Ábraanyag-01 - Szerves Kémiai Tanszék

Aszimmetriás szintézisek (TKME0312)
előadási ábraanyag
(1. rész)
Patonay Tamás

Enantiomertiszta anyagok iránti igény
Biológiai rendszerek homokiralitása racém elegy egyik komponensének felismerése,
hasznosítása - sztereodiszkrimináció
Másik enantiomer/sztereoizomer „felesleges” (biológiailag káros, ipari gyártásnál
költségnövelő, indokolatlan környezeti terhelés, stb.)
Jelentőség: gyógyszerek, növényvédőszerek, élelmiszeradalékok, kozmetikai hatóanyagok
Példák az eltérő biológiai hatásra:
O
O
H
O
O
HO
OH
bogár szex-feromon
(enantiomere teljesen inaktív)
OH
OH
(-)-Benzopyryldiol
(+)-Benzopyryldiol
O
O
erős karcinogén
nem karcinogén
R-karvon
fodormenta illat
S-karvon
köménymag illat
H 2 N
O
O H NH 2
OH
O
HO
H 2 N
H
O
NH 2 H 2 N
vagy
O
O H NH 2
OH
L-aszparagin
keserű
D-aszparagin
édes

Néhány komplex biológiailag aktív molekula
Szemiszintetikus hatóanyag:
gyűrűs rész: növényi eredetű
oldallánc: ipari méretű
gyártás

Enantiomertiszta anyagok előállítási lehetőségei
1. Rezolválás (ld. „Szerves sztereokémia és reakciómechanizmusok”) – termék 50%-a
„hulladék”. Lehetőség: rossz enantiomer ekvilibráltatása (DE! idő, költség…)
2. Királis, nem-racém kiindulási anyagokat használó szintézisek („chiral pool”, „chiron”
– Hanessian)
új sztereogén egység nem generálódik, eleve adott kiralitású molekula
vázának/funkciós csoportjainak módosítása
3. Aszimmetriás szintézisek
új sztereogén egység kiépítése a reakció során, királis információ továbbítása egy
induktor egységből
Közös elem: enantiomertiszta kiindulási anyag/induktor szükségessége
Természetes forrás:
szénhidrátok: D-, L-arabinóz, L-aszkorbinsav, D-fruktóz, D-galaktóz, D-galaktonsav, D-
glükóz, D-glükózamin, D-glükonsav, D-ribóz, D-mannóz, D-mannit, D-szorbit…
aminosavak: természetes L-aminosavak, D-fenilglicin…
alkaloidok: kinin, kinidin, kinkonin, kinkonidin, nikotin, D(+)-efedrin, D, L-
pszeudoefedrin…
OH
NHMe
OH
NHMe
(-)-(1R,2S)-efedrin
(+)-(1S,2S)-pszeudoefedrin

Enantiomertiszta anyagok előállítási lehetőségei 2.
További természetes forrásból rendelkezésre álló enantiomertiszta anyagok:
Hidroxi savak: D-, L-tejsav, D-, L-borkősav, D-, L-Thr, L-almasav
HOOC
OH
COOH
Terpének: (-)-borneol, (+)-kámfor, (+)-10-CSA, R(-)-karvon, (+)-citronellál, (+)-, (-)-fenchon,
(+)-, (-)-mentol, (+)-, (-)--pinén…
O
OH
OH
O
(-)-borneol
(+)-kámfor
R(-)-karvon
(-)-mentol
(+)--pinén
1R,2S,5R

„Chiral pool” szintézisek
Mitsunobu-reakció
Mitsunobu-reakció
mechanizmusának első lépése
Ph 3 P
EtOOC N N COOEt
DEAD
PPh 3
EtOOC N N COOEt
H
PPh 3
EtOOC N N
H
COOEt

„Chiral pool” szintézisek 2.

„Chiral pool” szintézisek 3.
3. példa: (R)-(-)-karnitin szintézise (R)-almasavból
Bellamy, F.D.; Bondoux, M.; Dodey, P. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 7323
OH
COOH
HOOC
R-almasav
BnOH
H
BnOOC
OH
COOBn
NaBH 4
MeOH
HO
OH
COOBn
TsCl
py
TsO
OH
COOBn
NMe 3
PhMe/
Me 3 N
OH
COOBn
1. H 2 /Pd-C/MeOH
OH
2. ioncsere krom. Me 3 N
COO
TsO
R-karnitin
Funkciója: zsírsavak membrántranszportja!
Megjegyzések:
1. Szelektív észter redukció – redukálószer 2-OH csoporttal való koordinációja
2. Szelektív tozilezés - 1 o és 2 o alkoholok eltérő reaktivitása
4. példa: Negamycin retroszintézise – kiindulási anyag: D-glükóz

Aszimmetriás szintézis fogalma, alapjai
Sztereoszelektív reakciók egyik típusa. Sztereoszelektivitás: adott reakcióban egy (vagy
több) sztereoizomer kitüntetetten reagál, képződik vagy bomlik.
Típusok: • diasztereoszelektív reakció – valamelyik diasztereomer preferáltan, a
statisztikus termékarányban meghatározottat meghaladó mértékben képződik
• enantioszelektív reakció – egyik enantiomer preferáltan, a statisztikus
termékarányban meghatározottat meghaladó mértékben képződik
Enantioszelektív szintézisek – az aszimmetriás szintézisek egyik (bár legfontosabb)
osztálya. Új sztereogén egység kiépülése egy királis induktor jelenlétében.
Alap: diasztereomer átmeneti állapotok kialakulása
(királis egység nélkül azonos energia szint, nincsen sztereodiszkrimináció;
sztereogén egység jelenlétében eltérő geometria, eltérő energiaszintű TS-k)
Aktiválási szabadentalpiák és sztereoizomer
megoszlás közötti összefüggés
ΔΔG ‡
(kJ/mól)
5.1 8.2 10.8 16.5
dr/er 9:1 96:4 99:1 99.9:0.1
de/ee (%) 80 92 98 99.8
Egy további osztályozási lehetőség (Izumi-Tai, 1977): sztereodifferenciálás
(„stereodifferentiation”)
• enantiodifferenciálás
• diasztereodifferenciálás

Csoportok szimmetriaviszonyai – topicitás („topos”)
1. Homotóp csoportok (azonos helyzetű csoportok)
A molekula C n szimmetriatengely mentén végzett rotációval önmagába vihető, a homotóp
csoportok egymásba forgathatók, kicserélhetők abszolút megkülönböztethetetlenek
(még királis környezetben is!!)
Helyettesítési kritérium: bármely homotóp csoportot egy új ligandummal kicserélve
ugyanazon sztereoizomerhez jutunk
Me
C 3
C
C 2 2
O
N
Me
Me H S H 3 C 4 2 CH 3
CH2
H
H A H B
Br
Helyettesítési kritérium szemléltetése:
H H
Br
Sajátos különbség: a metiléncsoportok
(C-2, C-4) szintjén homotópia, de a H A ,
H B nem homotóp!!
H - X csere
Br
X
Br
H
+
Br
H
Br
X
2. Heterotóp csoportok (eltérő helyzetű csoportok)
azonosak
2a. Enantiotóp csoportok
A csoportok a molekula S n tükrözési szimmetriatengelye mentén végzett művelettel
vihetők egymásba (emlékeztetésül: S 1 = σ, S 2 = i !!)
sp 3 centrum
Br
H
F
H
H Cl H S H R
H S
Cl
Azonos vagy különböző
H R H
sp 2 centrum
tükörsík:
tükörsík:
ciklopropenon gyûrû
H-C-Cl sík

Csoportok szimmetriaviszonyai 2. – topicitás („topos”)
További példák enantiotóp csoportokra
Cl
H S
H
H R
H
Cl
homotópok
enantiotópok
H
H
H A
H B
H C
H D
O
H A , H D és H B , H C homotópok.
H A , H C , illetve H A , H B
enantiotópok
enantiotópok
H S
Cl
X
Helyettesítési kritérium: enantiotóp
csoportokat új (akirális!) csoporttal
helyettesítve enantiomereket kapunk.
Enantiotóp csoportok viszonya a molekula többi részéhez teljesen
megegyezik (azonos távolságok, szögek, stb)
megkülönböztethetetlenek akirális környezetben
DE! királis környezetben megkülönböztethetők, eltérő reaktivitás! (pl.
enzimreakciók)
2b. Diasztereotóp csoportok
Egyetlen szimmetriaművelet alkalmazásával sem cserélhetők fel egymással.
H S
H
Cl
H R
X
H
H
Cl
H R
Helyettesítési kritérium: diasztereotóp csoportokat új csoporttal helyettesítve
diasztereomerek keletkeznek (függetlenül attól, hogy az eredeti molekula akirális volt-e
vagy királis!)

Csoportok szimmetriaviszonyai 3. – topicitás („topos”)
H
Me
H B
H A
diasztereotóp
hidrogének
helyettesítéssel
H H B
H X
Me X Me H A
Z
E
Me
H A
H B
Me
A molekulában lehet
szimmetriaelem, de nem
köthet össze diasztereotóp
csoportokat!
További példa: diasztereotóp
atomok/csoportok
különböző szénatomokon
Következmények:
H A
H C
H A , H C , illetve H B , H D : diasztereotóp
H B H D H A , H B , illetve H C , H D : enantiotóp
N
HO
A C ∞v pontcsoportba tartozó molekulák kivételével (pl. HCN) bármelyik más
pontcsoportba tartozó vegyületek tartalmazhatnak diasztereotóp csoportokat.
A C 1 pontcsoportba tartozó molekulák (aszimmetrikus molekulák) azonos helyzetű és
szerkezetű csoportjai MINDIG diasztereotópok.
Az X―CA 2 ―Y általános szerkezetű vegyületekben az A 2 csoportok diasztereotópok, ha
X≠Y≠A, továbbá X és/vagy Y sztereogén egységet tartalmaz.
Megkülönböztethetőség: a diasztereotóp
csoportok (elvileg) akirális környezetben is
megkülönböztethetők kémiai vagy fizikai
(spektrális) módszerekkel!
O X
Ar
O H H
diasztereotóp hidrogének,
1
H NMR: AB kvartett

Csoportok szimmetriaviszonyai 4. – prokiralitás
Enantiotóp és diasztereotóp csoportok megkülönböztető leírása – pro-S / pro-R
Y Z
A X
R
X R -A csere
pro-R
Y
X R
Z
X S
X S -A csere
pro-S
Y
X
S
A
Z
DE! alapvető a
szubsztituensek CIP
prioritási sorrendje
A pro-S / pro-R besorolásnál feltételezzük az Y > Z > A > X prioritási sorrendet! egyáltalán
nem biztos, hogy egy konkrét reakcióban a pro-S csoport cseréje S abszolút konfigurációjú
terméket ad…
Felületek szimmetriaviszonyai
Trigonális (elsődlegesen sp 2 szénatomot tartalmazó) centrumok jellemzése
Osztályozás: homotóp/heterotóp felületek (szimmetriasajátságok, szimmetriaműveletek),
illetve prokirális jellegük alapján (DE! a prokiralitást nem helyettesítési kritérium –
szubsztitúció – hanem ligandum addíció révén értelmezzük!!!)
Ligandum addíció általános sémája – konkrét megítélés a ligandumok szerkezetén múlik.
R X Y Y R
C
Z
W
W
X
C
Z
R
Y
Y
X
W
C
R
Z

Felületek szimmetriaviszonyai 2.
1. Homotóp felületek
Szimmetriafeltétel: C 2 szimmetriatengely megléte az sp 2 hibridállapotú
szénatomot tartalmazó W―C―Z síkban
Megjegyzés: nem szükséges, hogy ez a sík az egész molekula
szimmetriasíkja legyen.
O
O
O
C 2
X
C
W
W
H
H
H
H
Ligandum addíciós kritérium: addíció után is azonos molekulákat (akirális terméket)
kapunk, a termék szimmetriasíkot tartalmaz
Példa:
formaldehid redukciója LiAlD 4 -del:
azonos termékek, függetlenül a
támadás oldalától
Vagy:
D O D :D O
D
:D
O
C
C
C
H
H
H
H
H
D
H
Me Me mCPBA
H
H
Me
H
O
Me
H
+
Me
H
O
Me
H
azonosak

Felületek szimmetriaviszonyai 3.
2. Enantiotóp felületek
Szimmetriafeltétel: C n szimmetriatengely (kivéve C 1 elemet) nem lehet a
molekulában. S n tükrözési szimmetriatengely (legegyszerűbb esetként
szimmetriasík) az sp 2 hibridállapotú szénatomot tartalmazó W―C―Z síkban
Nem szükséges, hogy a molekula
egészének legyen szimmetriasíkja. ÉS!
Statisztikusan enantiotóp felületek
O
Cl
Cl
O
Cl
Cl
Z
X
C
W
Ligandum addíciós kritérium: addíció után enantiomereket kapunk, megszűnik a tükörsík,
a termékben sztereogén centrum épül ki.
Példa:
:Ph O
Ph O H :Ph
C
C
H
H
Me
Me
S
H
O Ph
C
H
Me
R
H
Me
Me
H
mCPBA
H
Me
O
2R,3R
Me
H
H Me
+ Me
O
H
2S,3S
Két sztereogén centrum épül ki, enantiomerek képződnek. DE!
természetesen RR/SS = 1

Felületek szimmetriaviszonyai 4.
3. Diasztereotóp felületek
Szimmetriafeltétel: semmilyen szimmetriaelem sincsen, a diasztereotóp
felületek sem forgatással, sem tükrözéssel nem vihetők át egymásba!
Jellemzően az sp 2 szénatomhoz kapcsolódó csoportok (valahol) sztereogén
egységet tartalmaznak – nem feltétlenül -pozícióban
Z*
X
C
W
Ligandum addíciós kritérium: addíció után diasztereomereket kapunk, természetesen a
diasztereomer arány ≠ 1! Ez az aszimmetriás szintézisek egyik legfontosabb lehetősége.
H
Me
O
HCN
Enantiotóp és diasztereotóp felületek megkülönböztető
leírása – re / si
(Logikai hasonlóság az enantiotóp, diasztereotóp
csoportokkal)
Kiindulási pont: prioritási sorrend – X > W > R > Z
R X Y Y R
C
Z
W
re
W
X
C
Z
si
R
H
Me
Y
OH
CN
Természetesen, ha X > R > W > Z re S !!
+
Y
X
W
C
R
Z
H
Me
CN
OH
3
Z
2
re oldalról nézve
W
X 1 W
2
si oldalról nézve
X
1
Z
3
3
2
R X Y
W
Y
2
C
1
X
W
R
C
Z
1
S
4
R
3
Z
4

Sztereodifferenciálás (Izumi-Tai, 1977)
Enantiodifferenciálás
• enantiotóp csoport differenciálás
• enantiotóp felület differenciálás
• enantiomer differenciálás
Diasztereodifferenciálás
• diasztereotóp csoport differenciálás
• diasztereotóp felület differenciálás
• diasztereomer differenciálás

Aszimmetriás szintézisek típusai a királis induktor egység helyének
függvényében

Aszimmetriás szintézisek típusai a királis induktor egység helyének
függvényében 2.
Kiegészítő megjegyzések: a térkitöltés szerepe igazolható
Támadó nukleofil térigénye
Me
O
H
H
:Nu
HO
RMgHlg Me H
H
R
=
Me
HO
H
R
H
R-MgHlg d.r.
MeMgI 2.0
EtMgBr 3.0
Ph
Ph
Ph
PhMgBr >4.0
Cram,D.J.; Abd Elhafez, F.A. J. Am. Chem. Soc. 1994, 74, 5828
Szubsztrátban levő csoport térigénye
O
HO
H
H
R L = cHx L = Ph
Me 1.6 2.8
Me
H
R
:H
LAH
Me
H
R
= Me HO
H
R
Et 2.0 3.2
iPr 4.1 5.0
L
L
Ph
tBu 1.6 49.0
Chérest, M.; Felkin, H.; Prudent, N. Tetrahedron Lett. 1968, 2199
DE! a Cram-szabály nem érvényes kat.
hidrogénezésre, illetve OH, OR, NHR
csoportot tartalmazó szubsztrátok Ad N C=O
reakciójára
Kelát képződés!!
:Nu
M
R 1 O
S
O
R
L
taszító kölcsönhatások a
preferált TS-ben

Aszimmetriás szintézisek típusai a királis induktor egység helyének
függvényében 2. – szubsztrát-kontrollált módszerek

Aszimmetriás szintézisek típusai a királis induktor egység helyének
függvényében 3. – szubsztrát-kontrollált módszerek

Aszimmetriás szintézisek típusai a királis induktor egység helyének
függvényében 4. – szubsztrát-kontrollált módszerek
EDAC = EDCI.HCl
N N C N
EDCI

Aszimmetriás szintézisek típusai a királis induktor egység helyének
függvényében 5. – segédanyag-kontrollált módszerek

Aszimmetriás szintézisek típusai a királis induktor egység helyének
függvényében 6. – segédanyag-kontrollált módszerek

Aszimmetriás szintézisek típusai a királis induktor egység helyének
függvényében 7. – segédanyag-kontrollált módszerek
A Prelog-szabály felhasználása abszolút konfiguráció meghatározásra – „fordított”
megközelítés
Példa: (-)-epikatehin abszolút konfigurációjának meghatározása
R-atrolaktinsav
2. példa: ciklohexanon enantioszelektív -alkilezése (segédanyag: -feniletil-amin)
Ph Me
Ph Me
Ph Me
O N H
H
LDA
N H
N
H
MeI
Ph
Me
Ph
Me
O
N
H
N
H
Me
H 3 O
Me
Me
3.2 : 1

Aszimmetriás szintézisek típusai a királis induktor egység helyének
függvényében 8. – segédanyag-kontrollált módszerek

Aszimmetriás szintézisek típusai a királis induktor egység helyének
függvényében 9. – segédanyag-kontrollált módszerek
Metil-jodidos hasítás reakciólépései
Tetrahedron 1984, 40, 1345; Angew. Chem. 1986, 98, 1118
Alternatíva: O 3
(enyhébb körülmény)
N
N
R 2
H
OMe
R 1
fölös MeI
R 1
R 2
N
:I
HCl/pentán
:Hlg
H 2 N
N
N
Me
Me
H
H
OMe
O
OMe
R 2
+
R 1
Me
:I
N
N
+
N
Me
R 2
NH 2
H
OMe
R 1
HCl/pentán
H
:Hlg
OMe
O
R 2
R 1
N
N
H
OMe
R 1
R 2 O 3 /Me 2 S
H
N OMe
N
O
N
NH 2
SAMP
H
OMe
hidrolízis
H 2 C
N
N
:OH
H
OMe
+
levegõ
Me
N
NH
H
OMe
Zn/AcOH
H
N OMe
NH 2
RAMP

Aszimmetriás szintézisek típusai a királis induktor egység helyének
függvényében 10. – segédanyag-kontrollált módszerek
4. példa Meyers-féle oxazolinok alkalmazása

Aszimmetriás szintézisek típusai a királis induktor egység helyének
függvényében 11. – segédanyag-kontrollált módszerek
Meyers-féle oxazolinok, mint királis segédanyagok előállítása
Reagens kontrollált módszerek („harmadik generációs” módszerek)

Aszimmetriás szintézisek típusai a királis induktor egység helyének
függvényében 12. – reagens-kontrollált módszerek

Aszimmetriás szintézisek típusai a királis induktor egység helyének
függvényében 13. – reagens-kontrollált módszerek

Aszimmetriás szintézisek típusai a királis induktor egység helyének
függvényében 14. – reagens-kontrollált módszerek
3. példa: Enolátok -hidroxilálása Davis-reagenssel
Davis, F.A.; Chen, B.C. Chem. Rev. 1992, 92, 919

Aszimmetriás szintézisek típusai a királis induktor egység helyének
függvényében 15. – reagens-kontrollált módszerek

Aszimmetriás szintézisek típusai a királis induktor egység helyének
függvényében 16. – katalizátor-kontrollált módszerek

Aszimmetriás szintézisek típusai a királis induktor egység helyének
függvényében 17. – katalizátor-kontrollált módszerek
Redukció CBS-katalizátorral

Aszimmetriás szintézisek típusai a királis induktor egység helyének
függvényében 18. – katalizátor-kontrollált módszerek
2. példa: Alkének enantioszelektív epoxidálása Jacobsen-Katsuki katalizátorokkal
– egyszerű, nemszubsztituált alkének is ↔ allil-alkohol típusú rendszerek epoxidálása
(ld. Sharpless-epoxidálás – később)
R
R 1
R 2
R 3
O-forrás
kat.*
O R
R
+ R 1
R 1 R 3R2
fõtermék
O
R 2
R 3
melléktermék
Legjobb enantiomerfeleslegek cisz-alkének esetében. Oxigénforrás: PhIO, NaOCl, (H 2 O 2 ,
dimetildioxirán, Oxone ® , UHP, tetrabutil-ammónium-perjodát, stb.)
Mn(III)
ún. Mn-salen
katalizátorok
Mn(V)

Aszimmetriás szintézisek típusai a királis induktor egység helyének
függvényében 19. – katalizátor-kontrollált módszerek

Aszimmetriás szintézisek típusai a királis induktor egység helyének
függvényében 20. – katalizátor-kontrollált módszerek

Aszimmetriás szintézisek típusai a királis induktor egység helyének
függvényében 21. – katalizátor-kontrollált módszerek
Az enantioszelektivitás forrása az epoxidálás során – sztérikus tényezők által vezérelt
megközelítés

Aszimmetriás szintézisek típusai a királis induktor egység helyének
függvényében 22. – katalizátor-kontrollált módszerek
Jacobsen-katalizátor alkalmazása – Indinavir (HIV proteáz inhibitor) szintézise
(S,S)-Jacobsen
O
1. CH 3 CN/H 2 SO 4
(Ritter-reakció)
NH 2
OH
NaOCl,
O
N
DKM-H 2 O/ 0 o C
71%, 86% e.e
2. hidrolízis
> 99% e.e. (kr.-ás után)
HO
N
N
Bn
O
N
NH
O
NH
OH
3. példa: Aszimmetriás Michael addíció
O
HS
O
tBu
kinkonidin (1 mól%)
S
kinkonidin

Kinetikus rezolválás
A reagens-kontrollált vagy a katalizátor-kontrollált módszerek egy speciális esete
S R
S S + + R*
k s
k R
P S
PR
De! lehetséges változat a R/Cat* is
Ha k S ≠ k R (diasztereomer TS-k!), akkor részleges
konverziónál (félbeszakított reakció vagy ≤ 1 ekv.
reagens) a sztereoizomer (enantiomer) termékek aránya
≠ 1! A lassabban reagáló kiindulási anyag dúsul.
Ideális esetben, ha k S >> k R , az S R kiindulási anyag
reagálatlan formában és gyakorlatilag enantiomertisztán
visszanyerhető.
Első kinetikus rezolválás
A termékek mennyiségére igaz, hogy
[P S ] - [P R ] = 0.5(e -k s t - e -k s t ) maximumgörbe
Általában a kinetikus rezolválás e.e. hatásfoka gyenge, DE!
enzimreakciók (ld. később)
Alapesetben a racém elegyből kiindulva a tiszta
enantiomerre vonatkozó kémiai hozam max. 50%.
COOH
COOH
H OH + HO H +
Ph
Ph
(-)-D (R) (+)-L (S)
mandulasav
(-)-mentol
OH
H
O
OH
O
Ph
W. Marckwald, A. McKenzie Ber, 1899

Kinetikus rezolválás 2.
Itt k S > k R , azaz az észterképzésnél visszamaradó mandulasav R izomerre dúsul.
Megfordítás: hidrolízisre ugyanígy k S > k R parciális hidrolízisnél az S izomer dúsul.
Példa katalitikus kinetikus rezolválásra
O
O
O
S-prolin
:H 2 C
O
O
O
O
O
Robinsonanelláció
Organokatalízis egyik első példája – bővebben ld. később
Wieland-Mischler keton
Katalitikus kinetikus rezolválás átmenetifém-iont tartalmazó katalizátorral
J. Sun, C. Zhu, Z. Dai, M. Xang, Y. Pan, H. Hu, J.
Org. Chem., 2004, 69, 8500

Kinetikus rezolválás 3.
Kinetikus rezolválás egy speciális alkalmazási módszere – ismeretlen konfigurációjú
királis szekunder alkohol abszolút konfigurációjának meghatározása
Horeau-módszer (1961)
R 1
R 2
OH
enantiomertiszta
Ph
O
O
O
racém
RR
RS (ms)
SS
Ph
R 1
R 2
O
O
Ph
diasztereomerek
keveréke
+ HO
Belátható: lassabban reagáló karbonil centrumnak megfelelő sav
dúsul! – elkülönítést követően polarimetriásan eldönthető az
észterben nem jelenlevő sav konfigurációja ([] D ~ 100!!)
O
Ph
Ha nincsen kinetikus
sztereodifferenciálás,
akkor racém elegy.
DE! diasztereomer
TS-ek (ΔG 1
‡
≠ ΔG 2‡ )
R, illetve S
konfigurációjú
anhidrid rész eltérő
sebességgel reagál
Szemléltetés: 50%-os konverzió, csak az R komponens észteresít (extrém eset, nem igaz…)
kiindulási észterben savban anhidrid
hidrolízisével
2RR R R 2R
2RS R S R + S
2SS - - 4S
R + S
3R + 5S
Tapasztalat: az anhidrid R
komponense reagál gyorsabban, ha
a 2 o alkohol konfigurációja:
R 2
HO
H
R 1
OH
R
R 2 R 1
Összesen
4R + 6S
Feltéve, hogy a térkitöltések: R 1 > R 2

Kinetikus rezolválás 4. – Horeau-módszer
R 2
HO
H
R 1
OH
R
R 2 R 1
Példa a Horeaumódszer
alkalmazására
R
D
OH
alkoholok
konfigurációmeghatározása
H
H
Feltéve, hogy a térkitöltések: R 1 > R 2
Általában a térkitöltés és a CIP-prioritás parallel változik, a
nagyobb térigényű csoport nagyobb prioritású
Ennek következtében:
COOH
Ph
(-)-R
Et
dúsul a
maradékban
M
H
OH
L
általában
S-alkohol
Et
COOH
Ph
(+)-S
H
dúsul a
maradékban
L
H
OH
M
általában
R-alkohol
Enzimkatalizált kinetikus rezolválás
Alapja az enzimek nagyfokú specifitása, beleértve a sztereospecifitást
Leggyakrabban alkalmazott átalakítások:
• észterhidrolízis/észterképződés
• oxidáció/redukció
• C-C kötés képződés
A nagy szelektivitáson/specifitáson túl kiemelkedően előnyös sajátságok
• nagy katalitikus képesség
• prokirális és ms-vegyületek enantiotóp csoportjainak megkülönböztetése
• egyes enzimek/törzsek meglepő hőmérséklet és oldószer toleranciát mutatnak
• laboratóriumi és ipari alkalmazhatóság (bár hosszas optimalizálás, esetenként
nehézkes feldolgozás)

Kinetikus rezolválás 5. – enzim-katalizált kinetikus rezolválás
1. példa: 3-Metilkromanon enantioszelektív szintézise
Cl
O
MeOOC
Me
lipáz
92%
Cl
O
HOOC
S
Me
H
O
+
R
Cl
MeOOC
H
Me
90% e.e.
racém
~100% Candida antartica
lipase (CAL-B)
O
S
Me
Cl
H
O
Loubinoux et al. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 2145
90% e.e.
2. példa: Tetralon ferrocén analógjának enzim-katalizált rezolválása
O
O
OAc
OAc
lipáz
(+)-R
Fe
pTSA
Fe
OAc
O
hidr.
(-)-S
Izumi et al. Bull. Chem. Soc. Japan. 1992, 65, 2784
(+)-S

Kinetikus rezolválás 6. – enzim-katalizált kinetikus rezolválás
Deszimmetrizálás enzimek segítségével
AcO OAc PPL HO
OAc
HO
OAc
O
O
PPL = porcine pancreas lipase
OAc
HO
OH
AcO
OH
TBDMSO
O
SP-435

Kinetikus rezolválás 7. – Dinamikus kinetikus rezolválás (DKR)
Lehetőség a kinetikus rezolválás korlátjának meghaladására – feltétel: ekvilibráló
kiindulási enantiomerkeverék
S S
R*
k s
S R
R*
k R
P S
P R
Létezik a reagens-kontrollált és a katalizátor-kontrollált változat
Ha pl. k S >> k R , akkor [P S ] >> [P R ] és a kémiai hozam elvben elérheti a
100%-ot is!
Energiaprofil
Racemizációs lépés, kinetikai jellemzője: k inv
Curtin-Hammett-elv: a reakcióelegy összetétele független
a kiindulási állapot sztereokémiai viszonyaitól
(konformáció vagy ekvilibráló konfiguráció), kizárólag az
egyes termékeket adó TS-okhoz vezető aktiválási
szabadentalpia függvénye.
Feltétel: a sztereoizomerek egymásba alakulásának
aktiválási szabadentalpia értéke < reakciók aktiválási
szabadentalpiája
ΔΔG
Gyakorlatilag kihasználható DKR feltételei:
• k S /k R > 20
• k inv ≥ k S (gyorsabban reagáló enenatiomer reakciósebessége)
• k inv > k S (legalább 20-szoros faktor!)
• a termékek nem racemizálódhatnak
Strauss, U. T.; Feller, U.; Faber, K. Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 107

Kinetikus rezolválás 8. – Dinamikus kinetikus rezolválás (DKR)
1. Példa: -Hidroxikarbonsavészterek enantioszelektív szintézise
DHQD = dihidrokinidin
N
OMe
HO
N
(DHQD) 2 AQN

Kinetikus rezolválás 9. – Dinamikus kinetikus rezolválás (DKR)
2. Példa: -Hidroxikarbonsavészterek enantioszelektív szintézise
O
COOR
S
H
OH
COOR
O
H
R
COOR
ekvilibráló rendszer
HBDH/NADH
sütõélesztõ
HO
R
H
COOR
S
H
enantiomerek!
H
S
OH
H
R
COOR
~ 100 % e.e. ~ 100 % e.e.
HBDH: D-3-Hydroxybutyrate dehydrogenase (Pseudomonas spheroides)

Kinetikus rezolválás 10. – Dinamikus kinetikus rezolválás (DKR)
3. Példa: -Hidroxikarbonsavészterek enantioszelektív szintézise – tetralon rendszer
valamennyi lehetséges sztereoizomerének előállítása
R
S
R
R
S
R
S
S

Kettős sztereodifferenciálás
„Double stereodifferentiation”, „double asymmetric induction” (Horeau, 1968; Masamune,
1985)
- a szubsztrát-kontrollált aszimmetriás szintézis egy speciális esete: mind a szubsztrát,
mind a reagens tartalmaz sztereogén egységet! a kialakuló sztereogén egység(ek)
konfigurációját a disztereomer átmeneti állapotot kialakító komponensek EGYÜTTESEN
határozzák meg.
- Jellemzően az energetikailag kedvezőtlen TS-en keresztül futó reakció sztereokémiai
„hozama” (d.e.) rosszabb (ún. „mismatch”-pár), a kedvező TS-ű reakció sztereokémiai
„hozama” (d.e.) jobb (ún. „match”-pár), mint az akirális reagenssel végzett reakció
kimenetele!
1. példa: Aldol-reakció enantiomertiszta enolátokkal
syn-addukt
MeOOC
H
O
SPh
MeOOC
O BR 2
syn-addukt
OH O
2,3-syn-3,4-anti
SPh
+
MeOOC
OH O
2,3-syn-3,4-syn
SPh
MeOOC
H
O
O BR 2
S cHx
O
H OSiMe 3
BR 2
R cHx
H OSiMe 3
MeOOC
MeOOC
OH O
OH O
CH(OTMS)cHx
CH(OTMS)cHx
diastereomeric ratio = 3 : 2
+
diastereomeric ratio > 100 : 1
+
diastereomeric ratio = 1 : 30
MeOOC
OH
MeOOC
OH
CH(OTMS)cHx
O
„matched”
CH(OTMS)cHx
O
„mismatched”

Kettős sztereodifferenciálás 2.
2. példa: Aldol-reakció enantiomertiszta enolátokkal
O
Li
OTMS
cHx
O
H
Z-enolát syn-addukt
cHx
OTMS
OH O
2,3-syn-3,4-anti
2,3-syn-3,4-syn
diastereomeric ratio = 2.7 : 1
+
cHx
OH O
OTMS
O
Li
S
OTMS
Ph
Ph
cHx
O
H
Ph
Z-enolát syn-addukt
cHx
OTMS + cHx
OH O
OH O
2,3-syn-3,4-anti
2,3-syn-3,4-syn
diastereomeric ratio = 8 : 1
OTMS
„matched”
O
Li
R
OTMS
Ph
Ph
cHx
H
O
Ph
cHx
OTMS
OH O
2,3-syn-3,4-anti
+
cHx
OH O
2,3-syn-3,4-syn
OTMS
„mismatched”
diastereomeric ratio = 1 : 1.5
Az enolát relatív konfigurációjának meghatározó szerepe a kapcsolási termék
konfigurációjában: ld. később

.
Kettős sztereodifferenciálás 3.
3. példa: Diels-Alder-reakció
re oldali támadás preferált!
Ok: si/re oldalt a reagens
kiralitáscentrumának
szubsztituensei
megkülönböztetik (Bn>H)
Az enantiomer enolát
esetében a si oldalról
preferált a támadás
re oldali
támadás
O
Bn H
si oldali támadás
OCOBn
O
M
R
O
M
O
R
si
re
BnCOO
BnCOO
O
O
CHBn(OH)
M
diasteremeric ratio = 1:8
O
CHBn(OH)
S
O
Bn H
Bn H
Xs*COO
O
OC
Ph
O
R
OMe
H
O
O
M
O
R
Bn H
M
O
R
si
re
Xs*COO
CHBn(OH)
diasteremeric ratio = 1:40
O
„matched”
Bn H
CHBn(OH)
Az R-dién és az enantiomertiszta (S)-dienofil reakciója esetén a d.e. = 1:2 („mismatched”)