Aspek Genetik Demam Berdarah Dengue
Aspek Genetik Demam Berdarah Dengue
Aspek Genetik Demam Berdarah Dengue
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
PENDAHULUAN<br />
Infeksi dengue sampai sekarang masih<br />
menjadi salah satu masalah kesehatan<br />
masyarakat terpenting di dunia. 1 Setiap<br />
tahun, terjadi 50-100 juta kasus demam<br />
dengue (DD) dan 250-500 ribu kasus demam<br />
berdarah dengue (DBD). Separuh penduduk<br />
dunia tinggal di wilayah endemis. 2 Empat<br />
serotipe virus (DEN-1, 2, 3, dan 4) ditularkan<br />
ke manusia melalui gigitan nyamuk Aedes<br />
aegypty dan Aedes albopictus. Manifestasi<br />
infeksi dengue pada manusia dapat berupa<br />
infeksi asimtomatik, demam dengue ringan,<br />
demam berdarah dengue yang lebih berat,<br />
atau sindrom syok dengue yang mengancam<br />
nyawa. <strong>Demam</strong> dengue ditandai oleh<br />
demam, kemerahan di kulit, sakit kepala,<br />
serta nyeri otot dan sendi. <strong>Demam</strong> berdarah<br />
dengue ditandai dengan manifestasi<br />
perdarahan dan kebocoran plasma. Bila<br />
disertai kegagalan sirkulasi, disebut sindrom<br />
syok dengue (SSD). 1-3<br />
Tiga faktor yang memengaruhi manifestasi<br />
infeksi dengue pada manusia ialah faktor<br />
genetik, virologik, dan epidemiologik. 1<br />
Berikut ini akan dibahas berbagai aspek<br />
genetik yang dapat merentankan individu<br />
terhadap DBD.<br />
CDK-197/ vol. 39 no. 9, th. 2012<br />
PATOGENESIS<br />
Patogenesis utama DBD/SSD adalah<br />
hilangnya integritas endotel kapiler akibat<br />
respons imun abnormal dan gangguan<br />
regulasi sistem imun. Terjadi peningkatan<br />
kadar beberapa sitokin dan mediator kimia<br />
yang menimbulkan kebocoran plasma dan<br />
syok. 1-3 Makrofag/monosit sebagai tempat<br />
utama replikasi virus merupakan sumber<br />
utama tumor necrosis factor (TNF)-α dan<br />
mediator vasoaktif lainnya. 1-3 Berbagai studi<br />
menunjukkan bahwa peningkatan kadar<br />
TNF-α dan sitokin lain akibat rangsangan TNF-α<br />
terhadap kaskade infl amasi, seperti IL-1β, IL-6,<br />
dan IL-8, berhubungan dengan beratnya<br />
penyakit. 3-6 Limfosit T yang teraktivasi selama<br />
infeksi dengue akan melepaskan mediator<br />
infl amasi lainnya, seperti IL-2 dan interferon<br />
(IFN)-γ. 7-8 Kadar berbagai sitokin tersebut<br />
didapatkan lebih tinggi pada pasien DBD/SSD<br />
dibandingkan pada pasien DD. 6-8<br />
Banyak teori patogenesis telah dikemukakan.<br />
Yang paling diterima adalah teori antibody-<br />
2, 9-13<br />
dependent enhancement (ADE).<br />
Menurut teori ini, antibodi non-neutralisasi<br />
yang terbentuk pada infeksi primer akan<br />
mempermudah fagositosis virus oleh sel-sel<br />
yang ber-reseptor Fcγ (makrofag/monosit)<br />
TINJAUAN PUSTAKA<br />
<strong>Aspek</strong> <strong>Genetik</strong> <strong>Demam</strong> <strong>Berdarah</strong> <strong>Dengue</strong><br />
Eppy<br />
SMF Penyakit Dalam RSUP Persahabatan, Jakarta, Indonesia<br />
ABSTRAK<br />
Manifestasi infeksi dengue pada manusia dapat berupa infeksi asimtomatik, demam dengue ringan, demam berdarah dengue yang lebih<br />
berat, atau sindrom syok dengue yang mengancam nyawa. Faktor genetik merupakan salah satu faktor yang ikut menentukan beratnya infeksi<br />
dengue pada manusia. Polimorfi sme genetik pada beberapa alel HLA dan non-HLA ikut mempengaruhi suseptibiltas individu terhadap demam<br />
berdarah dengue.<br />
Kata kunci: faktor genetik, infeksi dengue<br />
ABSTRACT<br />
The manifestation of dengue infection in human ranged from asymptomatic, mild dengue fever, more severe dengue hemorrhagic fever, to<br />
life-threatening dengue shock syndrome. Genetic factor is the determinant factor for dengue infection severity in human. Genetic polymorphism<br />
in some HLA and non-HLA allele infl uenced individual susceptibility for dengue hemorrhagic fever. Eppy. Genetic Aspects of <strong>Dengue</strong><br />
Hemorrhagic Fever.<br />
Key words: genetic factor, dengue infection<br />
pada infeksi sekunder. 3,7-10,13-18 Replikasi<br />
virus akan merangsang makrofag/monosit<br />
terinfeksi untuk melepaskan berbagai<br />
mediator vasoaktif yang dapat meningkatkan<br />
permeabilitas kapiler, sehingga terjadi<br />
kebocoran plasma. 2,13<br />
Faktor <strong>Genetik</strong><br />
Studi epidemiologis menunjukkan adanya<br />
perbedaan suseptibiltas terhadap DBD pada<br />
berbagai populasi etnis. 19 Pada epidemi dengue<br />
di Kuba tahun 1981 dan 2001, keturunan<br />
Afrika terlihat relatif protektif terhadap DBD/<br />
SSD, tetapi tidak terhadap DD. 2,15,19,20 Penelitian<br />
di Brazil juga menunjukkan bahwa etnis Afro-<br />
Brazil dan keturunan Afrika protektif terhadap<br />
DBD dengan odds ratio (OR) 0,28 dan 0,13. 19 Di<br />
Haiti, pada tahun 1994-1999, tidak ada kasus<br />
DBD/SSD walaupun terdapat sirkulasi intensif<br />
3 serotipe virus dengue. Di Afrika, walaupun<br />
terdapat sirkulasi sporadis virus dengue,<br />
belum pernah dilaporkan terjadi epidemi<br />
DBD. 19 Semua data tersebut mendukung<br />
hipotesis bahwa faktor genetik, seperti<br />
mutasi dan polimorfi sme, ikut memengaruhi<br />
suseptibiltas seseorang terhadap DBD. 15,20,21<br />
Polimorfi sme genetik merupakan varian gen<br />
stabil yang berefek minor terhadap regulasi<br />
CDK-197_vol39_no9_th2012 ok.indd 665 9/12/2012 5:02:18 PM<br />
665
666<br />
TINJAUAN PUSTAKA<br />
Gambar 1 Major histocompatibility complex 22<br />
atau fungsi protein, tetapi berperan penting<br />
dalam suseptibiltas terhadap suatu penyakit. 22<br />
Polimorfi sme genetik pada manusia sekarang<br />
telah dapat dideteksi. 23 Berbagai studi<br />
membuktikan bahwa polimorfi sme genetik<br />
dapat melindungi atau merentankan individu<br />
terhadap DBD/SSD. Beberapa alel human<br />
leukocyte antigen (HLA) dan non-human<br />
leukocyte antigen (non-HLA) telah diketahui<br />
berhubungan dengan beratnya penyakit. 1,13<br />
Gen HLA<br />
HLA disandi oleh major histocompatibility<br />
complex (MHC) dan gen pada kromosom<br />
6. Fungsi HLA adalah menampilkan protein<br />
antigen ke reseptornya pada limfosit T<br />
(epitop sel T spesifi k) untuk mengaktifkan<br />
respons imun seluler. 6,22,24 Terdapat variabilitas<br />
besar pada gen HLA. Polimorfi sme spesifi k<br />
pada daerah gen HLA akan memengaruhi<br />
pengikatan peptida epitop. 6,22 A, B, dan C<br />
merupakan subkelas daerah HLA kelas I,<br />
sedangkan DR, DQ, DM, dan DP merupakan<br />
subkelas HLA kelas II. Gen-gen pada daerah<br />
HLA kelas III menyandi protein komplemen<br />
(C4A, C4B, C2, dan Bf ), TNF-α dan TNF-β,<br />
enzim-enzim yang terlibat dalam sintesis<br />
steroid (CYP21A dan CYP21B), serta heat-shock<br />
protein (HSPA1A, HSPA1B, dan HSPA1L).<br />
Perbedaan alel HLA dihubungkan dengan<br />
suseptibiltas atau resistensi terhadap infeksi<br />
tertentu. 22 Sejumlah peneliti telah menemukan<br />
beberapa variasi gen HLA yang berhubungan<br />
dengan DBD.<br />
HLA kelas I<br />
Alel HLA kelas I terdiri atas HLA-A, -B, dan<br />
-C. Produk-produknya terdistribusi luas di<br />
permukaan semua sel berinti dan trombosit.<br />
Antigen yang berhubungan dengan produk<br />
HLA kelas I akan berinteraksi dengan sel CD8<br />
selama terjadinya respons imun. Polimorfi sme<br />
pada gen daerah kelas I berhubungan dengan<br />
suseptibilitas terhadap DBD. Chiewslip dkk.<br />
(1981) dan Paradoa dkk. (1987) merupakan<br />
dua kelompok ilmuwan yang pertama kali<br />
meneliti hubungan antara HLA kelas I dan<br />
beratnya infeksi dengue. 13,25 Studi pada 2<br />
populasi etnis yang berbeda menunjukkan<br />
bahwa HLA-A1, HLA-A2, dan HLA-B blank lebih<br />
sering dijumpai pada pasien DBD. Sebaliknya,<br />
HLA-B13, HLA-B14, dan HLA-A29 lebih jarang<br />
dijumpai pada pasien DBD. Akan tetapi, kedua<br />
studi tersebut bersampel kecil sehingga perlu<br />
Tabel 1 Efek Alel HLA Kelas I terhadap DBD<br />
didukung oleh studi lain dengan jumlah<br />
sampel lebih besar. 13<br />
Studi kasus kontrol besar dengan 560 subjek<br />
oleh Loke dkk. (2001) dapat membuktikan<br />
pentingnya HLA kelas I. 26 Studi mendapati<br />
bahwa polimorfi sme pada daerah HLA kelas<br />
I, terutama gen HLA-A, berhubungan dengan<br />
suseptibiltas terhadap DBD. Dari 15 alel yang<br />
diteliti, didapatkan 2 bagian alel yang relevan.<br />
Pasien yang memiliki HLA-A33 lebih jarang<br />
terjangkit DBD (OR 0,56; 95% confi dence interval<br />
(CI) 0,34-0,39); sedangkan pasien dengan<br />
HLA-A24 lebih sering terserang DBD (OR 1,54;<br />
95% CI 1,05-2,25). Alel HLA-B tidak dihubungkan<br />
dengan suseptibiltas terhadap DBD. 26<br />
Studi kasus kontrol lainnya oleh Stephen<br />
dkk (2002) menunjukkan bahwa serotipe<br />
dengan lokus HLA-A2 dikaitkan dengan<br />
suseptibiltas terhadap DBD. 27 HLA-A*0203<br />
dihubungkan dengan suseptibiltas terhadap<br />
DD, sedangkan HLA-A*0207 dihubungkan<br />
dengan suseptibilitas terhadap DBD. Yang<br />
menarik, berbagai hubungan tersebut hanya<br />
ditemukan pada infeksi sekunder, bukan pada<br />
infeksi primer. 27<br />
Fernandez-Mestre dkk. (2004) mendapati<br />
penurunan suseptibilitas terhadap DBD pada<br />
pasien dengan HLA-A*03 dan peningkatan<br />
suseptibilitas pada pasien dengan HLA-<br />
B*40. 28 Lan dkk (2008) mengungkap bahwa<br />
pasien dengan HLA-A*2402/ 03/10 dua kali<br />
lebih sering mengalami DBD/SSD dibanding<br />
pasien tanpa HLA tersebut. 24 Zivna dkk. (2002)<br />
mendapati bahwa respons sel T terhadap<br />
suatu epitop terbatas HLA-B*07 pada protein<br />
NS3 dengue, yang merupakan target penting<br />
sel T CD8 + , berkorelasi dengan beratnya<br />
HLA Efek Populasi Peneliti<br />
A1 Suseptibilitas Kuba Paradoa dkk. (1987) 13<br />
A2 Suseptibilitas Thailand Chewsilp dkk. (1981), 25 Stephen dkk. (2002) 27<br />
A*0203 Protektif Thailand Stephen dkk. (2002) 27<br />
A*0207 Suseptibilitas Thailand Stephen dkk. (2002) 27<br />
A*03 Protektif Venezuela Fernandez-Mestre dkk. (2004) 28<br />
A24 Suseptibilitas Vietnam Loke dkk. (2001) 26<br />
A*2402/03/10 Suseptibilitas Vietnam Lan dkk. (2008) 24<br />
A29 Protektif Kuba Paradoa dkk. (1987) 13<br />
A33 Protektif Vietnam Loke dkk. (2001) 26<br />
B blank Suseptibilitas Thailand, Kuba Chewsilp dkk. (1981) 25 , Paradoa dkk. (1987) 13<br />
B*07 Suseptibilitas Thailand Zivna dkk. (2002) 29<br />
B*40 Suseptibilitas Venezuela Fernandez-Mestre dkk. (2004) 28<br />
B13 Protektif Thailand Chewsilp dkk. (1981) 25<br />
B14 Protektif Kuba Paradoa dkk. (1987) 13<br />
B44, B52, B62, B76, B77 Protektif Thailand Stephen dkk. (2002) 27<br />
B46, B51 Suseptibilitas Thailand Stephen dkk. (2002) 27<br />
CDK-197/ vol. 39 no. 9, th. 2012<br />
CDK-197_vol39_no9_th2012 ok.indd 666 9/12/2012 5:02:19 PM
penyakit. 29 Studi tersebut mendukung hipotesis<br />
bahwa aktivasi sel T CD8 + spesifi k virus<br />
dengue, sebagai respons terhadap presentasi<br />
peptida spesifi k dengue melalui molekul MHC<br />
kelas I, berperan penting dalam patogenesis<br />
DBD. 29<br />
Stephen dkk. (2002) mendapati hubungan<br />
antara infeksi dengue dengan alel HLA-B5;<br />
alel yang dikenal secara molekuler sebagai<br />
HLA-B51 tersebut dihubungkan dengan<br />
timbulnya DBD pada infeksi sekunder. 27 HLA-<br />
B51 membatasi respons limfosit T sitotoksik<br />
terhadap berbagai virus, termasuk terhadap<br />
virus Hanta yang juga menyebabkan demam<br />
berdarah. 30 Studi tersebut juga menguak<br />
bahwa beberapa serotipe grup HLA-B15, yakni<br />
HLA-B62, B76, dan B77, memberikan efek<br />
protektif terhadap DBD pada infeksi primer.<br />
Sementara itu, HLA-B46 (yang juga berasal<br />
dari serotipe grup HLA-B15) menunjukkan<br />
suseptibilitas terhadap DBD pada infeksi<br />
sekunder. HLA-B44 juga terlihat protektif<br />
terhadap DBD pada infeksi sekunder. 27<br />
HLA kelas II<br />
Produk HLA kelas II terdiri dari HLA-D, -DR,<br />
-DP, dan –DQ. Distribusinya lebih terbatas,<br />
hanya pada sel B, makrofag, sel dendritik, sel<br />
Langerhans, dan sel T yang teraktivasi. Alel<br />
HLA kelas II berperan pada infeksi bakterial<br />
dan perbaikan hepatitis. 31-33 Alel HLA kelas II<br />
juga berperan dalam patogenesis DBD. 6<br />
HLA-DRB1, yang merupakan salah satu lokus<br />
paling polimorfi k dalam kompleks HLA pada<br />
orang Meksiko 34,35 , telah diteliti oleh LaFleur<br />
dkk. (2002) pada pasien dengan infeksi dengue.<br />
36 Walaupun jumlah sampelnya sedikit,<br />
Tabel 2 Efek Alel HLA Kelas II dan III terhadap DBD<br />
HLA Efek Populasi Peneliti<br />
DRB1*04 Resistensi Meksiko LaFleur dkk. (2002) 36<br />
DRB1*0901 Protektif (DEN-2) Vietnam Lan dkk. (2008) 24<br />
TNF- α -308A Suseptibilitas Venezuela Fernandez-Mestre dkk. (2004) 28<br />
Tabel 3 Efek Alel non-HLA terhadap DBD<br />
Reseptor Fc gamma<br />
Reseptor vitamin D<br />
Alel Efek Populasi Peneliti<br />
Resistansi<br />
Resistensi<br />
CDK-197/ vol. 39 no. 9, th. 2012<br />
Vietnam<br />
Vietnam<br />
peneliti mendapati bahwa HLA-DRB1*04 lebih<br />
jarang dijumpai pada pasien DBD. Individu<br />
dengan DRB1*04 homozigot lebih jarang<br />
mengalami DBD dibanding individu dengan<br />
DRB1*04 negatif (OR 0,28; 95% CI 0,12-0,66),<br />
menandakan suatu efek protektif. Protein selubung<br />
(envelope, E) virus bertanggung jawab<br />
atas masuknya virus ke dalam sel target. Penanda<br />
imunologik bagi protein E disinyalir diproses<br />
dan dipresentasikan oleh antigen HLA<br />
kelas II. Molekul HLA-DRB1*04 dapat menampilkan<br />
antigen viral terhadap limfosit CD4 + ,<br />
menimbulkan respons imun efektif yang melindungi<br />
terhadap DBD. 36 Sebaliknya, Loke dkk.<br />
(2001) tidak mendapati adanya hubungan<br />
antara polimorfi sme gen HLA-DRB1 dengan<br />
beratnya penyakit. 26 Lan dkk. (2008) mendapati<br />
pasien dengan HLA-DRB1*0901 jarang<br />
mengalami SSD akibat infeksi DEN-2. 24<br />
HLA kelas III<br />
Gen pada daerah kelas III mengkode sejumlah<br />
protein, yakni protein komplemen (C4A, C4B,<br />
C2 dan Bf ), TNF-α, TNF-β, serta heat-shock protein.<br />
23 Fernandez-Mestre dkk (2004) meneliti<br />
polimorfi sme nukleotida tunggal dan mendapati<br />
bahwa alel TNF-α-308A mempunyai efek<br />
suseptibilitas terhadap DBD. 28<br />
Gen non-HLA<br />
Studi mengenai polimorfi sme gen non-HLA<br />
masih sedikit. Ada 2 gen yang sudah terbukti<br />
meningkatkan risiko terkena DBD, yakni reseptor<br />
II Fcγ (FcγRII) dan reseptor vitamin D<br />
(VDR). 37<br />
Reseptor Fcγ<br />
Reseptor Fcγ terdistribusi luas untuk seluruh<br />
subkelas IgG dan dapat memperantarai<br />
Loke (2002) 37<br />
Loke (2002) 37<br />
TINJAUAN PUSTAKA<br />
ADE in vitro melalui pengikatan terhadap<br />
kompleks virus-IgG. 13,38 Perubahan afi nitas<br />
IgG terhadap reseptor dengan pengurangan<br />
opsonisasi dari antibodi IgG2 secara kausal<br />
dihubungkan dengan varian arginin. Loke dkk.<br />
(2001) mendapati bahwa homozigot dengan<br />
varian arginin pada posisi 131 dari gen FcγRIIA<br />
kurang rentan terhadap DBD. 37<br />
Gambar 2 Peran Reseptor Fcγ dalam ADE 38<br />
Reseptor Vitamin D<br />
VDR (vitamin D receptor, VDR) memperantarai<br />
efek imunoregulator dari 1,25-dihidroksivitamin<br />
D3, berupa aktivasi monosit, stimulasi<br />
respons imun seluler, serta supresi produksi<br />
imunoglobulin dan proliferasi limfosit. 13,39<br />
Loke dkk. (2002) mendapati bahwa genotipe<br />
tt dari suatu single nucleotide polimorphism<br />
(SNP) pada posisi 352 gen VDR berhubungan<br />
dengan penurunan risiko terkena DBD. 37<br />
Gambar 3 Efek Imunoregulator VDR 39<br />
SIMPULAN<br />
Beberapa faktor genetik dapat memengaruhi<br />
suseptibilitas individu terhadap DBD, yakni<br />
berbagai produk gen HLA kelas I, II dan III,<br />
serta 2 gen non-HLA, yakni FcγRII dan VDR.<br />
DAFTAR PUSTAKA<br />
1. Waidab W, Suphapeetiporn K, Thisyakorn U. Pathogenesis of <strong>Dengue</strong> Hemorrhagic Fever: From Immune to Genetics. J Pediat Infect Dis. 2008; 3: 221-7.<br />
2. Rigau-Perez JG, Clark GG, Gubler DJ, Reiter P, Sanders EJ, Vorndam AV. <strong>Dengue</strong> and <strong>Dengue</strong> Haemorrhagic Fever. Lancet. 1998; 352: 971-7.<br />
3. Suharti C, van Gorp ECM, Dolmans WMV, Setiati TE, Hack CE, Djokomoeljanto RJ, et al. Cytokine Patterns during <strong>Dengue</strong> Shock Syndrome. Eur Cytokine Netw. 2003; 14: 172-7.<br />
CDK-197_vol39_no9_th2012 ok.indd 667 9/12/2012 5:02:20 PM<br />
667
668<br />
TINJAUAN PUSTAKA<br />
4. Bethell DB, Flobbe K, Cao XT, Day NP, Pham TP, Buurman WA, et al. Pathophysiologic and Prognostic Role of Cytokines in <strong>Dengue</strong> Hemorrhagic Fever. J Infect Dis. 1998;177:778-82.<br />
5. Hober D, Poli L, Roblin B, Gestas P, Chungue E, Granic G, et al. Serum Levels of Tumor Necrosis Factor-α (TNF-α), Interleukin-6 (IL-6), and Inter-leukin-1β (IL-1β) in <strong>Dengue</strong>-Infected Patients.<br />
Am J Trop Med Hyg. 1993;48:324-31.<br />
6. Azliyati A. <strong>Dengue</strong> Hemorrhagic Fever. [cited 2010 April 10]. Available from: http://health.usf.edu/publichealth/gh/aazizan/<strong>Dengue</strong>+Hemorrhagic+Fe-ver.htm<br />
7. Green S, Vaughn DW, Kalayanarooj S, Nimmannitya S, Suntayakorn S, Nisalak A, et al. Early Immune Activation in Acute <strong>Dengue</strong> Illness is Related to Development of Plasma Leakage and<br />
Disease Severity. J Infect Dis. 1999;179:755-62.<br />
8. Kurane I, Innis BL, Nimmannitya S, Nisalak A, Meager A, Janus J, et al. Activation of T Lymphocytes in <strong>Dengue</strong> Virus Infections. High Levels of Soluble Interleukin 2 Receptor, Soluble CD4,<br />
Soluble CD8, Interleukin 2, and Interferon-γ in Sera of Children with <strong>Dengue</strong>. J Clin Invest. 1991;88:1473-80.<br />
9. Vaughn DW, Green S, Kalayanarooj S, Innis BL, Nimmannitya S, Suntayakorn S, et al. <strong>Dengue</strong> Viremia Titer, Antibody Response Pattern, and Virus Serotype Correlate with Disease Severity.<br />
J Infect Dis. 2000;181:2 -9.<br />
10. Burke DS, Nisalak A, Johnson DE, Scott RM. A Prospective Study of <strong>Dengue</strong> Infections in Bangkok. Am J Trop Med Hyg. 1988;38:172-80.<br />
11. Halstead SB, Nimmannitya S, Cohen SN. Observations Related to Pathogenesis of <strong>Dengue</strong> Hemorrhagic Fever. IV. Relation of Disease Severity to Antibody Response and Virus Recovered.<br />
Yale J Biol Med. 1970;42:311-28.<br />
12. Russell PK, Yuill TM, Nisalak A, Udomsakdi S, Gould DJ, Winter PE. An Insular Outbreak of <strong>Dengue</strong> Hemorrhagic Fever. II. Virologic and Serologic Studies. Am J Trop Med Hyg. 1968; 17:<br />
600-8.<br />
13. Wagenaar JFP, Mairuhu ATA, van Gorp ECM. Genetic Infl uences on <strong>Dengue</strong> Virus Infections. <strong>Dengue</strong> Bull. 2004; 28:126-34.<br />
14. Beaumier CM, Mathew A, Bashyam HS, Rothman AL. Cross-Reactive Me-mory CD8 + T Cells Alter the Immune Response to Heterologous Secondary <strong>Dengue</strong> Virus Infections in Mice in a<br />
Sequence-Specifi c Manner. J Infect Dis. 2008; 197:608-17.<br />
15. Shepherd SM, Hinfey PB, Shoff WH. <strong>Dengue</strong> Fever. [cited 2010 April 12]. Available from: http://www.emedicine .com<br />
16. Mangada MM, Endy TP, Nisalak A, Chunsuttiwat S, Vaughn DW, Libraty DH, et al. <strong>Dengue</strong>-Spesifi c T Cell Responses in Peripheral Blood Mononuclear Cells Obtained prior to Secondary<br />
<strong>Dengue</strong> Virus Infections in Thai School-children. J Infect Dis. 2002; 185:1697-703.<br />
17. Halstead SB, O’Rourke EJ, Allison AC. <strong>Dengue</strong> Viruses and Mononuclear Phagocytes. II. Identity of Blood and Tissue Leukocytes Supporting in Vitro Infection. J Exp Med. 1977; 146: 218-29.<br />
18. Mercado-Curiel RF, Black WC, Munoz ML. A <strong>Dengue</strong> Receptor as Possible Genetic Marker of Vector Competence in Aedes aegypti. BMC Microbiology. 2008; 8: 118.<br />
19. Blanton RE, Silva LK, Morato VG, Parrado AR, Dias JP, Melo PRS, et al. Genetic Ancestry and Income are Associated with <strong>Dengue</strong> Hemorrhagic Fever in a Highly Admixed Population. Eur J<br />
Human Genet. 2008; 16:762-5.<br />
20. Kouri G, Guzman MG, Valdes L, Carbonel I, del Rosario D, Vazquez S, et al. Reemergence of <strong>Dengue</strong> in Cuba: A 1997 Epidemic in Santiago de Cuba. Emerg Infect Dis. 1998; 4: 89-92.<br />
21. Halstead SB, Streit TG, Lafontant JG, Putvatana R, Russell K, Sun W, et al. Haiti: Absence of <strong>Dengue</strong> Hemorrhagic Fever despite Hyperendemic <strong>Dengue</strong> Virus Transmission. Am J Trop Med<br />
Hyg. 2001;65:180-3.<br />
22. Cooke GS, Hill AV. Genetics of Susceptibility to Human Infectious Disease. Nature Rev Genet. 2001;2:967-77.<br />
23. Chaturvedi UC, Nagar R, Shrivastava R. <strong>Dengue</strong> and <strong>Dengue</strong> Haemorrhagic Fever: Implications of Host Genetics. FEMS Immunol Med Microbiol. 2006; 47:155-66<br />
24. Lan NTP, Kikuchi M, Huong VTQ, Ha DQ, Thuy TT, Tham VD, et al.. Protective and Enhancing HLA Alleles, HLA-DRB1*0901 and HLA-A*24, for Severe Forms of <strong>Dengue</strong> Virus Infection, <strong>Dengue</strong><br />
Hemorrhagic Fever and <strong>Dengue</strong> Shock Syndrome. [cited 2010 May 2]. Available from: http:// www.pubmedcentral.nih.gov/arti-clerender.fcgi?artid= 2553281<br />
25. Chiewsilp P, Scott RM, Bhamarapravati N. Histocompatibility Antigens and <strong>Dengue</strong> Hemorrhagic Fever. Am J Trop Med Hyg. 1981;30:1100-5.<br />
26. Loke H, Bethell DB, Phuong CX, Dung M, Schneider J, White NJ, et al. Strong HLA Class I-Restricted T Cell Responses in <strong>Dengue</strong> Hemorrhagic Fever: A Double-Ed-ged Sword? J Infect Dis.<br />
2001;184:1369-73.<br />
27. Stephens HAF, Klaythong R, Sirikong M, Vaughn DW, Green S, Kalayanarooj S, et al. HLA-A and -B Allele Associations with Secondary <strong>Dengue</strong> Virus Infections Correlate with Disease Severity<br />
and The Infecting Viral Serotype in Ethnic Thais. Tissue Antigens. 2002;60:309-18.<br />
28. Fernandez-Mestre M, Navarrete CV, Brown J, Brown C, Correa E, Layrisse Z. HLA Alleles and <strong>Dengue</strong> Virus Infection in Venezuelan Patients: A Prelimi-nary Study. Immunologia. 2009;28:96-<br />
100.<br />
29. Zivna I, Green S, Vaughn DW, Kalayanarooj S, Stephens HAF, Chan-danayingyong D, et al. T Cell Responses to An HLA-B*07-Restricted Epitope on The <strong>Dengue</strong> NS3 Protein Correlate with<br />
Disease Severity. J Immunol. 2002; 168:5959–65.<br />
30. Van Epps HL, Schmaljohn CS, Ennis FA. Human Memory Cytotoxic T-Lym-phocyte (CTL) Responses to Hantaan Virus Infection: Identifi cation of Virus-Specifi c and Cross-Reactive CD8 + CTL<br />
Epitopes on Nucleocapsid Protein. J Virol. 1999;73:5301-8.<br />
31. Abel L, Dessein AJ. Genetic Epidemiology of Infectious Diseases in Humans: Design of Population-Based Studies. Emerg Infect Dis. 1998; 4: 593-603.<br />
32. McNicoll J. Host Genes and Infectious Diseases. Emerg Infect Dis. 1998; 4: 423-6.<br />
33. Thursz M. MHC and The Viral Hepatitides. Quart J Med. 2001; 94: 287-91.<br />
34. Vargas-Alarcon G, Gamboa R, Zuniga J, Hernandez-Pacheco G, Ramos-Kuri M, Castillo E, et al. HLA-DR4 Allele Frequencies on Indian and Mestizo Population from Mexico. Hum Immunol.<br />
2000;61:341-4.<br />
35. Vargas-Alarcon G, Hernandez-Pacheco G, Gamboa R, Zuniga J, Flores C, Gomez-Casado E, et al. Polymorphism and Distribution of HLA-DR2 Alleles in Mexican Populations. Hum Immunol.<br />
2001;62:286-91.<br />
36. LaFleur C, Granados J, Vargas-Alarcon G, Ruiz-Morales J, Villarreal-Garza C, Higuera L, et al. HLA-DR Antigen Frequencies in Mexican Patients with <strong>Dengue</strong> Virus Infection: HLA-DR4 as A<br />
Possible Genetic Resistance Factor for <strong>Dengue</strong> Hemorrhagic Fever. Hum Immunol. 2002;63:1039-44.<br />
37. Loke H, Bethell D, Phuong CX, Day N, White N, Farrar J, et al. Susceptibility to <strong>Dengue</strong> Hemorrhagic Fever in Vietnam: Evidence of An Association with Variation in The Vitamin D Receptor<br />
and Fcγ Receptor IIA Genes. Am J Trop Med Hyg. 2002; 67:102-6.<br />
38. Ennis FA. Immune Response of Host Infections, Emphasizing Cellular Responses. [Internet]. 2002 [cited 2010 June 19]. Available from: http://www.nlv.chVirology tutorialsImmunology2.htm<br />
39. Adams JS, Hewison M. Unexpected Actions of Vitamin D: New Perspectives on The Regulation of Innate and Adaptive Immunity. Nature Clin Pract Endocrinol & Metab. 2008;4:80-90.<br />
CDK-197/ vol. 39 no. 9, th. 2012<br />
CDK-197_vol39_no9_th2012 ok.indd 668 9/12/2012 5:02:20 PM