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nei confronti delle specifiche subunità α e βγ delle proteine G. Tale selettività, infatti, è dimostrata
solamente da saggi in vitro, mentre è ancora sconosciuto il modo in cui si riflette nei sistemi
cellulari in vivo. Il meccanismo di attivazione delle proteine G verrà ampiamente descritto oltre.
Regolazione mediata dallo ione calcio
All’interno del primo gruppo si possono evidenziare diverse sensibilità, in vivo, verso il
Ca 2+ . Infatti per l’AC3 ancora non si può affermare, senza incertezze, una stimolazione calcio-
mediata; è stato infatti riportato che questa isoforma viene stimolata dal complesso Ca 2+ /CaM solo
in presenza di altri effettori, come la 5-guanililimidodifosfato o il forskolin. L’EC50 per il Ca 2+
libero è 0.05 µM e 5.0 µM per AC1 e AC3 rispettivamente [29]. AC1 ed AC8 sono entrambe
stimolate dal complesso Ca 2+ /CaM sia in presenza che in assenza di forskolin, con una EC50 di 0.1
µM e 0.5 µM, rispettivamente [30]. Il calcio può anche inibire l’attività dell’AC: a) con bassa
affinità in tutti i tessuti; b) con bassa o alta affinità in tessuti come il cuore, l’ipofisi anteriore, lo
striato, e svariate linee cellulari [31] [29]. L’inibizione dell’AC calcio-mediata non richiede la
calmodulina. Il clonaggio delle AC, nei primi anni ‘90, ha permesso di caratterizzare le isoforme
stimolate dal complesso Ca 2+ /CaM (AC1, AC3, AC8), quelle inibite dal Ca 2+ con alta affinità (AC5,
AC6) e quelle insensibili al Ca 2+ , ma stimolate dalla PKC (AC2, AC4, AC7) [32].
Infine, numerosi studi hanno messo in luce che gli ormoni responsabili dell’aumento del calcio
intercellulare possono inibire la formazione di cAMP, proprio attraverso il meccanismo sopra
descritto. È noto, tuttavia, che i livelli intracellulari di cAMP sono fortemente regolati anche
dall’attività delle fosfodiesterasi (PDE), enzimi che degradano il nucleotide a 5’-AMP. Alcune
forme di PDE risultano stimolate da un aumento della concentrazione intracellulare di Ca 2+ [33].
Regolazione mediata dalla PKC
La PKC, attivata dalla via di trasduzione dei fosfoinositidi, modula in modo diverso le varie
isoforme dell’AC, in particolare, essa stimola le ciclasi calcio insensibili (AC2, AC4, AC7). A
questo proposito Levin e Reed nel 1995 hanno identificato una piccola regione vicino all’astremità
carbossi terminale come il sito d’attivazione al quale la PKC si lega, inducendo un’aumentata
risposta dell’AC2 [34]. L’isoforma AC6, invece, viene inibita dalla PKC mediante fosforilazione a
livello dell’estremità amino terminale [35]. Recenti studi hanno dimostrano una perdita
dell’inibizione dell’AC6, PKC-mediata, quando vengono mutati due dei tre possibili siti di
fosforilazione nelle regoni N e C1 o quando viene indotta una singola mutazione nella regione C2
[36].
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