Programfüzet (PDF) - DE OEC Tudományos Diákköri Tanács

B2.2. Szalóki Gábor Mol.Biol. IV.Biofizikai és Sejtbiológiai IntézetRETINOIDOK HATÁSA A P-GLIKOPROTEIN (PGP, MDR1, ABCB1)MKÖDÉSÉREA P-glikoprotein egy transzport ATPáz, mely az ABC kazettás fehérjékcsaládjába tartozik. Fiziológiás körülmények között a szervezet barrierrégióinak epithel sejtjein expresszálódik, ahol xenobiotikumokkal szemben védia szervezetet. Jelents mértékben kifejezdik ezen sejtekbl kialakulttumorokban, míg más szöveti eredet daganatokban maga a kemoterápiaindukálhatja expresszióját. Mivel a daganatok kemoterápiájában alkalmazottgyógyszerek többsége szubsztrátja, kifejezdése a kezeléssel szembenirezisztencia (ún. multidrog-rezisztencia) kialakulásához vezethet. Lehetségesendogén szubsztrátjairól keveset tudunk. Fizikokémiai sajátságaik alapján aretinoidok is potenciális endogén Pgp szubsztrátok/modulátorok, ezértmegvizsgáltuk, hogy az alltransz- reténsav (ATRA), retinol és egyéb retinoidszármazékok (pl. 9-cisz reténsav, 13-cisz reténsav stb.) befolyásolják-e a Pgpaktivitását. A drogtranszport és viabilitási vizsgálatokhoz NIH3T3-MDR1 ésKBV1 Pgp+ sejtvonalakat, a drogtranszport-függ ATPáz aktivitás méréséhezpedig Sf9 sejtekbl készült membránpreparátumot használtunk. Atranszportaktivitást áramlási citometriás calcein és daunorubicin akkumulációsteszttel, a sejtek életképességét kolorimetriásan, az MTT mitokondriálislebontása alapján, az ATPáz aktivitást pedig anorganikus foszfát felszabadulásalapján mértük. Kísérleteinkben azt tapasztaltuk, hogy a retinol, a 13-ciszreténsav, és több szintetikus analóg jelentsen gátolta a Pgptranszportaktivitását. A drogtranszportot gátló származékok koncentráció-függmódon gátolták a Pgp szubsztrát stimulált ATPáz aktivitását, és nem váltottak kiATPáz stimulációt, ami arra utal, hogy ezek az anyagok nem szubsztrátok,hanem inhibitorok.Az egyik Pgp-gátló retinoid származékot, a 13-cisz reténsavat bizonyostumorok (pl. neuroblasztóma, akut promielocitás leukémia) kombináltterápiájában sikeresen alkalmazzák olyan citosztatikumokkal együtt, melyekszubsztrátjai a Pgp-nek (pl. doxorubicin, vinblasztin). Eredményeink alapjánvalószínsíthet, hogy a kombinált terápia sikerességéhez hozzájárul, hogy a13-cisz reténsav kedvezen befolyásolja a citosztatikumok farmakokinetikáját aPgp gátlásával.Témavezet: Dr. Goda Katalin201