Nukleinsavak és egyéb természetes anyagok - Szerves Kémiai ...

A NUKLEINSAVAK ELSŐDLEGES SZERKEZETEA nukleinsavak nukleotidokból épülnek fel úgy, hogy a polinukleotid láncban a pentózok 5’ és 3’ hidroxilcsoportjafoszforsavdiészter-kötéssel kapcsolódik össze.5'-láncvégHOH 2 CON5 , 5 ,OHOP3 ,OORnukleotidegységekH 2 CONcukor-foszfátláncOHO3 ,OPOH 2 CORNOHOP5 , 5 ,3 ,OROH 2 C3 ,HOORN3'-láncvégNukleinsavak szerkezete. DNS: R = H, RNS: R = OH

A DNS MÁSODLAGOS SZERKEZETEErwin Chargaff (1905-2002)Chargaff-szabályok 1950A különböző eredetű DNS-molekulák hidrolizátumában a purinbázisok (adenin és guanidin) molárismennyisége mindig azonos a pirimidinbázisokéval (timin és citozin), sőt további szabályosság, hogy az adeninmennyisége a timinével, valamint a guanin mennyisége a citozinéval azonos.A + G = T + CA = T G = CWatson és Crick 1953-ban felismerték a DNS kettős hélix szerkezetét, ami megoldotta a DNS önreprodukciójánakkérdését.H 3 COHHNNHNHONN H N NN H N NNN C1 , NN C 1 ,1 , COCO H N1 , H1,1 nm 1,1 nmtimin (T) adenin (A) citozin (C) guanin (G)James D. Watson(1928-)Francis Crick(1916-2004)

A DNS kettős hélixehelix-1GATAGGCACCAhelix-2CTATCCGTGGThelix-1pentóz-foszfát láncG CA TT AA TCG CC GA TC GGT AATC GG C2,0 nmhelix-212345678910113,4 nmkomplementerbázispárok

A DNS HARMADLAGOS SZERKEZETE ÉS BIOLÓGIAI FUNKCIÓJAAz emberi DNS – a teljes humán genom – közel 6 millió kb-ból épül fel és teljes hossza eléri a 2 m-t.A szabályos kettős helix természetesen meghajlik, összetekeredik és ezt tekintjük a harmadlagos szerkezetnek.A DNS-molekula szervezettségének a legmagasabb szintje a kromoszóma, ami már fehérjéket is tartalmaz aDNS mellett.A teljes DNS lánc egy-egy rövidebb szakaszát tekintjük géneknek, a gének sorrendjét pedig genetikaitérképnek nevezzük. Az élő sejt osztódással szaporodik. Az osztódáskor a kettős hélix szétcsavarodik ésmindegyik szál mellé egy vele komplementer másik szál szintetizálódik. Ezt a folyamatot szemikonzervatívreplikációnak nevezzük.CATAGGCAGTATCCGTC GA TT AA TG CG CC GA Trégi újC GA TT AA TG CG CC GA Túj régiA DNS-molekula három egymást követő nukleotidjának sorrendje (triplett) kódol egy bizonyos aminosavat.A DNS tehát tárolja és az új sejtnek átadja a fehérjeszintézishez szükséges genetikai információt.

AZ RNS TÉRSZERKEZETE ÉS BIOLÓGIAI SZEREPEA DNS a sejtmagban található, a fehérjeszintézis viszont a sejtplazmában játszódik le. A fehérjeszintézisfeladatát az RNS-molekulák látják el. Egyetlen sejten belül többféle RNS található, melyek funkcióik szerintkülönböztethetők meg.A hírvivő (messenger) RNS (mRNS) közvetíti a DNS-ben kódolt genetikai információt, a riboszomális RNS(rRNS) a fehérjeszintézis helyszínéül szolgál, a transzfer RNS (tRNS) pedig szállítja az aminosavakat aszintézis helyére. Ennek megfelelően a szerkezetük is különböző. Az mRNS csak egy szálat tartalmaz, amirea DNS-molekuláról átmásolja a fehérjeszintézis tervrajzát – az aminosavsorrendet. Az rRNS szerkezete aglobuláris fehérjékhez hasonló. A szabályos kettős helix szakaszokban az uracil is bázispárt alkothat azadeninnel. A rendezett szakaszokat egyszálú rendezetlen részek követik. A tRNS a legkisebb nukleinsavmolekula, mintegy 75–90 nukleotidegységből épül fel. Szerkezetét az ún. lóhere modellel szokták ábrázolni.O NH 2O C CH Renzimmelkapcsolódóhurokriboszómávalkapcsolódóhurokantikodon hurok

A láncvégen az aminosav kapcsolódik a tRNS-hez, az egyik hurok az enzimmel, a másik a riboszómával kapcsolja össze anukleinsavat. A harmadik hurok az ún. antikodon hurok, amelyen a három bázis sorrendje komplementere a vezérlőRNS aminosavat kódoló triplettjének. A kodon és az antikodon összekapcsolódásával az aminosavak a megfelelősorrendben jutnak a fehérjeszintézis színhelyére, a riboszóma RNS-be.Nukleotid konenzimekAdenozin-5’-trifoszfát (ATP) és adenozin-5’-difoszfát (ADP)Az adenozin-5’-trifoszfát (ATP) és az adenozin-5’-difoszfát (ADP) az élő szervezet energiagazdálkodásábanmeghatározó szerepet betöltő nukleotid koenzim két formája.Az ATP minden élő sejtben előfordul és miközben önmaga ADP-vé alakul, miközben 30 kJ mol –1 energiaszabadul fel.HOOPOHOOPOHOOPOHOH 2 CHOONNOHadenozin-5'-trifoszfát (ATP)NH 2NNenergiatermelőfolyamatokADPenergiafelhasználófolyamatok+ H 2 O -H 2 OATPHOOP OOHOP OOHH 2 CONNNH 2NN+ H 3 PO 4A kémiai energia az ATP nagyenergiájú savanhidridkötéseibenraktározódik.HOOHadenozin-5'-difoszfát (ADP)

Nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD + )NH 2NCONH 2OO CH 2OPOOPOH 2 CONNNNOOHHOOHHOOHnikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD )HHNH 2NOOCONH 2O CH 2 O P O POH 2 CONNNNOHOHHOOHHOOHredukált nikotinamid-adenin-dinukleotid (NADH)Az oxidált és redukált formák egyensúlyi rendszert alkotnak, melynek biológiai szerepe a hidrogénátvitel:HoxidálandómolekulaNADtermékoxidációenzim-Ienzim-IIredukciótermékNADHredukálandómolekula

Koenzim-A (CoA)Ugyancsak az élő szervezetben lejátszódó reakciókat, mégpedig acetilezéseket katalizáló enzim koenzimje a CoA.NH 2RSCH 2 CH 2NHOCCH 2 CH 2 NHOCOHCHCH 3C CH 2OOPOOPOH 2 CONNNNCH 3OHOHkoenzim-AR = HOHOOHacetilkoenzim-AR = CH 3CAz acilezési reakciót a folyamat során képződő acetilkoenzim-A végzi, ami igen reaktív tioészter típusú vegyület.

IZOPRÉNVÁZAS VEGYÜLETEKA növényvilágban nagyon gyakoriak azok a szénvegyületek, amelyeknek szénváza két vagy többizoprénegységet foglal magában. Az ötszénatomos izoprénváz nagyszámú és igen változatos szerkezetűés biológiai hatású vegyület építőegysége. Ezek a vegyületek két csoportra oszthatók, mégpedig aterpenoidokra, a karotinoidokra és a szteroidokra.TERPENOIDOKA terpenoidok körében alapvegyületeknek tekinthetők a névadó terpének. Ezekre a szénhidrogénekre a (C 5H 8) náltalános összegképlet jellemző, ahol n=2 vagy ennél nagyobb szám.Terpének csoportosításaNévÖsszegképletIzoprénrészekszáma, nMonoterpének C 10 H 16 2Szeszkviterpének C 15 H 24 3Diterpének C 20 H 32 4Szesterterpének C 25 H 40 5Triterpének C 30 H 48 6Tetraterpének C 40 H 64 8Politerpének (C 5 H 8 ) n n > 8A terpén nevet korábban csak C 10 H 16 összegképletű vegyületekre alkalmazták, utalva a terpentinre(fenyőgyanta latinul terebenthinum), mely 95%-ban tartalmaz vizgőzzel illó C 10 H 16 összegképletű szénhidrogéneket.CH 2CHCCH 3CH2fej H 2 CCCHláb H 2 CCH 2CHCH 2fejlábCH 3 C CH 3izoprén mircén egyszerűsítettvonalábra

A terpenoidok bioszintéziseszénhidrátH 3 CH 2 CCOHCH 2CH 2OHenzimH 2 CCH 3C CH 2CH 2OPPHOOC3,5-dihidroxi-3-metilvaleriánsavmevalonsavizopentenil-pirofoszfátIPPCH 3 CH+ H- H3enzim C CH 2 OPP CH 3 C CH 2 H 3 C CHCH 2OPPDMAPPCH 3CH- OPPH 3 CCCH 2+H 2 CCH 3C CH 2CH 2OPPpreniltranszferáz-HIPPOPPHgeranil-pirofoszfát

Geranil-pirofoszfát átalakulásaCH 2OPPCH 2CH 2H- OPPHHgeranil-pirofoszfátH 2 O- OPP-HrotációCH 2 OHHH 2 OHHHCH 2 OH-HCH 2CH 2geraniol(E-izomer)nerol(Z-izomer)Ad EAd E-H-Hα-pinén-HH 3 C CH 3limonénβ-pinén

Terpenoidok előfordulása, elnevezése és fontosabb képviselőiCHOOCHOOHocimenOcimum basilicum(bazsalikom)citral-a citral-bCitrus limonum(citrom)mentolMentha piperita(borsmenta)karvonCarvum carvi(kömény)OCOOHszabinenJuniperus sabina(nehézszagú boróka)kámforCinnamomum camphora(kámforfa)zingiberenZingiber officinale(gyömbér)abietinsavPicea abies(lucfenyő)

A politerpének közül nagy gyakorlati jelentőséggel bír a kaucsuk. A brazíliai kaucsukfa (Hevea brasiliensis)tejnedvéből nyerhető poliizoprén a gumigyártás alapanyaga. A kaucsuk nagy rugalmassága a cisz geometriájúolefin kötéseknek köszönhető zegzugos szerkezettel magyarázható.H 3 CCH 2CCHCH 2 CH 2C CH 3 CCH 2 CH 2C CHH 3 CHCH 2 CH 2H 3 CCCCH 2Hazonossági periódusvulkanizáció

KAROTINOIDOKA karotinoidok zsírban oldódó természetes eredetű pigmentek. A vegyületcsalád neve a sárgarépából(Daucus carota) izolált pigmentre, a karotinra utal.Ugyancsak hasonló szerkezete van a paradicsom (Lycopersicum esculentum) piros színanyagának a likopinnak.likopin

Az emberi és állati szervezetek nem képesek szintetizálni a karotinoidokat, így e létfontosságú vegyületekhezcsak a táplálék útján juthatnak. A β-karotinnak A-vitaminhatása van, mivel a szervezetben enzim hatására2 mol retinol (A-vitamin) képződik belőle.dioxigenázβ-karotin 2CH 2OHSZTEROIDOKretinol (A-vitamin)A szteroidok a természetes szénvegyületek egyik leginkább figyelemre méltóbb csoportját alkotják, mivel fontosszerepet játszanak az életfolyamatokban és nélkülözhetetlenek a gyógyításban. A szteroid név a vegyületcsoportlegrégebben izolált tagjára a koleszterinre utal, amit epekőből (görögül khole=epe, sztereosz=szilárd)nyertek ki.A SZTEROIDOK SZERKEZETEValamennyi szteroidmolekulára jellemző az ún. szteroid alapváz, ami kémiai szerkezetére nézve perhidro-1,2-ciklopentanofenantrén. Stereos = szilárd

2) ErgoszterinHO19105CH 3H697HH 3 CCH 3H CH 3CH 3CH 3hνH657HH 3 CCH 3H CH 3CH 3CH 3H19CH 2HOergoszterinergokalciferol (D 2 -vitamin)3) epesavak: kolsavCH 3CH 3HOHH14COOHOHCH 3CH 3 HCOOHH5HRHOHHHROHkolsav R = OHdezoxikolsav R = H

4) Szívre ható glikozidok és varangymérgekA csoport valamennyi tagja 5β,14β-androsztán alapvázat tartalmaz.OOHOCH 3 CH 3 CH 3OOOOOOH OH OHOCH 3CH 3 HH HHhidr./ HdigitoxinOOHOCH 3CH 3 HHHH+ 3HOCH 3OHOOHHOCH 3HdigitoxigeninHCH 3H 3 CHOOHtöbb lépésCH 3digitoxóz5) SzteroidszaponinokA szaponinok hatgyűrűs alapvázat tartalmazó glikozidok, melyeknek jellegzetes szerkezeti eleme a spiroketálgyűrűrész. Dioszgenin a dioszcin aglikonja.OH 3 CCH 3CCH 3 HHHOdioszcindioszgeninprogeszteron

Szteroid hormonokA szteroid hormonok egy része a nemi funkciókat szabályozza – ezek a nemi hormonok, más részük pedig aszervezet anyagcseréjét (cukor- és sóháztartás) befolyásolják – ezeket az előfordulásukra utalva mellékvesekéreg-hormonoknak(vagy kortikosztereoidoknak) nevezzük.A női nemi hormonok egy része (ösztrogének) a másodlagos nemi jelleg kialakulásáért felelősek – ezek azösztradiol, ösztriol és az ösztron. Közös jellemzőjük, hogy az A-gyűrű mindhárom vegyületben aromás.A női nemi hormonok másik csoportját a terhesség fenntartását biztosító gesztagének alkotják, melyeknekegyetlen természetes képviselője a progeszteron.CH 3R 1 R 2CH 3OHHHHHHHOHOR 1 = OH R 2 = H ösztradiolR 1 = OH R 2 = OH ösztratriolösztronA férfi nemi hormonok (androgének) közé a másodlagos nemi jelleg kialakulásáért felelős tesztoszteron ésannak átalakulásával képződő androszteron tartozik.CH 3OHCH 3OCH 3HCH 3HHHHHOtesztoszteronHOHandroszteron

A mellékvese nagy számú kortikoszteroidot termel. Közülük a kortizolt szintetikusan is előállítják, ez ahidrokortizon, amely gyulladáscsökkentő hatású szer. Néhány szintetikus szteroid hasonló hatást mutat, ilyenpéldául a prednizolon.CH 2 OHCH 2 OHHOCH 3HCH C 3OOHOCH 3HCH C 3OOHHHHHOkortizol(hidrokortizon)OprednizolonFLAVONOIDOKA flavonoid összefoglaló névvel az 1,3-difenilpropán-vázú (C 6–C 3–C 6) O-heterociklusos vegyületek mellett az1,1-difenilpropán-vázú neoflavanoidokat és az 1,2-difenilpropán-vázú izoflavonoidokat jelöljük.1O231212flavonoid váz3Oneoflavonoid váz3Oizoflavonoid váz

A természetből izolált flavanoidok száma manapság meghaladja a négyezret. Jelenlétük szinte valamennyinövényi szervben kimutatható. Különösen nagy mennyiségben találhatók flavanoidok a fiatal növényirészekben, így rügyekben, friss hajtásokban, virágokban, sőt termésekben is.Ez a tény arra utal, hogy a flavonoidok jelentős szerepet játszanak a növényi sejtek működésében. Ezzelösszhangban a vegyületcsalád elnevezése is növényi eredetű, ugyanis a primulák levelén és szárán fellelhető,élénk sárga színű, finom lisztes flavon bevonatról kapták nevüket (latinul sárga=flavus). A flavon bevonat 2-fenilkromon molekulaszerkezetet jelent.67584OO1flavon32 , 5 423 ,1 , 66 , 4 ,7O85 ,12H-kromén32Okromán675 48O14H-kroménO32Oizokromán675841izokroménO32OOkumarinOOkromonOizokumarinOPrimula vulgariskankalinOO2-kromanon(dihidrokumarin)Okromiliumsó(benzpiriliumsó)O4-kromanon(dihidrokromon)XOOizokromanon(dihidroizokumarin)OizobenzpiriliumsóX

A KROMON ÉS SZÁRMAZÉKAI•A kromon szintéziseOOOOCH 3 HCOOEtNaOEtOH -EtOH2-hidroxiacetofenonOCHOOOH- H 2 OOkromon•2-Fenilkromon származékok szintéziseOOHCH 3+CHO1.) KOH/EtOH2.) H5 ,6 ,4 , 3 , 2,OαOHβ 26534OH / MeOH vagyNaOAc / MeOH(E)-2'-hidroxikalkonONBS/hυCCl 4HBrO H2-(R/S)-flavononkat / H 2OOMg / HClflavonMeOH2Hox.OHflaván(2-fenilkromán)10% NaOHOClOflavilium-klorid2-fenil-4-hidroxi-4H-kromén

•3-Fenilkromon származékok szintézise (izoflavonoidok)OOHTl(ONO 2 ) 3MeOHOHOβαCH(OMe) 22'-hidroxikalkondimetilacetál formaOOH / MeOHvagy NaOMeMeOHOOMeMeOHOvegyes acetál formaizoflavonOOOPhPhPhOCH OMeOMeOOMeO OMeNa

kat./H 2AcOH, 24 o COizoflavánOOizoflavonNaBH 4 / MeOH24 o COHi-Bu 2 AlHTHF / 70 o COOizoflavanonkat./H 2MeOH, 24 o COcisz/transz 3-fenil-4-hidroxikrománMnO 2CH 2 Cl 2 , 24 o CHOHOHHHOHOH 2 OHOOOOH231A4H11OB11aO56aC6Hpterokarpán10D798Cisz gyűrűanelláció(6aR*,11aR*) relatív konfiguráció

FLAVONOIDOK BIOLÓGIAI JELENTŐSÉGE ÉS FONTOSABB SZÁRMAZÉKAIKA természet színpompája kémiai alapokon nyugvó biológiai jelzőrendszer: a növényvilág színváltozásait azantocianidinek pH-függő reverzibilis szerkezetváltozása okozza.OHOHOHNaOAc ( HCl)OHHOOOHHClHOOOHClcianidin-kloridpiros (pH = 3)OHOOHH 2 OHClOHHOOOHOHOHH 2 OHOOOHOHpszeudobázisszíntelen (pH = 8)OHOHanhidrobázisibolya (pH = 8)OOHHOOONaHClNaClNaOHH 2 Ofenolátkék (pH = 11)O

A flavonoidok gyógyászati alkalmazására elsőként Szent-Györgyi Albert hívta fel a figyelmet a C-vitaminfelfedezése (1933) kapcsán.OHOOHOORP vitaminR 1 OOHOR 2HOOOHcitrinheszperidineriodiktiolOHR 1 R 2β-D-rutinozilHOMeHkvercetinrutinOHRHβ-D-rutinozil (Rutascorbin R )6753 COOH4 2C 5 H 11arachidonil gyök5-ciklooxigenázCOOHC 5 H 11arachidonsavORpolifenoxi gyökOHRpolifenolHOHOHHOCH 2 OHOOC-vitamin(L-aszkorbinsav)HOCH 2 OHOOL-aszkorbin gyökOHOH

CH 3CH 3H CH3H CH3CH 3HOCH 3O CH 3CH 3E-vitamin (α-tokoferol)Helytelen táplálkozás során hiánya a reprodukciós képesség csökkenését, valamint izomsorvadást okoz.Erős antioxidáns, miáltal könnyű oxidálhatósága révén a szabadgyököket (pl. O 2 , • OH, L • , LOO • ahol L = lipid)az alábbi módon redukálja.CH 3CH 3HOOCH 3CH 3CH 3ORCH 3CH 3ORCH 3LLHα-tokoferolα-tokoferil-gyökR = C 16 H 33H 2 OHCH 3CH 3OO OHCH 3RCH 3α-tokoferol-kinon

ALKALOIDOKAzokat a nitrogéntartalmú növényi bázisokat, amelyek pontosan körülírt fiziológiás hatással bírnak alkaloidoknaknevezzük. Az első alkaloidot 1805-ben Sertürner izolálta ópiumból, és biológiai hatására utalva morfinnak(Morpheus az álom istene) nevezte el.Csoportosítás: 1) bioszintézis szerint: proto- (meszkalin), pseudo- (szteroid) és valódi alkaloidok2) eredet szerint: mák, dohány alkaloidok3) bioszintézis kiinduló aminokarbonsavja szerint: ornitin, lizin, fenilalanin, tirozin, triptofán, stb)-Ornitinből képződő alkaloidokH 2 NCH 2 CH 2 dekarb.CH 2CH -CO 2H 2 N COOH H 2 NCH 2 CH 2CH 2CH 2H 2 Ndezamin.OCH 2CH 2CH CH 2H 2 NAd N + ENornitinputreszcin4-aminobutiraldehidCOOH∆ 1 -pirrolin(Schiff-bázis)Atropos; görög mitológiában a végzetHárom asszonyának legidősebb tagjaAz élet fonalának elvágójaN-metilezés(metionin)NCH 3H 3 C CH 2 COOHCOacetecetsavH 3 CNNCH 3COOHOtropánvázNN-CO 2CH 3H 3 CNCOOHOH 3 CNNN CH 3nikotinOHCH 2O C CHOatropinCOOCH 3O CkokainO

-Tirozinból képződő alkaloidokA mákfélék (Papaveraceae) családjába tartozó növényekben a tirozinból többféle vázrendszer alakulhat ki,melyek többsége izokinolin gyűrűt tartalmaz.A bioszintézis kulcsintermedierje a dopamin és a p-hidroxifenil-acetaldehid Manninch-kondenzációjávalkeletkező (S)-norkoklaurin, amely több lépésben (R)-retikulinná alakul.1. -CO 22. ox.HONH 2COOHHOdopaminNH 2Mannich-kond.HOHOHNH1. -CO 22. ox. dezam.OCHHOp-hidroxi-fenil-acetaldehidHO(S)-nor-koklaurinH 3 COH 3 COH 3 COHOHNCH 3HOHHOtirozintebaino és p kapcs.ox.N CH 3OHNCH 3H 3 COH 3 COH 3 COOH(R)-retikulinOHH 3 COHOH 3 COH 3 COH 3 COmeszkalinCH 2 -CH 2 -NH 2HOOmorfinNCH 3HOOkodeinNCH 3

A morfin káros mellékhatásai (hozzászokás, eufória stb.) ellenére a mai gyógyászatnak is nélkülözhetetlenfájdalomcsillapítója. A morfin tömény savas (HCl, H 3PO 4, CH 3SO 2OH) közegben történő hevítése vízvesztésseljáró morfinán → aporfin vázátrendeződéshez vezet. A képződő apomorfint korábban hánytatószerkéntalkalmazták, a legutóbbi időben az impotencia gyógyszereként került forgalomba.OHH 3 CNOH /∆-H 2 OH 3 CNHOHOHOHmorfinapomorfinA máknövény benzilizokinolin-vázas alkaloidjai közül a gyógyászatban a papaverin és származékai, mintsimaizomgörcsoldók kerülnek alkalmazásra. A hazai gyógyszeripar nagy mennyiségben állított elő szintetikusanpapaverint – az eljárás kulcslépése a megfelelően szubsztituált acilezett β-feniletilamin Bischler–Napieralski-félegyűrűzárása, ami kloroformos oldatban foszforil-kloriddal valósítható meg (Földi, 1930).H 3 COH 3 CO43H 3 CH 3 COOCNHH 3 CON1 2H 3 CNCH 2OCH 3POCl 3 /CHCl 3-2H 2 OCH 2OCH 3dehidrogénezésCH 2OCH 3OCH 3OCH 33,4-dihidropapaverinOCH 3papaverinNo-Spa ® néven kerül napjainkban is forgalomba a papaverin 3,4-dihidro származéka, melyben a négymetoxicsoport helyett etoxicsoportok találhatók.

Triptofánból képződő alkaloidokA ma ismert alkaloidok többsége indolvázattartalmaz, és triptofánból képződik.triptofánCOOHNH 2NOHH COOOCH 3 COszekologanin- H 2 O- CO 2Glük3NHHOCH 3 CON HOOGlük3β: vinkozid3α: sztriktozidinHHH 3 COHOHNNNHONNNOOH 3 COOCCH 2 CH 3 HHkinin sztrichnin vinkaminEtOOCNHNvinpocetin (Cavinton)

Az ún. anyarozsalkaloidok (ergotalkaloid)-ból nyert lizergsav dietilamidja az LSD.RNHHCNCH 3HONHergotaminergometrinlúgoshidrolízisH 5 C 2H 5 C 2NHCONCH 3HHOHCO8 NCH 3HNNHHlizergsavdietilamid (LSD)lizergsav (8β-H)izolizergsav (8α-H)

ANTIBIOTIKUMOKA mikroorganizmusok szimbiózisa régóta ismeretes, melynek során kiválasztott anyagcseretermékeik által amikroorganizmusok elősegítik egymás életműködését. Az ellentétes folyamatot antibiózisnak nevezzük.A klasszikus megfogalmazás szerint (Ward 1889, Waksman 1944) az antibiotikum elnevezést olyan, többnyiremikroorganizmusok által termelt anyagokra vonatkoztatva használjuk, melyek gátolják más, hasonló szervezetekszaporodását vagy elpusztítják azokat.Az antibiotikumok szerkezete nagyon változatos képet mutat. Funkciós csoportjaik, valamint gyűrűrendszerükalapján az alábbi csoportokba sorolhatók:•β-laktám antibiotikumok: penicillinek, kefalosporinok, monobaktámok,•aminosav, peptid típusú antibiotikumok,•glikozid típusú antibiotikumok: aminoglikozidok, nem polién makrolidok, polién makrolidok,•policiklusos antibiotikumok,•spirociklusos antibiotikumokE vegyületcsaládnak a gyógyászatban rendkívül fontos szerepe van, amit az is mutat, hogy napjainkban a világ gyógyszerforgalmánakközel 30%-át az antibiotikumok teszik ki. A forgalomban lévő antibiotikumok mintegy 60%-a β-laktám-gyűrűttartalmaz, amely más heterociklussal vagy karbociklussal alkothat kondenzált gyűrűrendszert.β-LAKTÁM ANTIBIOTIKUMOKA β-laktám antibiotikumok közös szerkezeti elemükről a négytagú gyűrűs savamidról kapták nevüket.A β-laktám-gyűrű szisztematikus neve: azetidin-2-on, mely a penicillinek esetében tiazolidinnel, mígkefalosporinoknál 2,3-dihidrotiazinnal kondenzált formában található. Az előbbi esetben penámvázról, azutóbbiban pedig kefámvázról beszélünk. A heterociklusos vegyületek nevezéktanát a β-laktám antibiotikumokesetében ritkán alkalmazzák. Helyette a penámvázat 1-tia-heptámnak, a kefámvázat pedig 1-tia-oktámnaknevezik.11SSONHO765N423O67 8N5423azetidin-2-onβ-laktám váz1-tia-heptámpenám-váz1-tia-oktámkefám-váz

PenicillinekA gyógyászatban elsőként alkalmazott antibiotikum a penicillin volt, melynek antibiotikus hatását 1929-benFleming a Penicillium notatum penészgombával végzett kísérletei közben figyelte meg. A gomba által termelthatóanyag, a penicillin izolálása nagy nehézségekbe ütközött, és ez jelentősen hátráltatta e vegyületnekgyógyszerré történő kifejlesztését. A nehézséget az okozta, hogy a penicillin nagyon érzékeny savas és lúgosbehatásokra, sőt már vizes közegben szobahőmérsékleten is hidrolitikus bomlást szenved, ami a tiazolidin-gyűrűés különösen a β-laktám-gyűrű reaktivitásával függ össze.ROCH H CH 3NH S CH 3RONCOOHHnév2 H 2 Obenzil-penicillinCH 2(G-penicillin)CH 3 CH 2 CH CH CH 2O CH 2fenoximetil-penicillin(V-penicillin)pent-2-én-1-il-penicillin(F-penicillin)ROCONH CH C HOCOHpenaldsav- CO 213.9. ábra. Fontosabb penicillinszármazékokROCNH CH 2 CpenilloaldehidO+HHS CH 3H 2 NCH 3COOHH2,2-dimetil-D-ciszteinpenicillaminA penicillin savas jellegű vegyület és ennek köszönhető, hogy sikerült Na-só formájában izolálni. A bomlástermékekvizsgálatából kiderült, hogy a penészgomba egyidejűleg különféle penicillineket termel, melyekegymástól az ábrán feltüntetett R-csoportjukban térnek el (13.9. ábra). Ennek megfelelően az elnevezésbenaz egyes penicillineket a csoport neve szerint különböztetjük meg egymástól.A Gram-pozitív baktériumok szaporodását gátló természetes penicillinek gyógyászati felhasználását korlátozza,hogy a baktériumok által termelt β-laktamáz (penicilliáz) enzim felnyitja a penicillin β-laktám-gyűrűjét, ezáltalaz antibiotikum elveszti hatását, így a baktériumok az antibiotikummal szemben rezisztenssé válnak.

ROCH H CH 3NH S CH 3ONCOOHHβ-laktamáz enzimH 2 OROCH H CH 3NH S CH 3HOOCHNpenicillosavCOOHHEz a gyógyászati szempontból kedvezőtlen tulajdonság csökkenthető azáltal, hogy az acilamino-oldalláncacilcsoportját (R–CO) változtatjuk. A penicillinszármazékok hatásukat a baktériumok sejtfalszintézisénekgátlásával fejtik ki. Ugyanis a sejtfal kialakulásának kulcslépése a glikopeptid-láncok közötti peptid típsúkeresztkötések létrejötte. Ezt gátolják a penicillinek azáltal, hogy a peptidkötés kialakulásához szükségestranszpeptidáz enzim egyik szerin egységének hidroxil csoportját β-laktám-gyűrűjük felnyílása közben acilezik.NH 2+glikopeptid-láncROCH H CH 3NH S CH 3ONCOOHHROCH H CH 3NH S CH 3NH C N HCOOHO HA penicillinek előállításaBioszintetikus (fermentációs) eljárásA természetes penicillineket biotechnológiai úton, mélykultúrás tenyészetben fermentációval állítják elő. Iparitermelésre legalkalmasabbnak bizonyult a Penicillium chrysogenum penészgomba, melynek táptalajáhozadagolt karbonsavakkal (prekurzorokkal) befolyásolni lehet a bioszintézis irányát, azaz változtatni tudjuk azR-csoportot. A prekurzorokat a gomba felhasználja a bioszintézis során – így például fenilecetsav adagolássala G-penicillin, míg például fenoxiecetsav hozzáadásával a V-penicillin termelése fokozódik.Félszintetikus penicillinek előállításaA természtes penicillinek alkalmazhatóságát bomlékonyságuk és a kórokozókban kialakuló rezisztenciakorlátozza. Ezeket a hátrányokat a félszintetikus penicillinek előállításával lehet csökkenteni. A módszer lényegeaz, hogy a G-penicillinből a penicillin-aciláz enzim felhasználásával fermentációs technikával 6-aminopenicillánsavat(6-APS) állítanak elő, majd ehhez kémiai eljárásokkal olyan oldalláncokat kapcsolnak, melyeka β-laktám-gyűrű β-laktamáz enzimekkel szembeni ellenállóképességét fokozzák. Ezen oldalláncok beépítésétazonban bioszintetikusan nem lehet megoldani.

CH 2OCH H CH 3NH S CH 3ONCOOHHpenicillin-acilázH 2 O, pH: 7,5H H CH 3H S2 N CH 3ONCOOHH+COOHCH 2RCOCl+G-penicillinH H CH 3H S2 N CH 3NOCOOHH6-aminopenicillánsav(6-APS)NaHCO 3 /H 2 O- HCl6-aminopenicillánsav(6-APS)ROCH H CH 3NH S CH 3ONkloxacillinfenilecetsavÍgy például, a 6-aminopenicillánsavból (6-APS-ból) 3-(2-klórfenil)-5-metilizoxazol-4-karbonilkloridot használvaacilezőszerként a β-laktamáz-stabil, saválló és jól felszívódó származékát, a kloxacillint nyerték.ClCOOHHR =N324O CH 3Kefalosporinok1Elsőként Brotzu (1945) figyelt fel arra, hogy a Cephalosporium acremonium nevű gomba antibiotikus hatásúanyagot termel. Az ötvenes években több hatóanyagot is sikerült izolálni, melyek közül a kefalosporin-C voltaz egyik legjelentősebb.NH 3OOH HCC NH SOONCOOHOAckefalosporin-C

Az 1-tia-okt-3-em vázat tartalmazó kefalosporin-C antibiotikus hatása jóllehet gyengébb, mint a penicillineké,de a β-laktám-gyűrűt hasító penicillináz enzimmel szemben viszont sokkal ellenállóbb. Ezt a stabilitást jólérzékelteti az a tény, hogy a kefalosporin-C oldallánca kémiai módszerekkel le is hasítható, így egyszerűennyerhető a félszintetikus kefalosporin előállításának alapvegyülete a 7-aminokefalosporánsav (7-ACS) és a7-amino-3-dezacetoxikefalosporánsav (7-ADCS).H 2 N H H Skémiai hasításkefalosporin-CN ROCOOH7-aminokefalosporánsav R = OAc7-amino-3-dezacetoxikefalosporánsav R = HFélszintetikus kefalosporinokA 7-ACS és 7-ADCS-ből kiindulva különféle acilezési módszerekkel hatékony és előnyös tulajdonságúfélszintetikus kefalosporinokat állítanak elő. A kefalosporinok β-laktám-gyűrűjének stabilitása lehetővé tesziolyan szájon át szedhető, gyomorból felszívódó készítmények – például a cefamandol – előállítását, melyekellenállnak a β-laktamáz enzimnek is.OHCOHN HONSSN NNNHCOOHCH 3cefamandolmódosítási lehetőségek a kefámvázonβ-laktamáz inhibitorAmpicilinnel- Unasyn

Monociklusos β-laktámok (monobaktámok)A monobaktámok abban különböznek az előzőekben tárgyalt antibiotikumoktól, hogy vázrendszerükmonociklusként tartalmazza a β-laktám-gyűrűt és nem gombák, hanem baktériumok anyagcseretermékeikéntképződnek. E vegyületek további jellegzetessége, hogy az azetidin-2-on gyűrű nitrogénjéhez szulfonsavcsoport kapcsolódik. Az aztreonam nevű szintetikus készítmény a Gram-negatív baktériumok ellen hatékony.NOHCH 3H 3 NSNONHONHSOOOintravénasanpenicillin érzékenység eseténH 3 C CH 3COOHaztreonamAMINOSAV ÉS PEPTID TÍPUSÚ ANTIBIOTIKUMOKA streptomyces gombafajok anyagcseretermékei közül izolálták 1955-ben a cikloszerint (oxamycint), amiTBC-ellenes hatású. A cikloszerin izoxazolidon-gyűrűt tartalmaz, ami lúggal szemben nem érzékeny, de savashidrolízissel szerinre és hidroxilaminra bomlik.CH 2ONNH 2CHC OH 2 O, HfőzésCH 2OHNH 2CHCOOH+H 2 NOHHcikloszerinD konfigurációszerin

Szintén a streptomyces fajok anyagcseretermékeiből izolálták 1947-ben a kloramfenikolt, amit Chlorocidnéven a szemészetben és bőrgyógyászatban gyulladáscsökkentőként alkalmaznak. Ez volt az elsőantibiotikum, amit szintetikusan gyártottak. A vegyület a nor-Ψ-efedrin származékának tekinthető, és atermészetben előforduló vegyületeknél szokatlan módon nitrocsoportot tartalmaz.OO 2 N CH CH CH 2 OHOHNH C CHCl 2(R,R) izomer aktívFehérje szintézist gátlókloramfenikolA peptid típusú antibiotikumok egyik képviselője az immunszupresszív hatású cikloszporin-A, ami egytalajgomba anyagcsereterméke. A makrociklusos peptidet 11 aminosav építi fel.H 3 CH 3 CH 3 CCH 3HOH 3 C CH 3 O CH 3H 3 C NHNNNCH 3 O CH 3 OH 3 C CH 3OCH 3NOCH 3NHH O 3 CHNCH 3OOCH 3N CH 3ON CH 3OHNNCH 3 OH H 3 C CH 3 C CH 33cikloszporin-A

GLIKOZID TÍPUSÚ ANTIBIOTIKUMOKTöbb olyan antibiotikus hatású természetes anyagot ismerünk, ami egy vagy több szénhidrátmolekulát istartalmaz.AminoglikozidokA glikozid típusú antibiotikumok cukorkomponense egy vagy több aminocsoportot is tartalmazhat. Az ilyenvegyületeket cikliteknek is szokás nevezni, egyik fontos képviselőjük a TBC-terápiában alkalmazott sztreptomicin.E vegyületben a sztreptidin nevű ciklohexánvázas aglikon a sztreptobiózaminnal α-glikozidos kötésselkapcsolódik össze, ami az aminoglikozidok esetében igen gyakori. A diszacharid mindkét cukorkomponenseaz l-sorozatba tartozik.NH 2L-sztreptózN-metil-L-glükózaminC NHsztreptidinNHHOH 2 NCNHOHOHNHOOCHOH 3 COH OHO CH 2 OHOHONH CH 3sztreptobiózamin1944-ben izoláltákFehérje szintézis gátlósztreptomicin

Nem polién makrolid antibiotikumokA glikozid típusú antibiotikumok aglikonja tartalmazhat makrociklusos laktongyűrűt. Ezeket a vegyületeketmakrolid antibiotikumoknak nevezzük. A nem polién makrolidok jelentős képviselője az eritromicin-A. Evegyület aglikonját eritronolid-A-nak nevezik, amihez β-glikozidos kötéssel kapcsolódik a d-dezózamin ésaz l-kladinóz.H 3 COCBakteriális fehérjeszintézist gátoljaCH 3HOH 3 CCH 2OHH 3 COCH 3CH 3OHOHOOCH 3N CH 3CH 3D-dezózaminOCH 3OOCH 3CH 3OHL-kladinózeritronolid-AOCH 3eritromicin-AAz eritromicin-A savérzékenységét és más kedvezőtlen tulajdonságát a vegyület kémiai módosításával sikerültkiküszöbölni. Az így nyert félszintetikus eritromicin származékok Gram-pozitív és -negatív baktériumok ellenegyaránt hatékonyak.Légionárius betegség (legionellosis), diftéria (torokgyík) kezelésére

Polién makrolid antibiotikumokStreptomyces törzsek anyagcseretermékeiből gombás fertőzések kezelésére alkalmas vegyületeket is izoláltak.Ezek közé tartozik a nisztatin. A vegyület aglikonja egy 38-tagú makrolakton (nisztatinolid), ami akonjugált polién mellett egy gyűrűs ketál szerkezeti egységet is tartalmaz. A szénhidrát komponens ad-mikózamin.H 3 CCH 3HO O OH OH OHH 3 COnisztatinolidOHOHOOOHOOHCOOHOHCH 3OHNH 2D-mikózaminGombaellenes hatásúnisztatinPOLICIKLUSOS ANTIBIOTIKUMOKA policiklusos antibiotikumok alapvázát négy lineárisan kondenzált, többszörösen szubsztituált és részlegesenhidrált aromás gyűrű alkotja. A kondenzált gyűrűrendszerhez kapcsolódhat szénhidrát is, az ilyen típusúvegyületeket antraciklin-glikozid antibiotikumoknak nevezzük. Ezek a glikozidok figyelemreméltó rákelleneshatásúak. Legismertebb képviselőjük a daunomicin (daunorubicin), melyben a tetraciklusos aglikonhoz azl-daunózamin nevű cukor kapcsolódik.OOHOCH 3OHOCH 3 OOHOH 3 CNH 2OHOL-daunózamindaunomicin

A nem glikozid típusú tetraciklusos antibiotikumokat tetraciklineknek nevezzük. A gyógyászatban alkalmazott5-oxitetraciklint (Tetran ® ) streptomyces törzsből izolálták. Doxyciklin- malária megelőző kezelésH 3 C CH 3HO CH 3 OH H NOHOH O OH O54132OHCONH 2Fehérje szintézis gátlók5-oxitetraciklinA tetraciklinek amfoter vegyületek, erős savakkal és bázisokkal egyaránt kristályos sókat képeznek.SPIROCIKLUSOS ANTIBIOTIKUMOKGombaellenes hatású antibiotikum a Penicillium grizeofulvum által termelt grizeofulvin, ami grizánvázasvegyület. A spiro-szerkezet azáltal valósul meg, hogy a molekula 3-kumaranon-gyűrüt tartalmaz, amelynek2-helyzetű szénatomjához egy további gyűrű kapcsolódik.A grizeofulvin szerkezeti különlegessége, hogy aromás gyűrűjéhez klóratom is kapcsolódik. Klórtartalmúszerves vegyületek viszont igen ritkák a természetben. A molekula alapvázának, a grizánnak első szintézisétmagyar kutatók valósították meg.CH 3 CH3 OOOOOCH 3 OCH 3OClgrizeofulvinGombaellenes hatásúOgrizán