Ph.D. értekezés BECKER KRISZTINA - Semmelweis Egyetem ...
Ph.D. értekezés BECKER KRISZTINA - Semmelweis Egyetem ... Ph.D. értekezés BECKER KRISZTINA - Semmelweis Egyetem ...
2. CONGENITALIS ICHTHYOSISOK 2.1 BULLOSUS CONGENITALIS ICHTHYOSISOK Az e csoportba tartozó kórképek hátterében mintegy 10 éve vált ismertté a keratinocyták struktúrfehérjéiben, a keratinokban kialakuló mutációk oki szerepe. (6,31,47) A keratinocyták a hámban felfelé vándorlásuk és differenciálódásuk során különbözõ keratinpárokat szintetizálnak. A basalis rétegek keratin filamentumait felépítõ K5/K14 helyét suprabasalisan a K1/K10 keratinpár foglalja el, a legfelsõ rétegekben expresszálódik a K2e és csupán a tenyéren-talpon mutatható ki a K9. A K1 illetve a K10 gén defektusa a suprabasalis sejtek törékenységét okozza és bullosus congenitalis ichthyosiform erythroderma (BCIE) kialakulásához vezet. A BCIE születéskor erythroderma formájában jelentkezik ("leforrázott baby", nem collodium baby), testszerte súlyos hólyagképzõdés alakul ki. Az erosiok gyors hámosodása után ismételten hólyagok keletkeznek, késõbb a hajlatokban lineáris jellegû verrucosus hyperkeratosis alakul ki. A szürkés-barna lichenifikált felszinrõl a hyperkeratotikus rétegek különleges módon válnak le, melyet az irodalom "mauserung" fenoménként ismer. A K2e génjében fellépõ mutáció, mivel csak a str. spinosum felsõ rétegeit érinti, ichthyosis bullosa Siemens (IBS) kórformát okoz. Az IBS erythema nélküli hólyagképzõdéssel és enyhe hyperkeratosissal jellemezhetõ. Pathomechanizmusa alapján, bár nem jár ichthyosissal, ide sorolható a K9 defektusával járó epidermolytikus palmoplantaris keratoderma (Vörner) (EPPK). (6.ábra) Az említett kórképeket közös szövettani jellemzõik alapján az epidermolytikus hyperkeratosisok összefoglaló csoportjába soroljuk. A szöveti képben a suprabasalis hólyagképzõdés és hyperkeratosis mellett fénymikroszkóppal is láthatók az összecsapzódott keratin filamentumok. Elektronmikroszkópos vizsgálattal a sejtekben a mutáns keratin expressziója helyétõl függõen a keratin filamentumok aggregációja, az un. clumping jelenség és az érintett sejtek lysise látható. (7. ábra) A keratinok mutációi a párban történõ expresszió miatt "domináns-negatív" hatással autoszomális dominánsan öröklõdõ kórképekhez vezetnek. Ennek oka, hogy a pár egyik tagjának hibás keratin szerkezete a pár másik, egyébként normális tagjának funkcióját is megakadályozza. A keratin gének sérülékenységére utal az új mutációk gyakori fellépése. Érdekes módon a mutációk a keratinok különbözõ típusaiban a gének azonos szakaszain halmozódnak. 14
7.ábra Epidermolytikus palmoplantaris keratosis elektronmikroszkópos képe. (a,b) A suprabasalis sejtek lízise (*) mellett jellemzõ a keratin csomók (clumps) (→) megjelenése, melyek a kóros keratin filamentumok összecsapzódásából keletkeznek. (c,d) A str. granulosumban a nagyfokú lízis mellett jellegzetes kétkomponensû, homogenizálódott keratohyalin granulumok láthatók. Nagyítás: a x18.000, b x9.800, c x2.750,d x9.800 a b c * 15 d
- Page 1 and 2: SEMMELWEIS EGYETEM DOKTORI ISKOLA M
- Page 3 and 4: Tartalomjegyzék 1. Összefoglalás
- Page 5 and 6: 1. ÖSSZEFOGLALÁS Ichthyosisok ult
- Page 7 and 8: 2. BEVEZETÉS A genetikai kutatáso
- Page 9 and 10: 3. CÉLKITÛZÉSEK Az ichthyosisok
- Page 11 and 12: Elektronmikroszkópos vizsgálattal
- Page 13: Az X-hez kötött recesszív ichthy
- Page 17 and 18: 2.2 NON-BULLOSUS CONGENITALIS ICHTH
- Page 19 and 20: A kimutatható specifikus ultrastru
- Page 21 and 22: parakeratosisban, psoriasisban, tü
- Page 23 and 24: 3. TÁRSULT ICHTHYOSISOK 3.1 X-HEZ
- Page 25 and 26: Netherton syndromának bizonyul. Eg
- Page 27 and 28: 17. ábra Neutrális lipid tárolá
- Page 29 and 30: Kórjelzõek a neurológiai tünete
- Page 31 and 32: arrierváltozáshoz vezethet. Ugyan
- Page 33 and 34: további, a betegséghez köthetõ,
- Page 35 and 36: 5.1. KLINIKAI ADATOK 5. KLINIKAI AD
- Page 37 and 38: késõbb megszûnt. Csecsemõkorban
- Page 39 and 40: fokú erythroderma mellett kiselem
- Page 41 and 42: 5.1.2.TÁRSULT ICHTHYOSISOK 5.1.2.1
- Page 43 and 44: 24. ábra X-domináns ichthyosis (I
- Page 45 and 46: Cambridge Ltd UK) végeztük. A 40
- Page 47 and 48: 6. EREDMÉNYEK 6.1 AUTOSZOMÁLIS RE
- Page 49 and 50: a b N 28. ábra LI-KK direkt szekve
- Page 51 and 52: 31. ábra LI-ZM direkt szekvencia a
- Page 53 and 54: Mutáció analízis Konformáció s
- Page 55 and 56: Transzglutamináz aktivitás in sit
- Page 57 and 58: mitochondriumoknak, esetleg tágult
- Page 59 and 60: Szekvencia analízis A proband 7. e
- Page 61 and 62: 41.ábra CIE-BE ultrastrukturális
- Page 63 and 64: 45.ábra (a) A kis nagyítású ele
2. CONGENITALIS ICHTHYOSISOK<br />
2.1 BULLOSUS CONGENITALIS ICHTHYOSISOK<br />
Az e csoportba tartozó kórképek hátterében mintegy 10 éve vált ismertté a keratinocyták<br />
struktúrfehérjéiben, a keratinokban kialakuló mutációk oki szerepe. (6,31,47) A<br />
keratinocyták a hámban felfelé vándorlásuk és differenciálódásuk során különbözõ<br />
keratinpárokat szintetizálnak. A basalis rétegek keratin filamentumait felépítõ K5/K14<br />
helyét suprabasalisan a K1/K10 keratinpár foglalja el, a legfelsõ rétegekben<br />
expresszálódik a K2e és csupán a tenyéren-talpon mutatható ki a K9. A K1 illetve a K10<br />
gén defektusa a suprabasalis sejtek törékenységét okozza és bullosus congenitalis<br />
ichthyosiform erythroderma (BCIE) kialakulásához vezet. A BCIE születéskor<br />
erythroderma formájában jelentkezik ("leforrázott baby", nem collodium baby),<br />
testszerte súlyos hólyagképzõdés alakul ki. Az erosiok gyors hámosodása után<br />
ismételten hólyagok keletkeznek, késõbb a hajlatokban lineáris jellegû verrucosus<br />
hyperkeratosis alakul ki. A szürkés-barna lichenifikált felszinrõl a hyperkeratotikus<br />
rétegek különleges módon válnak le, melyet az irodalom "mauserung" fenoménként<br />
ismer. A K2e génjében fellépõ mutáció, mivel csak a str. spinosum felsõ rétegeit érinti,<br />
ichthyosis bullosa Siemens (IBS) kórformát okoz. Az IBS erythema nélküli<br />
hólyagképzõdéssel és enyhe hyperkeratosissal jellemezhetõ. Pathomechanizmusa<br />
alapján, bár nem jár ichthyosissal, ide sorolható a K9 defektusával járó epidermolytikus<br />
palmoplantaris keratoderma (Vörner) (EPPK). (6.ábra) Az említett kórképeket közös<br />
szövettani jellemzõik alapján az epidermolytikus hyperkeratosisok összefoglaló<br />
csoportjába soroljuk. A szöveti képben a suprabasalis hólyagképzõdés és hyperkeratosis<br />
mellett fénymikroszkóppal is láthatók az összecsapzódott keratin filamentumok.<br />
Elektronmikroszkópos vizsgálattal a sejtekben a mutáns keratin expressziója helyétõl<br />
függõen a keratin filamentumok aggregációja, az un. clumping jelenség és az érintett<br />
sejtek lysise látható. (7. ábra) A keratinok mutációi a párban történõ expresszió miatt<br />
"domináns-negatív" hatással autoszomális dominánsan öröklõdõ kórképekhez vezetnek.<br />
Ennek oka, hogy a pár egyik tagjának hibás keratin szerkezete a pár másik, egyébként<br />
normális tagjának funkcióját is megakadályozza. A keratin gének sérülékenységére utal<br />
az új mutációk gyakori fellépése. Érdekes módon a mutációk a keratinok különbözõ<br />
típusaiban a gének azonos szakaszain halmozódnak.<br />
14
Change language