STABILITAS OBAT - Blogs Unpad

Arif Budiman

Stabilitaskualitas Dengan berbagai cara obat dapat mengalamipenguraian dan akan berakibat pada kualitas,efektifitas, dan keamanan dari obat tersebut. Ketika suatu obat (zat berkhasiat) mengalamipenguraian maka masalah yang akan muncul adalah:• Konsentrasi obat akan berkurang dosis tidak tepat efektifitas obat berkurang• Obat terurai menjadi metabolit (produk penguraian) yang toksik keamanan

Faktor-faktor yang mempengaruhi Stabilitas : Faktor Kimia : reaksi penguraian Faktor Fisika : perubahan fisika Faktor Biologi : cemaran mikroorganisme

LAJU (KECEPATAN) REAKSI A B + C A berkurang, dan B dab C bertambahlajud[A] dtLaju reaksi sebanding dengan berkurangnya Kons. A seiring waktulaju d[B]dtd[C]dtDan bertambahnya kons. B dan C seiring Waktu Reaksi kimia dapat dinyatakan sebagai lajupenguraian reaktan atau laju pembentukanproduk

aA + bB + ..... Produk1Laju -aAddt1 bBddtA a B b....... Orde reaksi adalah penjumlahaneksponen (pangkat) a+b +.. Orde terhadap A adalah a, terhadap Badalah b, dst.k

Satuan tetapan k pada orde reaksinya.Orde nol : – d[A]/dt = k k = mol L -1 s -1Orde I : – d[A]/dt = k [A] k = 1/waktu = s -1Orde II : – d[A]/dt = k [A] 2 k = L mol -1 s -1Orde reaksi ke n mempunyai satuan: (konsentrasi) 1-n(waktu) -1Tetapank adalah tetapan laju spesifik sehingga tiap perubahankondisi seperti suhu , pelarut akan mempunyai tetapan k yangberbeda6

ORDE NOLAAAAdAdtttt0A0A0k0dA kk00t0 kt0dttWaktu paro:t1/ 21A2k00Waktu yang diperlukan untuk hilangnya konsntrasisetengahnya

Ex : obat A dengan kadar 500 mg padahari ke 7 adalah 485 mg adalah : Berapakah nilai K? T ½ ? Berapa batas umur dari obat tersebut

Orde nol semuk k 0 1kelarutan Sediaan mengandung 325 mg / 5 ml.kelarutan aspirin pada suhu 25 o C =0,33 g / 100 ml. k1 = 4,5 x 10 -6 Berapa nilai Ko Berapa penurunan kadar pada hari ke 8 Tentukan waktu simpan dari sediaan

ORDE Ixaatkcctkktccktcctkccdtkdtdckcdtdct log2,303ataulog2,3032,303/logloglnln0)(lnln00000cc 0ktkt0,1050,693902/1

Aspirin is most stable at pH 2.5. At this pH the apparentfirst-order rate constant is 5 x 10 -7 sec -1 at 25°C. What isthe shelflife of aspirin in this solution?0.1055t90 2.110sec75102 daysWould making a suspension increase the shelf life of aspirin?The solubility of aspirin is 0.33 g/lOOmL. At pH 2.5, what is theapparent zero-order rate constant for an aspirin suspension?If one dose of aspirin at 650 mg per teaspoonful is administered,what is the shelflife of suspension?650 mg/5 mL= 13 g/100 mL11

Ex Suatu obat mengandung 500 mg / ml.setelah 40 hari dianalisis ternyatamengandung 3 g / 10 ml. dengananggapan orde I hitunglah t ½ danwaktu simpan dari sediaan tersebut

ORDE IILajureaksiA + B PAd dtBd dtkA BJika: a dan b masing-masing konsentrasi awal dari A dan B;x adalah jumlah mol A atau B yang bereaksi dalam waktu t,maka:dx2,303 b a xlaju: ka xb x kt logdta b a b xJikakeduaAdatau : dtreaktan konsentrasinyakA21Asama1A0 laju:ktdxdtkax2dPdt1 k t axa x13

ex CH3COOH + NaOH CH3COONa +C2H5OH Konsent Awal keduanya adalah 0,01 M Perubahan pada menit ke 20 adalah0,00056 M Berapa kadar setelah menit ke 10 danberapa t ½ Bera[a kadar setelah menit 10 dan t ½jika kadar awal adalah 0,01 M dan 0,012M

PENENTUAN ORDE REAKSI• Metode Substitusi : Hitung k pada setiap t; masukkan ke dalampersamaan:C0Orde 0 : k Ct• Metode GrafikOrde I2,303: k logtaa-xOrdeII: k 2,303 b aloga b t a bxxOrde0 : C C0 kt Orde I: logC logC0CSlop=-kLogCSlop=-k/2,303k t2,303b aloga bOrde II :xxb aloga bslop xxka b t2,303k a b2,303ttt15

Orde II1 1Slop=k ktC CC01• Metode Waktu Parot1/ 21a n 1Dibuat dua percobaan dengan konsentrasi awal berbedattt1/ 21/ 2n 12logtaa1/ 2log211an1n12/ t1/ 2/ a a a1221n11tlogt1/ 21/ 212n1logaa2116

Diketahui suatu sediaan zat A teruraimengikuti orde I dengan data sebagaiberikut :Waktu (hari ) C (%) Log C204060801001205,54,02,92,11,51,05Berapa kadar awal? T1/2 dan waktusimpan dari zat tersebut

Reaksi hidrolisis Reaksi oksidasi Reaksi isomerisasi Reaksi fotolisis / fotokimia Reaksi polimerisasi

Penguraian oleh air yang dapat dikatalisis olehion hidrogen (asam) atau ion hidroksil (basa) Obat yang mengandung gugus fungsi ester,amida, laktam, imida, akan rentan mengalamihidrolisisSolusi :• Formulasi obat pada pH stabilitas optimum• Penambahan pelarut non air• Mengontrol kadar air• Obat dibuat dalam bentuk sediaan solid (padat)

Yang mempengaruhi reaksi hidrolisis :pH larutanH + & OH - bersifat mengkatalis / mempercepat putus rantai.pH kestabilan suatu obat adalah pada titik minimum saat log KminimumLarutan DaparSuhuapabila suhu naik 10C maka hidrolisis naik 2x lipatPelarutCara untuk menghindari reaksi hidrolisis :mengetahui pH dimana stabilitas maksimumnyapenggunaan larutan dapar pada konstanta seminimal mungkinpenyimpana dilakukan pada temperatur kamarmenggunakan pelarut bahan air.

OKSIDASI Oksidasi merupakan reaksi penguraian obatyang meliputi terjadinya : Hilangnya suatu atom elektronegatif, radikalatau electron Penambahan suatu atom elektronegatif, atauaradikal. Obat-obat yang teroksidasi : asam askorbat,adralin, ergotamin, hidrokarbon, morfin,penisilin, prednison, vit A, D, E.

Suatu jenis reaksi oksidasi yang juga sering ditemukan adalahAUTOOKSIDASI yang merupakan suatu reaksi berantai, ada 3 tahapreaksi autooksidasi suatu molekul organik: Tahap permulaanRH R + H Tahap propagasiR + O2 ROO (radikal peroksida) Tahap TerminasiROO + X Produk-produk non reaktifR + R R-RTahap Permulaan Merupakan pembentukan radikal-radikal bebaskarena adanya pengaruh cahaya, panas atau logam-logam beratdan lamanya tahap permulaan ini disebut Masa Induksi.Tahap Propagasi adalah terjadinya reaksi antara radikal bebasdengan organik molekul oksigen membentuk radikal peroksi.Radikal ini bereaksi dengan organik molekul membentuk hydrogenperoksida dan suatu radikal baru yang akan memulai reaksiselanjutnya. Hydrogen peroksida akan terpecah menghasilkanaldehid, keton, asam-asam lemak rantai pendek, yangmenyebabkan bau tengik pada lemak-lemak dan minyak-minyak.

Cara menghindari reaksi oksidasi: Dengan mengeluarkan molekul oksigen danlogam-logam katalis dari sediaan juga denganmenambahkan larutan dapar sampai pH tertentu,menurunkan suhu penyimpanan dan penambahansenyawa anti oksidan ke dalam sediaan. Antioksidan adalah zat yang bersifat mereduksi.Contoh: Vit.C, Vit.E, Na.Metabisulfit. Zat antioksidan biasanya dia lebih cepatteroksidasi.

Ada 2 Mekanisme fotolisis:1. Reaksi Fotokimia Primerterjadi bila molekul obat itu sendiri menyerap energi darisumber radiasi. Menyerap sinar atau tidaknya suatu molekulobat dapat dilihat dengan membandingkan spectrum UV/sinarnampak. Energi yang diserap dapat menyebabkan penguraian melaluibeberapa cara:• Sebagai energi termal yang menyebabkandalam medium sekeliling.• Sebagai fluoresensi atau phosphoresensipeningkatan suhu diFluoresensi adalah menyerap sinar, langsung dikeluarkan.Phosphoresensi adalah menyerap sinar sampai habis, barudikeluarkan. Dimana energi yang diserap kembali,dipancarkan sebagai energi dengan panjang gelaombangyang lebih besar. Sebagai energi kimia untuk memulai reaksipenguaraian.

2. Reaksi Fotokimia Sekunder (Fotosensitiser) Energi dari sumber radiasi diserap oleh molekul-molekulzat tambahan dalam formulasi yang kemudian membagienergi yang mningkat ini kepada molekul obat sehinggaterjadi penguraian obat. Jadi molekul yang menyerapenergi ini disebut FOTOSENSITISER berperan sebagaikatalis dalam penguraian obat.Contoh: Vit.C & Asam Folat mengalami penguraian denganadanya Riboplavin sebagai fotosensitiser. Ion-ion Besi (III) teroksidasi bila diberi cairan adanyaasam-asam

Faktor-faktor yang mempengaruhi penguraiansecara fotolisis :• Faktor formulasi, yaitu: sifat-sifat molekul obat itusendiri, pelarut yang digunakan, pH sediaan, jenislarutan buffer yang digunakan, zat tambahan.• Faktor Penyimpanan: sumber radiasi, waktu,intensitas penyinaran, suhu, kemasan.Contoh obat yang mengalami fotollisis: Fenotiazin Hidrokortison Prednison Metil prednisolon, dll

ISOMERISASIAdalah reaksi perubahan suatu zat kimia menjadiisomer optis atau geometrisnya. Komposisi kimiadari obat akan tetap sama tetapi aktivitas biologisdari isomer-isomernya bisa sangat berbedasehingga perubahan ini dianggap sebagai suatureaksi penguraian.Faktor-faktor yang mempengaruhi terjadi reaksiisomerisasi: Struktur obat itu sendiri Faktor formulasi seperti: pH, lar.buffer dankekuatan ion dari larutan obat, pelarut, cahaya dantemperatur.

Cara menghindari : Gunakan bentuk yang aktifnya Cari ph stabilitas maksimum Jenis buffer yang digunakan Kekuatan ion, gunakan zat-zat yang mudahterion. Pelarut Penyimpanan

POLIMERISASIPolimerisasi terjadi bila obat bergabungmembentuk molekul polimer yangrumit/kompleks strukturnya yang diikuti olehhilangnya aktivitas biologis.Contoh: Larutan pekat dari golonganaminopenicillin mengalami polimerisasiselama penyimpanan sehinggaaktivitasnya berkurang karena terputusnyacincin -lactam dan akibat selanjutnya biasmenimbulkan reaksi alergi.

Fisika KimiaPemerian sediaanKeseragaman sediaan (volume / bobot)Kejernihan sediaan (sediaan cair)Kemasan (kebocoran wadah)Identifikasi zat aktif Penetapan kadar BiologipHDisolusiSterilitasEndotoksin

Metode Pengujian Stabilitas Obat Uji Stabilitas Jangka PanjangUntuk produk baru biasanya pengujian dilakukan pada suhu kamar yangdikendalikan (30 0 C + 2 0 C ) dengan kelembaban nisbi ruangan 75% + 5%,kecuali untuk obat yang peka terhadap suhu dilakukan pada suhu rendah(5 0 C + 2 0 C) dengan rentang waktu pengujian pada bulan 0, 3, 9, 12, 18, 24,36, 48, dan 60. Biasanya pengujian dilakukan sampai bulan ke-36, tetapiapabila masih memenuhi syarat pengujian harus diteruskan sampai bulanke-60. Uji Stabilitas DipercepatUntuk produk baru biasanya pengujian dilakukan pada suhu ekstrim yangdikendalikan (40 0 C + 2 0 C ) dengan kelembaban nisbi ruangan 75% + 5%,kecuali untuk obat yang peka terhadap suhu dilakukan pada suhu ruangan(25 0 C + 2 0 C) dengan kelembaban nisbi ruangan 60% + 5%. Rentang waktupengujian untuk uji stabilitas dipercepat dilakukan pada bulan 0, 1, 2, 3, dan6. Biasanya pengujian pada bulan ke-6 hanya untuk senyawa obat baru.Pengujian stabilitas dipercepat menggunakan alat ”Climatic Chamber” untukmenjaga agar suhu ekstrim dan kelembaban nisbi terkendali.

ANALISIS STABILITAS DIPERCEPAT1. Tentukan orde reaksi2. Harga k pada setiap suhu dihitung dari gradien.3. Harga k dapat diplotkan pada suhu yang dikehendaki4. Waktu simpan produk dihitung dari tetapan laju sesuaidengan derajat penguraian (orde reaksi)32

VALIDITAS: Dekomposisi fenomena termal; E a : 10-30 kkal/molKurang bermakna:• Difusi, fotokimia, pembekuan, kontaminasi mikroba, pengadukan berlebihan• Produk yang mengandung zat pensuspensi, protein• Salep, supositoria33

Konsentrasi awal suatu obat yang terurai menurut kinetikaorde I adalah 94 unit/ml. Laju dekomposisi spesifik k yangdiperoleh dari plot Arrhenius : 2,09x10 -5 jam -1 pada suhukamar 25 0 C. Eksperimen sebelumnya menunjukkanbahwa jika kadar obat dibawah 45 unit/ml obat tersebutsudah tidak berkhasiat dan harus ditarik dari pasaran.Hitung kadaluwarsa obat tsb.t2,303logkc0ct2,3032,09 10594log45t3,5104jam4 tahun34