Aspek Genetik Demam Berdarah Dengue
Aspek Genetik Demam Berdarah Dengue Aspek Genetik Demam Berdarah Dengue
666 TINJAUAN PUSTAKA Gambar 1 Major histocompatibility complex 22 atau fungsi protein, tetapi berperan penting dalam suseptibiltas terhadap suatu penyakit. 22 Polimorfi sme genetik pada manusia sekarang telah dapat dideteksi. 23 Berbagai studi membuktikan bahwa polimorfi sme genetik dapat melindungi atau merentankan individu terhadap DBD/SSD. Beberapa alel human leukocyte antigen (HLA) dan non-human leukocyte antigen (non-HLA) telah diketahui berhubungan dengan beratnya penyakit. 1,13 Gen HLA HLA disandi oleh major histocompatibility complex (MHC) dan gen pada kromosom 6. Fungsi HLA adalah menampilkan protein antigen ke reseptornya pada limfosit T (epitop sel T spesifi k) untuk mengaktifkan respons imun seluler. 6,22,24 Terdapat variabilitas besar pada gen HLA. Polimorfi sme spesifi k pada daerah gen HLA akan memengaruhi pengikatan peptida epitop. 6,22 A, B, dan C merupakan subkelas daerah HLA kelas I, sedangkan DR, DQ, DM, dan DP merupakan subkelas HLA kelas II. Gen-gen pada daerah HLA kelas III menyandi protein komplemen (C4A, C4B, C2, dan Bf ), TNF-α dan TNF-β, enzim-enzim yang terlibat dalam sintesis steroid (CYP21A dan CYP21B), serta heat-shock protein (HSPA1A, HSPA1B, dan HSPA1L). Perbedaan alel HLA dihubungkan dengan suseptibiltas atau resistensi terhadap infeksi tertentu. 22 Sejumlah peneliti telah menemukan beberapa variasi gen HLA yang berhubungan dengan DBD. HLA kelas I Alel HLA kelas I terdiri atas HLA-A, -B, dan -C. Produk-produknya terdistribusi luas di permukaan semua sel berinti dan trombosit. Antigen yang berhubungan dengan produk HLA kelas I akan berinteraksi dengan sel CD8 selama terjadinya respons imun. Polimorfi sme pada gen daerah kelas I berhubungan dengan suseptibilitas terhadap DBD. Chiewslip dkk. (1981) dan Paradoa dkk. (1987) merupakan dua kelompok ilmuwan yang pertama kali meneliti hubungan antara HLA kelas I dan beratnya infeksi dengue. 13,25 Studi pada 2 populasi etnis yang berbeda menunjukkan bahwa HLA-A1, HLA-A2, dan HLA-B blank lebih sering dijumpai pada pasien DBD. Sebaliknya, HLA-B13, HLA-B14, dan HLA-A29 lebih jarang dijumpai pada pasien DBD. Akan tetapi, kedua studi tersebut bersampel kecil sehingga perlu Tabel 1 Efek Alel HLA Kelas I terhadap DBD didukung oleh studi lain dengan jumlah sampel lebih besar. 13 Studi kasus kontrol besar dengan 560 subjek oleh Loke dkk. (2001) dapat membuktikan pentingnya HLA kelas I. 26 Studi mendapati bahwa polimorfi sme pada daerah HLA kelas I, terutama gen HLA-A, berhubungan dengan suseptibiltas terhadap DBD. Dari 15 alel yang diteliti, didapatkan 2 bagian alel yang relevan. Pasien yang memiliki HLA-A33 lebih jarang terjangkit DBD (OR 0,56; 95% confi dence interval (CI) 0,34-0,39); sedangkan pasien dengan HLA-A24 lebih sering terserang DBD (OR 1,54; 95% CI 1,05-2,25). Alel HLA-B tidak dihubungkan dengan suseptibiltas terhadap DBD. 26 Studi kasus kontrol lainnya oleh Stephen dkk (2002) menunjukkan bahwa serotipe dengan lokus HLA-A2 dikaitkan dengan suseptibiltas terhadap DBD. 27 HLA-A*0203 dihubungkan dengan suseptibiltas terhadap DD, sedangkan HLA-A*0207 dihubungkan dengan suseptibilitas terhadap DBD. Yang menarik, berbagai hubungan tersebut hanya ditemukan pada infeksi sekunder, bukan pada infeksi primer. 27 Fernandez-Mestre dkk. (2004) mendapati penurunan suseptibilitas terhadap DBD pada pasien dengan HLA-A*03 dan peningkatan suseptibilitas pada pasien dengan HLA- B*40. 28 Lan dkk (2008) mengungkap bahwa pasien dengan HLA-A*2402/ 03/10 dua kali lebih sering mengalami DBD/SSD dibanding pasien tanpa HLA tersebut. 24 Zivna dkk. (2002) mendapati bahwa respons sel T terhadap suatu epitop terbatas HLA-B*07 pada protein NS3 dengue, yang merupakan target penting sel T CD8 + , berkorelasi dengan beratnya HLA Efek Populasi Peneliti A1 Suseptibilitas Kuba Paradoa dkk. (1987) 13 A2 Suseptibilitas Thailand Chewsilp dkk. (1981), 25 Stephen dkk. (2002) 27 A*0203 Protektif Thailand Stephen dkk. (2002) 27 A*0207 Suseptibilitas Thailand Stephen dkk. (2002) 27 A*03 Protektif Venezuela Fernandez-Mestre dkk. (2004) 28 A24 Suseptibilitas Vietnam Loke dkk. (2001) 26 A*2402/03/10 Suseptibilitas Vietnam Lan dkk. (2008) 24 A29 Protektif Kuba Paradoa dkk. (1987) 13 A33 Protektif Vietnam Loke dkk. (2001) 26 B blank Suseptibilitas Thailand, Kuba Chewsilp dkk. (1981) 25 , Paradoa dkk. (1987) 13 B*07 Suseptibilitas Thailand Zivna dkk. (2002) 29 B*40 Suseptibilitas Venezuela Fernandez-Mestre dkk. (2004) 28 B13 Protektif Thailand Chewsilp dkk. (1981) 25 B14 Protektif Kuba Paradoa dkk. (1987) 13 B44, B52, B62, B76, B77 Protektif Thailand Stephen dkk. (2002) 27 B46, B51 Suseptibilitas Thailand Stephen dkk. (2002) 27 CDK-197/ vol. 39 no. 9, th. 2012 CDK-197_vol39_no9_th2012 ok.indd 666 9/12/2012 5:02:19 PM
penyakit. 29 Studi tersebut mendukung hipotesis bahwa aktivasi sel T CD8 + spesifi k virus dengue, sebagai respons terhadap presentasi peptida spesifi k dengue melalui molekul MHC kelas I, berperan penting dalam patogenesis DBD. 29 Stephen dkk. (2002) mendapati hubungan antara infeksi dengue dengan alel HLA-B5; alel yang dikenal secara molekuler sebagai HLA-B51 tersebut dihubungkan dengan timbulnya DBD pada infeksi sekunder. 27 HLA- B51 membatasi respons limfosit T sitotoksik terhadap berbagai virus, termasuk terhadap virus Hanta yang juga menyebabkan demam berdarah. 30 Studi tersebut juga menguak bahwa beberapa serotipe grup HLA-B15, yakni HLA-B62, B76, dan B77, memberikan efek protektif terhadap DBD pada infeksi primer. Sementara itu, HLA-B46 (yang juga berasal dari serotipe grup HLA-B15) menunjukkan suseptibilitas terhadap DBD pada infeksi sekunder. HLA-B44 juga terlihat protektif terhadap DBD pada infeksi sekunder. 27 HLA kelas II Produk HLA kelas II terdiri dari HLA-D, -DR, -DP, dan –DQ. Distribusinya lebih terbatas, hanya pada sel B, makrofag, sel dendritik, sel Langerhans, dan sel T yang teraktivasi. Alel HLA kelas II berperan pada infeksi bakterial dan perbaikan hepatitis. 31-33 Alel HLA kelas II juga berperan dalam patogenesis DBD. 6 HLA-DRB1, yang merupakan salah satu lokus paling polimorfi k dalam kompleks HLA pada orang Meksiko 34,35 , telah diteliti oleh LaFleur dkk. (2002) pada pasien dengan infeksi dengue. 36 Walaupun jumlah sampelnya sedikit, Tabel 2 Efek Alel HLA Kelas II dan III terhadap DBD HLA Efek Populasi Peneliti DRB1*04 Resistensi Meksiko LaFleur dkk. (2002) 36 DRB1*0901 Protektif (DEN-2) Vietnam Lan dkk. (2008) 24 TNF- α -308A Suseptibilitas Venezuela Fernandez-Mestre dkk. (2004) 28 Tabel 3 Efek Alel non-HLA terhadap DBD Reseptor Fc gamma Reseptor vitamin D Alel Efek Populasi Peneliti Resistansi Resistensi CDK-197/ vol. 39 no. 9, th. 2012 Vietnam Vietnam peneliti mendapati bahwa HLA-DRB1*04 lebih jarang dijumpai pada pasien DBD. Individu dengan DRB1*04 homozigot lebih jarang mengalami DBD dibanding individu dengan DRB1*04 negatif (OR 0,28; 95% CI 0,12-0,66), menandakan suatu efek protektif. Protein selubung (envelope, E) virus bertanggung jawab atas masuknya virus ke dalam sel target. Penanda imunologik bagi protein E disinyalir diproses dan dipresentasikan oleh antigen HLA kelas II. Molekul HLA-DRB1*04 dapat menampilkan antigen viral terhadap limfosit CD4 + , menimbulkan respons imun efektif yang melindungi terhadap DBD. 36 Sebaliknya, Loke dkk. (2001) tidak mendapati adanya hubungan antara polimorfi sme gen HLA-DRB1 dengan beratnya penyakit. 26 Lan dkk. (2008) mendapati pasien dengan HLA-DRB1*0901 jarang mengalami SSD akibat infeksi DEN-2. 24 HLA kelas III Gen pada daerah kelas III mengkode sejumlah protein, yakni protein komplemen (C4A, C4B, C2 dan Bf ), TNF-α, TNF-β, serta heat-shock protein. 23 Fernandez-Mestre dkk (2004) meneliti polimorfi sme nukleotida tunggal dan mendapati bahwa alel TNF-α-308A mempunyai efek suseptibilitas terhadap DBD. 28 Gen non-HLA Studi mengenai polimorfi sme gen non-HLA masih sedikit. Ada 2 gen yang sudah terbukti meningkatkan risiko terkena DBD, yakni reseptor II Fcγ (FcγRII) dan reseptor vitamin D (VDR). 37 Reseptor Fcγ Reseptor Fcγ terdistribusi luas untuk seluruh subkelas IgG dan dapat memperantarai Loke (2002) 37 Loke (2002) 37 TINJAUAN PUSTAKA ADE in vitro melalui pengikatan terhadap kompleks virus-IgG. 13,38 Perubahan afi nitas IgG terhadap reseptor dengan pengurangan opsonisasi dari antibodi IgG2 secara kausal dihubungkan dengan varian arginin. Loke dkk. (2001) mendapati bahwa homozigot dengan varian arginin pada posisi 131 dari gen FcγRIIA kurang rentan terhadap DBD. 37 Gambar 2 Peran Reseptor Fcγ dalam ADE 38 Reseptor Vitamin D VDR (vitamin D receptor, VDR) memperantarai efek imunoregulator dari 1,25-dihidroksivitamin D3, berupa aktivasi monosit, stimulasi respons imun seluler, serta supresi produksi imunoglobulin dan proliferasi limfosit. 13,39 Loke dkk. (2002) mendapati bahwa genotipe tt dari suatu single nucleotide polimorphism (SNP) pada posisi 352 gen VDR berhubungan dengan penurunan risiko terkena DBD. 37 Gambar 3 Efek Imunoregulator VDR 39 SIMPULAN Beberapa faktor genetik dapat memengaruhi suseptibilitas individu terhadap DBD, yakni berbagai produk gen HLA kelas I, II dan III, serta 2 gen non-HLA, yakni FcγRII dan VDR. DAFTAR PUSTAKA 1. Waidab W, Suphapeetiporn K, Thisyakorn U. Pathogenesis of Dengue Hemorrhagic Fever: From Immune to Genetics. J Pediat Infect Dis. 2008; 3: 221-7. 2. Rigau-Perez JG, Clark GG, Gubler DJ, Reiter P, Sanders EJ, Vorndam AV. Dengue and Dengue Haemorrhagic Fever. Lancet. 1998; 352: 971-7. 3. Suharti C, van Gorp ECM, Dolmans WMV, Setiati TE, Hack CE, Djokomoeljanto RJ, et al. Cytokine Patterns during Dengue Shock Syndrome. Eur Cytokine Netw. 2003; 14: 172-7. CDK-197_vol39_no9_th2012 ok.indd 667 9/12/2012 5:02:20 PM 667
666<br />
TINJAUAN PUSTAKA<br />
Gambar 1 Major histocompatibility complex 22<br />
atau fungsi protein, tetapi berperan penting<br />
dalam suseptibiltas terhadap suatu penyakit. 22<br />
Polimorfi sme genetik pada manusia sekarang<br />
telah dapat dideteksi. 23 Berbagai studi<br />
membuktikan bahwa polimorfi sme genetik<br />
dapat melindungi atau merentankan individu<br />
terhadap DBD/SSD. Beberapa alel human<br />
leukocyte antigen (HLA) dan non-human<br />
leukocyte antigen (non-HLA) telah diketahui<br />
berhubungan dengan beratnya penyakit. 1,13<br />
Gen HLA<br />
HLA disandi oleh major histocompatibility<br />
complex (MHC) dan gen pada kromosom<br />
6. Fungsi HLA adalah menampilkan protein<br />
antigen ke reseptornya pada limfosit T<br />
(epitop sel T spesifi k) untuk mengaktifkan<br />
respons imun seluler. 6,22,24 Terdapat variabilitas<br />
besar pada gen HLA. Polimorfi sme spesifi k<br />
pada daerah gen HLA akan memengaruhi<br />
pengikatan peptida epitop. 6,22 A, B, dan C<br />
merupakan subkelas daerah HLA kelas I,<br />
sedangkan DR, DQ, DM, dan DP merupakan<br />
subkelas HLA kelas II. Gen-gen pada daerah<br />
HLA kelas III menyandi protein komplemen<br />
(C4A, C4B, C2, dan Bf ), TNF-α dan TNF-β,<br />
enzim-enzim yang terlibat dalam sintesis<br />
steroid (CYP21A dan CYP21B), serta heat-shock<br />
protein (HSPA1A, HSPA1B, dan HSPA1L).<br />
Perbedaan alel HLA dihubungkan dengan<br />
suseptibiltas atau resistensi terhadap infeksi<br />
tertentu. 22 Sejumlah peneliti telah menemukan<br />
beberapa variasi gen HLA yang berhubungan<br />
dengan DBD.<br />
HLA kelas I<br />
Alel HLA kelas I terdiri atas HLA-A, -B, dan<br />
-C. Produk-produknya terdistribusi luas di<br />
permukaan semua sel berinti dan trombosit.<br />
Antigen yang berhubungan dengan produk<br />
HLA kelas I akan berinteraksi dengan sel CD8<br />
selama terjadinya respons imun. Polimorfi sme<br />
pada gen daerah kelas I berhubungan dengan<br />
suseptibilitas terhadap DBD. Chiewslip dkk.<br />
(1981) dan Paradoa dkk. (1987) merupakan<br />
dua kelompok ilmuwan yang pertama kali<br />
meneliti hubungan antara HLA kelas I dan<br />
beratnya infeksi dengue. 13,25 Studi pada 2<br />
populasi etnis yang berbeda menunjukkan<br />
bahwa HLA-A1, HLA-A2, dan HLA-B blank lebih<br />
sering dijumpai pada pasien DBD. Sebaliknya,<br />
HLA-B13, HLA-B14, dan HLA-A29 lebih jarang<br />
dijumpai pada pasien DBD. Akan tetapi, kedua<br />
studi tersebut bersampel kecil sehingga perlu<br />
Tabel 1 Efek Alel HLA Kelas I terhadap DBD<br />
didukung oleh studi lain dengan jumlah<br />
sampel lebih besar. 13<br />
Studi kasus kontrol besar dengan 560 subjek<br />
oleh Loke dkk. (2001) dapat membuktikan<br />
pentingnya HLA kelas I. 26 Studi mendapati<br />
bahwa polimorfi sme pada daerah HLA kelas<br />
I, terutama gen HLA-A, berhubungan dengan<br />
suseptibiltas terhadap DBD. Dari 15 alel yang<br />
diteliti, didapatkan 2 bagian alel yang relevan.<br />
Pasien yang memiliki HLA-A33 lebih jarang<br />
terjangkit DBD (OR 0,56; 95% confi dence interval<br />
(CI) 0,34-0,39); sedangkan pasien dengan<br />
HLA-A24 lebih sering terserang DBD (OR 1,54;<br />
95% CI 1,05-2,25). Alel HLA-B tidak dihubungkan<br />
dengan suseptibiltas terhadap DBD. 26<br />
Studi kasus kontrol lainnya oleh Stephen<br />
dkk (2002) menunjukkan bahwa serotipe<br />
dengan lokus HLA-A2 dikaitkan dengan<br />
suseptibiltas terhadap DBD. 27 HLA-A*0203<br />
dihubungkan dengan suseptibiltas terhadap<br />
DD, sedangkan HLA-A*0207 dihubungkan<br />
dengan suseptibilitas terhadap DBD. Yang<br />
menarik, berbagai hubungan tersebut hanya<br />
ditemukan pada infeksi sekunder, bukan pada<br />
infeksi primer. 27<br />
Fernandez-Mestre dkk. (2004) mendapati<br />
penurunan suseptibilitas terhadap DBD pada<br />
pasien dengan HLA-A*03 dan peningkatan<br />
suseptibilitas pada pasien dengan HLA-<br />
B*40. 28 Lan dkk (2008) mengungkap bahwa<br />
pasien dengan HLA-A*2402/ 03/10 dua kali<br />
lebih sering mengalami DBD/SSD dibanding<br />
pasien tanpa HLA tersebut. 24 Zivna dkk. (2002)<br />
mendapati bahwa respons sel T terhadap<br />
suatu epitop terbatas HLA-B*07 pada protein<br />
NS3 dengue, yang merupakan target penting<br />
sel T CD8 + , berkorelasi dengan beratnya<br />
HLA Efek Populasi Peneliti<br />
A1 Suseptibilitas Kuba Paradoa dkk. (1987) 13<br />
A2 Suseptibilitas Thailand Chewsilp dkk. (1981), 25 Stephen dkk. (2002) 27<br />
A*0203 Protektif Thailand Stephen dkk. (2002) 27<br />
A*0207 Suseptibilitas Thailand Stephen dkk. (2002) 27<br />
A*03 Protektif Venezuela Fernandez-Mestre dkk. (2004) 28<br />
A24 Suseptibilitas Vietnam Loke dkk. (2001) 26<br />
A*2402/03/10 Suseptibilitas Vietnam Lan dkk. (2008) 24<br />
A29 Protektif Kuba Paradoa dkk. (1987) 13<br />
A33 Protektif Vietnam Loke dkk. (2001) 26<br />
B blank Suseptibilitas Thailand, Kuba Chewsilp dkk. (1981) 25 , Paradoa dkk. (1987) 13<br />
B*07 Suseptibilitas Thailand Zivna dkk. (2002) 29<br />
B*40 Suseptibilitas Venezuela Fernandez-Mestre dkk. (2004) 28<br />
B13 Protektif Thailand Chewsilp dkk. (1981) 25<br />
B14 Protektif Kuba Paradoa dkk. (1987) 13<br />
B44, B52, B62, B76, B77 Protektif Thailand Stephen dkk. (2002) 27<br />
B46, B51 Suseptibilitas Thailand Stephen dkk. (2002) 27<br />
CDK-197/ vol. 39 no. 9, th. 2012<br />
CDK-197_vol39_no9_th2012 ok.indd 666 9/12/2012 5:02:19 PM
Change language