BEN_SPO2.pdf

PENGHANTARAN OBAT KE SASARAN MERUPAKAN SUATU PRINSIP MELALUI DISTRIBUSI OBAT
PADA ORGANISME YANG DIARAHKAN PADA SUATU CARA DIMANA FRAKSI MAYOR BERINTER-
AKSI HANYA SEMATA-MATA DENGAN JARINGAN TARGET ATAU SASARAN DI TINGKAT SELULER
ATAU SUBSELULER.
SECARA TEORITIS, SISTEM PENGHANTRAN OBAT YANG SELEKTIF ATAU PADA SASARAN DAPAT
MEMPERBAIKI HASIL KEMOTERAPI MELALUI SATU ATAU LEBIH PROSES BERIKUT :
1. MELALUI FRAKSI MAKSIMUM DARI MOLEKUL OBAT YANG DIHANTARKAN UNTUK
HANYA BEREAKSI DENGAN SEL (MISALNYA KANKER) TANPA MEMBERIKAN EFEK
SAMPING PADA SEL NORMAL
2. MELALUI DISTRIBUSI MENDAHULUI, DARI OBAT KE SEL SASARAN
I. a. PENGHANTARAN ORDER PERTAMA IV. a. PENGHANTARAN LANGSUNG KE TEMPAT
b. PENGHANTARAN ORDER KEDUA b. PENGHANTARAN MENJAUHI TEMPAT
c. PENGHANTARAN ORDER KETIGA
II. a. PENGHANTARAN ORGAN
V. a. PENGHANTARAN BIOKIMIA
b. PENGHANTARAN SELULAR b. PENGHANTARAN BIOMEKANIK
c. PENGHANTARAN SUBSELULAR c. PENGHANTARAN BIOFISIK
d. PENGHANTARAN BIOADESIF
III. a. PENGHANTARAN PASIF
VI. a. TERGANTUNG PEMBAWA
b. PENGHANTARAN AKTIF b. TIDAK TERGANTUNG PEMBAWA
c. PENGHANTARAN FISIKOKIMIA

DARI TABEL MENGHADIRKAN BERBAGAI KALSIFIKASI PENGHANTARAN OBAT KE SASARAN
TINGKAT PERTAMA MANGACU KEPADA LOKALISASI OBAT PADA DASAR KAPILER DARI TEMPAT
TARGET-ORGAN ATAU JARINGAN.
BAGIAN YANG SELEKTIF DARI OBAT MENUJU SASARAN (MISALNYA TUMOR) MELAWAN SEL NOR-
MAL DENGAN TARGET UTAMA MEMENUHI SYARAT KEJADIAN ATAU GEJALA UNTUK PENGHAN-
TARAN TINGKAT KEDUA DAN TRANSPORT INTRASELULAR DARI OBAT-OBAT MELALUI CARA
PENGGABUNGAN SEL, ENDOSITOSIS, ATAU PINOSITOSIS, MENCAPAI PENGHANTARAN OBAT TING-
KAT KETIGA. HAL INI MENYEBABKAN PENGHANTARAN OBAT KE SASARAN TINGKAT KETIGA PA-
LING SULIT UNTUK MENYELESAIKAN DAN JUGA MEMBUTUHKAN SUATU CARA YANG MENAN-
TANG PADA PENGHANTARAN OBAT KE SASARAN TINGKAT PERTAMA DAN KEDUA.
PENGHANTARAN TINGKAT PERTAMA DITENTUKAN SECARA UMUM MELALUI BENTUK DAN UKUR-
AN DENGAN SIFAT BAHAN YANG SAMA BAIK DARI PEMBAWA DAN MELALUI RUTE PEMBERIAN-NYA,
SEDANGKAN PENGHANTARAN TINGKAT KEDUA DAN KETIGA TERGANTUNG KEPADA INTER-AKSI
PALING KHUSUS ANTARA PEMBAWA, OBAT DAN SEL TARGET.
KLASIFIKASI KEDUA, DENGAN KATEGORI PENGHANTARAN OBAT KE SASARAN SEBAGAI PROSES
ORGAN, SELULAR DAN SUBSELULAR, YANG ANALOG DENGAN PROSES TINGKAT PERTAMA, KEDUA
DAN KETIGA.
BERDASARKAN KLASIFIKASI KETIGA, PENGHANTARAN OBAT PASIF MENGACU PADA SIFAT DEPO-
SISI IN VIVO DARI PEMBAWA OBAT DI DALAM TUBUH. INI DAPAT DISELESAIKAN MELALUI PENGA-
WASAN UKURAN OBAT, PEMBAWA DAN RUTE PEMBERIANNYA.
PENGHANTARAN OBAT AKTIF MEMBUTUHKAN PANDUAN OBAT ATAU PEMBAWA OBAT KE SEL
SPESIFIK DALAM SUATU CARA YANG BERBEDA DARI DISPOSISI NORMALNYA PADA ORGANISME.
PEMBAWA ATAU TEKNIK YANG DITANDAI UNTUK PENGHANTARAN AKTIF MESTI MEMPUNYAI SI-
FAT YANG MEMINIMAL PENGHILANGAN OBAT DARI SEL NORMAL TUBUH, TERUTAMA FAGOSIT
DARI SISTEM RETIKULOENDOPLASMIK.

SUATU CONTOH YANG BAIK DARI PENGHANTARAN OBAT AKTIF ADALAH KONJUGASI OBAT-OBAT
DENGAN ANTIBODI KHUSUS KE ANTIGEN SEL TARGET ATAU MEMBAWANYA MELALUI PEMBAWA
OBAT YANG RESPONSIF SECARA MAGNETIK.
PADA KLASIFIKASI KE EMPAT, PENDEKATAN YANG MELIBATKAN PENGHANTARAN OBAT PASIF,
AKTIF ATAU DASAR FISIKA-KIMIA, DAPAT DIKELOMPOKKAN KE DALAM TEMPAT PENGHANTAR-AN
OBAT LANGSUNG KE SASARAN. BAGAIMANAPUN, PADA WAKTU PENGGUNAAN DARI HAL YANG
KHUSUS MUNGKIN TIDAK MEMERLUKAN PENGHANTARAN OBAT YANG DIPILIH KE SEL TARGET,
AKAN TETAPI HAL INI MUNGKIN MENGURANGI PENGHANTARAN OBAT KE SEL NORMAL YANG PA-
LING MUDAH DISERANG.
TEKNIK PENGHANTARAN OBAT YANG MENGHINDARI TEMPAT INI DIPERTIMBANGKAN. APLIKASI
LIPOSOM UNTUK MENGURANGI KARDIOTOKSISITAS DARI DOKSORUBISIN MERUPAKAN CONTOH
YANG BAIK DARI JENIS PENGHANTARAN INI.
BEBERAPA CARA LAIN MENGKLASIFIKASIKAN PENGHANTARAN OBAT KE SASARAN BERDASAR-
KAN TRANSPORT PEMBAWA MELEWATI JARINGAN TARGET PEMBULUH DARAH KECIL. OLEH KA-
RENA ITU, BERDASARKAN KLASIFIKASI KELIMA, PENGHANTARAN BIOKIMIA MENGACU KEPADA
TRANSPORT EKSTRAVASKULER MELALUI INTERAKSI SPESIFIK ANTARA LIGAN SEL TARGET DAN
PEMBAWA OBAT.
PENGHANTARAN KE SASARAN SECARA BIOKIMIA MENGACU KEPADA PENGHANTARAN OBAT
EKSTRAVASKULAR MELALUI PEMBUKAAN DAERAH SEMENTARA DARI PERSIMPANGAN ENDOTHE
LIAL SEBAGAI HASIL DARI KETIDAKSEIMBANGAN OSMOTIK ATAU EMBOLISASI AKIBAT ANOKSIA.
PENGHANTARAN BIOFISIK MENGACU KEPADA TARIKAN MAGNETIK DARI PEMBAWA OBAT YANG
RESPONSIF MELALUI ENDOTHELIUM ATAU MENGGUNAKAN PEMBAWA YANG SENSITIF TERHADAP
SUHU DENGAN HIPERTEMIA DAERAH YANG COCOK.
PENGHANTARAN BIOADHESIF KOMBINASI DENGAN BIOKIMIA DAN BIOFISIK MEMPENGARUHI SU-
ATU PROSES, MISALNYA DALAM PENGIKATAN SPESIFIK DARI PEMBAWA OBAT PADA ENDOTHELI-
UM YANG DIAKIBATKAN OLEH KERUSAKAN SEMENTARA PADA BARRIER PEMBULUH DARAH KE-
CIL, YANG PADA AKHIRNYA TERCAPAI PERPINDAHAN EKSTRAVASKULAR DARI PEMBAWA OBAT.

PADA TEMPAT PENGHANTARAN OBAT DALAM JARINGAN TARGET PROSESNYA DAPAT DITETAP-KAN
SEBAGAI PEMBAWA DEPENDENT ATAU PEMBAWA NON DEPENDENT.
AWALNYA, PEMBAWA OBAT DIBAWA KE SEL TARGET DAN TERJADI PELEPASAN OBAT SECARA
INTRASELULAR, AKHIRNYA OBAT LEPAS DARI PEMBAWA, YANG TERJADI SECARA EKSTRAVAS-
KULAR. KARENA ITU AKSI OBAT DI DALAM SEL TARGET TIDAK DIPENGARUHI OLEH PEMBAWA.
BENTUK LAIN DARI PENGHANTARAN OBAT KE SASARAN MENGACU PADA SIFAT DEPOSISI IN VIVO
DARI PEMBAWA OBAT DI DALAM TUBUH ATAU PENGGOLONGAN PENGHANTARAN OBAT PADA
PROSES ORGAN, SELULAR DAN SUBSELULAR.
JADI PENDEKATAN YANG MELIBATKAN PENGHANTARAN OBAT PASIF, AKTIF ATAU DASAR FISIKA-
KIMIA DAPAT DIKELOMPOKKAN KE DALAM PENGHANTARAN OBAT LANGSUNG KE TEMPATNYA.
PENYAKIT KANKER SERING DIJUMPAI SEBAGAI PENYAKIT TERLOKALISASI. PEMBEDAHAN ATAU
PENGOBATAN RADIASI TIDAK SELALU MEMUNGKINKAN ATAU MEMBERIKAN ARTI. PENGHAN-
TARAN OBAT LANGSUNG KE SASARAN MERUPAKAN SALAH SATU CARA PENGOBATAN ANTITU-MOR
SETEMPAT ATAU LOKAL.
PENGHANTARAN OBAT TERKONTROL SECARA MAGNET MERUPAKAN SATU DARI BERBAGAI KE-
MUNGKINAN PENGHANTARAN OBAT KE SASARAN.
TEKNOLOGI INI DIDASARKAN ATAS PENGIKATAN OBAT ANTIKANKER YANG TELAH TERBUKTI
(ESTABLISH) DENGAN FERROFLUIDS, DIMANA OBAT TERKONSENTRASI PADA DAERAH YANG DIO-
BATI (TEMPAT TUMOR) MELALUI MEDAN MAGNIT. KEMUDIAN, OBAT DIKELUARKAN DARI FERRO-
FLUIDS DAN MEMBERIKAN AKSI YANG DIINGINKAN.
APLIKASI MUTAKHIR DARI FERROFLUIDS (CAIRAN MAGNET) YANG MENGALAMI KONJUNGSI DE-
NGAN MEDAN MAGNIT, DAN INI MERUPAKAN KEMAJUAN TERAKHIR DALAM APLIKASI MEDIK,
TERUTAMA PADA PENGOBATAN ANTIKANKER.

SISTEM PENGHANTARAN OBAT YANG DIUJI RUTE PEMBERIAN
MEDIA CAIR BLEOMISIN INTRATUMORAL
FAKTOR NEKROSIS TUMOR
INTRATUMORAL
VINBLASTIN SULFAT
INTRATUMORAL
EMULSI W/O/W BLEOMISIN INTRATUMORAL
EMULSI O/W MITOMISIN INTRATUMORAL
EMULSI S/O BLEOMISIN INTRATUMORAL
LIPOSOM BLEOMISIN INTRATUMORAL
ANALOG CISPLATIN
INTRAVENA
DAUNORUBISIN
INTRAARTERI
DOKSORUBISIN
INTRAVENA
MIKROSFER STARCH CARMUSTIN INTRAARTERI
FLUROURASIL
INTRAARTERI
MITOMISIN
INTRAARTERI
DOKSORUBISIN
INTRAARTERI
MIKROKAPSUL ETILSE CISPLATIN INTRAARTERI
LULOSA MITOMISIN INTRAARTERI
MIKROSFER ALBUMIN CISPLATIN INTRAARTERI
DOKSORUBISIN
INTRAARTERI
MITOMISIN
INTRAARTERI
POLI(la) MIKROSFER AKLARUBISIN INTRAARTERI
POLI(MTKL) NANOPARTIKEL DOKSORUBISIN
INTRAVENA
ANTIBODI VINDESIN INTRAVENA

Kemampuan Biologis Bagi Penghantaran
Obat Tempat Spesifik
Kemajuan dalam biologi sel dan molekuler membantu
dalam pengertian lebih jauh tentang fisiologi normal maupun
patologis. Telah diyakini bahwa suatu pengetahuan baru akan
menghasilkan definisi yang lebih jelas tentang tingkatan penyakit
dan manajemennya melalui intervensi biokimia. Pengontrolan
ekspresi gen yang lebih baik dalam eukariota dan prokariota
mengarah kepada produksi mediator peptidergik homolog dan
heterolog sangat spesifik dan kompleks.
Jelas bahwa obat yang digunakan saat ini tergantung pada dua
proses untuk menjamin efisiensi dan keamanan, yaitu pertama,
bahwa setelah pencapaian tempat aksi secara pasif, obat mampu
untuk berinteraksi secara spesifik dengan reseptor
farmakologisnya dan kedua, bahwa kapasitas tubuh untuk
mendetoksifikasi dan mengeliminasi obat yang tidak diinginkan,
sehingga efek yang tidak diinginkan tidak akan timbul.

Sebagai contoh adalah masalah zat sitotoksik atau kortikosteroid
untuk antiinflamasi.
Juga penggunaan mediator peptidergis yang menyerupai parakrin
dan endokrin, bila diberikan sebagai obat dengan pembagian dosis
tradisional, dapat dikatakan tidak efisien, sering disebabkan
disposisi dan penempatannya yang meluas, inaktifasi yang cepat
(katabolis dan ektraksi hati), ekstravasasi yang bervariasi dan
tidak efisien, dan memiliki toksisitas yang sangat tinggi karena
level sirkulasi yang tinggi dibutuhkan untuk mencapai tempat
kerjanya.
Agar penghantaran obat tempat spesifik terjadi, sistim terapi mesti
dirancang sedemikian rupa sehingga sediaan yang memiliki fungsi
pencapaian tempat dan penahanan, bahwa masalah waktu
pelepasan bisa menjadi penting untuk penggunaan obat yang
mendatangkan hasil. Pendekatan kepada penghantaran tempat
spesifik termasuk sintesa de novo bangun (menggunakan
pendekatan sintesis dan bioengineering) dan/atau penggunaan
sistim pembawa.

Pensasaran obat adalah istilah kerjanya, meskipun ini hanya
dalam tahun terakhir bahwa kesempatan biologis yang ada untuk
penghantaran tempat spesifik telah dielusidasi.
Hal ini telah diikuti dari pengertian kesempatan dan hambatan
anatomis dan patofisiologis dan dari pertimbangan sifat alami
interaksi obat dengan penyakit termasuk, sebagai contoh, dengan
mediator peptidik, respon sel sasaran, hubungan dosis-respon yang
unik, dan pengaruh efek waktu pada ini, lokalisasi intravaskuler ke
ekstravaskuler yang dibutuhkan, efek samping yang berpotensi
dan penggunaan klinis sistem terapi yang dikembangkan.
Dua tipe sistim dapat dikatakan sebagai pembawa obat yaitu
partikulat dan (bio)(makro) molekul yang mudah larut. Kegunaan
partikel koloidal dan non koloidal sebagai penghantaran obat
tempat spesifik (POTS) akan dijelaskan berkenaan dengan
kemampuan biologis yang terjadi.

Pembawa partikulat berukuran 20 nm – 200 μm telah disarankan
karena, (a) dugaan obat ini dapat dilepas secara terkontrol dan
perlahan, dan (b) jalur biologis yang unik yang mana dapat
dimiliki oleh material.
Referensi akan berpusat sekitar gambaran dari penggunaan,
penahanan dan waktu. Partikel dapat berupa monolitik atau
kapsular dan termasuk suatu bangun sebagai nanopartikel lipid
dan protein liposom dan sebagainya
Bagaimanapun masih dipertentangkan bahwa pengetahuan saat ini
menyatakan bahwa ketidakmampuannya meninggalkan sirkulasi
umum pembawa partikulat hanya memiliki kegunaan yang terbatas
kepada sasaran biokimia atau selular diantara vaskulatura, untuk
memisahkan bahagian anatomi atau kepada sasaran ekstravaskular
pada daerah yang sangat spesifik, atau dimana kondisi patologis
mengizinkannya.
Tabel 1 memberikan sifat-sifat yang kelihatan dibutuhkan untuk
pembawa tempat spesifik.

Tabel 1. Karakteristik ideal sistem POTS
Faktor-faktor biologis :
-Pembawa vaskular kepada tempat aksi
-Penempatan pada tempat (secara aktif dan pasif)
-Saluran epi-dan/endotelial
-Distribusi obat terbatas kepada tempat sasaran
-Perlindungan obat dan host satu sama lainnya
-Pelepasan terkontrol oleh proses-proses biologis
-Pelepasan yang berhubungan dengan kepekaan target
Faktor-faktor yang berhubungan dengan obat :
-Modalitas terkontrol dan frekwensi lepas
-Tidak ada pelepasan yang prematur selama transit
-Kadar yang cukup dari obat yang dibawa
Faktor-faktor yang berhubungan dengan pembawa
-Kompetibel secara biologis
-Dapat didegradasi/ekskresi
-Tidak ada modulasi pembawa dari penyakit
-Menyenangkan dan murah untuk dibuat dan diformulasi
-Sistem stabil secara kimia dan fisika dalam bentuk sediaannya

Pertimbangan Anatomis Dan Fisiologis
Ciri Bagian Anatomi
Beberapa bagian anatomi berada, dimana pengenalan langsung
partikulat menyebabkan penahanan yang disebabkan oleh fisika
ruang.
Kesempatan ini terjadi untuk pengobatan penyakit yang
membutuhkan dosis yang tepat dan lepas diperlambat pada
tempatnya.
Dua bentuk kontak partikel ditentukan terutama oleh lokalisasi
biologisnya yaitu ukuran dan karakter permukaan.
POTS dengan partikel tergantung kepada kombinasi
peristiwa/halangan/kemampuan anatomis dan pato-fisiologis,
termasuk bahagian yang dapat dicapai secara anatomis, dan proses
selular normal dan disfungsi dari kedua tipe aktif dan pasif.
Kesempatan biologis ini akan dievaluasi selanjutnya, dengan
memberikan contoh beberapa kemungkinan potensi terapeutik
yang dapat timbul.

Bahagian tersebut seperti mata, persendian, vagina, anus dan alat
pernafasan.
Penting sekali, meskipun partikel kecil kurang dari 5 µm dapat
diambil oleh jaringan histiosit fagositis, yang dapat menyebabkan
penahanan pada tempat pemberian ini.
Dengan injeksi intra artikular pada pengobatan kanker dan
inflamasi kronis partikel liposome dan monolitik telah dipelajari
memiliki agregat koloid sederhana dan atau radio koloid.
Kesinambungan zat seperti itu pada tempat ini sangat penting
dan Noble dan kawan-kawan telah menunjukkan hal ini
berhubungan dengan ukuran partikel, partikel yang lebih besar (7
– 15 µm) diameter akan tetap tertinggal untuk periode yang lebih
lama.
Tidak jelas bagaimana partikel tertinggal diantara persendian
meskipun beberapa golongan telah menyarankan bahwa ini
disebabkan oleh pengambilan oleh sel makrofagus tetap yang
berada diantara sinofium.

Penggunaan partikel untuk obat lepas terkontrol pada paru-paru
telah disarankan. Paten yang baru telah menunjukkan bahwa
system penghantran aerosol liposomal lepas diperlambat secara
teknis adalah memungkinkan.
Ukuran adalah sangat penting untuk retensi. Iritasi mata yang
terjadi dengan hampir semua butir-butiran dapat disingkirkan
dengan membuatnya hidrofilik, terikat dengan pengeluarannya
setelah pelepasan obat.
Penelitian terakhir telah menunjukkan bahwa sistim pembentukan
gel in situ dari nanopartikel dapat digunakan untuk memberikan
efek terapi yang diperpanjang pada mata dikombinasi dengan
mudahnya pemakaian dan toleransi yang baik.
Mata yang mengandung sel fagositosis tinggi mampu mengambil
material partikulat. Sebagai contoh telah dibuktikan bahwa
partikel lateks polisteirin diambil (diduga melalui fagositosis) oleh
endothelium kornea kelinci.

Salah satu penelitian yang paling ambisius adalah penelitian
Klipstein dan kawan-kawan yang menunjukkan bahwa imunisasi
oral biasa dicapai dengan membungkus enterotoksin yang tidak
tahan panas dan mikrosfer yang tergantung pH (albumin).
Mikrosfer disini berperan sebagai pelindung dari asam dan dari
ajuvan, memberikan peningkatan dari respon serum yang kuat
dan antitoksin mukosa. Penyakit gastrointestinal yang dapat
disarankan untuk pencapaian melalui rute ini termasuk karsinoma
kolon dan penyakit Crohn.
Saluran Epitelial
Membran epitelial gastrointestinal terdiri dari sawar yang
bersambung secara anatomi dari sel yang mana dapat dilewati oleh
material dengan BM kecil melalui difusi sederhana dan berbagai
proses pembawa.
Sebagai tambahan material BM rendah yang polar mampu untuk
berdifusi melalui sambungan sel epitelial yang sempit (rute
paraselular), dan makromolekul dapat diadsorbsi dari lumen oleh
proses vesikuler selular oleh pinositosis fasa cair atau endositosis
(reseptor yang diberi zat antara) yang dikhususkan.

NANOPARTIKEL
Nano partikel adalah partikel padat koloidal dengan rentang ukuran dari
10 nm sampai 1000nm (1 μm). Terdiri dari bahan makromolekul pada
mana bahan aktif (obat atau bahan aktif secara biologi) terlarut, dijerat,
atau di enkapsulasi, dan/atau dimana BA di absorbsi (attached)
Dalam pengertian ini termasuk pula apa yang dikenal sebagai “nano
pellet”, “nano kapsul” dengan membentuk dinding cangkang seperti
“mikrosfer”, jika ukurannya kurang dari 1 μm.
Termasuk pula kisi polimer seperti “obat yang dijerat dalam skala
molekuler”

Definisi nanopartikel sering sangat sukar disepakati,
apakah partikel ini berupa matrik kontinu atau dinding
seperti cangkang, atau diadsorbsi pada partikel
Nanopartikel. (a) tipe monolitik (b) tipe kapsul

METODE PREPARASI
A. Polimerisasi emulsi
B. Polimerisasi pada/dalam fasa kontinu air
C. Polimerisasi emulsi pada/dalam fasa kontinu organic
D. Polimerisasi antarmuka
E. Deposisi pelarut
F. Evaporasi pelarut
G. Preparasi nano partikel poliakrilat dengan desolvasi dari larutan
organic polimer
H. Produksi nanopartikel albumin dalam emulsi minyak
I. Produksi nanopartikel gelatin dalam emulsi minyak
J. Nano partikel dihasilkan melalui desolvasi makro molekul
K. Nano partikel karbohidrat

A. Polimerisasi Emulsi.
Cara polimerisasi emulsi ini merupakan cara paling banyak digunakan
untuk menghasilkan nano partikel
Terminologi “polimerisasi emulsi” ini tidak selalu tepat/benar, karena
kadang-kadang proses berlangsung tanpa zat pengemulsi

Terminologi ini digunakan karena monomer di emulsifikasikan dalam
suatu non solven dengan bantuan pengemulsifikasi. Sesudah
polimerisasi akan diperoleh suspensi polimer halus
Awalnya diduga bahwa partikel polimer ini dihasilkan melalui
polimerisasi dari tetesan emulsi monomer. Belakangan diketahui
bahwa partikel polimer yang dihasilkan lebih
halus dari tetesan emulsi awal

Karena alasan tersebut, teori polimerisasi emulsi direvisi dari
polimerisasi lokasi menjadi pengemulsi misel
Misel ada bersama molekul pengemulsi tunggal, yang berada dalam
larutan dan dengan molekul pengemulsi yang diadsorbsi pada antar
muka emulsi/tetesan, hal ini menstabilkan tetesan emulsi.
Selanjutnya molekul monomer akan berdifusi dari tetesan emulsi
kedalam misel pengemulsi dan selanjutnya mensolubilisasi molekul
monomer dalam misel, dimana kemudian terjadi polimerisasi
membentuk latek polimer

Fitch dkk mengamati bahwa konsentrasi pengemulsi tidak
mempengaruhi kecepatan polimerisasi, dan pembentukan partikel
(diamati melalui alat pemencar Tyndall) adalah independen dari
kecepatan polimerisasi
Pembentukan partikel dalam pelarut spesifik, dalam kasus ini air,
selalu terjadi pada konsentrasi spesifik, yang merupakan hal
karakteristik untuk polimer.
Sebagai tambahan, jumlah misel pengemulsi yang ada tidak
mempengaruhi jumlah partikel terbentuk. Bahkan pada konsentrasi
monomer rendah, polimerisasi emulsi dapat berlangsung tanpa
keberadaan molekul pengemulsi

Fitch berkesimpulan bahwa : lokasi dari inisiasi polimerisasi berada
dalam fasa pelarut.
Inisiasi berlangsung dalam fasa ini apabila molekul monomer terlarut di
tumbuk (hit) oleh molekul pemula (stater) atau karena radiasi energi
tinggi. Polimerisasi dan pertumbuhan rantai tetap dijaga oleh molekul
monomer selanjutnya, yang berdifusi pada polimer yang sedang
tumbuh. Difusi molekul monomer pada partikel polimer yang sedang
tumbuh lebih cepat dari pada proses polimerisasi, hal ini menyediakan
monomer yang cukup pada lokasi sekitar (vicinity) dari lokasi polimer.
Tetesan monomer dan misel pengemulsi terutama berperilaku sebagai
reservoir untuk monomer, selanjutnya dan pada tahap selanjutnya
sebagai reservoir untuk molekul pengemulsi yang menstabilkan partikel
polimer sesudah pemisahan fasa dan mencegah terjadinya koagulasi
Jadi beberapa system dapat berpolimerisasi tanpa keberadaan zat
pengemulsi

Catatan :
1. Pada awalnya, selama polimerisasi emulsi, pertumbuhan molekul polimer
masih berada dalam keadaan terlarut pada fasa kontinu sekitar
2. Sesudah mencapai (sampai) bobot molekul tertentu molekul terbentuk
menjadi tidak larut, sehingga pemisahan fasa dan pembentukan partikel
(dapat dilihat melalui alat pencar Tyndall)
3. Sesudah pemisahan fasa, penambahan monomer dan molekul polimer,
termasuk mikro dan makromolekul, berdifusi kedalam partikel poloimer
yang sedang tumbuh, menjaga pertumbuhan partikel selanjutnya

1. Terminasi polimerisasi melalui reaksi dua radikal, dapat berlangsung
sebelum atau sesudah pembentukan partikel
2. Jadi, suatu partikel tunggal polimer terdiri dari sejumlah besar
makromolekul. BM nanopartikel berada diantara : 10 3 Da pada
nanopartikel poli (alkil siano akrilat) dan 4 x 10 5 Da pada nano partikel
poli (metil metakrilat)
Sebagai contoh : untuk ukuran partikel 100nm dan BJ sekitar 1,0 g/cm 2
(BJ nyata nanopartikel antara 1,00 – 1,15 g/cm 2 ), suatu partikel akan
terdiri dari sekitar 10 3 dan 5 x 10 5 makromolekul tunggal, tergantung
pada BM dan polimer akhir

PEMBERIAN PARENTERAL
a. Pertimbangan Umum
Bila diberikan kedalam vaskulatura, partikel dapat mencapai
target selama sirkulasi atau saat meninggalkan vaskulatura
dapat mencapai target lain. Bagaimanapun diskusi berikut
akan menunjukkan kesempatan untuk yang terakhir adalah
sangat terbatas. Ekstravasasi pada endotelia normal adalah
mungkin melalui gap endothelial khusus atau proses vesikuler
fasa cair dan bahan alam yang reseptornya dimediasi secara
konstitutif atau non konstitutif.
Tabel 2 memberikan gambaran anatomi kapiler endotelia.
Terlihat bahwa kapiler dengan enditolia berlanjut dan membran
dasar yang tak terganggu adalah sangat tersebar dan meskipun
zat terlarut dengan BM yang rendah dan jumlah makromolekul
yang banyak mampu untuk melalui sawar (barrier) ini, umumnya
prtikel yang besar dari 40 nm tidak bisa.

Sebagai contoh , penyelidikan dengan electron mikroskop menunjukan
pori berukuran hingga 150 nm dalam sinusoid hati.
Tabel 2. : Gambaran anatomi sawar (barrier) endotelia.
Tipe/Karakter
Bersambung
Sambungan kuat
Vesikular trafficking
Membran dasar bersambung
Tak Bersambung
Berjendela
Jarak 20 – 80 nm
Membran tipis 4 – 6 nm
Membran dasar bersambung
Sinusoidal
Jarak sekitar 150 nm
Membran dasar tidak
ada pada hati, terputus pada
empedu dan sum-sum tulang
Jaringan
Otot rangka, polos dan jantung;
jaringan ikat, CNS, pankreas;
gonad, paru-paru
Kelenjar eksokrin dan endokrin,
saluran pencernaan, glomerulusginjal,
kapiler peritubular,
plexus choroid
Hati, empedu, sum-sum tulang

. Target Intaravaskuler
1. Penyaringan kapiler
Partikel yang berukuran besar dari kapiler yang paling sempit akan
tersaring. Fenomena ini telah diteliti untuk berbagai kondisi penyakit
termasuk kanker, emfisema dan pembentukan thrombus. Alasanya bahwa
diantara organ yang sakit pada titik filtrasi konsentrasi obat akan tinggi
untuk waktu tertentu menyebabkan meningkatnya ketersediaan obat untuk
aksi langsung atau absorpsi melalui endotelia.
Semua partikel seperti itu diinjeksikan secara intra vena (jauh dari vena
portal) akan terperangkap dalam kapiler paru-paru. Sesungguhnya ini
dasar penggunaan partikel berlebel serum albumin manusia untuk
pengujian skintigrafis berbagai massa dalam paru-paru. Menariknya,
meskipun pengiriman ke paru-paru adalah secara arteri awalnya, massa
tumor ditunjukkan sebagai titik dingin yaitu partikel menyebar di paruparu
kecuali massa tumor.
Penelitian oleh Martodam dkk., jelas menunjukan bahwa partikel
berukuran 15 µm dihalangi dalam paru-paru (filtrasi) dari tikus yang
emfisema setelah pemberian intra vena . pelengketan pada inhibitor leukosit
elastase manusia menyebabkan peningkatan simptoma emfisema.

2. Sistem Mononuklear Fagosit (MPS)
Partikel yang mampu untuk bergerak bebas melalui sistem kardiovaskuler
umumnya dieliminasi dalam beberapa menit dari sirkulasi oleh MPS.
Eliminasi partikel menunjkkan hubungan dengan berbagai factor termasuk
ukuran, dosis, muatan permukaan, sifat matriks partikel, kestabilan partikel
dan kondisi fisiologis spesies. MPS dapat digolongkan sebagai pemaksaan
penghantaran tempat spesifik atau sebagai kesempatan untuk pensasaran
dan sebagai sasaran penyakit.
MPS adalah sistem jaringan ikat sel yang terdistribusi diseluruh tubuh. Selsel
sistem retikuloendotelial (RES) termasuk MPS; bagaimanapun RES lain
tidak memfagositosis, termasuk sel endotelial hati yang berperan dalam
penghilangan partikel asing oleh proses endositik (non fagositik). Sebagai
tambahan, sel-sel Langerhans dan sel-sel yang berhubungan dapat
merupakan sel tambahan yang berguna tetapi sering non fagositik dan dapat
tanpa reseptor Fe dan C3.
Fungsi utama MPS termasuk penghilangan berbagai substansi yang merusak dari
plasma, katabolisme makromolekul yang dicerna, partisipasi dalam respon immun
dan sistesis dan sekresi berbagai molekul efektor. Efek ini kadang-kadang tergantung
pada umur. Material yang dihilangkan termasuk sel darah merah yang tak berguna
lagi, sel tumor yang bersirkulasi, koloid inert, pecahan jaringan autologous,
kompleks immun, protein yang denaturasi, glikoprotein spesifik, endotoksin bakteri,
steroid dan lipoprotein.

Makrofagus dan sel fagositik lain mensintesa dan mengeluarkan monokin
termasuk enzim seperti kalaginase dan beberapa efektor seperti pirogen,
prostgalandin, prokoagulan, faktor stimulasi koloni, interferon dan tumorisidal
faktor.
Sel-sel MPS adalah messenkimal pada aslinya dan termasuk sel-sel retikulum
fagositikal aktif dari jaringan ikat retikulat, sel Kupffer stellat yang membatasi
dinding sinosoid hepar, sel Hortega (mikroglia) dari CNS, histiosit (yaitu
makrofag jaringan) dan makrofag darah atau mastosit.
Fagositosis ini merupakan rute yang potensi untuk mengambil sistem
penghantaran obat koloid dan sangat menarik untuk dicatat bahwa sel-sel
termasuk platelet yang mengambil partikel lateks (diameter 87 nm) dalam
sistem saluran terbukanya, diikuti oleh lokasinya di dalam vakuola platelet,
dengan fagositosis secara kronologis serupa seperti yang diberikan leukosit
polimorfonukleat.
Apabila partikel asing masuk secara intra vena lebih kurang 90% diekstraksi
oleh sel Kupffer, 5% oleh empedu dan beberapa % memasuki sum-sum tulang.
Ada pertimbangan variasi spesies yang terobservasi, dengan kelinci terutama
menunjukkan pengambilan yang lebih besar oleh sum-sum tulang dari pada
spesies lain.

Bagian ini mewakili sasaran instravaskular yang ditentukan yang dapat dikenal
oleh berbagai ligan, termasuk antibodi, hormon, dan gula sederhana.
Dominasi hati tidak menunjukkan konsentrasi makrofag dalam tubuh. Setelah
100% transit melalui paru-paru lebih kurang 28% darah dari jantung melalui
hati dan memasuki empedu dan usus dengan

Mikropartikel berikatan dengan satu ligan telah berhasil ditargetkan terhadap
sel darah secara in vitro dan in vivo. Pelengktan kovalen eritrosit anti tikus
F(ab’)2 antibodi terhadap liposom diperkuat ikatannya terhadap eritrosit secara
in vivo dan menurunkan pengambilan vesikel oleh hati.
Kandungan liposom juga disebarkan ke sel-sel dimana mereka terikat. Demikian
juga untuk memperkuat eliminasi sel-sel telah tergambar dalam penemuan ini.
Meskipun pendekatan tersebut kelihatan menarik internalisasi partikel
kelompok darah berbeda dan ini membutuhkan pertimbangan selanjutnya.
Penelitian yang saat ini dilakukan menunjukkan bahwa dengan membangun
liposom berisikan transferin dapat digunakan secara in vivo untuk transportasi
DNA eksogen ke eritroblas sum-sum pada kelinci anemia. Sel-sel tersebut
memiliki reseptor transferin pada permukaannya.
4. Endotelial normal/abnormal dan sasaran
yang berhubungan dengan endotelial.
Antigen yang spesifik terhadap organ berada dalam sel kapiler endotelial,
berperan sebagai pemberi tanda penyakit yang berkaitan. Sebagai contoh
telah ditunjukkan adanya pemberi tanda endotelial yang unik pada
endotelial yang diturunkan dari kaposisarkoma yang berkaitan dengan
AIDS.

Pensasaran dengan ligan mampu untuk menentukan dan bersatu dengan
pemberi tanda tersebut telah sering dijadikan pokok pembicaraan tetapi hanya
sedikit penelitian yang dilakukan.
Tidak diragukan lagi pemberi tanda endotelial tertentu ini dapat digambarkan
oleh skintigrafi tetapi apakah ini signifikan untuk kemoterapi masih belum
jelas.
Meskipun banyak penelitian penggambaran telah dilakukan dengan konjugat
yang mudah larut, pembawa partikulat telah diarahkan dengan baik ke sasaran
endotelial dimana kondisi patologis berada. Sebagai contoh berbagai kondisi
penyakit sistem kardiovaskular dimana struktur subendotelial yang secara
trombogenik normal masuk ke dalam berkontak dengan darah. Ini adalah
kasus di dalam angioplastik transluminal dari saluran stenotik yang
menyebabkan pendadaran yang dekat dan sering struktur dinding vaskular
media.
Dengan mengikat antibodi antikolagen tipe I, atau fibronektin manusia
terhadap kolesterol liposom yang mengandung oleat di dalam perfusi arteri
secara in situ dengan parsial tertutup dari pendadaran struktur membran
dasar, bangun tersebut secara selektif terikat dengan zoba bebas endotelial dari
segmen arteri.

c. Target ekstra vaskuler
Seperti didiskusikan diatas membran endotelial dapat memberikan sawar bersambung
atau tak bersambung terhadap saluran partikulat. Perameabilitas membran berubah
oleh beberapa penyakit.
1. Ekstravasasi partikel yang berhubungan dengan penyakit
1.a Inflamasi
Hipermiabilitas endotelial pada berbagai tempat inflamasi telah diketahui dengan
baik. Ini merupakan penggunaan yang penting untuk pencapaian obat-obat
antiinflamasi untuk daerah ekstra vaskuler yang terinflamasi. Sebagai contoh pada
area inflamasi yang diinduksi oleh karagenin akumulasi lipid mikrosfer berukuran
diameter ± 200 nm disekitar sel endotelial saluran darah dan penetrasinya ke
lapisan lebih luar dari saluran darah telah dilaporkan.
1.b Iskemia/levivaskuler hipertensif
Peningkatan permiabelitas didalam endotelial kelihatan sebagai factor yang penting
didalam patogenesis lesi hipertensif yang menyebabkan infiltrasi dan akumulasi
material plasma. Sebagai contoh pada percobaan hipertensi malignan, koloid bese
dan partikel karbon antara 5 – 50 μm mampu untuk lewat.
Sebagai tambahan, kapiler terlihat permeable pada tempat iskimia jaringan pada
arteri mesenteric dan miokardium, meskipun apakah ini kesempatan untuk
penggunaan obat masih belum jelas.

1.c Tumor endotelial
Meskipun adalah benar peramebilitas mikrosirkulasi pada tumor sering lebih tinggi
dari pada yang ditemukan pada jaringan normal ini adalah sangat bervariasi dan
merupakan komponen yang tak dapt diduga dari fisiologi tumour. Untuk koloid
anorganik hanya pencapaian terbatas telah ditunjukkan dan kemudian apabila
partikel diameternya

SISTEM PENGHANTARAN OBAT SECARA ORAL
Penghantaran obat secara oral telah dikenal semenjak lama
sebagai rute pemberian yang paling banyak digunakan
dibandingkan dengan semua rute yang telah dikembangkan untuk
menghantarkan obat dengan berbagai bentuk sediaan yang
berbeda. Alasan mengapa rute oral paling banyak digunakan
adalah disamping alasan tradisional yaitu obat akan diserap
sebaik makanan yang dikonsumsi setiap hari. Kenyataannya
pengembangan produk farmasi untuk penghantaran oral,
disamping bentuk fisik (bentuk sediaan padat, setengah padat dan
cair), juga melibatkan karakteristik bentuk sediaan yang harus
sesuai dengan fisiologi saluran cerna.
Semua produk farmasi yang diformula untuk penghantaran
sistemik melalui rute oral, disamping model penghantaran (lepas
cepat, lepas lambat atau lepas terkendali) dan disain bentuk
sediaan (padat, semi padat dan cair), harus dikembangkan juga
sesuai dengan karakteristik intrinsik dari fisiologi saluran cerna.

Oleh karena itu, pengertian dasar dari berbagai disiplin ilmu
seperti fisiologi saluran cerna, farmakokinetik, farmakodinamik
dan disain formulasi adalah penting untuk pendekatan
pengembangan sistem penghantaran obat (SPO) secara oral
dengan baik. Sistem penghantaran adalah ilmu yang lebih
kompleks terdiri dari berbagai disiplin ilmu yang diperlukan
dalam mendisain dan optimisasi dari sistem.
Dalam kasus ini, kerangka keilmuan diperlukan untuk
keberhasilan pengembangan sistem penghantaran obat secara oral
yang meliputi 3 aspek dasar yaitu : (1) karakteristik fisikokimia,
farmakokinetik dan farmakodinamik obat, (2) karakteristik
anatomi dan fisiologi saluran cerna, (3) karakteristik fisikomekanik
dan model penghantaran obat dari bentuk sediaan yang didisain.
Bentuk sediaan oral lepas terkendali bukanlah istilah baru bagi
orang-orang yang bekerja dibidang penelitan dan pengembangan
farmasi.

Pemberian obat lepas terkendali berarti tidak hanya memperlama
durasi penghantaran obat, yang sama halnya dengan obat lepas
tunda dan lepas diperlama, tetapi juga memberikan kinetika
pelepasan obat yang dapat diramalkan dan dapat berulang.
Penghantaran obat lepas terkendali oral adalah suatu sistem
penghantaran obat yang dapat menghantarkan obat secara terus
menerus dengan kinetika yang dapat diramalkan dan berulang
dalam periode waktu yang telah ditentukan selama melalui saluran
cerna. Juga mencakup sistem yang dapat menghantarkan obat
langsung ke tempat bekerjanya dalam saluran cerna baik untuk
efek lokal maupun sistemik.
Pada pengembangan pemberian obat lepas terkendali oral, ada 3
faktor yang mempengaruhinya yaitu :

1. Pengembangan suatu sistem penghantaran obat : untuk
mengembangkan suatu sistem penghantaran obat lepas
terkendali yang dapat menghantarkan obat dengan kecepatan
yang efektif secara terapetik menuju tempat yang diinginkan
selama waktu yang diperlukan untuk pengobatan yang optimal.
2. Modulasi waktu transit dalam saluran cerna : untuk mengatur
waktu transit dalam salurancerna agar pengembangan sistem
penghantaran obat dapat menghantarkan obat ketempat
bekerjanya atau ke sekitar tempat absorpsinya dan menetap
disana selama periode waktu tertentu untuk memaksimalkan
penghantaran dosis obat.
3. Meminimalkan eliminasi pertama dihati : obat yang digunakan
dapat mengalami eliminasi pertama dihati, perlu dilakukan usaha
untuk meminimalkan pengaruh eliminasi pertama dihati ini.
Semuanya dibicarakan dalam bagian ini, usaha dan pendekatan
yang dapat dilakukan untuk mencapai tujuan diatas.

PENGEMBANGAN SISTEM BARU PENGHANTARAN OBAT UNTUK
PEMAKAIAN OBAT LEPAS TERKENDALI ORAL
1. Sistem Penghantaran Saluran Cerna yang Dikendalikan oleh
Tekanan Osmotik
Sistem ini dibuat dengan menyalut suatu inti yang mengandung
obat yang aktif secara osmotik (atau kombinasi dari obat yang
tidak aktif secara osmotik dengan suatu garam yang aktif secara
osmotik seperti NaCl) dengan suatu membran semipermiabel
berupa membran polimer “biocompatible” seperti selulosa asetat
(Gambar 33). Celah penghantaran dibuat dengan diameter
tertentu menggunakan sinar laser, melalui membran penyalut
untuk mengatur pelepasan obat yang terlarut.
Membran polimer ini tidak hanya semipermeabel tetapi juga kaku
dan dapat mempertahankan keutuhan struktur dari sistem
penghantran saluran cerna selama terjadi proses pelepasan obat.
Karena sifatnya semipermeabel, maka air dapat masuk ke dalam
sistem melalui membran sedangkan obat terlarut tidak dapat
dilewatkan.

Gambar 33
Sistem penghantaran obat lepas terkendali melalui tekanan osmotik
(Yie, W. Chin., 1989)

Ketika air masuk secara kontinu ke dalam sistem melalui
membran semipermeabel untuk melarutkan obat atau garam yang
aktif secara osmotik, terjadilah perbedaan tekanan osmotik
sehingga obat yang sudah terlarut akan dilepaskan ke luar sistem
melalui celah yang terbentuk.
Prinsipnya sistem penghantaran obat ini melepaskan obat yang
sudah terlarut secara terus menerus menurut kinetika orde nol
sampai konsentrasi obat yang aktif secara osmotik dalam sistem
berkurang sampai ketingkat dibawah kelarutan jenuh. Kemudian
pola pelepasan menjadi tidak mengikuti orde nol tapi mengikuti
persamaan berikut :
dQ (Q/t)
---- = --------------------------------
dt {[1 + (Q/t)/SDVt](tr – tz)}2
dimana : (Q/t) = pelepasan obat dengan kecepatan orde nol, Vt =
volume total obat dalam depo, tz = total waktu sistem melepaskan
obat dengan kecepatan orde nol, tr = lamanya waktu tinggal
sistem.

Gambar 34. : Pengaruh ketebalan membran penyalut terhadap kecepatan dan lama
pelepasan indometasin secara orde nol dari sistem penghantaran
saluran cerna yang dikendalikan oleh tekanan osmotik
(Yie, W. Chin., 1992)

Persamaan (1) menunjukkan bahwa kecepatan pelepasan orde nol
obat dari sistem penghantaran obat yang dikendalikan oleh
tekanan osmotik dapat diatur dengan memvariasikan ketebalan
membran penyalut (hm) sehingga dapat mengatur lama
penghantaran obat (Gambar 34). Persamaan ini juga menyarankan
bahwa kecepatan pelepasan obat tergantung pada perbedaan
tekanan osmotik πs – πe. Makin besar perbedaan tekanan osmotik,
makin tinggi kecepatan pelepasan obat (Gambar 35).
Sistem penghantaran saluran cerna yang dikendalikan oleh
tekanan osmotik ini telah digunakan untuk menghantarkan
indometasin. Profil pelepasan indometasin dalam saluran cerna
dari sistem penghantaran saluran cerna dengan dua kecepatan
pelepasan telah dievaluasi secara klinis dibandingkan dengan
kapsul indometasin.

Gambar 35. : Pengaruh tekanan osmotik πs pada sistem penghan-taran saluran
cerna yang dikendalikan oleh tekanan osmotik terhadap kecepatan
pelepasan fenilpropanol-amin (Yie, W. Chin., 1992)

Hasilnya dapat dilihat pada Gambar 36, terlihat bahwa
indometasin dilepaskan lebih lama oleh sistem penghantaran
saluran cerna dengan profil pelepasan obat yang setara dengan
kapsul indometasin pada jam ke 12 setelah 3 kali digunakan sehari
yaitu pada jam ke 0, 4 dan 8. Data pada Gambar 36 juga
memperlihatkan bahwa sistem penghantaran saluran cerna juga
menghindari variasi konsentrasi sistemik dari indometasin yang
diamati setelah 12 jam pemakaiannya dengan meminimalkan efek
yang merugikan dari indometasin.
Pengamatan onset penghantaran obat yang lebih lambat dari sistem
penghantaran saluran cerna ini yang dihasilkan dari kebutuhaan untuk aktivasi
sistem dapat diatasi dengan memasukkan dosis obat yang segera dilepaskan ke
dalam sistem penghantaran saluran cerna. Caranya dengan membagi dosis
terapi menjadi dua bagian. Sepertiga dosis terapi dijadikan dosis yang segera
dilepaskan dan sisanya dua pertiga bagian dirancang sebagai fraksi lepas
terkendali. Fraksi lepas terkendali disalut dengan membran semipermeabel,
fraksi lepas segera digunakan untuk menyalut permukaan luar dari membran
semipermeabel (Gambar 37) untuk menghasilkan dosis awal pada pemakaian
oral.

Gambar 36. Perbandingan waktu untuk sejumlah indometasin yang dihantarkan pada
manusia menggunakan berbagai bentuk sediaan. Indometasin kapsul : (O) 3
unit yang diambil pada waktu ke nol dan (Δ) 1 unit yang digunakan pada jam
ke nol, 4 dan 8. sistem terapi saluran cerna indometasin : ‏(ٱ)‏ 1 unit sistem A
(7mg/jam) pada jam ke nol, ‏(ٱ)‏ 1 unit sistem B (9mg/jam) pada jam ke nol
(Yie, W. Chien., 1992)

Pendekatan ini telah berhasil digunakan untuk mengembangkan
tablet Acutrim yang dapat melepaskan fenilpropanolamin dengan
kecepatan terkendali selama 16 jam secara oral untuk menekan
nafsu makan harian. Profil plasma fenilpropanolamin dari
penghantaran lepas terkendali yang digunakan sekali sehari
dibandingkan dengan penghantaran lepas lambat
fenilpropanolamin dari kapsul Dexatrim dan lepas segera dari
formula larutan fenilpropanolamin pada Gambar 37.
Data tersebut dengan jelas menunjukkan bahwa level “steady
state” plasma fenilpropanolamin adalah dicapai oleh tablet
Acutrim lepas terkendali, tetapi tidak dicapai oleh kapsul
Dexatrim lepas lambat dan larutan.
Perbedaan penampilan klinik dari profil farmakokinetik
fenilpropanolamin antara tablet Acutrim berupa sistem
penghantaran obat lepas terkendali berdasarkan tekanan osmotik
dan kapsul Dexatrim yang berupa sistem penghantaran obat lepas
lambat berdasarkan teknologi “spansule” dapat dihubungkan
dengan perbedaan profil pelepasan obat.

Uji disolusi menunjukkan bahwa sama halnya dengan lepas cepat
dari sedian lepas segera, dosis fenilpropanolamin dari inti tablet
Acutrim lepas terkendali dihantarkan secara kontinu dan teratur
selama waktu yang lebih lama, sedangkan fenilpropanolamin dari
kapsul Dexatrim hanya dilepaskan dengan profil pelepasan yang
diperlama (Gambar 38).
Sebaliknya, permukaan luar dari membran semipermeabel dapat
juga disalut dengan suatu lapisan polimer bioerodible seperti salut
enterik untuk mengatur penetrasi cairan saluran cerna melalui
membran semipermeabel dan target penghantaran obat menuju
bagian yang lebih bawah dari saluran cerna.
Disamping itu membran penyalut dari sistem pemnghantaran
dapat juga dibuat dari dua atau lebih membran semipermeabel
dengan permeabilitas yang berbeda atau lapisan membran
semipermeabel dan membran mikroporous untuk mengatur
kecepatan masuknya air sehingga dapat mengatur kecepatan
pelepasan obat.

Gambar 37. : Perbandingan profil plasma fenilpropanolamin pada manusia yang
dihantarkan dari beberapa bentuk sediaan : (Δ) fenilpropanolamin
dari larutan, (O) dari kapsul Dexatrim dan ‏(ٱ)‏ dari tablet Acutrim
(Yie, W. Chin., 1992)

Gambar 38. : Perbandingan profil pelepasan fenilpropanolamin
dari ‏(ٱ)‏ kapsul Dexatrim dan (Δ) tablet Acutrim
dalam medium disolusi (cairan lambung buatan
selama 2 jam dan cairan usus buatan selama 22 jam)
(Yie, W. Chin., 1992)

Sistem penghantaran saluran cerna yang diatur dengan
tekanan osmotik dapat dimodifikasi dengan membuat dua
kompartemen terpisah dengan partisi/pembatas yang dapat
bergerak (Gambar 39).
Kompartemen yang aktif osmotik menyerap air dari cairan
saluran cerna untuk menghasilkan tekanan osmotik yang
beraksi pada pembatas dan mendorong ke atas,
mengurangi volume kompartemen depo obat dan
melepaskan obat melalui celah.
Harus digarisbawahi bahwa ada range spesifik dari diameter
dimana kecepatan pelepasan orde nol tidak tergantung pada
diameter celah penghantaran. Sistem ini sudah digunakan
untuk pengembangan sistem penghantaran saluran cerna lepas
terkendali oral nifedipin.

Profil pelepasan orde nol dari nifedipin dapat dicapai dan kadar nifedipin
dalam plasma secara agak konstan dapat dipertahankan selama 24 jam
(Gambar 40). Hubungan antara in vitro – in vivo yang sangat baik telah
didapatkan dari sistem penghantaran saluran cerna nifedipin.
Gambar 39. (Atas) Generasi kedua
dari sistem penghantaran obat
yang diatur dengan tekanan
osmotik memiliki kompartemen
depo obat dan kompartemen yang
aktif secara osmotik dipisahkan
oleh sebuah pembatas yang dapat
bergerak. (Bawah) Range diameter
celah penghantaran yang dapat
mempertahankan kecepatan
konstan pelepasan nifedipin secara
orde nol. Kecepatan pelepasan
(mg/jam)/dosis awal (mg/sistem) :
(O) 1,7/30, (Δ) 3,4/60, ‏(ٱ)‏ 5,1/90. I
adalah setengah dari nilai standar
deviasi (Yie, W. Chin., 1992)

2. Sistem Penghantaran Saluran Cerna yang Diken dalikan
oleh Tekanan Hidrodinamik
Sama halnya dengan tekanan osmotik, tekanan hidrodinamik juga
merupakan sumber energi potensial untuk mengatur pelepasan senyawa
obat. Sistem penghantaran obat saluran cerna yang dikendalikan oleh
tekanan hidrodinamik dapat dibuat dengan memasukkan kompartemen
obat yang dapat dilipat ke dalam cangkang yang kokoh (Gambar 43).
Ruangan antara kompartemen obat dan bagian luar cangkang
mengandung lapisan yang dapat mengembang yang terbuat dari polimer
hidrofilik dengan ikatan silang, contohnya polihidroksi alkil metakrilat,
yang dapat menyerap cairan saluran cerna melalui “annular” yang
terbuka pada bagian bawah dari cangkang.

Gambar 43. Sistem penghantaran obat saluran cerna yang dikendalikan oleh
tekanan hidrodinamik (M. Chung, et al., 1987)

3. Sistem Penghantaran Saluran Cerna yang Dikendalikan oleh
Penyerapan Membran
Proses penyerapan membran telah berhasil digunakan untuk
pengembangan sistem penghantaran obat lepas terkendali dari
nitrogliserin yang digunakan secara transdermal (Transderm-Nitro sistem),
estradiol (Estraderm sistem), scopolamin (Transderm-Scop sistem) dan
klonidin (Catapres-TTS) melalui kulit utuh untuk pengobatan secara
sistemik selama 1 – 7 hari.
Juga telah digunakan untuk penghantaran lepas terkendali dari obat
langsung ketempat bekerjanya, seperti pengantaran pilokarpin ke mata
untuk pengobatan glaukoma selama 7 hari dan pemakaian intrauterin dari
progesteron sebagai kontrasepsi selama 1 tahun.
Polimer yang digunakan dalam sistem penghantaran obat lepas terkendali
oleh penyerapan membran ini terbuat dari membran mikroporous atau
nonporous yang dapat mengukur pelepasan obat.
Proses penyerapan membran juga telah digunakan untuk pengembangan
sistem penghantaran obat lepas terkendali oral dimana membran
mikroporous dihasilkan selama transit di dalam saluran cerna, secara
langsung dari penyalutan polimer nonporous. Beberapa pengembangan
potensial telah terbukti seperti yang dijelaskan dibawah ini.