Gyógyszerkémia alapjai
Gyógyszerkémia alapjai
Gyógyszerkémia alapjai
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
<strong>Gyógyszerkémia</strong><br />
<strong>alapjai</strong><br />
� <strong>Gyógyszerkémia</strong> (medicinal chemistry): új, terápiás hatású kémiai<br />
vegyületek felfedezésével, tervezésével, hatás-mechanizmusának<br />
vizsgálatával és azok gyógyszerré fejlesztésével foglalkozó<br />
tudomány<br />
� Gyógyszerészeti kémia: kész hatóanyag gyakorlati analitikája,<br />
formulálása stb.<br />
� Gyógyszertan (farmakológia): élő rendszerek és működésüket<br />
befolyásoló anyagok (farmakonok) kh.-val foglalkozó tudomány<br />
-orvosi gyógyszertan<br />
-orvosi méregtan (toxikológia)<br />
A gyógyszerkémia:<br />
- természetes anyagok izolálása<br />
- új molekulák szintézise<br />
- biológiai hatás elemzése<br />
- szerkezet - aktivitás összefüggések keresése<br />
- gyógyszer - biol. makromolekulák kh. vizsgálata<br />
- abszorpció, transzport, disztribúció, metabolizmus, exkréció<br />
vizsgálata<br />
- új gyógyszerek támadáspontjának azonosítása (genomika,<br />
proteomika)<br />
farmakokinetika<br />
(gyógyszer sorsa)<br />
élő szervezet gyógyszerek<br />
farmakodinámia<br />
(gyógyszerhatás)<br />
1
Papaver somniferum<br />
Atropa belladonna<br />
atropin<br />
morfin<br />
Ókori Kína (i.e. 3400)<br />
Sen Nung: Pen Cao Csing<br />
kínai nagy füvészkönyv<br />
(237 gyógynövény recept)<br />
THC<br />
Történeti áttekintés<br />
Ókori görögök:<br />
Hippokratesz (i.e. IV sz.):<br />
″nil nocere″<br />
Thephrasztosz (i.e. III.sz):<br />
″A legnemesebb gyógyszerek a növények″<br />
malachit ásvány<br />
Cu 2CO 3(OH) 2<br />
Ókori Egyiptom (i.e. 1500)<br />
876 gyógyszer recept és<br />
500 gyógynövény<br />
(kakukkfű, lenmag, szenna)<br />
malachitzöld (trachoma)<br />
Cannabis sativa<br />
Rauwolfia serpentina<br />
kinin<br />
Szóda<br />
Na 2CO 3<br />
Chichona succirubra<br />
Efedra sinica<br />
(Ma Huang)<br />
efedrin<br />
Timsó<br />
(KAl(SO 4) 2·12H 2O<br />
Bórax<br />
Na 2B 4O 7 . 10H2O<br />
Ókori India (i.e. 1200)<br />
Védák: 715-féle gyógyszer<br />
(pl. ricinus, gyömbér,<br />
bórax, timsó, szóda)<br />
2
colchicin<br />
Inkák (XIII. sz.)<br />
koka cserje (stimuláló,<br />
euforizáló hatás<br />
kinin kéreg extraktum<br />
(láz, meghülés)<br />
Erythroxylum coca<br />
kokain<br />
Colchicum autumnale<br />
Perzsia (X.sz.)<br />
ópium pilulák<br />
(köhögés, fájd. csill.,<br />
mentális zavarok)<br />
colchicin: köszvény terápia<br />
Ny.-Afrikai törzsek<br />
″istenítélet″<br />
Physostigma venenosum<br />
1633: Calancha<br />
fizosztigmin<br />
- modern terápia kezdete: Digitalis Purpurea, Digitalis Lanata �<br />
digitalis glikozidok (szívelégtelenség)<br />
-- első említés: Welsh 1250<br />
-- botanikai elnevezés: Fuchsius 1542<br />
-- bevezetés a terápiába: Withering 1785<br />
3
Leuwenhoek<br />
270x-es<br />
nagyítású<br />
mikroszkóp<br />
1670<br />
L.Galvani<br />
Elektromos<br />
hatásra<br />
összeránduló<br />
békacomb<br />
1780<br />
W.Heberden<br />
Angina<br />
pectoris<br />
klinikai leirása<br />
1768<br />
Kinafa kéreg<br />
antimaláriás<br />
hatása<br />
1560<br />
I.Pavlov<br />
Emésztő<br />
rendszer<br />
működése<br />
1904<br />
A.Carrel<br />
Vese átültetés<br />
kutyában<br />
1902<br />
P.Ehrlich<br />
Ehrich-Hata 606<br />
Salvarsan<br />
1909<br />
R.Laennec<br />
Stethoskop<br />
1816<br />
Főbb állomások 1800-1900<br />
T.Schwann<br />
Sejt elmélet<br />
1839<br />
Avogadro<br />
atomelmélete<br />
1809-1860<br />
Kinin izolálása<br />
1820<br />
Morfin izolálása<br />
1815<br />
E.Dubois-<br />
Reymond<br />
Akciós potenciál<br />
1843<br />
Robiquet<br />
Codein,<br />
1832<br />
A köpölyözés<br />
inkább árt<br />
mint használ<br />
1835<br />
Sav-bázis<br />
elmélet<br />
Az első<br />
műtéti narkózis<br />
1846<br />
Kekulé<br />
Aromás org.<br />
molekulák<br />
1865<br />
C.Pravaz<br />
Fecskendő és tű<br />
1853<br />
I.Semmelweis<br />
Életmentő<br />
kézmosás<br />
1847<br />
Papaverin izolálás<br />
1848<br />
Mengyelejev<br />
Az elemek<br />
periodusos rendszere<br />
H.Perkin<br />
Mályva lila<br />
1856<br />
1869<br />
P.Ehrlich<br />
Chemoreceptorok<br />
1873<br />
A.Waller<br />
Emberi EKG<br />
1887<br />
Metilén kék<br />
1876<br />
Adrenalin<br />
1894<br />
Kinin szerkezet azonosítás<br />
1854-1911<br />
W.Röntgen<br />
Röntgen sugár<br />
1895<br />
E.Fischer<br />
Kulcs és zár<br />
1894<br />
L.Pasteur<br />
Veszettség elleni<br />
védőoltás<br />
1885<br />
Kátrány származékok,<br />
Anilin festék kémia 1856-tól<br />
Phenacetin<br />
1887<br />
F.Hoffmann<br />
Aspirin, Heroin<br />
1897<br />
1800 10 20 30 40 50 60 70 80 90 1900 év<br />
R.I.Cajal<br />
ideghálózatok<br />
1906<br />
W.Einthoven<br />
EKG készülék<br />
1905<br />
Pavlov<br />
Feltételes reflex<br />
1920<br />
Voronoy<br />
Humán<br />
vese átültetés<br />
1933<br />
A.Hyman<br />
Pacemaker<br />
1931<br />
Banting<br />
& Best<br />
Inzulin<br />
1922<br />
Főbb állomások 1900-2000<br />
M.Ardenne<br />
Elektronmikroszkóp<br />
1938<br />
M.Theiler<br />
Sárgaláz vaccina<br />
1932<br />
G.Domagk<br />
Prontosil<br />
1932-35<br />
D.Richard<br />
A.Cournand<br />
Szívkatéterezés<br />
N.Holter<br />
Holter EKG<br />
1949<br />
A.Fleming<br />
Penicillin<br />
1928-45<br />
1958<br />
Volvo<br />
Három-pontos<br />
biztonsági öv<br />
1959<br />
H.Gibbon<br />
Nyitott szívműtét<br />
1957<br />
C.Hufnagel<br />
Műszívbillentyű<br />
1952<br />
S.Waksman<br />
Streptomycin<br />
1947<br />
M.Rodbell<br />
A.Gilman<br />
G-proteinek<br />
1965<br />
C.Barnard<br />
Szívátültetés<br />
1967<br />
Implantálható<br />
pacemaker<br />
1960<br />
G.Hounsfield<br />
A.Cormack<br />
Computer tomográfia<br />
1972<br />
J.Black<br />
Propranolol<br />
GM<br />
Légzsák<br />
1973<br />
J.Borel<br />
Cyclopsporin<br />
1975<br />
R.Jarvik<br />
Műszív<br />
1982<br />
Rekombináns<br />
humán inzulin<br />
1978<br />
Human genom<br />
2003<br />
M.DeBakey<br />
Implantálható<br />
műszív<br />
1998<br />
1964<br />
1900 10 20 30 40 50 60 70 80 90 2000 év<br />
4
A gyógyszerkémiai tudomány fejlődésének néhány<br />
fontosabb állomása Magyarországon<br />
1902: fenolftalein - hashajtó hatás (Vámossy Zoltán)<br />
1927-28: Szent-Györgyi Albert (aszkorbinsav izolálás)<br />
1<br />
HO<br />
HO<br />
H<br />
1<br />
HO<br />
2<br />
3<br />
(1893 Bp-1986 Woods-Hole )<br />
C<br />
C<br />
C<br />
2<br />
C<br />
C<br />
*<br />
O<br />
O<br />
4<br />
H<br />
3 CH2OH 4<br />
hexuronsav (C-vitamin)<br />
aszkorbinsav<br />
L-treo-2,3,4,5,6-pentahidroxi-2hexénsav-4-lakton<br />
4<br />
2<br />
3<br />
Hiány: skorbut (tünetek: fáradság, fogíny sorvadás, bőrszárazság<br />
csont és izületi fájdalom, izom és belső szervi vérzés)<br />
1934: ipari szintézis (mikrobiológiai): 2 kg glükóz � 1 kg C-vitamin<br />
1<br />
3<br />
2<br />
4<br />
1<br />
S-konfiguráció<br />
5
1927-30: Kabay János: morfin és rokon alkaloidok kinyerése<br />
száraz, kicsépelt mákszalmából<br />
1927 Tiszavasvári Alkaloida megalapítása<br />
1959- : Cavinton® (vinpovetin) - (Szász, Szporny, Szántay) – BME,<br />
RG<br />
(bevezetés: 1977)<br />
1961: No-Spa® (drotaverin) - (Mészáros, Szentmiklósi) - Chinoin<br />
1962: Libexin® (prednoxdiazin) - (Harsányi, Tardos) - Chinoin<br />
(bevezetés: 1963)<br />
1963: Depersolone® (glükokortikoid) - (Tuba és mtsi) – RG<br />
1965: Jumex® (szelegilin) - (Knoll, Ecsery) – BME, Chinoin<br />
(bevezetés: 1980)<br />
1966-1974: Grandaxin® (tofizopam) – (Kőrösi, Láng, Komlós,<br />
Petőcz) – Egis<br />
(bevezetés: 1982)<br />
1967: Probon® (rimazolium metilszulfát) - (Knoll, Mészáros, Fürst)<br />
Chinoin<br />
1970: prosztaglandinok szintézise és hatásuk tanulmányozása<br />
(Mészáros, Kovács, Szántay) - Chinoin<br />
1972: Arduan® (pipecuronium bromid) - (Tuba és mtsi) – RG<br />
1970-83: Ipriflavon® (osteoporosis) - (Nógrádi és mtsi) - Chinoin<br />
6
Motiváció: Az orvosi kutatás,<br />
gyógyszerkutatás hármas hajtóereje<br />
• a szenvedő ember (kielégítetlen orvosi igény)<br />
Halandóság csökkentése, életminőség javítása<br />
• a megismerés<br />
• a gyógyszer árucikk, K+F = új termék létrehozása<br />
Semmelweis Ignác Robert Koch Paul Ehrlich<br />
A beteg igényei:<br />
• Hatékonyan és gyorsan gyógyító szer<br />
• De legalább a tünetek szűnjenek meg<br />
• Ne legyenek mellékhatások<br />
• Ne legyen kényelmetlen (compliance)<br />
• Legyen olcsó (?)<br />
Az orvos igényei:<br />
• Hatékonyan és gyorsan gyógyító szer<br />
• Lehessen érteni mi történik (evidence based)<br />
• Gyógyszerinterakciók hiánya<br />
• Veszélyes szövődmények hiánya<br />
• A beteg legyen elégedett<br />
7
A beteg azt mondja: Fáj a torkom!<br />
Erre az orvos:<br />
″Vissza a természethez ?″<br />
- Kr.e. 2000: Tessék, edd meg ezt a gyökeret!<br />
- Kr.u. 1000: Az a gyökér pogány dolog, mondj el egy imát!<br />
- Kr. u. 1850: Az ima babonaság, idd meg ezt az elixírt!<br />
- Kr. u. 1940: Az az elixír kígyóolaj, nem tesz jót, nyeld le ezt a<br />
pirulát!<br />
- Kr. u. 1985: Az a pirula hatástalan, vedd be ezt az antibiotikumot!<br />
- Kr. u. 2008: Az az antibiotikum nem természetes! Tessék itt egy<br />
gyökér…<br />
A világ gyógyszerforgalmának kontinentális<br />
megoszlása (2004)<br />
Észak-Amerika<br />
45,3 %<br />
Európa<br />
28,3%<br />
Ázsia, Afrika, Ausztrália<br />
21,8%<br />
Dél-Amerika<br />
4,4%<br />
8
Gedeon<br />
Richter<br />
1901<br />
A magyar gyógyszeripar rövid története<br />
Kalmopyrin<br />
1911<br />
BME<br />
Szerves Kémiai<br />
Tanszék<br />
1913<br />
Morphin ext.<br />
1925<br />
Alkaloida<br />
1927<br />
Biogal<br />
1912 Human<br />
Chinoin<br />
1910<br />
1912<br />
Wander<br />
1913<br />
Diftéria oa.<br />
1938<br />
GYKI<br />
1950<br />
Név változás<br />
EGIS<br />
Tolperison<br />
1958<br />
Selegilin<br />
Tofisopam<br />
Vinpocetin<br />
1964<br />
Talampanel<br />
Maripen<br />
1972<br />
IVAX<br />
ICN<br />
Teva<br />
Sanofi-<br />
Aventis<br />
Servier<br />
Richter<br />
1900 10 20 30 40 50 60 70 80 90 2000 év<br />
Magyarország gyógyszeripara napjainkban<br />
- 1992-től: termelés hanyatlás<br />
ok: - rendszerváltás, import liberalizáció<br />
magyar gyógyszerek hazai fogyasztása csökken<br />
- közép- és kelet-európai piaci lehetőségek romlása<br />
- 1991-1996: gyógyszergyárak privatizációja<br />
külföldi dominancia a tulajdonosi szerkezetben<br />
(szakmai befektetők, kivéve: RG)<br />
- 2002: 54 vállalkozásnak van gyógyszergyártási engedélye Mo-on<br />
- 1989: Béres Rt. megalakulása (csepp, multivitamin, csonterősítő)<br />
2000: OGYI gyógyszerként<br />
törzskönyvezi!<br />
Teva<br />
Sun<br />
9
A vezető magyarországi gyógyszergyártók tulajdonosi szerkezete<br />
(2001)<br />
Vállalat Fő tulajdonos Egyéb<br />
tulajdonos<br />
Biogal TEVA (izraeli) 99.1 % 0.9 %<br />
Humán Rt. TEVA (izraeli) 97.98 % 2.02 %<br />
Chinoin Sanofi-Aventis (francia) 99.1 % 0.9 %<br />
Egis Rt. Servier (francia) 51.0 % 49.0 %<br />
Alkaloida ICN (amerikai)* 90.97 % 9.03 %<br />
Pharmavit Rt. Bristol Meyers Squibb** (amerikai) 99.9 % 0.1 %<br />
Richter G. Rt. Külföldi pénzügyi befektetők 59.92 %<br />
ÁPV Rt. 27.11 %<br />
* Sun (indiai)-2005<br />
**Sanofi-Aventis (francia)-2002<br />
A gyógyszeripari K+F ráfordítások<br />
A gyógyszeripari cégek átlagosan árbevételük<br />
16 %-át költik K+F-re. Ezzel az aerospace<br />
iparágak mögött a második helyen állnak.<br />
12.97 %<br />
10
Néhány gyógyszercég jellemző adata<br />
(2003)<br />
Társaság Nemzetiség<br />
Netto árbevétel<br />
(Mrd USD)<br />
K+F<br />
árbevétel %<br />
K+F<br />
keret<br />
(mUSD)<br />
K+F<br />
létszám<br />
Pfizer amerikai 33.5 5500 12500<br />
Mitsubishi japán 2.2 21 460 850<br />
Lundbeck dán 1.8 20 360<br />
Forest amerikai 2.7 9 250<br />
Teva izraeli 3.3 7.5 240 1200<br />
Pliva horvát 1.1 8.8 99<br />
Grünenthal német 0.67 13.5 90 460<br />
Ranbaxy indiai 1.1 6 66 900<br />
Richter magyar 0.5 8.1 40 720<br />
Recordati olasz 0.55 6.8 37 ~100<br />
A magyar gyógyszeripar által gyártott termékek:<br />
- kizárólag humán gyógyszerek és gyógytemékek<br />
- legfontosabb piac: Magyarország és a közép-kelet-európai országok<br />
- termékek:<br />
� saját kifejlesztésű originális termékek<br />
sok idő, sok pénz � tőkeerős partner!<br />
� generikumok, pre-generikumok<br />
(generikus árverseny, piac folyamatos figyelése)<br />
� licenc-termékek<br />
• Fókuszálás<br />
• Partner bevonás<br />
Egyetem &<br />
Akadémia<br />
Korlátozott<br />
erőforrású,<br />
innovatív<br />
iparvállalat<br />
Jelentős fejlesztési<br />
és promóciós erővel<br />
bíró ipari partner<br />
GMP B P P2 P<br />
1<br />
3<br />
Expl Pre<br />
R<br />
11
mUSD<br />
Érdemes ? Egy orig termék jelentősége<br />
1600<br />
1400<br />
1200<br />
1000<br />
800<br />
600<br />
400<br />
200<br />
0<br />
Lundbeck - Forest, Citalopram - Escitalopram<br />
1992<br />
1993<br />
1994<br />
1995<br />
1996<br />
1997<br />
1998<br />
1999<br />
2000<br />
2001<br />
2002<br />
Egyetlen sikeres eredeti termék új növekedési Év pályára állíthat egy gyógyszervállalatot.<br />
EU csatlakozás legfontosabb hatásai<br />
- 2004 május 1. – EU jogszabályok kötelező alkalmazása<br />
- Mo: 1994-től termékszabadalmi rendszer! – 20 év<br />
~ 5-10 év monopolhelyzet<br />
10-15 év<br />
Regisztráció<br />
SZABADALMI OLTALOM<br />
FORGALMAZÁS<br />
PIACI KIZÁRÓLAGOSSÁG<br />
Szabadalmi oltalom meghosszabbításának lehetőségei (20 év lejárta előtt):<br />
- hatóanyagra eljárás szabadalom (más nyersanyagból, más gépeken stb.)<br />
- új gyógyszerforma<br />
- új származék (só, észter, éter)<br />
- új kristályforma<br />
12
Két új oltalmi forma:<br />
-kiegészítő oltalmi tanúsítvány<br />
(Supplementary Protection Certificate)<br />
+ 5 év oltalmi idő � ~ 15 év monopolhelyzet<br />
10-15 év<br />
Regisztráció<br />
SZABADALMI OLTALOM: 25 év<br />
-törzskönyvi adatok kizárólagossága (data exclusivity) – 6 (10) év<br />
Regisztráció<br />
SZABADALMI OLTALOM<br />
FORGALMAZÁS<br />
PIACI KIZÁRÓLAGOSSÁG<br />
FORGALMAZÁS<br />
6 év<br />
TANÚSÍTVÁNY: 5 év<br />
10 év<br />
A Richter eredeti K+F főbb jellemzői<br />
(2004)<br />
K+F kiadások 25 mUSD<br />
K+F vertikum Ötlettől - F2 ig<br />
K+F létszám (orig) 350 fő<br />
Orig fókusz CNS: Pszichiátriai betegségek<br />
krónikus fájdalom<br />
spaszticitás<br />
Hatásmechanizmus Dopamin, glutamát, Na<br />
csatorna<br />
Nemzetközi<br />
együttműködés<br />
Forest Labortories USA:<br />
Antipszichotikumok<br />
13
Gyógyszerek elnevezése:<br />
� fejlesztési jelöltek: betű + szám (pl. MK-639)<br />
� kémiai név (IUPAC): pl. N-(4-hidroxifenil)-acetamid<br />
� hatóanyagnév<br />
� nemzetközi szabadnév (INN = International Nonproprietary<br />
Name): pl. paracetamol – „non-branded” generikum<br />
� triviális név<br />
� kereskedelmi vagy márkanév (fantázianév):<br />
pl. Panadol R , Rubophen R , Efferalgan R – „branded” generikum<br />
HN<br />
OH<br />
O<br />
CH 3<br />
Gyógyszerek csoportosítása<br />
Eredetük szerint:<br />
- ásványi (NaCl)<br />
- állati (csukamáj olaj, méhviasz)<br />
- növényi (kamilla, csipkebogyó)<br />
- szintetikus (kémiai, mikrobiológiai), félszintetikus<br />
Felhasználási terület alapján:<br />
- embergyógyászati<br />
- állatgyógyászati<br />
Kémiai szerkezet alapján (pl. penicillinek, szteroidok, benzodiazepinek, fehérjék)<br />
Alkalmazás módja szerint (orális, rektális, per os, intravénás, stb.)<br />
Hatásuk szerint:<br />
- központi idegrendszerre ható (nyugtató, altató, izgató)<br />
- vegetatív idegrendszerre ható (helyi érzéstelenítők, görcsoldók)<br />
- végkeringésre, légzésre ható (vérnyomást szab.-ó, értágító/szűkítő, köhögés csill.-ó)<br />
- vérképző szervekre és vérre ható (alvadásgátló, vérpótló, vérzéscsillapító)<br />
- emésztésre ható (epehajtó, emésztést elősegítő)<br />
- anyagcserére ható (vitaminok, hormonok, fogamzásgátlók)<br />
- bőrgyógyászati szerek<br />
- kórokózokra ható (féreghajtó, antibiotikum), daganatellenes (citosztatikumok)<br />
14
Alapfogalmak<br />
Hatóanyag: fizikai és kémiai jellemzőkkel definiált szubsztancia,<br />
mely valamely élő szervezet működését adott irányban befolyásolja, és<br />
amelyre a szervezet visszahat igyekezvén annak hatását időben<br />
korlátozni<br />
Minden anyag, mely a szervezetben biológiai hatást hoz létre<br />
(gyógyszer, méreg, kábítószer) hatóanyag = farmakon = drug<br />
Gyógyszer: terápiás céllal alkalmazott farmakon; olyan hatóanyag,<br />
amely meghatározott adagban! betegségek diagnosztizálására,<br />
gyógyítására, enyhítésére, kezelésére vagy megelőzésére, és/vagy az<br />
élő szervezet normális (fiziológiás) működésének fenntartására<br />
alkalmas<br />
prevenció – diagnózis - terápia<br />
Méreg: kis koncentrációban! irreverzibilis, negatív hatást kifejtő<br />
farmakon<br />
A gyógyszerhatás jellemzői:<br />
1. hatáskvalitás: gyógyszer azon sajátsága, melyet valamely<br />
meghatározott szervre, szervrendszerre, sejtre vagy szubcelluláris<br />
alkotórészre ill. biológiai folyamatra kifejt (serkentés, gátlás,<br />
indukció)<br />
pl. vérnyomáscsökkentő, vizelethajtó stb.<br />
(activity)<br />
2. hatás intenzitás (hatáserősség): adag (koncentráció) és az általa<br />
létrehozott hatás nagysága közötti függvényszerű összefüggés<br />
ED 50, LD 50, dózis-hatás görbék<br />
(potency)<br />
15
Terápiás index: gyógyszer biztonságosságának mérőszáma (ált.<br />
állatkísérlet)<br />
TI =<br />
LD 50<br />
ED 50<br />
LD 50 – letális gyógyszer dózis<br />
ED 50 – effektív dózis<br />
TD 50 – toxikus dózis<br />
vagy<br />
TI =<br />
TD 50<br />
ED 50<br />
penicillinek – nagy, más a target<br />
THC – 1000:1<br />
benzodiazepinek – 100:1<br />
morfin – 70:1<br />
kokain – 15:1<br />
alkohol – 10:1<br />
digoxin – 2:1 � TDM<br />
egyéb befolyásoló tényezők: életkor, nem, betegségek, táplálkozás<br />
3. hatástartam: meghatározott adag által a szervezet víztereiben<br />
létrehozott gyógyszerkoncentráció időbeli változása (dc/dt)<br />
Hatásmechanizmus: reakciósor, mellyel az adott farmakon hatása<br />
magyarázható<br />
Főhatás: kívánt hatás<br />
Mellékhatás: terápiás dózisban! adott gyógyszer főhatása mellett<br />
jelentkező összes többi, általában nemkívánatos hatás<br />
(pl. citosztatikumok)<br />
Törekvés: mellékhatások kiküszöbölése<br />
16
Mellékhatások kiküszöbölése:<br />
• molekulamódosítás<br />
• gyógyszerformulálás<br />
• gyógyszerkombinációk alkalmazása<br />
„Valódi” több hatás: egy vegyület többféle hatása különböző<br />
receptorokkal való kölcsönhatásából ered (pl. morfin)<br />
„Látszólagos” több hatás: a kétféle hatás egymástól nem független<br />
(metabolit)<br />
Hatás lehet:<br />
Hatás iránya lehet:<br />
- reverzibilis<br />
- irreverzibilis<br />
- helyi /lokális/<br />
- általános /szisztémás/<br />
- pozitív (agonista, aktivátor)<br />
- negatív (antagonista, inhibitor)<br />
17
Hozzászokási jelenségek:<br />
• Tolerancia (barbiturátok)<br />
• Rezisztencia (oka: enzim túltermelés, receptor „downreguláció”)<br />
(mikroorganizmusok is!!)<br />
• Dependencia<br />
fizikai dependencia (morfin, alkohol)<br />
pszichés (dohányzás)<br />
Gyógyszerérzékenység (idős kor)<br />
Gyógyszerallergia (penicillin! acetil-szalicilsav, barbiturátok)<br />
Miért van szükség új gyógyszerekre?<br />
� rezisztencia<br />
� biztonságosabb gyógyszerek<br />
� oki terápia<br />
� létező és újonnan felismert betegségek gyógyítása<br />
� új betegségeket előtérbe kerülése<br />
- daganatos megbetegedések<br />
- diabetes<br />
- szívbetegségek<br />
- Alzheimer kór<br />
- fertőző betegségek, multirezisztens pathogének problémája<br />
- virális betegségek (madárinfluenza, H1N1 (sertés))<br />
� fejlődő világ specifikus megbetegedései (malária)<br />
18
Új gyógyszerek felfedezése<br />
- kezdeti gyógyszerkémia: természetes forrású anyagok<br />
- XIX-XX. sz.: szintetikus alapokra helyezett gyógyszerkutatás<br />
WHO 1985<br />
A természet még mindig kiváló forrása az új gyógyszereknek!<br />
- 1983-1994: 520 új gyógyszer 40 %-a természetes anyag<br />
- 1999: 20 gyógyszerből 9 természetes forrásból<br />
- A piacon levő, illetve a klinikai kipróbálás alatt álló gyulladás-<br />
csökkentő, illetve rákellenes szerek több, mint 60 %-a természetes<br />
eredetű.<br />
lead<br />
drug candidate<br />
Szerkezetmódosítás:<br />
- optimalizáció<br />
- aktivitásfokozás<br />
- mh-ok minimalizálása<br />
19
Visszatekintés<br />
- első racionális gyógyszerfejlesztés: Paul Ehrlich (1900-as évek<br />
eleje)<br />
- 600 szerkezetileg hasonló arzénvegyület tesztelése<br />
- kemoterápiás index fogalmának bevezetése<br />
Kemoterápiás index =<br />
minimális gyógyító dózis<br />
maximális tolerálható dózis<br />
arsphenamine (Salvarsan): szifilisz<br />
SAR (structure-activity relationship)<br />
QSAR (quantitative structure-activity relationship)<br />
OH<br />
H 2N As<br />
ONa<br />
ClH H 2N NH 2 HCl<br />
HO<br />
Atoxyl<br />
O<br />
As As<br />
Arsphenamine (Salvarsan R )<br />
OH<br />
(1940-ig)<br />
20
- XX. sz közepétől: racionálisabb alapokra helyezett<br />
gyógyszertervezés<br />
- gyógyszer in situ stabilitása, hatáserőssége, hatástartama a<br />
molekula szerkezet racionális módosításával növelhető<br />
pl. észterek és N-szubsztituált amidok<br />
De!!! funkciós csoportok cseréje, bevitele teljesen<br />
megváltoztathatja a molekula aktivitását!<br />
pl. prokain<br />
R<br />
C<br />
O<br />
O<br />
R'<br />
H 2N C<br />
H<br />
észter amid<br />
O<br />
O<br />
prokain (helyi érzéstelenítő)<br />
H 2N C<br />
O<br />
N<br />
H<br />
prokainamid (antiaritmiás szer)<br />
R<br />
C<br />
N<br />
O<br />
R'<br />
CH 2 CH 2 N<br />
CH 2 CH 2 N<br />
CH 2<br />
CH 2<br />
CH 2<br />
CH 2<br />
CH 3<br />
CH 3<br />
CH 3<br />
CH 3<br />
21
- gyógyszer víz ill. lipidoldékonysága<br />
pl. poláris csoportok bevitele (megoszlás befolyásolása)<br />
H 3C<br />
H 3C<br />
H 3C<br />
N O C<br />
(kolinészteráz bénító)<br />
nem jut át a vér-agy gáton � nincs KIR mh.<br />
Gyógyszer felfedezés<br />
neosztigmin<br />
- kifejlesztéstől piacra dobásig: 7-15 év<br />
- költsége : � 100-800 mUSD<br />
O<br />
10000 vegyület (állatkísérlet)<br />
10 (humán klinika)<br />
1 (piac)<br />
N<br />
CH 3<br />
CH 3<br />
szerencse és/vagy szerkezetkutatás<br />
időigényes + költséges<br />
0.01 %<br />
22
1.)<br />
Gyógyszerfelfedezés vezérmolekula nélkül<br />
(1870 John Burdon Sanderson)<br />
1928 Alexander Fleming: Staphylococcus aureus-Penicillium notatum<br />
„serendipity”<br />
1940 Sir Howard Florey: penicillin izolálás<br />
1949 Penicillin szerkezetének meghatározása-RTG-krisztallográfia<br />
R<br />
O<br />
H<br />
N<br />
O<br />
H<br />
H<br />
N<br />
H<br />
penicillin V (R = PhOCH 2)<br />
penicillin G (R = CH 2Ph)<br />
S<br />
CH 3<br />
CH 3<br />
COOH<br />
Penicillium chysogenum<br />
H 2N SO 2NHR<br />
szulfonamidok<br />
(1935)<br />
23
2.)<br />
1955-1957 Leo Sternbach (Hoffman La Roche, USA):<br />
Elenium� (klórdiazepoxid)<br />
benzheptoxadiazin<br />
kinazolin-3-oxid<br />
Gyógyszerfelfedezés vezérmolekulával<br />
1. Alapötlet, alapkutatás<br />
- target és indikáció választás<br />
irodalom elemzés<br />
biológiai koncepció, alapkísérletek<br />
versenytársak<br />
szabadalmak<br />
Seduxen�<br />
(diazepám)<br />
2. Lead keresés - kémikusok<br />
screen-kaszkád, bioassay kidolgozása (kontroll vegy.) – farmakológusok<br />
ált. in vitro tesztek – rövid idő, kevés költség<br />
1989-1991: High-throughput screens-HTS: akár 100000 vegyület/nap<br />
szubmikrogrammos mennyiség<br />
(kombinatórikus kémia)<br />
1990-es évek eleje: 200000 vegyület / év<br />
1990-es évek közepe: 5-6 millió/év<br />
1990-es évek vége: 50 millió<br />
24
Új, hatékony vegyületek problémája<br />
A gyógyszeripari kutatás súlyos gondja ma az, hogy az aktív<br />
hatóanyagok 30-40%-a gyenge vízoldékonysággal és rossz<br />
biohasznosíthatósággal rendelkezik.<br />
(Lipinsky, C. Am. Pharm. Rev. 2002, 6, 82-85)<br />
lead források:<br />
- természetes ligand<br />
- piacon levő gyógyszerek (szabadalom!!!)<br />
- egyéb:<br />
� random keresés (streptomicin, tetraciklinek)<br />
� irányított keresés (penicillinek, szteroid hormonok)<br />
� metabolizmus vizsgálatok (acetamid, fenacetin)<br />
25
� klinikai megfigyelések (dimenhidrinát (Daedalon R ) ) - 1947<br />
difenhidramin<br />
8-klór-teofillin<br />
(sildenafil citrát (Viagra R )) - 1991<br />
O 2S<br />
OEt<br />
HN<br />
� racionális lead molekula kutatás<br />
N<br />
O<br />
N<br />
N<br />
CH 3<br />
N<br />
sildenafil citrát (Viagra R )<br />
Lehetséges vegyületet tervezni, mely egy bizonyos aktivitással rendelkezik??<br />
HO<br />
O<br />
CH 3<br />
biokémiai target, endogén ligand azonosítása (genomika, proteomika)<br />
számítógépes molekula tervezés (in silico)<br />
H<br />
H H<br />
OH<br />
HO<br />
17�-ösztradiol 17�-etinil-ösztradiol<br />
H<br />
H H<br />
progeszteron<br />
CH 3<br />
C<br />
O<br />
O<br />
H<br />
H<br />
H H<br />
H<br />
H H<br />
norgestrel<br />
OH<br />
C CH<br />
OH<br />
C CH<br />
N<br />
26
3. Vegyület optimalizáció � drug candidate<br />
4. Scale up � méretnövelő szintetikus út<br />
Kihívás: - tüneti helyett oki terápia<br />
- individuális terápia<br />
5. Preklinikai vizsgálatok (F 0) � baktériumtenyészetek, szövetminták (in vitro)<br />
állatkísérletek (in vivo)<br />
6. Klinikai vizsgálatok<br />
jogi-etikai bizottságok jóváhagyásával<br />
toxicitás<br />
ADME tulajdonságok<br />
gyógyszerforma<br />
� F 1: 20-100 egészséges önkéntesen (1-1,5 év)<br />
50% kontroll csoport � placebo<br />
kétszeres vakpróba – ÁLLANDÓ MONITOROZÁS<br />
cél: biztonságosság, tolerábilitás, abszorpció, disztribúció, BH,<br />
elimináció és a farmakológiai hatások, mh-ok, vérszint<br />
iv. és orális adagolás után, kiválasztódás mértéke, „nem” szerepe<br />
27
ADR (adverse drug reaction)<br />
�F 2: néhány száz betegen (1-3 év)<br />
dupla vakpróba<br />
placebo � etikai problémák<br />
standard (nem lehet interakció!)<br />
cél: hatásosság, dózisszint, mh-ok, adagolási rend<br />
�F 3: több ezer beteg, klinikák, kórházak (2-6 év)<br />
placebo, standard<br />
cél: hatékonyság, mh-ok hosszú távú monitorozása<br />
7. Regisztráció: ENSZ Élelmezés és Gyógyszerügyi Hivatal (FDA): akár több év<br />
8. Post marketing screen (F 4)<br />
Az originális K+F portfolió statikus ábrázolása<br />
Regisztráció<br />
Klinika F3<br />
Klinika F2<br />
Klinika F1<br />
Pre-klinikai fejlesztés<br />
Optimalizáció<br />
Project előkészítés, HTS<br />
Alapkutatási témák<br />
Az egészséges<br />
portfolió<br />
28
Az eredeti gyógyszer kutatás folyamata<br />
Irodalom elemzés,<br />
biológiai koncepció, alapkísérletek,<br />
versenytársak,<br />
szabadalmak<br />
Screen kaszkád kidolgozása, modellek, kritériumok, kémiai bemenet (HTS)<br />
Alapkutatás<br />
Target &<br />
indikáció<br />
választás<br />
SCR<br />
Vegyület optimalizáció<br />
Kg-os léptékű GMP szintézis, hatóanyag minőségi kritériumok<br />
Kg<br />
Preklinikai fejlesztés: 28-napos GLP tox, safety farmakológia<br />
kémia gyógyszerészet, gyógyszerforma<br />
F0<br />
Első humán kipróbálás egészséges önkénteseken<br />
F1<br />
F2<br />
F3<br />
Klinikai<br />
hatékonyság<br />
bizonyítása<br />
R<br />
PMS<br />
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 … évek<br />
Lead keresés,<br />
screen kaszkád<br />
felállítása<br />
Fejlesztési<br />
jelölt<br />
választás<br />
Minőségellenőrzés<br />
Mikor jelentsük be<br />
a szabadalmat ?<br />
- gyártás közi és végi (alapanyagok, berendezések, eszközök,<br />
folyamatok, módszerek)<br />
BIZTONSÁGOSSÁG<br />
- minőségbiztosítási dokumentumok, nemzeti és nemzetközi<br />
gyógyszerkönyvek (kvantitatív és kvalitatív szabványok)<br />
gyógyszerészi termékek gyártására, tárolására,<br />
alkalmazására vonatkozó követelmények<br />
(folyamatosan frissítik, ellenőrzik)<br />
29
Szabadalom<br />
- gyár érdeke: gyógyszerből adódó bevétel max. legyen<br />
Mi a szabadalom?<br />
konkurencia kiiktatása (szabadalom – minél hamarabb)<br />
Találmányra engedélyezett kizárólagos jog, amelynek alapján a<br />
jogosult a találmányt hasznosíthatja és mindenki más el van tiltva<br />
annak hasznosításától. (szabadalmi törvény)<br />
A szabadalmi oltalom a bejelentés napjától számított 20 évig tart.<br />
Az oltalmi idő lejárta után a találmány közkinccsé válik, azt bárki<br />
szabadon hasznosíthatja.<br />
Egy sikeres termék<br />
kifejlesztése 100 mUSD<br />
Egy termék kifejlesztésének<br />
költsége a kiesésekkel<br />
együtt 500-800 mUSD<br />
Csak minden 5. termék<br />
árbevétele haladja meg<br />
az átlagos fejlesztési<br />
költséget<br />
„Orphan drugs”<br />
Egy molekula ára<br />
Preklinika: 30 % 70 %<br />
Költség<br />
Kiesés valószínűsége (%)<br />
az egyes klinikai fázisokban<br />
85 75 50 5<br />
Exploráció optimalizálás F1 F2 F3 Reg Post marketing<br />
30
Gyógyszer ára = valós ár (11 %) + profit (K+F beinvesztálás, innováció)<br />
Termékszabadalom:<br />
- egy adott hatóanyag + „szokásos segédanyagok”<br />
teljes minőségi és mennyiségi összetétel nem<br />
pottyanhat a generikus előállítók ölébe<br />
- EU irányelvek: valamennyi alkotórész, segédanyag feltünte-<br />
tése nemcsak szakmai, hanem betegtájékoztatókban is<br />
(mindegyik potenciális allergén lehet)<br />
megkönnyíti a generikus előállítók dolgát<br />
- pontos mennyiségi összetétel, „know how” titok marad<br />
Innováció<br />
„Az a célirányos, szakszerű, intenzív szervezeti és egyéni fejlesztő<br />
erőfeszítés, mely a kidolgozott kreatív elgondolástól a felhasználói<br />
kör által elfogadott produktumig vezet.”<br />
„ extraprofit csak innovációból származhat”<br />
(Dr. Gáspár László: Általános innovációelmélet)<br />
A gyógyszeripari innováció komplex folyamatok összessége:<br />
- hatóanyag-kutatás<br />
- készítmény fejlesztés<br />
- klinikai vizsgálatok<br />
- törzskönyvezés<br />
- piaci bevezetés<br />
31
%<br />
50<br />
45<br />
40<br />
35<br />
30<br />
25<br />
20<br />
15<br />
10<br />
5<br />
0<br />
Klinikai safety<br />
Klinikai hatékonyság<br />
A programok kiesésének okai<br />
Formuláció<br />
Kereskedelmi okok<br />
PK / biohasznosulás<br />
Kockázat<br />
Toxikológia<br />
Alapanyag ár<br />
Egyéb<br />
Exploráció Preklin F1 F2 F3 Tk Piac<br />
fejlesztés<br />
1991<br />
2000<br />
Kockázat korai leszorítása magas kritériumokkal<br />
Költség<br />
32
A kockázat minimalizálása<br />
• masszív tudás alapra építeni - azt csinálni amit tudunk (és jobban csinálni mint más)<br />
• fókuszálás - a megszerzett tudás tovább mélyítése<br />
• magas kritériumok – „quality of science”<br />
• magas kritériumok korai alkalmazása - ami veszni akar, vesszen gyorsan !<br />
• felismerni a legfőbb hibaforrásokat és sokoldalúan készülni az elkerülésükre<br />
• portfolió építés - ne építs egyetlen project sikerére !<br />
• partner bevonás - a kockázat és költség megosztása<br />
• eleve alacsonyabb kockázatú témák választása<br />
Figyelem !<br />
Lényeges hozzáadott érték nélkül ugyan<br />
lehet új terméket előállítani, de az nem lesz eladható !<br />
A marketing szerepe az eredeti K+F-ben<br />
F0<br />
K+F költségek<br />
Első humán kipróbálás<br />
F1<br />
F2<br />
F3<br />
R<br />
PMS<br />
3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 … évek<br />
Licenc átvétel<br />
Első piaci regisztráció<br />
Optimális<br />
árbevételi<br />
trend<br />
Marketing költségek<br />
33
Miért sürgős ?<br />
Az időfaktor szerepe<br />
Versenytársak<br />
Szabadalom<br />
Hatósági követelmények szigorodása<br />
Költségek emelkedése - finanszírozás<br />
A tudományos nézetek változása<br />
Összefoglalás<br />
Az eredeti gyógyszerkutatás három varázsigéje:<br />
� innováció<br />
� minőségi tudomány<br />
� gyorsaság (szabadalomtól a piacig)<br />
A verseny<br />
„Ami neked eszedbe jut, eszébe jut másnak is.<br />
Másnak valószínűleg hamarabb jutott eszébe.<br />
Már leszűrte a tanulságokat és rég abbahagyta.<br />
Esetleg még most is dolgozik rajta és már jó előre tart …<br />
De az biztos, hogy neki több pénze van.”<br />
„Látni amit más is lát,<br />
gondolni amit senki sem gondol.”<br />
Szent-Györgyi Albert<br />
34
A gyógyszerek útja a szervezetben<br />
Gyógyszerészeti fázis<br />
Gyógyszerbevitel (adminisztráció)<br />
Gyógyszerforma (dosage form): hatóanyagból megfelelő technológiai<br />
eljárással készült, közvetlen felhasználásra alkalmas készítmény<br />
-folyékony (oldatok, szuszpenziók, emulziók)<br />
-félszilárd (krémek, olajok, gélek)<br />
-szilárd (tabletta, kapszula, végbélkúpok, hüvelykúpok, porok)<br />
hatékony komponens + segédanyag (excipiens) MINŐSÉG!<br />
megfelelő gyógyszerforma (gyógyszertechnológia)<br />
pl. fenitoin<br />
laktóz � gyors felszívódás<br />
kálcium-szulfát � lassú felszívódás<br />
liberáció<br />
35
A gyógyszer adminisztráció:<br />
F<br />
� kívánt hatás szerint:<br />
� alkalmazás helye szerint:<br />
ÉTEL<br />
ENERGIA<br />
Farmakokinetika:<br />
1. - intravaszkuláris<br />
- extravaszkuláris<br />
2. - enterális<br />
- parenterális<br />
- lokális<br />
- szisztémás<br />
Farmakokinetikai fázis<br />
- gyógyszer mozgásának törvényszerűségei az<br />
élő szervezetben<br />
- mit tesz a szervezet a gyógyszerrel<br />
abszorpció (A)<br />
disztribúció (D)<br />
metabolizmus (M)<br />
exkréció (E)<br />
biológiai membránok!<br />
elimináció: gyógyszerhatás megszűnik<br />
GYÓGYSZER<br />
katabolizmus farmakokinetika<br />
METABOLITOK<br />
36
C(t) = f(P)<br />
C(t) = a gyógyszer t időbeni vér koncentrációja<br />
P = fiziológiától függő farmakokinetikai paraméterek<br />
gyógyszer<br />
metabolitok<br />
- dózis (D)<br />
- megoszlási térfogat (V)<br />
- abszorpció sebességi állandó (k a)<br />
- biohasznosíthatóság (F)<br />
- clearance – tisztítási hányados (CL)<br />
k e<br />
t 1/2<br />
V<br />
- Mikor jelenik meg a keringésben?<br />
- Mennyi van a keringésben?<br />
- Milyen gyorsan hagyja el a szervezetet?<br />
CL<br />
AUC<br />
t max, c max<br />
k a, F, D<br />
37
vércc.<br />
TC<br />
c max<br />
EC<br />
abszorpció<br />
EGYSZERI ORÁLIS DÓZIS<br />
TOXIKUS TARTOMÁNY<br />
disztribúció<br />
t max<br />
AUC<br />
hatástartam<br />
elimináció<br />
megfelelő adagolási rend !! – dosage regimen<br />
halálos koncentráció<br />
minimális toxikus koncentráció<br />
maximálisan tolerálható koncentráció<br />
TERÁPIÁS TARTOMÁNY<br />
minimális hatásos koncentráció<br />
(formulálás, adminisztrációs mód, megfelelő dózis, adagolási frekvencia)<br />
1. Felszívódás<br />
- alkalmazás helyétől a vérbe<br />
- iv. alkalmazás esetén nincs<br />
A keringésbe bejutás függ:<br />
- adminisztráció módja<br />
- hatóanyag fizikokémiai tulajdonságai<br />
- biológiai membránok tulajdonságai<br />
t<br />
38
Biológiai hasznosíthatóság (BA = bioavailability)<br />
Az adminisztrált gyógyszerdózis azon változatlan frakciója, amely<br />
eljut a szisztémás keringésbe (i.v.: BA = 100%) vér cc<br />
Meghatározandó:<br />
Egy gyógyszerkészítménybe inkorporált<br />
hatóanyag felszívódási sebessége<br />
és biológiai hatást kifejtő hányada<br />
abszolút BA:<br />
relatív BA:<br />
F abs = 100 . AUC po . D iv<br />
AUC iv . Dpo<br />
F rel = 100 .<br />
AUC A . D B<br />
AUC B . DA<br />
sebesség<br />
c max.<br />
AUC<br />
BH meghatározandó:<br />
- minőségellenőrzésnél<br />
- új gyógyszerkészítmények törzskönyvezésénél<br />
- gyógyszerkészítmények biológiai egyenértékűségének<br />
igazolására<br />
BH-t befolyásoló tényezők:<br />
1.) élettani, biokémiai tényezők<br />
t max<br />
hányad<br />
- pH különbségek a GI traktus kül.-ő részein<br />
- felszívó felület nagysága, gyomorürülés sebessége, GI motilitás<br />
- GI traktus vérellátása<br />
- vese működés<br />
- máj funkció<br />
- általános állapot (kiszáradás, dehidratáció, életkor) stb.<br />
- táplálkozás, egyéb gyógyszerek (tetraciklin-Ca 2+ )<br />
t<br />
39
2.) hatóanyag tul.-i:<br />
- lipidoldékonyság (lipid/víz megoszlási hányados)<br />
- disszociációs állandó (pK a)<br />
- kémiai stabilitás (savas hidrolízis, enzimatikus bomlás)<br />
- liberáció sebessége<br />
- részecske nagyság, átmérő<br />
- gyógyszer kölcsönhatások<br />
3.) hatóanyag formulálása<br />
- tabletták, drazsék (dezintegráció, bevonat)<br />
- segédanyagok jellege<br />
- szuszpenzió (részecske nagyság, viszkozitás)<br />
- emulzió (o/v vagy v/o) stb.<br />
orális, rektális!<br />
Enterális gyógyszeradminisztráció<br />
- gyógyszerforma szétesése<br />
- feloldódás a gyomor-bél nedvben<br />
- máj metabolizmus<br />
„ first pass effect” (FPE)<br />
40
1. Felszívódás a szájüregből – inkább parenterális:<br />
nincs FPE (elkerüli a GI-t) , gyors, főleg lipidoldékony anyagok<br />
- sublinguális ( nitroglicerin, ergotamin, nifedipin)<br />
- perlinguális (szájfertőtlenítők-Strepsils)<br />
- buccalis (nikotinos rágógumi, rágótabletták)<br />
2. Felszívódás a gyomorból (orális, per os)<br />
(nagy felszín, bő vérellátás, jó felszívódás)<br />
- csak lipidoldékony anyagok, pH = 1-2<br />
- savas közegben lipidoldékonnyá váló anyagok, gyenge savak, ill.<br />
lipidoldékony apoláris anyagok (alkohol, acetil-szalicilsav, C-vit.)<br />
- gyengén bázisos anyagok kevéssé<br />
- erős bázisok nem<br />
gyomormotilitás (antacidok �, atropin, papaverin �)<br />
pezsgő<br />
3. Felszívódás a vékonybélből<br />
- szájon át bevitt gyógyszerek zöme<br />
- bélbolyhok � nagy felszívó felület<br />
- vér és nyirokkeringés kiváló<br />
- pH=4-5 (főleg bázikus karakterű anyagok)<br />
4. Felszívódás a vastagbélből<br />
- fiziológiás esetben csak víz (+ anorganikus sók)<br />
- mikroorganizmusok (stabilitás)<br />
- heves bélperisztaltika esetén részt vehet<br />
41
5. Felszívódás a rectumból<br />
- alsó harmadában nincs FPE<br />
- lázcsillapító, görcsoldó, hányáscsillapító (gyerekek),<br />
gyomornyálkahártyát izgató (indometacin)<br />
Parenterális gyógyszeradminisztráció<br />
- elkerüli a GI traktust<br />
-leggyakoribb formái:<br />
- i.m. inj. (max. 5 ml) – 70%<br />
- s.c. inj. (0.5 - 4 ml) – 3%<br />
- i.v. inj. – 20%<br />
előnyök - hátrányok<br />
- i.c. inj. - helyi hatás (allergiás próba)<br />
- intraartériás inj. (agyi erek festése, RTG-kontraszt anyagok,<br />
értágítók, görcsoldók, citosztatikumok)<br />
- intraoculáris inj. (csak antibiotikum!)<br />
- intraneurális inj. (idegvezetés blokkolás)<br />
- intracardiális inj. (200-300�g adrenalin)<br />
- intraartikuláris inj. (gyull. gátlók, antibiotikumok)<br />
- intrathecalis inj. (lumbális anaestesia, meningitis)<br />
- intraperitoneális inj. (csak állatkísérlet!)<br />
42
1. Felszívódás a tüdőből<br />
- nagy alveoláris felület (70-90 m 2 )<br />
- vékony alveoláris membrán (0.2 �m)<br />
- jó vérellátás → gyors felszívódás<br />
azonnali hatás<br />
Felszívódnak: � lipidoldékony anyagok<br />
� vízoldékony is (lassúbb – pl. inzulin)<br />
� gázok: N 2O<br />
� gőzök: inhalációs narkotikumok, szerves oldószerek<br />
� porlasztott oldatok (antihisztaminok) – orrspray<br />
2-5 �m átmérőjű foly. cseppek (bronchus szűkületnél lokális hatás)<br />
< 1 �m: kilégzés<br />
> 10 �m: elakad (köhögés)<br />
2. Felszívódás a bőrön keresztül<br />
Egyéb gyógyszeradminisztráció<br />
- inhalációs<br />
aeroszol<br />
- lipidoldékony: faggyúmirigy<br />
- vízoldékony: verejtékmirigy (elektromos árammal fokozható)<br />
- nincs FPE<br />
IONTOFORÉZIS<br />
1-3 �A egyenáram<br />
Felszívódnak: � krémek, gélek<br />
� transzdermális tapaszok (TTS)<br />
� harci gázok<br />
� kolinészteráz bénítók (növényvédő szerek)<br />
43
3. Felszívódás a nyálkahártyákon keresztül<br />
- húgycső, vagina (kokain, hüvelygolyók,<br />
hüvelytabletták)<br />
- orr, szem (orrcsepp, szemcsepp)<br />
Beviteli mód kiválasztásának szempontjai (WHO)<br />
- állapot sürgőssége<br />
- általános állapot<br />
- gyógyszerhatás célja<br />
- gyógyszer mellékhatásai<br />
- hatóanyag tulajdonságai<br />
- hatóanyag BH-a (FPE, felszívódás)<br />
- beteg szempontjai (biztonságosság, kényelem)<br />
- compliance<br />
2. Megoszlás<br />
- adminisztráció vagy felszívódás helyétől a hatás helyéig (vér- és<br />
nyirokkeringés)<br />
- gyógyszer egy része plazmafehérjékhez reverzibilisen kötődve<br />
(csendes kh.) – albumin, � 1-glikoprotein<br />
gyógyszer gyógyszer-protein<br />
- farmakológiai hatás kontroll<br />
- gyógyszerkölcsönhatások (pl. aszpirin-antidiabetikumok �<br />
hipoglikémiás sokk)<br />
- fehérjékhez kötött frakció depót képez → nyújtott hatás<br />
44
Proteinek normál mennyisége:<br />
Albuminok 55.8 - 65%<br />
α 1 2.2 - 4.6 % α 1-Antitripszin, TBG, Transzkortin<br />
α 2 8.2 - 12.5 % Haptoglobulin, ceruloplazmin, α 2-makroglobulin<br />
β(1+2) 7.2 - 14.2 % β 1-transzferin, β-lipoprotein<br />
γ 11.5 - 18.8 % Antitestek<br />
Disztribúciót befolyásoló tényezők:<br />
- vér-agy gát<br />
� gyógyszerek lipidoldékonysága<br />
� gyógyszerek stabilitása a vérben<br />
→ plazma- és fehérjekötődés<br />
→ kapillárisok permeabilitása<br />
→ vérkeringés (vér térfogat, vér nyomás)<br />
→ lokális pH eltérések<br />
Gyógyszerek bejutása a KIR-be<br />
(kapillárisok pórus nagysága 7-9Å)<br />
+ gliahüvely<br />
számos anyagra nézve átjárhatatlan<br />
45
Átjutást befolyásolja:<br />
- hatóanyag ionizációja (pl. penicillin)<br />
- lipidoldékonyság (törekvés: prodrug)<br />
Gyógyszerek bejutása az izületi folyadékba<br />
- izületi betegségek gyakorisága<br />
- izületi foly. fehérje konc.-ja 1%, gyulladáskor ↑<br />
- pl. ibuprofén<br />
Gyógyszerek átjutása a placentán<br />
- főleg lipidoldékony, ill. kisebb méretű nem lipidoldékony anyagok<br />
- szerves ionok kevéssé vagy nem<br />
- pl. morfinista anya → légzésdepresszió (magzat)<br />
talidomid<br />
ENTERÁLIS<br />
út<br />
A gyógyszerfelszívódás és megoszlás fő útjai<br />
GI<br />
felszívódás<br />
membrán<br />
KIVÁLASZTÁS<br />
PARENTERÁLIS<br />
út<br />
VÉRKERINGÉS<br />
VESE BÉL TÜDÕ<br />
(vizelet) (széklet) (kilélegzett gázok)<br />
SZÖVET<br />
DEPÓK<br />
METABOLIZMUS<br />
membrán<br />
kívánt biológiai<br />
hatás<br />
target receptor<br />
kötõhely<br />
nem target<br />
receptor<br />
kötõhely<br />
nem kívánatos<br />
mellékhatások<br />
46
3. Metabolizmus<br />
- biotranszformáció egyéb vegyületekké a hatás helyéhez való eljutás<br />
előtt, ill. azt követően - elimináció<br />
- fő helye: máj + egyéb szervek (tüdő, vese, lép, placenta stb.)<br />
- ált. enzim-katalizált<br />
(intracelluláris: mikroszóma, egyéb organellumok, citoszol)<br />
- célja:<br />
� hatástalanítás (kivéve: prodrugs)<br />
� detoxifikáció (kivétel pl.: etanol � acetaldehid)<br />
� vízoldékonyság növelése (kiválasztás)<br />
- metabolitok ürülése többnyire a vizelettel<br />
gyógyszer<br />
I. fázis<br />
mindkét fázis: vízoldékonyság nő<br />
I. fázisú metabolit<br />
II. fázis<br />
II. fázisú metabolit<br />
(metabolikus intermedierek) (konjugátumok)<br />
I. fázisú reakciók:<br />
- oxidációk<br />
� mikroszomális (cP450)!<br />
� nem mikroszomális<br />
- redukció<br />
- hidrolízis<br />
- egyéb (gyűrűzárás, gyűrűfelnyílás)<br />
II. fázisú reakciók:<br />
- glükuronsavval történő konjugáció!<br />
- acetilezés, szulfatálás, metilezés<br />
- aminosavval történő konjugáció<br />
- glutation (GSH) konjugáció!<br />
47
Metabolitok aktivitása<br />
a) inaktív metabolit képződése (detoxifikáció)<br />
b) gyógyszerhez hasonló aktivitással rendelkező metabolit<br />
Cl<br />
H 3C<br />
N<br />
Ph<br />
diazepám<br />
(hosszú hatástartamú nyugtató)<br />
N<br />
R R<br />
O<br />
OH<br />
hidroxilezés<br />
fenol-szulfotranszferáz<br />
Cl<br />
H 3C<br />
N<br />
N<br />
O<br />
Ph<br />
temazepám<br />
OH<br />
(közepes hatástartamú)<br />
O S<br />
O<br />
fenolok, szalicilátok fenil-hidrogénszulfát (vizelet)<br />
c) gyógyszertől eltérő metabolit aktivitás<br />
d) toxikus metabolit<br />
EtO<br />
O<br />
N<br />
iproniazid<br />
(antidepresszáns)<br />
O<br />
NH C<br />
C<br />
CH3 H<br />
N CH<br />
NH CH3<br />
CH 3<br />
fenacetin<br />
(fájdalom csillapító prodrug)<br />
EtO<br />
dezacetilezés<br />
NH 2<br />
fenetidin<br />
(methemoglobinémia)<br />
N-dealkilezés<br />
deetilezés<br />
-EtOH (tüdõ)<br />
N-hidroxilezés<br />
(cP450)<br />
EtO<br />
O<br />
C<br />
O<br />
N-demetilezés<br />
H<br />
N NH2<br />
N<br />
izoniazid<br />
(antituberkulotikum)<br />
HO<br />
Cl<br />
OH<br />
NH C<br />
H<br />
N<br />
N<br />
O<br />
OH<br />
Ph<br />
oxazepám<br />
(rövid hatástartamú)<br />
O<br />
CH3 paracetamol (aktív metabolit)<br />
OH O<br />
N C CH3 N-hidroxi származék<br />
(nefro- és hepatotoxikus)<br />
egyéb metabolitok<br />
48
I. fázisú metabolikus reakciók<br />
a) mikroszomális enzimatikus oxidáció<br />
- kevert funkciójú oxidázok<br />
(monooxigenázok) - kis specificitás<br />
- tagja: cP450 vagy CYP (30/6)<br />
(hemoprotein)<br />
- több elektrontranszport-lánc<br />
- ER (máj + egyéb sejtek)<br />
- magas lipid/víz megoszlási<br />
hányadosú exogén vegyületek<br />
oxigén<br />
gyökök<br />
49
) nem mikroszomális oxidációk<br />
- citoszol és mitokondriális enzimek<br />
CH 3CH 2OH + NAD +<br />
CH 3CHO + NADH + H +<br />
a) glükuronid konjugáció<br />
II. fázisú metabolikus reakciók<br />
- funkciós csoportok: -OH, -COOH, -NH 2, -SH<br />
- lokalizáció: májsejtek ER; enzim: UDP-glükuronil-transzferázok<br />
többszörös glükuronidok<br />
molekulasúly nő<br />
epe<br />
enterohepatikus körforgás<br />
H O R O H<br />
�-glükuronidáz<br />
R = apoláris szénváz<br />
G = glükuronsav<br />
G O R O G<br />
50
- gyógyszerek, endogén anyagok:<br />
� szteroidok (epesavak, nemi hormonok)<br />
� bilirubin<br />
� tiroxin, trijódtironin<br />
- újszülött – icterus<br />
- epefesték lerakódása az agysejtekben<br />
(kernicterus)<br />
f) glutation (GSH) konjugáció<br />
- funkciós csoportok: -Hlg, -NO 2, a,b-telítetlen keton, szulfonátok, foszfátok<br />
- enzim: glutation-S-transzferáz<br />
- lokalizáció: máj<br />
- tripeptid (Glu-Cys-Gly)<br />
- kevés gyógyszer:<br />
� brómszulfoftalein – diagnosztika, májfunkciós próba<br />
� paracetamol<br />
(gyerekek!)<br />
H<br />
O<br />
O<br />
N<br />
H<br />
SH<br />
OH<br />
acetil-cisztein<br />
N-hidroxilezés<br />
OH<br />
N<br />
O<br />
átrendeződés<br />
O<br />
Paracetamol metabolizmusa<br />
cP450<br />
cP450<br />
szulfát képz.<br />
20-40%<br />
fehérjékkel és nukleinsavakkal<br />
bekövetkező toxikus reakciók<br />
glükuronidálás<br />
40-66%<br />
GSH-konjugáció<br />
H 2N<br />
NH 2<br />
PRODRUGS<br />
- aktív gyógyszerek, melyek metabolizálódnak<br />
(mellékhatások)<br />
- aktív gyógyszerek, melyek nem metabolizálódnak<br />
(„Hard Drugs”)<br />
- hatékonyság nő<br />
- egyszerűbb, könnyen jósolható farmakokinetika<br />
- nem képződhet toxikus metabolit, kevesebb mellékhatás<br />
- néhány ilyen gyógyszer van (pl. egyes ACE gátlók)<br />
- aktív, tervezett metabolizmusú gyógyszerek, melyek<br />
inaktív, nem toxikus metabolitokká alakulnak főleg<br />
hidrolitikus folyamatok révén és kiürülnek<br />
(„Soft Drugs”)<br />
- az aktív hatóanyag a szervezetben jön létre<br />
(„Prodrugs”)<br />
(„aktív vagy passzív”)<br />
enzimatikus<br />
kémiai<br />
(1935: Josef Klarer, Gerhard Domagk)<br />
O<br />
N N S<br />
prontosil<br />
(PRODRUG)<br />
O<br />
NH 2<br />
in vivo<br />
metabolizmus<br />
1939: orvosi Nobel-díj<br />
O<br />
H 2N S<br />
NH 2<br />
O<br />
szulfanilamid<br />
(AKTÍV METABOLIT)<br />
52
1. Bioprekurzor<br />
2. Szállítócsoporthoz kötött (carrier):<br />
- kétszeres pro-drug (pro-prodrug)<br />
- makromolekuláris prodrug<br />
� poliszaharid<br />
� ciklodextrin<br />
� peptid, protein<br />
� polimer<br />
- kötőhely-specifikus prodrug<br />
- co-drug, mutual prodrug („együttes”)<br />
Mikor célszerű fejleszteni?<br />
A gyógyszerjelölt bizonyos fizikokémiai vagy farmakokinetikai tulajdonságai nem<br />
felelnek meg a gyógyszerré fejlesztés feltételeinek.<br />
Csoportosítás<br />
Elvárások a hordozós prodrug-okkal szemben:<br />
- gyógyszer – vivőmolekula kötés lehetőleg kovalens<br />
- a prodrug inaktív, vagy kisebb aktivitású, mint a hatóanyag<br />
- orálisan alkalmazva BH-a megfelelő<br />
- aktív hatóanyag képződésének mértéke elegendő legyen<br />
- a felszabaduló vivőmolekula, ill. az abból képződő metabolitok<br />
ne legyenek toxikusak, immunogének, ill. ne akkumulálódjanak<br />
- kötőhely-specifikus legyen<br />
ritkán teljesül az összes!<br />
53
Specifikus célokra történő prodrug tervezés<br />
1. Felszívódás javítása<br />
hidrofil-lipofil egyensúly!<br />
Lipofil hordozó � membránpenetráció elősegítése<br />
orális<br />
helyi<br />
HO<br />
HO<br />
prodrug<br />
gyógyszer<br />
NH 2<br />
O<br />
H<br />
N<br />
O<br />
pivampicillin<br />
adrenalin<br />
H<br />
N<br />
O<br />
S<br />
O<br />
Kémiai szintézis<br />
OH<br />
pro-prodrug<br />
NH CH 3<br />
physiological<br />
membrane<br />
Észteráz<br />
O<br />
O<br />
kémiai szintézis<br />
Észteráz<br />
(cornea)<br />
hordozó<br />
Enzimatikus<br />
vagy kémiai hasítás<br />
NH 2<br />
O<br />
NH 2<br />
O<br />
gyógyszer<br />
H<br />
N<br />
O<br />
H<br />
N<br />
O<br />
ampicillin<br />
N<br />
H<br />
N<br />
O<br />
S<br />
S<br />
O<br />
receptor<br />
közti termék O O O H<br />
O<br />
O<br />
O<br />
H<br />
O<br />
+<br />
OH<br />
H<br />
O<br />
H<br />
NH CH 3<br />
dipivaloyl adrenalin (dipivefrin)<br />
54
hidrofil hordozó � megnövekedett vízoldékonyság<br />
� jobb oldékonyság a gyomor-bél nedvben<br />
� könnyebb membrántranszport<br />
O<br />
orális<br />
� parenterális adminsztráció lehetősége<br />
Cl<br />
Cl<br />
O<br />
C<br />
O<br />
N<br />
NH2 benzokain<br />
O<br />
O<br />
parenterális<br />
H<br />
H H<br />
estramustine foszfát<br />
(mutual prodrug)<br />
O<br />
C<br />
O<br />
HN<br />
C<br />
O<br />
O<br />
P<br />
OH<br />
CH 2<br />
OH<br />
NH 2<br />
benzokain-Gly prodrug<br />
defoszforilezés<br />
(abszorpció során)<br />
H<br />
OH<br />
estramustine<br />
2. Beteg gyógyszerelfogadásának javítása<br />
hidrolízis<br />
(prosztata)<br />
- íz és szag fedés<br />
- fájdalom és helyi irritáció csökkentése az injekció helyén<br />
- észterképzés hosszú szénláncú zsírsavakkal (pl. palmitinsav)<br />
HO<br />
Cl<br />
H<br />
H H<br />
ösztradiol<br />
Cl<br />
+<br />
NH<br />
nornitrogén mustár<br />
de: zsírsav → megnövekedett lipofilitás, csökkent vízoldékonyság (BH)<br />
H 3C<br />
(H 2C) 14<br />
O<br />
O<br />
palmitát<br />
orális<br />
OH<br />
HO P<br />
O<br />
O<br />
foszfát<br />
intramuszkuláris<br />
klindamicin<br />
OH<br />
+ CO 2<br />
55
3. Lassú felszabadulás biztosítása<br />
- hatástartam növekedés<br />
- zsírsav hordozókkal képzett észterek és amidok lassú hidrolízise<br />
orális<br />
O<br />
H 3C C<br />
CH 3<br />
N<br />
CH 2 C<br />
tolmetin nátrium<br />
(nem szteroid gyulladáscsökkentõ)<br />
intramuszkuláris<br />
O<br />
O Na H3C C<br />
tolmetin glicin amid prodrug<br />
1h 9h<br />
O<br />
CH 3<br />
N<br />
O<br />
CH 2 C<br />
NH CH 2 COOH<br />
tesztoszteron tesztoszteron-17-propionát tesztoszteron-17-cipionát<br />
4. Hely specifikus hatás biztosítása<br />
- a gyógyszer a hatás kifejtés közelében szabadul fel a prodrug-ból<br />
- a gyógyszer a célhely közelében marad<br />
- a hordozó nem toxikus metabolitokká bomlik<br />
- véragy-gáton átjutni képes prodrug-ok tervezése (N. Bodor):<br />
periféria<br />
H H<br />
N<br />
O<br />
C<br />
CH3 prodrug<br />
(semleges, lipofil)<br />
enzimatikus ox.<br />
N<br />
O<br />
C<br />
CH3 (ionos, poláris)<br />
gyors elimináció<br />
X DRUG<br />
X DRUG<br />
agy<br />
vér-agy gát<br />
H H<br />
N<br />
CH 3<br />
O<br />
C<br />
X DRUG<br />
enzimatikus ox.<br />
metabolikus hasítás<br />
HX DRUG<br />
+<br />
N<br />
CH 3<br />
N<br />
CH 3<br />
O<br />
C<br />
O<br />
C<br />
(ionos, poláris)<br />
X DRUG<br />
OH<br />
56
HO<br />
L-Tyr<br />
HO<br />
O<br />
NH 2<br />
OH<br />
HO<br />
HO<br />
5. Mellékhatások csökkentése<br />
4. Kiválasztás<br />
periféria<br />
Tyr-hidroxiláz<br />
O<br />
HN<br />
HO<br />
NH2 carbidopa<br />
OH<br />
C O<br />
O<br />
OH<br />
O C<br />
acetilszalicilsav<br />
HO<br />
HO<br />
L-DOPA<br />
dopamin<br />
CH 3<br />
O<br />
NH 2<br />
NH 2<br />
OH<br />
vér-agy gát<br />
agy<br />
HO<br />
HO<br />
HO<br />
HO<br />
L-DOPA<br />
dopamin<br />
O<br />
NH 2<br />
NH 2<br />
OH<br />
DOPA dekarboxiláz DOPA dekarboxiláz<br />
észteráz<br />
C O<br />
OH OH<br />
szalicilsav<br />
- Szervezet számára felesleges anyagok irreverzibilis távozása<br />
- A poláris vegyületek könnyebben kiválasztódnak<br />
- Az elimináció sebessége fontos!<br />
� gyors:<br />
� nagyobb dózis � nemkívánatos melléhatások rizikója nő<br />
� ismételt adagolás � hatástalan vagy toxikus dózis<br />
� lassú:<br />
� gyógyszer-felhalmozódás � toxikus hatás<br />
- Az exkréció fő módjai:<br />
� húgyúti rendszer<br />
� GI rendszer<br />
� légzőrendszer<br />
egyéb:<br />
� anyatej<br />
� verejték<br />
� nyál<br />
� könny<br />
� ondó<br />
57
Vesék szerepe:<br />
2.1. Kiválasztás a vizelettel<br />
- metabolizmus végtermékek kiválasztása<br />
- fontos anyagok koncentrációjának szabályozása<br />
Glomeruláris filtráció:<br />
Fő folyamatok:<br />
� glomeruláris filtráció<br />
� tubuláris szekréció<br />
� tubuláris reszorpció<br />
� szűrő szerű<br />
- víz<br />
- kis, víz- és lipidoldékony molekulák<br />
- szervetlen sók, cukor<br />
� viszonylag nagy pórusok (~ 40 Å)<br />
� vesén átáramló nagy vérmennyiség<br />
� a vér hidrosztatikai nyomása<br />
(nem: nagy molekulák, fehérjék, sejtek (> 60 000),<br />
plazma proteinekhez kötött lipidoldékony gyógyszerek)<br />
Normálisan a primer filtrátum mennyisége: 190 l/day<br />
- több, mint 99% visszaszívódik<br />
- a vizelet mennyisége < 1% (1,5 l/day)<br />
Tubuláris reszorpció:<br />
- főleg a proximális kanyarulatos csatornában<br />
- víz, cukor, K + , aminosavak és néhány gyógyszer<br />
- főleg passzív transzport<br />
58
Tubuláris szekréció:<br />
- főként a proximális kanyarulatos csatornában (aktív transzport)<br />
- bizonyos molekulák transzportja a vérből a vizeletbe<br />
(K + , H + , kötött és szabad gyógyszerek)<br />
A kiválasztás függ a vizelet pH-jától (gyenge elektrolitok).<br />
(pl. aszpirin mérgezés - iv. nátrium-hidrogén-karbonát)<br />
A vesén keresztüli kiválasztás függ egyéb tényezőktől (fertőzések, életkor, toxinok)<br />
2.2. Kiválasztás a széklettel<br />
a) epe útján – nagy ionizált molekulák és konjugátumok<br />
(inkább aktív transzport specifikus transzporterek segítségével)<br />
� ürülés a széklettel<br />
� visszaszívódás (enterohepatikus körforgás)<br />
Az epével történő kiválasztást a májbetegségek befolyásolják!<br />
b) direkt kiválasztás a bélen keresztül – a plazmában gyengén ionizálódó<br />
molekulák, melyeknek lassú a metabolizmusuk, a vizelettel, ill. az epével történő<br />
kiválasztódásuk)<br />
2.3. Egyéb kiválasztási utak<br />
a) kilégzés - gázok (passzív diffúzióval a vérből az alveolusokba)<br />
- illékony folyadékok<br />
- lipidoldékony anyagok is<br />
b) tej (bázikus vegyületek, lipid-oldékony anyagok, ólom)<br />
c) verejték (fémek: Cd, Cu, Fe, Pb, Ni, Zn)<br />
59
Gyógyszertechnológia<br />
Új gyógyszerleadó rendszerek: a holnap gyógyszerei<br />
QUALITY SAFETY EFFICACY<br />
1998. évi XXV. törvény (törzskönyvezés) � OGYI<br />
A) minőség: ismert és meghatározott<br />
-kiindulási anyagok, összetétel<br />
-gyártási módszer, körülmény<br />
-késztermék<br />
-tisztaság (analitika, mikrobiológia)<br />
-stabilitás<br />
B) biztonság (relatív ártalmatlanság)<br />
C) hatásosság: klinikailag bizonyított<br />
Gyógyszertechnológia célja: a hatóanyagokból a terápiás szempontoknak,<br />
követelményeknek megfelelő, biztonságosan alkalmazható,<br />
hatékony készítmény (gyógyszerhordozó rendszer) álljon rendelkezésre!!<br />
Gyógyszerek: élelmiszerek mellett a legelterjedtebb fogyasztási cikkek<br />
Különleges termék<br />
Bizalmi termék<br />
60
A gyógyszertechnológia fejlődése:<br />
� gyógyszerformák<br />
� műveletek és eljárások („gyermekbiztos” zár)<br />
� vizsgálati módszerek<br />
Krónikus farmakoterápia<br />
Gond: gyakori gyógyszeradagolás � nincs compliance<br />
Kívánalom: hatóanyag konc. huzamos időn át lehetőleg konstans,<br />
terápiás szempontból optimális<br />
Megoldás: gyógyszerkészítmények, melyek révén az adagolás frekvenciája<br />
csökkenthető, az adagolási intervallum nyújtható<br />
Szilárd gyógyszerformák csoportosítása:<br />
1. Konvencionális hatóanyag-leadású:<br />
- hatóanyag kioldódását nem csökkentik vagy késleltetik<br />
- kioldódás a hatóanyag tényleges tulajdonságaitól függ<br />
(gyógyszerformulálás)<br />
2. Módosított hatóanyag-leadású:<br />
- hatóanyag leadásának sebességét és/vagy helyét befolyásol-<br />
ják (terápiás vagy kényelmi szempont)<br />
- eredmény:<br />
� terápiás hatás fenntartása hosszabb ideig<br />
� nemkívánatos mh-ok csökkentése<br />
� adagolás gyakoriságának csökkentése<br />
61
A gyógyszerformák generációi:<br />
1. generáció: hagyományos<br />
2. generáció: nyújtott hatású (retard, depo) - (sustained release)<br />
3.-4. generáció: terápiás rendszerek: gyógyszerhatás programozása<br />
� szabályozott hatóanyag-leadású - (controlled release)<br />
� célzott hatóanyag felszabadulású - (targetable delivery)<br />
hagyományos gyógyszerformák nyújtott hatású készítmények<br />
hatóanyag hatóanyag<br />
konc.<br />
konc.<br />
"két dimenziós" készítmények "három dimenziós" rendszerek<br />
hatóanyag tömeg hatóanyag tömeg<br />
idõ<br />
Hagyományos gyógyszerformák<br />
- hatóanyag felszabadulása gyors (I. rendű)<br />
- ismételt adagolás: max.- min. szintek közötti ingadozás<br />
(gyakran a terápiás tartományon kívül)<br />
hatóanyag konc.<br />
hagyományos gyógyszerforma (ismételt adagolás)<br />
hatóanyag felszabadulás<br />
felszívódás<br />
túldozírozás<br />
terápiás tartomány<br />
aluldozírozás<br />
idõ<br />
62
Nyújtott hatású gyógyszerformák<br />
összhatóanyag tartalom:<br />
- kezdő dózis (D k)<br />
- fenntartó dózis (D f)<br />
kívánt időtartam alatt állandó vérszint biztosítható, ha a hatóanyag<br />
felszabadulási sebessége konstans (0. rendű)<br />
hatóanyag konc.<br />
D k<br />
D k+D f<br />
D f<br />
idő<br />
adagolási rend alapja: biológiai felezési idő (t 1/2)<br />
- rövid (t 1/2 = 0-2 h)<br />
- közepes (t 1/2 = 2-8 h)<br />
- hosszú (t 1/2 > 8 h)<br />
hatóanyag felszabadulás<br />
felszívódás<br />
- olyan farmakonok is, melyek konvencionális formában nem alkalmaz-<br />
hatók (toxicitás, mh, rövid t 1/2)<br />
- hatóanyagot szabályozott sebességgel, meghatározott idő alatt adják le<br />
- hatóanyag leadás sebessége állandó (0. rendű) vagy előre meghatáro-<br />
zott csökkenő sebességű (1. rendű)<br />
- eliminált hatóanyag pótlása és az optimális plazmaszint ingadozások<br />
nélküli biztosítása<br />
63
Terápiás rendszerek (programozott hatóanyag-leadó rendszerek)<br />
Olyan gyógyszerkészítmények, amelyekből a hatóanyag(ok)<br />
folyamatosan, adott időtartam alatt, előre meghatározott program<br />
alapján szabadulnak fel, általános hatást fejtenek ki, vagy speciális<br />
célszerven fejtik ki hatásukat (Zaffaroni).<br />
� gyógyszerforma képes a terápiás hatás szabályozására<br />
� szabályozás kiterjedhet<br />
� hatás idejének<br />
� hatás helyének<br />
� mindkettőnek szabályozására<br />
A programozott gyógyszerhatás lényege:<br />
� hatás időtartamát a hatóanyag-felszabadulás időtartama<br />
határozza meg (nem farmakokinetika)<br />
� hatóanyag plazma- ill. szöveti koncentrációja állandó<br />
az optimálisnak megválasztott szinten<br />
A terápiás rendszerek szerkezete<br />
gyógyszer<br />
raktár<br />
TERÁPIÁS RENDSZER BIOLÓGIAI RENDSZER<br />
program<br />
energiaforrás<br />
hatóanyag<br />
felszabadulást<br />
szabályozó elem<br />
szabályozott<br />
kiáramlás<br />
felszabadulási kapu<br />
terápiás hatás<br />
kívánt hatóanyag<br />
koncentráció a felszívódás<br />
helyén<br />
64
A gyógyszerhatás megnyújtásának lehetőségei<br />
Kémiai módszerek<br />
(hatóanyag szerkezeti<br />
módosítása)<br />
- szubsztituens<br />
- molekulakomplex<br />
- észterképzés<br />
- sóképzés<br />
- vegyérték-változtatás<br />
- profarmakon képzés stb.<br />
Gyógyszertechnológiai<br />
módszerek<br />
(a gyógyszerforma<br />
megfelelő kialakítása)<br />
- alkalmas bevonóanyag<br />
- mikrokapszulázás<br />
- vázrendszer (mátrix)<br />
- oldhatatlan műanyag<br />
- alkalmas vivőanyag<br />
- részecskeméret és alak<br />
Kémiai szerkezet módosítás (példák):<br />
Fiziológiai módszerek<br />
(farmakokinetika)<br />
- alkalmazás helye<br />
- szervezetbe juttatás módja<br />
- érszűkítők<br />
- felszívódást gátló anyagok<br />
- kiválasztást, metaboliz-<br />
must gátló ill. módosító<br />
anyagok egyidejű alkalma-<br />
zásával<br />
A) hosszú hatású szulfonamidok<br />
klasszikus szulfonamidok: gyorsan ürülnek (nagy dózis,<br />
gyakori bevétel: 4 óránként) + gyomorpanaszok<br />
Kívánalom: adagok számának, mennyiségének csökkentése<br />
metabolizmus: máj (acetilezés) � hatástalan metabolit<br />
exkréció: vizelettel<br />
tartós hatású szulfonamidok:<br />
- lassabban választódnak ki<br />
- vesetubulusokban jól visszaszívódnak<br />
-tovább és nagyobb mennyiségben maradnak a szervezetben<br />
-adagolási frekvencia csökkenthető<br />
kémiai szerkezettől függő sebesség<br />
65
H 2N S<br />
klasszikus nyújtott hatású<br />
O<br />
O<br />
NH<br />
(szulfatiazol t 1/2 = 4 h)<br />
N<br />
S<br />
O<br />
H 2N S<br />
O<br />
NH<br />
N N<br />
szulfametoxipiridazin (t 1/2 = 37 h)<br />
H 2N S<br />
B) csökkent oldékonyságú molekulakomplex<br />
pl. penicillin-prokain<br />
C) zsírsavakkal � lipidoldékony sók<br />
� észterek<br />
O<br />
O<br />
NH<br />
H 3CO<br />
szulfadoxin (t 1/2 = 150 h)<br />
D) vegyérték: vas(II) a GI-traktusból jobban szívódik fel, mint a<br />
vas(III)<br />
Fiziológiai módosítás (példák):<br />
A) adrenalin-helyi érzéstelenítők (sub cutan)<br />
B) grapefruit – Ca 2+ -csatorna blokkoló vérnyomáscsökkentők<br />
C) penicillin- Probenecid R<br />
Pr<br />
Pr<br />
N<br />
O<br />
S<br />
O<br />
N<br />
OCH 3<br />
N<br />
OCH 3<br />
lassú enzimatikus bomlás<br />
(szteroid hormonok)<br />
C<br />
O<br />
OH<br />
p-karboxibenzol-szulfonil-di-n-propilamid<br />
(Probenecid R )<br />
66
A) Bevonás<br />
granuláló<br />
segédanyag<br />
Gyógyszertechnológiai lehetőségek<br />
(a tartós gyógyszerhatás technológiai lehetőségei)<br />
hatóanyag<br />
kristályok<br />
granulátum<br />
bevonás<br />
- drazsírozó üstben<br />
- fluidizációval<br />
pellet<br />
tabletta<br />
zsírok<br />
- szilárd anyag alkalmas segédanyaggal bevonva<br />
makromolekulák<br />
(lakkok, műanyagok)<br />
- bevonatlan és bevont hatóanyagok megfelelő arányú keveréke �<br />
hatóanyag egyenletes felszabadulása és felszívódása<br />
bevonat lehet:<br />
- zsír, viasz<br />
- gyomorban duzzadó, bélnedvben oldódó makromolekulák<br />
(cellulóz-acetát-ftalát)<br />
- oldhatatlan, de permeábilis burkolat (különböző polimerek)<br />
� hidratáció, duzzadás (víz penetráció)<br />
� hatóanyag feloldódása a gyógyszerformán belül<br />
� oldott hatóanyag diffúziója a külső térbe<br />
- hosszú szénlánc, lipofil karakterű alapváz<br />
- funkciós csoportok (pl. –OH) révén hidratáció, duzzadás<br />
- ha karboxil csoportok is vannak � lassú oldódás<br />
- ha a diff. seb. kisebb, mint az old. seb. � belső konc. közel<br />
telített � szabaddá váló farmakon-mennyiség állandó (0. rendű)<br />
- ha az oldódás pillanatszerű � a diff. seb. a konc. csökkenésével<br />
csökken (I. rendű)<br />
67
Technika:<br />
- üstben vagy levegőágyban mozgó farmakon (gy.forma) szemcsékre<br />
� szerves folyadékban oldott makromolekulák<br />
� makromolekulák vizes közegű emulziójának vagy<br />
szuszpenziójának porlasztása<br />
- szárítás hideg vagy meleg levegővel, vagy inert gázzal (N 2)<br />
- újabb réteg felvitele (további segédanyagok, áteresztőképesség<br />
befolyásolható)<br />
B) Beágyazás<br />
hatóanyag<br />
kristályok<br />
beágyazás<br />
- drazsírozó üstben<br />
- fluidizációval<br />
zsírok, viaszok<br />
hidrofób<br />
makromolekulák<br />
- fenntartó hatóanyagrész emészthető segédanyagokkal körülzárt<br />
� zsír olvadékában diszpergálják a hatóanyagot � hűtés �<br />
megdermedt szuszpenzió � diszpergálás<br />
� hatóanyagot polimer oldattal nedvesítik, masszát szemcsésítik,<br />
szárítják vagy megfelelő idomokká dermesztik<br />
- kezdeti (kezeletlen) adag felszabadulása után a beágyazott, késleltetett<br />
adag felszabadulása lépcsőzetesen vagy tartósan<br />
- segédanyag: lassú erózió<br />
68
C) Mátrix szerkezet kialakítása<br />
hatóanyag<br />
kristályok<br />
+<br />
vázképző<br />
segédanyag<br />
beágyazás<br />
- drazsírozó üstben<br />
- fluidizációval<br />
viaszok<br />
makromolekulák<br />
(lakkok, műanyagok)<br />
- vízben oldódó hatóanyagot emészthetetlen segédanyag vázszerű<br />
struktúrájába zárják<br />
� szervetlen anyagok (pl. CaSO 4), magas op-ú viaszok<br />
� polimerek (polietilén, metil-cellulóz)<br />
- hatóanyagot a vázanyaggal keverik, granulálják � tabletta<br />
- hatóanyag lassú felszabadulása GI-rendszeren való áthaladás folya-<br />
mán tartósan<br />
- feloldódott hatóanyag kapillárisrendszeren keresztül diffundál<br />
- porózus váz nem dezintegrálódik (széklet)<br />
Nyújtott hatású gyógyszerformák előnyei<br />
� korszerű, fejlett terápiás lehetőség<br />
� állandó terápiás szint biztosítása, szabályozott hatóanyag leadás<br />
� beteg szempontjából kényelmes<br />
� gazdaságos, költségmegtakarító<br />
� lokális és szisztémás mh-ok csökkenthetők<br />
69
Nyújtott hatású gyógyszerformák hátrányai<br />
� dozírozás nem flexibilis<br />
� ha van mh. (pl. allergia), akkor az nem küszöbölhető ki<br />
Mikor ne adjunk nyújtott hatású készítményt?<br />
� fenntartó dózis nem-kívánt módon történő felszabadulása toxikus<br />
tüneteket okozhat (pl. digitalisok)<br />
� nagyon hosszú a t 1/2 (opt. t 1/2 = 3-8 óra)<br />
� nagyon rövid t 1/2 ill. kis stabilitású !!!<br />
� g-os nagyságrendű a dózis (pl. szulfonamidok)<br />
� a gyógyszer terápiás vérszintje nem tükrözi a gyógyszerhatást (pl.<br />
reszerpin)<br />
� rossz az anyag felszívódása<br />
� nagy a FPE vagy enterohepatikus körforgása<br />
� terápiás és toxikus dózis túl közel van egymáshoz<br />
Terápiás rendszerek csoportosítása<br />
� működési elv alapján<br />
� diffúzióval szabályozott rendszerek<br />
� oldószerrel szabályozott rendszerek (ozmózis, duzzadás)<br />
� kémiai úton szabályozott rendszerek (polimer erózió)<br />
� alkalmazás helye szerint:<br />
� injekciós, infúziós<br />
� minden i.m. inj. (1 szúrás egy hétre)<br />
fogamzásgátló (Depo-Provera R ) – im.<br />
� USA: antikoaguláns, antibiotikus, citosztatikus – iv.<br />
� orális<br />
� ismételt adagolású tabletta (repeat action tablets)<br />
� nyújtott felszabadulással rendelkező dozírozási formák<br />
(sustained-release systems)<br />
� elnyújtott felszabadulást biztosító tabletták (prolonged<br />
action tablets)<br />
70
kétkamrás<br />
ozmotikus minipumpa<br />
só<br />
víz számára átjárható membrán<br />
víz számára impermeábilis membrán<br />
gyógyszer<br />
egykamrás<br />
ozmotikus minipumpa<br />
- csak vízben jól oldódó anyagoknál<br />
- nyílás lézertechnikával<br />
gyógyszerleadó nyílás<br />
elasztikus impermeábilis membrán<br />
� rektális ozmotikus<br />
� transzdermális tapaszok (TTS)<br />
Előny: - nincs FPE<br />
- nem befolyásol a GI traktus savas vagy bázisos<br />
jellege<br />
- könnyű felfüggeszteni<br />
Példák: Nitroderm TTS, Estraderm TTS, Nicotinell TTS<br />
Scopoderm TTS<br />
tapasz felső memebrán<br />
hatóanyag-tartalmú réteg<br />
hatóanyag leadást szabályozó membrán<br />
tapasz adhezív felülete<br />
71
� implantációs (hormon, tumorellenes anyagok)<br />
� okuláris (glaukóma: pilokarpin tartalmú Ocusert R )<br />
7 nap<br />
� intrauterin<br />
1. EVA kopolimer<br />
2. hatóanyag szilikon<br />
olajban diszperg.<br />
3. szabályozó EVA<br />
membrán<br />
4. eltávolító fonal<br />
hatóanyagleadást<br />
szabályozó EVA-membrán<br />
fehérre színezett réteg a<br />
felhelyezéshez<br />
hatóanyagtartály<br />
� energiaforrás alapján:<br />
- fizikai-kémiai energia (diffúzió, ozmózis)<br />
- mechanikai energia (pumpa-elv, széttörés)<br />
- kémiai energia (oldódás, hidrolízis)<br />
- elektromos energia<br />
EVA polimer membrán<br />
� szerkezet alapján:<br />
- diszperz rendszerek (mikro- és nanokapszulák, liposzómák)<br />
- koherens rendszerek (gélek, mátrixok, filmek)<br />
72
Mikrokapszulák<br />
- 5-500 �m átmérőjű hatóanyagot tartalmazó gömbök<br />
- farmakon kioldódási sebessége függ a kapszula falvastagságától<br />
(polimer-farmakon arány!)<br />
- előállításuk többféle módon: pl. koacerválás<br />
lényeg: háromfázisú rendszer<br />
1. folyékony vivőközeg<br />
2. kapszula bevonó anyaga<br />
3. bevonandó maganyag (folyadék vagy szilárd)<br />
Technika:<br />
- maganyag diszpergálása a kapszulafalat képező polimer oldatában<br />
- polimer kicsapása (pl. nem elegyedő oldószer vagy hőm. vált.)<br />
- oldószer: víz<br />
Vizes eljárás<br />
- filmképző anyag: zselatinok<br />
- bevonandó anyag:<br />
� vízben nem oldódó folyadékok<br />
(illóolajok)<br />
� vízben nem oldódó szilárd anyagok<br />
� hidrofób anyagok vízben nem oldó-<br />
dó folyadékokkal alkotott oldatai<br />
vagy diszperziói<br />
Mikrokapszulázás fajtái<br />
Organikus oldószeres eljárás<br />
- oldószer: apoláris alifás szénhidrogén<br />
- filmképző polimer: cellulóz származék<br />
- bevonandó anyag:<br />
� vízoldékony szilárd anyag<br />
� vízben nem oldódó szilárd anyag<br />
(vizes vagy alkoholos oldatok ilyen módon<br />
nem vonhatók be)<br />
73
1.<br />
2.<br />
4. 5.<br />
feltételei:<br />
Inzulin<br />
2 injekció/év<br />
Célzott gyógyszerhatás (targeted drug delivery)<br />
- hordozó ellenálljon a szervezet immunrendszerével szemben<br />
mikrokapszula, nanokapszula, liposzóma (mikro- vagy nanoszóma)<br />
- meg kell találnia a célszövetet<br />
antitest, hialuronsav származék vagy folsav<br />
- hatóanyagnak be kell jutnia a sejt belsejébe<br />
3.<br />
6.<br />
74
Doxil R (1 inj/ hó)<br />
A) Célzott gyógyszerhatás liposzómával<br />
B) Célzott gyógyszerhatás mikrokapszulával<br />
- rövid felezési idejű, kis stabilitású gyógyszerek esetén<br />
- elvi lehetőség<br />
75
Következtetés:<br />
� a gyógyszertechnológia az ipari<br />
gyógyszergyártás nélkülözhetetlen része,<br />
� és a hatóanyagkutatás mellett a gyógyszer-<br />
kutatás és fejlesztés motorja<br />
Sztereokémia és gyógyszertervezés<br />
76
gyógyszer – receptor → hatás<br />
- rigid, flexibilis szerkezeti elemek<br />
1. Rigid csoportok<br />
- telítetlen csoportok (észterek, amidok, alifás konjugált rendszerek,<br />
aromás és heteroaromás gyűrűk)<br />
- telített gyűrűrendszerek (pl. ciklopropil, ciklopentil)<br />
2. Konformáció<br />
információ a kötőhely szerkezetéről,<br />
ligand-kötőhely kh. jellegéről<br />
- ligand, receptor flexibilitás � ua. ligand a receptor különböző<br />
altípusaihoz kötődhet<br />
- hipotézis - alátámasztás<br />
H 3C<br />
H 3C<br />
H 3C<br />
H 3C<br />
H 3C<br />
N<br />
nikotinos receptor muszkarinos receptor<br />
N<br />
OCOCH 3<br />
H 3C<br />
H 3C<br />
H 3C<br />
syn-acetilkolin anti-acetilkolin<br />
OCOCH 3<br />
H 3C<br />
N<br />
H 3C<br />
syn anti<br />
N<br />
OCOCH 3<br />
OCOCH 3<br />
- szelektívvé tehető a targethez való kötődés (csökkent mh-ok)<br />
77
- konformáció-változás gátlása: kisebb gyűrűrendszerek beépítése<br />
(óvatosan! sztérikus gátlás!)<br />
- ismert target � számítógépes modellezés<br />
- melyik kötés körüli rotációt gátoljuk? (1 molekula-számos konformer)<br />
HN<br />
hisztamin<br />
HN<br />
3. Konfiguráció<br />
- kiralitás!<br />
2<br />
3<br />
1<br />
N<br />
N<br />
1<br />
NH 2<br />
NH<br />
3<br />
2<br />
HO<br />
HO<br />
HO<br />
HO<br />
dopamin<br />
- relatív konfiguráció jelölése (Emil Fischer): D és L<br />
- abszolút konfiguráció jelölése (Cahn-Ingold-Prelog): R és S<br />
- forgatás: (+) és (–) vagy d és l (≠ konfiguráció!!)<br />
NH 2<br />
NH 2<br />
78
lead vegyület kiválasztásánál fő szempont: sztereokémia<br />
ok:<br />
- receptor-fehérjék, enzimek királis makromolekulák<br />
- gyógyszerek jelentős része királis<br />
- enantiomerek és racemát biológiai aktivitása jelentősen eltérhet<br />
- enantiomerek egyike aktív, a másik kevéssé aktív vagy hatástalan<br />
- kevésbé aktív enantiomer gyakran okoz mh-okat<br />
- sztereoizomerek különböző farmakokinetikája<br />
kívánalom:<br />
- enantiomertiszta vegyületek<br />
1960-as évek eleje: talidomid (Contergan R )<br />
O<br />
N<br />
O<br />
O<br />
S-talidomid<br />
(teratogén)<br />
O<br />
N<br />
H<br />
N<br />
O<br />
O<br />
*<br />
N<br />
H<br />
( +<br />
- )-talidomid<br />
O<br />
O<br />
O<br />
N<br />
O<br />
O<br />
*<br />
N<br />
H<br />
R-talidomid<br />
(nyugtató-altató)<br />
O<br />
79
- mutagén hatás alapja: beékelődhet a DNS-láncok közé<br />
- ma (USA): végbélrák, lepra, HIV<br />
kóros replikáció<br />
receptorkötődés lehet (Easson-Stedman hipotézis-1933):<br />
- egy vagy kétpontos (nem szelektív)<br />
- három- vagy négypontos kötődés (szelektív)<br />
W<br />
C<br />
X<br />
Z<br />
Y<br />
Y'<br />
X'<br />
Z'<br />
hárompontos kötődés<br />
királis<br />
kötőhely<br />
W<br />
C<br />
Z<br />
X<br />
Y<br />
Y'<br />
X'<br />
Z'<br />
egypontos kötődés<br />
királis<br />
kötőhely<br />
80
� 1-adrenoreceptor<br />
H<br />
H<br />
OH<br />
NH 2<br />
A noradrenalin és 2-metilnoradrenalin � 1- és � 2-receptorokon való kötõdése<br />
(Easson-Stedman hipotézis)<br />
H<br />
OH<br />
OH<br />
R(-)-noradrenalin<br />
� 2-adrenoreceptor<br />
H<br />
H<br />
OH<br />
NH 2<br />
H<br />
OH<br />
OH<br />
R(-)-noradrenalin<br />
Pfeiffer-szabály (1956):<br />
A<br />
A<br />
H<br />
H<br />
P<br />
P<br />
H<br />
HO<br />
HO<br />
OH<br />
NH 2<br />
H<br />
H<br />
OH<br />
S(+)-noradrenalin<br />
OH<br />
NH 2<br />
H<br />
OH<br />
A<br />
H<br />
P<br />
H<br />
H<br />
OH<br />
NH 2<br />
CH 3<br />
OH<br />
OH<br />
H<br />
1R,2S(-)-eritro-2-metilnoradrenalin<br />
M H H<br />
M H CH3 M<br />
S(+)-noradrenalin<br />
A<br />
H<br />
P<br />
H<br />
OH<br />
NH 2<br />
OH<br />
OH<br />
1R,2S(-)-eritro-2-metilnoradrenalin<br />
nagyobb különbség az enantiomerek hatáserősségében � nagyobb<br />
az aktív izomer affinitása (kisebb, hatékonyabb dózis)<br />
Lehman (1976):<br />
eutomer (E): hatékonyabb enantiomer<br />
disztomer (D): kevésbé hatékony enantiomer<br />
eudizmikus arány (ER): E aff/D aff<br />
Disztomer által okozott esetleges hatások:<br />
� nem kívánatos mellékhatás<br />
� eutomer hatásának megakadályozása<br />
� kedvezőtlen hatású metabolittá alakulás<br />
� toxikus metabolittá alakulás<br />
A<br />
A<br />
H<br />
P<br />
P<br />
81
Enantiomerek farmakológiai hatásai<br />
1. Az enantiomerek kvalitatív és kvantitatív hatása megegyezik<br />
(ER = 1)<br />
rimazolium metilszulfát (Probon R )<br />
*<br />
N<br />
N<br />
O<br />
Probon R<br />
CH 3SO 4 -<br />
COOEt<br />
2. Az enantiomerek kvalitatív hatása megegyezik, de más a<br />
hatáserősségük<br />
ArO N<br />
H<br />
H OH<br />
S<br />
(S)-�-blokkoló<br />
N<br />
N<br />
R<br />
*<br />
O N<br />
H<br />
H OH<br />
(S)-propranolol (ER = 130)<br />
Ar<br />
*Az R enantiomer fogamzásgátló mellékhatású<br />
N<br />
O<br />
*<br />
O N<br />
H<br />
H OH<br />
(S)-timolol (ER = 50)<br />
H OH<br />
N<br />
H<br />
(R)-katekolaminok<br />
H 2N<br />
H 3CO<br />
O<br />
R<br />
*<br />
O N<br />
H<br />
H OH<br />
(S)-atenolol (ER = 12)<br />
*<br />
O N<br />
H<br />
H OH<br />
(S)-metoprolol (ER = 270)<br />
82
3. Az enantiomerek különböző hatásúak<br />
HO<br />
O<br />
O<br />
H<br />
Novrad R<br />
* *<br />
(2R, 3S)-(-)-levopropoxifén<br />
köhögéscsillapító<br />
(-)-Levorphanol<br />
N<br />
CH 3<br />
N<br />
H<br />
addikciót okozó kábító fájdalom csillapító<br />
(morfinnál hatásosabb)<br />
H<br />
N<br />
*<br />
H<br />
O<br />
*<br />
Darvon R<br />
O<br />
(2S, 3R)-(�)-dextropropoxifén<br />
fájdalomcsillapító<br />
CH 3<br />
N<br />
H<br />
H<br />
(+)-Dextrorphan<br />
köhögés csillapító<br />
OH<br />
83
4. A disztomer nemkívánatos mellékhatású (pl. talidomid)<br />
H<br />
N<br />
OH<br />
N<br />
H<br />
(S)-etambutol<br />
tuberkulózis ellenes szer<br />
HOOC<br />
H<br />
H 3C CH 3<br />
NH 2<br />
SH<br />
(S)-penicillamin<br />
OH<br />
antireumatikum<br />
fémkomplexáló<br />
HO<br />
H 3C<br />
HS<br />
N<br />
H<br />
H<br />
N<br />
HO<br />
(R)-etambutol<br />
vakságot okoz<br />
CH 3<br />
H 2N H<br />
COOH<br />
(R)-penicillamin<br />
mutagén<br />
Enantiomerek különböző farmakokinetikája<br />
sztereoizomerek: eltérő felszívódás, metabolizmus, elimináció<br />
H 3C<br />
N<br />
(-)-kokain<br />
(AKTÍV)<br />
COOCH 3<br />
O O<br />
O<br />
H 3COOC<br />
O<br />
N<br />
(+)-kokain<br />
CH 3<br />
(INAKTÍV)<br />
84
Enantiomertiszta gyógyszer használatának előnyei:<br />
1. kisebb dózis<br />
2. nagyobb aktivitás csak általában<br />
3. kevesebb mellékhatás igaz!<br />
szervezet kémiai terhelése csökken<br />
A jelenlegi szintetikus úton előállított gyógyszerek nagy része még<br />
mindig racemát.<br />
Gyógyszerkincs összetétele egy átlagos amerikai gyógyszertárban (1993)<br />
akirális racém enantiomer<br />
természetes eredetű 6 8 461<br />
szintetikus 720 422 58<br />
Enantiomerek előállításának ill. elválasztásának módjai:<br />
- biokatalízis (enzimek)<br />
- enantioszelektív szintézis<br />
- diasztereomer sópár képzés<br />
- királis kromatográfia<br />
(+ - )A oldás<br />
(+)A és (-)A (+)B<br />
(+)A - (+)B<br />
(-)A - (+)B<br />
Gyártástechnológiai problémák:<br />
- Hogyan lehet a gyógyszert királis formában előállítani?<br />
- A királis szintézisek költségesek.<br />
- A méretnövelés problémái: racemizáció, epimerizáció<br />
- Stabilitás! (in vivo nem racemizálódhat)<br />
diasztereomerek<br />
(elválaszthatók)<br />
85
Szerkezet-hatás összefüggések<br />
(SAR = structure-activity relationships)<br />
lead → hol kell megváltoztatni a kívánt hatás növelése érdekében??<br />
-1868 Crum-Brown és Fraser: kuráré szerkezetében a kvaterner<br />
nitrogén tehető felelőssé az izombénító hatásért<br />
- Richardson: alifás alkoholok hipnotikus hatása a molekulatömeg<br />
függvénye<br />
egy molekula fiziológiai aktivitása a kémiai szerkezet függvénye<br />
- szerkezetspecifikus<br />
Gyógyszerek<br />
� gyógyszerek többsége<br />
� specifikus helyeken (enzim, receptor) hatnak<br />
� hatásuk, hatáserősségük a szerkezetükben bekövetkező csekély<br />
változtatásra is érzékeny (hasonló hatás - közös szerkezeti elem)<br />
- nem szerkezetspecifikus<br />
� nincs specifikus kötőhelyük<br />
� ált. kisebb hatékonyság<br />
� ua. hatás különböző szerkezetű vegyületekkel kiváltható<br />
pl. gáz halmazállapotú anesztetikumok, szedatívumok, hipnotikumok,<br />
számos fertőtlenítő szer<br />
86
- SAR vizsgálatok: lead szerkezetmódosításával a lehető<br />
legtöbb analóg szintézise és biológiai tesztelése � hatás-szerkezet<br />
összefüggések keresésére (inkább szintetizálhatóság, mintsem a racionális alapok)<br />
Példa<br />
szulfonamidok<br />
- lead vegyület: szulfanilamid<br />
- analógok szintézise és klinikai tesztelése<br />
- antibakteriális mellett diuretikus és vércukorszint csökkentő hatás<br />
H 2N S<br />
szulfanilamid<br />
O<br />
O<br />
NH 2<br />
10000 vegyület SAR vizsgálata alapján:<br />
O<br />
H 2N S<br />
szulfonamidok<br />
O<br />
NH R<br />
1. amino- és szulfonil-csoportok para helyzete<br />
2. benzolgyűrű amino-csoportján nincs szubsztituens vagy in vivo<br />
lehasad<br />
3. benzol gyűrű helyettesítése, ill. egyéb helyzetű szubsztitúciója<br />
csökkenti vagy megszünteti a hatást<br />
4. szulfonamid rész N-monoszubsztitúciója növeli a hatáserősséget,<br />
diszubsztitúciója inaktív vegyületeket eredményez<br />
O<br />
H 2N S<br />
O<br />
NH R<br />
87
Az aktív rész azonosítása: a farmakofór<br />
gyógyszer-receptor kh. specifikus � lead vegyület egy részét érinti<br />
farmakofór: molekula azon lényeges csoportjai, melyek a receptorral<br />
kh.-ba lépnek és felelősek az aktivitásért (típus, térbeliség)<br />
auxofór: molekula többi része<br />
- molekula integritás, farmakofór megfelelő pozicionálása<br />
- farmakofór receptorhoz való kötődését akadályozó<br />
csoportok (nem kívánatosak)<br />
- szabadon lógó csoportok<br />
(módosításukkal a hatáserősség nem változik)<br />
Természetes vegyületek szintetikus analógjainak előállítása<br />
(morfin és morfin származékok)<br />
- morfin család - � opioid receptor<br />
- a farmakofór SAR alapján ismert<br />
- valamely csoport eltávolításával:<br />
� hatáserősség csökken �<br />
� csoport farmakofór volt<br />
� konformáció változás<br />
� hatáserősség nő �<br />
csoport auxofór volt, de<br />
akadályozta a rendes kötődést<br />
� hatáserősség változatlan �<br />
csoport auxofór volt, és nem<br />
befolyásolta a kötődést<br />
H 3C<br />
N<br />
O<br />
OR<br />
morfin (R = R' = H)<br />
kodein (R = CH 3, R' = H)<br />
herroin (R = R' = COCH 3)<br />
OR'<br />
88
A farmakofórt nem érintő módosítások<br />
1. dihidrofurán oxigénatomjának eltávolítása<br />
H 3C<br />
N<br />
morfin<br />
O<br />
OH<br />
OH<br />
1.<br />
H 3C<br />
(fájd.csill. hatás = 1) (fájd.csill. hatás = 5)<br />
addiktív mh-ok nőnek<br />
N<br />
levorfanol<br />
2. ciklohexén gyűrű farmakofórt nem érintő részének eltávolítása<br />
H 3C<br />
N<br />
O<br />
OH<br />
morfin<br />
(fájd.csill. hatás = 1)<br />
OH<br />
2.<br />
1.<br />
R<br />
N<br />
CH 3<br />
CH 3<br />
OH<br />
OH<br />
benzomorfán (R = CH3) pentazocin (R = CH2CH=C(CH3) 2)<br />
(fájd.csill. hatás = 0.3-0.5)<br />
szétválik a fájdalomcsillapító és a nem<br />
kívánatos mh.-ok<br />
89
3. metiléncsoport eltávolítása a piperidin és benzolgyűrű közül<br />
3.<br />
H 3C<br />
N<br />
morfin<br />
O<br />
OH<br />
(fájd.csill. hatás = 1)<br />
Petidin előállítása:<br />
NC<br />
OH<br />
2.<br />
1.<br />
CH2 CN +<br />
N<br />
N<br />
Cl<br />
Cl<br />
CH 3<br />
H 2SO 4<br />
EtOH<br />
CH 3<br />
H 3C<br />
N<br />
petidin<br />
C<br />
(fájd.csill. hatás = 0.2)<br />
O<br />
kisebb mértékű addikció<br />
C 2H 5O<br />
NaNH 2<br />
O<br />
C<br />
OCH 2CH 3<br />
N<br />
CH 3<br />
90
4. további csoportokkal történő kiegészítés<br />
3.<br />
3.<br />
H 3C<br />
N<br />
morfin<br />
O<br />
(fájd. csill. hatás = 1)<br />
H 3C<br />
N<br />
4.<br />
OH<br />
2.<br />
OH<br />
1.<br />
R<br />
N<br />
HO<br />
O<br />
OH<br />
etorfin (R = CH 3, R' = C 3H 7)<br />
buprenorfin (R =<br />
CH 2<br />
A farmakofórt is érintő változtatás<br />
4.<br />
morfin<br />
O<br />
(fájd. csill. hatás = 1)<br />
OH<br />
2.<br />
OH<br />
1.<br />
csekély dependencia<br />
CH 3<br />
R'<br />
OCH 3<br />
(fájd. csill. hatás = 1000)<br />
R' = t-Bu, a kettős kötés redukálva)<br />
(fájd. csill. hatás = 10-20)<br />
H 3C<br />
N<br />
H 3C<br />
CH 3<br />
O<br />
O<br />
D-propoxifén<br />
(fájd. csill. hatás = 0.2)<br />
csekély addikció<br />
91
„ Morfin szabály”<br />
1. tercier N kis alkil-csoporttal szubsztituálva (lehetőleg metil)<br />
2. kvaterner szénatom<br />
3. fenil vagy azzal egyenértékű csoport a kvaterner szénatomon<br />
4. két szénatomnyi távolság a kvaterner szén és a tercier N között<br />
Opioid receptorok (feltételezés):<br />
C<br />
C<br />
N<br />
C<br />
C<br />
1. anionos kötőhely: tercier N<br />
2. üreg: piperidin-gyűrű<br />
3. sima felszín: aromás gyűrű<br />
- antagonisták: naloxon (ópiát mérgezés)<br />
naltrexon (morfinisták leszoktatására)<br />
- endogén opioidok: �- és γ-endorfinok, met-enkefalin (agyalapi mirigy<br />
által termelt �-lipotropin hormonból)<br />
C<br />
C<br />
C<br />
92
A „lead” specifikus szerkezeti módosításai<br />
- lead sztereokémiájának<br />
- szénváz méretének és alakjának<br />
- szubsztitúció természetének és mértékének<br />
Méret és alakváltoztatás<br />
1. Metiléncsoportok számának megváltoztatása<br />
- növelése (gyűrűben, oldalláncban)<br />
� molekulaméret, lipidoldékonyság nő<br />
(membránpenetráció javul, de megoszlás romolhat)<br />
� micella, molekula-aggregátumok képzése<br />
(receptorhoz kötődés gátolt)<br />
hatáserősség<br />
megváltoztatása<br />
- láncelágazás, heteroatom helyettesítése metilén csoportokkal<br />
(hatáskvalitás, hatáserősség változás lehet)<br />
S<br />
N<br />
Cl N<br />
Cl<br />
N N<br />
klórpromazin<br />
(antipszichotikum)<br />
klomipramin<br />
(antidepresszáns)<br />
n (-CH 2-)<br />
93
2. Telítetlenség mértékének megváltoztatása<br />
- kettős kötés eltávolítása:<br />
� nő a flexibilitás � receptorhoz való kötődés javulhat<br />
� megváltozott hatás vagy a hatás elvesztése<br />
- kettős kötés bevezetése<br />
� fokozott rigiditás<br />
� E és Z-izoméria lehetősége � izomerek eltérő hatása, ill.<br />
hatáserőssége<br />
� érzékenyíti a molekulát a metabolikus oxidációra<br />
(lehet kedvező vagy kedvezőtlen)<br />
� kettős kötés nagyobb reaktivitása � nővekvő toxicitás<br />
HO<br />
HO<br />
Példa a geometriai izomerek eltérő hatáserősségére<br />
C 2H 5<br />
C 2H 5<br />
E-dietilstilbösztrol<br />
O<br />
OH<br />
HO<br />
HO<br />
C 2H 5<br />
C 2H 5<br />
Z-dietilstilbösztrol<br />
(ösztrogén aktivitása csupán 7%-a az E-izomerének)<br />
94
O<br />
� kettős kötés bevezetése a hatásos lead vegyületbe �<br />
módosulhat a hatás, ill. hatáserősség<br />
HO<br />
kortizol<br />
H 2C OH<br />
C O<br />
OH<br />
O<br />
HO<br />
H 2C OH<br />
C O<br />
OH<br />
prednizolon<br />
(30x erősebb gyulladáscsökkentő hatás)<br />
� heteroatom helyettesítése kettős kötéssel �<br />
esetleges hatásváltozás<br />
S<br />
N<br />
R<br />
fenotiazin származék<br />
(antipszichotikum)<br />
H<br />
N<br />
N<br />
dibenzazepin származék<br />
(protriptilin)<br />
(antidepresszáns)<br />
95
3. Gyűrűrendszer bevezetése vagy eltávolítása<br />
- aliciklusos új gyűrűrendszer bevezetése:<br />
� megváltozott molekula alak és méret<br />
� befolyása a hatásra és hatáserősségre ált. nem jósolható<br />
� méretnövekedés hasznos lehet, pl. a target hidrofób<br />
zsebének jobb kitöltése miatt � erősebb kötődés<br />
H 3CO<br />
H 3CO<br />
NH<br />
3-(3,4-dimetoxifenil)-butirolaktám<br />
O<br />
H 3CO<br />
O<br />
NH<br />
rolipram<br />
(10x hatásosabb antidepresszáns)<br />
� lead vegyülethez képest kisebb, aliciklusos gyűrűk<br />
beépítése � kisebb molekulaméret, csökken a<br />
konformerek száma<br />
- aromás gyűrűrendszer bevezetése:<br />
� merevebb molekulaszerkezet, nagyobb méret<br />
� ált. kis aromás rendszerek (benzol, öttagú<br />
heteroaromás rendszerek)<br />
� p-elektronok segíthetik vagy ronthatják a kötődést<br />
� nagyobb gyűrűrendszerek � nagyobb ellenállás<br />
az enzimatikus támadással szemben<br />
(enzim hozzáférés sztérikusan gátolt)<br />
O<br />
96
H 3C<br />
H 3C<br />
H 3C<br />
H 3C<br />
HOOC<br />
HOOC<br />
S<br />
S<br />
N<br />
N<br />
Példa az aromás gyűrű sztérikus gátlására<br />
H<br />
N<br />
benzilpenicillin (�-laktamáz elbontja)<br />
H<br />
N<br />
O<br />
O<br />
O<br />
2-fenil-benzilpenicillin (�-laktamáz elbontja)<br />
O<br />
H 3C<br />
H 3C<br />
HOOC<br />
Új szubsztituensek bevezetése<br />
S<br />
N<br />
H<br />
N<br />
difenicillin (�-laktamáz nem tudja elbontani)<br />
- megváltozott kémiai és farmakokinetikai tulajdonságok<br />
- változás a molekula lipofilitásában � membrántranszport!!<br />
- megváltozhat a molekula alakja � korlátozott konformációs<br />
mozgási lehetőségek � kötődés!!<br />
- új metabolikus utak lehetősége<br />
farmakodinámiás tulajdonságok változása:<br />
� megnövekedett vagy csökkent hatáserősség<br />
� nyújtott hatás<br />
� metabolizmussal szembeni stabilitás<br />
� nem kívánatos mh.-ok<br />
O<br />
O<br />
97
1. Metilcsoport bevitele<br />
- nő a lipofilitás � membrántranszport javul<br />
- csökken a vízoldékonyság � vizes közegbe történő diffúzió gátolt<br />
- aromás gyűrű különböző pozícióiba, eltérő hatást fejthet ki:<br />
� orto-metil csoport sztérikus gátlása<br />
O<br />
difenhidramin (antihisztamin)<br />
N<br />
H<br />
C<br />
H<br />
H<br />
O<br />
: :<br />
o-metil analóg<br />
sztérikus gátlás a H<br />
és az O magányos<br />
elektronpárja között<br />
N<br />
H 3C<br />
H<br />
O<br />
: :<br />
p-metil analóg<br />
nincs sztérikus<br />
gátlás<br />
(nincs antihisztamin hatás) (3.7x erõsebb hatású antihisztamin)<br />
- metabolizmusra kifejtett hatás:<br />
� metil-csoport karbonsavvá történő oxidációja folytán<br />
gyorsul a metabolizmus � könnyebb elimináció<br />
C 4H 9<br />
C 4H 9<br />
H<br />
N<br />
H<br />
N<br />
O<br />
H<br />
N<br />
O<br />
S<br />
O<br />
tolbutamid<br />
(antidiabetikum)<br />
O<br />
H<br />
N<br />
oxidáció<br />
O<br />
S<br />
O<br />
kevésbé toxikus metabolit<br />
CH 3<br />
COOH<br />
N<br />
98
HS<br />
� ha a metil-csoport pozitív töltésű nitrogénhez vagy<br />
kénatomhoz kapcsolódik � demetileződés!<br />
� metil-csoport lassíthatja is a metabolizmus sebességét<br />
(metabolikusan aktív csoportot maszkíroz)<br />
S<br />
N<br />
H<br />
H<br />
N<br />
Nabam<br />
(mezőgazdasági fungicid)<br />
S<br />
S<br />
C<br />
SH<br />
N<br />
HS<br />
N<br />
1,2-diizotiocianoetán<br />
S<br />
C<br />
N<br />
CH 3<br />
S<br />
CH 3<br />
N<br />
S<br />
Nabam dimetil analógja<br />
- metilezés a gyógyszer nem kívánatos mellékhatásait is csökkentheti<br />
HO<br />
paracetamol<br />
O<br />
H<br />
N C<br />
CH 3<br />
HO<br />
H 3C<br />
H 3C<br />
O<br />
H<br />
N C<br />
o,o'-dimetil-paracetamol<br />
(csökken a paracetamol hepatotoxikus<br />
mellékhatása)<br />
SH<br />
CH 3<br />
99
2. Halogénatomok bevitele<br />
- lipofilebb, kevésbé vízoldékony analógok<br />
- célja ált. a membránpenetráció javítása (de: halogénezett<br />
gyógyszerek felhalmozódhatnak a zsírszövetekben!)<br />
- aromás rendszerhez kötődő halogének kevésbé reaktívak<br />
- alifás C-Hlg kötések erőssége: C-F > C-H > C-Cl > C-Br > C-I<br />
reaktivitás: C-F < C-H < C-Cl < C-Br < C-I<br />
legáltalánosabban alkalmazott a legkevésbé reaktív aromás<br />
rendszerhez kapcsolt fluor- és klórszubsztitúció (trifluormetil)<br />
Megj.: az aromás gyűrűn egyéb elektronvonzó szubsztituens növelheti a halogének<br />
reaktivitását<br />
- hatáserősség függ a szubsztitúció helyétől<br />
Cl<br />
Cl<br />
HN<br />
3. Hidroxil-csoport beépítése<br />
N<br />
klonidin (antihipertenzív)<br />
(ED 20 = 0.01 mg/kg)<br />
NH<br />
- nő a vízoldékonyság, csökken a lipofilitás<br />
- lehetőség új hidrogénhidak kialakulására � befolyásolja a<br />
targethez való kötődést<br />
Cl<br />
Cl<br />
HN<br />
N<br />
(ED 20 = 3.00 mg/kg)<br />
NH<br />
100
4. Bázikus csoportok beépítése<br />
- bázisos csoportok: alifás vagy gyűrűs aminok, amidinek és<br />
guanidinek<br />
- biológiai közegben sót képezhet<br />
- csökkent lipofilitás<br />
N<br />
H<br />
- megnövekedett vízoldékonyság<br />
+<br />
N H<br />
aminok<br />
minél bázikusabb, annál<br />
kevésbé képes a lipid<br />
membránokon átjutni<br />
R<br />
R<br />
NH<br />
NH 2<br />
amidinek<br />
N<br />
H<br />
NH<br />
guanidinek<br />
- A: a gyógyszer bázis formában hat (target és a bázikus csoport<br />
között H-hidak)<br />
- B: a gyógyszer só formában hat (gyógyszer és a target között<br />
ionos kölcsönhatás)<br />
Target<br />
C<br />
O:<br />
OH<br />
H<br />
H +<br />
NH 2<br />
A B<br />
N<br />
:<br />
R<br />
H<br />
H<br />
O<br />
hidrogénhíd kötés a gyógyszer és receptora között ionos kötés a gyógyszer amin sója és a receptor között<br />
- aromás aminok (toxikus és karcinogén hatás!!)<br />
C<br />
O<br />
O -<br />
H<br />
N<br />
R<br />
R<br />
H +<br />
H H<br />
NH 2<br />
NH 2<br />
R<br />
N<br />
H<br />
NH 2<br />
NH 2<br />
101
5. Karbonsav és szulfonsav csoportok beépítése<br />
- megnövekedett vízoldékonyság, csökkent lipofilitás (in vivo<br />
sóképződés)<br />
- ált. jobb elimináció<br />
- kis molekulasúlyú lead vegyületekbe karbonsav funkció beépítése<br />
� más irányú aktivitás vagy inaktivitás<br />
OH OH<br />
fenol szalicilsav<br />
COOH<br />
(toxikus antiszeptikum) (kevésbé toxikus gyulladáscsökkentő)<br />
- szulfonsav csoport beépítése � ált. aktivitás nem változik, de nőhet<br />
az elimináció sebessége<br />
A lead meglévő szubsztituenseinek módosítása<br />
- szerkezetben eleve meglévő csoportok új szubsztituenssel történő<br />
helyettesítése<br />
- csoport megválasztása céltól függ<br />
- izoszter helyettesítés koncepciója<br />
Izoszterek:<br />
- kémiai és/vagy fizikai tulajdonságaikban hasonlóságot mutató<br />
csoportok<br />
klasszikus izoszterek<br />
Erlenmeyer � azonos számú vegyértékelektronnal rendelkező<br />
atomok, ionok, molekulák<br />
bioizoszterek: hasonló biológiai hatást kifejtő csoportok<br />
- hasonló farmakokinetikai és farmakodinámiás tulajdonságok<br />
102
Klasszikus izoszterek Bioizoszterek<br />
-CH 3, -NH 2, -OH, -F, -Cl<br />
-Cl, -SH, -PH 2<br />
-Br, i-Pr<br />
-I, t-Bu<br />
-CH 2-, -NH-, -O-, -S-<br />
-COCH 2R, -CONHR, -COOR,<br />
-COSR<br />
-CH�, -N�<br />
-P�, -As�<br />
gyűrűben:<br />
-CH�CH-, -S-<br />
-O-, -S-, -CH 2-, –NH-<br />
-CH�, -N-<br />
céltól függő paraméterek figyelembe vétele a helyettesítésnél!<br />
bioizoszter helyettesítés céljai:<br />
� szerkezeti: méret, alak és H-híd képzés<br />
� receptor kh.: összes paraméter, (kivéve víz és<br />
lipidoldékonyság)<br />
� farmakokinetika: lipofilitás, hidrofilitás, savi disszociációs<br />
állandók, H-kötések<br />
� metabolizmus: kémiai reaktivitás<br />
N<br />
H<br />
A molekula mely részén végezhető el a bioizoszter helyettesítés??<br />
N<br />
O<br />
C<br />
N<br />
H<br />
S<br />
C<br />
N<br />
R<br />
O<br />
S<br />
NHR 2<br />
SAR vizsgálatok, farmakofór beazonosítása<br />
O<br />
C<br />
N<br />
H<br />
R<br />
N H<br />
N H<br />
N<br />
C<br />
O<br />
S<br />
CN<br />
N<br />
H<br />
O<br />
R<br />
N<br />
H<br />
O<br />
S<br />
N<br />
H<br />
O<br />
N<br />
C<br />
O<br />
C<br />
NO 2<br />
NO 2<br />
N<br />
H<br />
NH 2<br />
103
Számítógéppel támogatott gyógyszertervezés<br />
(Computer-assisted drug design-CADD)<br />
gyógyszer-receptor kh.-ok modellezése<br />
- ligand ill. target 3D szerkezet:<br />
� RTG-krisztallográfia - egzakt<br />
� kvantum- vagy molekulamechanikai számításokon<br />
alapuló számítógépes módszerek - becslés<br />
- megfelelő kristálytani adatok ismeretében (Cambridge és<br />
Brookhaven adatbázisok) elkészíthető a vegyületek 3D szerkezete<br />
- számítógépes megjelenítés (pálcika, golyó-pálcika, térkitöltő, stb.)<br />
golyó-pálcika modell<br />
HO<br />
H 3C<br />
CH 3<br />
CH 3<br />
O<br />
CH 3<br />
COOH<br />
aszpirin<br />
H<br />
OCOCH 3<br />
CH 3<br />
E-vitamin<br />
H<br />
térkitöltő modell<br />
CH 3<br />
104
- 3D ábra: monitoron forgatható<br />
- összetett programok: több szerkezet egymásra helyezhető �<br />
potenciális gyógyszer molekula ráhelyezhető a targetre (dokkolás)<br />
(de novo design: ismert szerkezetű targetre vegyületek tervezése)<br />
- megbecsülhető: � a vegyület-célmolekula illeszkedés<br />
� különböző atomok és funkciós csoportok<br />
kötési energiája a targethez<br />
(módszer hibája: a molekulák többsége nem merev, egyszeres kötések �<br />
szerkezeti flexibilitás, konformáció a környezet pillanatnyi energiájától függ)<br />
számítógépes konformációanalízis: (Metropolis Monte Carlo módszer<br />
és Comparative Molecular Field Analysis – CoMFA) �<br />
meghatározható a konformáció-változások hatása a dokkolás<br />
hatékonyságára<br />
Automatizált de novo design<br />
software programok: ismert kötőhelyhez<br />
illeszkedő vegyületek automatikus<br />
tervezése<br />
(Pl. LUDI: molekula fragmenseket<br />
illeszt a kötőhely különböző régióihoz,<br />
majd összekapcsolja azokat)<br />
105
Enzim-szubsztrát, receptor-gyógyszer között kialakuló<br />
kötéstípusok<br />
1. Kovalens kötés<br />
- legerősebb (kötésiE = �350 kJ/mol)<br />
- szervezet hőmérsékletén nem szakad szét<br />
- csak enzimatikus bontása lehetséges<br />
- gyógyszer-receptor esetén ritka<br />
- gyakoribb a gyógyszer-enzim ill. a gyógyszer-DNS kh.-ban<br />
- végleg tönkreteszi<br />
2. Ionos (elektrosztatikus) kölcsönhatás<br />
- makromolekulák ionos csoportjai és gyógyszer között<br />
- vonzás ereje az ellentétes töltések közötti távolsággal négyzetesen<br />
csökken<br />
- azonos töltések taszítása lazítja a gyógyszer-receptor kh.-t<br />
106
3. Ion-dipól és dipól-dipól kölcsönhatások<br />
- aszimmetrikus elektroneloszlású C-X kötések (dipólus) - ionok<br />
- két dipólus között<br />
- dipólus töltése kisebb � dipól-dipól kh-ok gyengébbek<br />
4. Hidrogénhídkötés<br />
- dipól-dipól kh.<br />
- elektronegatív atomhoz (X: O, N, F) kötődő hidrogén olyan elektronegatív<br />
atomokkal létesít gyenge kh-t, melyek nemkötő elektronpárt<br />
tartalmaznak (Y: O, N)<br />
OH<br />
- intramolekuláris (erősebb) és<br />
O<br />
H<br />
intermolekuláris változat<br />
O<br />
- kötésiE = 7-40 kJ/mol<br />
5. Töltésátviteli komplexek<br />
OCH 3<br />
metil-szalicilát<br />
H 3CO<br />
C<br />
O<br />
metil-p-hidroxibenzoát<br />
- jó elektron-donor molekula (vagy csoport) kh-a jó elektron-akceptor<br />
molekulával (vagy csoporttal)<br />
- molekuláris dipol-dipol kh.<br />
- donor-csoportok:<br />
� p-elektronokat tartalmazó rendszerek (elektronküldő csopor-<br />
tot tartalmazó alkén, alkin, aromás)<br />
� nemkötő elektronpárral rendelkező csoportok (S, O, N)<br />
- akceptor csoportok:<br />
� elektronhiányos p-pályákat tartalmazó rendszerek (elektron-<br />
vonzó szubsztituenst tartalmazó alkének, alkinek, aromás)<br />
� gyengén savas protonok<br />
- kötésiE = 30 kJ/mol<br />
107
6. Hidrofób kölcsönhatások<br />
- apoláris molekulák vagy molekularészek esetén<br />
(környező vízmolekulák orientálódnak)<br />
7. van der Waals erők és London-féle diszperziós erők<br />
- apoláris molekulákban az elektronsűrűség ideiglenes aszimmetrikus<br />
eloszlásából ideiglenes dipól keletkezhet<br />
- gyógyszer - receptor kh.-kor a molekula ideiglenes dipólusai a<br />
másikban ellentétes dipólusokat indukálnak<br />
- szoros illeszkedés esetén, kötésiE = 2 kJ/mol<br />
Kombinatorikus kémia<br />
kombinatorikus szintézis:<br />
- legtöbb vegyület szintézise<br />
- legrövidebb idő alatt<br />
- legtöbb kiindulási anyag és reagens felhasználásával<br />
- meghatározott szintetikus úton<br />
gyógyszerkémiai igény: nagyszámú vegyület gyors szintézise<br />
SAR<br />
target megtalálása lead keresés aktív rész azonosítása<br />
kombinatórikus szintézis<br />
HTS<br />
lead optimalizálás<br />
kombinatórikus szintézis<br />
108
- hagyományos szintézis:<br />
A + B A B<br />
� kb. 25 tesztvegyület/év<br />
� költséges<br />
- kombinatórikus kémia: építőelemek kombinációjával az összes lehet-<br />
séges vegyület szimultán szintézise � kombinatorikus vegyülettárak<br />
módszer:<br />
- kis mennyiségben<br />
- ált. szilárd fázisú szintézissel<br />
- automatizálható<br />
- minden reakció külön reakcióedényben<br />
- azonos körülmények között, de más-más reagensekkel<br />
kivitelezés:<br />
- egy termék minden reakcióedényben (parallel)<br />
- termékkeverék (kevert)<br />
alapkoncepció:<br />
- vegyületsorozat:<br />
1. A 1, A 2, A 3<br />
2. B 1, B 2, B 3<br />
3. C 1, C 2, C 3<br />
- egy lépésben uo. típusú<br />
reakciók<br />
- elméletileg: 10 vegyületet<br />
tartalmazó 10-féle vegyület sororozat<br />
kombinációjával 10 10 új vegyület<br />
- valóság más!<br />
A 1<br />
A 2<br />
A 3<br />
C<br />
1. lépés<br />
A B C<br />
32 = 9 33 2. lépés<br />
= 27<br />
A 1-B 1<br />
A 1-B 2<br />
A 1-B 3<br />
A 2-B 1<br />
A 2-B 2<br />
A 2-B 3<br />
A 3-B 1<br />
A 3-B 2<br />
A 3-B 3<br />
A 1-B 1-C 1<br />
A 1-B 1-C 3<br />
A 1-B 2-C 1<br />
A 1-B 2-C 2<br />
A 1-B 1-C 2<br />
A 1-B 2-C 2<br />
A 1-B 3-C 1<br />
A 1-B 3-C 2<br />
A 1-B 3-C 3<br />
A 2-B 1-C 1<br />
A 2-B 1-C 3<br />
A 2-B 1-C 2<br />
A2-B2-C1 A2-B2-C2 A2-B2-C3 A 2-B 3-C 1<br />
A 2-B 3-C 3<br />
A 3-B 1-C 1<br />
A 3-B 1-C 3<br />
A 2-B 3-C 2<br />
A 3-B 1-C 2<br />
A 3-B 2-C 1<br />
A 3-B 2-C 2<br />
A 3-B 2-C 3<br />
A 3-B 3-C 1<br />
A 3-B 3-C 3<br />
A 3-B 3-C 2<br />
109
A kombinatorikus szintézis tervezése<br />
két általános stratégia:<br />
1. egy irányban haladó reakció (védőcsoportok!)<br />
B C<br />
A A-B<br />
A<br />
monomer → oligomer, polimer<br />
A-B-C<br />
D<br />
A-B-C-D<br />
2. kezdő építőelemből (templát) különböző irányba kiinduló<br />
szintézis<br />
B C<br />
A-B A-B-C<br />
Követelmények:<br />
1. kötés létesüljön az építőelemek között<br />
2. reakció specifikus, nagy hozamú<br />
3. lehető legtöbb termék (sztereoizomerek is)<br />
4. építőelemek könnyen hozzáférhetők<br />
5. építőelemek kémiailag diverzek<br />
6. reakciók automatizálhatók<br />
D<br />
D<br />
A-B-C<br />
A-B-C-D<br />
D-A-B-C<br />
7. pontosan meg lehessen határozni az összes végtermék szerkezetét!!<br />
110
A kombinatorikus szintézisben alkalmazott általános technikák<br />
Szintézis szilárd hordozón Szintézis oldatban<br />
reagens felesleg alkalmazható<br />
(közel 100% hozam)<br />
tisztítás egyszerű (hordozó<br />
mosás)<br />
nem lehet reagens felesleg<br />
(tisztítási gondok!)<br />
tisztítás komplikált lehet<br />
könnyen automatizálható nehezen automatizálható<br />
kevés reakcióra alkalmazható elvileg az összes szerves reakció<br />
elvégezhető<br />
méretnövelés költséges méretnövelés egyszerű, kevésbé<br />
költséges<br />
A) Szintézis szilárd hordozón<br />
- alap: Merrifield-féle szilárd fázisú peptidszintézis<br />
- szilárd fázis: gyanta gyöngy, tű, funkcionalizált üveg<br />
- peptid gyógyszerek hátrányai!!<br />
(orálisan nem, immunválasz)<br />
- megoldás: pegilálás<br />
� protein oldékonyság, stabilitás nő<br />
� immunreakciók valószínűsége csökken<br />
� akadályozott filtráció (vese)<br />
� hidrofil polimer védőburok (védelem, alacsony toxicitás)<br />
protein<br />
O<br />
*<br />
HO O n<br />
O<br />
*<br />
O<br />
PEG<br />
O<br />
n<br />
O<br />
n<br />
OH<br />
OH<br />
111
Merrifield-féle peptid<br />
szintézis<br />
- polisztirol-divinilbenzol (1%)<br />
- monoklórozott metil<br />
oldalláncok<br />
- aminosavak észterkötéssel<br />
H 3C<br />
H 3C<br />
H 3C<br />
C O<br />
O<br />
N 3<br />
terc-butiloxi-karbonilazid<br />
aminocsoport védése<br />
N N<br />
diciklohexilkarbodiimid<br />
karboxil csoport aktiválása<br />
gyanta<br />
gyöngy<br />
A<br />
B<br />
gyanta<br />
gyöngy<br />
gyanta<br />
gyöngy<br />
Boc NH CH<br />
gyanta<br />
gyöngy<br />
R 2<br />
C<br />
O<br />
O C<br />
CH 2Cl<br />
NH<br />
N<br />
R 1<br />
HOOC CH NH2 (CH 3)3COCON3<br />
CH 2<br />
CH 2<br />
+<br />
R 1<br />
HOOC CH NH<br />
O<br />
acilezett DCC<br />
CH 2<br />
Et 3N<br />
O<br />
C<br />
TFA<br />
O<br />
R 1<br />
első aminosav aminocsoportjának<br />
védése Boc csoporttal<br />
O<br />
O<br />
N-védett aminosav<br />
C-terminálisának<br />
gyantához kötése<br />
CH NH Boc<br />
R 1<br />
Boc védőcsoport eltávolítása és<br />
termék tisztítása mosással<br />
O C CH NH2 + CO2 +<br />
R 1<br />
O C CH NH C<br />
polisztirol gyöngyök hátránya:<br />
- hidrofób tulajdonság, növekvő peptidlánc hidrofil<br />
megoldás: polárisabb szilárd fázisok (pl. poliamid gyanták)<br />
TentaGel gyanta<br />
- polisztirolhoz kötött PEG (oldószerben duzzad + stabil)<br />
O<br />
H 3C<br />
H 3C<br />
C<br />
következő N-védett aminosav<br />
hozzáadása és a termék<br />
tisztítása mosással<br />
O<br />
NHCONH<br />
CH 2<br />
diciklohexil-karbamid<br />
R 2<br />
C<br />
H<br />
NH Boc<br />
112
Tenta Gel gyanta előnye:<br />
- többféle funkcionalizált változat � sokoldalú felhasználás<br />
- reakciócentrum a gyanta felületétől távolabb<br />
(oldószerben lokalizálódik)<br />
gyanta<br />
gyöngy<br />
PEG<br />
X = NH 2, OH, SH, Br, COOH<br />
- egy gyöngy nagyszámú funkciós csoport (nagy számú<br />
molekula szintézise)<br />
Linker (spacer): vegyületet rögzíti a gyantához<br />
kiválasztása függ:<br />
- a reakciók természetétől (pl. savérzékeny linker)<br />
- reakciókörülmények között stabil<br />
- termék könnyen eltávolítható<br />
gyanta<br />
gyöngy<br />
gyanta<br />
gyöngy<br />
gyanta<br />
gyöngy<br />
O<br />
O<br />
Wang-gyanta<br />
(savérzékeny linker)<br />
O<br />
ROH<br />
O Cl<br />
O<br />
OH<br />
dihidropirán-funkcionalizált gyanta<br />
benziloxikarbonil-kloriddal<br />
funkcionalizált gyanta<br />
RCOOH<br />
aminok<br />
gyanta<br />
gyöngy<br />
gyanta<br />
gyöngy<br />
gyanta<br />
gyöngy<br />
O<br />
O<br />
O<br />
O<br />
OR<br />
O<br />
TFA<br />
amin<br />
X<br />
O<br />
O C<br />
TFA<br />
R<br />
végtermék<br />
TFA<br />
végtermék<br />
113
A szilárd hordozós kombinatórikus szintézis lehetőségei<br />
1. Parallel szintézis:<br />
- több száz vegyület szintézisére<br />
- egyedi vegyületeket tartalmazó vegyülettárak<br />
- vegyületek külön reakcióedényben, de egyszerre<br />
- mindegyik szintézis, ill. termék � rács kód<br />
�<br />
�<br />
A B C D E F G H<br />
1 X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8<br />
2 X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8<br />
3 X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8<br />
4 X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8<br />
5 X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8<br />
6 X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8<br />
7 X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8<br />
8 X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8<br />
A<br />
B C D E F G H<br />
1 X1-Y1 X2-Y1 X3-Y1 X4-Y1 X5-Y1 X6-Y1 X7-Y1 X8-Y1<br />
2 X1-Y2 X2-Y2 X3-Y2 X4-Y2 X5-Y2 X6-Y2 X7-Y2 X8-Y2<br />
3 X1-Y3 X2-Y3 X3-Y3 X4-Y3 X5-Y3 X6-Y3 X7-Y3 X8-Y3<br />
4 X1-Y4 X2-Y4 X3-Y4 X4-Y4 X5-Y4 X6-Y4 X7-Y4 X8-Y4<br />
5 X1-Y5 X2-Y5 X3-Y5 X4-Y5 X5-Y5 X6-Y5 X7-Y5 X8-Y5<br />
6 X1-Y6 X2-Y6 X3-Y6 X4-Y6 X5-Y6 X6-Y6 X7-Y6 X8-Y6<br />
7 X1-Y7 X2-Y7 X3-Y7 X4-Y7 X5-Y7 X6-Y7 X7-Y7 X8-Y7<br />
8 X1-Y8 X2-Y8 X3-Y8 X4-Y8 X5-Y8 X6-Y8 X7-Y8 X8-Y8<br />
114
a) Fodor-féle parallel szintézis (1991):<br />
- üvegfelületen peptidek<br />
- előkezelt (aminocsoportokat tartalmazó szénláncok)<br />
- aminocsoportok védése: UV-érzékeny 6-nitroveratriloxikarbonil csoport<br />
H 3CO<br />
H 3CO<br />
X X<br />
X X<br />
NVOC<br />
NO 2<br />
O<br />
C<br />
Cl<br />
NH 2<br />
O<br />
üveg felület<br />
X X X X X X X X<br />
1. UV<br />
2. A<br />
S<br />
S-A<br />
H 3CO<br />
H 3CO<br />
O<br />
HN C<br />
R 1<br />
C<br />
H<br />
NO 2<br />
O<br />
NH 2<br />
C<br />
NH<br />
O<br />
UV<br />
UV<br />
NH 2<br />
R 1<br />
NVOC NH CH<br />
O<br />
HN C<br />
maszk<br />
M1 M2 M3<br />
X 1. UV X G<br />
X 1. UV S G<br />
X 2. G X G<br />
X 2. S S G S G<br />
UV<br />
G<br />
UV<br />
X X G G X X G G<br />
S<br />
S S G G<br />
R 1<br />
C<br />
H<br />
NH NVOC<br />
M1 M2 M3<br />
A A<br />
G<br />
G-A<br />
S S G G<br />
S G 1. UV<br />
UV<br />
A A<br />
S S G G<br />
M4<br />
M4<br />
2. F<br />
F<br />
S-F<br />
S-A<br />
G-F<br />
G-A<br />
F A A F<br />
S S G G<br />
UV<br />
S S G G<br />
további árnyékolás és<br />
aminosav csatolás<br />
COOR<br />
A<br />
115
) Houghton-féle „tea bag” módszer (1985)<br />
- gyors, szilárd fázisú peptid szintézis<br />
- gyanta gyöngyöket porózus polipropilén tasakba (jelölhető)<br />
- reakció a tasakok reagenseket tartalmazó oldatba merítésével<br />
(minden tasak más reagenst tartalmazó reakcióedénybe)<br />
- védőcsoportok eltávolítása ill. a gyanta mosása egy reakcióedényben<br />
- részlegesen automatizálható<br />
2. Kevert szintézis<br />
hagyományos szintézis<br />
Gly<br />
Ala<br />
Phe<br />
Val<br />
Ser<br />
25 reakciólépés<br />
kombinatórikus szintézis<br />
Gly<br />
Ala<br />
Phe<br />
Val<br />
Ser<br />
kever<br />
Gly-Gly<br />
Gly-Ala<br />
Gly-Phe<br />
Gly-Val<br />
Gly-Ser<br />
Gly<br />
Phe<br />
Ser<br />
Ala-Gly<br />
Ala-Ala<br />
Ala-Phe<br />
Ala-Val<br />
Ala-Ser<br />
Ala<br />
Val<br />
Phe-Gly<br />
Phe-Ala<br />
Phe-Phe<br />
Phe-Val<br />
Phe-Ser<br />
Gly<br />
Val-Gly<br />
Val-Ala<br />
Val-Phe<br />
Val-Val<br />
Val-Ser<br />
Gly-Gly<br />
Phe-Gly<br />
Ser-Gly<br />
Ser-Gly<br />
Ser-Ala<br />
Ser-Phe<br />
Ser-Val<br />
Ser-Ser<br />
Ala-Gly<br />
Val-Gly<br />
116
Furka-féle osztásos-keveréses (mix and split) technika (1988-1991):<br />
- mind nagy, mind kisebb vegyületből álló vegyülettárak előállítására<br />
- széleskörű alkalmazhatóság a peptidszintézisben<br />
- egy gyöngyön egy vegyület (minden gyöngyön más)<br />
- csökken a reakciólépések száma<br />
- szintetizálható vegyületek száma = b x (ahol b = kiindulási<br />
építőelemek, x = reakciólépések száma)<br />
osztás<br />
A B C<br />
A B C<br />
A-D<br />
B-D<br />
C-D<br />
gyanta gyöngy<br />
osztás<br />
D E F<br />
A-E<br />
B-E<br />
C-E<br />
osztás<br />
G H<br />
I<br />
keverés<br />
A-F<br />
B-F 2. reakciólépés<br />
C-F<br />
keverés<br />
A-D-G A-E-H A-F-I<br />
B-D-G<br />
C-D-G<br />
B-E-H<br />
C-E-H<br />
B-F-I<br />
C-F-I<br />
A-E-G A-D-H A-E-I<br />
B-E-G<br />
C-E-G<br />
B-D-H<br />
C-D-H<br />
B-E-I<br />
C-E-I<br />
A-F-G A-F-H A-D-I<br />
B-F-G<br />
C-F-G<br />
B-F-H<br />
C-F-H<br />
B-D-I<br />
C-D-I<br />
1. reakciólépés<br />
117
Osztásos-keveréses technika nyomon követési lehetőségei<br />
1. Szekvenciális kémiai toldás módszere<br />
- specifikus toldalék vegyületek a szintézis minden lépésében<br />
- polimerszerű molekulát létrehozva kapcsolódnak ugyanahhoz<br />
a linkerhez vagy gyöngyhöz, amelyhez a szintetizált vegyület<br />
- szintézis végén a terméket és a kódvegyületet leválasztják a<br />
gyantáról<br />
- toldalékvegyület szerkezetét meghatározzák � gyöngyök sorsa,<br />
keletkező termékek lehetséges szerkezete<br />
118
gyanta<br />
gyöngy<br />
linker<br />
A-B-C-B-C-stb.<br />
R-S-T-S-T-stb.<br />
termék<br />
Kódvegyületekkel szemben támasztott követelmények:<br />
kódoló vegyület<br />
- koncentrációja kicsi (analízis)<br />
- toldási reakció körülményei kompatibilis a kombinatorikus<br />
szintézis körülményeivel<br />
- elválasztható a terméktől<br />
- analízise gyors és pontos<br />
- peptid vegyülettárak � egyszálú DNS oligonukleotidok<br />
- minden oligonukleotid egy aminosav kódja<br />
Aminosav Szerkezet Oligonukleotid kód<br />
Glicin (Gly) CACATG<br />
H 2C<br />
NH 2<br />
CH<br />
NH 2<br />
COOH<br />
Metionin (Met) ACGGTA<br />
COOH<br />
H 2C CH 2 S CH 3<br />
119
1. Gly<br />
komb. szintézis helye linker<br />
2. CACATG<br />
Gly<br />
1. Gly<br />
2. CACATG<br />
Gly<br />
Gly<br />
Gly<br />
Met<br />
CACATG<br />
osztás<br />
gyanta gyöngy<br />
Met<br />
keverés, majd osztás két egyenlő részre<br />
ACGGTACACATG<br />
CACATGCACATG<br />
Primer (P)<br />
Met Met<br />
Met<br />
keverés, majd osztás két egyenlő részre<br />
2. Still-féle bináris kód módszer<br />
Gly<br />
1. Met<br />
2. ACGGTA<br />
1. Met<br />
nyomvegyület kötőhely<br />
ACGGTA<br />
2. ACGGTA<br />
- építőelemeknek kémiai kódja van (inert aril-halogenidek)<br />
� gyantához rögzítik fotolabilis linkeren keresztül<br />
ACGGTAACGGTA<br />
CACATGACGGTA<br />
� linkerek funkciós csoportjainak csupán 1%-át foglalják el<br />
� GC-vel detektálhatók, retenciós idejük között különbség<br />
legyen<br />
120
gyanta<br />
Cl<br />
O<br />
O<br />
C<br />
Szintézis<br />
lépés<br />
Cl<br />
Cl<br />
Cl<br />
Cl<br />
NO 2<br />
O<br />
O<br />
O (CH 2) n O Ar<br />
fotolabilis karbonát linker<br />
Cl<br />
H<br />
Cl<br />
Cl<br />
H<br />
Kódvegyület<br />
Gly Ala Ser<br />
1 T1 T2 T1+T2<br />
2 T3 T4 T3+T4<br />
építőelem<br />
osztás<br />
aril-halogenid<br />
Cl<br />
kódvegyület<br />
H<br />
Cl<br />
T1 T2 T3 T4<br />
F<br />
H<br />
retenciós idő<br />
Gly T1 Ala T2 Ser T1+T2<br />
Gly T1<br />
Ala T2<br />
Ser<br />
T1<br />
Gly<br />
Gly<br />
Gly<br />
osztás<br />
Gly T3 Ala T4 Ser<br />
Gly<br />
Ala<br />
Ser<br />
T3<br />
T1<br />
T3<br />
T2<br />
T3<br />
T1<br />
T2<br />
Ala<br />
Ala<br />
Ala<br />
Gly<br />
Ala<br />
Ser<br />
T4<br />
T4<br />
T4<br />
T2<br />
T1<br />
T2<br />
T1<br />
Ser<br />
Ser<br />
Ser<br />
Gly<br />
Ala<br />
Ser<br />
T 4<br />
T2<br />
keverés<br />
T3+T4<br />
T4<br />
T4<br />
T3<br />
T1<br />
T3<br />
T2<br />
T3<br />
T1<br />
T2<br />
121
Szintézis<br />
lépés<br />
Kódvegyület<br />
Gly Ala Ser<br />
1 T1 T2 T1+T2<br />
2 T3 T4 T3+T4<br />
T1 T3 T4 T1 T2 T4<br />
peptidszekvencia: gyöngy-Gly-Ser peptidszekvencia: gyöngy-Ser-Ala<br />
3. Nicolau-féle számítógépes követési módszer<br />
- szintézis lépéseinek nyomon követése: szilikon chipekkel<br />
- bináris kód formájában rádió-jelek érzékelése és tárolása<br />
(kémiai építőelemeknek felelnek meg)<br />
- chipeket és gyanta gyöngyöket porózus tartályba (1 tartály = 1 gyöngy)<br />
- tartályokat osztják annyi részre, ahány kiindulási építőelem van<br />
(osztásos-keveréses módszer)<br />
- mindegyik tartályt reagáltatják a neki megfelelő kiindulási<br />
építőelemmel és a chipet besugározzák az annak az építőelemnek<br />
megfelelő rádióhullámmal<br />
- szintézis végén termék leválasztása a gyöngyről<br />
- előnye: nagyszámú termék (egy tartályban lévő összes gyöngyön<br />
ugyanaz a termék)<br />
122
B) Kombinatórikus szintézis oldatban<br />
- nehézség: minden szintetikus lépést követő tisztítás<br />
- ált. két, legfeljebb három lépés<br />
- előállíthatók különálló vegyületek, ill. termékkeverékek<br />
hasonló vegyületek összes tagját külön-külön reagáltatják egy másik<br />
vegyületcsoport minden tagjának azonos összetételű keverékével<br />
R C<br />
parallel szintézis<br />
O<br />
Cl<br />
+<br />
A1,A2,A3 B1, B2, B3,.....B6<br />
sav-klorid készlet felhasználásával:<br />
R' NH 2 R C<br />
O<br />
+<br />
NH R'<br />
A1 + (B1,B2,B3,B4,B5,B6) keverék I: A1-B1, A1-B2, A1-B3, A1-B4, A1-B5, A1-B6<br />
A2 + (B1,B2,B3,B4,B5,B6) keverék II: A2-B1, A2-B2, A2-B3, A2-B4, A2-B5, A2-B6<br />
A3 + (B1,B2,B3,B4,B5,B6) keverék III: A3-B1, A3-B2, A3-B3, A3-B4, A3-B5, A3-B6<br />
amin készlet felhasználásával:<br />
B1 + (A1,A2,A3) keverék IV: A1-B1, A2-B1, A3-B1<br />
B2 + (A1,A2,A3) keverék V: A1-B2, A2-B2, A3-B2<br />
B3 + (A1,A2,A3) keverék VI: A1-B3, A2-B3, A3-B3<br />
B4 + (A1,A2,A3) keverék VII: A1-B4, A2-B4, A3-B4<br />
B5 + (A1,A2,A3) keverék VIII: A1-B5, A2-B5, A3-B5<br />
B6 + (A1,A2,A3) keverék IX: A1-B6, A2-B6, A3-B6<br />
HCl<br />
123
- keverékek legaktívabb komponensének szerkezetazonosítása:<br />
keverék összetevőire való felbontása útján (új vegyülettárak előállí-<br />
tása és tesztelése)<br />
- feltétele: összes, aktív komponenst tartalmazó keverék pozitív<br />
választ adjon a bioassay során<br />
- további gond: egynél több keverék aktív<br />
összes lehetséges szerkezet előállítása és tesztelése<br />
Csupán a kombinatorikus kémiára nem<br />
alapozható a gyógyszertervezés folyamata, nem<br />
iktatható ki a racionális gondolkodás és a<br />
hagyományos kémiai szintézis szerepe, de<br />
nagymértékben segítheti a gyógyszerkémikusok<br />
munkáját!!<br />
124
- víz- és lipidoldékonyság!<br />
� felszívódás<br />
� megoszlás<br />
- víz szerepe az élő szervezetben!<br />
� normális metabolikus aktivitás<br />
Gyógyszerek oldékonysága<br />
� vízben kialakuló kh-ok � biológiai makromolekulák<br />
konformációja, biológiai viselkedése<br />
[Na + ], [Cl - ]<br />
[HCO 3 - ]<br />
extracelluláris tér (ECF)<br />
(testtömeg 27 %-a)<br />
� 19 l<br />
kevés<br />
protein<br />
intersticiális folyadék<br />
ECF ¾-e<br />
� 8,5 l<br />
kapilláris fal<br />
oldékonyság<br />
ionizáció<br />
víz/lipid megoszlási hányados<br />
Az élő szervezet vízterei<br />
teljes víztér (testtömeg 60 %-a)<br />
sejtmembrán<br />
� 42 l (70 kg)<br />
plazma<br />
ECF ¼-e<br />
� 3,5 l<br />
intracelluláris tér (ICF)<br />
(testtömeg 33 %-a)<br />
� 23 l<br />
sok<br />
protein<br />
[K + ], [Mg 2+ ]<br />
proteinek<br />
transzcelluláris tér<br />
(� 1 l)<br />
csontok<br />
sűrű kötőszövet<br />
( � 6 l)<br />
125
a) életkor<br />
A test teljes vízterét befolyásoló tényezők<br />
b) individuális különbségek (elhízás)<br />
c) szöveti különbségek (legtöbb szövet: 70-80 % víz, kivéve:<br />
� plazma: � 90 %<br />
� zsír: 10-15 %<br />
� csont: 20 %<br />
- gyógyszertranszport!<br />
Gyógyszerek vízoldékonyságának fontossága<br />
- orális adminisztráció (szilárd vagy szuszpenziós gyógyszerforma)<br />
- néha rossz vízoldékonyság kívánalom<br />
� bélférgesség<br />
� gyógyszerdepo készítmények (rágótabletták)<br />
� ízfedés<br />
- gyógyszer stabilitást a víz reaktivitása is befolyásolhatja<br />
� észter, amid (hidrolízis)<br />
126
A víz szerkezete:<br />
- cluster modell<br />
Oldatok<br />
clusteren belüli<br />
H-híd kötés<br />
élettartama<br />
kb. 9,5 ps<br />
- 0.1-1 nm méretű részecskék, molekulák, ionok diszpergálva<br />
- oldott anyag: szolvatáció<br />
� együtt mozgó oldószerréteg<br />
� gyenge kh-ok (H-híd, van der Waals erők, dipol-dipol)<br />
� stabilizáló tényező<br />
- oldatképződés: ált. entrópia növekedés (DG = DH – TDS, DG < 0)<br />
- oldott anyag:<br />
� poláris (permanens dipólusmomentum)<br />
� apoláris<br />
„hasonló a hasonlóban oldódik” szabály<br />
127
A vizes oldatok természete<br />
a) poláris oldott anyag<br />
- víz molekulák: nagy eredő dipólus � poláris oldott anyaggal kh.<br />
- hidratáció<br />
- ionok (ion-dipol kh)<br />
- víz dielektromos áll.<br />
- nem ionos, poláris anyagok<br />
(H-híd, dipol-dipol)<br />
pl. alkoholok, aminok<br />
H<br />
H<br />
H<br />
O<br />
H O<br />
H<br />
O<br />
H<br />
+<br />
H<br />
H<br />
H<br />
H<br />
primer oldószer régió<br />
O<br />
O<br />
C<br />
H<br />
H<br />
H<br />
H<br />
H<br />
C<br />
O<br />
O<br />
H<br />
H<br />
H<br />
H<br />
O<br />
H<br />
O<br />
H<br />
O<br />
H<br />
H<br />
O<br />
H<br />
H<br />
H<br />
-<br />
O<br />
H H<br />
H<br />
H<br />
O<br />
128
) nem poláris anyag<br />
- nem vízoldékonyak<br />
- oldás: entrópiacsökkenés<br />
- van der Waals erők<br />
- hidrofób kh-ok<br />
A lipid oldatok természete<br />
- kevés ismeret<br />
- feltételezés: oldott anyag és lipidmolekulák között hidrofób kh-ok,<br />
H-híd, dipol-dipol kh-ok<br />
Oldhatóság<br />
H 2O<br />
H 2O<br />
H 2O<br />
H 2O<br />
H 2O<br />
H 2O H 2O H 2O H 2O H 2O H 2O<br />
H 2O<br />
H 2O<br />
H 2O<br />
H 2O H 2O H 2O H 2O<br />
H 2O<br />
H 2O<br />
H 2O<br />
H 2O<br />
H 2O H 2O H 2O H 2O<br />
H 2O<br />
H 2O<br />
H 2O<br />
H 2O<br />
H 2O H 2O H 2O H 2O H 2O H 2O<br />
- gyógyszerforma, terápiás hatékonyság szempontjából lényeges<br />
- kísérleti úton (25 és 37�C)<br />
- hasonló struktúrájú vegyületek aktivitása és vízoldékonysága között<br />
kevés korreláció<br />
adott hőmérsékleten, adott mennyiségű oldószerben maximálisan<br />
feloldható oldott anyag mennyisége<br />
� g/mol<br />
� g/l<br />
� mol/l<br />
� tömeg%<br />
� térfogat%<br />
� parts per million (ppm = mg/l)<br />
H 2O<br />
H 2O<br />
H 2O<br />
H 2O<br />
H 2O<br />
H 2O<br />
H 2O<br />
H 2O<br />
129
Szilárd anyagok oldhatósága<br />
Folyadékok oldhatósága<br />
hőmérséklet<br />
18,5 o C<br />
V<br />
két fázis<br />
B<br />
egy homogén fázis<br />
0 % trietilamin<br />
100 % trietilamin<br />
100 % víz 0 % víz<br />
trietilamin-víz rendszer fázis diagrammja 1 atm nyomáson<br />
A<br />
A<br />
66 o C<br />
hőmérséklet<br />
208 o C<br />
61 o C<br />
hőmérséklet<br />
3,5 o C<br />
V<br />
W<br />
X<br />
egy homogén fázis<br />
két fázis<br />
egy homogén fázis<br />
egy homogén fázis<br />
A B C<br />
két fázis<br />
0 % nikotin<br />
100 % nikotin<br />
100 % víz 0 % víz<br />
nikotin-víz rendszer fázis diagrammja 1 atm nyomáson<br />
Y<br />
Z<br />
42 o C<br />
V<br />
0 % fenol<br />
100 % víz<br />
34<br />
% m/m<br />
100 % fenol<br />
0 % víz<br />
fenol-víz rendszer fázis diagrammja 1 atm nyomáson<br />
130
Gázok oldhatósága<br />
- függ (T, p, oldószer szerkezet, jelleg, érintkezési felület)<br />
- keszonbetegség, CO-mérgezés – HBO terápia<br />
Oldhatóság és az oldott anyag szerkezete<br />
- oldhatóság függ: szolvatáció mértékétől<br />
- gyógyszer: ált. kívánalom a megfelelő vízoldékonyság (minél korábbi<br />
fázisban)<br />
lényeges: � a hatás szempontjából<br />
� toxicitás vizsgálatok, BH becslés, klinikai alk.<br />
- vízoldékonyságot javító csoportok<br />
- de: vízoldékonyság függ: méret, szénváz természete<br />
- „lead” vízoldékonyság növelésének lehetőségei<br />
131
SÓKÉPZÉS<br />
- savas, bázikus vegyületek esetén � vízoldékony sók<br />
- fém- vagy amin só<br />
- szerves savakkal képzett sók<br />
Anionok és anion források Kationok és kation források<br />
Ecetsav-acetát (CH 3 COO - ) Nátrium ion (Na + )<br />
Citromsav-citrát Kalcium ion (Ca 2+ )<br />
Tejsav-laktát Cink ion (Zn 2+ )<br />
Bórkősav-tartarát Dietanolamin-R 2 NH 2 +<br />
Sósav-klorid (Cl - )<br />
Kénsav-szulfát (SO 4 2- ) Aminoetanol-<br />
(NH 2 CH 2 CH 2 OH)-RNH 3 +<br />
Kénsav-hidrogénszulfát (HSO 4 - )<br />
COOH<br />
HC OH<br />
CH 3<br />
tejsav<br />
HO CH 2 CH 2<br />
HO CH 2 CH 2<br />
dietanolamin<br />
COOH<br />
HC OH<br />
HC OH<br />
COOH<br />
borkősav<br />
NH<br />
N-metilglükamin- RNH 2CH 3<br />
HO<br />
CH 2<br />
HC OH<br />
CH 2<br />
citromsav<br />
COOH<br />
COOH<br />
CH 2 NH CH 3<br />
HC OH<br />
CH<br />
HC OH<br />
HC OH<br />
H 2C OH<br />
N-metilglükamin<br />
132
- nem vízoldékony sók � GI-traktusban szabad sav vagy bázis<br />
� drug-delivery rendszerek, pl. az eritromicin-sztearát<br />
� gyógyszer depo, pl. a penicillin G- prokain<br />
� ízfedés, pl. klórpromazin-embonát<br />
S<br />
N<br />
NH CH 3<br />
Cl<br />
H 3C 2<br />
klórpromazin-embonát<br />
- közeg pH-ja (OH - és H + zavarhat)!<br />
- OOC<br />
HO<br />
HO<br />
- OOC<br />
CH 2<br />
Só Kation + Anion<br />
VÍZOLDÉKONYSÁGOT ELŐSEGÍTŐ CSOPORTOK<br />
MOLEKULÁBA VITELE<br />
a) beépített csoport típusa<br />
- poláris csoportok beépítése<br />
� H-híd: alkohol, amin, amid, karbonsav, szulfonsav, foszforsav<br />
� sóképzésre hajlamos savas vagy bázikus csoportok<br />
(de: ikerionos struktúrák!)<br />
- kevéssé poláris csoportok (aril- , alkil-halogenidek, karbonsav-<br />
észterek) � lipidoldékonyság nő<br />
133
) reverzibilis vagy irreverzibilis funkcionalizálás<br />
- C-C, C-O, C-N kötésen keresztül � irreverzibilis kötődés<br />
- észter, amid, foszfát, szulfát vagy glikozidos kötés � reverzibilis �<br />
metabolizmus � lead (prodrug)<br />
c) vízoldékonyságot növelő csoportok helyzete<br />
- beépíthető csoportok helyzetét meghatározza a lead reaktivitása<br />
� aromás gyűrű esetén: S EAr<br />
� aldehid esetén: ox, red, A N, kondenzáció<br />
- farmakofórt nem érintő helyre<br />
Példák<br />
- savmaradék: aktívitás nem változik, de: hemolítikus mellékhatás<br />
- aromás sav csoport: gyulladáscsökkentő hatás<br />
- �-helyzetű funkciós csoportot tartalmazó karbonsavcsoport: kelátképzési hajlam<br />
d) vízoldékonyságot fokozó csoportok beépítésének lehetőségei<br />
- szintézis bármely lépésében<br />
- alkoholok, fenolok, aminok N-alkilezése, N-acilezése, O-alkilezése,<br />
O-acilezés<br />
a) koszolvensek<br />
VÍZOLDÉKONYSÁG NÖVELÉSÉT SZOLGÁLÓ<br />
FORMULÁLÁSI MÓDSZEREK<br />
- vízben alig oldódó vegyület + vízben oldódó oldószer (koszolvens)<br />
- nem befolyásolja a gyógyszer stabilitást<br />
- nem toxikus<br />
- alkoholok (etanol, propán-2-ol, 1,2-dihidroxipropán, glicerin, szorbit)<br />
vagy PEG<br />
- néha koszolvens keverék<br />
134
) kolloid oldatok<br />
- kevéssé vízoldékony vegyület vízben kolloid méretűre (1-1000 nm)<br />
diszpergálva � hidroszol<br />
- parenterális célra: d < 200 nm (kapilláris dugó!!)<br />
- készítés:<br />
- gyógyszer feloldása vízzel elegyedő szerves oldószerben<br />
- tömény oldat diszpergálása vízben<br />
- stabilizátor: elektrolit vagy polimer (adszorpció)<br />
részecskék közötti<br />
elektrosztatikus<br />
taszítás<br />
sztérikus gátlás<br />
- nanorészecskék (nanogömbök, nanokapszulák)<br />
c) emulziók<br />
- vízben kevéssé oldódó, folyékony gyógyszer bevitelére<br />
- 0.1-100 �m folyadékcseppek diszpergálva<br />
- o/v ill. v/o emulziók, komplex emulziók: v/o/v ill. o/v/o<br />
- stabilizálás: emulgens(ek) – nem ionos tenzidek<br />
Felületaktív anyagok (surfactants)<br />
- csökkentik a víz felületi feszültségét<br />
- hidrofil és hidrofób csoportok<br />
- poláris és nem poláris oldószerben is oldódnak<br />
- anionos, kationos, amfoter<br />
- nem ionos (Griffin)<br />
HLB-tartomány felhasználás<br />
3-6 v/o emulgeátor<br />
7-9 nedvesítőszer<br />
8-18 o/v emulgeátor<br />
15-18 szolubulizáló szer<br />
135
Felületaktív anyag Szerkezeti képlet<br />
(hidrofób-hidrofil)<br />
Anionos:<br />
-Nátrium-sztearát<br />
Kationos:<br />
-Dodecilpiridínium-klorid<br />
-Dodecilamin-hidroklorid<br />
Amfolítikus:<br />
-Dodecil betain<br />
Nem ionos:<br />
-Heptaoxietilén-monohexil<br />
deciléter<br />
-Polioxietilén-szorbitán-<br />
monolaurát<br />
CH 3 (CH 2 ) 16 -COO - Na +<br />
C 12 H 25 -C 5 H 5 N + Cl -<br />
CH 3 (CH 2 ) 11 -NH 3 + Cl -<br />
C 12 H 25 N + (CH 3 ) 2 CH 2 -COO -<br />
CH 3 (CH 2 ) 15 -(OCH 2 CH 2 ) 7 OH<br />
- emulgeálás, szolubilizálás<br />
- hidrofób rész vegyülettel, hidrofil rész a vízzel lép kh-ba<br />
(detergens hatás is)<br />
- biológiai rendszerekben: két fázis határfelületén akkumulálódnak<br />
� antiszeptikus és fertőtlenítő hatás - cetilpiridínium klorid,<br />
benzalkónium klorid<br />
� spermicid hatású anyagok - oktoxinol-9, nonoxinol-9<br />
cetilpiridínium-klorid<br />
(antiszeptikus)<br />
N (CH 2) 15CH 3 Cl -<br />
C9H19 (OCH2CH2) n OH (CH3) 3CH2C C (OCH2CH2) n OH<br />
CH 2<br />
benzalkónium-klorid<br />
(antiszeptikus)<br />
CH 3<br />
CH 3<br />
nonoxinol-9 (spermicid) oktoxinol-9 (spermicid)<br />
CH 3<br />
N<br />
CH 3<br />
R<br />
Cl -<br />
136
- természetes felületaktív anyagok:<br />
� epesók (máj): zsíremésztés (bél)<br />
� surfactant (tüdő)<br />
- surfactant koncentráció<br />
növekedése (CMC)<br />
� valódiból kolloid oldat<br />
- energetikailag kedvezőbb<br />
kolloid méretű aggregátumok<br />
(micellák)<br />
d) Micellák<br />
- vízben rosszul oldódó gyógyszer beépítésére<br />
- beépülés a gyógyszer szerkezet függvénye<br />
Hátrány:<br />
� felszívódás, hatás függ a micellából való felszabadulástól<br />
� felületaktív anyagok nyh. irritáló, hemolítikus hatása<br />
- kationos anyagok: tartósítószerek<br />
- inkorporálásra: nem ionos anyagok (HLB = 15-18)<br />
Előny:<br />
� érzékeny gyógyszerek védelme hidrolízistől, oxidációtól<br />
� növekedett gyógyszerstabilitás<br />
(minél közelebb a micella magjához, annál jobb)<br />
- kevert micellák<br />
137
e) Liposzómák<br />
- felületaktív foszfolipideket megfelelő hőmérsékleten vízben<br />
diszpergálva � aggregáció<br />
f) Ciklodextrinek<br />
belső vízmag<br />
foszfolipid kettős téteg<br />
- amfotericin B (antimikotikum) hatású<br />
- doxorubicin, daunorubicin<br />
(daganatterápia)<br />
- biológiai folyamatok tanulmányozása<br />
- 6-8 glükopiranózból álló, vízoldékony ciklusos vegyületek<br />
- hidrofil külső felület, hidrofób belső mag (kisebb molekulák<br />
inkorporálhatók)<br />
7,8 Å 15,3 Å<br />
- növelhető az érzékeny vegyületek stabilitása, a BH, a szolubilitás és<br />
csökkenthetők a gyógyszer mh-ok (talidomid)<br />
- nephrotoxikus!<br />
138
A pH hatása a savas és bázikus gyógyszerek oldékonyságára<br />
biológiai fluidumok: különböző oldott anyagok<br />
- hatnak egymás és a gyógyszerek oldékonyságára<br />
- biológiai fluidum pH kontrollja (savas és bázikus gyógyszerek BH)<br />
Henderson-Hasselbach egyenlet:<br />
gyenge savak:<br />
gyenge bázisok:<br />
NH 3<br />
R CH<br />
oldékonyság<br />
A<br />
pK a = pH + log<br />
pK = pH + log<br />
NH 3<br />
COOH R CH<br />
nem ionos forma<br />
ionos forma<br />
ionos forma<br />
nem ionos forma<br />
IEP<br />
pH<br />
NH 2<br />
COO R CH<br />
A IEP B<br />
B<br />
COO<br />
139
- oldott elektrolitok<br />
- nem-elektrolit komponensek<br />
Peptid gyógyszerek tervezésekor a pH és az elektrolitok befolyásoló<br />
hatását is figyelembe kell venni!<br />
Megoszlási koefficiens (P)<br />
- egy vegyület két, egymással nem elegyedő oldószerben való megoszlásának<br />
mérőszáma<br />
- gyógyszerek esetén korrelációt mutathat a gyógyszer hatással (csak<br />
ha az oldékonyság és a diffúzió a fő meghatározó)<br />
- ideális oldatok:<br />
P =<br />
biológiai rendszerekben:<br />
[gyógyszer] szerves fázis<br />
[gyógyszer] vizes fázis<br />
P = [gyógyszer nem ionos formája] szerves fázisban<br />
[gyógyszer nem ionos formája] vizes fázisban<br />
- meghatározás: 25 és 37 �C-on<br />
- n-oktanol, butanol, kloroform, olivaolaj P nagy - hidrofób<br />
- víz vagy 7.4 pH-jú foszfát puffer P kicsi - hidrofil<br />
anaestheticum Megoszlási<br />
hányados<br />
(oktanol/víz)<br />
Aktivitás<br />
dietiléter 0.98 +<br />
kloroform 1.97 ++<br />
halotán 2.30 +++<br />
140
log(1/C)<br />
túl hidrofil túl hidrofób<br />
logP<br />
141
- plazmamembrán:<br />
ER<br />
plazmamembrán<br />
peroxiszoma<br />
Biológiai membránok<br />
� ECF és ICF közötti barrier<br />
� szemipermeábilis<br />
� permeabilitása változik<br />
� eukarióták: sejtorganellumokat is<br />
� kémiai szerkezetük és összetételük eltér (sejttípus, élőlény)<br />
� közös: 7-10 nm (lipidek, fehérjék + koleszterin – állati<br />
+ ergoszterin – növényi)<br />
� prokarióták: nincsenek sejtorganellumok, funkcióik egy<br />
részét a plazmamembrán veszi át (főleg foszfolipidek)<br />
Állati sejt<br />
lizoszoma<br />
sejtmag<br />
riboszoma<br />
Golgi apparátus<br />
mitokondrium<br />
142
- plazmamembrán funkciói:<br />
� sejt integritás fenntartása<br />
� anyagok transzportja<br />
� organellumok közötti transzport<br />
� sejtek közötti információ áramlás<br />
� kémiai és elektromos impulzusok generálása, felfogása<br />
� sejtek megtapadásában (szövetképződés)<br />
� sejtek mozgása, reprodukciója, biokémiai reakciók<br />
- sejtorganellumok membránjai: hasonló funkciók + saját funkciók<br />
Plazmamembrán<br />
legelfogadottabb: „fluid mozaik modell” (Singer & Nicolson)<br />
- foszfolipid kettős réteg, + proteinek, szteroidok és glikolipidek stb.<br />
beágyazottan vagy felületen<br />
7-10 nm<br />
143
- átmenet a szilárd és folyadék halmazállapot között<br />
- dinamikus struktúra (állandó megújulás + lipidek, fehérjék mozgása)<br />
- nyugalomban a membrán két oldalán eltérő ioneloszlás (sejt<br />
belseje negatív a külsejéhez képest )<br />
- nyugalmi membránpotenciál (-20 és -200 mV)<br />
- aktív Na-K-pumpa (2K + be, 3Na + ki)<br />
Lipid alkotórészek<br />
ROOC<br />
ROOC<br />
HO<br />
CH 2<br />
CH<br />
O<br />
CH 2 O P<br />
glicerofoszfolipid<br />
koleszterin<br />
H<br />
H 3C<br />
OH<br />
O R'<br />
CH 3(CH 2) 12CH 2 CH CH OH<br />
RCONH<br />
CH<br />
szfingomielin<br />
O<br />
CH 2 O P<br />
OH<br />
O<br />
R'<br />
144
Közös jellemző:<br />
� hidrofil fej - hidrofób farok<br />
� gyenge hidrofób kh-ok és van der Waals erők<br />
(folyadékszerű szerkezet)<br />
� orientálódnak, poláris fej az ECF és ICF felé<br />
(membrán belseje hidrofób)<br />
Protein alkotórészek<br />
- strukturális, receptorok, enzimek, ioncsatornák, transzportfehérjék<br />
- típusuk ált. ua., de konc.-ban eltérnek (sejttípus)<br />
- fajtái:<br />
� intregrális (intrinsic):<br />
� protein nagy része a membránba ágyazva (transzport)<br />
� protein egy része beágyazódik, de nagyobb része ICF-<br />
be vagy ECF-be<br />
(oligoszacharidok – ECF-be nyúló N-terminálison)<br />
� perifériás (extrinsic):<br />
� membrán felületéhez asszociáltan<br />
� főként integrális proteinekhez elektrosztatikus kh-sal<br />
H-hídakkal és hidrofób kh-okkal kötődve<br />
� többféle funkció (enzimek, antitest aktivitás)<br />
� lipidhez kapcsolt<br />
145
ECF<br />
ICF<br />
glikoforin<br />
- influenza vírus receptor<br />
- AB0 vércsoport<br />
integrális lipidhez kapcsolt perifériás<br />
146
Intrinsic proteinek közös jellemzője:<br />
Ioncsatornák:<br />
� amfifil<br />
� membránba ágyazott rész ált. �-helix<br />
� többször is keresztezhetik a membránt<br />
(transzmembrán domain)<br />
� transzmembrán pórust képezhetnek (egyetlen protein is, de<br />
gyakrabban több protein összerendeződése)<br />
subunit<br />
� ionok membrántranszportját biztosítják<br />
� többnyire szelektívek<br />
- egy protein 6 transzmembrán domain<br />
- 4 subunit<br />
� különböző típusait eltérő alegységszámú, különböző<br />
proteinek építik fel<br />
� a szervezet különböző sejtjeiben fordulnak<br />
pl. a Ca 2+ -csatornáknak 4-féle típusa: L-típus (csont, a szív- és símaizom), T-típus<br />
(szív pacemaker sejtjei), N-típus (neuronok), P-típus (szív Purkinje sejtjei)<br />
147
� konformációváltozás � csatorna nyitott vagy zárt állapota<br />
létrejöhet:<br />
� membránpotenciál változásra (feszültségfüggő)<br />
� bizonyos ligand receptorhoz való kötődésére<br />
(ligandfüggő)<br />
148
Szénhidrát komponens<br />
- plazmának belső és külső feléhez asszociáltan<br />
- kis vagy nagy heteroszacharid láncok<br />
- lipidekhez és felszíni proteinekhez kötve<br />
- számos funkció: vírusok receptorai, sejtek közötti kh., vércsoport, gyógyszer célpontok<br />
HO<br />
HO<br />
Sejtfal<br />
H<br />
OH<br />
H<br />
H<br />
�-D-mannóz<br />
OHO<br />
H<br />
H<br />
OH<br />
H<br />
HO<br />
OH<br />
OH<br />
H<br />
H<br />
HO<br />
H<br />
H<br />
HOOC<br />
H<br />
�-D-galaktóz<br />
H<br />
O<br />
OH<br />
OH<br />
H<br />
O<br />
sziálsav<br />
H<br />
O<br />
NH<br />
H<br />
HO<br />
OH HO<br />
CH OH<br />
CH OH<br />
H OH<br />
H<br />
H<br />
O<br />
H<br />
O<br />
NH<br />
C<br />
CH 3<br />
H<br />
�-D-acetilglükózamin<br />
H<br />
HO<br />
OH H<br />
H<br />
OH<br />
CH 3<br />
OHO<br />
�-L-fukóz<br />
- növényi és baktériumsejtek membránját merev, külső sejtfal � jól<br />
definiált alak (védelmi funkció, növényekben sejteket összeragasztó szerep)<br />
- összetett polipeptid-poliszacharid mátrix (peptidoglikán)<br />
(növényekben: poliszacharid rész: főként cellulóz, baktériumokban: különböző cukrok)<br />
növényi sejt<br />
C<br />
CH 3<br />
CH 2<br />
OH<br />
baktérium sejt<br />
- baktérium sejt: nagy belső ozmotikus nyomás<br />
- folyamatosan megújul<br />
- szintézise enzimek útján (gyógyszer támadáspont)<br />
H<br />
H<br />
OH<br />
149
- sejtfal: 25 nm vastag<br />
- kb. 20 rétegű peptidoglikán<br />
- külső réteg: teikonsav<br />
(poliolok, észter maradékok)<br />
- sejtfal: 2-3 nm vastag<br />
- peptidoglikán + lipid kettős réteg<br />
- lipid-peptidoglikán és plazmamembrán<br />
között periplazmatikus üreg (transzport-<br />
fehérjék, cukrok, enzimek)<br />
150
Különböző anyagok sejtmembrán-transzportjának lehetőségei<br />
1. Ozmózis: víz passzív áramlása [kicsi] � [nagy]<br />
- sejt esetén: zsugorodás vagy lízis<br />
- folyékony gyógyszereket izotóniás oldatban! (szemcseppek!!)<br />
2. Filtráció<br />
- oldott részecskék a membránon külső nyomás hatására préselődnek át<br />
- pórusok kb. 0,6-0,7 nm átmérő (M r = 100 molekulák férnek át)<br />
- gyógyszertranszportban minimális szerep<br />
151
3. Passzív diffúzió<br />
- oldott anyag áramlik [nagy] � [kicsi]<br />
- sejt részéről energia befektetés nincs<br />
- fő transzportmechanizmus töltéssel nem rendelkező, nem poláris oldott<br />
anyagok esetén + gázok (CO 2, O 2)<br />
vizes oldat<br />
c 1<br />
diffúzió iránya<br />
c 1 > c 2<br />
vizes oldat<br />
- hajtóerő: koncentráció gradiens<br />
- számos esetben nem vezet egyensúlyra (metabolizmus, elszállítódás)<br />
c 2<br />
152
4. Facilitált diffúzió<br />
- szubsztrátot protein szállítja át a membránon (pl. glükóz)<br />
- koncentráció gradiens irányába, energiát nem igényel<br />
- véges kapacitás<br />
153
5. Aktív transzport<br />
- carrier fehérje segítségével (kapcsolódás: konformációváltozás)<br />
- koncentráció gradiens ellenében!!!<br />
- sejt részéről jelentős energia befektetés<br />
- nagy szelektivitás, véges kapacitás<br />
- endogén és azokkal szerkezetileg rokon exogén anyag szállítása<br />
fenilalanin<br />
NH 2<br />
COOH<br />
HO<br />
HO<br />
levodopa<br />
HO<br />
NH 2<br />
tirozin<br />
COOH<br />
NH 2<br />
COOH<br />
154
Carrier fehérjével történő transzport fajtái (aktív vagy passzív)<br />
� uniport: egy anyag egy irányban<br />
� kotranszport: kétféle anyag szimultán transzportja<br />
� két anyag egy irányba (pl. glükóz, Na + - bél)<br />
� két anyag ellentétes irányba (Na-K ATPáz, H-K-ATPáz)<br />
Symport<br />
155
- gyomor nyh. fedősejtjeiben<br />
- protonpumpagátlók<br />
(benzimidazol: pl. omeprazol)<br />
Antiport<br />
- minden sejtben<br />
- elektrogén pumpa<br />
- digitálisok gátolják<br />
Szervezeten belüli legfontosabb transzportmechanizmusok<br />
(Összefoglalás)<br />
156
6. Endocitózis<br />
- nagyobb molekulák, elhalt szövetdarabok, baktériumok és egyéb<br />
mikroszkópos nagyságú részecskék sejtbe jutása<br />
- két típusa :<br />
� fagocitózis (cell eating)<br />
� pinocitózis (cell drinking)<br />
- mindkét esetben két különböző mechanizmus:<br />
� spontán, inger nincs<br />
� receptor-mediált, inger: kül.-ő ligandok sejtfelszíni rec.-hoz kötőd.<br />
� membránon vagy proteinnel borított bemélyedésein<br />
(coated pits)<br />
� specifikusabb, gyorsabb<br />
� vitaminok, inzulin, vírusok, egyes toxinok, növekedési faktorok<br />
157
7. Exocitózis<br />
- endocitózis fordítottja<br />
- energiát és Ca 2+ ionok jelenlétét igénylő folyamat<br />
- pontos részletei nem ismertek<br />
- emésztőenzimek (GI traktusba), hormonok és neurotranszmitterek<br />
(ECF-be)<br />
A sejtmembrán és sejtfal szerkezetét befolyásoló gyógyszerhatások<br />
- gyógyszerek:<br />
� sejtmembrán, sejtfal struktúrájának megbontása:<br />
� csatornák képzése � porózusabb<br />
� bizonyos alkotóelemek károsítása � sejthalál<br />
� sejtmembrán, sejtfal szintézisének gátlása:<br />
� enzimek működésének gátlása<br />
� sejtfal felépítésében szerepet játszó folyamatok gátlása �<br />
sérült sejtfal � sejthalál<br />
� ioncsatornák blokkolásán keresztül hat<br />
158
1. Antibiotikumok<br />
- antibiotikumok – kemoterápiás szerek<br />
- bakteriosztatikum - baktericid<br />
- többféle mikroorganizmusra<br />
- szelektíven hathatnak mikroorganizmusokra<br />
Rezisztencia fajták<br />
- megváltoztatja a target szerkezetét<br />
- csökkenti a sejtmembrán permeabilitását<br />
- antibiotikumot elbontó enzimet termel<br />
- kipumpálja magából az antibiotikumot<br />
Antibiotikumok hatásmechanizmusának lehetőségei<br />
159
1986: 6000 felfedezett antibiotikum<br />
1.1. ionofór antibiotikumok<br />
- baktérium plazmamembránjának átjárhatóságát növelik (ionok,<br />
kis molekulák)<br />
- természetes vagy szintetikus<br />
gramicidin A,<br />
valinomicin<br />
polymixin B<br />
koronaéterek<br />
- főleg Gram-pozitív (kivéve: Polymixin B)<br />
- kis szelektívitás � kis klinikai jelentőség<br />
- modell vegyületek (klinikai vizsgálatok)<br />
160
H<br />
O<br />
C Val-Gly-Ala-Leu-Ala-Val-Val-Val-Trp-Leu-Trp-Leu-Trp-Leu-Trp<br />
Gramicidin A<br />
- ionofórok típusai: � carrier<br />
� csatornaképző<br />
O<br />
O<br />
NHCH 2CH 2OH<br />
O<br />
O<br />
koronaéter<br />
O<br />
161
Carrier ionofórok<br />
- bizonyos ionokra specifikusak (pl. valinomicin - K + )<br />
oktaéderes komplex<br />
- kelátkomplex külső felülete hidofób � membránon átdiffundál<br />
162
Csatorna ionofórok<br />
- szerkezete jellemző az őt kialakító vegyületre<br />
- pl. gramicidin: két molekula N-terminálisa a csatorna közepén<br />
- mindkét molekula balmenetes hélix<br />
- K + transzport<br />
1.2. A bakteriális sejtfal szintézist gátló antibiotikumok<br />
- bakteriális sejtfal folyamatosan megújuló szintézisét gátolják<br />
(bármely lépésben)<br />
- baktériumsejt védelme a lízistől<br />
Peptidoglikán (murein) szintézis<br />
163
- monomerek a citoplazmában szintetizálódnak<br />
- membrán carrier molekulához (bactoprenol) kötődnek<br />
- baktériumsejt osztódás utáni növekedéséhez � glikozidos és<br />
keresztkötések hasítása (autolizin enzimek)<br />
- új monomerek beépítése (transzglikozidáz enzimek)<br />
- új keresztkötések kialakítása (transzpeptidáz enzimek)<br />
164
- sejtfal szintézis gátlásának módjai:<br />
a) sejtfal felépítésében résztvevő prekurzorok kialakulását gátló<br />
O<br />
- széles spektrumú<br />
- aktív transzporttal a baktériumba<br />
- D-Ala helyére épül (konformáció!) � kóros prekurzor<br />
N<br />
H<br />
NH 2<br />
cikloszerin<br />
b) peptidoglikán láncok kialakulását gátló<br />
bacitracin (bacitracin A) - Gram pozitív ellen<br />
- de: neuro- és nephrotoxikus!<br />
H<br />
O<br />
165
c) peptidoglikán láncok közötti keresztkötések kialakulását gátló<br />
(�-laktámok, vankomicin)<br />
� �-laktám antibiotikumok (penicillinek, cefalosporinok)<br />
� transzpeptidáz gátlók (plazmamembrán) - �-laktám gyűrű!<br />
� Gram-pozitívra hatékonyabbak (ok: sejtfal különbség)<br />
penicillinek<br />
cephalosporinok<br />
166
� transzpeptidáz enzimhez kovalensen (acilálás)<br />
� bakteriosztatikus hatás<br />
� autolizinek aktiválása � baktericid<br />
� előny: nem toxikusak<br />
� hátrány: savérzékeny (penicillin G) + allergia (20 %-os<br />
letalitás (anafilaxiás sokk)<br />
� reziszencia okai: - �-laktamáz<br />
- porin csatorna módosulás (Gram-neg.)<br />
- aciláz (Gram-neg.)<br />
NH 2<br />
CH<br />
O<br />
HO amoxicillin<br />
O<br />
H<br />
N<br />
H<br />
O<br />
H<br />
N<br />
O<br />
COOH<br />
H<br />
H<br />
N<br />
CH 2OH<br />
H<br />
H<br />
klavulánsav (�-laktamáz gátló)<br />
S<br />
CH 3<br />
CH 3<br />
COOH<br />
AUGMENTIN R<br />
167
� vankomicin (glikopeptid antibiotikum)<br />
� peptidoglikán pentapeptid oldalláncához (H-hidak)<br />
� keresztkötések kialakulását gátolja<br />
� kevés rezisztencia (pentapeptid szerk. módosítás)<br />
� főleg Gram-pozitív ellen (iv. irritáló, orálisan: kis vérszint)<br />
168
2. Helyi érzéstelenítők<br />
- fájdalomérzet közvetítésében szerepet játszó<br />
idegsejtek blokkolása<br />
- főként neuronok membránján<br />
- hatásuk reverzibilis<br />
- lokális, de szisztémás hatás is<br />
- neuronok kémiai, mechanikai és elektromos stimulusokkal<br />
- ingerületet elektromos jel (akciós potenciál) formájában továbbítják<br />
� mielinhüvelyes axonon kb. 120 m/s<br />
� mielinhüvellyel nem rendelkező axonon 10 m/s<br />
169
Ingerületáttevődés<br />
- ingerület terjedés: membránpotenciál folyamatos változásai miatt<br />
- idegsejt nyugalmi membránpotenciálja: -70 mV (szervetlen ionok<br />
ioncsatornákon keresztüli passzív transzportja + Na-K-pumpa)<br />
170
- nyugalomban több K + megy ki a sejtből (sejt belseje negatív)<br />
Akciós potenciál<br />
171
- helyi érzéstelenítők: Na + -csatornákat blokkolják<br />
� meggátolják a Na + csatornába áramlását<br />
� belépnek a csatornába és dugóként elzárják<br />
� hozzákötődnek a csatorna-fehérjékhez és torzítják azok<br />
struktúráját<br />
- bázisos vegyületek (tercier aminok) � kvaterner ammónium só<br />
felelős a csatornablokkoló hatásért<br />
Néhány fontosabb helyi érzéstelenítő kémiai csoportosítása<br />
NH 2<br />
NH 2<br />
észter típusú<br />
C<br />
prokain (Novocain R )<br />
C<br />
benzokain (Norcain R )<br />
amid típusú<br />
hidrofób rész hidrofil rész hidrofób rész hidrofil rész<br />
CH3 általánosan:<br />
O<br />
O<br />
O CH 2CH 2 N<br />
O Et<br />
Et<br />
Et<br />
CH 3<br />
NH C<br />
O<br />
lidokain (Xylocain R )<br />
CH 3<br />
CH 3<br />
NH C<br />
O<br />
CH 2<br />
Bu<br />
bupivacain (Carbostesin R )<br />
hidrofób rész észter vagy amid csoport link hidrofil rész<br />
-lipidoldékonyság<br />
-membránpenetráció<br />
megfelelõ egyensúly a kettõ között!!!<br />
N<br />
N<br />
Et<br />
Et<br />
-vízoldékonyság<br />
-transzport az ECF-ben és ICF-ben<br />
172
- alkaloid típusú lokál anesztetikumok (pl. a kokain) kétféle módon<br />
hathatnak:<br />
- ECF pH szignifikánsan befolyásolja a hatásukat (pl. gyulladás)<br />
Farmakodinámia<br />
Fehérjék<br />
kémiai szerkezetek - makromolekuláris célpontok kh.<br />
- protein (enzim, transzportfehérje, ioncsatorna, receptor)<br />
- DNS<br />
Fehérjék szerkezete<br />
1. elsődleges<br />
- esszenciális aminosavak (táplálék!) - E. coli tudja<br />
� faj, életkor meghatározó<br />
� Val, Leu, Ile, Thr, Met, Lys, Phe<br />
+ Arg, Hys (kor, táplálkozás)<br />
173
- peptidkötés: planáris<br />
protein lánc<br />
H<br />
N<br />
- cisz-transz konfigurációs lehetőség<br />
2. másodlagos<br />
R 1<br />
O<br />
N<br />
H<br />
transz<br />
O<br />
N<br />
H<br />
R 2<br />
H<br />
N<br />
R O<br />
1 R3 a) �-helix – intramolekuláris H-hidak<br />
R 2<br />
O<br />
R 1<br />
O<br />
R 2<br />
cisz<br />
NH<br />
protein lánc<br />
174
) �-redőzött réteg – intramolekuláris H-hidak<br />
antiparallel<br />
c) �-csavar: - hirtelen irányváltás<br />
- 1. és 4. aminosav közti H-hidak<br />
3. harmadlagos szerkezet (3D)<br />
� strukturális: rendezett alak<br />
� enzimek, receptorok: komplex (funkció, gyógyszer kh.)<br />
� aminosav maradékok vonzása-taszítása, kötése<br />
� intramolekuláris kh-ok<br />
� peptidkötések indirekt szerepe<br />
� tiltott konformációk<br />
� H-hidak<br />
175
4. negyedleges szerkezet<br />
� több alegység asszociációja<br />
� intermolekuláris kh.-ok<br />
� felületen, elektrosztatikus kh-ok!<br />
� hidrofób kh-ok<br />
Enzimek<br />
reakciók többsége (spontán- ritka)<br />
- jellemzők:<br />
� katalízis, folyamatok gyorsítása (10 6 -10 17 �)<br />
� enyhe körülmények<br />
� nagy kapacitás<br />
� specificitás (alak, sztereo)<br />
� működés befolyásolható<br />
� mellékreakciók kizárása<br />
� energia felhasználás (ATP)<br />
- apoenzimek<br />
- ribozimek<br />
- abzimek<br />
- metalloenzimek<br />
- szubsztrát: felismer, szelektíven köt � aktív eseménysor, hatás<br />
- inhibitor<br />
176
- működésükhöz szükséges lehet<br />
� koenzimek<br />
prosztetikus csoport (kovalens)<br />
� kofaktorok<br />
apoenzim + koenzim és/vagy kofaktor = holoenzim<br />
(inaktív) (inaktív) (aktív)<br />
- kb. 3000/sejt (sejtmembrán, sejtfal, citoszol, stb.)<br />
- sejtek termelik (főleg sejten belüli funkciók)<br />
- sokszor inaktív protein prekurzorból (proenzim, zimogén) –<br />
aktivátor enzimek – kontroll (csak a szervezet megfelelő részén!)<br />
bél<br />
pl. tripszinogén tripszin (- 6 aminosav � konformáció változás)<br />
(inaktív) (aktív)<br />
- izoenzim (izozim): ua. protein alegység (más arány, sorrend),<br />
különböző termikus stabilitás, farmakokinetika, gátolhatóság, de ua.<br />
folyamat katalízise<br />
pl. laktát dehidrogenáz (tetramer: H- és M-alegység)<br />
� tejsav � piroszőlősav<br />
� H (szív), M (máj, vázizom)<br />
- izofunkciós enzimek: különböző szerkezet, ua. reakció katalízise<br />
- különböző eredet (faj, szövet)<br />
- szelektív támadáspont (gyógyszerek)<br />
pl. dihidrofolát reduktáz (trimetoprim)<br />
� dihidrofolát � tetrahidrofolát (baktérium, ember)<br />
177
Enzimek osztályozása<br />
Osztályok Katalizált reakciótípus<br />
1 oxidoreduktázok oxidáció, redukció<br />
2 transzferázok csoport(ok) átvitele egyik molekuláról a<br />
másikra<br />
3 hidrolázok különböző funkciós csoportok hidrolízise<br />
4 liázok kötések nem hidrolitikus és nem oxidatív<br />
mechanizmuson alapuló hasítása<br />
5 izomerázok izomerek egymássá történő átalakítása<br />
6 ligázok<br />
(szintázok)<br />
molekulák közötti kötések létrehozása<br />
Enzimek aktív helye és katalitikus sajátsága<br />
- reaktáns(ok) = szubsztrát(ok)<br />
- egyensúlyi reakciók!<br />
CO 2 + H 2O<br />
de: szervezetben ált. egyirányú!<br />
szénsav-anhidráz<br />
szénsav-anhidráz<br />
H 2CO 3<br />
- kötődés: � aktív hely - specifikus<br />
� felületen vagy ahhoz közel (kicsi)<br />
� 3D zseb, hasadék, bemélyedés (konformáció alakítja)<br />
� ált. hidrofób (környezet) – reaktív csoportok<br />
� aminosavak szerepe (kötés, specificitás, mechanizmus)<br />
� peptid részek: Ser, Cys (nukleofil), Hys (sav-bázis), Arg, Lys, Glu<br />
� szubsztrát kötés: ionos, H-híd, dipol(ion)-dipol, van der Waals, hidrofób<br />
� allosztérikus hely – alternatív (� aktiváció, inhibició)<br />
178
E + S E-S-komplex E-P-komplex E + P<br />
- reakció aktiválási energiáját csökkenti (átmeneti állapot stabilizáció)<br />
- szubsztrát kötés gyenge, átmeneti állapot kötés erős<br />
Hogyan?<br />
- reakciófelület, megfelelő környezet biztosítása<br />
- reaktánsok „összehozása”, pozicionálása (átmeneti áll. konfig.)<br />
- reaktánsok kötésének lazítása<br />
- részvétel a mechanizmusban<br />
Enzim-szubsztrát kölcsönhatás<br />
1. kulcs-zár modell (E. Fischer - 1890)<br />
modell hibája<br />
enzim merev<br />
179
2. indukált illeszkedés elmélete (Koshland - 1958)<br />
- gyógyszer-receptor kh-ra is<br />
- enzim, szubsztrát konformácó változása<br />
(legstabilabb konf. ≠ ható konf.)<br />
- szubsztát jósága:<br />
� méret<br />
� kötődés (funkciós csoportok)<br />
- koenzim:<br />
koenzim<br />
� aktív hely kialakítás<br />
� apoenzimhez ált. erős kh-sal<br />
(kovalens, elektrosztatikus)<br />
apoenzim<br />
Az enzim aktivitás szabályozása<br />
aktív hely<br />
koenzim<br />
E-S-komplex<br />
enzim (folyamatok kontrollja, regulációja)<br />
inaktív aktív<br />
konformáció változás<br />
regulátor (effektor)<br />
aktivátor vagy inhibitor<br />
� enzimmel kovalens kötés (pl. foszforiláció)<br />
� allosztérikus kötőhelyhez kötődés (konformáció)<br />
szubsztrát<br />
180
1. Enzimműködés módosítása kovalens kötések útján<br />
- regulátor kovalens kötést létesít az enzimmel � aktiválás vagy<br />
inaktiválás (konvertáló enzimek)<br />
- reverzibilis (ellenkező folyamat: más enzimek)<br />
inaktív<br />
protein-kináz<br />
Ca 2+<br />
glikogén glükóz-1-foszfát<br />
aktív<br />
protein-kináz<br />
glikogén-foszforiláz<br />
aktív enzim CH 2 O P O<br />
inaktív enzim CH 2OH<br />
2. Enzimműködés allosztérikus módosítása<br />
O<br />
O<br />
glikogénfoszforil-foszfatáz<br />
- regulátor reverzibilisen kötődik az enzim allosztérikus kötőhelyére<br />
� konformációváltozás � aktiválás vagy inaktiválás<br />
regulátor által aktivált enzim<br />
regulátor<br />
allosztérikus kötőhely<br />
regulátor által inaktivált enzim<br />
allosztérikus kötőhely<br />
regulátor<br />
aktív hely inaktivált<br />
inaktív enzim aktív enzim<br />
aktív hely aktivált<br />
aktív hely aktivált<br />
aktív hely inaktivált<br />
181
A<br />
E 1<br />
B<br />
feedback<br />
Enzimspecificitás<br />
Enzimek:<br />
1. azonos méretű, szerkezetileg rokon vegyületek egy specifikus<br />
funkciós csoportját (pl. alkohol-dehidrogenáz)<br />
2. egy specifikus vegyületet<br />
3. kül.-ő szerkezetű vegyületek uo. funkciós csoportját<br />
(pl. a karboxipeptidáz: C-terminális aminosav lehasítása)<br />
E 2<br />
C<br />
E 3<br />
Sztereoizomerek megkülönböztetése!<br />
Enzimhatást befolyásoló fizikai faktorok<br />
1. enzim - szubsztrát relatív koncentrációja<br />
[E] = konst.<br />
allosztérikusan kontrollált enzimreakció<br />
reakciósebesség<br />
v max<br />
telítési koncentráció<br />
szubsztrát konc.<br />
D<br />
feedback mechanizmus által kontrollált enzimreakció<br />
reakciósebesség<br />
v max<br />
telítési koncentráció<br />
szubsztrát konc.<br />
182
2. pH<br />
- specifikus pH tartomány! (egyébként irreverzibilis denaturáció �<br />
aktivitás vesztés)<br />
3. hőmérséklet<br />
183
Enzimkinetika<br />
1. egy szubsztrátos reakciók<br />
E + S E-S E-P E + P<br />
v<br />
v max<br />
1/2 v max<br />
Km (Michaelis konstans)<br />
v =<br />
v max [S]<br />
K m + [S]<br />
telítési koncentráció<br />
Michaelis-Menten egyenlet:<br />
[S]<br />
2. több szubsztrátos reakciók<br />
-1/K m<br />
y = mx + c<br />
1/v<br />
meredekség: K m/v max<br />
1/v max<br />
Lineweaver-Burk egyenlet:<br />
1<br />
v =<br />
K m<br />
v max [S] +<br />
- kinetika függ a szubsztrátok számától, reakciómechanizmustól<br />
- A és B szubsztrát esetén:<br />
a) szekvenciális reakciók<br />
1<br />
v max<br />
- ha [B] = konst. és [E] = konst.<br />
1/v<br />
[B 1]<br />
[B 2]<br />
1/[S]<br />
[B] nő<br />
[B 3]<br />
1/[A]<br />
184
) „ping-pong” reakciók<br />
- terápiás cél: enzim gátlás<br />
- különböző struktúrák<br />
- antimetabolitok!<br />
ha [B] = konst. és [E] = konst.<br />
1/v<br />
[B1] [B2] [B3] Enzim inhibitorok<br />
[B] nő<br />
- lehetnek:<br />
� reverzibilis<br />
� enzimhez gyenge kh-okkal<br />
� egyensúlyi rendszer az enzimmel<br />
reverzibilis: E + I<br />
� irreverzibilis<br />
� enzimhez erős kovalens kötéssel<br />
Nem kell az enzim összes kötőhelyét elfoglalni!<br />
1/[A]<br />
E-I<br />
irreverzibilis: E + I E-I<br />
185
1. reverzibilis enzim-inhibitorok<br />
- inhibició időfüggő<br />
a) kompetitív (reverzibilis) inhibitorok<br />
- [S] függő<br />
- aktív helyhez, reverzibilisen<br />
- vetélkedés � enzimek egy része gátolt<br />
- kevesebb szubsztrát alakul termékké<br />
� ha [S] ↑, I hatása csökken, megszűnik<br />
� ha [I] ↑, enzimgátló hatás ↑<br />
- szerkezeti rokonság<br />
OOC<br />
OOC<br />
COO<br />
szukcinát<br />
(szubsztrát)<br />
COO<br />
malonát<br />
(inhibitor)<br />
szukcinát-dehidrogenáz<br />
-1/K m<br />
1/v max<br />
OOC<br />
1/v<br />
fumarát<br />
2[I]<br />
COO<br />
[I]<br />
nincs inhibició<br />
1/[S]<br />
186
) nem kompetitív (reverzibilis) inhibitorok<br />
- nem [S] függő<br />
- allosztérikus kötőhelyre<br />
- szerkezeti rokonság nincs (S, I)<br />
- nincs vetélkedés I és S között � [S] nincs hatással<br />
� „tiszta”– ritka<br />
� „kevert”<br />
-1/K m<br />
-1/K m<br />
1/v max<br />
1/v<br />
inhibitorral gátolt<br />
nincs inhibitor<br />
"tiszta" nem kompetitiv inhibitor<br />
1/v max<br />
- végeredmény: nem képződik elegendő termék<br />
- szubsztrát szerkezete nem alapja a tervezésnek<br />
(allosztérikus kötőhely szerkezete több információt ad)<br />
1/v<br />
inhibitorral gátolt<br />
1/[S]<br />
nincs inhibitor<br />
"kevert" nem kompetitiv inhibitor<br />
1/[S]<br />
187
c) inkompetitív (reverzibilis) inhibitorok<br />
2. irreverzibilis enzim-inhibitorok<br />
a) aktív hely inhibitorok<br />
1/v max<br />
- erős, ált. kovalens kötés (aktív hely)<br />
- Ser (-OH), Cys (-SH) – alkilezés, acilezés, foszforilezés<br />
- csökken az aktív enzim konc. (de: idővel új szintetizálódik)<br />
- ált. nagy toxicitás, pl. ideggázok (szarin)<br />
aktív hely azonosításra<br />
(kivétel: pl. aszpirin (COX gátlás))<br />
1/v<br />
2[I]<br />
[I]<br />
nincs inhibició<br />
1/[S]<br />
188
) „öngyilkos” inhibitorok<br />
- gyakran term. szubsztrát analógok<br />
enzim<br />
- inhibitor reaktív elektrofil centrumok (enzim Nu csop.-<br />
jaival erős kovalens kötés)<br />
- pl. alanin-transzamináz (alanin = S, trifluoralanin = I), klavulánsav<br />
- szelektív inhibíciós lehetőség<br />
Enz-Nu:<br />
X = O, S, N-R<br />
normál transzaminálás:<br />
P O<br />
H 3C<br />
CH<br />
C<br />
N<br />
H<br />
H<br />
X<br />
COOH<br />
NH2 Ala<br />
O<br />
piridoxál-foszfát<br />
OH<br />
CH 3<br />
P O<br />
kondenzáció<br />
HC<br />
N<br />
H<br />
Enz Nu X:<br />
Enz Nu X<br />
NH 2<br />
P O<br />
OH<br />
CH 3<br />
+<br />
H<br />
H3C COOH<br />
C<br />
C<br />
N<br />
H<br />
imin<br />
H 3C<br />
N<br />
H<br />
�,�-telítetlen vegyület, imin<br />
:Nu ENZIM<br />
C<br />
O<br />
OH<br />
CH 3<br />
piroszőlősav<br />
COOH<br />
H +<br />
P O<br />
Enz<br />
HC<br />
N<br />
H<br />
Nu X<br />
H 3C COOH<br />
N<br />
OH<br />
CH 3<br />
dihidropiridin intermedier<br />
189
inhibició:<br />
P O<br />
F<br />
F 2<br />
C COOH<br />
HC<br />
N<br />
:<br />
H<br />
N<br />
P O<br />
OH<br />
CH 3<br />
P O<br />
ENZIM Nu<br />
H<br />
F2C COOH<br />
HC<br />
N<br />
OH<br />
CH 3<br />
HC<br />
3. átmeneti állapot inhibitorok<br />
energia<br />
szubsztrát<br />
H<br />
N<br />
TS 1<br />
TS<br />
E-S-komplex<br />
:Nu ENZIM<br />
F 2C COOH<br />
N<br />
H<br />
TS 2<br />
N<br />
OH<br />
CH 3<br />
TS 3<br />
E-P-komplex<br />
irreverzibilis<br />
alkilezés<br />
P O<br />
ENZIM<br />
nem katalizált reakció<br />
enzimkatalizált reakció<br />
reakció<br />
termék<br />
Nu<br />
F 2C COOH<br />
TS = transition state<br />
a TS 1, TS 2, TS 3 energiagátak magassága attól függ, hogy melyik enzim-kontrollált reakció a sebesség meghatározó<br />
- lehet reverzibilis vagy irreverzibilis<br />
HC<br />
N<br />
:<br />
H<br />
N<br />
OH<br />
CH 3<br />
H +<br />
190
N<br />
NH 2<br />
N<br />
adenozin<br />
N<br />
N<br />
ribóz<br />
HN<br />
HN<br />
HO<br />
HO<br />
N<br />
N<br />
H<br />
NH 2<br />
N<br />
N<br />
N<br />
N<br />
ribóz<br />
koformicin (antibiotikum)<br />
átmeneti állapot inhibitor<br />
ribóz<br />
adenozin-deaminázon létrejövő<br />
átmeneti állapot<br />
N<br />
OH<br />
N<br />
inozin<br />
Enzimek és gyógyszertervezés (általános megfontolások)<br />
- lehetőség sejtnövekedés szabályozására, gátlására<br />
- ismeretlen target: random screen, kombinatorikus kémia, ösztön<br />
- előny: enzimek nagy diverzitása (pl. patogének – ember)<br />
- nem kompetitív inhibitorok keresése: legkevésbé racionális<br />
(aktív hely, természetes szubsztrát szerkezetének ismerete nem ad<br />
információt)<br />
- aktív helyet érintő gátlás: racionálisabb<br />
- reverzibilis inhibitorok esetén gond: szervezet növeli a természetes<br />
szubsztrát koncentrációt<br />
N<br />
N<br />
ribóz<br />
191
- irreverzibilis inhibitorok esetén: nagy inhibitor konc. kell a megfelelő<br />
gátláshoz � nem kívánatos mh-ok<br />
- izoenzimek: gyakran másképp viselkednek ugyanazzal az inhibitorral<br />
szemben<br />
Enziminhibitorként alkalmazott gyógyszerek (példák)<br />
Enzim Inhibitor Hatás<br />
dihidropteroinsav-szintetáz szulfonamidok bakteriosztatikus<br />
dihidrofolát-reduktáz metotrexát rák ellenes<br />
timidilát-szintáz fluorouracil rák ellenes<br />
angiotenzin konvertáló enzim kaptopril antihipertenzív<br />
HIV reverz-transzkriptáz zidovudin AIDS ellenes<br />
ciklooxigenáz aszpirin gyulladáscsökkentő<br />
xantin-oxidáz allopurinol köszvény ellenes<br />
1. Szulfonamidok<br />
1935 Gerhard Domagk: prontozil (Streptococcus)<br />
NH 2<br />
H 2N N N SO 2NH 2<br />
Prontozil<br />
in vivo metabolizmus H2N SO 2NH 2<br />
p-aminobenzolszulfonsavamid<br />
- bakteriosztatikus<br />
- folinsav szintézisben szerepet játszó enzim kompetitiv inhibitorai<br />
- C 1-csoport átvivő koenzim (purin és pirimidin eá. � RNS, DNS)<br />
- ember: folsav (élelem), baktériumok (dihidrofolsav szintézis PABA-<br />
ból dihidropteroinsav-szintetáz enzimmel)<br />
- szulfonamidok: PABA-t leszorítják az enzim aktív helyéről<br />
- baktériumokra szelektív hatás<br />
192
p-aminobenzoesav<br />
(természetes szubsztrát)<br />
folsav dihidrofolsav<br />
ember (táplálék)<br />
purin és pirimidin<br />
építőanyagok<br />
pteridinvázas prekurzor baktérium NH2 dihidropteroinsav<br />
tetrahidrofolsav<br />
folinsav<br />
dihidropteroinsav-szintetáz<br />
C 1 csoport átvitel<br />
purin<br />
pirimidin<br />
szulfonamidok<br />
dihidrofolsav-reduktáz trimetoprim<br />
Sumetrolim�<br />
sulfamethoxazole<br />
trimethoprim<br />
DNS, RNS<br />
COOH<br />
PABA<br />
NH 2<br />
SO 2NH R<br />
szulfonamid<br />
193
2. Kaptopril és származékai<br />
angiotenzinogén<br />
renin<br />
angiotenzin I (dekapeptid)<br />
angiotenzin-konvertáló enzim<br />
(ACE)<br />
angiotenzin II (oktapeptid)<br />
vazokonstrikció<br />
Na + és víz retenció<br />
egyéb funkciók<br />
- angiotenzinogén – máj (�-globulin)<br />
Ar<br />
Pro-Ala-CO-CH-NH peptid lánc<br />
kaptopril<br />
- ACE (Zn 2+ ) – karboxipeptidáz A (hasnyálmirigy) - (RTG)<br />
HOOC<br />
CH 2<br />
H 2C<br />
H<br />
C<br />
COOH<br />
2R-benzilborostyánkősav<br />
(karboxipeptidáz A inhibitor)<br />
H 2C<br />
HOOC<br />
H<br />
CH 2<br />
C<br />
N<br />
H<br />
CH 3<br />
C<br />
H<br />
C<br />
O<br />
N<br />
inhibitor: benzilborostyánkősav<br />
HOOC<br />
COOH<br />
enalaprilát<br />
(kaptoprilnél erősebb inhibitor)<br />
CH 2<br />
de:erősen poláris, ezért orálisan nem,<br />
csak intravénás injekcióban alkalmazható<br />
CH 3<br />
C<br />
H<br />
C<br />
O<br />
N<br />
karboxiacilprolin származék<br />
(gyenge ACE inhibitor)<br />
H 2C<br />
EtOOC<br />
H<br />
CH 2<br />
C<br />
N<br />
H<br />
CH 3<br />
C<br />
H<br />
C<br />
O<br />
COOH<br />
N<br />
enalapril<br />
(enalaprilátnál potensebb,<br />
orálisan is alkalmazható)<br />
HS<br />
CH 2<br />
CH 3<br />
C<br />
H<br />
C<br />
O<br />
N<br />
COOH<br />
kaptopril<br />
(erős kompetitiv ACE inhibitor)<br />
de számos mh: száraz köhögés<br />
bőrvörösség<br />
renális diszfunkció<br />
+ szervezetben diszulfidokká oxidálódik<br />
COOH<br />
H 2C<br />
HOOC<br />
H<br />
analógok kifejlesztése<br />
CH 2<br />
C<br />
N<br />
H<br />
H 2C<br />
C<br />
H<br />
H 2C<br />
lizinopril<br />
CH 2<br />
C<br />
NH 2<br />
CH 2<br />
O<br />
N<br />
COOH<br />
194
Enzimek és gyógyszer rezisztencia<br />
Gyógyszer rezisztencia: a gyógyszer a szokásos dózisban nem hat<br />
- gyógyszerek nagymértékű és kontroll nélküli fogyasztása!!<br />
- szintetikus lehetőségek végesek<br />
(gyógyszerek kulturáltabb és intelligensebb használata kell!!)<br />
- szervezet enzim rendszereinek vagy membrán permeabilitás vált.-a<br />
vagy több tényező együttes hatása<br />
1. enzimkoncentráció változás<br />
- normál enzim konc.-tól való szignifikáns eltérés<br />
(mikroorganizmus ill. a szervezet genetikai változásai)<br />
� túltermelődés:<br />
- adott folyamat kívánt gátlása elmarad<br />
- gyógyszer elbomlik<br />
pl. � �-laktamáz<br />
� –OH funkció foszforilezése, adenilálása<br />
� -NH 2 csoportok acetilezése<br />
� alultermelődés:<br />
- prodrug-ból nem képződik aktív gyógyszer<br />
195
2. fokozott szubsztrát termelődés<br />
- kompetitív reverzibilis inhibitor hatása gátolt (leszorítás)<br />
pl. - szulfonamid rezisztencia: PABA túltermelés<br />
- ACE-gátló hatástalanság: fokozott angiotenzin I szintézis<br />
3. enzimszerkezet változások<br />
- normál enzimatikus reakció folytatódik, de a gyógyszer nem fejti ki<br />
gátló hatását<br />
pl. E. coli – szulfonamid rezisztens dihidropteroinsav-szintetáz term.<br />
4. alternatív metabolikus utak kifejlesztése<br />
- más enzimek felhasználásával ugyanaz a termék<br />
1. Antitestek<br />
Antitestek, abzimek<br />
� immunválaszban<br />
� fehérjék (B-sejtek): nagy specificitás<br />
� idegen anyagok (antigének) felismerése (elméletileg összes létező<br />
ellen)<br />
� baktériumok (glikolipid, glikoprotein = glikokonjugátumok a sejt külső<br />
felületén)<br />
� vírusok idegen fehérjéi<br />
� fehérje gyógyszerek, kis molekulák (haptének)<br />
� antigének megkötése (erős, nem kovalens kötés) - aggregátumok<br />
� elpusztítást eredményező folyamatok beindítása<br />
� saját sejtek ellen nem (kivéve: autoimmunbetegségek)<br />
196
Antitestek típusai:<br />
F v<br />
F ab<br />
F c<br />
197
Humorális immunválasz<br />
� monoklonális antitestek „termeltetése” (kísérleti állat)<br />
� plazmasejt-tumorsejt fúzió � antitest „gyár”<br />
módszer hibája: egér!<br />
(HAMA-immunválasz)<br />
- megoldás: géntechnológia � humanizált (chimer) antitestek<br />
198
Antitestek jelentősége:<br />
1. természetes immunvédekezés + memória (pl. bárányhimlő, kanyaró)<br />
2. mesterséges immunizálás (passzív)<br />
3. diagnosztika (gyógyszerek, vírusok kimutatása vérben)<br />
4. terápia: monoklonális antitest technológia (célzott terápia)<br />
- omalizumab (Xolair R ): allergia-asztma (2003) - IgE<br />
- adalimumab (HumiraR): rheumathoid arthritis (2003) - TNF-�<br />
199
2. Abzimek<br />
- enzim funkciójú módosított antitestek<br />
- kiinduló pont: enzimek<br />
(átmeneti állapot stabilizálás)<br />
- átmeneti állapot analóg ellen<br />
termeltetett antitestek<br />
- pl. kokain detoxifikáció<br />
- abzimek a rák terápiában (célzott): ma még elvi lehetőség<br />
� hibrid antitestek<br />
200
Receptorok<br />
- specifikus fehérjék, glikoproteinek<br />
- sejtmembránban, citoszolban<br />
- bioaktív molekulák felismerése, megkötése<br />
- biológiai válaszsor � farmakológiai hatás<br />
- ligand<br />
- ligand receptorhoz kötődése: pozitív vagy negatív biológiai válasz<br />
- azonnali fiziológiás válasz (pl. ioncsatorna megnyílás)<br />
- kaszkád másodlagos messenger-ek (pl. cAMP)<br />
közvetítésével<br />
- agonista, antagonista (gyógyszerek, vírusok, baktériumok, toxinok)<br />
- szignál transzdukció<br />
Ligand-receptor kötés kialakulása<br />
1878 Langley: receptív szubsztancia fogalmának bevezetése<br />
1897 Paul Ehrlich: receptorelmélet megalapozója<br />
receptor fogalmának bevezetése<br />
(„corpora non agunt nisi fixata”)<br />
- gyógyszer-receptor kh.: bonyolult egyensúlyi folyamat<br />
(szolvatált ligand + szolvatált receptorok konformerek egyensúlyi<br />
elegyeként)<br />
- gyógyszer-receptor komplex képződése: entrópia szempontjából<br />
nem kedvezményezett<br />
- ligand-receptor kötés spontán (ligand - receptor megfelelő távolsága)<br />
- diffúzió, transzport fehérje<br />
201
- gyógyszer-receptor kh.:<br />
� ált. gyenge, nem kovalens � reverzibilis gyógyszerhatás<br />
(megszüntethető)<br />
� elektrosztatikus kh. jelentősége<br />
� erős kovalens � irreverzibilis (kemoterápiás szerek)<br />
toxikus hatás elhúzódó<br />
� szelektivitás<br />
� telíthetőség<br />
� nagy affinitás<br />
Receptorok szerkezete és osztályozása<br />
- első receptorok: 1970-es évek (nehéz, lipid membrán destrukció �<br />
konformáció változás + kis mennyiség!<br />
- felismerés: algák � RTG szerkezetvizsgálat (3D)<br />
- manapság: géntechnológia (receptorok klónozása)<br />
- funkció alapján 4 nagy család (superfamily):<br />
� struktúra, hatásmód egy csop.-on belül egyforma<br />
� aminosav szekvencia, extra- és intracelluláris domain mérete<br />
eltér<br />
202
- elsődleges messenger (hormonok, neurotranszmitterek, egyéb endogén<br />
anyagok, xenobiotikumok) – aktivál vagy gátol<br />
- aktiválás: egy vagy két ligand<br />
1. Hormonok (szteroid, peptid, Pg-ok, pajzsmirigy hormonok)<br />
� endogén ligandok<br />
� fizikai stimulusok (illat, stressz, fájdalom, konc. vált.)<br />
� specializált szervekben<br />
� vérkeringéssel a hatás helyéhez vagy felszabadulás helyén<br />
(lokális hormonok)<br />
2. Neurotranszmitterek<br />
� endogén ligandok<br />
� neuronok kommunikációja során (szinaptikus rés)<br />
� második idegsejt membránján (posztszinaptikus membrán)<br />
� effektor sejt membránján<br />
203
1. ionotróp receptorok<br />
Receptorok jellemzői<br />
Receptorok típusai<br />
- membránhoz kötött (C- és N-terminális ECF felé)<br />
- centrális pórus körül 4-5 alegység (20-25 aminosavból álló �-hélixek)<br />
- ligand-receptor kötődés � fokozódik a membrán permeabilitás<br />
- ált. 2�-alegység, két ligand<br />
- jelátvitel: néhány �s<br />
204
a) nikotinos acetilkolin receptor<br />
b) GABA A receptor<br />
�<br />
H2N COOH<br />
�<br />
�<br />
�-aminovajsav<br />
Példák<br />
H 3C<br />
O<br />
C<br />
O<br />
acetilkolin<br />
c) egyéb: glicin receptor, 5-HT 3 szerotonin receptor<br />
CH3 CH3 N<br />
CH 3<br />
205
2. G-protein-kapcsolt receptorok<br />
- 400-500 aminosavból álló polipeptid lánc<br />
- transzmembrán domain-ek kp-i zseb köré (receptor kötőhely)<br />
- ligand receptor kötődés � intracelluláris polipeptid hurok, C-<br />
terminális lánc konformációváltoza � G-protein kötődés<br />
a) G s(�)<br />
G-proteinek fajtái<br />
- adenilát-cikláz aktiválás: ATP � cAMP (másodlagos messenger)<br />
jelfelerősítő (egy enzim 10000 ATP)<br />
- számos hormon (A) különböző protein-kinázok<br />
aktiválása<br />
kolera toxin<br />
permanens enzim aktiváció<br />
206
több lépés<br />
b) G q(�)<br />
cAMP keletkezése és lebomlása<br />
- foszfolipáz C aktiválás (PIP 2 � IP 3 + DAG) (másodlagos messengerek)<br />
intracelluláris<br />
Ca 2+ mobilizáció<br />
- angiotenzin II, oxitocin<br />
protein kinázok aktiválása<br />
207
c) G i(�)<br />
- adenilát-cikláz gátlása � cAMP csökkenés<br />
- pl. szomatosztatin (hipothalamus, pancreas, bél stb.) - peptid hormon<br />
� GH kontroll, inzulin szekréció gátlás, gyomorsav szekréció és<br />
gyomormotilitás gátlás, stb.<br />
3. tirozin-kináz kapcsolt receptorok<br />
- egyetlen helikális transzmembrán domain<br />
- extracelluláris domain: különböző szerkezetű (ligand)<br />
- intracelluláris domain: intrinsic tirozin-kináz aktivitás + ATP kötőhely<br />
- jelátviteli mechanizmus kulcslépése: kináz-mediált foszforiláció<br />
208
Példa<br />
tirozin-kináz kapcsolt inzulin receptor<br />
4. géntranszkripciót szabályozó intracelluláris receptorok<br />
- citoszolban<br />
- metalloproteinek (Zn 2+ )<br />
- szteroid-hormonok, pajzsmirigy hormonok, D-vitamin<br />
209
hatástartam: f(v 2)<br />
egyensúlyban: v 1 = v 2<br />
Gyógyszer-receptor kölcsönhatások<br />
hajtóerő: ligand-receptor komplex alacsony energiája<br />
R + L<br />
k 1[R][L] = k 2 [RL]<br />
[R] [L]<br />
[RL]<br />
k 1<br />
k 2<br />
=<br />
=<br />
v 1<br />
[R t] = [R] + [RL] � [R] = [R t] – [RL]<br />
[L]<br />
K D + [L] =<br />
D =<br />
[RL] D<br />
[Rt] = Dmax [L] D max<br />
K D + [L]<br />
v 2<br />
k 2<br />
k 1<br />
1<br />
K D<br />
RL<br />
= K D<br />
= K A<br />
ahol: D = [RL] = adott rendszerben<br />
kialakuló hatás<br />
D max = [R t] = maximális hatás<br />
Dmax ha D = (hatás 50 %-os) és a ligand koncentrációt [L50]-nel jelöljük:<br />
2<br />
akkor K D = [L 50] = EC 50<br />
210
D<br />
100 %<br />
50 %<br />
EC 50<br />
D max<br />
lineáris ábrázolás<br />
K D értéke 10 -10 -10 -6 mol/dm 3 nagyságrendű<br />
pD 2 = - lg EC 50 = - lgK D<br />
pD 2 = ligand affinitási koefficiense<br />
Dózis-hatás görbék<br />
[L]<br />
D<br />
100 %<br />
50 %<br />
lg EC 50<br />
Radioligand kötési technikák<br />
- K D (in vitro): szövetkötési mérések<br />
Eszközök:<br />
- szelektív radioligand<br />
� 3 T<br />
� 125 I<br />
- szövetpreparátum<br />
� membrán preparátum<br />
� citoszol preparátum<br />
D max<br />
féllogaritmusos ábrázolás<br />
lg [L]<br />
pD 2(1) = 11 � EC 50 = 10 -11<br />
pD 2(2) = 8 � EC 50 = 10 -8<br />
Felhasználható:<br />
- receptor-fehérje jellemzés (típus, altípus, receptor szám<br />
változás normál és kóros esetben)<br />
- potenciális gyógyszermolekulák vizsgálata<br />
211
Technika:<br />
a) receptor-fehérje jellemzés<br />
- receptor-jelzett ligand kötődés<br />
- telítési típusú kötési teszt<br />
- szabad és kötött frakció elválasztása<br />
- receptor-ligand komplex radioaktivitásának mérése<br />
maximális kötődési<br />
kapacitás<br />
[RL*]<br />
[L*]<br />
becsapódások száma [RL*] = D<br />
K D =<br />
50 %<br />
[Rt]<br />
K D<br />
[R] [L]<br />
[RL]<br />
EC 50<br />
[R] = [R t] - [RL]<br />
meredekség: -1/K D<br />
specifikus kötődés<br />
maximális<br />
kötési kapacitás<br />
= [R t]<br />
[L*]<br />
[RL*]<br />
teljes kötődés<br />
nem specifikus kötődés<br />
Scatchard plot<br />
KD =<br />
[RL]<br />
[L] ([Rt] - [RL])<br />
[RL]<br />
[L]<br />
= - [RL]<br />
K D<br />
+<br />
[R t]<br />
K D<br />
212
Technika:<br />
b) potenciális gyógyszermolekulák jellemzése<br />
- potenciális gyógyszer analóg „jósága”<br />
- leszorítási típusú kötési teszt<br />
- kötésben maradt, jelzett ligand konc. meghatározása<br />
[RL*]<br />
(%)<br />
100 %<br />
50 %<br />
IC 50<br />
- lg [L]<br />
[RL*] = a receptorhoz kötött jelzett ligand koncentráció<br />
[L] = leszorító (nem jelzett) ligand koncentráció<br />
IC 50: koncentráció, ahol a vizsgált gyógyszer a radioligand 50%-át<br />
szorítja le a receptorról<br />
- gyógyszer affinitásának (in vitro) ill. hatáserősségének (in vivo)<br />
mértékét fejezi ki az adott körülmények között<br />
Cheng-Prussoff:<br />
K i =<br />
IC 50 K D*<br />
[L*] + K D*<br />
K D* = jelzett ligand disszociációs állandója<br />
RBA = K i, vizsgált<br />
K i, referencia (=1)<br />
Radioligand kötési technikák<br />
előny hátrány<br />
- gyorsan kivitelezhető - radioaktív izotóp<br />
- kis anyagigény<br />
- kis állatigény<br />
213
Agonizmus-antagonizmus<br />
Agonista: vegyület, mely ugyanahhoz a receptorhoz kötődik és<br />
minőségében ugyanolyan választ hoz létre, mint az endogén ligand<br />
kisebb, hasonló vagy nagyobb erősséggel<br />
fajtái: teljes, parciális, inverz, parciális inverz<br />
D<br />
100 %<br />
50 %<br />
affinitás, hatáserősség<br />
Dmax A B C<br />
lg EC 50<br />
Specifikus (intrinsic) aktivitás<br />
Ha D A az A anyag által létrehozott hatás, akkor<br />
� =<br />
D<br />
hatékonyság<br />
lg [L]<br />
D A = � [RA] ahol � = specifikus aktivitás<br />
vizsgált anyag által az adott rendszerben maximálisan kiváltható hatás<br />
specifikus agonista által a rendszerben kiváltható maximális hatás<br />
0 � � � 1 � = 1 � teljes agonista<br />
� = 0 � antagonista<br />
214
Inverz agonista: vegyület, amely az endogén ligand vagy specifikus<br />
agonista receptorához kötődve annak hatásával ellentétes hatást hoz<br />
létre – teljes, parciális<br />
Antagonista: vegyület, amely az endogén ligand vagy agonista hatását<br />
csökkenti, vagy megakadályozza, de önmagában az adott receptoron<br />
biológiai hatása nincs<br />
1. kémiai antagonizmus<br />
� gyomor HCl – NaHCO 3<br />
� tetraciklinek - Ca 2+<br />
Antagonizmus fajtái<br />
2. farmakokinetikai antagonizmus<br />
� gátolt felszívódás<br />
� fokozott metabolizmus<br />
� fokozott kiürülés<br />
215
3. farmakodinámiai antagonizmus<br />
3.1. funkcionális vagy álantagonizmus<br />
� nem ua. receptoron kifejtett hatás<br />
� morfin – atropin (egy adott hatás szempontjából!!)<br />
3.2. specifikus antagonizmus<br />
� ua. receptoron kifejtett hatás<br />
3.2.1. kompetitív antagonizmus<br />
� agonista és antagonista vetélkedése<br />
(relatív affinitás dönt)<br />
� pl. Ach – tubokurarin (nAchR)<br />
Ach – atropin (mAchR)<br />
D<br />
100 %<br />
50 %<br />
D max<br />
lg EC 50<br />
A<br />
A = agonista<br />
X = kompetitív antagonista<br />
- párhuzamos jobbra tolódás<br />
- nincs maximum depresszió<br />
[X] nő<br />
A +X A + 2X A + 3X<br />
lg [A]<br />
216
Kompetitív antagonista kötődése<br />
- régi elképzelés: ugyanazon kötőhelyhez kötődnek<br />
(de: nem mindig van szerkezeti analógia!)<br />
- mai felfogás: eltérő, de közel eső helyekhez<br />
� antagonista átlapolódás<br />
� konformáció változás<br />
reverzibilisen gátolt agonista kötődés<br />
3.2.2. nem kompetitív antagonizmus<br />
- nem leszorítási mechanizmus<br />
- antagonista hatás nem függ az agonista konc.-tól<br />
Nem kompetitív antagonista kötődése<br />
� ideiglenes kötődés � irreverzibilis receptor struktúra vált.<br />
(pl. alkilálás)<br />
� irreverzibilis kötődés<br />
� allosztérikus kötődés � receptor konformáció vált.<br />
irreverzibilisen gátolt agonista kötődés<br />
217
D<br />
100 %<br />
50 %<br />
D max<br />
- maximum depresszió<br />
A<br />
A + X<br />
A + 2X<br />
A + 3X<br />
A = agonista<br />
X = nem kompetitív antagonista<br />
Parciális agonisták<br />
- agonisták + antagonisták (két ellentétes hatás)<br />
[X] nő<br />
lg [A]<br />
- max. hatás kiváltásához az agonista nagyobb dózisa kell<br />
- max. hatás kisebb, mint tiszta agonista esetén<br />
- magyarázat:<br />
1. kétféle módon kapcsolódhat (relatív szám)<br />
2. jól, de nem tökéletesen illeszkedik � nem okoz megfelelő konfor-<br />
máció változást<br />
218
Deszenzitizáció (tachyphylaxia)<br />
- folyamatos hatóanyagbevitel: megváltozott válaszkészség<br />
- csökkenő tendenciájú � tolerancia; rövid idő alatt � tachyphylaxia<br />
- farmakokinetikai: fokozott metabolikus degradáció (alkohol)<br />
- farmakodinámiai: receptoriális szintű adaptív változások (affinitás -,<br />
receptorszám, jelátviteli hatékonyság változás)<br />
D<br />
deszenzitizáció<br />
- gyógyszer kezdetben teljes agonista<br />
- idővel parciális agonista<br />
- deszenzitizáció módjai:<br />
idõ<br />
� csökkent agonista affinitás – ritka<br />
� agonista-kötődés és effektor rendszer működésének<br />
„szétkapcsolódása” (korai fázis) � receptorszám csökkenés:<br />
- receptor még a sejtmembránban, de a ligand<br />
számára nem elérhető (korai fázis)<br />
- receptorok bizonyos hányada internalizálódik<br />
(downreguláció)<br />
- nincs általánosan elfogadott magyarázat<br />
D<br />
idõ<br />
219
Gyógyszer-receptor kölcsönhatásokra vonatkozó teóriák<br />
1. borított receptor elmélet (Clark):<br />
- gyógyszer-receptor kh. bimolekulás dinamikus egyensúlyi állapot<br />
Gyógyszer (L) + Receptor (R) Gyógyszer-Receptor komplex (RL)<br />
D L � [RL] � [R t] �<br />
Elmélet hibái:<br />
[L]<br />
K D + [L] =<br />
biológiai válasz<br />
[RL]<br />
[R t]<br />
= D<br />
D max<br />
- receptor-ligand komplex képződés nem mindig reverzibilis<br />
- kapcsolódás nem mindig bimolekulás<br />
- max. biológiai válasz kiváltható úgy is, hogy nem minden receptor<br />
hely telített<br />
- biológiai válasz nem mindig lineárisan arányos az elfoglalt<br />
receptorok számával (parciális agonisták)<br />
Stephenson-féle módosítás<br />
gyógyszer-receptor kh.:<br />
- gyógyszer-receptor komplexképzés (affinitás - komplementaritástól)<br />
- biológiai hatás (intrinsic aktivitás - referencia vegyülethez viszonyított<br />
hatás)<br />
D L = � [RL] �<br />
�<br />
[L]<br />
K D + [L]<br />
�[RL] D<br />
= =<br />
[Rt] Dmax 220
D<br />
100 %<br />
50 %<br />
D max<br />
pK D = 8<br />
8<br />
� = 1<br />
� = 0,8<br />
� � 0��<br />
� � 0��<br />
lg [A]<br />
azonos affinitású, de különböző hatékonyságú gyógyszerek<br />
teoretikus dózis-hatás görbéje<br />
2. sebességi teória (Paton):<br />
D<br />
100 %<br />
50 %<br />
D max<br />
pK D 8 7 6 5<br />
A � = 1<br />
lg [A]<br />
különböző affinitású, de azonos hatékonyságú gyógyszerek<br />
teoretikus dózis-hatás görbéje<br />
- receptorok aktiválása arányos az egységnyi idő alatt bekövetkező<br />
gyógyszer-receptor ütközések számával<br />
- farmakológiai hatás a gyógyszer-receptor komplex asszociációs ill.<br />
disszociációs sebességének függvénye<br />
- minden gyógyszer-receptor asszociáció egy stimulus mennyiséget<br />
hoz létre<br />
- agonista: asszociáció, disszociáció gyors<br />
- antagonista: asszociáció gyors, disszociáció lassú<br />
- parciális agonista: disszociáció közepes sebességű<br />
3. indukált illeszkedés elmélete (Koshland)<br />
- agonista: konformáció változás � biológiai válasz<br />
- antagonista: konformáció változás nélkül<br />
- parciális agonista: részleges konformáció változás<br />
221
4. receptor aktiválás kétállapotú modellje („two state”)<br />
- teljes agonista: R*-hoz (egyensúly eltolódik) � max. biológiai válasz<br />
- parciális agonista: főleg R*-hoz � nincs max. válasz<br />
- teljes inverz agonista: R felé eltolt egyensúly � negatív hatás<br />
- parciális inverz agonista: főleg R-hez<br />
- antagonista: egyforma affinitás mindkét állapothoz � nincs hatás<br />
�-receptoron<br />
(erek falában)<br />
�-receptoron<br />
(szív, tüdő)<br />
L<br />
+<br />
R<br />
L<br />
+<br />
R*<br />
nyugvó aktív<br />
R-L<br />
K d<br />
K<br />
Néhány példa<br />
R*-L<br />
K d*<br />
agonista antagonista<br />
H<br />
HO<br />
OH<br />
norepinefrin<br />
(noradrenalin)<br />
HO<br />
H<br />
OH<br />
izoprenalin<br />
NH 2<br />
OH<br />
N<br />
H<br />
OH<br />
CH 3<br />
CH 3<br />
MeO<br />
MeO<br />
prazozin<br />
N<br />
HO<br />
NH 2<br />
O<br />
H<br />
N<br />
propranolol<br />
N<br />
N<br />
H<br />
N<br />
CH 3<br />
O<br />
CH 3<br />
O<br />
222
Nukleinsavak és nukleinsav támadáspontú gyógyszerek<br />
- nukleinsavak:<br />
� sejt növekedés, funkció, reprodukció szabályozása<br />
� genetikai info tárolása, szállítása<br />
- dezoxiribonukleinsavak<br />
- ribonukleinsavak<br />
5<br />
HOCH 2<br />
4<br />
H<br />
3<br />
HO<br />
O<br />
H H<br />
H<br />
2<br />
OH<br />
H<br />
1<br />
HOCH 2<br />
H<br />
HO<br />
H H<br />
�-D-dezoxiribóz �-D-ribóz<br />
(DNS)<br />
O<br />
(RNS)<br />
- egy láncú polimer struktúrák (ismétlődő nukleotid egységek)<br />
*<br />
O<br />
O<br />
P<br />
O<br />
bázis<br />
C1'<br />
cukor *<br />
C5' C3'<br />
n<br />
OH<br />
OH<br />
� purin vagy pirimidin bázis<br />
� bázis + cukor = nukleozid<br />
H<br />
223
- nucleusban<br />
- kompakt DNS-protein komplex<br />
(kromatin)<br />
- protein rész: hisztonok<br />
DNS<br />
- feltekeredve kompakt struktúra (kromoszómák)<br />
- molekulatömege 10 12 nagyságrendű<br />
8<br />
9<br />
7<br />
N<br />
N<br />
H<br />
5<br />
4<br />
NH 2<br />
3<br />
N<br />
adenin (A)<br />
Purin bázisok<br />
N<br />
N<br />
H<br />
N 1<br />
A:T és C:G � 1:1<br />
6<br />
2<br />
NHCH 3<br />
N<br />
N<br />
N<br />
N<br />
H<br />
N 6 -metiladenin<br />
O<br />
N<br />
guanin (G)<br />
NH<br />
NH 2<br />
5<br />
6<br />
4<br />
NH 2<br />
1<br />
N<br />
H<br />
Pirimidin bázisok<br />
N 3<br />
2<br />
O<br />
H 3C<br />
O<br />
N<br />
H<br />
NH<br />
citozin (C) timin (T)<br />
H 3C<br />
NH 2<br />
N<br />
H<br />
N<br />
5-metilcitozin<br />
O<br />
O<br />
224
Watson & Crick (1953):<br />
� kettős hélix (3D)<br />
� komplementer bázispárok (C-G, A-T) ― H-hidak<br />
- ellentétesen lefutó polimerláncok (3’-OH, 5’-OH csoportok)<br />
Funkció:<br />
- genetikai információ tárolása (gének)<br />
- reprodukciós képesség (sejtosztódás)<br />
- specifikus proteinek képződésének kódolása<br />
Gének:<br />
- külső és belső jellemzők összességét határozzák meg<br />
- kód formájában (adott DNS szakaszok-bázis sorrend)<br />
- fontos peptidek és proteinek termelődésének szabályozása<br />
- több száz, akár 2000 bázis (sorrend, elvonás � kódolt protein<br />
szerkezete megvált.)<br />
225
- egyszerű szervezetekben (baktériumok): folyamatos<br />
- magasabb rendű élőlények: gént meghatározó bázisok (exonok) –<br />
nem kódoló szakaszok (intronok)<br />
genom: gének összessége<br />
- humán genom projekt (1990-2003) – 20-25 ezer gén<br />
- emberi kromoszómában előforduló gének azonosítása,<br />
bázisszekvenciájuk meghatározása � géntérkép<br />
Replikáció:<br />
- DNS megkettőződése (sejtosztódás) � két különálló DNS szál<br />
(ua. genetikai info) – hisztonok is!<br />
- menete:<br />
� kettős hélix szétcsavarodása (végén, közepén)<br />
(DNS specifikus aktivált receptor fehérjékhez való kötődése)<br />
� láncok = templátok az új lánc szintéziséhez<br />
- komplementer nukleotidok H-híd kötést létesítenek<br />
(specifikus) – egymáshoz (DNS polimerázok)<br />
- mindkét eredeti szálon annak komplementer lánca<br />
- eredetivel megegyező DNS<br />
Okazaki fragmentumok (DNS-ligáz)<br />
226
RNS-ek<br />
- sejtmag, citoplazma (riboszómákhoz lokalizáltan)<br />
- osztályozás:<br />
� mRNS<br />
� tRNS<br />
� rRNS<br />
- egyláncú nukleotid polimerek (timin nincs) - egyszálú (hajtű) hurkok,<br />
torzult kettős hélix szakaszok<br />
O<br />
N<br />
H<br />
uracil<br />
NH<br />
O<br />
227
Transzkripció<br />
- RNS-ek képződése DNS-ből<br />
� DNS molekula széttekeredése<br />
� RNS a 5’ � 3’ irányú szintézise (RNS-polimerázok)<br />
� RNS-lánc bázisszekvenciáját a DNS-é határozza meg<br />
� start és stop szignál (meghatározott bázisszekvenciák - DNS)<br />
� RNS méret kontroll<br />
� preRNS (intronok is) – sejtmag<br />
mRNS<br />
- pre-mRNS formában (sejtmag)<br />
- intronok kivágása (specifikus enzimek), exonok összekapcsolása<br />
- mRNS kilép a citoplazmába<br />
Funkció:<br />
- genetikai info szállítása DNS-ből (sejtmag) riboszómákig (citoplazma)<br />
Nirenberg és mtsi (1960-as évek):<br />
- minden aminosavnak van DNS-kódja (3 bázis = kodon)<br />
- lehet több különböző<br />
- stop szignálok: UAA, UAG, UGA (riboszómát utasítja a fehérje<br />
szintézis befejezésére)<br />
- minden fehérje szintézis indító kodonja: AUG (Met)<br />
- genetikai kód (minden élőlény)<br />
228
tRNS<br />
- pre-tRNS (sejtmag)<br />
- egyszálú, relatíve kis molekulák (73-94 nukleotid egység)<br />
- 3D-ban:<br />
- 2D-ban:<br />
Funkció:<br />
- aminosavak szállítása (aminosav raktárak) mRNS-hez (riboszómák)<br />
- minden aminosav szállítására specifikus tRNS (antikodon)<br />
229
RNS<br />
- riboszómák:<br />
� 35% protein + 65% rRNS<br />
� két alegység<br />
- egyszálú (hurkok + kettős hélix szakaszok)<br />
- szekvencia fajonként különböző<br />
- H-hidak szerkezetfenntartó szerepe<br />
- 3D szerkezetéről, riboszomális fehérjékkel való kh-ról kevés info<br />
Fehérje szintézis (transzláció)<br />
- N-terminális felől<br />
- mRNS-en halad 5’ � 3’ irányban<br />
- lépései: � aktiváció<br />
� lánckezdés<br />
� lánchosszabbítás<br />
� lánclezárás<br />
Aktiváció:<br />
- t-RNS-aminosav komplex kialakulása:<br />
230
Iniciálás:<br />
- mRNS kötődése a riboszómához, riboszóma aktiválása<br />
- riboszóma két alegysége elválik<br />
- mRNS kisebb alegységhez kötődik<br />
- N-terminális felől fehérjeszintézis (metionin-tRNS komplex mRNS-<br />
hez kötődik)<br />
- riboszóma nagyobb alegysége visszakötődik a kisebbhez<br />
Lánchosszabbítás:<br />
- peptidlánc szintézise (transzferáz enzimek - aminosavak kapcsolása)<br />
- nagy riboszomális alegységen P-kötőhely felszabadul<br />
- A-kötőhelyen szintetizálódik a dipeptid<br />
- szabad tRNS eltávozik, riboszóma elmozdul az mRNS mentén �<br />
dipeptid-tRNS komplex az A kötőhelyről a P-re kerül (transzlokáció)<br />
231
Lánclezárás:<br />
- mRNS-en lánclezáró kodon (nem képes aminosav-tRNS komplex<br />
megkötésére � fehérjeszintézis befejeződik<br />
Prokarióták és eukarióták fehérje szintézise<br />
- fehérjeszintézis hasonló<br />
- riboszómák szerkezete különböző<br />
� 50S és 30S rRNS (baktérium sejt)<br />
� 60S és 40S rRNS (eukarióták)<br />
Bakteriális fehérje szintézis inhibitorok (antibiotikumok)<br />
- szelektív fehérje szintézis gátlás prokariótákban<br />
- diverz vegyületek<br />
Gyógyszer Hatás<br />
aminoglikozidok iniciáló lépés gátlása, kodonok<br />
téves olvasása � fehérjék<br />
helytelen aminosav összetétele<br />
kloramfenikol elongáció gátlása<br />
tetraciklinek tRNS kötődésének gátlása a<br />
riboszóma A kötőhelyéhez<br />
232
Aminoglikozidok<br />
- streptomycin, neomycin, kanamycin, gentamicin, tobramycin<br />
Hatásmechanizmus:<br />
� kötődés a bakteriális riboszóma 30S alegységéhez<br />
� fehérjeszintézis láncindító lépésének gátlása<br />
� mRNS kodonjait tévesen leolvasó aminosav-tRNS<br />
komplexek képződése<br />
Eredmény:<br />
Jellemzők:<br />
Rezisztencia:<br />
streptomycin (Waksman 1944)<br />
� helytelen aminosav szekvenciájú peptidlánc<br />
� baktericid<br />
� széles hatásspektrum (ált. Gram-negatív)<br />
� kis terápiás szélesség, nagy toxicitás<br />
� nagy vízoldékonyság (adminisztráció: szervetlen sók)<br />
� orálisan rossz felszívódás (iv., im.), gyors megoszlás<br />
� rossz KIR, csont-, zsír- és kötőszövet penetráció<br />
� felhalmozódás a vesében (gl. filtráció)<br />
� terhes nők!<br />
� inaktiváló enzimtermelés (acilezés, foszforilezés, adenilezés)<br />
233
Chloramphenicol<br />
-1947 (Ehlrich és mtsi) - Streptomyces venezuelae<br />
- D-(-)-chloramphenicol<br />
Hatásmechanizmus:<br />
� fehérjeszintézis lánchosszabbító lépésének gátlása<br />
� irreverzibilis kötődés a riboszómális 50S alegységhez<br />
� aminosav-tRNS komplex riboszómához kötődésének<br />
gátlása<br />
� bakteriosztatikus<br />
Jellemzők:<br />
� széles hatásspektrum<br />
� toxikus<br />
� jó felszívódás orálisan, jó megoszlás<br />
� jó penetráció KIR-be, placentán is („grey baby”)<br />
chloramphenicol palmitát<br />
Rezisztencia:<br />
� membrán áteresztőképességének csökkenése<br />
� dezacetilezés<br />
234
Tetraciklinek<br />
- Streptomyces fajokból izolált természetes anyagok<br />
(klórtetraciklin 1948)<br />
- félszintetikus származékok<br />
klórtetraciklin (R 1 = Cl, R 2 = CH 3, R 3 = OH, R 4 = H)<br />
oxitetraciklin (R 1 = H, R 2 = CH 3, R 3 = OH, R 4 = OH)<br />
doxiciklin (R 1 = H, R 2 = CH 3, R 3 = H, R 4 = OH)<br />
tetraciklin (R 1 = H, R 2 = CH 3, R 3 = OH, R 4 = H)<br />
Hatásmechanizmus:<br />
� kötődés a riboszóma 30S alegységéhez<br />
� aminosav-tRNS kötődés gátlása<br />
� elongáció gátlás<br />
Jellemzők:<br />
� széles hatásspektrum (malária is)<br />
� amfoter tulajdonság<br />
� orálisan jól felszívódnak, szöveti penetráció jó<br />
� erős affinitás fémionokhoz (Ca 2+ , Mg 2+ , Fe 2+ )<br />
� eukarióta riboszómákhoz kisebb affinitású kötődés<br />
� bakteriosztatikus<br />
235
Rezisztencia: gyakori<br />
� eltávolítás a baktériumsejtből aktív transzporttal<br />
� enzimatikus oxidáció<br />
� sejtmembrán áteresztőképességének csökkenése<br />
Nukleinsav támadáspontú gyógyszerek<br />
- szintézis gátlás (antimetabolitok, enzim inhibitorok)<br />
- meglévő nukleinsav károsítása<br />
(interkalálódó, alkilező, lánchasító vegyületek)<br />
- DNS támadáspontú vegyületek: többnyire a transzkripciót<br />
- RNS támadáspontúak: transzlációt gátolják<br />
sejtosztódás, sejtnövekedés lassítása, megakadályozása<br />
(rákterápia, mikroorganizmusok)<br />
Antimetabolitok<br />
- sejt normális metabolikus folyamatait gátolják<br />
- hatásmechanizmus:<br />
� endogén anyag helyébe lépve beépülés a természetes<br />
metabolikus folyamatba<br />
� metabolikus folyamatok valamely enzimjének gátlása<br />
- szerkezeti analógia a normál metabolitokkal<br />
- DNS szintézist akadályozó antimetabolitok:<br />
� antifolátok<br />
� purin antimetabolitok<br />
� primidin antimetabolitok<br />
236
1. Antifolátok<br />
- folsav: C 1-csoportok átvitele (purin nukleotidok, timidin)<br />
H 2N<br />
N<br />
H<br />
N<br />
N<br />
folsav<br />
NADPH + H + NADP -<br />
H 2N<br />
H<br />
N<br />
H<br />
N<br />
NADPH + H +<br />
5-metil-tetrahidrofolsav<br />
DHFR N<br />
DHFR<br />
N<br />
N<br />
N<br />
N<br />
H H<br />
O HN<br />
O HN<br />
O HN<br />
R<br />
R<br />
folsav dihidrofolsav (FH2) tetrahidrofolsav (FH4) - antifolátok:<br />
� folsavhoz hasonló szerkezet<br />
� DHFR enzimhez nagyobb affinitás<br />
H<br />
H<br />
NADP -<br />
� metabolikusan inaktív, oxidált állapotú folátok felhalmozódása<br />
� purin és timin nukleotidok szintézise gátolt<br />
(sejt növekedés gátlás)<br />
H 2N<br />
H<br />
N<br />
H<br />
N<br />
H<br />
H<br />
R<br />
237
- kis dózisban orálisan, nagy dózisban iv., gyors megoszlás<br />
- nincs KIR penetráció<br />
- rheumatoid arthritis és daganat terápia<br />
- nem kívánatos mh-ok: hányás, csontvelő, vese- és májszövet<br />
károsodás<br />
2. Purin antimetabolitok<br />
6-merkaptopurin 6-tioguanin<br />
- DNS, RNS szintézis gátlása<br />
- ribonukleotidokká alakulnak � fals nukleotidként beépülnek a<br />
DNS-be, RNS-be<br />
- alkalmazás: leukémia<br />
238
3. Pirimidin antimetabolitok<br />
- DNS szintézisben szerepet játszó egy vagy több enzim gátlása<br />
- emlőrák kombinációs terápiájában<br />
Interkalálódó vegyületek<br />
5-fluor-2’-dezoxiuridinsav<br />
(timidilát-szintáz gátlása)<br />
- DNS-hélixbe beékelődés � részleges széttekeredés<br />
- transzkripció, replikáció gátlás<br />
- sejtpusztulás (infekció, tumor)<br />
- sík szerkezetű aromás vagy heteroaromás vegyületek<br />
- H-híd, van der Waals erők, töltésátviteli kötések<br />
239
kinin klorokin<br />
doxorubicin<br />
Monofunkciós (egy reaktív csoport)<br />
Alkilező szerek<br />
- DNS egyik láncának felhasadása, károsodása<br />
Bifunkciós (két reaktív csoport)<br />
- egy DNS szálon belüli keresztkötés:<br />
� hélix torzulása, transzkripció gátlás<br />
- két lánc közötti keresztkötések kialakítása:<br />
proflavin<br />
� szomszédos guaninok közötti kovalens kötések<br />
� egymáshoz „ragasztott”szálak � replikáció, transzkripció<br />
gátlás<br />
240
A) nitrogén mustár és származékai<br />
CH 2CH 2<br />
Cl<br />
H3C N : H3C N<br />
H 2N<br />
HN<br />
Jellemzők:<br />
CH 2CH 2<br />
O<br />
N<br />
H 2C<br />
H 2C<br />
Cl<br />
N<br />
N H<br />
CH 3<br />
N<br />
Cl -<br />
CH 2<br />
CH 2<br />
N<br />
N<br />
H<br />
O<br />
N<br />
NH<br />
NH 2<br />
CH 2<br />
CH 2CH 2<br />
CH 2<br />
Cl<br />
7<br />
N<br />
N<br />
H<br />
H 2C<br />
H 2C<br />
Cl<br />
N<br />
O<br />
N<br />
guanin<br />
- kis stabilitás<br />
- magas toxicitás (fvs, vérlemezke hiány, mutagén, karcinogén)<br />
- inj. helyén irritáció<br />
- szelektivitás növelése, toxikus mh-ok csökkentése:<br />
B) chlorambucil, melphalan<br />
Cl -<br />
CH 3<br />
CH 2<br />
CH 2<br />
N<br />
N<br />
H<br />
NH<br />
NH 2<br />
O<br />
N<br />
NH<br />
NH 2<br />
241
C) ciklofoszfamid<br />
- tumorsejtek (foszforamidázok)<br />
Cl<br />
HS<br />
Cl<br />
N O<br />
O<br />
P<br />
NH<br />
ciklofoszfamid<br />
(prodrug)<br />
O<br />
H<br />
akrolein<br />
SO 3 - Na +<br />
cP-450<br />
(máj)<br />
Cl<br />
Cl<br />
Cl<br />
Cl<br />
N O<br />
O<br />
P<br />
NH<br />
4-hidroxi-ciklofoszfamid<br />
N O<br />
HO<br />
P<br />
NH2 foszforamid-mustár<br />
(aktív)<br />
2-merkaptoetánszulfonát akrolein<br />
D) egyéb<br />
+<br />
+<br />
OH<br />
nem enzimatikus<br />
aktiválás<br />
CHO<br />
taut.<br />
carmustine busulphan<br />
Cl<br />
Cl<br />
Lánchasító vegyületek<br />
- DNS-sel való reakció � fragmentáció<br />
- bleomycinek és analógjaik (glikoproteinek)<br />
- fej-nyaki tumor<br />
Cl<br />
N O<br />
O<br />
P<br />
NH2 O<br />
aldofoszfamid<br />
Cl<br />
N O<br />
O<br />
P<br />
NH2 OH<br />
O<br />
karboxifoszfamid<br />
(inaktív)<br />
S<br />
aldehid-dehidrogenáz<br />
CHO<br />
SO 3 - Na +<br />
242
Antiszenz gyógyszerek<br />
- új, specifikus lehetőség<br />
- szintetikus DNS, RNS fragmentumok<br />
- specifikus kötődés mRNS komplementer részéhez<br />
- specifikus proteinek szintézisének gátlása<br />
- eredetileg: rövid nukleinsav láncok<br />
- hátrány:<br />
� gyógyszerként alkalmatlan<br />
� gyenge kötődés a targethez<br />
� elbomlás (exo- és endonukleázok)<br />
� polianionos karakter miatt gyenge membrán diffúzió<br />
- megoldás:<br />
� kémiai módosítás<br />
� nukleotidlánc alapszerkezetének<br />
� cukorrészek természetének<br />
� bázisok szubsztituenseinek módosítása<br />
� vírusokkal összekapcsolt oligonukleotidok<br />
� szintetikus hordozóval (nanorészecskék, kationos lipidek)<br />
bejuttatott oligonukleotidok<br />
243
Rekombináns DNS technológia<br />
- adott, esszenciális protein képződését biztosító gén sérülése, hiánya<br />
� fehérje képződés gátolt (betegség)<br />
- pl. cisztikus fibrózis (kóros membrán protein) + egyéb örökletes<br />
betegségek<br />
- megoldás:<br />
� hibás gén helyettesítése<br />
� hiányzó fehérje gyógyszerként való bejuttatása<br />
Gén klónozás<br />
- baktériumok: ua. genetikai kód peptidek, fehérjék előállításához<br />
- képződési mechanizmus eltérő (kromoszómák + plazmidok)<br />
- plazmidok izolálása baktériumsejtből<br />
- izolált DNS specifikus hasítása (restrikciós enzimek)<br />
244
- gén klónozásban alkalmazott egyéb vektorok:<br />
� bakteriofágok<br />
� cosmidok (hibrid)<br />
- gén klónozás gyógyászati felhasználása: gén terápia<br />
� genetikai defektusok korrigálása<br />
� reprodukciós sejt<br />
� testi sejt (hemofilia, adenozin-deamináz hiány)<br />
� ritka, esszenciális természetes vegyületek „termeltetése”<br />
pl. humán rekombináns inzulin<br />
alapok:<br />
Dolly klónozása<br />
245
Gurdon: nukleáris transzfer módszer kifejlesztése (béka)<br />
gond:<br />
1. ebihalakból nem lettek békák (ok: ismeretlen)<br />
2. csak békákkal (ebihalakkal) reprodukálható kísérlet<br />
A differenciálódás csak békákban reverzibilis??<br />
Keith Campbell (Roslin Institute)<br />
- sejt ciklusban rejlik a klónozási probléma oka<br />
a differenciálódás reverzibilis<br />
zygotaként viselkedő<br />
új sejt<br />
(osztódik,<br />
differenciálódik)<br />
246
alapgondolat: a nyugvó sejt jobb nucleus donor, mint a gyorsan oszódó<br />
1995 (Edinburgh) - haszonállatok genetikai módosításának ötlete<br />
cél: olyan genetikailag módosított állat „létrehozása”, amelynek teje<br />
terápiásan hasznosítható fehérjéket tartalmaz (cystikus fibrózis,<br />
hemofília)<br />
� Megan és Morag - embrionális sejtekből klónozással<br />
� Dolly (1996) - felnőtt testi sejtből klónozással<br />
módszer: szomatikus sejt mag transzfer<br />
276 ismételt kísérlet<br />
247
Gyógyszerhatást befolyásoló tényezők<br />
1) alkalmazott gyógyszer<br />
� fizikokémiai és farmakológiai jellemzői<br />
� formulálása<br />
� dózisa<br />
� bevitelének helye és sebessége<br />
2) beteg és állapota<br />
a) élettani változások<br />
� kor<br />
� nem<br />
� tápláltsági fok<br />
� terhesség<br />
b) patológiás változások<br />
� társbetegségek<br />
� interkurrens betegségek<br />
c) allergia, idioszinkrázia<br />
d) genetikai státusz<br />
3. egyéb különböző tényezők<br />
a) együtt adott gyógyszerek<br />
b) alkoholfogyasztás, dohányzás, táplálkozás<br />
c) környezeti tényezők<br />
Életkor<br />
újszülött, csecsemő, gyerek:<br />
- testfelszín (BSA = body surface area) – nomogram<br />
- ECF térfogat<br />
dózis: mg/m2 0 1 5 10 felnőtt<br />
A = 1/2 of Head 9 ½ 8 ½ 6 ½ 5 ½ 3 ½<br />
B = 1/2 of One Thigh 2 ¾ 3 ¼ 4 4 ¼ 4 ¾<br />
C = 1/2 of One Leg 2 ½ 2 ½ 2 ½ 3 3 ½<br />
248
újszülöttek gyógyszerérzékenységének okai:<br />
- gyengébb felszívódás<br />
- nagyobb víztartalom, eltérő megoszlás<br />
- fokozott kapilláris permeabilitás, barrierek fokozott átjárhatósága<br />
- vérfehérjék nagy része bilirubinhoz kötött<br />
(túldozírozás veszélye vagy icterus)<br />
- enzimrendszerek (mikroszomális!) éretlensége<br />
- glükuronsavas konjugáció éretlensége<br />
- csökkent vese kiválasztó funkció<br />
- kis farizom (im.)<br />
idős kor<br />
- tényleges gyógyszerfelhasználók<br />
- felesleges, kontroll nélküli, mértéktelen<br />
- gyógyszer mh-ok gyakoribbak<br />
- pszichoszociális eredetű problémák<br />
249
- csökkent víztér, relatíve nagy zsírtömeg, lassult keringés<br />
- gyakori elváltozások a cardiovasculáris rendszerben<br />
(szívizom csökkent vérellátása, hipertónia, szívkamrák csökkent<br />
működése)<br />
- felszívódás (csökkent bélperisztaltika)<br />
- megoszlás változás (albumin szint csökken, � 1-glükoprotein szint nő)<br />
- lassult metabolizmus, csökkent elimináció (vesefunkció romlás)<br />
- szervek, receptorok érzékenysége nagyobb néhány gyógyszerre<br />
Terápiás gyógyszer szint monitorozás (TDM)<br />
célja: � max. farmakológiai hatás elérése<br />
� min. idő alatt<br />
� minimális toxicitási kockázattal<br />
eredmény: � nem kívánatos gyógyszer mellékhatások<br />
� mortalitás<br />
� gyógyszer költségek<br />
� labor költségek<br />
Mikor indokolt a TDM?<br />
- ha a terápiás és toxikus dózis között kicsi az eltérés<br />
- ha a beteg rosszul együttműködő<br />
- ha megváltozik a beteg fizikai állapota<br />
- ha túldozíroznak valamit (digoxin mérgezés)<br />
- ha dokumentálni kell a gyógyszerszintet<br />
(gyógyszerkipróbálás)<br />
- ha királis gyógyszerről van szó (talidomid)<br />
leggyakrabban monitorozott gyógyszerek: - digitalisok<br />
- aminoglikozidok<br />
- antiepileptikumok<br />
- teofillin<br />
- antiarritmiás szerek<br />
Monitorozási technikák alapja:<br />
� vérben kialakuló gyógyszerszint meghat. in vitro vizsg.-tal<br />
� antigén + antitest � antigén-antitest komplex<br />
250
1. Radioimmunoassay (RIA)<br />
Kalibrációs görbe<br />
251
Kötött és szabad antigén frakció elválasztási lehetőségei:<br />
� antigén-antitest komplex adszorpciója vagy kicsapása<br />
� antitestek edény falához rögzítése, mosás<br />
� antitestek szilárd hordozóhoz (polisztirol gyöngy) kötése,<br />
centrifugálás<br />
előny: nagy érzékenység (10 -12 g)<br />
hátrány: radioaktív izotóp<br />
szilárd hordozón lévő antitest<br />
antigén<br />
felhasználás: hormonok, digoxin, tumormarkerek<br />
2. Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA)<br />
Előny: � nagy érzékenység<br />
� nincs szükség radioizotópra<br />
Felhasználás: proteinek, hormonok, inzulin, kotinin meghat.<br />
252
3. Flourescence Polarization Immunoassay (FPIA)<br />
primer fény szekunder fény (ezt mérik)<br />
(490 nm)<br />
oldat<br />
Nem<br />
� zsír-izom arány<br />
� veseműködés<br />
� enzimaktivitás � metabolizmus (hormonális kül.-ek)<br />
férfiak: - glükuronid képződés gyorsabb<br />
- észterázaktivitás nagyobb (aszpirin)<br />
- alkohol-dehidrogenáz konc. nagyobb<br />
nők: máj jobban megterhelt<br />
Táplálkozás, tápláltsági fok<br />
- tartós éhezés � csökken a metabolizáló enzimek működése<br />
- kvalitatív is!<br />
- gyógyszer felszívódást, szervezeten belüli aktív konc.-t<br />
- étkezés előtt vagy után<br />
253
Terhesség<br />
- talidomid (állatkísérlet: nem ad mindig egzakt felvilágosítást)<br />
WHO becslés: 90% gyógyszerszedő (rendellenességek 2-3%-a)<br />
- magzatba jutás: méhlepény<br />
- kifejtett hatás:<br />
� közvetlen a magzatra<br />
� méhlepény működésének károsítása (erek konstr.)<br />
� méhizom összehúzás<br />
- magzatra gyakorolt hatás függ:<br />
� fejlődési stádium (1. trimeszter = 17.-57. nap)<br />
� gyógyszer hatáserősségétől<br />
� dózistól<br />
- eredmény:<br />
� vetélés<br />
� veleszületett fejlődési rendellenesség<br />
- terhesség alatt mellőzendő gyógyszerek listája (pl. citosztatikumok)<br />
- dohányzás: vetélés, kora és halva szülés, alacsony születési súly<br />
- alkohol: mikrokefália, arcfejl.-i és idegrdsz.-i rendellenesség<br />
- koffein: vitatott (???)<br />
- kokain: vetélés, agy-, vese-, nemi szerv rendellenesség<br />
- marihuána: nincs bizonyíték, újszülött kóros viselkedése<br />
- gyógyszerek farmakokinetikája megváltozhat:<br />
� felszívódás (lassult GI motilitás – digoxin)<br />
� megoszlás:<br />
� plazmavolumen, ECF kb. 50 %-kal ↑<br />
� albumin konc. �, a 1-glikoprotein konc. ↑<br />
� metabolizmus: magasabb progeszteron szint<br />
májban metabolizálódó gyógyszerek gyors inakt.<br />
254
- előny-kockázat mérlegelés<br />
Epilepszia:<br />
Terhesség és néhány krónikus betegség<br />
- veszély: magzati keringés károsodás<br />
- epilepszia ellenes szerek: teratogének<br />
- kell kezelés: carbamazepin (alsó terápiás határ közelében)<br />
Infekciók:<br />
- gyakori húgyúti fertőzések<br />
veszély: koraszülés, korai burokrepedés<br />
kezelés: penicillinek, cefalosporinok, nitrofurantoin<br />
- rubeola: szív- és belső fül károsodás<br />
- CMV: máj károsodás<br />
- toxoplazmózis: agy károsodás<br />
- AIDS (25%-ban magzati fertőződés) – zidovudin terápia<br />
- influenza (1. trimeszter)<br />
Diabetes mellitus:<br />
- veszély: koraszülés, terhességi toxémia, fertőzés,<br />
veleszületett rendellenességek<br />
- állandó vércukorszint ellenőrzés!!<br />
- terhesség alatt instabillá válhat, ill. gesztációs diabetes<br />
- csak inzulin!!<br />
Hipertónia:<br />
- veszély: csökkent méhlepény vérellátás és növekedés<br />
- eleve meglévő, vagy proteinúriával kísért terhességi toxaemia<br />
(preeklampszia, eklampszia) kísérője<br />
- biztonságosan alkalmazható szer: metildopa – Dopegyt R<br />
- Ca 2+ -csatorna blokkolók, ACE-gátlók és diuretikumok kerülendők!<br />
- ágynyugalom, iv. MgSO 4<br />
- ha gyógyszeresen nem szüntethető meg: szülés megindítása<br />
255
Hyperthireosis (Basedow-kór, tireoiditisz)<br />
- veszély: magzati tachycardia, növekedés visszamaradás<br />
- pajzsmirigy gátló szerek adása: magzati hipothyreosis, ill. golyva<br />
- gyógyszer legkisebb, de még hatásos adagját kell adni!<br />
(propiltiouracil)<br />
- vagy ált. elég a tüneti kezelés (�-blokkoló)<br />
Társbetegségek<br />
- elsősorban vese-, máj- és szívbetegségek<br />
- gyógyszer farmakokinetikája, farmakodinámiája megvált.<br />
(pl. akut GI-fertőzés)<br />
- gyógyszer szállításban szerepet játszó proteinek (albumin,<br />
� 1-glikoprotein) konc.-ja változhat � nő vagy csökken a<br />
szabad frakció konc.<br />
- májcirrhózis: - albumin konc. jelentősen ↓<br />
- máj metabolizmus lényeges változása<br />
- enterohepatikus körforgás zavara<br />
- miokardiális infarktusban, és azt követően:<br />
- �1-glikoprotein konc. ↑<br />
- akut és krónikus veseelégtelenség:<br />
- kiválasztás csökken<br />
256
1. Gyógyszerallergia<br />
Adverzfarmakológiai reakciók<br />
- ismételt bevitelt követő, eredeti hatástól intenzitásban és minőségben<br />
különböző, néha fatális kimenetelű nem várt reakció<br />
- keresztallergia - hasonló kémiai szerkezet<br />
- jellemzője: - nem dózis függő!!<br />
- túlérzékenység<br />
(régen: rózsaláz)<br />
- allergének:<br />
- teljes értékű<br />
- félantigén (haptén)<br />
- allergiás reakciók 5 típusa<br />
- leggyakoribb: I. típusú (ún. anafilaxiás) reakció<br />
pl. penicillin allergia:<br />
� 1000 gyógyszerallergiás reakció kb. 58 %-a<br />
� 10%-a halálos kimenetelű<br />
� parenterális:<br />
� fertőzések<br />
� penicillin<br />
� rovarcsípés<br />
� inhalációs:<br />
� por<br />
� pollen<br />
� szaganyagok<br />
� orális:<br />
� gyógyszerek<br />
(segédanyag is!!)<br />
� ételek<br />
Allergének fajtái<br />
� kontakt:<br />
� kozmetikumok<br />
� ékszerek<br />
� ruhák<br />
� foglalkozási:<br />
� hajfesték<br />
� krém<br />
� szőr<br />
� endogén (gennyes góc)<br />
gyógyszertoxicitás vagy allergiás reakció??<br />
257
Általános allergiás tünetek:<br />
- hőemelkedés, láz<br />
- bőrvörösség<br />
- conjunctivitis<br />
- lokális ödéma, súlyos esetben: gége ödéma<br />
Gyakori előfordulási formái:<br />
� anafilaxiás sokk:<br />
szisztémás értágulat, ödéma, hörgő szűkület, vérnyomás esés, sokk<br />
(200-300 �g sub cutan adrenalin)<br />
� allergiás asthma bronchiale<br />
� allergiás rhinitis<br />
� atópiás dermatitis (allergén a keringés útján a bőrbe jut)<br />
Kezelés:<br />
- mastocyta membránstabilizáló (pl. Na-kromoglikát)<br />
- szimpatomimetikumok (oximetazolin, xilometazolin)<br />
- Ca 2+<br />
- antihisztamin (dimenhidrinat, prometazin)<br />
- glükokortikoid (betametazon)<br />
- szelektív � 2-agonista (salbutamol, fenoterol)<br />
- oki terápia (allergén elkerülése, magaslati levegő, só barlang<br />
- ismert allergén hosszantartó, sub cutan adása<br />
258
2. Idioszinkrázia<br />
- első bevitelre adott, normálistól intenzitásában és/vagy minőségében<br />
eltérő biológiai válasz<br />
- dózis függő!! (ált. enzimek genetikai defektusa)<br />
pl. anomália: methemoglobin-reduktáz defektus<br />
(methemoglobinaemia: vas(III) - nem képes oxigént kötni<br />
normálisan: Hb 3%-a oxidálódik metHb-ná naponta, de ezt a<br />
metHb-reduktáz redukálja, így 1% alatt marad)<br />
lehet: � veleszületett<br />
� szerzett (pl. szulfonamidok, fenacetin)<br />
3. Polimorfizmus<br />
Egy enzimnek több olyan strukturális változata van, amely<br />
számottevő gyakorisággal fordul elő egy adott populáció-ban<br />
pl. glükuronsavas konjugáció polimorfizmusa (lassú és normális<br />
glükuronidálók) - paracetamol<br />
pl. alkohol-dehidrogenáz polimorfizmusa<br />
� London környéki populáció (3-5� aktivitás)<br />
� sárga rassz (0.7� aktivitás)<br />
4. Fokozott rezisztencia<br />
� kumarin rezisztencia: nem reagál a gyógyszerre<br />
ok: enzim gyorsabban metabolizálja<br />
� szteroid hormon rezisztencia: 5�-reduktáz hiány, terápia: DHT<br />
5�-reduktáz<br />
tesztoszteron DHT<br />
259
Kombinatív gyógyszerhatások<br />
Ha egy szer hatásának intenzitása direkt vagy indirekt effektus<br />
következtében valamilyen irányban (farmakológiai vagy toxikus)<br />
módosul egy másik gyógyszer jelenlétében.<br />
- monoterápia: ritka<br />
- kombinációs: � nincs interakció<br />
� szinergizmus<br />
(összegződő, potencírozó)<br />
� antagonizmus<br />
- interakció lehetőségei:<br />
� felszívódás<br />
� megoszlás<br />
� receptor kötődés<br />
� metabolizmus<br />
� kiválasztódás<br />
1. additív szinergizmus<br />
- két gyógyszer hasonló hatása algebrailag összeadódik<br />
- együttes hatás a két gyógyszer hatásának összege<br />
[A] x = 1, [B] y = 1 � [A] x/2 + [B] y/2 = 1<br />
- hatásukat azonos receptoron fejtik ki<br />
- ált. főhatás azonos (mh.-ok összegződése ritka)<br />
- mellékhatások csökkenthetők (dózisfüggően megmaradnak)<br />
célja:<br />
- főhatás biztosítása<br />
- nem kívánt mh. csökkentése<br />
pl. Triasept - Salvoseptil, Quinoseptil, Superseptil<br />
260
2. potencírozó szinergizmus<br />
- együttes hatásuk nagyobb, mint a két gyógyszer hatásának összege<br />
[A] x/2 + [B] y/2 > 1<br />
- nem szükségszerűen mindkét anyag rendelkezik az adott<br />
hatással<br />
- nem ua. receptoron keresztül fejtik ki hatásukat<br />
a) csak az egyik anyag rendelkezik hatással<br />
� megoszlás befolyásolása (tolbutamid, fenilbutazon)<br />
� metabolizmus gátlás:<br />
Augmentin (amoxicillin+ klavulánsav)<br />
Proadifen - barbiturát szedatohipnotikumok<br />
� kiválasztás gátlás (penicillin-Probenicid)<br />
b) mindkét anyag rendelkezik hatással<br />
morfin-atropin<br />
Enzim indukció<br />
- közel 200 kémiailag és farmakológiailag eltérő vegyület<br />
- tartós adagolás: cP450 enzimrendszer aktivitás fokozódás<br />
� gyorsítják más gyógyszerek metabolizmusát<br />
(hatástartam �)<br />
� gyorsítják saját inaktivációjukat<br />
� pl. fenobarbitál 3-4 napos nagy dózisú adagolása:<br />
� növeli a máj súlyát, proliferációt<br />
� mikroszomális fehérje állományt<br />
� cP450 mennyiségét<br />
� számos gyógyszer és endogén bilirubin metab. ↑<br />
(felhaszn.: icterus terápia)<br />
� saját metab. ↑ (barbiturát tolerancia)<br />
261
Alkohol, dohányzás<br />
- alkohol:<br />
� akut: gyógyszerek (pl. KIR depresszánsok)<br />
metabolizmusát gátolja<br />
� krónikusan: számos kis méretű, hidrofób vegyület ill. saját<br />
metabolizmusát fokozza<br />
- dohányzás: enzim induktív hatású (kátrány) � egyes gyógyszerek<br />
(pl. teofillin) metabolizmusa fokozódik � nagyobb dózis kell!<br />
262