla base della proliferazione
neoplastica sono in rapido aumento.
Basti pensare che appena pochi anni fa
si conosceva l’esistenza di mutazioni a
carico di un unico gene, K-ras. Oggi è
noto che svariati geni sono mutati, am-

Medicina personalizzata nel trattamento del carcinoma polmonare
plificati o deleti, rappresentando potenziali
target terapeutici.
Un recente studio, condotto su 528
adenocarcinomi, ha identificato un’elevata
frequenza di amplificazioni o delezioni
geniche, includenti geni che codificano
per proteine per le quali sono già
disponibili farmaci specifici, come gli
agenti anti-EGFR [8] .
9
I dati oggi disponibili dimostrano
l’assoluta necessità di determinare le caratteristiche
biologiche del tumore, in
quanto farmaci diretti contro specifici
bersagli molecolari, come le mutazioni di
EGFR, consentono di ottenere importanti
e durature remissioni di malattia, con miglioramento
della qualità e dell’aspettativa
di vita del paziente.

La famiglia dell’EGFR include 4 differenti
recettori di membrana indicati come
HER1 (o EGFR propriamente detto),
HER2, HER3 e HER4 (Figura 1). Per ciascuno
di questi 4 recettori si identifica un
dominio extracellulare, una porzione
transmembranosa e un dominio intracellulare.
Il dominio extracellulare interagisce
con uno specifico ligando. L’unico recettore
per il quale il ligando non è noto,
e per tale motivo viene definito orfano,
è HER2. Con la sola eccezione di HER3,
il dominio intracellulare è dotato di attività
tirosin-chinasica. Il legame tra il ligando
e il dominio extracellulare del re-
Dominio
extracellulare
Dominio
transmembrana
Dominio
intracellulare
erb-b1
EGFR
HER1
EGFR
10
cettore induce la formazione di un omodimero,
cioè del legame di un recettore
con un recettore dello stesso tipo (es.
EGFR con EGFR) o di un eterodimero, ovvero
il legame di un recettore con un altro
della stessa famiglia (es. EGFR con HER2).
Il partner preferito da HER1 è rappresentato
da HER2, mentre HER2 dimerizza più
facilmente con HER3. Una volta legatosi
allo specifico ligando e una volta formato
un omodimero o un eterodimero, il recettore
è pronto ad attivare una cascata di
eventi, che in ultimo porta a due principali
conseguenze: la stimolazione della
proliferazione cellulare, dovuta all’attiva-
neu
Erb-b2
HER2
erb-b3
HER3
erb-b4
HER4
Figura 1. La famiglia dell’EGFR è costituita da 4 differenti recettori in cui si distinguono 3 domini: dominio
extracellulare, che, a eccezione di HER2, interagisce con uno specifico ligando; dominio transmembrana, cioè
nel contesto della membrana cellulare; dominio intracellulare, che, fatta eccezione per HER3, è dotato di attività
tirosin-chinasica.

AKT
Medicina personalizzata nel trattamento del carcinoma polmonare
PI3K
EGFR
HER2/3/4
11
PTEN
RAS
Apoptosi Proliferazione
RAF1
MAPK
Figura 2. Le due principali vie di traduzione del segnale attivate dall’EGFR sono la via proliferativa, rappresentata
da RAS-RAF-MAPK, e la via anti-apoptotica attivata da PI3KCA-AKT. L’attivazione di AKT è inibita da PTEN, una
proteina che gioca un ruolo importante nei meccanismi di sensibilità agli agenti rivolti contro la famiglia dell’EGFR.
zione di RAS-RAF-MAPK e il blocco del
processo di morte cellulare programmata
noto come apoptosi, mediante l’attivazione
di PI3KCA-AKT (Figura 2). Una volta
attivato, il complesso ligando-recettore
viene internalizzato e degradato o riciclato
alla membrana cellulare. Da notare
che EGFR è l’unico membro della famiglia
sottoposto a internalizzazione dopo legame
con il ligando e che, anche internalizzato,
può continuare a stimolare la trasduzione
del segnale [9] .
MEK
Nei tumori polmonari, l’EGFR può essere
iperespresso, amplificato o mutato.
L’espressione o iperespressione di EGFR
si riscontra in circa l’80% dei NSCLC e
il potenziale effetto prognostico di tale
evento rimane controverso. Tuttavia,
una recente metanalisi condotta su un
numero complessivo di 2972 pazienti
con NSCLC ha dimostrato come l’espressione
di EGFR sia maggiore nei carcinomi
squamosi rispetto agli adenocarcinomi
e non si associ a una prognosi peg-

giore [10] . A livello genico, studi di fase
III di confronto tra chemioterapia e chemioterapia
in associazione a farmaci inibitori
dell’attività tirosin-chinasica dell’EGFR
(EGFR-TKI) hanno suggerito un
possibile ruolo prognostico delle mutazioni
o dell’amplificazione di EGFR. Studi
condotti sia su pazienti trattati con
EGFR-TKI sia in casistiche chirurgiche
hanno evidenziato una migliore prognosi
per i pazienti con mutazione dell’EGFR,
anche se a oggi non esiste alcuno studio
12
che lo dimostri in modo definitivo. Tutti
gli studi condotti su casistiche chirurgiche
che hanno valutato il ruolo prognostico
dell’amplificazione dell’EGFR non
hanno dimostrato una migliore prognosi
per coloro che presentano un aumento
del numero di copie del gene, indipendentemente
dal sistema di classificazione
adottato, con anzi la tendenza a una peggiore
prognosi per i pazienti che presentavano
amplificazione genica, come indicato
nella Tabella 2 [11-16] .
a
Tabella 2 Studi che hanno valutato l’impatto prognostico dell’EGFR valutato con metodica
FISH in pazienti con NSCLC sottoposti a chirurgia radicale
Autore N.
pazienti
Sistema di
classificazione
Hirsch [11] 183 Non-UCCC
+
–
Jeon [12] 262 UCCC
+
–
Suzuki [13] 74 Non-UCCC
+
–
Cappuzzo [14] 376 UCCC
+
–
Sasaki [15] 109 UCCC
+
–
Galleges Ruiz [16] 138 UCCC
+
–
NR, non riportato; UCCC, University of Colorado Cancer Center.
* Non significativo nel modello multivariato.
FISH Numero/% Sopravvivenza
mediana
(mesi)
39/22
144/78
79/30,2
183/69,8
17/23
57/77
161/42,8
215/57,2
36/33
73/67
19/14
119/86
15,0
22,0
44,0
NR
NR
NR
40,7
48,3
47,4
100,0
NR
NR
HR p
NR 0,13
NR 0,12
NR 0,9
1,02 0,4
NR 0,009*
NR 0,15

Medicina personalizzata nel trattamento del carcinoma polmonare
Il rilevante ruolo biologico insieme alla
frequente deregolazione riscontrata in
vari tumori, incluso il NSCLC, fanno sì
che l’EGFR sia un ideale bersaglio terapeutico.
L’EGFR può essere bloccato mediante
l’impiego di anticorpi monoclonali
che agiscono legandosi al dominio
extracellulare del recettore, o mediante
piccole molecole che interferiscono con
l’attività tirosin-chinasica del dominio
intracellulare (EGFR-TKI).
Anticorpi monoclonali
Tra gli anticorpi monoclonali quello maggiormente
studiato è cetuximab, un anticorpo
chimerico che blocca il dominio
extracellulare dell’EGFR.
I primi studi che hanno valutato l’efficacia
di cetuximab insieme alla chemioterapia
hanno mostrato interessanti
tassi di risposta con un possibile miglioramento
della sopravvivenza. Più recentemente,
due studi randomizzati di fase
III hanno confrontato la chemioterapia
da sola rispetto alla chemioterapia in associazione
a cetuximab in pazienti con
NSCLC in fase avanzata e non esposti in
precedenza ad alcun’altra terapia antiblastica
(Figura 3).
Lo studio BMS099 ha confrontato
una chemioterapia con taxani e carboplatino
con la stessa chemioterapia in
Farmaci anti-EGFR
13
associazione a cetuximab [17] . La sperimentazione,
che aveva come obiettivo
primario la sopravvivenza libera da progressione,
non ha mostrato alcuna differenza
tra i due bracci di trattamento,
con un vantaggio in termini di sopravvivenza
non statisticamente significativo
per i pazienti assegnati al braccio con
cetuximab.
Lo studio FLEX ha invece confrontato
l’associazione chemioterapica di cisplatino
e vinorelbina rispetto alla medesima
combinazione in aggiunta a cetuximab
[18] . Benché l’obiettivo primario
della sopravvivenza sia stato raggiunto,
il beneficio è risultato minimo e clinicamente
poco rilevante, inoltre con un elevato
rischio di effetti collaterali, soprattutto
neutropenia febbrile.
I dati descritti suggeriscono che il
farmaco sia attivo non in tutti i pazienti,
ma soltanto in una bassa percentuale.
Nei tumori del colonretto è noto che
le mutazioni di K-ras si rendono responsabili
della resistenza a cetuximab e, per
tale motivo, l’impiego del farmaco è ristretto
ai pazienti senza mutazione del
gene [19] . Nel NSCLC, i dati provenienti
dagli studi BMS099 e FLEX non hanno
mostrato alcuna differenza in termini di
risposta, tempo alla progressione e sopravvivenza
per i pazienti con o senza
mutazione di K-ras, indipendentemente
dalla terapia ricevuta. Studi preclinici

BMS099: EGFR±
FLEX: EGFR+
R
A
N D
O
M I
Z
Z
A
Z
I
O
N E
R
A
N DO
M IZ
Z
A ZI
O
N E
N = 676
N = 1125
Taxano + carboplatino + cetuximab
Taxano + carboplatino
Cisplatino + vinorelbina + cetuximab
Cisplatino + vinorelbina
14
Cetuximab
settimanale sino
a progressione
Cetuximab
settimanale sino
a progressione
Figura 3. Lo studio BMS099 e lo studio FLEX sono i due più importanti trials randomizzati di fase III che hanno
valutato il ruolo di cetuximab nel NSCLC. In entrambi gli studi, cetuximab è stato somministrato insieme alla
chemioterapia e proseguito sino a progressione di malattia (elaborata graficamente da [17,18] ).
hanno valutato se la presenza di mutazioni
a carico dell’EGFR aumenti la sensibilità
agli anticorpi monoclonali, con
risultati contrastanti. Nello studio condotto
da Mukohara, la sensibilità di alcune
linee cellulari di tumore al polmone
con o senza mutazione di EGFR è risultata
simile, suggerendo una limitata utilità
dell’analisi mutazionale di EGFR [20] .
A conferma di ciò, sia nello studio FLEX
sia nello studio BMS099 nessuna differenza
in termini di risposte obiettive,
tempo alla progressione o sopravvivenza
è stata osservata in relazione alla presenza
o meno di mutazioni di EGFR. Dati
recenti hanno suggerito una possibile associazione
tra numero di copie di EGFR
e sensibilità a cetuximab [21] . In uno studio
retrospettivo condotto su NSCLC
trattati con chemioterapia e cetuximab,
i pazienti con polisomia o amplificazione
di EGFR hanno avuto un significativo incremento
del tempo alla progressione e
della sopravvivenza rispetto ai pazienti

Medicina personalizzata nel trattamento del carcinoma polmonare
a
Tabella 3 Studi che hanno valutato il ruolo dell’EGFR valutato con metodica FISH per
predire la sensibilità a cetuximab nel NSCLC
Studio Fase N.
pazienti
Studiato
con FISH
(%)
15
FISH+
(%)
RR PFS OS
SWOG [21] II 229 33 59,2 0,14 0,001 0,046
BMS099 [17] III 676 15 51,9 0,37 0,18 0,03*
FLEX [18] III 1125 25 37,0 0,26 0,33 0,44
* In favore del braccio con sola chemioterapia.
senza polisomia-amplificazione. Tali risultati,
tuttavia, non sono stati confermati
da un’analoga analisi condotta sui
pazienti arruolati negli studi FLEX e
BMS099, come illustrato nella Tabella 3.
Pertanto, al momento non è disponibile
alcun marcatore biologico che consenta
di identificare quei pazienti con NSCLC
che potrebbero beneficiare maggiormente
di una terapia con cetuximab.
p

Gli EGFR-TKI sono piccole molecole che
interferiscono con l’attività tirosin-chinasica
dell’EGFR. Si distinguono due principali
classi: gli inibitori reversibili e gli
inibitori irreversibili (Tabella 4). Tra gli
inibitori reversibili uno dei farmaci maggiormente
studiati è gefitinib (IRESSA),
un’anilinoquinazolina orale che inibisce
in modo reversibile la fosforilazione del
dominio intracellulare dell’EGFR. Gefitinib
è disponibile sotto forma di compresse
da assumere giornalmente in unica
somministrazione. Una volta ingerito, il
farmaco viene lentamente assorbito con
una biodisponibilità media del 60% e
una concentrazione plasmatica massima
che si raggiunge nel giro di 3-7 ore dopo
l’assunzione. La biodisponibilità del farmaco
non viene modificata dall’assunzione
di cibo. Il farmaco viene metabolizzato
a livello epatico dal citocromo
EGFR-TKI: gefitinib
16
CYP3A4 e principalmente escreto con le
feci (Figura 4).
Studi di fase I
La dose ottimale e la schedula di somministrazione
di gefitinib sono state studiate
in 5 studi di fase I, di cui il primo in
volontari sani e gli altri 4 in pazienti affetti
da tumori solidi. In tali studi, gefitinib
ha prodotto un tasso di risposte
obiettive dell’11% in pazienti con NSCLC
in fase avanzata, evento che ha suscitato
molto interesse nel mondo scientifico. Gli
eventi avversi registrati sono stati generalmente
modesti e reversibili e consistevano
principalmente in un’eruzione cutanea
tipo acne giovanile, diarrea, nausea,
anoressia, vomito e astenia. La tossicità
dose-limitante è risultata essere la
a
Tabella 4 Gli inibitori dell’attività tirosin-chinasica dell’EGFR si distinguono in reversibili e
irreversibili*
Inibitori reversibili Inibitori irreversibili
Gefitinib
Erlotinib
Lapatinib
EKB-586
CI 1033
HKI-272
PF 299804
BIBW 2992
CL 367-785
* Tra gli inibitori reversibili, i più noti sono gefitinib ed erlotinib. Non sembra avere alcun ruolo nel NSCLC lapatinib, che ha prodotto
risultati del tutto insoddisfacenti. Gli inibitori irreversibili costituiscono un gruppo di farmaci molto promettenti, in quanto sembrano
agire anche in pazienti con caratteristiche biologiche predittive di resistenza a inibitori reversibili, come, per esempio, la presenza
di mutazioni a carico dell’esone 20 del gene che codifica per EGFR.

Medicina personalizzata nel trattamento del carcinoma polmonare
O
N
F
17
Cl
Gefitinib
Biodisponibilità
Sede e modalità di metabolizzazione
C max (ng/ml)
AUCss (µg·h/ml)
Volume di distribuzione (L)
O
O
N
N
N
Gefitinib
59%
Fegato CYP3A4
384
5,0-5,7
1400
Figura 4. Gefitinib è un farmaco disponibile per via orale con una grande biodisponibilità. Il farmaco è essenzialmente
metabolizzato per via epatica.
diarrea, che si verificava con l’assunzione
di una dose giornaliera di 700-1000 mg.
Pertanto, 700 mg al giorno rappresentano
la dose massima tollerata. Alla dose giornaliera
di 150 mg si osservava un’adeguata
inibizione della fosforilazione di
EGFR, mentre regressioni tumorali sono
state osservate utilizzando dosi giornaliere
tra 150 e 800 mg. Sulla base di tali
osservazioni, due differenti dosi (250 e
500 mg al giorno) sono state selezionate
per i successivi studi di fase II e III.
Studi di fase II
in pazienti non selezionati
L’attività di gefitinib in pazienti con
NSCLC in fase avanzata è stata valutata
in numerosi studi, come illustrato nella
Tabella 5. In particolare, due studi randomizzati
di fase II (Iressa Dose Evaluation
in Advanced Lung Cancer; IDEAL
1&2) hanno valutato l’attività di due differenti
dosi di gefitinib in pazienti pretrattati
affetti da NSCLC in fase avanzata
[33,36] . Nello studio IDEAL 1 [33] , condotto
in Europa, Australia, Giappone e Sud
Africa, 210 pazienti sono stati randomizzati
a ricevere gefitinib alla dose giornaliera
di 250 o di 500 mg. Lo studio IDEAL
2 [36] , che ha incluso 221 pazienti, aveva
un disegno identico all’IDEAL 1, con l’unica
differenza di essere condotto negli Stati
Uniti. Entrambi gli studi hanno confermato
che gefitinib, indipendentemente
dalla dose utilizzata, è un farmaco attivo
nei pazienti con NSCLC, con un tasso di

a
Tabella 5 Studi con gefitinib come agente singolo, non randomizzati, in NSCLC non
selezionati
Autore N.
pazienti
Linea Risposte
(%)
18
Tempo alla
progressione
(mesi)
Sopravvivenza
(mesi)
Ebi [22] 50 I 25 4 10 1, 2
D’Addario [23] 63 I 8 2,5 11,5
Lin [24] 53 I 32,1 3,2 9,4 2
Reck [25] 58 I 5 1,6 6,6
Govindan [26] 198 I 6,3 NR 6 3
Suzuki [27] 34 I 26,5 NR 14,1 2
Niho [28] 42 I 30 NR 13,9 2
Spigel [29] 72 I 4 3,7 6,3 3
West [30] 136 I/II 17 NR 13 4
Jänne [31] 200 I/II+ 4,1 NR 4,5
Bearz [32] 22 II/III 13,6 3,4 4,1 1
Fukuoka [33] 210 II/III 18,4 2,7 7,6
Cappuzzo [34] 106 II/III 14 3,4 9,4
Pallis [35] 31 II/III 3,2 2,1 5,3
Kris [36] 216 III 12 NR 7
Simon [37] 183 I/II/III+ 3,8 3,6 8,8
Chen [38] 36 II/III/IV 33,3 4,7 9,5 2
Mu [39] 31 II/III/IV 35,5 5,5 11,5 2
Cappuzzo [40] 40 II/III/IV 5 3 5 1
Gridelli [41] 59 II/III/IV 3,4 1,6 4,3 1
NR, non riportato.
1: anziani; 2: asiatici; 3: non idonei per chemioterapia; 4: solo in pazienti con carcinoma bronchioloalveolare.
risposte obiettive sino al 19% e una riduzione
dei sintomi associati alla malattia
del 40%. Pertanto, considerata la sostanziale
equivalenza in termini di efficacia
delle due dosi di gefitinib e la migliore
tollerabilità della dose più bassa,
Note
la dose di 250 mg/die è stata scelta per
successivi studi clinici e per l’impiego
nella pratica clinica corrente.
Tutti gli studi di fase II con gefitinib
hanno dimostrato che il farmaco è particolarmente
efficace soprattutto in alcu-

Medicina personalizzata nel trattamento del carcinoma polmonare
ni sottogruppi di pazienti. In pazienti non
selezionati, il tasso di risposte obiettive è
intorno al 10%, con una mediana di tempo
alla progressione di 3 mesi e una sopravvivenza
mediana di circa 7 mesi in
pazienti pretrattati. Dati decisamente più
incoraggianti si osservano in pazienti
con particolari caratteristiche cliniche.
Sin dai primi studi è infatti emerso come
il farmaco fosse particolarmente efficace
in pazienti non fumatori, con adenocarcinoma,
di sesso femminile e di etnia
asiatica. Tale osservazione ha condotto,
poco tempo dopo, all’identificazione dei
meccanismi biologici che contraddistinguono
i pazienti con tali caratteristiche,
meccanismi responsabili della maggiore
sensibilità osservata clinicamente. Inoltre,
tutte le sperimentazioni effettuate
hanno confermato il basso profilo di tossicità
del farmaco, con rash cutaneo e
diarrea quali principali effetti collaterali
presenti in meno del 30% dei casi e il più
delle volte di grado lieve.
Studi randomizzati di fase II
in pazienti non selezionati
I dati degli studi di fase II in pazienti non
selezionati hanno suggerito una potenziale
uguale efficacia di gefitinib rispetto
alla monochemioterapia e una probabile
superiorità rispetto al placebo. Pertanto,
due studi randomizzati hanno valutato
l’efficacia di gefitinib rispetto a monochemioterapia
o placebo in pazienti con
particolari condizioni cliniche, come illustrato
nella Figura 5.
19
Nello studio INVITE (Iressa in NSCLC
versus Vinorelbine Investigation in The Elderly),
196 pazienti di età superiore o uguale
a 70 anni con NSCLC in fase avanzata
e non precedentemente esposti ad alcun
trattamento antiblastico sono stati randomizzati
a un trattamento con vinorelbina,
che è considerato lo standard terapeutico
negli anziani, o gefitinib alla dose giornaliera
di 250 mg [42] . Lo studio ha evidenziato
una sostanziale equivalenza in termini
di efficacia fra i due trattamenti, con
un profilo di tossicità a favore di gefitinib.
È tuttavia opportuno specificare che tale
studio non è stato disegnato per dimostrare
l’equivalenza dei due trattamenti e, in assenza
di uno studio di fase III, l’impiego di
gefitinib in prima linea al posto della chemioterapia
in pazienti anziani non selezionati
per alcuna caratteristica biologica non
è raccomandato nella pratica clinica.
Lo studio INSTEP (Iressa NSCLC Trial
Evaluating Poor performance status patients)
è stato condotto in pazienti non
pretrattati che per le condizioni generali
non erano candidati ad alcun trattamento
chemioterapico [43] . Complessivamente
201 pazienti sono stati randomizzati a
un trattamento con placebo o gefitinib
alla dose standard di 250 mg/die. Nessuna
differenza in termini di efficacia è
stata evidenziata fra i due bracci di trattamento.
Tuttavia, un significativo incremento
del tempo alla progressione è
stato osservato nei pazienti con polisomia/amplificazione
di EGFR, suggerendo
la necessità di un’accurata selezione dei
pazienti sulla base di caratteristiche biologiche.

INSTEP
INVITE
Pazienti con
performance status
2-3 non idonei
per chemioterapia
Pazienti anziani
(età superiore
o uguale
a 70 anni)
Obiettivo primario: tempo libero da progressione
Nello studio SIGN (Second-line Indication
of Gefitinib in NSCLC), 141 pazienti
pretrattati sono stati randomizzati a un
trattamento di seconda linea standard con
docetaxel o gefitinib [44] . Lo studio ha mostrato
una sostanziale equivalenza fra i due
trattamenti in termini di risposte obiettive,
tempo alla progressione e sopravvivenza,
con un netto vantaggio in termini di tossicità
a favore di gefitinib. Il positivo risultato
dello studio SIGN ha portato alla
conduzione di studi di fase III di confronto
tra gefitinib e docetaxel in seconda li-
20
Gefitinib
(250 mg/die)
Migliore terapia
di supporto
Gefitinib
(250 mg/die)
Vinorelbina 25 mg/m 2
giorni 1, 8 ogni 21 giorni
Figura 5. Gli studi INSTEP e INVITE hanno confrontato gefitinib rispettivamente con placebo o con vinorelbina.
Questi studi suggeriscono che il farmaco può essere una valida alternativa in pazienti con particolari condizioni
cliniche che precludono l’impiego di un trattamento chemioterapico standard (elaborata graficamente da [42,43] ).
1
R
1
1
R
1
nea, studi che hanno confermato l’assoluta
equivalenza di efficacia fra le due terapie,
con un migliore profilo di tossicità a vantaggio
del trattamento orale con gefitinib.
Complessivamente i dati degli studi
randomizzati di fase II confermano l’ottimo
profilo di tossicità del farmaco, migliore
rispetto alla chemioterapia, e suggeriscono
la necessità di un’accurata selezione
dei pazienti da candidare a una
terapia di prima linea, con una sostanziale
equivalenza rispetto alla monochemioterapia
in pazienti pretrattati.

Medicina personalizzata nel trattamento del carcinoma polmonare
Studi di fase III
in pazienti non selezionati
L’attività di gefitinib e altri EGFR-TKI è
stata valutata in numerosi studi di fase III
condotti in popolazioni di pazienti non selezionati
per alcuna caratteristica clinica o
biologica, come illustrato nella Tabella 6.
Due studi (Iressa NSCLC Trial Assessing
Combination Treatment; INTACT 1&2)
hanno valutato l’efficacia di gefitinib insieme
alla chemioterapia rispetto alla chemioterapia
da sola in pazienti con NSCLC
avanzato non precedentemente esposti ad
alcun trattamento sistemico. Nello studio
INTACT 1, che è stato condotto su 1093
pazienti in Europa, Nord America, Sud
America, Sud Africa e Asia, gefitinib è stato
a
Tabella 6 Studi randomizzati di fase III di confronto tra chemioterapia da sola verso
chemioterapia ed EGFR-TKI
Studio N.
pazienti
INTACT 1 [45] 1093 I
INTACT 2 [46] 1037 I
TRIBUTE [47] 1059 I
Linea Farmaci Risposta PFS OS
Gefitinib + GC
GC
Gefitinib + CP
CP
Erlotinib + CP
CP
% p Mediana
(mesi)
50,3
47,2
30,4
28,7
21,5
19,3
21
utilizzato a due differenti dosi (250 e 500
mg/die) insieme alla combinazione chemioterapica
di cisplatino e gemcitabina [45] .
Nello studio INTACT 2, condotto prevalentemente
negli Stati Uniti, le due differenti
dosi di gefitinib sono state combinate a
carboplatino e paclitaxel [46] . Nessuno dei
due studi, che complessivamente hanno arruolato
oltre 2000 pazienti, ha mostrato alcun
vantaggio in termini di sopravvivenza
per i pazienti che ricevevano gefitinib, neppure
in sottogruppi di pazienti con specifiche
caratteristiche cliniche o biologiche.
In pazienti pretrattati, gefitinib è stato
confrontato alla chemioterapia o al
placebo (Tabella 7). Tre studi randomizzati
di fase III hanno confrontato gefitinib
con docetaxel in seconda linea.
NS
NS
0,3
5,8
6,0
5,3
5,0
5,1
4,9
p HR Mediana
(mesi)
0,7 –
0,056 –
0,3 0,93
9,9
10,9
9,8
9,9
10,6
10,5
p HR
0,4 –
0,6 –
0,9 0,99
TALENT [48] Erlotinib + GC 31,5
5,4
9,9
1172 I
NS
0,7 0,98
0,4 1,06
GC 29,9
5,6
10,1
CP, carboplatino-paclitaxel; GC, gemcitabina-cisplatino; GP, gemcitabina combinata a cisplatino o carboplatino; NS, non significativo.

a
Tabella 7 Studi randomizzati di confronto tra gefitinib e docetaxel in seconda linea
Studio N.
pazienti
INTEREST [49] 1466 III
V15-32 [50] 489 III
SIGN [44] 141 II
Fase Farmaco RR PFS OS
Gefitinib
vs
docetaxel
Gefitinib
vs
docetaxel
Gefitinib
vs
docetaxel
ISTANA [51] 161 III
Gefitinib
vs
docetaxel
NR, non riportato; NS, non significativo.
% p Mediana
(mesi)
9,1
7,6
22,5
12,8
13,2
13,7
28,1
7,6
Lo studio INTEREST (Iressa in NSCLC
Trial Evaluating Response and Survival
versus Taxotere) ha confrontato gefitinib
(250 mg/die) rispetto a una monochemioterapia
con docetaxel in 1466 pazienti [49] .
Lo studio, che aveva l’obiettivo di dimostrare
la non inferiorità di gefitinib rispetto
a docetaxel, ha raggiunto il suo
obiettivo primario, evidenziando, tra l’altro,
un’assoluta equivalenza dei due trattamenti
indipendentemente da qualsiasi
caratteristica clinica o biologica, probabilmente
per un effetto confondente della
chemioterapia e delle successive linee di
trattamento (Figura 6).
Risultati simili sono stati ottenuti nello
studio giapponese V-15-32 [50] . Questo
studio presentava un disegno identico
all’INTEREST, ma è stato condotto solo su
0,3
0,009
22
NS
0,0007
2,2
2,7
2,0
2,0
3,0
3,4
3,3
3,4
p HR Mediana
(mesi)
0,47 1,04
0,33 0,90
NS 0,94
7,6
8,0
11,5
14,0
7,5
7,1
p HR
NR 1,02
0,33 1,12
NS 0,97
0,044 0,73 NR NR 0,61
pazienti giapponesi e su una coorte numericamente
inferiore. Benché lo studio
non abbia raggiunto l’obiettivo primario
di dimostrare la non inferiorità di gefitinib
rispetto a docetaxel, nessuna differenza
in termini di sopravvivenza è stata
osservata tra i due bracci di trattamento.
Lo studio ISTANA (Iressa as Secondline
Therapy in Advanced NSCLC-Asia)
ha confrontato gefitinib con docetaxel in
161 pazienti coreani con NSCLC avanzato
[51] . Una riduzione del 39% del rischio
di morte con un significativo vantaggio
in tempo alla progressione e risposte
obiettive è stata documentata nei pazienti
trattati con gefitinib.
I dati di tutti gli studi randomizzati
di confronto tra gefitinib e docetaxel
(SIGN, INTEREST, V-15-32, ISTANA) so-

Probabilità di sopravvivenza
Medicina personalizzata nel trattamento del carcinoma polmonare
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
N. pazienti
Eventi
HR (IC 96%) = 1,020 (0,905 – 1,150)
Sopravvivenza mediana (mesi)
Sopravvivenza a 1 anno
23
Mesi
Gefitinib
723
593 (82,0%)
7,6
32%
Gefitinib
Docetaxel
Docetaxel
710
576 (81,1%)
8,0
34%
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40
Figura 6. Lo studio INTEREST ha dimostrato che gefitinib non è inferiore a docetaxel in seconda linea, con un
migliore profilo di tossicità e una maggiore facilità di somministrazione (modificata graficamente da [49] ).
no confluiti in una metanalisi che ha confermato
l’assoluta equivalenza dei due
trattamenti in seconda linea in termini di
sopravvivenza e tempo alla progressione,
e con un significativo vantaggio a favore
di gefitinib in termini di risposte obiettive
[52] . La metanalisi fornisce un’ulteriore
prova che gefitinib e docetaxel hanno
uguale efficacia in pazienti pretrattati,
con un netto beneficio a vantaggio di ge-
fitinib in termini di tollerabilità e facilità
di somministrazione, elementi che rivestono
grande importanza nella pratica clinica
corrente quando ci si trova a decidere
il trattamento da proporre ai pazienti.
Lo studio ISEL (Iressa Survival Evaluation
in Lung cancer) è uno studio randomizzato
multicentrico in doppio cieco
che ha confrontato, in seconda o terza
linea, gefitinib rispetto al placebo [53] . Lo

Probabilità di sopravvivenza
Non fumatori (n = 374)
HR = 0,67 (0,49-0,91), p = 0,011
1,0
RR = 17,2%
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 1213 1415
Mesi
24
Gefitinib
Placebo
Probabilità di sopravvivenza
Asiatici (n = 342)
HR = 0,66 (0,48-0,91), p = 0,011
1,0
RR = 12,0%
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 1213 1415
Figura 7. Esistono numerosi fattori predittivi per la sensibilità agli inibitori delle tirosin-chinasi. Vantaggi in
termini di sopravvivenza nei sottogruppi di non fumatori e di pazienti asiatici dello studio ISEL.
studio è stato condotto su un numero
complessivo di 1692 pazienti arruolati in
210 centri in 28 nazioni differenti. Lo
studio ha mostrato un vantaggio non significativo
in termini di sopravvivenza
per i pazienti che ricevevano gefitinib.
Tuttavia, una differenza significativa è
Mesi
stata osservata in alcuni sottogruppi di
pazienti, come i non fumatori e gli asiatici,
elemento questo che conferma l’importanza
della selezione dei pazienti, soprattutto
quando si utilizzano farmaci
indirizzati verso specifici bersagli biologici
(Figura 7).

Medicina personalizzata nel trattamento del carcinoma polmonare
Ottimizzazione del rapporto costo-beneficio
nel trattamento del tumore polmonare:
criteri di selezione dei pazienti
Tutti gli studi in precedenza menzionati
hanno portato a tre conclusioni, ovvero
in pazienti con NSCLC non selezionati
per alcuna caratteristica biologica:
• l’utilizzo di gefitinib o altri EGFR-TKI
insieme alla chemioterapia non è più
efficace della chemioterapia da sola;
• gli EGFR-TKI hanno un’efficacia inferiore
rispetto alla chemioterapia basata
sul platino;
• gefitinib ha sicuramente uguale efficacia
e migliore tollerabilità rispetto
a una monochemioterapia in pazienti
pretrattati.
A queste tre considerazioni generali si aggiunge
la chiara evidenza che gli EGFR-
TKI sono più efficaci in pazienti con specifiche
caratteristiche cliniche e biologiche.
Fra le caratteristiche cliniche, la non
esposizione al fumo di sigaretta è sicuramente
il fattore più rilevante, come
confermato dal vantaggio in termini di
sopravvivenza osservato in studi di fase
III in questo specifico sottogruppo. Fra le
caratteristiche biologiche, l’attenzione dei
ricercatori si è concentrata, logicamente,
sul bersaglio di gefitinib, ovvero sull’EGFR
(Tabella 8).
25
Espressione dell’EGFR:
l’immunoistochimica
I dati oggi disponibili indicano che, tra i
vari fattori predittivi per la sensibilità
agli EGFR-TKI, l’immunoistochimica (immunohistochemistry,
IHC) è il predittore
più debole.
Già nel 2003, l’analisi retrospettiva
dei pazienti che avevano partecipato agli
studi IDEAL aveva dimostrato l’assenza
di correlazione tra livelli di espressione
di EGFR e risposta a gefitinib. Benché
nello studio ISEL i pazienti che iperesprimevano
EGFR presentassero un significativo
vantaggio in sopravvivenza, tali
dati non sono stati confermati da altri
studi con altri EGFR-TKI. È pertanto opinione
comune che l’IHC sia di limitata
utilità per la selezione dei pazienti candidati
a un trattamento con gefitinib.
Mutazioni di EGFR
Sin dalla loro identificazione, avvenuta
nel 2004, le mutazioni di EGFR si sono
rivelate il più importante fattore predittivo
per la risposta agli EGFR-TKI (Figura
8). I primi studi hanno dimostrato che
le mutazioni di EGFR sono somatiche e

a
Tabella 8 Fattori predittivi per la sensibilità agli inibitori delle tirosin-chinasi*
Fattori predittivi
per migliore risposta
Clinici • Sesso femminile
• Adenocarcinoma
• Non esposizione al fumo
• Etnia asiatica
Biologici • Mutazione EGFR
• Polisomia/amplificazione EGFR
• Polisomia/amplificazione HER2
• Attivazione AKT
Fattori predittivi per resistenza
Resistenza primaria • Mutazione K-ras
• Mutazione EGFR esone 20
• Mutazione HER2
• Presenza gene fusione EML4-ALK
Resistenza acquisita • Mutazione EGFR T790M-D761Y
• Amplificazione MET
26
Fattori predittivi
per migliore sopravvivenza
• Non esposizione al fumo
• Risposta alla precedente terapia
• Performance status
• Adenocarcinoma
• Pregressa terapia con platino
• Rash cutaneo
• Etnia asiatica
• Polisomia/amplificazione EGFR
* Tra i fattori clinici quello più rilevante è la non esposizione al fumo di sigaretta, mentre tra quelli biologici la presenza di mutazioni
attivanti dell’EGFR e la polisomia/amplificazione del gene.
Figura 8. Pazienti con mutazioni di EGFR sono estremamente sensibili a gefitinib: immagini TC di un paziente
di 83 anni, ex-fumatore, con carcinoma indifferenziato che ha avuto remissione completa di malattia con gefitinib
alla dose giornaliera di 250 mg. Il paziente presentava una delezione dell’esone 19 dell’EGFR associata ad amplificazione
dello stesso gene.

Medicina personalizzata nel trattamento del carcinoma polmonare
si osservano più comunemente in pazienti
con le caratteristiche cliniche predittive
per la sensibilità a gefitinib, ovvero nei
non fumatori, nelle donne, negli adenocarcinomi
e nei pazienti asiatici [54,55] .
L’incidenza di mutazioni di EGFR è sicuramente
inferiore al 10% nelle popolazioni
occidentali, mentre negli asiatici, e
in modo particolare nei giapponesi, l’incidenza
è nettamente più alta, tra il 30%
e il 40%. Sono numerose le mutazioni di
EGFR documentate, ma soltanto 4 sono
state validate, ovvero la sostituzione
G719A/C nell’esone 18, la delezione AA
746-750 dell’esone 19, la sostituzione
L858R e la sostituzione L861Q nell’esone
21. La delezione nell’esone 19 e la sostituzione
L858R nell’esone 21 rappresentano
le più comuni mutazioni e insieme
costituiscono circa l’85% di tutte le mutazioni
di EGFR. Tali mutazioni aumen-
27
tano la sensibilità agli EGFR-TKI molto
probabilmente inducendo modificazioni
del sito di legame con l’ATP nel dominio
tirosin-chinasico. Numerose altre mutazioni
di EGFR sono state descritte, ma il
loro ruolo rimane non ben definito e per
alcune non è possibile nemmeno escludere
che si tratti di artefatti.
Numerosi studi, sia retrospettivi sia
prospettici, hanno confermato che i pazienti
che presentano mutazioni di EGFR
sono particolarmente sensibili agli EGFR-
TKI, con un tasso di risposte obiettive
sino al 90% e con un tempo mediano
alla progressione e di sopravvivenza
probabilmente migliori rispetto alla chemioterapia
tradizionale, come riassunto
nella Tabella 9. Tutti questi dati rappresentano
il razionale per studi randomizzati
di fase III che hanno confrontato,
in prima linea, la chemioterapia classica
a
Tabella 9 Studi prospettici con gefitinib in pazienti con mutazione di EGFR
Autore N. pazienti Linea RR (%) PFS (mesi) OS (mesi)
Asahina [56] 16 I 75 8,9 NR
Inoue [57] 30 I 66 6,5 17,8
Inoue [58] 16 I 75 9,7 NR
Sequist [59] 34 I 55 9,2 17,5
Yang [60] 55 I 69 8 24
Sugio [61] 20 I/II 63,2 7,1 20
Sunaga [62] 21 I/II 76 12,9 NR
Sutani [63] 38 I/II 78 9,4 15,4
Yoshida [64] 27 I/II 90,5 7,7 NR
Han [65] 17 I/II+ 64,7 21,7 30,5
Tamura [66] NR, non raggiunta.
28 I/II/III 75 11,5 NR

IPASS
FIRST-SIGNAL
• Non pretrattato
• Età > 18 anni
• Adenocarcinoma
• Non/scarso fumatore
• ECOG PS: 0-2
• Stadio IIIB-IV
• Non pretrattato
• Età 18-75 anni
• Adenocarcinoma
• Non fumatore
• ECOG PS: 0-2
• Stadio IIIB-IV
Obiettivo primario: tempo libero da progressione
28
1
R
1
1
R
1
Gefitinib
(250 mg/die)
Carboplatino
(AUC 5 o 6 mg/ml/min)/paclitaxel
(200 mg/m 2 ) ogni 3 settimane
Gefitinib
(250 mg/die)
Gemcitabina 1250 mg/m 2 giorni 1,8
Cisplatino 80 mg/m 2 giorno 1
ogni 3 settimane
Figura 9. Gli studi IPASS e First-SIGNAL hanno confrontato, in prima linea, gefitinib rispetto a una chemioterapia
basata sul platino in pazienti che, sulla base delle caratteristiche cliniche, avevano un’elevata probabilità di presentare
mutazioni attivanti dell’EGFR (elaborata graficamente da [67,68] ).
rispetto a un trattamento con gefitinib.
Due studi randomizzati (IPASS e First-
SIGNAL) [Figura 9] hanno confrontato
la chemioterapia con gefitinib in pazienti
che, sulla base di una ben precisa selezione
clinica, avevano la massima probabilità
di presentare una mutazione di
EGFR.
Lo studio IPASS ha confrontato l’associazione
carboplatino-paclitaxel con
gefitinib alla dose standard di 250 mg in
pazienti asiatici con adenocarcinoma, in
gran parte (> 90%) non fumatori di sesso
femminile [67] . Nello studio, i pazienti
trattati con gefitinib hanno avuto una significativa
riduzione del rischio di pro-
gressione rispetto ai pazienti trattati con
chemioterapia.
Risultati identici sono stati osservati
nello studio First-SIGNAL, condotto su
pazienti coreani, non fumatori, con adenocarcinoma
[68] . Anche in questo studio
i pazienti trattati con gefitinib hanno
avuto un minore rischio di progressione
rispetto ai pazienti assegnati al braccio di
chemioterapia standard. In entrambi gli
studi, tuttavia, il vantaggio è risultato limitato
ai pazienti con mutazione di
EGFR, mentre, viceversa, nei pazienti
senza mutazione la chemioterapia è risultata
nettamente migliore (Figura 10).
Questi dati dimostrano come nella pratica

Medicina personalizzata nel trattamento del carcinoma polmonare
Probabilità di sopravvivenza libera
da progressione
A rischio:
Gefitinib
C/P
Probabilità di sopravvivenza libera
da progressione
A rischio:
Gefitinib
C/P
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
0 4 8 12
Mesi
16 20 24
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
132
129
Pazienti con mutazione di EGFR
Gefitinib (n = 132)
Carboplatino/paclitaxel (n = 129)
HR (IC 95%) = 0,48 (0,36-0,64)
p < 0,001
108
103
71
37
31
7
0,0
0 4 8 12
Mesi
16 20 24
91
85
21
58
4
14
2
1
Test di interazione, p < 0,0001
29
11
2
1
0
3
1
Pazienti senza mutazione di EGFR
Gefitinib (n = 91)
Carboplatino/paclitaxel (n = 85)
HR (IC 95%) = 2,85 (2,05-3,98)
p < 0,001
0
0
Gefitinib
Carboplatino/paclitaxel
0
0
Gefitinib
Carboplatino/paclitaxel
Figura 10. Sia lo studio IPASS sia il First-SIGNAL hanno evidenziato una riduzione del rischio di progressione per
i pazienti trattati con gefitinib rispetto a quelli trattati con chemioterapia. Oltre a un vantaggio in termini di efficacia,
i pazienti trattati con gefitinib hanno avuto meno effetti collaterali e una migliore qualità della vita. C/P, carboplatino/paclitaxel.
0
0

clinica corrente i criteri clinici non consentano
di selezionare in modo corretto i
pazienti da avviare a un trattamento con
gefitinib, sottolineando l’importanza di
una selezione basata su criteri biologici.
L’importanza delle mutazioni di
EGFR è stata più recentemente confermata
da altri due studi randomizzati di
fase III. Lo studio WJTOG3405 e lo studio
NEJ002 hanno randomizzato pazienti
con NSCLC in fase avanzata e con mutazione
di EGFR a ricevere un trattamento
chemioterapico convenzionale o gefitinib
(250 mg/die). Entrambi gli studi, il
cui disegno è illustrato nella Figura 11,
hanno evidenziato un significativo incremento
del tasso di risposte obiettive e del
NEJ002
WJTOG3405
• Non pretrattati
• Età 20-75 anni
• Mutazione EGFR
• ECOG PS: 0-1
• Stadio IIIB-IV
• Non pretrattati
• Età > 20 anni
• Mutazione EGFR
• ECOG PS: 0-1
• Stadio IIIB-IV
Obiettivo primario: tempo libero da progressione
30
tempo alla progressione a vantaggio dei
pazienti che ricevevano gefitinib [69,70] .
In seconda linea, 4 differenti studi
hanno confermato che l’efficacia di gefitinib
è paragonabile a quella di docetaxel
e in particolar modo, nello studio
INTEREST, nei pazienti con mutazione di
EGFR gefitinib è risultato superiore a docetaxel
in termini di risposte obiettive e
tempo alla progressione.
Tutti questi dati dimostrano come i
pazienti con mutazione di EGFR siano
senza dubbio quelli più sensibili a gefitinib,
con una probabilità di ottenere una
regressione di malattia più elevata rispetto
alla chemioterapia tradizionale. Occorre
tuttavia precisare che in tutti gli studi
1
R
1
1
R
1
Gefitinib
(250 mg/die)
Carboplatino/paclitaxel
ogni 3 settimane
Gefitinib
(250 mg/die)
Docetaxel 60 mg/m 2
Cisplatino 80 mg/m 2
ogni 3 settimane
Figura 11. Gli studi NEJ002 e WJTOG3405 hanno confrontato, in prima linea, gefitinib rispetto a una chemioterapia
basata sul platino in pazienti con mutazioni attivanti dell’EGFR (elaborata graficamente da [69,70] ).

Medicina personalizzata nel trattamento del carcinoma polmonare
menzionati il vantaggio in risposte obiettive
e tempo alla progressione non ha determinato
anche un miglioramento in
termini di sopravvivenza, ovvero nei pazienti
con mutazioni di EGFR la durata
di vita non è stata modificata indipendentemente
dalla terapia ricevuta. Tale
evento potrebbe essere imputabile a un
effetto confondente della chemioterapia
e delle terapie somministrate al paziente
dopo l’uscita dallo studio. Pertanto, gli
unici studi che possono consentire di valutare
l’impatto delle mutazioni di EGFR
sulla sopravvivenza dei pazienti sono
quegli studi condotti con un EGFR-TKI
utilizzato come agente singolo verso placebo
e con un minimo cross-over al termine
dello studio. Al momento, solo due
studi presentano queste caratteristiche, lo
studio ISEL e lo studio BR21, che confrontava
erlotinib, un altro EGFR-TKI, rispetto
al placebo in seconda o terza linea.
Purtroppo i dati mutazionali dello studio
ISEL non sono disponibili, ma nello studio
BR21 il vantaggio in termini di sopravvivenza
non era confinato ai pazienti
con mutazione, indicando un poten-
31
ziale ruolo di altri biomarcatori. Ciò spiega
il crescente interesse dei ricercatori per
identificare i fattori predittivi di sensibilità
agli inibitori delle tirosin-chinasi nei
pazienti senza mutazione di EGFR [71] .
Polisomia e amplificazione
di EGFR: la FISH
I dati attualmente disponibili suggeriscono
che l’analisi mutazionale non è l’unico
test utile per la selezione dei pazienti candidati
a un trattamento con EGFR-TKI.
Studi dimostrano che l’ibridazione fluorescente
in situ (fluorescent in situ hybridization,
FISH), una metodica che consente,
mediante l’impiego di sonde fluorescenti,
di studiare il numero di copie di
un determinato gene, può rappresentare
un importante fattore predittivo (Tabella
10, Figura 12). Nel primo studio, condotto
presso il Colorado Cancer Center su
102 pazienti con NSCLC trattati con gefitinib,
si è osservato che i pazienti con
amplificazione e alta polisomia genica
avevano una sopravvivenza nettamente
a
Tabella 10 Definizione dello stato di EGFR in relazione al numero di copie del gene valutato
con metodica FISH (elaborata graficamente da [72] )
Gruppo di appartenenza Definizione
1: Disomia ″ 2 copie del gene in > 90% cellule
2: Bassa trisomia 3 copie del gene in > 10% ma < 40% cellule
3: Alta trisomia 3 copie del gene in ≥ 40% cellule
4: Bassa polisomia ≥ 4 copie del gene in > 10% ma < 40% cellule
5: Alta polisomia ≥ 4 copie del gene in ≥ 40% cellule
6: Amplificazione genica Rapporto gene/cromosoma > 2 o ≥ 15 copie del gene in ≥ 10% cellule

Classificazione
Disomia
Bassa trisomia
Alta trisomia
Bassa polisomia
Alta polisomia
Amplificazione genica
Frequenza
36 (35,3%)
17 (16,7%)
2 (2,0%)
14 (13,7%)
20 (19,6%)
13 (12,7%)
Figura 12. Nello studio condotto presso il Colorado Cancer Center in 102 pazienti con NSCLC trattati con gefitinib,
circa il 32% dei casi è risultato EGFR FISH positivo per presenza di alta polisomia (19,6%) o amplificazione
genica (12,7%). La positività alla FISH si riscontrava più comunemente in pazienti di sesso femminile, con adenocarcinomi
e non fumatori. Inoltre, la positività alla FISH si associava alla presenza di mutazioni di EGFR (elaborata
graficamente da [72] ).
migliore rispetto ai pazienti disomici o
con bassa polisomia [72] . Per tale motivo,
i pazienti con polisomia/amplificazione
sono stati accorpati in un unico gruppo
e considerati EGFR FISH positivi, mentre
tutti gli altri pazienti sono stati considerati
EGFR FISH negativi. Oltre ad avere
un vantaggio significativo in termini di
sopravvivenza, i pazienti EGFR FISH positivi
presentavano, rispetto ai pazienti
32
EGFR FISH negativi, un significativo incremento
del tasso di risposte obiettive e
del tempo alla progressione, elementi che
ulteriormente supportavano il ruolo predittivo
della FISH. L’importanza di tale
metodica per la selezione dei pazienti è
stata confermata in numerosi studi, come
illustrato nelle Tabelle 11 e 12. Nella Tabella
11 sono elencati gli studi prospettici
e retrospettivi che hanno esplorato il ruo-

Medicina personalizzata nel trattamento del carcinoma polmonare
a
Tabella 11 Studi retrospettivi e prospettici che hanno valutato l’impatto dello stato di EGFR
con metodica FISH sulla sensibilità a gefitinib
Autore Studio N.
pazienti
Cappuzzo [40] R 102 2+
Hirsch [73] R 81 1+
Varella-Garcia [74] * R 44 1+
Cappuzzo [34] P 35 1+
Sequist [59] ** P 29 1
Linea EGFR
(%)
+32,4
–67,6
+32,0
–68,0
+66,0
–34,0
+69,4
–30,6
+76,0
–24,0
33
RR (%) p PFS
(mesi)
36,0
3,0
26,0
11,0
65,0
29,0
68,0
9,1
50,0
43,0
* Soltanto pazienti giapponesi.
** Soltanto pazienti con mutazione di EGFR.
NR, non raggiunto; NS, non significativo; P, prospettico; R, retrospettivo.
< 0,001
0,08
0,07
< 0,001
9,0
2,5
9,0
4,0
5,6
3,2
7,6
2,7
p OS
(mesi)
< 0,001
a
Tabella 12 EGFR FISH e sensibilità a EGFR-TKI in studi di confronto con placebo
Studio Fase N.
pazienti
INSTEP [43] II 84 I
ISEL [53] III 370 II/III
BR21 [71] III 159 II/III
Linea Farmaco EGFR
(%)
Gefitinib
vs
P
Gefitinib
vs
P
Erlotinib
vs
P
+38,0
–62,0
+30,8
–69,2
+38,0
–62,0
RR
(%)
1,0
p PFS
(mesi)
– – –
16,4 vs 3,0
3,2 vs 0
21,0 vs 5,0
–
–
–
0,07
0,72
0,02
NS
HR OS
(mesi)
0,26
0,74
– – –
0,02
–
– –
8,3 vs 4,5
18,7
7,0
NR
8,0
–
–
NR
7,4
–
–
p
0,03
0,04
0,9
0,3
NS
HR Note
0,47
1,02
0,61
4,3 vs 6,2 1,16
10,5 vs 3,1 0,43
6,4 vs 4,7
RR (risposte obiettive), PFS (tempo libero da progressione) e OS (sopravvivenza globale): nella tabella viene indicata la differenza
tra EGFR-TKI verso il braccio di controllo rispettivamente nei pazienti EGFR+ ed EGFR–.
P: Placebo.
1: Il test di interazione è risultato statisticamente significativo, con p = 0,045.
2: Il valore predittivo positivo dello stato EGFR FISH+ è stato confermato nel modello multivariato (p = 0,005).
lo della FISH. I pazienti con NSCLC avanzato
EGFR FISH positivi trattati con gefitinib
hanno un tasso di risposte obiettive
che arriva sino al 68%, una mediana
0,80
di tempo alla progressione di circa 7-9
mesi e una mediana di sopravvivenza di
circa 16-18 mesi. Al momento non esiste
alcuno studio che ha confrontato diret-
1
2

tamente l’analisi FISH con quella mutazionale
e pertanto non è possibile dimostrare
se una metodica è migliore rispetto
all’altra per la selezione dei pazienti. Tuttavia,
da un confronto indiretto emerge
che l’analisi mutazionale è migliore rispetto
alla FISH per identificare il gruppo
di pazienti con maggiore probabilità di
rispondere al trattamento con EGFR-TKI.
Tali conclusioni sono ulteriormente supportate
dal riscontro che la presenza di
mutazioni di EGFR si associa fortemente
a quei fattori clinici (sesso femminile,
adenocarcinoma, etnia asiatica, non
esposizione al fumo di sigaretta) da tempo
noti come correlati alla sensibilità a
questa categoria di farmaci. Inoltre, il tasso
di risposte obiettive a gefitinib è circa
il 10% nei caucasici e circa il 30-40% negli
asiatici. Tale tasso di risposte corrisponde
esattamente all’incidenza di mutazioni
di EGFR nelle due popolazioni.
Benché i pazienti con mutazione di EGFR
siano generalmente positivi alla FISH, le
due popolazioni non si sovrappongono
in modo completo. Infatti, la percentuale
di pazienti caucasici EGFR FISH positivi
è intorno al 30-50% e, benché i pazienti
34
FISH positivi siano più frequentemente
donne, con adenocarcinoma e non fumatori,
l’associazione con tali caratteristiche
cliniche è meno forte rispetto alla mutazione.
Globalmente questi dati suggeriscono
che la metodica FISH potrebbe
consentire di identificare non soltanto i
pazienti con maggiore probabilità di rispondere
alla terapia, ossia coloro che
presentano la mutazione, ma anche pazienti
che, pur essendo meno sensibili,
ugualmente beneficiano del trattamento.
Infatti, negli studi ISEL e BR21, gli unici
che non presentano alcun effetto confondente
della chemioterapia e che hanno
uno scarso cross-over tra i due bracci, i
pazienti EGFR FISH positivi trattati con
EGFR-TKI hanno avuto un significativo
beneficio in termini di sopravvivenza rispetto
ai pazienti EGFR FISH positivi
trattati con placebo.
Questi dati indicano che, sebbene
l’analisi mutazionale sia il migliore test
per identificare i “super-responders”, vi è
la necessità di condurre nuovi studi per
definire meglio quei pazienti che, pur essendo
meno sensibili, hanno ugualmente
un beneficio in termini di sopravvivenza.

Medicina personalizzata nel trattamento del carcinoma polmonare
Metodiche di valutazione delle mutazioni attivanti
dell’EGFR
Il metodo più comunemente utilizzato
per identificare la presenza di mutazioni
di EGFR è il sequenziamento diretto di
sequenze dell’esone amplificate mediante
PCR (polymerase chain reaction). Le
sezioni tumorali vengono inizialmente
colorate con ematossilina-eosina o blu
di metilene per determinare la percentuale
di cellule tumorali e valutare le altre
componenti cellulari presenti. Per il
sequenziamento diretto, campioni con
una cellularità tumorale inferiore al 40%
possono essere arricchiti mediante microdissezione.
Il DNA viene estratto dalle
cellule dell’area selezionata utilizzando
tecniche standard oppure kit disponibili
in commercio.
Benché il sequenziamento diretto sia
considerato il test più valido, tale approccio
non è necessariamente comodo nella
pratica corrente per una serie di ragioni.
Innanzitutto, campioni tumorali sufficientemente
grandi e in buono stato di
conservazione non sono sempre disponibili.
Secondo, la microdissezione tumorale
e il sequenziamento diretto richiedono
strumenti particolari, necessitano di
tempo e sono costosi. Nella routine clinica
è indispensabile disporre di metodi
che consentano di identificare la presenza
o meno di mutazioni di EGFR partendo
da campioni che contengono un numero
limitato di cellule tumorali e un alto nu-
35
mero di cellule normali, metodi che, per
esempio, consentano di effettuare l’analisi
su citologici.
Il problema è di grande rilevanza, dal
momento che una percentuale elevata di
pazienti ha una diagnosi esclusivamente
basata su un citologico.
La RT-PCR (real time-PCR) è un metodo
che può essere utilizzato per l’analisi
mutazionale. Con questo metodo, numerosi
campioni possono essere valutati in
poche ore, benché vi sia la necessità di
utilizzare costose sonde fluorescenti e
specifici enzimi di restrizione.
Più recentemente è stato messo a
punto un metodo per l’identificazione di
mutazioni dell’EGFR mediante HRMA
(high resolution melting analysis) in citologici.
Tale metodica ha dimostrato di
avere una sensibilità del 90% e una specificità
del 100%.
Il SURVEYOR è un altro metodo che
ha dimostrato di identificare la presenza
di mutazioni di EGFR più rapidamente e
più efficacemente del sequenziamento diretto
anche in campioni tumorali di ridotte
dimensioni.
Il metodo ARMS (amplification refractory
mutation system) combinato con
il metodo Scorpion rappresenta un ulteriore
sistema altamente specifico basato
sulla RT-PCR che può essere utilizzato per
l’identificazione delle mutazioni di EGFR.

Infine, la necessità pratica di effettuare
il test mutazionale utilizzando procedure
sempre meno invasive ha portato a
sviluppare tecniche in grado di determinare
lo stato mutazionale di EGFR nelle
cellule tumorali circolanti. Studi compiuti
presso centri altamente specializzati hanno
dimostrato la fattibilità di tale approccio,
che consente non solo di determinare
36
le caratteristiche biologiche della malattia
al momento in cui si inizia il trattamento,
cosa non possibile se si utilizza tessuto
prelevato al momento della diagnosi iniziale,
ma anche di determinare in che modo
la malattia si modifica durante la terapia,
offrendo al medico l’opportunità di
identificare il migliore trattamento in caso
di fallimento terapeutico.

Medicina personalizzata nel trattamento del carcinoma polmonare
Il trattamento del NSCLC in fase avanzata
sta progressivamente cambiando e
da una fase di assoluto empirismo, che
ha regnato per anni, con un trattamento
chemioterapico identico per tutti i pazienti,
si sta passando a una sempre maggiore
personalizzazione delle terapie. In
particolar modo, la scoperta delle mutazioni
di EGFR rappresenta un importante
passo avanti per la comprensione delle
diversità biologiche presenti nei pazienti
che giornalmente trattiamo. Oggi si sa
con certezza che i pazienti con mutazione
di EGFR rappresentano un gruppo di
individui con un NSCLC differente rispetto
a coloro che non presentano la
mutazione, differente per caratteristiche
Conclusioni
37
cliniche, per prognosi e per sensibilità ai
farmaci. Benché l’analisi mutazionale di
EGFR non sia l’unico test disponibile per
selezionare i pazienti candidati a una terapia
con EGFR-TKI, tale test consente
oggi di identificare una popolazione di
pazienti con caratteristiche uniche a cui
un trattamento con gefitinib andrebbe
proposto al più presto possibile, preferibilmente
in prima linea, e comunque
mai precluso. In futuro è possibile attendersi
la scoperta e l’affermarsi di ulteriori
test che, attraverso una sempre
più accurata selezione dei pazienti, potranno
portare a ciò che tutti quanti auspichiamo,
un importante aumento della
sopravvivenza dei nostri pazienti.

1. Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer
statistics, 2008. CA Cancer J Clin 2008;
58: 71-96
2. Non-Small Cell Lung Cancer Collaborative
Group. Chemotherapy in non-small
cell lung cancer: A meta-analysis using
updated data on individual patients from
52 randomised clinical trials. BMJ 1995;
311: 899-909
3. Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et
al.; Eastern Cooperative Oncology Group.
Comparison of four chemotherapy regimens
for advanced non-small-cell lung
cancer. N Engl J Med 2002; 346: 92-8
4. Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, et al.
Phase III study comparing cisplatin plus
gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed
in chemotherapy-naive patients
with advanced-stage non-small-cell lung
cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 3543-51
5. Scagliotti G, Hanna N, Fossella F, et al.
The differential efficacy of pemetrexed
according to NSCLC histology: a review
of two Phase III studies. Oncologist
2009; 14: 253-63
6. Ceppi P, Volante M, Saviozzi S, et al.
Squamous cell carcinoma of the lung
compared with other histotypes shows
higher messenger RNA and protein levels
for thymidylate synthase. Cancer 2006;
107: 1589-96
7. Olaussen KA, Dunant A, Fouret P, et al.;
IALT Bio Investigators. DNA repair by
ERCC1 in non-small-cell lung cancer and
cisplatin-based adjuvant chemotherapy.
N Engl J Med 2006; 355: 983-91
Bibliografia
38
8. Weir BA, Woo MS, Getz G, et al. Characterizing
the cancer genome in lung adenocarcinoma.
Nature 2007; 450: 893-8
9. Huang SM, Harari PM. Epidermal
growth factor receptor inhibition in cancer
therapy: biology, rationale and preliminary
clinical results. Invest New
Drugs 1999; 17: 259-69
10. Nakamura H, Kawasaki N, Taguchi M, et
al. Survival impact of epidermal growth
factor receptor overexpression in patients
with non-small cell lung cancer: a
meta-analysis. Thorax 2006; 61: 98-9
11. Hirsch FR, Varella-Garcia M, Bunn PA Jr,
et al. Epidermal growth factor receptor
in non-small-cell lung carcinomas: correlation
between gene copy number and
protein expression and impact on prognosis.
J Clin Oncol 2003; 21: 3798-807
12. Jeon YK, Sung SW, Chung JH, et al. Clinicopathologic
features and prognostic
implications of epidermal growth factor
receptor (EGFR) gene copy number and
protein expression in non-small cell lung
cancer. Lung Cancer 2006; 54: 387-98
13. Suzuki S, Dobashi Y, Sakurai H, et al.
Protein overexpression and gene amplification
of epidermal growth factor receptor
in non-small cell lung carcinomas.
An immunohistochemical and fluorescence
in situ hybridization study.
Cancer 2005; 103: 1265-73
14. Cappuzzo F, Marchetti A, Skokan M, et
al. Increased MET gene copy number
negatively affects survival of surgically

Medicina personalizzata nel trattamento del carcinoma polmonare
resected non–small-cell lung cancer patients.
J Clin Oncol 2009; 27: 1667-74
15. Sasaki H, Shimizu S, Okuda K, et al. Epidermal
growth factor receptor gene amplification
in surgical resected Japanese lung
cancer. Lung Cancer 2009; 64: 295-300
16. Galleges Ruiz MI, Floor K, Steinberg SM,
et al. Combined assessment of EGFR
pathway-related molecular markers and
prognosis of NSCLC patients. Br J Cancer
2009; 100: 145-52
17. Lynch TJ, Patel T, Dreisbach L, et al.
Overall survival (os) results from the
phase III trial BMS 099: cetuximab+taxane/carboplatin
as 1st-line treatment for
advanced NSCLC. Presented at: Chicago
Multidisciplinary Symposium in Thoracic
Oncology. Chicago, IL, USA, 13-15
novembre 2008
18. Pirker R, Pereira JR, Szczesna A, et al.;
FLEX Study Team. Cetuximab plus
chemotherapy in patients with advanced
non-small-cell lung cancer (FLEX): an
open-label randomised phase III trial.
Lancet 2009; 373: 1525-31
19. Karapetis CS, Khambata-Ford S, Jonker
DJ, et al. K-ras mutations and benefit from
cetuximab in advanced colorectal cancer.
N Engl J Med 2008; 359: 1757-65
20. Mukohara T, Engelman JA, Hanna NH,
et al. Differential effects of gefitinib and
cetuximab on non-small-cell lung cancers
bearing epidermal growth factor receptor
mutations. J Natl Cancer Inst
2005; 97: 1185-94
21. Hirsch FR, Herbst RS, Olsen C, et al. Increased
EGFR gene copy number detected
by fluorescent in situ hybridization
predicts outcome in non-small-cell lung
39
cancer patients treated with cetuximab
and chemotherapy. J Clin Oncol 2008;
26: 3351-7
22. Ebi N, Semba H, Tokunaga SJ, et al.; Lung
Oncology Group in Kyushu, Japan. A
phase II trial of gefitinib monotherapy in
chemotherapy-naïve patients of 75 years
or older with advanced non-small cell lung
cancer. J Thorac Oncol 2008; 3: 1166-71
23. D’Addario G, Rauch D, Stupp R, et al.
Multicenter phase II trial of gefitinib firstline
therapy followed by chemotherapy
in advanced non-small-cell lung cancer
(NSCLC): SAKK protocol 19/03. Ann Oncol
2008; 19: 739-45
24. Lin WC, Chiu CH, Liou JL, et al. Gefitinib
as front-line treatment in Chinese patients
with advanced non-small-cell lung
cancer. Lung Cancer 2006; 54: 193-9
25. Reck M, Buchholz E, Romer KS, et al.
Gefitinib monotherapy in chemotherapynaive
patients with inoperable stage
III/IV non-small-cell lung cancer. Clin
Lung Cancer 2006; 7: 406-11
26. Govindan R, Natale R, Wade J, et al. Efficacy
and safety of gefitinib in chemonaive
patients with advanced non-small cell
lung cancer treated in an Expanded Access
Program. Lung Cancer 2006; 53: 331-7
27. Suzuki R, Hasegawa Y, Baba K, et al. A
phase II study of single-agent gefitinib
as first-line therapy in patients with
stage IV non-small-cell lung cancer. Br
J Cancer 2006; 94: 1599-603
28. Niho S, Kubota K, Goto K, et al. Firstline
single agent treatment with gefitinib
in patients with advanced non-small-cell
lung cancer: a phase II study. J Clin Oncol
2006; 24: 64-9

29. Spigel DR, Hainsworth JD, Burkett ER,
et al. Single-agent gefitinib in patients
with untreated advanced non-small-cell
lung cancer and poor performance status:
a Minnie Pearl Cancer Research Network
Phase II Trial. Clin Lung Cancer
2005; 7: 127-32
30. West HL, Franklin WA, McCoy J, et al.
Gefitinib therapy in advanced bronchioloalveolar
carcinoma: Southwest Oncology
Group Study S0126. J Clin Oncol
2006; 24: 1807-13
31. Jänne PA, Gurubhagavatula S, Yeap BY.
Outcomes of patients with advanced
non-small cell lung cancer treated with
gefitinib (ZD1839, “Iressa") on an expanded
access study. Lung Cancer 2004;
44: 221-30
32. Bearz A, Fratino L, Spazzapan S, et al.
Gefitinib in the treatment of elderly patients
with advanced non-small cell
lung cancer (NSCLC). Lung Cancer
2007; 55: 125-7
33. Fukuoka M, Yano S, Giaccone G, et al.
Multi-institutional randomized phase II
trial of gefitinib for previously treated
patients with advanced non-small-cell
lung cancer (The IDEAL 1 Trial). J Clin
Oncol 2003; 21: 2237-46
34. Cappuzzo F, Magrini E, Ceresoli GL, et
al. Akt phosphorylation and gefitinib efficacy
in patients with advanced nonsmall-cell
lung cancer. J Natl Cancer Inst
2004; 96: 1133-41
35. Pallis AG, Mavroudis D, Androulakis N,
et al. ZD1839, a novel, oral epidermal
growth factor receptor-tyrosine kinase
inhibitor, as salvage treatment in patients
with advanced non-small cell lung can-
40
cer. Experience from a single center participating
in a compassionate use program.
Lung Cancer 2003; 40: 301-7
36. Kris MG, Natale RB, Herbst RS et al. Efficacy
of gefitinib, an inhibitor of the epidermal
growth factor receptor tyrosine
kinase, in symptomatic patients with
non-small cell lung cancer: a randomized
trial. JAMA 2003; 290: 2149-58
37. Simon GR, Ruckdeschel JC, Williams C,
et al. Gefitinib (ZD1839) in previously
treated advanced non-small-cell lung
cancer: experience from a single institution.
Cancer Control 2003; 10: 388-95
38. Chen YM, Perng RP, Tsai CM. Gefitinib
treatment is highly effective in nonsmall-cell
lung cancer patients failing
previous chemotherapy in Taiwan: a
prospective phase II study. J Chemother
2005; 17: 679-84
39. Mu XL, Li LY, Zhang XT, et al. Evaluation
of safety and efficacy of gefitinib (‘iressa',
zd1839) as monotherapy in a series
of Chinese patients with advanced nonsmall-cell
lung cancer: experience from
a compassionate-use programme. BMC
Cancer 2004; 4: 51
40. Cappuzzo F, Hirsch FR, Rossi E, et al. Epidermal
growth factor receptor gene and
protein and gefitinib sensitivity in nonsmall-cell
lung cancer. J Natl Cancer Inst
2005; 97: 643-55
41. Gridelli C, Maione P, Castaldo V, Rossi A.
Gefitinib in elderly and unfit patients affected
by advanced non-small-cell lung
cancer. Br J Cancer 2003; 89: 1827-9
42. Crinò L, Cappuzzo F, Zatloukal P, et al.
Gefitinib versus vinorelbine in chemotherapy-naive
elderly patients with advanced

Medicina personalizzata nel trattamento del carcinoma polmonare
non-small-cell lung cancer (INVITE): a
randomized, phase II study. J Clin Oncol
2008; 26: 4253-60
43. Goss G, Ferry D, Wierzbicki R, et al.
Randomized phase II study of gefitinib
compared with placebo in chemotherapy-naive
patients with advanced nonsmall-cell
lung cancer and poor performance
status. J Clin Oncol 2009; 27:
2253-60
44. Cufer T, Vrdoljak E, Gaafar R, et al.; SIGN
Study Group. Phase II, open-label, randomized
study (SIGN) of single-agent
gefitinib (IRESSA) or docetaxel as secondline
therapy in patients with advanced
(stage IIIb or IV) non-small-cell lung cancer.
Anticancer Drugs 2006; 17: 401-9
45. Giaccone G, Herbst RS, Manegold C et al.
Gefitinib in combination with gemcitabine
and cisplatin in advanced nonsmall-cell
lung cancer: a phase III trial-
INTACT 1. J Clin Oncol 2004; 22: 777-84
46. Herbst RS, Giaccone G, Schiller JH et al.
Gefitinib in combination with paclitaxel
and carboplatin in advanced non-smallcell
lung cancer: a phase III trial-INTACT
2. J Clin Oncol 2004; 22: 785-94
47. Herbst RS, Prager D, Hermann R, et al.;
TRIBUTE Investigator Group. TRIBUTE: a
phase III trial of erlotinib hydrochloride
(OSI-774) combined with carboplatin
and paclitaxel chemotherapy in advanced
non-small-cell lung cancer. J
Clin Oncol 2005; 23: 5892-9
48. Fuster LM, Sandler AB. Select clinical trials
of erlotinib (OSI-774) in non-smallcell
lung cancer with emphasis on phase
III outcomes. Clin Lung Cancer 2004; 6
(Suppl. 1): S24-9
41
49. Kim ES, Hirsh V, Mok T et al. Gefitinib
versus docetaxel in previously treated
non-small-cell lung cancer (INTEREST):
a randomised phase III trial. Lancet 2008;
372: 1809-18
50. Maruyama R, Nishiwaki Y, Tamura T, et
al. Phase III study, V-15-32, of gefitinib
versus docetaxel in previously treated
Japanese patients with non-small-cell
lung cancer. J Clin Oncol 2008; 26:
4244-52
51. Lee D, Kim S, Park K, et al. A randomized
open-label study of gefitinib versus
docetaxel in patients with advanced/
metastatic non-small cell lung cancer
(NSCLC) who have previously received
platinum-based chemotherapy. J Clin
Oncol 2008; 26 (Suppl): Abstract 8025
52. Shepherd FA, Douillard J, Fukuoka M, et
al. Comparison of gefitinib and docetaxel
in patients with pretreated advanced nonsmall
cell lung cancer (NSCLC): Metaanalysis
from four clinical trials. J Clin
Oncol 2009; 27: 15s (Suppl). Abstract 8011
53. Thatcher N, Chang A, Parikh P, et al.
Gefitinib plus best supportive care in previously
treated patients with refractory
advanced non-small-cell lung cancer:
results from a randomised, placebo-controlled,
multicentre study (Iressa Survival
Evaluation in Lung Cancer). Lancet 2005;
366: 1527-37
54. Paez JG, Jänne PA, Lee JC, et al. EGFR
mutations in lung cancer: correlation
with clinical response to gefitinib therapy.
Science 2004; 304: 1497-500
55. Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al. Activating
mutations in the epidermal
growth factor receptor underlying re-

sponsiveness of non-small-cell lung
cancer to gefitinib. N Engl J Med 2004;
350: 2129-39
56. Asahina H, Yamazaki K, Kinoshita I, et
al. A phase II trial of gefitinib as firstline
therapy for advanced non-small cell
lung cancer with epidermal growth factor
receptor mutations. Br J Cancer 2006;
95: 998-1004
57. Inoue A, Kobayashi K, Usui K, et al.; North
East Japan Gefitinib Study Group. Firstline
gefitinib for patients with advanced
non-small-cell lung cancer harboring
epidermal growth factor receptor mutations
without indication for chemotherapy.
J Clin Oncol 2009; 27: 1394-400
58. Inoue A, Suzuki T, Fukuhara T, et al.
Prospective phase II study of gefitinib
for chemotherapy-naive patients with
advanced non-small-cell lung cancer
with epidermal growth factor receptor
gene mutations. J Clin Oncol 2006; 24:
3340-6
59. Sequist LV, Martins RG, Spigel D, et al.
First-line gefitinib in patients with advanced
non-small-cell lung cancer harboring
somatic EGFR mutations. J Clin
Oncol 2008; 26: 2442-9
60. Yang CH, Yu CJ, Shih JY, et al. Specific
EGFR mutations predict treatment outcome
of stage IIIB/IV patients with chemo -
therapy-naive non-small-cell lung cancer
receiving first-line gefitinib monotherapy.
J Clin Oncol 2008; 26: 2745-53
61. Sugio K, Uramoto H, Onitsuka T, et al.
Prospective phase II study of gefitinib in
non-small cell lung cancer with epidermal
growth factor receptor gene mutations.
Lung Cancer 2009; 64: 314-8
42
62. Sunaga N, Tomizawa Y, Yanagitani N, et
al. Phase II prospective study of the efficacy
of gefitinib for the treatment of
stage III/IV non-small cell lung cancer
with EGFR mutations, irrespective of previous
chemotherapy. Lung Cancer 2007;
56: 383-9
63. Sutani A, Nagai Y, Udagawa K, et al.
Gefitinib for non-small-cell lung cancer
patients with epidermal growth factor receptor
gene mutations screened by peptide
nucleic acid-locked nucleic acid PCR
clamp. Br J Cancer 2006; 95: 1483-9
64. Yoshida K, Yatabe Y, Park JY, et al.
Prospective validation for prediction of
gefitinib sensitivity by epidermal growth
factor receptor gene mutation in patients
with non-small cell lung cancer. J Thorac
Oncol 2007; 2: 22-8
65. Han SW, Kim TY, Hwang PG, et al. Predictive
and prognostic impact of epidermal
growth factor receptor mutation in nonsmall-cell
lung cancer patients treated with
gefitinib. J Clin Oncol 2005; 23: 2493-501
66. Tamura K, Okamoto I, Kashii T, et al.; West
Japan Thoracic Oncology Group. Multicentre
prospective phase II trial of gefitinib
for advanced non-small cell lung
cancer with epidermal growth factor receptor
mutations: results of the West
Japan Thoracic Oncology Group trial (WJ-
TOG0403). Br J Cancer 2008; 98: 907-14
67. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al.
Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in
pulmonary adenocarcinoma. N Engl J
Med 2009; 361: 947-57
68. Lee JS, Park K, Kim SW, et al. A randomized
phase III study of gefitinib (IRESSA)
versus standard chemotherapy (gem -

Medicina personalizzata nel trattamento del carcinoma polmonare
citabine plus cisplatin) as first-line treatment
for never-smokers with advanced
or metastatic adenocarcinoma of the
lung. J Thorac Oncol 2009; 4 (Suppl):
S283. Abstract PRS4
69. Tsurutani J, Mitsudomi T, Mori S, et al.
A phase III, first-line trial of gefitinib
versus cisplatin plus docetaxel for patients
with advanced or recurrent nonsmall
cell lung cancer (NSCLC) harboring
activating mutation of the epidermal
growth factor receptor (EGFR) gene: a
preliminary results of WJTOG 3405. Eur
J Cancer 2009; 7: 505. Abstract o9002
70. Inoue A, Kobayashi K, Maemondo M, et
al. A randomized phase III study comparing
gefitinib with carboplatin (CBD-
CA) plus paclitaxel (TXL) for the firstline
treatment of non-small cell lung
cancer (NSCLC) with sensitive EGFR mutations:
NEJ002 study. Eur J Cancer
2009; 7: 6. Abstract 9LBA
71. Tsao MS, Sakurada A, Cutz JC, et al. Erlotinib
in lung cancer - molecular and
43
clinical predictors of outcome. N Engl J
Med 2005; 353: 133-44
72. Cappuzzo F, Hirsch FR, Rossi E, et al. Epidermal
growth factor receptor gene and
protein and gefitinib sensitivity in nonsmall
cell lung cancer. J Natl Cancer Inst
2005; 97: 643-55
73. Hirsch FR, Varella-Garcia M, McCoy J,
et al.; Southwest Oncology Group. Increased
epidermal growth factor receptor
gene copy number detected by fluorescence
in situ hybridization associates
with increased sensitivity to gefitinib in
patients with bronchioloalveolar carcinoma
subtypes: a Southwest Oncology
Group Study. J Clin Oncol 2005; 23:
6838-45
74. Varella-Garcia M, Mitsudomi T, Yatabe Y,
et al. EGFR and HER2 genomic gain in
recurrent non-small cell lung cancer after
surgery: impact on outcome to treatment
with gefitinib and association with EGFR
and KRAS mutations in a Japanese cohort.
J Thorac Oncol 2009; 4: 318-25

Pubblicazione fuori commercio riservata alla Classe Medica

COD. IT031001