értekezés - Semmelweis Egyetem Doktori Iskola

Az NPR-A és az NPR-B egy darab transzmembrán doménnel rendelkező membránhoz
kapcsolt receptorok. Ezek, a G-fehérjékhez kapcsolt és más receptoroktól eltérően,
egyetlen molekulából állnak, ami tartalmazza a receptor működéshez szükséges összes
domént: az extracelluláris domén tartalmazza a ligandkötő helyet, a transzmembrán
doménhez csatlakozik egy tirozin-kinázszerű és egy guanilát-cikláz domén (17). A
tirozin-kinázszerű modul szabályozza a hozzá kapcsolódó guanilát-cikláz aktivitását. A
nátriuretikus peptidek kötődésekor a receptor citoplazmatikus doménjének
konformációja megváltozik, ATP kötődik a tirozin-kinázszerű doménhez, ennek
hatására aktiválódik a guanilát-cikláz és megemelkedik a sejtben a szolubilis cGMP
szintje (35,36). A cGMP a sejten belüli másodlagos hírvivő, ami a cGMP-függő proetin-
kinázokat aktiválja, és így különböző fehérjék foszforilálásán ill. gének transzkripcióján
keresztül közvetíti a nátriuretikus peptidek hatásait a sejtfunkcióra. A guanilát-cikláz az
ATP kötődését követően szintén allosztérikus változáson megy keresztül, ami csökkenti
a receptor affinitását a ligandhoz. Ennek következményeként a nátriuretikus peptid
gyorsan disszociálódik a receptorról és a cGMP termelődése abbamarad (37). A
receptor és a ligand gyors összekapcsolódása és szétválása teszi lehetővé a sejtfunkciók
gyors változását a lokális nátriuretikus peptidkoncentrációnak megfelelően (38). A
nátriuretikus peptidek guanilát-cikláz receptorai (NPR-A és NPR-B) a
receptoraktiválódás folyamán nem internalizálódnak, így nem játszanak szerepet a
peptidek eltávolításában a keringésből, és nem következik be receptordownreguláció
(39). Ugyanakkor hosszan tartó magas nátriuretikus peptidkoncentráció vagy protein-
kináz C hatására a guanilát-cikláz receptorok defoszforilálódnak és ezzel
deszenzitizálódnak (40).
A nátriuretikus peptidek receptorainak legnagyobb része az NPR-C típusba
tartozik, ezen receptorok aránya a vesében és az érfalban meghaladja a 95%-ot. Az
NPR-C receptorok egy rövid, trunkált intracelluláris domént tartalmaznak, ami nem
rendelkezik guanilát-cikláz aktivitással. Nagy extracelluláris doménjük ugyanakkor
jelentős egyezést mutat a guanilát-cikláz receptorok hasonló doménjével. A receptor
nagy affinitással köti a nátriuretikus peptidcsalád minden tagját, mivel elég öt
meghatározott aminosavval rendelkezniük a peptidgyűrűben a kapcsolódás létrejöttéhez
(41). A NPR-C (clearance) receptorok szerepe a nátriuretikus peptidek eltávolítása a
keringésből (42). A kapcsolódás létrejötte után a receptor-ligand komplex
14