Programfüzet (PDF) - DE OEC Tudományos Diákköri Tanács

B2.9. Galyas Roland Mol.Biol. V.Biokémiai és Molekuláris Biológiai IntézetREZISZTENCIÁBAN MEGJELEN MUTÁCIÓKAT TARTALMAZÓ HIV-1 PROTEÁZOK DISSZOCIÁCIÓS ÁLLANDÓINAK MEGHATÁROZÁSAA Retroviridae családba tartozó humán immundeficiencia vírus (HIV) felels aszerzett immunhiányos tünetegyüttes – az AIDS – kialakulásáért. Azantiretrovirális terápiák egyik célpontja a vírusgenom által kódolt – avíruspartikula éretté válásához szükséges folyamat, a Gag és Gag-Pol prekurzorpoliproteinek feldarabolását végz – retrovirális proteáz (PR), mely homodimerformában aktív.A retrovírusokban megtalálható reverz-transzkriptáz (RT) enzim hibajavítóaktivitásának hiánya miatt ezen vírusok magas mutációs rátával bírnak, melymegnehezíti hatékony retrovírus ellenes gyógyszerek kifejlesztését. Adrogrezisztenciáért felels mutációk nagyobb része a proteáz kódoló régióbantalálható. Ezen mutációk egy része az enzim aktív centrumán belül lokalizálódóún. elsdleges mutáció, melyek az inhibitor kötdés gátlásán keresztül okoznakrezisztenciát, a másodlagos mutációk a proteáz szubsztrátköt helyén kívülirégiókban találhatók és kompenzálhatják az elsdleges mutációk okoztakedveztlen hatásokat. A másodlagos mutációk okozta hatások nem mindigismertek. A hatásmechanizmus feltérképezésében feltételezések szerint aproteáz dimerstabilitás változása fontos szerepet játszhat.Vizsgálataim során néhány, a rezisztenciában megjelen (L90M, R8Q, K45I,N88D, G73S, D30N, V82A) mutációt tartalmazó HIV-1 proteáz disszociációsállandójának meghatározását végeztem el. A mért mutáns proteázok mindenesetben jobb dimerstabilitással rendelkeztek mint a vad típusú enzim, amelykedvez lehet az elsdleges mutációk aktivitáscsökkent hatásánakkompenzációjára. A mért disszociációs állandók jó korrelációt mutattak amolekuláris modellezés alapján számolt értékekkel.Témavezet: Dr. Bagossi Péter84