értekezés - Semmelweis Egyetem Doktori Iskola
értekezés - Semmelweis Egyetem Doktori Iskola
értekezés - Semmelweis Egyetem Doktori Iskola
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
A nátriuretikus peptidek és a hemodinamikai paraméterek<br />
összefüggése csecsemő szívműtétet követően<br />
<strong>Doktori</strong> <strong>értekezés</strong><br />
Dr. Breuer Tamás<br />
<strong>Semmelweis</strong> <strong>Egyetem</strong><br />
Elméleti Orvostudományok <strong>Doktori</strong> <strong>Iskola</strong><br />
Témavezető: Dr. Tóth Miklós egyetemi tanár, az orvostudományok doktora<br />
Konzulens: Dr. Székely Andrea, főorvos, Ph.D.<br />
Hivatalos bírálók: Dr. Horváth Ildikó tud. főmunkatárs, MTA doktor<br />
Dr. Babik Barna egyetemi docens, Ph.D.<br />
Szigorlati bizottság elnöke: Dr. Karádi István egyetemi tanár, MTA doktor<br />
Szigorlati bizottság tagjai: Dr. Szabó Miklós egyetemi adjunktus, Ph.D.<br />
Dr. Bobek Ilona osztályvezető főorvos, Ph.D.<br />
Budapest<br />
2010
Tartalomjegyzék<br />
Ábrajegyzék.............................................................................................. 5<br />
Táblázatok jegyzéke................................................................................. 6<br />
Rövidítések jegyzéke ................................................................................ 7<br />
1. Bevezetés ............................................................................................... 9<br />
1.1. A nátriuretikus peptidcsalád tagjainak szerkezete ..........................................9<br />
1.2. A nátriuretikus peptidek szintézise és szekréciója........................................ 12<br />
1.3. A nátriuretikus peptidek receptorai és eliminációjuk a keringésből.............. 13<br />
1.4. A nátriuretikus peptidek szekréciójának szabályozása ................................. 16<br />
1.4.1. A nátriuretikus peptidek fő szekréciós ingerei............................................ 16<br />
1.4.2. Neurohormonális és egyéb faktorok szerepe .............................................. 18<br />
1.5. A nátriuretikus peptidek élettani hatásai ...................................................... 20<br />
1.5.1. Renális hatások.......................................................................................... 20<br />
1.5.2. Kardiovaszkuláris hatások ......................................................................... 21<br />
1.5.3. Neurohormonális hatások .......................................................................... 23<br />
1.5.4. Antihipertrófiás, antifibrotikus hatások...................................................... 24<br />
1.6. A nátriuretikus peptidek alkalmazása gyermekekben................................... 25<br />
1.7. Az új, virtuális nátriuretikus peptid (NT-proXNP)....................................... 28<br />
1.8. Az újszülött- és csecsemőkori keringés sajátosságai .................................... 31<br />
2. Célkitűzések........................................................................................ 33<br />
3. Módszerek........................................................................................... 34<br />
3.1. A vizsgálatok helyszíne............................................................................... 34<br />
3.2. A vizsgálatok etikai vonatkozásai................................................................ 34<br />
3.3. A vizsgálatokba bevont betegek .................................................................. 35<br />
3.4. A vizsgálatok menete .................................................................................. 35<br />
3.5. Aneszteziológiai technika............................................................................ 36<br />
3.6. Vizsgált paraméterek................................................................................... 37<br />
3.6.1. Preoperatív változók .................................................................................. 37<br />
3.6.2. Intraoperatív változók................................................................................ 37<br />
2
3.6.3. Posztoperatív változók............................................................................... 38<br />
3.7. Hemodinamikai monitorizálás..................................................................... 39<br />
3.7.1. Rutinszerűen monitorizált hemodinamikai paraméterek ............................. 39<br />
3.7.2. Invazív hemodinamikai monitorizálás........................................................ 40<br />
3.7.3. Szívultrahang vizsgálattal meghatározott paraméterek ............................... 41<br />
3.8. Laboratóriumi paraméterek meghatározása.................................................. 42<br />
3.8.1. Általános laboratóriumi paraméterek ......................................................... 42<br />
3.8.2. NT-proANP és NT-proBNP....................................................................... 43<br />
3.8.3. NT-proXNP............................................................................................... 43<br />
3.9. Statisztikai módszerek................................................................................. 44<br />
4. Eredmények........................................................................................ 45<br />
4.1. A vizsgálatokba bevont betegek jellemzése ................................................. 45<br />
4.2. A kongenitális szívhibák eloszlása............................................................... 45<br />
4.3. A betegek főbb perioperatív jellemzői ......................................................... 48<br />
4.3.1. Intraoperatív jellemzők.............................................................................. 48<br />
4.3.2. Posztoperatív jellemzők............................................................................. 48<br />
4.4. A nátriuretikus peptidek szintjének perioperatív változása........................... 49<br />
4.4.1. NT-proANP............................................................................................... 49<br />
4.4.2. NT-proBNP............................................................................................... 50<br />
4.4.3. NT-proXNP............................................................................................... 51<br />
4.5. A nátriuretikus peptidszintek korrelációi ..................................................... 52<br />
4.5.1. A nátriuretikus peptidszintek egymás közötti korrelációi ........................... 52<br />
4.5.2. A nátriuretikus peptidszintek korrelációja a főbb pre- és intraoperatív<br />
paraméterekkel.................................................................................................... 54<br />
4.6. A hemodinamikai paraméterek jellemzése................................................... 55<br />
4.6.1. A szívindex perioperatív változása............................................................. 55<br />
4.6.2. A verőtérfogat index perioperatív változása ............................................... 56<br />
4.6.3. A globális végdiasztolés volumen index perioperatív változása.................. 57<br />
4.6.4. A hemodinamikai paraméterek változása a műtét után ............................... 58<br />
4.6.5. A hemodinamikai paraméterek összefüggése a nátriuretikus peptidszintekkel<br />
a posztoperatív időszakban.................................................................................. 59<br />
3
4.6.6. A szívindex és a non-invazív módon meghatározott keringési paraméterek<br />
összefüggése ....................................................................................................... 60<br />
4.7. A klinikai paraméterek jellemzése............................................................... 61<br />
4.7.1. A klinikai paraméterek perioperatív változása............................................ 61<br />
4.7.2. A klinikai paraméterek összefüggése a szívindexszel és az NT-proXNP<br />
szinttel ................................................................................................................ 63<br />
4.8. A laboratóriumi paraméterek jellemzése...................................................... 63<br />
4.8.1. A laboratóriumi paraméterek perioperatív változása .................................. 63<br />
4.8.2. A laboratóriumi paraméterek összefüggése a szívindexszel és az NT-proXNP<br />
szinttel ................................................................................................................ 64<br />
4.9. A nátriuretikus peptidek diagnosztikai és prediktív értéke ........................... 65<br />
4.9.1. Alacsony perctérfogat szindróma............................................................... 65<br />
4.9.2. Hosszan tartó gépi lélegeztetés .................................................................. 66<br />
5. Megbeszélés ........................................................................................ 67<br />
5.1. Az invazív hemodinamikai monitorizálás jelentősége.................................. 68<br />
5.2. A nátriuretikus peptidszintek perioperatív jellemzése .................................. 71<br />
5.3. Az NT-proXNP gyermekkori alkalmazásának vizsgálata............................. 74<br />
5.4. A nátriuretikus peptidek és az invazív hemodinamikai paraméterek kapcsolata 77<br />
5.5. A klinikai és laboratóriumi paraméterek szerepe a keringési állapot<br />
megítélésében .................................................................................................... 79<br />
5.6. A nátriuretikus peptidek diagnosztikai és prognosztikai jelentősége ............ 81<br />
6. Következtetések.................................................................................. 84<br />
Összefoglalás........................................................................................... 86<br />
Summary ................................................................................................ 87<br />
Irodalomjegyzék..................................................................................... 88<br />
Saját publikációk jegyzéke .................................................................. 112<br />
Köszönetnyilvánítás ............................................................................. 114<br />
Különlenyomatok ................................................................................. 115<br />
4
Ábrajegyzék<br />
1. ábra A nátriuretikus peptidek szerkezete ................................................................ 11<br />
2. ábra A nátriuretikus peptidek affinitása a különböző receptoraikhoz ...................... 16<br />
3. ábra Az NT-proXNP szerkezete ............................................................................. 30<br />
4. ábra Az NT-proANP szint perioperatív változása ................................................... 49<br />
5. ábra Az NT-proBNP szint perioperatív változása ................................................... 50<br />
6. ábra A virtuális NT-proXNP szint perioperatív változása ....................................... 51<br />
7. ábra Az NT-proXNP és az NT-proANP szint korrelációja...................................... 52<br />
8. ábra Az NT-proXNP és az NT-proBNP szint korrelációja ...................................... 53<br />
9. ábra Az NT-proXNP és a nátriuretikus peptidszintek összegének korrelációja........ 53<br />
10. ábra A szívindex perioperatív változása................................................................ 55<br />
11. ábra A verőtérfogat index perioperatív változása .................................................. 56<br />
12. ábra A globális végdiasztolés volumen index perioperatív változása..................... 57<br />
13. ábra Az NT-proBNP szint és a szívindex egymást követő mérési időpontok közötti<br />
különbségének korrelációja ................................................................................. 61<br />
14. ábra A műtét után 12 órával meghatározott NT-proBNP szint és a műtét után 24<br />
órával meghatározott kreatinin szint korrelációja................................................. 64<br />
15. ábra A posztoperatív NT-proBNP és NT-proXNP szint ROC görbéje a mérési<br />
időpontban fennálló alacsony perctérfogat szindrómára nézve............................. 65<br />
5
Táblázatok jegyzéke<br />
1. táblázat A vizsgált betegek főbb demográfiai és perioperatív adatai ....................... 46<br />
2. táblázat A vizsgált betegpopulációk főbb demográfiai és perioperatív jellemzői..... 47<br />
3. táblázat Kongenitális szívhibák eloszlása ............................................................... 47<br />
4. táblázat A hemodinamikai paraméterek értéke a műtét utáni időszakban ................ 58<br />
5. táblázat A hemodinamikai paraméterek korrelációja a nátriuretikus peptidekkel..... 60<br />
6. táblázat A klinikai és laboratóriumi paraméterek posztoperatív értéke és korrelációja<br />
az azonos időpontban meghatározott szívindexszel és NT-proXNP szinttel ......... 62<br />
6
Rövidítések jegyzéke<br />
ANP pitvari (atriális, A-típusú) nátriuretikus peptid<br />
ASD pitvari szeptum defektus<br />
BNP agyi (brain, B-típusú) nátriuretikus peptid<br />
BUN karbamid nitrogén<br />
CCl kreatinin clearance<br />
cGMP ciklikus guanozin-monofoszfát<br />
CI, CO szívindex, perctérfogat<br />
CKMB kreatinkináz-MB izoenzim<br />
CNP C-típusú nátriuretikus peptid<br />
CPB kardiopulmonális bypass<br />
CRP C-reaktív protein<br />
DORV kettős kiáramlású jobb kamra<br />
EF lineáris ejekciós frakció<br />
ELWI extravaszkuláris tüdővíz index<br />
GEDI globális végdiasztolés volumen index<br />
GEF globális ejekciós frakció<br />
HR szívfrekvencia<br />
ITBI intratorakális vérvolumen index<br />
LDH laktát-dehidrogenáz<br />
MAP átlagos artériás vérnyomás<br />
NEP neutrális endopeptidáz<br />
NPR nátriuretikus peptid receptor<br />
NT-proANP ANP prohormon N-terminális fragmentje<br />
NT-proBNP BNP prohormon N-terminális fragmentje<br />
PC pulzuskontúr analízis<br />
PRE a műtétet megelőzően (bőrmetszés előtt)<br />
PH pulmonális hipertónia<br />
POP a műtét befejezését követően (műtőből való távozás előtt)<br />
POP12 az intenzív osztályra történő érkezést követően 12 órával<br />
7
POP24 az intenzív osztályra történő érkezést követően 24 órával<br />
POP48 az intenzív osztályra történő érkezést követően 48 órával<br />
POP72 az intenzív osztályra történő érkezést követően 72 órával<br />
PPP pulzus-nyomás szorzat<br />
PPV pulzusnyomás variabilitás<br />
PVPI pulmonális vaszkuláris permeabilitás index<br />
RIA radioimmunoassay<br />
RVSP jobb kamrai szisztolés nyomás<br />
SVI verőtérfogat index<br />
SVV verőtérfogat variabilitás<br />
SVRI szisztémás vaszkuláris rezisztencia index<br />
TAC truncus arteriosus communis<br />
TAPVR teljes tüdővéna transzpozíció<br />
TGA nagyértranszpozíció<br />
TPTD transzpulmonális termodilúció<br />
VSD kamrai szeptum defektus<br />
8
1. Bevezetés<br />
Az 1950-es években születtek az első eredmények, melyek – visszatekintve –<br />
megalapozták a feltételezést, hogy a szív endokrin funkciókkal is rendelkezik. Egy<br />
vizsgálat során tengerimalacból származó pitvari szívizomsejtekben szekréciós<br />
granulumokhoz hasonló vezikulákat fedeztek fel elektronmikroszkóp segítségével (1).<br />
Ugyanebben az évtizedben leírták, hogy a negatív nyomású lélegeztetés és a<br />
megemelkedett vértérfogat hatására fokozódó vizeletelválasztás a bal pitvar ballonos<br />
tágításával is kiváltható kutyákban (2). A hatást akkor a pitvarban elhelyezkedő<br />
feszülésreceptoroknak tulajdonították (3).<br />
De Bold és mtsai. feltételezték, hogy a pitvari szívizomszövetben talált<br />
granulumok nem katekolaminok – mint korábban gondolták – hanem peptidek vagy<br />
fehérjék tárolására szolgálhatnak (4). A munkacsoport 1981-ben publikálta eredményét<br />
a pitvari szívizomkivonat által kiváltott élettani hatásokról, melyet a nátriuretikus<br />
peptidek felfedezésének tekintünk (5). Kísérletük során patkány szívizomszövetéből<br />
készítettek homogenizátumokat, és azt intravénásan befecskendezték altatott<br />
patkányokba. A pitvari miokardiumból készített kivonat hatására a nátriumkiválasztás<br />
harmincszorosára, a vizeletelválasztás ezzel párhuzamosan tízszeresére emelkedett a<br />
kísérleti állatokban. A szerzők a megfigyelést a pitvari szívizomkivonatnak a vese<br />
tubuláris nátrium-reabszorpciójára kifejtett gátló hatásával magyarázták. A kamrából<br />
származó szívizomkivonatok esetében nem találtak hasonló változást. Ezek az első,<br />
közvetett leírásai a nátriuretikus peptideknek és hatásaiknak, mint a továbbiakban látni<br />
fogjuk, igen pontosan megfelelnek a ma elérhető tudományos bizonyítékoknak.<br />
1.1. A nátriuretikus peptidcsalád tagjainak szerkezete<br />
A patkányból izolált pitvari (atriális) nátriuretikus peptid (ANP) aminosav<br />
szekvenciájának leírásával párhuzamosan (6), 1984-ben írták le a humán ANP<br />
biokémiai szerkezetét (7). A japán kutatók pitvari miokardiumból származó kivonatban<br />
összesen három különböző molekulasúlyú peptidet különítettek el kromatográfiás<br />
9
eljárás segítségével. A legkisebb, 3,000 dalton molekulasúlyú peptidet tisztítás után élő<br />
patkányba visszafecskendezve a kísérleti eredmények igazolták a nátriuretikus és<br />
diuretikus hatást. A két nagyobb molekulasúlyú peptid esetében, melyeket béta- és<br />
gamma-ANP-nek neveztek el, a nátriuretikus és diuretikus hatás jelentősen<br />
gyengébbnek bizonyult (8).<br />
Az ANP egy 28 aminosavat tartalmazó ciklikus polipeptid. A humán ANP<br />
aminosavsorrendje és szerkezete nagyfokú homológiát mutat más emlősökből izolált<br />
ANP-vel. A 17 aminosavból álló központi gyűrűt a két végén két cisztein aminosav<br />
között létrejövő diszulfid-híd stabilizálja. Ez a gyűrű közös a különböző ANP<br />
analógokban és jellemző más nátriuretikus peptidekre is (1. ábra). A gyűrű hidrolízise a<br />
peptid biológiai aktivitásának elvesztésével jár. Az ANP analógok nátriumürítő és<br />
értágító hatása progresszíven csökken a peptid C-terminális végén elhelyezkedő<br />
aminosavak deléciójával (9).<br />
A humán ANP szerkezetét feltáró munkacsoport 1988-ban az ANP-hez hasonló<br />
immunreaktivitást talált sertés agyat vizsgálva (10). A kutatók egy 26 aminosavból álló<br />
peptidet különítettek el az agyból és meghatározták a szerkezetét. Az új peptid hatása a<br />
nátrium- és vizeletkiválasztásra nagyon hasonlónak bizonyult az ANP-éhez, ezért<br />
elnevezték agyi (brain) nátriuretikus peptidnek (BNP). Később a munkacsoport izolálta<br />
a BNP-nek egy 32 aminosavat tartalmazó változatát is (11). Jelenleg ez utóbbi 32<br />
aminosavat tartalmazó peptidet nevezzük BNP-nek, melyet elsősorban a kamrai<br />
miokardium szintetizál. A BNP szerkezete nagyfokú hasonlóságot mutat az ANP-ével, a<br />
17 aminosavat tartalmazó központi gyűrűben 11 aminosav megegyezik a két peptidben,<br />
a gyűrűhöz mindkét peptidben 2 aminosavlánc csatlakozik (1. ábra).<br />
A nátriuretikus peptidcsalád harmadik tagját 1990-ben fedezték fel (12). A<br />
kutatók a sertés agyából származó kivonatban előforduló peptideket vizsgálva,<br />
különítették el a két nátriuretikus peptiddel nagyfokú homológiát mutató peptidet, amit<br />
C-típusú nátriuretikus peptidnek neveztek el (CNP). Ez utóbbi 22 aminosavból áll, és<br />
többek közt a központi idegrendszerben és az érendotélben szintetizálódik, hatását<br />
parakrin módon fejti ki. A CNP a másik két nátriuretikus peptidhez hasonlóan tartalmaz<br />
egy központi gyűrűt, melyhez azonban csak egy aminosavlánc csatlakozik (1. ábra). A<br />
nátriuretikus peptidek közül a CNP aminosavsorrendje egyezik a legjobban a különböző<br />
állatfajok között, ezért feltételezik, hogy a CNP a legősibb tagja a nátriuretikus<br />
10
peptidcsaládnak, és az ANP ill. a BNP belőle keletkezhetett génduplikációval (13). A<br />
dendroaspsis nátriuretikus peptidet (DNP) a zöld mamba kígyó (Dendroaspis<br />
angusticeps) mérgéből izolálták. Fiziológiás szerepe még nem tisztázott emberben, de<br />
hasonlóan a többi nátriuretikus peptidhez, a DNP szintje is megemelkedik<br />
szívelégtelenség során (14). Az urodilatin (ANP32) egy négy aminosavval hosszabb<br />
ANP analóg, főként a vese disztális tubulusaiban szintetizálódik, és a vese<br />
gyűjtőcsatornáiban lokálisan fejt ki az ANP-éhez hasonló nátrium- és vizeletürítő hatást<br />
(15).<br />
1. ábra A nátriuretikus peptidek szerkezete (forrás: 16)<br />
A homológ aminosavak sötéttel vannak jelölve.<br />
A továbbiakban a miokardiális eredetű nátriuretikus peptidekkel és az új,<br />
virtuális peptidfragmenttel foglalkozik dolgozatom.<br />
11
1.2. A nátriuretikus peptidek szintézise és szekréciója<br />
Az ANP és a BNP génje az 1. kromoszóma rövid karján helyezkedik el<br />
tandemben, egymástól 8 kilobázispár (kbp) távolságra (17). A különböző ANP analógok<br />
prekurzora (preproANP) emberben 151 aminosavat tartalmaz (9). A poszttranszlációs<br />
fehérjetranszport során a szignálpeptid leválik az aminosavláncról, így jön létre a 126<br />
aminosavat tartalmazó prohormon (proANP1-126), mely a korábban izolált gamma-ANP-<br />
vel azonos (8). Az ANP a szekréciót megelőzően nagyrészt prohormon formában<br />
tárolódik a pitvari szekréciós granulumokban (9), amelyeket már az 1950-es évek<br />
derekán leírtak (1). A biológiailag aktív ANP99-126 a transzmembrán szerin-proteáz corin<br />
közreműködésével a szekréció során hasad le a prohormon C-terminális végéről (18), és<br />
a vérplazma mellett a perikardiális folyadékba is szekretálódik (19). A prohormon<br />
N-terminális fragmentje (NT-proANP1-98) az ANP-vel ekvimoláris mennyiségben<br />
választódik ki a keringésbe (20). Utóbbi peptid elhanyagolható mértékű fiziológiai<br />
hatással rendelkezik. Emellett a proANP-ből további ANP analógok is felszabadulnak<br />
és bekerülnek a keringésbe [long-acting natriuretic peptide (proANP1-30), vessel dilator<br />
(proANP31-67), kaliuretic peptide (proANP79-98)]. Ezek hatása hasonló az ANP-éhez, de<br />
a hatásmechanizmusuk eltérő (21).<br />
Fiziológiás állapotban az ANP a pitvari szívizomsejtekben termelődik<br />
konstitutívan, patológiás állapotokban azonban megnő a kamrai szívizomzat jelentősége<br />
(9). In vivo kísérletek szerint egészséges állatokban a kamrai miokardium az ANP<br />
szekréció 17,5 %-ért felel. Ez az arány pangásos szívelégtelenség fennállása esetén<br />
74 %-ra emelkedik (22). Dilatatív kardiomiopátiás betegeken végzett vizsgálatok<br />
megerősítették, hogy patológiás állapotokban az ANP szintézise mind a pitvari, mind a<br />
kamrai szívizomzatban megemelkedik, amelyek közül az utóbbi a nagyobb mértékű<br />
(23). Bár az ANP koncentrációja a pitvari szívizomzatban szívelégtelenség kialakulása<br />
esetén is magasabb, szekréciójában a nagyobb tömegű kamrai izomzatnak meghatározó<br />
szerepe lehet (24).<br />
A BNP bioszintézise során a 132 aminosavat tartalmazó prekurzorból<br />
(preproBNP) válik le a BNP prohormonja (proBNP1-108) (25). Az ANP szekréció<br />
folyamatával ellentétben, a proBNP csak kis mennyiségben tárolódik a sejtekben,<br />
géntranszkripciója és de novo szintézise a szekréciós inger hatására aktiválódik (26). Ez<br />
12
magyarázza de Bold és mtsai. megfigyelését, hogy a kamrai szívizomszövetből készített<br />
kivonat nem fokozta a diurézist (5). Az ANP esetében a géntranszkripció aktiválódása<br />
hosszabb időt igényel a szekréciós ingert követően (27). A BNP prohormonjáról a furin<br />
szerin-proteáz hatására hasad le a biológiailag aktív BNP77-108 (28). A keringésbe a BNP<br />
mellett a prohormon inaktív N-terminális fragmentje (NT-proBNP1-76) is szekretálódik<br />
(29). Az kérdéses, hogy a prohormon hasítása pontosan hol történik meg, mivel a<br />
prohormon kis mennyiségben megtalálható a keringésben, ill. fragmentumai<br />
megtalálhatóak a sejtekben (30).<br />
A BNP szintézise és szekréciója, az ANP elválasztással ellentétben, egészséges<br />
állapotban is mindkét szívüreg falában végbemegy. Patkányokban a bazális BNP<br />
szekréció legalább 60%-a a kamrai izomtömegből származik, annak ellenére, hogy a<br />
kamrai izomzat BNP koncentrációja mindössze 1%-a a pitvari BNP koncentrációnak.<br />
Ugyanebben a kísérletben az ANP szekréciója az 5%-ára esett vissza a pitvarok<br />
eltávolítása után (31). Diagnosztikus szívkatéterezés során különböző helyekről vett<br />
vérminták elemzésével szívbetegséggel nem rendelkező emberekben is igazolták, hogy<br />
a BNP – noha nem kizárólagosan – elsősorban a kamrai miokardiumban szintetizálódik.<br />
Továbbá a bal kamrát érintő patológiás állapotokban jelentősen megemelkedik a BNP<br />
kamrai szintézise (32). Ugyanakkor olyan bal kamra hipertrófiás betegekben, akikben<br />
szisztolés diszfunkció még nem alakult ki, de a pitvari nyomás- és folyadékterhelés már<br />
megemelkedett, a pitvari BNP szekréció jelentősen hozzájárul a magas plazma BNP<br />
szinthez (33). Pitvarfibrilláló betegekben, a csökkent kamrai ejekciós frakció ellenére, a<br />
fokozott BNP szekréció szintén főként a pitvari szintézisnek köszönhető (34). Mindezen<br />
eredmények alapján elmondható, hogy a nátriuretikus peptidek felosztása tisztán pitvari<br />
(ANP) és tisztán kamrai eredetű (BNP) hormonra, az élettani folyamatok túlságos<br />
leegyszerűsítése.<br />
1.3. A nátriuretikus peptidek receptorai és eliminációjuk a<br />
keringésből<br />
A nátriuretikus peptidek receptorai (NPR) nagy számban találhatók meg a<br />
különböző szövetekben, többek közt a vesében, a tüdőben, a szívben és az ereken (16).<br />
13
Az NPR-A és az NPR-B egy darab transzmembrán doménnel rendelkező membránhoz<br />
kapcsolt receptorok. Ezek, a G-fehérjékhez kapcsolt és más receptoroktól eltérően,<br />
egyetlen molekulából állnak, ami tartalmazza a receptor működéshez szükséges összes<br />
domént: az extracelluláris domén tartalmazza a ligandkötő helyet, a transzmembrán<br />
doménhez csatlakozik egy tirozin-kinázszerű és egy guanilát-cikláz domén (17). A<br />
tirozin-kinázszerű modul szabályozza a hozzá kapcsolódó guanilát-cikláz aktivitását. A<br />
nátriuretikus peptidek kötődésekor a receptor citoplazmatikus doménjének<br />
konformációja megváltozik, ATP kötődik a tirozin-kinázszerű doménhez, ennek<br />
hatására aktiválódik a guanilát-cikláz és megemelkedik a sejtben a szolubilis cGMP<br />
szintje (35,36). A cGMP a sejten belüli másodlagos hírvivő, ami a cGMP-függő proetin-<br />
kinázokat aktiválja, és így különböző fehérjék foszforilálásán ill. gének transzkripcióján<br />
keresztül közvetíti a nátriuretikus peptidek hatásait a sejtfunkcióra. A guanilát-cikláz az<br />
ATP kötődését követően szintén allosztérikus változáson megy keresztül, ami csökkenti<br />
a receptor affinitását a ligandhoz. Ennek következményeként a nátriuretikus peptid<br />
gyorsan disszociálódik a receptorról és a cGMP termelődése abbamarad (37). A<br />
receptor és a ligand gyors összekapcsolódása és szétválása teszi lehetővé a sejtfunkciók<br />
gyors változását a lokális nátriuretikus peptidkoncentrációnak megfelelően (38). A<br />
nátriuretikus peptidek guanilát-cikláz receptorai (NPR-A és NPR-B) a<br />
receptoraktiválódás folyamán nem internalizálódnak, így nem játszanak szerepet a<br />
peptidek eltávolításában a keringésből, és nem következik be receptordownreguláció<br />
(39). Ugyanakkor hosszan tartó magas nátriuretikus peptidkoncentráció vagy protein-<br />
kináz C hatására a guanilát-cikláz receptorok defoszforilálódnak és ezzel<br />
deszenzitizálódnak (40).<br />
A nátriuretikus peptidek receptorainak legnagyobb része az NPR-C típusba<br />
tartozik, ezen receptorok aránya a vesében és az érfalban meghaladja a 95%-ot. Az<br />
NPR-C receptorok egy rövid, trunkált intracelluláris domént tartalmaznak, ami nem<br />
rendelkezik guanilát-cikláz aktivitással. Nagy extracelluláris doménjük ugyanakkor<br />
jelentős egyezést mutat a guanilát-cikláz receptorok hasonló doménjével. A receptor<br />
nagy affinitással köti a nátriuretikus peptidcsalád minden tagját, mivel elég öt<br />
meghatározott aminosavval rendelkezniük a peptidgyűrűben a kapcsolódás létrejöttéhez<br />
(41). A NPR-C (clearance) receptorok szerepe a nátriuretikus peptidek eltávolítása a<br />
keringésből (42). A kapcsolódás létrejötte után a receptor-ligand komplex<br />
14
internalizálódik és a nátriuretikus peptidek a lizoszómák segítségével lebomlanak.<br />
Ezután a receptorok visszakerülnek a sejt külső felszínére (43). A nátriuretikus peptidek<br />
lebomlásának másik, enzimatikus útja többek közt a neutrális endopeptidáz (NEP) révén<br />
valósul meg (44). A NEP egy membránhoz kötött cink tartalmú metalloproteáz, amely<br />
különféle peptidek lebontásában vesz részt. Nagy mennyiségben található meg az erek<br />
endotél- és simaizomsejtjein, továbbá a szívben és a vesében (45). Fiziológiás<br />
körülmények között az utóbbi mechanizmus feltehetőleg alárendelt szerepet játszik a<br />
nátriuretikus peptidek eliminációjában. Emelkedett peptidszintek esetén azonban a<br />
nátriuretikus peptidek nagyobb hányada bomlik le enzimatikusan (46). Kis mértékben a<br />
glomeruláris filtráció is hozzájárul a nátriuretikus peptidek eltávolításához a keringésből<br />
(47). A peptidek plazmaszintjét a szekréciójuk és a szövetekben végbemenő<br />
eliminációjuk különbsége határozza meg.<br />
A nátriuretikus peptidek kötődése a különböző receptoraikhoz eltérő (2. ábra).<br />
Az ANP és a BNP nagy affinitással kötődik az NPR-A receptorhoz, hatásuk<br />
közvetítésében elsősorban ez a receptor játszik szerepet (48). Az NPR-B receptorhoz a<br />
CNP kötődik nagy affinitássál, ami így ez utóbbi peptid lokális hatásainak<br />
közvetítésében működik közre (49). A receptorok eltérő ligandaffinitása és eloszlása<br />
magyarázza a nátriuretikus peptidek eltérő hatásait a különböző szövetekben. Az<br />
NPR-C receptor szelektivitása sokkal kisebb a másik két receptorénál, így mindegyik<br />
nátriuretikus peptid kötődik hozzá. Mindamellett az ANP-nek az affinitása a clearance<br />
receptorhoz körülbelül tízszerese a BNP affinitásának (50). A nátriuretikus peptidek<br />
eltérő kötődésének következtében az ANP NPR-C mediálta eliminációja nagyobb fokú,<br />
ami részben magyarázza az ANP rövidebb féléletidejét (2-5 perc, 45). A BNP a<br />
neutrális endopeptidázok lebontó hatásával szemben is ellenállóbb (51). Ezek a<br />
farmakokinetikai eltérések hozzájárulnak ahhoz, hogy a BNP féléletideje több mint<br />
kétszerese az ANP-ének (20-22 perc, 24). A nátriuretikus peptidekkel egyidejűleg<br />
szekretálódó inaktív N-terminális fragmentek affinitása a clearance receptorhoz ill. a<br />
lebontó enzimekhez jóval kisebb, ennek következtében plazma felezési idejük<br />
jelentősen meghaladja a nátriuretikus peptidekét (52). A különbség a kísérleti<br />
eredmények szerint 5-15-szörös, az NT-proANP esetében a féléletidő 40-50 perc, míg<br />
az NT-proBNP esetében 60-120 perc (24,53).<br />
15
2. ábra A nátriuretikus peptidek affinitása a különböző receptoraikhoz (forrás: 17)<br />
1.4. A nátriuretikus peptidek szekréciójának szabályozása<br />
1.4.1. A nátriuretikus peptidek fő szekréciós ingerei<br />
A korai experimentális tapasztalatokat követően (2,3) az ANP szekrécióját<br />
kiváltó elsődleges ingerként a megnövekedett pitvari falfeszülést (wall stretch)<br />
azonosították (54,55). Izolált patkányszíven végzett kísérletek során igazolták először,<br />
hogy a szív perfúziójának növelésével fokozatosan emelkedő pitvari nyomás ill.<br />
falfeszülés hatására fokozódik a pitvari ANP felszabadulás mértéke (55). Az intraatriális<br />
és a transzmurális nyomás pontos szerepét az ANP szekréciójában kutyákon vizsgálták.<br />
Kísérletesen előidézett szívtamponád kialakulásakor a pitvari és a perikardiális nyomás<br />
hasonló mértékben emelkedik, ezért a transzmurális nyomás nem változik jelentősen.<br />
Az eredmények szerint önmagában a megnövekedett pitvari nyomás, emelkedett<br />
transzmurális nyomás és falfeszülés hiányában, nem fokozza jelentősen az ANP<br />
szekrécióját (56). Hasonlóképpen a kamrai transzmurális nyomás növekedése kiváltja az<br />
ANP szekrécióját a kamrai szívizomzatban (57).<br />
16
A kísérletes eredményekhez hasonlóan emberben is a megnövekedett<br />
folyadékterhelés és a magas pitvari nyomás az ANP szekréciójának legfontosabb kiváltó<br />
ingere. Egészséges férfi önkéntesekben két liter izotóniás sóoldat infúziója 40 percen<br />
belül 2,5 szeresére emelte az ANP plazmakoncentrációját. Ezzel párhuzamosan a cGMP<br />
szintje is hasonlóan emelkedett a vérükben (58). Egy másik vizsgálat eredményei szerint<br />
öt napig tartó alacsony sótartalmú diéta jelentősen csökkentette, magas sótartalmú diéta<br />
jelentősen emelte az ANP plazma szintjét (59). Az extracelluláris folyadéktér<br />
megnövekedése hipotóniás folyadékbevitel hatására szintén fokozta az ANP kiáramlását<br />
(60). Májcirrózis eredetű ödémában ugyanakkor, ellentétben a pangásos<br />
szívelégtelenség következében kialakuló retencióval, a vér ANP szintje nem emelkedik<br />
számottevően (61). Különböző típusú tachikardiával diagnosztizált betegekben a magas<br />
szívfrekvencia szintén együtt jár az ANP szintjének emelkedésével, ami a sinus ritmusra<br />
történő konverziót követően jelentősen csökken (62). Bár ilyenkor a pitvari nyomás nő,<br />
a szívfrekvencia emelkedése a pitvari nyomástól független mechanizmus révén is<br />
fokozza az ANP szekréciót (63). Klinikai vizsgálatok során igazolták továbbá, hogy a<br />
miokardium iszkémiája is emeli az ANP elválasztását. Egy perkután koronária<br />
angioplasztikán átesett betegeket vizsgáló kutatás szerint azon betegekben, akikben a<br />
beavatkozás során átmeneti szívizom iszkémia alakult ki, az ANP szintje a beavatkozás<br />
követően megemelkedett (64). Az iszkémia önálló szerepét az ANP szekréciójának<br />
kiváltásában in vitro kísérletek is alátámasztják (65).<br />
A BNP szekréciójának egyik legfontosabb ingere, hasonlóan az ANP-vel<br />
kapcsolatosan megállapítottakhoz, szintén a megnövekedett falfeszülés. In vitro<br />
kísérletekben igazolták, hogy mind a pitvari, mind a kamrai nyomás passzív emelésével<br />
létrehozott falfeszülés kiváltja mindkét nátriuretikus peptid fokozott elválasztását<br />
(66,67). Egészséges önkéntesekben végzett kutatás során, míg az ANP szintje a vérben<br />
azonnal megemelkedett nagy mennyiségű izotóniás sóoldat gyors beadását követően<br />
(58), a BNP szintje nem változott 60 percen belül (68). Öt napig alkalmazott magas<br />
konyhasó tartamú diéta ugyanakkor az ANP szekréció mellett a BNP szekrécióját is<br />
fokozta (69). Ebben a nátriuretikus peptidek elválasztásának eltérő szabályzó<br />
mechanizmusai mellett közrejátszhatott az is, hogy a BNP esetében a kiváltó inger<br />
hatására akutan aktiválódó géntranszkripció lassabban vezet a szekréció fokozódásához<br />
(26). Az artériás vérnyomás emelkedése presszor infúzió hatására mindkét peptid<br />
17
koncentrációjának emelkedését kiváltja (70). A szerzők konklúziójukban<br />
megkülönböztetik a pitvari és a kamrai terhelést, és az utóbbit tartják a BNP fokozott<br />
szekrécióját kiváltó fő ingernek. A bal kamrai funkciót jelző paraméterek korrelációja a<br />
BNP plazmaszintjével megerősíti ezt (32). Egy másik vizsgálat szerint a mitrális<br />
billentyű szűkülete esetén a BNP szint, bár alacsonyabb volt, mint dilatatív<br />
kardiomiopátiás betegekben, de magasabbnak bizonyult, mint a kontroll csoportban<br />
(71). Más humán kutatások eredményei is alátámasztják, hogy bizonyos betegségekben<br />
a megnövekedett pitvari falfeszülés szintén kiválthatja a BNP fokozott elválasztását<br />
(33,34). Emellett a szívizom átmeneti iszkémiája is megemeli a BNP szekrécióját<br />
állatkísérletben (72) és klinikai körülmények közt egyaránt (73). Összességében tehát<br />
megállapítható, hogy a szívüregek fokozott falfeszülésének hatására megemelkedik a<br />
nátriuretikus peptidek szekréciója, azonban a kamrák ill. a pitvarok szerepe eltérő az<br />
egyes peptidek szekréciójában.<br />
1.4.2. Neurohormonális és egyéb faktorok szerepe<br />
A szintézis szabályozásában szerepet játszó egyik legfontosabb parakrin<br />
regulációs faktor az endothelin. Endotél sejtek és szívizomsejtek közös sejtkultúrájában<br />
az ANP felszabadulás több mint kétszeresére emelkedik (74). Ennek hátterében az<br />
endothelin direkt, dózisfüggő hatását igazolták, mely fokozza a nátriuretikus peptidek<br />
génjének átíródását és a hormonok szekrécióját (75,76). Emellett az endothelin fontos<br />
szabályzó szerepet tölt be a fokozott falfeszülés által kiváltott nátriuretikus peptid<br />
szekrécióban. Magas pitvari transzmurális nyomás és endothelin egyidejű<br />
alkalmazásakor azt figyelték meg, hogy stimuláló hatásaik összeadódnak. Ezzel<br />
szemben az endothelin receptor kompetitív inhibitora jelentősen csökkenti a fokozott<br />
falfeszülés által kiváltott pitvari ANP elválasztást (77). In vivo kísérletben ugyanakkor,<br />
bár az endothelin receptor antagonistája gátolta, hogy nyomásterhelés hatására a BNP<br />
mRNS szintje a pitvarban megemelkedjen, a kamrai géntranszkripció azonban<br />
változatlan maradt (78). A nátriuretikus peptidek elválasztásának parakrin<br />
szabályozásában szintén szerepet játszhat az endothelinnel ellentétes hatású nitrogén-<br />
monoxid (endothelium-derived relaxing factor). Nitrogén-monoxid inhibitor adagolása<br />
növeli a bazális ANP szekréciót in vitro és in vivo (79,80). Emellett a nitrogén-monoxid<br />
18
szintézis gátlása patkányban növeli a folyadékterhelésre bekövetkező ANP szekréciót is<br />
(80). Kísérletes eredmények alapján az endothelin és a nitrogén-monoxid egymást<br />
kiegészítő szerepet játszik az emelkedett falfeszülés hatására bekövetkező ANP<br />
szekréció lokális modulálásában: az endothelin fokozza a kiváltott szekréciós választ,<br />
míg a nitrogén-monoxid csökkenti azt (81).<br />
A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerhez tartozó angiotenzin II infúziója<br />
hipertóniás önkéntesekben megemelte mindkét nátriuretikus peptid koncentrációját a<br />
vérben (70). Ezt az emelkedést a szerzők az artériás vérnyomás és az afterload<br />
növekedésének tulajdonították. Állatkísérletben az angiotenzin II hatására<br />
megemelkedett ANP koncentráció a jobb pitvari nyomás emelkedésével (82), vagy<br />
másoknál a bal kamrai végdiasztolés nyomással korrelált (83). Az in vitro kísérletek<br />
eredményei ugyanakkor különbözőek. Egyes kutatók hasonlóképpen az angiotenzin II<br />
hemodinamikai hatásai következményének tekintik a peptidszekrécióra kifejtett hatást,<br />
mivel izolált szíven, szabályozott nyomási és áramlási paraméterek mellett,<br />
angiotenzin II adagolás hatására nem találtak emelkedést a peptidszintekben (84). Más<br />
kísérletek szerint azonban az angiotenzin II a hemodinamikai változásoktól függetlenül<br />
fokozza a nátriuretikus peptidek elválasztását (85,86).<br />
In vitro kísérletek szerint az alfa-receptor agonista fenilefrin fokozza a<br />
szívizomsejtek nátriuretikus peptid szekrécióját, míg a béta-adrenerg agonista<br />
izoproterenol nem befolyásolja azt (87,88). Más vizsgálatokban az alfa-agonisták<br />
mellett a protein-kináz C aktivátorai is hasonló hatásokkal rendelkeznek, viszont a béta-<br />
agonisták és a protein-kináz A aktivátorai gátolják az ANP szekrécióját (89). In vivo az<br />
adrenalin hatására megemelkedő ANP szekréciót mind az alfa-, mind a beta-receptror<br />
antagonistája csökkentette (90). Izolált, intakt szívpitvarban izoproterenol hatására az<br />
ANP felszabadulás megemelkedik, amit magyarázhat a béta-aktiváció inotrop és<br />
kronotrop hatása (91). Malacokon végzett vizsgálat szerint a fenilefrin hatására<br />
létrejövő ANP szintemelkedés a pitvari nyomás változása nélkül megy végbe, ill. béta-<br />
agonista adagolásakor az ANP szekréciója az emelkedő pitvari nyomás ellenére csökken<br />
az izoproterenol direkt hatása miatt (92). Egyes humán vizsgálatokban azt találták, hogy<br />
béta-blokkoló gyógyszerek mind rövid, mind hosszú távú alkalmazása esetén<br />
megemelkedik a nátriuretikus peptidek koncentrációja, és ez szerepet játszhat a béta-<br />
blokkolók terápiás hatásainak közvetítésében (93,94). Az emelkedett hormonszintekhez<br />
19
hozzájárul az is, hogy béta-blokkoló kezelés hatására csökken a nátriuretikus peptidek<br />
clearance receptorának (NPR-C) expressziója a tüdőben és az aortában, így megnő a<br />
nátriuretikus peptidek féléletideje (95). Más vizsgálatokban ugyanakkor a béta-blokkoló<br />
kezelés hatására nem változott a BNP szintje (96), tartós kezelés esetén pedig a<br />
jótékony hemodinamikai hatásoknak következtében a nátriuretikus peptidek szintjének<br />
csökkenése várható (97).<br />
A felsorolt regulációs mechanizmusokon kívül számos további faktor áll még<br />
kölcsönhatásban a nátriuretikus peptidrendszerrel. A pajzsmirigyhormonok (98,99) és a<br />
glükokortikoidok (100,101) hatására fokozódik a nátriuretikus peptidek szekréciója in<br />
vitro és in vivo. A nátriuretikus peptidrendszer kapcsolata egyes citokinekkel (TNF,<br />
IL-1, IL-6) és növekedési faktorokkal valószínűsíti, hogy a szív endokrin működése<br />
összefügg a szívizomban zajló gyulladásos és átépüléses folyamatokkal is (102).<br />
1.5. A nátriuretikus peptidek élettani hatásai<br />
1.5.1. Renális hatások<br />
A nátriuretikus peptidek felfedezéséhez és elnevezésükhöz a pitvari<br />
szívizomszövetből készített homogenizátumok által kiváltott jelentős vizelet- és<br />
nátriumürítés vezetett (5). Fiziológiás körülmények között az ANP a vesében mind<br />
vaszkuláris, mind tubuláris hatások révén fokozza a natriurézist. ANP hatására a<br />
veseglomerulusok afferens arteriolái kitágulnak, az efferens arterioláknak pedig<br />
fokozódik a tónusa. Ezek eredményeként nő a hidrosztatikai nyomás a glomerulusok<br />
kapillárisaiban és emelkedik a glomeruláris filtrációs ráta (103). A vese véráramlása is<br />
megemelkedhet a peptid hatásainak eredőjeként, de a filtrációs ráta emelkedése<br />
csökkenő szisztémás vérnyomás és változatlan vese véráramlás esetén is bekövetkezik<br />
(104). Emellett az ANP-nak szerepe lehet a mesangialis sejtek tónusának a<br />
szabályozásában. A peptid hatására a sejtek kontraktilis elemei elernyednek és – a<br />
feltételezések szerint – a glomerulus bazális membrán két átellenes pontja távolodik<br />
egymástól, így megnő a kapillárisok felülete és a filtráció mértéke (105). Az ANP<br />
tubuláris hatásaiban egyrészt a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer hatásainak<br />
gátlása játszik szerepet, aminek következtében csökken a nátrium- és vízvisszaszívás a<br />
20
vese proximális tubulusaiban és a kortikális gyűjtőcsatornákban (106). Emellett az<br />
antidiuretikus hormon (ADH) gátlása tovább csökkenti a vízvisszaszívást a kortikális<br />
gyűjtőcsatornákban (107). Másrészt az ANP közvetlenül gátolja a Na + -reabszorpciót a<br />
belső velő gyűjtőcsatornáiban (108). Ugyanakkor in vivo kísérletek szerint, ha az ANP<br />
vaszkuláris hatásait a vesében gátoljuk, akkor nem jön létre forszírozott nátriumürítés.<br />
Ebből következően főként a megnövekedett glomeruláris filtráció felel a nátriuretikus<br />
hatásért (109).<br />
Alacsony dózisú BNP infúzió hatására egészséges önkéntesekben fokozódik a<br />
nátrium kiválasztása anélkül, hogy a vese véráramlása vagy a filtrációs ráta<br />
megváltozna (110). Nagyobb dózisú adagolás esetén emellett kialakulnak az ANP-re<br />
jellemző vaszkuláris hatások is (111). A fokozott nátriumürítésben, akárcsak az ANP<br />
esetében, a filtráció mellett a proximális ill. a disztális nefronszakaszokon történő<br />
csökkent reabszorpció is szerepet játszik (112). Szívelégtelen betegekben ugyanakkor<br />
BNP hatására kevésbé emelkedik a nátriurézis, a rezisztenciához hozzájárul többek közt<br />
a disztális reabszorpció kevésbé erélyes gátlása (113). A nátriuretikus peptidek szerepe<br />
a szervezet túlzott víz- és sóretenciója elleni védekezésben nagy jelentőségű, mivel a só-<br />
és vízháztartást szabályzó folyamatok többsége a korábban szűkösen hozzáférhető<br />
sóforrások miatt a nátrium és a víz visszatartását és felhalmozását segítik elő.<br />
1.5.2. Kardiovaszkuláris hatások<br />
Szívizomsejtekben kimutatták mindhárom nátriuretikus peptid receptor génjét,<br />
amelyek közül főként az NPR-A expresszálódik (114). ANP hatására emelkedik a sejtek<br />
cGMP szintje, ami csökkent intracelluláris kalciumkoncentrációhoz és kontraktilitáshoz<br />
vezet (115,116). Ugyanakkor a nátriuretikus peptidek direkt hatása a szívizomzatra<br />
kétséges. Izolált szíven végzett kísérletben az ANP nem befolyásolta sem a kontrakciós<br />
erőt, sem a spontán összehúzódások ritmusát vagy a neurotranszmitterek felszabadulását<br />
az idegvégződésekből (117). Hipertóniás önkéntesekben végzett vizsgálatok hasonló<br />
következetésekre jutottak. A megfigyelések szerint az ANP infúziót követően regisztrált<br />
nyomás és szívfrekvencia változások a vazodilatáció következményeiként alakultak ki<br />
és megfeleltek a nitroprusszid infúzió esetén tapasztalt változásoknak (118).<br />
21
A nátriuretikus peptidek az endotéliumtól független vaszkuláris<br />
simaizomrelaxációs hatással rendelkeznek, melyet izolált aortagyűrűk vizsgálatával<br />
igazoltak (119). In vivo ANP infúzió hatására csökken az artériás vérnyomás. Bizonyos<br />
megfigyelések szerint a perctérfogat is csökkenhet köszönhetően a venodilatáció és a<br />
csökkent plazma volumen következtében létrejövő preload csökkenésnek (120). A<br />
plazmavolumen csökkenését nefrectomizált patkányokban végzett vizsgálatok alapján a<br />
megnövekedett kapilláris permeabilitással és az intravaszkuláris térből az interstitiumba<br />
történő fokozott folyadék kiáramlással magyarázzák (121). Más kísérleti<br />
összeállításokban a vérnyomáscsökkenés hátterében a teljes perifériás vaszkuláris<br />
rezisztencia csökkenése áll (122). Ez utóbbi főleg olyan egyedekben jellemző, ahol a<br />
magas vérnyomást a veseartéria elszorításával és a renin-angiotenzin rendszer<br />
aktiválásával váltották ki. A nátriuretikus peptidek szerepét a bazális vérnyomás<br />
szabályozásában alátámasztja, hogy knock out egerekben, amelyekben nem termelődik<br />
ANP, a vérnyomás megemelkedik (123). Ehhez hasonlóan magas vérnyomás alakul ki<br />
az NPR-A receptor hiányában (124), amihez a plazma térfogat növekedése is társul<br />
(125). A nátriuretikus peptideket túltermelő transzgenikus egerekben ugyanakkor az<br />
átlagos vérnyomás alacsonyabb a kontroll állatokhoz képest (126,127).<br />
Humán kutatások eredményei is megerősítették a nátriuretikus peptidek hatását<br />
az erekre és a plazmavolumenre. Mind az ANP, mind a BNP rendelkezik direkt artériás<br />
vazodilatációs és venodilatációs hatással izolált humán ereken (128). Egészséges<br />
önkéntesekben ez a hatás, azonos moláris koncentrációt alapul véve, a BNP esetében<br />
kevésbé volt kifejezett, mint az ANP esetében (129). Ugyanakkor krónikus<br />
szívelégtelen betegekben a két peptid hatásai között lévő különbség eltűnik: a<br />
véráramlás emelkedése mindkét peptid esetében jelentősen kisebb, mint egészséges<br />
kontrollokban (130). Hipertóniás betegekben alacsony dózisú ANP infúzió csökkenti a<br />
plazma térfogatot és mind a szisztémás, mind a pulmonális szisztolés vérnyomást (131).<br />
Egészséges önkéntesekben szintén csökken a szisztolés és az átlagos artériás vérnyomás<br />
fiziológiás koncentrációjú ANP hatására (132). Ezzel szemben alacsony dózisú BNP<br />
infúzió nem befolyásolja a vérnyomást (133). Ugyanakkor megfigyelték a szív<br />
előterhelésének ill. a szívüregek átmérőjének a csökkenését, melyek hátterében a<br />
venodilatáció és a csökkent intravaszkuláris volumen állhat. (134). Szívelégtelen<br />
betegekben nagy dózisú BNP infúzió hatására sem feltétlenül változik meg a<br />
22
vérnyomás, de csökken mind a pulmonális kapilláris éknyomás, mind a szisztémás<br />
vaszkuláris rezisztencia (135). Az előterhelés és az utóterhelés csökkenése<br />
következtében javuló keringési állapot kiegészülve a fokozott nátrium- és<br />
vízkiválasztással felveti a nátriuretikus peptidek fiziológiás és lehetséges terápiás<br />
szerepét a szívelégtelenség kompenzációjában (136).<br />
1.5.3. Neurohormonális hatások<br />
A nátriuretikus peptidek biológiai hatásai ellentétesek a renin-angiotenzin-<br />
aldoszteron rendszerével, és különböző fiziológiás körülmények között a nátriuretikus<br />
peptidek és az angiotenzin II szintje fordítottan arányos egymással (137). NPR-A<br />
receptorhiányos knock out egerekben sikerült igazolni, hogy a nátriuretikus peptidek<br />
hatásának hiányában megemelkedik a renális angiotenzin II és renin koncentráció (138).<br />
Humán vizsgálatok szerint fiziológiás plazmakoncentrációjú ANP hatására csökken a<br />
plazma renin és aldoszteron szintje (132); alacsony dózisú BNP szintén gátolja a renin-<br />
angiotenzin rendszert és fokozza az aldoszteron exkrécióját a vesében (110). Bár<br />
születtek ettől részben eltérő eredmények is (112), és a hatások veseelégtelen<br />
betegekben kétségesek (139). Az aldoszteron plazma koncentrációjának csökkenése<br />
nemcsak a renin-angiotenzin rendszer gátlásának indirekt következménye, hanem az<br />
ANP közvetlenül is gátolja a mellékvesekéreg szteroid szintézisét (140). Emellett<br />
szívelégtelenségben a túlterhelt kamrai szívizomzatban megjelenő aldoszteron szintézist<br />
is gátolják a nátriuretikus peptidek (141). A nátriuretikus peptidek negatív feedback<br />
révén saját felszabadulásukat is modulálják (142).<br />
Krónikus szívelégtelenségben a neurohormonális rendszerek aktiválódnak, ami<br />
fokozott renin-angiotenzin, szimpatikus és nátriuretikus peptid aktivitással jár (143). Az<br />
aktiválódó szabályzó rendszerek az egymást kiegészítő ill. ellensúlyozó fiziológiás<br />
hatások mellett egymás szekrécióját is befolyásolják. Kísérletes angiotenzin II és<br />
endothelin receptor blokkoló kezelés csökkenti a nátriuretikus peptideknek a<br />
szívelégtelenség során kialakuló fokozott szekrécióját. Ez felveti a nátriuretikus<br />
peptidek alkalmazásának lehetőségét szívelégtelen betegekben, ellensúlyozandó az<br />
aktivitásuk csökkenését a szívelégtelenség kombinált terápiájának folyományaként<br />
(144). A nátriuretikus peptidek hatására kialakuló renin-angiotenzin-aldoszteron<br />
23
endszer és endothelin gátlás szerepet játszik a peptidek által kiváltott jótékony renális<br />
és hemodinamikai hatások kialakulásában. Ezenfelül a nátriuretikus peptidek csökkentik<br />
a szimpatikus idegrendszer aktivitását és modulálják a baroreflex érzékenységet is<br />
(145). A nátriuretikus peptideknek a folyadékháztartásban játszott szerepéhez<br />
hozzájárul még, hogy a központi idegrendszerben kifejtve hatásukat csökkentik a<br />
sóétvágyat (146), a vízfelvételt (147) ill. a szomjúság érzetet és az arginin-vazopresszin<br />
(antidiuretikus hormon) felszabadulását (148).<br />
1.5.4. Antihipertrófiás, antifibrotikus hatások<br />
NPR-A receptorhiányos egerekben a krónikusan magas vérnyomás mellett<br />
jelentős szívizomhipertrófia, dilatáció és intersticiális fibrózis figyelhető meg (149). A<br />
szívizomhipertrófia és a dilatáció kialakulása független a krónikusan emelkedett<br />
afterloadtól, ugyanakkor aorta banding hatására ezen egerekben nagyobb mértékben<br />
nőtt az izomtömeg és romlott a szívfunkció, mint a kontroll állatokban (150). Ha<br />
transzgenikus úton szelektíven visszajuttatják az NPR-A génjét a receptorhiányos<br />
egerek szívizomsejtjeibe, a sejtek mérete csökken, miközben a vérnyomás és a<br />
szívfrekvencia nem változik (151). Az endogén nátriuretikus peptidek hatását a<br />
szívizomhipertrófiára a nátriuretikus peptid receptor antagonistájával végzett kísérletek<br />
is alátámasztják (152). Az eredményeket klinikailag megerősítette egy 200 hipertóniás<br />
és 200 normotóniás ember bevonásával folytatott vizsgálat (153). Azon alanyokban,<br />
akikben a genotípizálás az NPR-A receptor génjének egyik alléljában csökkent<br />
transzkripcióval járó heterozigóta deléciót talált, nagyobb valószínűséggel alakult ki<br />
magas vérnyomás vagy bal kamra hipertrófia.<br />
A szívizom eredetű fibroblasztokban mindhárom nátriuretikus peptid receptor<br />
génje kimutatható (114). In vitro a nátriuretikus peptidek csökkentik a fibroblasztok<br />
angiotenzin II ill. endothelin hatására bekövetkező proliferációját és DNS szintézisét<br />
(154). Az exogén eredetű mellett a szívizomsejtekből felszabaduló endogén<br />
nátriuretikus peptidek is hasonlóképpen csökkentik a fibroblasztok kollagén szintézisét<br />
(155). NPR-A receptor ill. ANP hiányos állapotokban kialakuló szívizomhipertrófiával,<br />
intersticiális fibrózissal és kollagén depozitumokkal szemben (149,156), BNP<br />
hiányában multifokális fibrotikus léziók alakulnak ki kamrai hipertrófia nélkül (157).<br />
24
Emellett az ANP és a BNP in vitro gátolja a neutrofil leukociták szekréciós aktivitását<br />
és adhézióját az endotél sejtekhez, így az iszkémia-reperfúzió ill. a szívinfarktus során<br />
felszabaduló nátriuretikus peptideknek védő hatása lehet a neutrofil sejtek által kiváltott<br />
endoteliális citotoxicitással és szívizomkárosodással szemben (158). A nátriuretikus<br />
peptideknek tehát fontos kardioprotektív szerepe van a szív túlterhelése során a<br />
hipertrófiás ingerre adott válaszreakció és a cardiac remodelling szabályozásában.<br />
1.6. A nátriuretikus peptidek alkalmazása gyermekekben<br />
Gyermekekben egyelőre még nincs elfogadott, széleskörű vizsgálatokkal<br />
alátámasztott referencia tartománya a nátriuretikus peptideknek. Ennek meghatározását<br />
hátráltatja, hogy nehéz az elégséges mennyiségű adat összegyűjtése a kontroll<br />
gyermekpopuláció különböző korosztályainak a nátriuretikus peptidszintjeire<br />
vonatkozóan. Emellett a kérdéssel foglalkozó közlemények referencia tartománya<br />
változó lehet a vizsgálatokban alkalmazott különféle meghatározási eljárások<br />
függvényében. A kutatók nagy része ugyanakkor egyetért abban, hogy közvetlenül a<br />
születés után a nátriuretikus peptidek szintje jelentősen megemelkedik, majd a születést<br />
követő időszakban gyorsan csökken (159,160,161). Ennek hátterében többek közt a<br />
fötális keringés perinatális átalakulása, a kamrákat érintő hirtelen megnövekedett<br />
nyomás- és volumenterhelés állhat. Hozzájárulhatnak ehhez még az újszülött születés<br />
utáni adaptációjában szerepet játszó más folyamatok is, mint pl. a nátriuretikus peptidek<br />
szerepe a fiziológiás folyadékvesztésben, vagy a placenta leválásával csökkenő peptid<br />
clearance (162). Ezt követően a nátriuretikus hormonszintek a kutatások nagy hányada<br />
szerint megközelítik a felnőtt normálértékeket, és nem változnak jelentősen a növekedés<br />
során (161,163). Más kutatások szerint a csökkenés folyamatos a gyermekkor folyamán<br />
(164,165). Fiatal gyermekekben nem találtak nemi különbséget a hormonszintekben, a<br />
serdülőkorú gyermekeket érintő kutatások eredményei ellentmondásosak, ellentétben a<br />
felnőtt nők esetében talált magasabb hormonszintekkel (159,164,165).<br />
A nátriuretikus peptidek szintje szignifikánsan magasabb szívelégtelenségben<br />
szenvedő gyermekekben a kontroll csoporthoz viszonyítva, függetlenül attól, hogy<br />
ennek hátterében dilatatív kardiomiopátia vagy kongenitális szívfejlődési rendellenesség<br />
25
áll (163). Egy másik kutatás eredményei szerint a nátriuretikus peptidek szintje<br />
lépcsőzetesen emelkedik a szívelégtelenség klinikai tünetei alapján elvégzett módosított<br />
NYHA osztályzásnak megfelelően (166). Szívizomgyulladáson átesett gyermekekben,<br />
akik non-invazív vizsgálatokkal igazolhatóan teljesen felépültek, a nátriuretikus<br />
peptidek szintje visszatér a normáltartományba. Ezzel szemben a peptidek<br />
koncentrációja tartósan meghaladja a normálértéket dilatatív kardiomiopátia<br />
következtében létrejött kamrai diszfunkció esetén (167). Az NT-proBNP szint<br />
mérésével lehetséges az akut bal kamrai diszfunkció elkülönítése a kardiomiopátia<br />
következményeként fennálló krónikus diszfunkciótól (168) vagy a szeptikus állapotban<br />
jelentkező csökkent szisztolés funkciótól (169). Emellett a nátriuretikus peptidszintek<br />
meghatározása elősegíti a gyermekekben kialakuló légzési nehezítettség differenciál<br />
diagnózisát (170). A felnőtt eredményekhez hasonlóan, ha a nehézlégzés hátterében<br />
szívelégtelenség áll, szignifikánsan magasabb lesz a BNP szintje, mint ha pulmonális<br />
eredetű problémáról van szó. Egy másik vizsgálat eredményei szerint a kardiális ill.<br />
pulmonális eredetű légzési nehezítettségben szenvedő gyermekek NT-proBNP<br />
eredményei között nincs átfedés – a különbség négyszeres volt, így a kiváltó ok<br />
elkülönítése minden esetben lehetséges volt (171). A diagnózist követően a kezelés<br />
hatására bekövetkező klinikai javulással párhuzamosan az NT-proBNP szintje is<br />
fokozatosan csökkent. Ez alapján a nátriuretikus peptidek mérése módot adhat a<br />
szívelégtelenség terápiájának követésére. A nátriuretikus peptidszintek monitorizálása<br />
alkalmas lehet a szívfunkció követésére antraciklinekkel végzett kemoterápiát követően<br />
is (172).<br />
Bár nagy esetszámú, homogén betegcsoportokra vonatkozó adatok<br />
összegyűjtése nehézségekbe ütközik a kongenitális szívhibával született gyermekek<br />
körében, különösen ritkábban előforduló szívhibák esetén, számos kutatás vizsgálta a<br />
nátriuretikus peptidek szerepét ebben a betegpopulációban (173). Régóta ismert, hogy<br />
az ANP szintje megemelkedik magas pulmonális véráramlással járó szívhibákban<br />
(174,175). Kamrai szeptumdefektussal született gyermekekben a nátriuretikus peptidek<br />
szintje korrelál a jobb kamrát és a kisvérkört érintő nyomás- és volumenterhelés<br />
paramétereivel, és a klinikai állapot súlyosságának megfelelően emelkedik (176).<br />
Pitvari szeptumdefektussal és perzisztáló ductus Botallival élő gyermekeket is vizsgáló<br />
kutatás szintén megerősítette a hormonszintek összefüggését a bal-jobb sönt és a kamrai<br />
26
terhelés mértékével (177). Az eredmények alapján a nátriuretikus peptideknek szerepe<br />
lehet a betegek állapotának klinikai megítélésében, és újabb segítséget jelentenek a<br />
műtéti indikáció non-invazív vizsgálatokkal történő felállításában (176,177). Nyitott<br />
Botalli vezetékkel élő koraszülöttekben a szívultrahang vizsgálattal igazolt diagnózissal<br />
összhangban a BNP szint a sokszorosára emelkedik a kontroll csoporthoz képest. A<br />
hormonszintek a ductus sikeres sebészi vagy gyógyszeres zárását követően visszatérnek<br />
a normál szintre (178). Hasonlóképpen, átmeneti emelkedés után, a hormonszintek<br />
normalizálódását figyelték meg pitvari szeptumdefektus transzkatéteres zárását<br />
követően (179). Fallot tetralógiás betegekben a nátriuretikus hormonok emelkedése<br />
szintén összefügg a jobb kamrai volumenterhelés kórjelzőivel, a jobb kamra<br />
dilatációjával és diszfunkciójával (180). A jobb kamrai volumenterhelés<br />
normalizálódását követően a nátriuretikus peptidszintek csökkennek (180), azonban<br />
aszimptomatikus betegekben is meghaladják a kontroll szintet (181). Egy különféle<br />
szívhibával született gyermekeket vizsgáló kutatás megállapította, hogy a nátriuretikus<br />
peptidek szintje magasabb, ha a szívhiba következtében szisztolés diszfunkció vagy a<br />
kamrák volumenterhelése áll fent, mint amikor a szívhiba kamrai nyomásterheléssel jár<br />
(182). Emellett a nátriuretikus peptidszintek nagyobb emelkedését figyelték meg a bal<br />
kamra terhelését okozó szívhibák esetén (183). Palliatív műtétek során kialakított<br />
funkcionálisan együregű szívben szintén fokozottan termelődnek a nátriuretikus<br />
peptidek nyomásterhelés hatására, azonban ennek enyhülését követően a peptidszintek a<br />
kontrolltartományba térnek vissza (184).<br />
A nátriuretikus peptidek viselkedése és szerepe a gyermekkori szívműtétek<br />
perioperatív időszakában nem tisztázott pontosan. A műtét során a szervezetet ért<br />
stressz, a hemodinamikai változások, a hemodilúció és a folyadékretenció ill. a<br />
szívfunkciós zavarok következtében a neurohormonális rendszerek aktivitása fokozódik.<br />
Mindezek folyományaként atriopulmonális Fontan műtét folyamán a pitvari falfeszülés<br />
kifejezett lesz, és ennek hatására az ANP szintje megemelkedik a posztoperatív<br />
időszakban (185). Extracardiális Fontan műtétet követően ugyanakkor ezzel ellentétes<br />
változást is megfigyeltek a közvetlen posztoperatív időszakban, mivel a szív túlterhelése<br />
a betegekben gyorsan csökkent. A vizsgálatban a nátriuretikus peptidek<br />
koncentrációemelkedése 6-24 órával később jelentkezett, elsősorban a BNP szintet<br />
érintette, és a Fallot tetralógia miatt operált betegek csoportjában volt igazán jelentős<br />
27
(186). Hemodinamikailag jelentős bal-jobb sönt miatt keringési elégtelen betegekben a<br />
korrekciós műtétet követően egy nappal az ANP szint a preoperatív koncentráció alá<br />
csökkent, míg a BNP szint szignifikánsan meghaladta azt (187). Ugyanezen<br />
munkacsoport egy másik vizsgálatában a BNP szint emelkedése a műtétet követő 12<br />
órában összefüggött a kardiopulmonális bypass idejével (188). Egykamrás keringés és<br />
Fallot tetralógia miatt operált betegekben mind a preoperatív, mind a posztoperatív<br />
csúcs NT-proBNP koncentráció magasabbnak bizonyult, mint bal-jobb sönt esetén. A<br />
szerzők vizsgálták a nátriuretikus peptidek lehetséges szerepét a műtét utáni ellátásban,<br />
de nem találtak összefüggést az NT-proBNP szintek és a posztoperatív intenzív ellátást<br />
jellemző főbb változók között (189). Mások ugyanakkor azt találták, hogy a műtét után<br />
12 órával meghatározott BNP szint prediktív volt a 48 órát meghaladó gépi<br />
lélegeztetésre (190). Szívtranszplantációt követően a BNP szint szintén megemelkedik,<br />
de problémamentes esetben az emelkedést exponenciális csökkenés követi (191).<br />
Azokban a betegekben, akikben rejekció vagy más eredetű kardiális funkciózavar lép fel<br />
a BNP szint hónapokkal a műtét után is emelkedett marad (192).<br />
1.7. Az új, virtuális nátriuretikus peptid (NT-proXNP)<br />
A miokardiális eredetű nátriuretikus peptidek szintézisében hasonló fiziológiás<br />
ingerek játszanak szerepet, és mindkét peptid termelődhet a szív mindkét üregében.<br />
Annak ellenére, hogy a két hormon szabályozása egymástól független, hatásuk<br />
közvetítésében ugyanazon receptor (NPR-A) játssza a fő szerepet (48). A nátriuretikus<br />
peptidek eltérő funkcióinak finom szabályozása egyelőre még nincs minden részletében<br />
feltárva, az általuk kiváltott hatások elkülönítése, differenciálása sem lehetséges teljes<br />
mértékben. Különbséget jelent ugyanakkor a peptidek szekréciójának eltérő kinetikája.<br />
Az ANP és az NT-proANP felszabadulása gyorsan végbemegy a preformált<br />
vezikulákból, így szintjük jól jelzi az akut elváltozásokat (9). A BNP és az NT-proBNP<br />
esetében a kiváltó inger hatására beinduló de novo szintézis hosszabb időt vesz igénybe,<br />
szintjeik a kardiovaszkuláris rendszer állapotának általánosabb markerei (26). Emellett<br />
előbbiek bazális szekréciója jelentősebb mértékű. A BNP és az NT-proBNP<br />
28
termelődése fiziológiás állapotokban alacsony, patológiás állapotokban ugyanakkor<br />
szintjük sokszorosára emelkedhet, növelve ezzel diszkriminációs képességüket (193).<br />
A nátriuretikus peptidek kardiovaszkuláris diagnosztikai szerepe kapcsán<br />
nagyon gyakran emelik ki jó negatív prediktív értéküket. Ennek egyik fő oka, hogy<br />
szekréciójuk nagyon szenzitív a szívbetegségekre vonatkozóan: a legtöbb szívet érintő<br />
betegségben nő a koncentrációjuk. Ugyanakkor más betegségekben, pl.<br />
tüdőbetegségekben is fokozott lehet az elválasztásuk, így emelkedett szintjük nem<br />
eléggé specifikus. A különböző kutatások eredményei megoszlanak abban a tekintetben<br />
hogy, melyik nátriuretikus peptidfragmentnek jobb a diagnosztikus és prediktív értéke a<br />
különböző kardiovaszkuláris megbetegedésekben. Ezen fiziológiai és klinikai jellemzők<br />
alapján merült fel annak a létjogosultsága, hogy kifejlesszenek egy olyan diagnosztikai<br />
tesztet, amely mindkét nátriuretikus peptidfragment koncentrációjára érzékeny. Egy<br />
ilyen teszt a közös sejtfelszíni receptorban egyesülő fiziológiás jelátviteli utat imitálná,<br />
és lehetővé válhat a különböző nátriuretikus peptidek meghatározásán alapuló tesztek<br />
előnyeinek egyesítése egy diagnosztikai tesztben (193).<br />
Nemzetközi kooperációs partnerünk, a finnországi Oului <strong>Egyetem</strong><br />
Biocenterének munkatársai az ismertetett megfontolások alapján célul tűzték ki egy<br />
olyan diagnosztikai teszt megalkotását, amelyik mindkét nátriuretikus peptid<br />
fragmentjaira érzékeny. Először az NT-proANP és az NT-proBNP szekvenciáját<br />
részben vagy egészben tartalmazó különböző rekombináns peptideket állítottak elő. A<br />
létrehozott rekombináns peptidek közül a könnyű expresszálhatóság és a megfelelő<br />
stabilitás alapján kiválasztották a teszt számára legalkalmasabb tulajdonságokkal<br />
rendelkező variánst, amely az NT-proBNP1-37 és az NT-proANP29-98 szekvenciákat<br />
tartalmazza (3. ábra). A rekombináns hibrid peptidet elnevezték NT-proXNP-nek (193).<br />
Ezután kifejlesztettek egy erre a hibrid peptidre érzékeny radioimmunoassay (RIA)<br />
eljárást. A hibrid peptidhez megfelelően kötődő antiszérum humán vérminta esetén<br />
mind az NT-proANP, mind az NT-proBNP megfelelő szakaszaihoz kötődik. Így a<br />
mérési eljárás eredményét mindkét nátriuretikus peptidfragment koncentrációja<br />
befolyásolja: értéke annál magasabb, minél nagyobb az egyes fragmentek<br />
koncentrációja a vérben. Az antiszérum úgy lett kiválasztva, hogy alacsony<br />
peptidkoncentrációk esetén az NT-proBNP szintje nagyobb súllyal befolyásolja a teszt<br />
értékét, mint az NT-proANP koncentrációja. A fejlesztők így próbálták ellensúlyozni a<br />
29
magasabb bazális NT-proANP szint hatását és javítani a teszt specificitását patológiás<br />
állapotokra nézve. Magasabb peptidkoncentrációk esetén a teszt értéke közelít az<br />
NT-proANP és az NT-proBNP koncentrációjának összegéhez. Ennek a tesztnek az<br />
eredménye a virtuális nátriuretikus peptid, az NT-proXNP, „koncentrációja”.<br />
A diagnosztikus teszt klinikai kipróbálása a Gottsegen György Országos<br />
Kardiológiai Intézetben történt 100 felnőtt önkéntes és 478 szívbeteg prospektív<br />
bevonásával (193). Az önkéntesek vérmintái alapján lehetővé vált a virtuális<br />
nátriuretikus peptid „normálértékének” a behatárolása. A vizsgált felnőttekben az<br />
NT-proXNP értéke jól korrelált az NT-proANP (r 2 = 0,75) és az NT-proBNP szintjével<br />
(r 2 = 0,85), és még erősebb volt a korreláció a két nátriuretikus peptid szintjének<br />
számtani összegével (r 2 = 0,92). Az NT-proANP és az NT-proBNP szint egymás közötti<br />
korrelációja jóval gyengébb volt (r 2 = 0,51). Ezen eredmények szerint az új teszt<br />
ténylegesen érzékeny mindkét nátriuretikus peptid szintjének egymástól független ill.<br />
együttes emelkedésére is. A peptidszintek mindkét betegcsoportban meghaladták a<br />
kontroll csoportban mért értékeket. A billentyűbetegekben az NT-proXNP szintje,<br />
csakúgy, mint a másik két peptidfragmenté, magasabb volt, mint a<br />
koszorúérbetegségben szenvedőkben. Emellett vizsgálták a nátriuretikus peptidek és a<br />
virtuális peptid diagnosztikai képességét a különböző szívbetegségekre nézve. Az<br />
NT-proXNP hatékonysága klinikailag hasonlónak vagy jobbnak tűnt, mint a másik két<br />
peptidé külön-külön ill. a peptidszintek számtani összegéé, különösen igaz volt ez a<br />
koszorúérbetegségre nézve. Az NT-proXNP klinikai alkalmazásának várható<br />
hozadékáról további vizsgálatok szükségesek még a felnőtt betegekben.<br />
Gyermekpopulációban ezidáig még nem vizsgálták az NT-proXNP teszt<br />
alkalmazhatóságát és lehetséges felhasználását.<br />
3. ábra Az NT-proXNP szerkezete (forrás: 193)<br />
30
1.8. Az újszülött- és csecsemőkori keringés sajátosságai<br />
Születéskor az újszülötteknek a méhen kívüli élethez történő fiziológiás<br />
adaptációja során jelentős hemodinamikai változások játszódnak le. A perinatális<br />
keringési változások részeként a kisvérkör és a tüdő vaszkuláris rezisztenciája hirtelen<br />
jelentősen csökken és nagy mennyiségű vér áramlik a tüdőkbe, a nagyvérkör<br />
érellenállása pedig emelkedik. Ezen folyamatok hatására megnövekedik a szívkamrák<br />
folyadék- és nyomásterhelése (162). Emellett a véráram útjának megváltozásával a kis-<br />
és nagyvérkör párhuzamos helyett sorosan kapcsolódik össze (194). Az újszülöttek és<br />
csecsemők perctérfogatának meghatározói az előterhelés (preload), a szisztémás<br />
vaszkuláris rezisztencia (afterload), a kontraktilitás és a szívfrekvencia. Ebben az<br />
életkorban kényes az egyensúly a szív teljesítményét meghatározó tényezők között, az<br />
egyensúlyban bekövetkező apró eltolódások is jelentős hatással lehetnek a<br />
perctérfogatra. A szívfrekvencia vagy a szisztémás vaszkuláris rezisztencia kisebb<br />
változása is szignifikáns hatással lehet a kontraktilitásra és a perctérfogatra. A<br />
születéskori keringési adaptáció és a perctérfogat emelkedése jelentős terhet ró az<br />
újszülöttek keringési rendszerére, így annak a funkcionális rezerv kapacitása<br />
átmenetileg lecsökken. A kompenzációs mechanizmusok is fejletlenek még, ezért<br />
újszülöttek esetében kevés lehetőség van a szív pumpafunkciójának növelésére. Később<br />
a miokardium érése során bekövetkező változások következtében javul a szív<br />
relaxációja, pumpafunkciója és adaptációs készsége (195). A gyermekkor folyamán<br />
aztán a perctérfogat lényegében állandó marad, az emelkedő vérnyomásértékek a<br />
vaszkuláris rezisztencia növekedésével magyarázhatók (196).<br />
A létfontosságú szervek vérellátásának fő meghatározója a megfelelő<br />
vérnyomás, ami a perctérfogat és a szisztémás vaszkuláris rezisztencia függvénye.<br />
Újszülöttekben és csecsemőkben az alacsony vérnyomás hátterében elsősorban az<br />
éretlen miokardium diszfunkciója és az éretlen autonóm szabályzó mechanizmusok<br />
miatti nem megfelelő perifériás vaszkuláris rezisztencia áll, abszolút hipovolémia<br />
ritkább ebben a korosztályban (197). Ugyanakkor az alacsony vérnyomás nem zárja ki a<br />
megfelelő perctérfogat lehetőségét, és alacsony perctérfogat ellenére is előfordulhat,<br />
hogy a vérnyomás értéke a normális tartományban marad; a kettő közötti összefüggés<br />
gyenge (198). Csökkenő perctérfogat esetén a megfelelő vérnyomás és a létfontosságú<br />
31
szervek perfúziója a kompenzációs mechanizmusoknak és a vaszkuláris rezisztencia<br />
növekedésének köszönhetően a kezdeti kompenzált fázisban fennmarad (196).<br />
A szívelégtelenség korai felismerése gyermekekben nehézségekbe ütközhet,<br />
mivel ebben az életkorban a betegség gyakran kevés, aspecifikus és nehezen<br />
felismerhető tünettel jár. A keringési állapot klinikai megítélésére szolgáló paraméterek,<br />
mint pl. a bőr- és a maghőmérséklet különbsége vagy a vizeletelválasztás, értékelése<br />
pontatlan és nagymértékben eltérhet a vizsgáló személy függvényében (199). Ezért nagy<br />
jelentőségűek a perctérfogat mérését gyermekekben lehetővé tevő vizsgáló eljárások.<br />
Az invazív hemodinamikai monitorizálás gyakoribbá válását a gyermek intenzív<br />
ellátásban az új típusú katéterek és metodikák megjelenése tette lehetővé, melyek közül<br />
az egyik, széles körben kutatott módszer a transzpulmonális termodilúció (TPTD). A<br />
TPTD mérések megbízhatóságát többek közt lélegeztetett gyermekekben vizsgálták az<br />
intenzív osztályon (200). Az eredmények szerint a módszerrel mért perctérfogat jó<br />
egyezést mutat a direkt Fick elv alkalmazásával meghatározott értékkel. A Fick egyenlet<br />
alapján számított perctérfogat érték tekinthető az elfogadott „arany sztenderdnek”,<br />
ehhez azonban mérni kell a betegek oxigénfogyasztását és az artériás ill. a kevert vénás<br />
vér oxigén szaturációját, ezért rutinszerű klinikai alkalmazása nem terjedt el.<br />
Szívhibával született gyermekekben folytatott vizsgálatok is megerősítették a két<br />
módszerrel mért perctérfogat értékek szoros egyezését (201). A TPTD monitorizáláshoz<br />
szükséges femorális artéria katéter biztosítja a véres úton történő vérnyomás mérést és<br />
lehetővé teszi emellett a folyamatos pulzuskontúr (PC) analízist is. Kongenitális<br />
szívhiba miatt műtött gyermekeket vizsgáló kutatások kimutatták, hogy a PC analízis,<br />
rendszeres kalibrálás esetén, biztosítja a perctérfogat megfelelő pontosságú, folyamatos<br />
követését, és alkalmas a hemodinamikai változások trendjének vizsgálatára (202). Ezek<br />
és más hasonló, az utóbbi 10-15 évben elérhetővé váló monitorizálási technikák<br />
segítségével rutinszerűvé válhat a súlyos állapotú csecsemők és gyermekek<br />
hemodinamikai állapotának pontos követése.<br />
32
2. Célkitűzések<br />
1. Vizsgálataink célja volt jellemezni az NT-proANP és az NT-proBNP<br />
szintek perioperatív változásait kardiopulmonális bypass védelmében végzett<br />
korrekciós szívműtéten átesett újszülöttekben és csecsemőkben.<br />
2. Célunk volt továbbá az új, virtuális nátriuretikus peptid klinikai<br />
alkalmazhatóságát megvizsgálni 1 év alatti gyermekekben és jellemezni az<br />
NT-proXNP értékének kapcsolatát az NT-proANP és az NT-proBNP szintjével.<br />
3. Célunk volt az NT-proXNP szintjének perioperatív változásait jellemezni<br />
nyitott szívműtéten átesett újszülöttekben és csecsemőkben.<br />
4. Célunk volt a transzpulmonális termodilúcióval meghatározott<br />
hemodinamikai paraméterek perioperatív változásait és szerepüket a keringési<br />
állapot megítélésében megvizsgálni teljes anatómiai korrekciós műtéten átesett<br />
újszülöttekben és csecsemőkben.<br />
5. Célunk volt az invazív hemodinamikai paraméterek referencia értékeit<br />
meghatározni szívműtétet követően kardiorespiratórikusan stabil állapotú<br />
gyermekekben.<br />
6. Célunk volt a nátriuretikus peptidfragmentek és a virtuális nátriuretikus<br />
peptid ill. a transzpulmonális termodilúcióval meghatározott keringési paraméterek<br />
összefüggéseit jellemezni újszülött- és csecsemőkori szívműtétet követően.<br />
7. Célunk volt jellemezni a posztoperatív keringési állapot megítélése<br />
céljából osztályunkon rutinszerűen monitorizált klinikai és laboratóriumi<br />
paraméterek összefüggéseit az invazív módon meghatározott keringési<br />
paraméterekkel.<br />
8. Célunk volt a nátriuretikus peptidfragmentek és a virtuális nátriuretikus<br />
peptid lehetséges diagnosztikai és prognosztikai szerepét megvizsgálni újszülött- és<br />
csecsemőkori szívműtétet követően.<br />
33
3. Módszerek<br />
3.1. A vizsgálatok helyszíne<br />
Vizsgálatainkat a Gottsegen György Országos Kardiológiai Intézet Csecsemő-<br />
és Gyermekaneszteziológiai és Intenzív Terápiás Osztályán végeztük. Az Intézet egy<br />
országos ellátási kötelezettségű, tercier intézmény, amelyben a veleszületett szívhibák<br />
ellátásának teljes spektruma megtalálható a gyermekkardiológiától a<br />
gyermekszívsebészetig. A Magyarországon végzett csecsemő- és gyermekkori<br />
kongenitális szívműtétek döntő többségét ebben a centrumban végzik. A nátriuretikus<br />
peptidszintek meghatározása nemzetközi kooperációs partnerünk, a finnországi Oului<br />
<strong>Egyetem</strong> Biocenterének Farmakológiai és Toxikológiai Intézetében történt.<br />
3.2. A vizsgálatok etikai vonatkozásai<br />
Vizsgálataink megkezdése előtt a vizsgálati protokollt az Intézeti Kutatás Etikai<br />
Bizottság etikai szempontból kifogástalannak ítélte és engedélyezte. A vizsgálatba<br />
történő bevonás előtt a betegek szüleit illetve gondviselőit minden esetben részletesen<br />
tájékoztattuk a vizsgálat menetéről, a lehetséges szövődményekről. A vizsgálatban való<br />
részvétel a betegek számára minimális kényelmetlenséggel járt, pl. a rutin alkalmakon<br />
túli vérvételek, punkciók. A lehetséges szövődmények között elsősorban az invazív<br />
hemodinamikai monitorizálással kapcsolatos szövődmények említhetők. A gondviselők<br />
ezután a részletes információk birtokában szabadon dönthettek arról, hogy<br />
hozzájárulnak vagy elutasítják gyermekük részvételét a vizsgálatban. A tájékoztatás<br />
tényét és a hozzájárulást a Beleegyező Nyilatkozatban rögzítettük. A betegeket nem érte<br />
semmilyen hátrány és megkülönböztetett ellátás, amennyiben gondviselőik nem járultak<br />
hozzá a vizsgálatokban való részvételükhöz. Vizsgálataink a Helsinki Deklaráció<br />
legfrissebb verziójában rögzített elveknek megfelelően zajlottak. A betegek ellátása<br />
minden tekintetben a Gyermek Szívcentrumban szokásos protokollok szerint folyt.<br />
34
3.3. A vizsgálatokba bevont betegek<br />
Kongenitális szívhibával született gyermekeket vontunk be vizsgálatainkba a<br />
szívműtétet megelőzően, prospektív módon. A betegek 2004. február és 2006. március<br />
közötti időszakban kerültek műtétre.<br />
Bevonási kritériumaink a következők voltak:<br />
• 1 év alatti életkor (újszülöttek és csecsemők),<br />
• kardiopulmonális bypass (CPB) védelmében végrehajtott (nyitott)<br />
szívműtét, mely<br />
• teljes, kétkamrás rekonstrukciót eredményezett.<br />
A különféle szívhibák pontos előfordulását részletesen lásd az eredményeket<br />
ismertető fejezetben. A műtét után szívultrahang vizsgálattal rutinszerűen ellenőriztük a<br />
teljes rekonstrukció sikerességét és az esetleges reziduális szívhibák előfordulását.<br />
3.4. A vizsgálatok menete<br />
Az obszervációs vizsgálataink középpontjában álló nátriuretikus peptidek<br />
szintjét és az invazív hemodinamikai paramétereket több, előre meghatározott<br />
időpontban mértük meg.<br />
Ezek a következők voltak:<br />
• a műtétet megelőzően (az anesztézia bevezetését követően, a bőrmetszés<br />
előtt; PRE),<br />
• a műtét befejezését követően (a műtőből való távozás előtt; POP),<br />
• az intenzív osztályra történő érkezést követően 12 órával (POP12),<br />
• az intenzív osztályra történő érkezést követően 24 órával (POP24),<br />
• az intenzív osztályra történő érkezést követően 48 órával (POP48) és<br />
• az intenzív osztályra történő érkezést követően 72 órával (POP72).<br />
35
A kutatásban való részvétel nem befolyásolta a betegek ellátását. Amennyiben<br />
egy beteg állapota nem indokolt további intenzív kezelést, az invazív monitorizálást<br />
abbahagytuk és a beteget az intenzív osztályról elbocsátottuk.<br />
3.5. Aneszteziológiai technika<br />
A műtéti altatás az Intézet ISO minősítése által elfogadott standardizált<br />
technikával történt intravénás (fentanil, midazolam, pancuronium) ill. inhalációs<br />
anesztetikumok (szevoflurán, izoflurán) felhasználásával. A műtétre minden esetben<br />
kardiopulmonális bypass védelmében került sor (beválasztási kritérium). Az<br />
extrakorporális keringést heparinnal nem bevont csőrendszert tartalmazó szív-tüdő<br />
motorral (Jostra, Lund, Svédország) és membrán oxigenátorral (Dideco D-901, D-902,<br />
Sorin Group Italia, Mirandola Modena, Olaszország) biztosítottuk. A szív-tüdő motor<br />
flow, nyomás és priming folyadék összetételének beállítása a betegek korának, súlyának<br />
és hematokrit értékének megfelelően történt A szív-tüdő motor és az oxigenátor feltöltő<br />
folyadéka krisztalloid és kolloid oldatokból állt, amihez mannitolt, humán albumint és<br />
vérkészítményeket adtunk szükség szerint. A szükséges vörösvértest koncentrátum<br />
mennyiségének a kiszámítása a betegek korának, súlyának és hematokrit értékének<br />
(célérték: 0,30 újszülöttek, 0,25 5 kg és 10 kg közötti testsúlyú csecsemők esetében) a<br />
felhasználásával történt. Friss fagyasztott plazma hozzáadására csak újszülöttek<br />
esetében került sor (10 ml/kg). Az áramlást (flow) 2 és 2,4 l/min/m 2 közötti értékre<br />
állítottuk be. Miokardium protekció céljából intermittáló, anterográd, hideg krisztalloid<br />
kardioplégiás oldatot adtunk. Terápiás hipotermiát (28–30 °C) az egyes műtéti<br />
protokolloknak megfelelően alkalmaztunk. Ultrafiltráció alkalmazására az altatóorvos<br />
döntése alapján került sor, erre összesen két beteg esetében volt szükség.<br />
Aprotinin (Trasylol, Bayer AG, Németország) adagolásra a perioperatív vérzés<br />
rizikójának egyéni mérlegelése alapján az altatóorvos döntésének megfelelően került<br />
sor. A véralvadás gátlására frakcionálatlan heparint adtunk 300-400 NE/kg dózisban,<br />
ennek kontrollálása az ACT idő mérésével történt (célérték: > 480 s). A<br />
kardiopulmonális bypass végén a heparin hatásának a felfüggesztése protamin-szulfát<br />
1:1 arányú adagolásával történt. A kardiopulmonális bypass befejezését követően a<br />
36
etegek hematokrit értékét 30 percenként határoztuk meg a műtőben. Az intenzív<br />
osztályra érkezést követően szövődménymentes esetben 3 óránként történt hematokrit<br />
meghatározás. Hemodinamikailag instabil és vérző beteg esetében a beteg állapota által<br />
megkövetelt gyakorisággal történt a meghatározás. Vörösvértest koncentrátum<br />
transzfúziót végeztünk, amennyiben a betegek hematokrit értéke 0,30 alá süllyedt<br />
újszülöttek ill. 0,25 alá csecsemők esetében. Friss fagyasztott plazma transzfuziójára (10<br />
ml/kg kezdő dózis) akkor került sor, ha a heparin hatásának a neutralizálását követően<br />
továbbra is klinikailag jelentős vérzés állt fenn és a protrombin érték kevesebb, mint<br />
60 %-a volt a kontroll értéknek. Trombocita transzfúzióra 50 G/l alatti trombocitaszám,<br />
a heparin hatásának a neutralizálását követően sem csillapodó vérzés ill. 120 percnél<br />
hosszabb kardiopulmonális bypass esetén került sor.<br />
3.6. Vizsgált paraméterek<br />
3.6.1. Preoperatív változók<br />
A műtét előtt rögzítettük a betegek főbb demográfiai paramétereit. Az<br />
anamnézisre és a korábban diagnosztizált társbetegségekre (pl. kromoszóma<br />
rendellenesség, Down-szindróma) vonatkozóan a gyermekkardiológusok által<br />
feljegyzett adatokat használtuk fel. A preoperatív diagnosztikus szívultrahang és<br />
szívkatéteres vizsgálat eredményei szintén a rendelkezésre álltak. A műtét előtt<br />
meghatároztuk a főbb laborparaméterek (nátriuretikus peptidek, LDH, CRP, kreatinin,<br />
BUN) értékét.<br />
3.6.2. Intraoperatív változók<br />
Az anesztézia indukciója után, közvetlenül a műtét megkezdése előtt (PRE)<br />
megmértük az invazív hemodinamikai paramétereket és a nátriuretikus peptidek szintjét.<br />
A műtétet jellemző paraméterek, a műtéti idő, a CPB és az aorta lefogás ideje ill. a<br />
halasztott mellkaszárás alkalmazása a műtéti leírásban kerültek rögzítésre. Az<br />
aneszteziológiai technikára, a műtét alatti keringési állapotra, a műtét során alkalmazott<br />
37
gyógyszerekre, infúziókra és vérkészítményekre és a folyadékegyenlegre vonatkozó<br />
adatokat az altatási jegyzőkönyvben jegyeztük le.<br />
3.6.3. Posztoperatív változók<br />
Az invazív hemodinamikai paraméterek és a nátriuretikus peptidek szintje<br />
mellett az intenzív osztályon rutinszerűen monitorizált klinikai változók értékeit is<br />
rögzítettük a korábban ismertetett mérési időpontokban. A gépi lélegeztetés beállításai<br />
és az alkalmazott gyógyszerek mennyisége az intenzív osztályos észlelő lapokon került<br />
lejegyzésre. Szintén az észlelő lapokon vezettük a posztoperatív időszak elején óránként<br />
végzett vérgázanalízis (PaO2, base excess, hematokrit) és testhőmérséklet mérés (mag-<br />
és bőrhőmérséklet, a kettő különbsége) eredményeit. A napi folyadékegyenleg<br />
számításához a folyadékbevitelre, a vizeletkiválasztásra ill. a dréneken történő<br />
vérvesztésre és a vértranszfúzióra vonatkozó adatokat használtuk fel. A laboratóriumi<br />
paraméterek meghatározása az osztály rutinjának megfelelően a műtét befejezését<br />
követően ill. az első és a második posztoperatív napon történt meg.<br />
A vesefunkció jellemzésére a szérum kreatinin szint mérése mellett<br />
megbecsültük a kreatinin clearance (CCl) értékét. A számítás a Schwartz-formula (203)<br />
alapján történt, amely a gyerekek magassága, a szérum kreatinin szint és egy konstans<br />
segítségével adja meg az eredményt. A konstans értéke 1 év alatti, nem koraszülött<br />
csecsemőkben 0,45. A képlet alapján jó közelítéssel lehet megbecsülni a kreatinin<br />
clearance valós értékét. A kreatinin clearance számítása:<br />
alapján történt:<br />
CCl (ml/min/1,73 m 2 ) =<br />
38<br />
0,45 x magasság (cm)<br />
szérum kreatinin (mg/dl)<br />
A szérum kreatinin különböző mértékegységei közötti átváltás az alábbi képlet<br />
szérum kreatinin [mg/dl] = szérum kreatinin [µmol/l] / 88,4.
A betegek által igényelt inotrop támogatás kumulatív jellemzésére a Wernovsky<br />
és mtsai. által leírt összesített inotrop dózist alkalmaztuk (204). A képletet később<br />
mások kiegészítették, hogy az így számított kumulatív inotrop index a milrinon<br />
alkalmazott dózisát is figyelembe vegye (190). A kumulatív inotrop index értéke a<br />
különböző pozitív inotrop gyógyszerek dózisának figyelembevételével:<br />
kumulatív inotrop index (pont) =<br />
1 x [dopamin (µg/kg/min)] + 1 x [dobutamin (µg/kg/min)]<br />
+ 100 x [epinefrin (µg/kg/min)] + 100 x [norepinefrin (µg/kg/min)]<br />
+ 20 x [milrinon (µg/kg/min)].<br />
A műtét utáni kimenetelt a halasztott mellkaszárás idejével, a gépi lélegeztetés<br />
és az intenzív osztályos kezelés időtartamával és az esetleges szövődmények<br />
kialakulásával jellemeztük.<br />
3.7. Hemodinamikai monitorizálás<br />
3.7.1. Rutinszerűen monitorizált hemodinamikai paraméterek<br />
Az intenzív osztályon rutinszerűen monitorizált keringési paraméterek értékét a<br />
műtétet követő első 24 órában negyedóránként, majd óránként rögzítettük az intenzív<br />
osztályos észlelő lapon. A paraméterek értékét feljegyeztük a vizsgálati protokollban<br />
előre meghatározott mérési időpontokban is.<br />
A rutinszerűen monitorizált keringési paraméterek közé tartozott:<br />
• szívfrekvencia (HR)<br />
• átlagos artériás vérnyomás (MAP)<br />
• centrális vénás nyomás<br />
• perifériás oxigén szaturáció<br />
• 2 elvezetéses EKG<br />
39
A pulzus-nyomás szorzatot (PPP) a szívfrekvencia és az átlagos artériás<br />
vérnyomás segítségével számítottuk ki.<br />
3.7.2. Invazív hemodinamikai monitorizálás<br />
Az betegek invazív monitorizálására PiCCO (V4.12, Pulsion Medical Systems,<br />
München, Németország) és Philips CMS monitorrendszert (Endower, Massachusetts,<br />
MA, USA) használtunk. Az invazív hemodinamikai mérések transzpulmonális<br />
termodilúció (TPTD) és pulzuskontúr analízis (PC) módszer szerint történtek. A TPTD<br />
klinikai alkalmazhatóságát elsők között Tibby validálta lélegeztetett gyermekekben<br />
(200). A TPTD módszer segítségével lehetséges a kardiovaszkuláris rendszer állapotát<br />
jellemző számos paraméter intermittáló meghatározása. A perctérfogat (CO) és a<br />
szívindex (CI) mérése a termodilúciós görbe alatt lévő területnek a felhasználásával<br />
történt. További szívfunkciót jellemző paraméterek az átlagos verőtérfogat index (SVI)<br />
és a globális ejekciós frakció (GEF). A vaszkulatúra és a perifériás keringési rendszer<br />
pillanatnyi állapotára utal a szisztémás vaszkuláris rezisztencia index (SVRI). A<br />
mellkasban elhelyezkedő folyadékvolumeneket és a szív előterhelését jellemzik a<br />
globális végdiasztolés volumen index (GEDI), az intratorakális vérvolumen index<br />
(ITBI) és az extravaszkuláris tüdővíz index (ELWI). Utóbbi kettő volumetriás<br />
paraméter hányadosa a pulmonális ödéma típusára jellemző pulmonális vaszkuláris<br />
permeabilitás index (PVPI). A folyadéktöltöttség állapotára utalnak a verőtérfogat<br />
variabilitás (SVV) és a pulzusnyomás variabilitás (PPV). Az indexált paraméterek<br />
számításához szükséges testfelület méretét a testmagasság és a testtömeg adatok alapján<br />
becsülte meg a mérőeszköz szoftvere.<br />
Az egyes előre meghatározott mérési időpontokban (ill. jelentős keringési<br />
állapot változás esetén) kettő ill. három termodilúciós mérést végeztünk egymás után. A<br />
későbbi statisztikai analízishez az egy mérési időpontban elvégzett mérések<br />
eredményeiből számított átlagot használtuk fel. A TPTD mérések során 3 ml hűtött<br />
fiziológiás sóoldatot fecskendeztünk be egy kétlumenű centrális vénás kanülön<br />
keresztül (vena jugularis interna). A detektálás egy hő- és nyomásérzékelő véggel<br />
ellátott 3 frenches femorális artéria katéterrel történt (PV 2013L07 Pulsiocath, Pulsion<br />
Medical Systems, München, Németország). A mért és a számított paraméterek<br />
40
meghatározása a termális (indikátor) dilúciós görbe alapján történt. A katéter<br />
behelyezése a vizsgálatba bevont betegekbe az anesztézia bevezetését követően a<br />
műtőben történt. Az invazív monitorizálást felfüggesztettük és a femorális artéria<br />
katétert eltávolítottuk, amint a betegek állapota lehetővé tette az áthelyezésüket a<br />
szubintenzív részlegre. A femorális artéria katéter akkor is eltávolításra került, ha annak<br />
alkalmazásával potenciálisan összefüggő szövődményt észleltünk, mint pl. katéterrel<br />
kapcsolatos infekció (1 beteg esetében észleltünk az első posztoperatív napon), ill. az<br />
érintett alsó végtag iszkémiája (nem fordult elő a vizsgált betegcsoportban). A<br />
vizsgálatban való részvétel és az invazív monitorizálással kapcsolatos esetleges<br />
szövődmények nem hosszabbították meg a betegek intenzív terápiás kezelésének<br />
időtartamát.<br />
Az artériás pulzuskontúr analízis (PC) segítségével a vizsgálatokba bevont<br />
betegeket folyamatosan monitorizáltuk. A PC analízis a femorális artéria katéter végén<br />
lévő nyomásmérőfej által regisztrált artériás pulzusnyomásgörbe alapján történt. A PC<br />
analízis pontosságához szükséges kalibrálás automatikusan megtörtént minden TPTD<br />
mérés során. A kalibrálást követően a módszer lehetővé teszi egyes keringési<br />
paraméterek folyamatos követését. Ezen paraméterek közé tartozik többek közt a<br />
szívindex, a verőtérfogat index és a szisztémás vaszkuláris rezisztencia index.<br />
Kongenitális szívhiba miatt műtött gyermekben rendszeres időközönként történő<br />
kalibrálás esetén, a PC-vel és a TPTD-vel meghatározott perctérfogat értékek között<br />
erős korrelációt találtak, ami mutatja ennek a mérési technikának az alkalmasságát a<br />
perctérfogat megfelelő pontosságú folyamatos követésére és a hemodinamikai<br />
változások trendjének vizsgálatára (202). Az artériás vérnyomás folyamatos invazív<br />
monitorizálása is a femorális artéria katéter segítségével történt.<br />
3.7.3. Szívultrahang vizsgálattal meghatározott paraméterek<br />
A vizsgálatba bevont gyermekek preoperatív állapot felmérése és a diagnózis<br />
felállítása, megerősítése szívultrahang vizsgálattal történt. A műtét után rutinszerűen<br />
ellenőriztük a teljes rekonstrukció sikerességét és az esetleges reziduális szívhibák<br />
jelenlétét. A közvetlen posztoperatív időszakban naponta történt szívultrahang vizsgálat<br />
a kardiális státusz ellenőrzése céljából. A rutin echocardiográfiás vizsgálat során végzett<br />
41
mérések alapján kiszámoltuk a lineáris ejekciós frakciót (frakcionális rövidülés; EF).<br />
Gyermekekben a lineáris ejekciós frakció gyakran alkalmazott, megbízható és<br />
reprodukálható paraméter a bal kamra szisztolés funkciójának jellemzésére. Értéke a<br />
paraszternális hosszmetszetben történő M-módú mérések alapján a következőképpen<br />
számítható:<br />
EF (%) =<br />
bal kamrai végdiasztolés átmérő – bal kamrai végszisztolés átmérő<br />
bal kamrai végdiasztolés átmérő<br />
42<br />
x 100.<br />
Emellett meghatároztuk a jobb kamrai szisztolés nyomást (RVSP) a tricuspidalis<br />
billentyűn mért regurgitációs jet maximális sebességéből (V) a Bernoulli törvény<br />
alapján:<br />
RVSP = 4 x V 2 + RA.<br />
A jobb pitvari szisztolés nyomás (RA) mérése vagy centrális vénás kanülön keresztül<br />
történt, vagy becsléssel lett meghatározva.<br />
3.8. Laboratóriumi paraméterek meghatározása<br />
3.8.1. Általános laboratóriumi paraméterek<br />
Az általános laboratóriumi paraméterek meghatározását a Gottsegen György<br />
Országos Kardiológiai Intézet Központi Laboratóriumában végeztük el. A laktát-<br />
dehidrogenáz (LDH) és az alfa-hidroxibutirát-dehidrogenáz (α-HBDH)<br />
meghatározásánál a Deutsche Gesellschaft für Klinische Chemie útmutatása szerint<br />
jártunk el. A kreatinkináz mérése N-acetil-cisztein aktivált módszerrel történt, a<br />
kreatinkináz-MB izoenzimjének (CKMB) meghatározásához enzimatikus immungátlást<br />
(enzymatic immuno inhibition) alkalmaztunk. A C-reaktív protein (CRP) kimutatását<br />
immunoturbidimetrikus módszerrel végeztük A kreatinin szintjét a Jaffé metódussal
állapítottuk meg. A karbamid nitrogénnél (BUN) a glutamát-dehidrogenáz UV tesztet<br />
alkalmaztuk.<br />
3.8.2. NT-proANP és NT-proBNP<br />
A nátriuretikus peptidek N-terminális fragmentjének a meghatározása<br />
nemzetközi kooperációs partnerünk, a finnországi Oului <strong>Egyetem</strong> Biocenterének<br />
Farmakológiai és Toxikológiai Intézetének laboratóriumában történt. A peptidszintek<br />
méréséhez 2 ml vénás vért vettünk az előre meghatározott mérési időpontokban. A<br />
mintavétel etilén-diamin-tetraacetát (EDTA) tartalmú, vákuumos, zárt rendszerű<br />
vérvételi csővel történt, amelynek adalékanyaga a kalciumionok megkötésével<br />
meggátolja a véralvadást. A mintavételt követően a csöveket 1 órán belül 3000 g<br />
gyorsulással 10 percen keresztül +4 °C-on lecentrifugáltuk. Ezután a mintákat<br />
lefagyasztottuk és –20 °C-on tároltuk a kiértékelésig. A minták NT-proANP és<br />
NT-proBNP szintjének meghatározása radioimmunoassay (RIA) eljárással történt. Az<br />
eljárás során specifikus antiszérumokat (NT-proANP46-79 és NT-proBNP10-29 ellenes<br />
antiszérumok) használtunk. A tesztek érzékenységének alsó határa (detekciós limit) 60<br />
pmol/l ill. 40 pmol/l (205).<br />
3.8.3. NT-proXNP<br />
A virtuális nátriuretikus peptid „koncentrációjának” meghatározása szintén finn<br />
kooperációs partnerünk laboratóriumában történt az általuk kifejlesztett RIA eljárással.<br />
A RIA eljárás kifejlesztése során létrehoztak egy rekombináns nátriuretikus peptidet,<br />
amely mindkét nátriuretikus peptid N-terminális fragmentjéből tartalmaz szekvenciákat<br />
(NT-proBNP1-37-NT-proANP29-98). Ezek után ehhez a rekombináns nátriuretikus<br />
peptidhez állítottak elő megfelelő specifikus antiszérumot. Az új RIA eljárás így a<br />
vérmintában megtalálható mindkét hagyományos nátriuretikus peptidfragmentre<br />
érzékeny. A meghatározáshoz ugyanazt a vérmintát használtuk fel, mint a hagyományos<br />
nátriuretikus peptidek N-terminális fragmentjének a mérésekor. Ennek a diagnosztikai<br />
tesztnek az eredménye a virtuális nátriuretikus peptid szintje, amit mind az NT-proANP,<br />
43
mind az NT-proBNP koncentrációja befolyásol. A teszt megbízhatóságának alsó határa<br />
80 pmol/l, ez tekinthető a teszt detekciós limitjének.<br />
3.9. Statisztikai módszerek<br />
A folyamatos változókat az átlag érték ± standard deviáció (SD) vagy a medián<br />
érték (interkvartilis tartomány, IQR) feltüntetésével jellemeztük szükség szerint. A<br />
nátriuretikus peptidszintek összehasonlítását a különböző mérési időpontok között<br />
ismétléses ANOVA analízissel végeztük. A különböző folyamatos változók<br />
összefüggését Pearson korrelációval és lineáris regresszióval vizsgáltuk. Amikor együtt<br />
analizáltuk a változóknak az összes posztoperatív mérési időpontban meghatározott<br />
értéke közötti összefüggéseket, az egyes betegek eredményeit átlagoltuk, majd súlyozott<br />
korrelációt használtunk (206). A nátriuretikus peptidek diagnosztikai és prognosztikai<br />
értékét az ROC analízis során számított görbe alatti területtel (AUC) jellemeztük. Az<br />
ROC analízis számításánál alacsony perctérfogat szindróma kritériumának azt<br />
tekintettük, ha a szívindex értéke kevesebb volt, mint 3 l/min/m 2 . Hosszan tartó<br />
lélegeztetési időnek a 72 órás időtartamot meghaladó gépi lélegeztetést tekintettük,<br />
mivel szövődménymentes gyermekkori szívműtétet követően a betegek állapota a<br />
műtétet követő 72 órán belül lehetővé teszi extubálásukat (207). Parametrikus tesztek<br />
alkalmazása előtt, amennyiben lehetséges volt, a nem normális eloszlású változók<br />
értékét a természetes alapú logaritmus (ln) függvény felhasználásával transzformáltuk<br />
az eloszlásuk korrigálására. A p értékét 0,05 alatt tekintettük szignifikánsnak. A<br />
statisztikai analízishez SPSS for Windows program 11.5 és 16-os verzióit használtuk<br />
(SPSS Inc., Chicago, IL, USA).<br />
44
4. Eredmények<br />
4.1. A vizsgálatokba bevont betegek jellemzése<br />
Vizsgálatainkba összesen 30 beteget vontunk be. A betegek főbb demográfiai és<br />
perioperatív adatait az 1. táblázat tartalmazza. Az 1-26. számú beteg esetében vizsgáltuk<br />
a nátriuretikus peptidek ill. a klinikai és a laboratóriumi paraméterek összefüggését a<br />
termodilúcióval meghatározott hemodinamikai paraméterekkel (I. populáció). Előzetes<br />
eredményeinket az 1-8. számú artériás switch műtéten átesett újszülöttek alcsoportjának<br />
adatai alapján publikáltuk (II. populáció). Négy beteg esetében (27-30. számú) nem<br />
történt meg a nátriuretikus peptidszintek meghatározása. Ezeket a betegeket a<br />
hemodinamikai változások szempontjából külön értékeltük az 1-8. számú beteggel<br />
együtt alkotott homogén betegcsoportban (III. populáció).<br />
A betegek főbb demográfiai és perioperatív jellemzői a vizsgált<br />
betegpopulációkban összesítve a 2. táblázatban láthatóak. A betegek medián életkora az<br />
I. populációban 46 nap volt. A II. és III. populáció újszülöttkorú (7-28 napos),<br />
alacsonyabb testsúlyú gyermekekből állt. Down-szindróma három fordult elő, két beteg<br />
esetében igazoltak kromoszóma rendellenességet (mind az I. populációban).<br />
4.2. A kongenitális szívhibák eloszlása<br />
A kongenitális szívhibák eloszlása a 3. táblázatban látható. Gyakori volt<br />
betegeink körében a teljes nagyértranszpozíció, mindegyikük esetében artériás switch<br />
műtétet végeztünk. Kilenc beteget műtöttünk kamrai szeptum defektussal, amely négy<br />
betegben pulmonális hipertóniával szövődött. Három beteg esetében kettős kiáramlású<br />
jobb kamra volt a veleszületett fejlődési rendellenesség. További előforduló szívhibák<br />
voltak még a teljes tüdővéna transzpozíció és a truncus arteriosus communis. Az<br />
elvégzett műtét minden esetben teljes rekonstrukciót eredményezett, hemodinamikailag<br />
számottevő reziduum nem maradt vissza.<br />
45
N<br />
1. táblázat A vizsgált betegek főbb demográfiai és perioperatív adatai<br />
Kor<br />
(nap)<br />
Testsúly Magasság<br />
(kg)<br />
(cm)<br />
Diagnózis<br />
Műtéti<br />
46<br />
idő<br />
(min)<br />
CPB<br />
idő<br />
(min)<br />
Aorta<br />
lefogási<br />
idő (min)<br />
Halasztott<br />
mellkas<br />
zárás (h)<br />
Gépi<br />
lélegeztetés<br />
ideje (h)<br />
1 10 3,6 57 TGA 255 183 121 43 141<br />
2 9 3,2 53 TGA 240 146 85 20 96<br />
3 10 4,9 60 TGA 230 151 95 0 57<br />
4 15 3,0 53 TGA 230 132 92 50 121<br />
5 11 3,6 51 TGA 225 148 93 69 145<br />
6 7 3,9 55 TGA 275 210 111 21 95<br />
7 8 3,4 53 TGA, VSD 245 204 135 21 70<br />
8 10 3,6 52 TGA 210 120 81 0 121<br />
9 230 5,3 65 VSD, ASD 120 63 27 0 11<br />
10 188 5,5 66 VSD, PH 110 63 35 0 34<br />
11 162 4,4 59 VSD 120 46 25 0 24<br />
12 144 4,2 58 VSD, PH 100 53 21 0 27<br />
13 135 4,0 53 VSD, PH 130 56 24 0 74<br />
14 32 3,5 50 TAC 340 211 67 116 221<br />
15 101 5,0 62 TAPVR 240 114 70 0 31<br />
16 127 5,4 66 VSD, PH 135 62 31 0 27<br />
17 155 4,0 54 VSD 100 56 30 0 47<br />
18 335 8,0 72 VSD 120 59 34 0 25<br />
19 10 3,2 50 TGA 265 168 106 0 82<br />
20 39 3,8 55 TAPVR 125 49 22 0 20<br />
21 314 8,5 74 DORV 250 143 86 24 44<br />
22 52 3,0 49 DORV 150 74 31 0 330<br />
23 109 3,9 58 DORV 145 88 47 0 92<br />
24 183 4,5 61 VSD 125 60 25 0 72<br />
25 7 3,1 53 TGA 210 130 87 42 106<br />
26 14 3,6 53 TGA 195 137 84 0 50<br />
27 10 3,3 53 TGA 210 142 83 0 79<br />
28 28 4,2 50 TGA 240 113 78 18 151<br />
29 11 3,6 52 TGA 265 157 111 71 199<br />
30 14 3,9 53 TGA 150 146 101 0 94<br />
ASD, pitvari szeptum defektus; CPB, kardiopulmonális bypass; DORV, kettős kiáramlású jobb<br />
kamra; PH, pulmonális hipertónia; TAC, truncus arteriosus communis; TAPVR, teljes tüdővéna<br />
transzpozíció; TGA, nagyértranszpozíció; VSD, kamrai szeptum defektus.
2. táblázat A vizsgált betegpopulációk főbb demográfiai és perioperatív jellemzői<br />
I. populáció<br />
(n=26)<br />
47<br />
II. populáció<br />
(n=8)<br />
III. populáció<br />
(n=12)<br />
Kor (nap) 46 (10-157) 10 (8-11) 10 (9-13)<br />
Testsúly (kg) 3,9 (3,5-4,9) 3,6 (3,3-3,8) 3,6 (3,3-3,9)<br />
Magasság (cm) 55 (53-60) 53 (51-57) 51 (53-55)<br />
Műtéti idő (min) 203 (124-241) 235 (226-253) 235 (214-253)<br />
CPB idő (min) 117 (60-149) 150 (136-199) 147 (135-177)<br />
Aorta lefogási idő (min) 69 (29-92) 94 (87-119) 94 (84-111)<br />
Gépi lélegeztetés ideje (h) 71 (30-110) 109 (76-136) 109 (83-144)<br />
Intenzív osztályos kezelés<br />
ideje (nap)<br />
5 (4-6) 6 (5-8) 6 (6-9)<br />
A táblázatban a változók medián értékét és az interkvartilis tartományt tüntettük fel.<br />
CPB, kardiopulmonális bypass.<br />
3. táblázat Kongenitális szívhibák eloszlása<br />
Diagnózis n<br />
TGA 14<br />
TGA, VSD 1<br />
VSD 4<br />
VSD, PH 4<br />
VSD, ASD 1<br />
DORV, PH 3<br />
TAPVR 2<br />
TAC 1<br />
ASD, pitvari szeptum defektus; DORV, kettős kiáramlású jobb kamra; PH, pulmonális<br />
hipertónia; TAC, truncus arteriosus communis; TAPVR, teljes tüdővéna transzpozíció;<br />
TGA, nagyértranszpozíció; VSD, kamrai szeptum defektus.
4.3. A betegek főbb perioperatív jellemzői<br />
4.3.1. Intraoperatív jellemzők<br />
A vizsgált betegek főbb műtéti jellemzőit az 1. és a 2. táblázat tartalmazza. Az<br />
I. populációban a kardiopulmonális bypass (CPB) medián hossza 117 perc volt, amiből<br />
az aorta kirekesztés ideje több mint 1 órát (69 perc) tett ki. A betegek műtét alatti<br />
folyadékegyensúlya pozitív volt, a különbség több mint 20 ml/kg volt (medián: 23<br />
ml/kg, interkvartilis tartomány: 7-43 ml/kg). Ez abszolút értékben 85 ml (28-200 ml)<br />
folyadéktöbbletet jelentett. A II. és III. populáció műtéti jellemzői nagyon hasonlóak<br />
voltak. Esetükben mind a CPB idő, mind az aorta lefogási idő hosszabb volt<br />
4.3.2. Posztoperatív jellemzők<br />
A vizsgálatba bevont betegek közül egyet sem vesztettünk el a műtét során ill. a<br />
posztoperatív időszakban. Peritoneális dialízisre két betegnek volt szüksége, non-<br />
vaszkuláris pulmonális komplikációt nyolc betegben diagnosztizáltunk, négy beteg<br />
esetében lépett fel infekció a posztoperatív időszakban. Az invazív hemodinamikai<br />
monitorizáláshoz szükséges katéterek behelyezésével potenciálisan összefüggő infekciót<br />
egy alkalommal észleltünk az első posztoperatív napon. Ezt követően a katétert azonnal<br />
eltávolítottuk, a gyanú később nem igazolódott.<br />
A mellkas zárására 11 beteg esetében halasztottan került sor medián 42 óra<br />
(21-69 óra) múlva. Ezen betegek többsége artériás switch műtéten esett át. A gépi<br />
lélegeztetés medián ideje 71 óra volt az I. populációban, tizenkét beteg esetében volt<br />
szükség hosszan tartó, 72 órát meghaladó gépi lélegeztetésre. A II. és a<br />
III. populációban a medián lélegeztetési idő 109 óra volt. A leghosszabb ideig egy<br />
kettős kiáramlású jobb kamra miatt operált, majd reoperált beteg szorult gépi<br />
lélegeztetésre, összesen 330 órán keresztül. Reoperációra egy beteg esetében volt<br />
szükség, reintubáció nem történt betegeinkben. Az intenzív osztályon történő kezelés<br />
medián időtartama 5 nap volt az I. populációban, 6 nap a II. és a III. populációban. Az<br />
adatokat részletesen lásd az 1. és a 2. táblázatban.<br />
48
4.4. A nátriuretikus peptidek szintjének perioperatív változása<br />
4.4.1. NT-proANP<br />
A nátriuretikus peptidek szintjét, a klinikai és a laboratóriumi paramétereket ill.<br />
a hemodinamikai paramétereket a továbbiakban, ha külön nem említjük, akkor az<br />
I. populáció adatai alapján jellemezzük. A preoperatív NT-proANP szint 1915 pmol/l<br />
(1055-4542 pmol/l) volt (4. ábra). A műtét után az NT-proANP szint enyhén<br />
emelkedett, de a különbség az alapértékhez képest nem volt szignifikáns. A műtét után<br />
közvetlenül az NT-proANP koncentrációja 2208 pmol/l (1165-3372 pmol/l) volt, az<br />
első posztoperatív 24 óra végén 2351 pmol/l (1680-5439 pmol/l), 48 órával a műtétet<br />
követően 2749 pmol/l (1275-3874 pmol/l). Az egyes betegek műtét utáni csúcs NT-<br />
proANP koncentrációjának a mediánja 2565 pmol/l (1991-5404 pmol/l) volt.<br />
NT-proANP (pmol/l)<br />
10000<br />
7500<br />
5000<br />
2500<br />
0<br />
PRE POP POP12 POP24 POP48 POP72<br />
4. ábra Az NT-proANP szint perioperatív változása<br />
A külön vizsgált, artériás switch műtéten átesett újszülöttek alcsoportjában<br />
(II. populáció) a műtét előtt magasabb NT-proANP koncentrációt mértünk (4542<br />
49
pmol/l, 1915-7274 pmol/l). A posztoperatív időszakban az NT-proANP szint a műtét<br />
előtti alapértéknél végig kisebb volt. Az NT-proANP koncentrációja a műtét után 2810<br />
pmol/l (2130-4677 pmol/l) volt, 24 óra múlva 3421 pmol/l (2045-7669 pmol/l),<br />
48 óra elteltével 3600 pmol/l (2708-3874 pmol/l).<br />
4.4.2. NT-proBNP<br />
A műtét előtt az NT-proBNP koncentráció az I. populációban 700 pmol/l (126-<br />
1784 pmol/l) volt (5. ábra), ami alacsonyabb, mint az NT-proANP estében. Közvetlenül<br />
a műtét után mért NT-proBNP szint nem különbözött az alapértéktől (680 pmol/l; 260-<br />
2075 pmol/l). A műtét után 12 órával szignifikánsan magasabb volt az NT-proBNP<br />
szintje (1987 pmol/l, 775-3208 pmol/l), mint a műtét előtt. A szignifikáns különbség az<br />
alapértékhez képest 24 órával (2127 pmol/l, 924-4954 pmol/l) és 48 órával a műtét után<br />
is (2026 pmol/l, 1147-4715 pmol/l) fennmaradt. Az egyes betegek műtét utáni csúcs<br />
NT-proBNP koncentrációjának a mediánja 2221 pmol/l (1223-5180 pmol/l) volt.<br />
NT-proBNP (pmol/l)<br />
10000<br />
7500<br />
5000<br />
2500<br />
0<br />
*<br />
* *<br />
PRE POP POP12 POP24 POP48 POP72<br />
5. ábra Az NT-proBNP szint perioperatív változása (*: p< 0,05 vs. PRE)<br />
50
Az alcsoport vizsgálatban (II. populáció) a preoperatív NT-proBNP<br />
koncentráció magasabbnak bizonyult (1625 pmol/l, 932-4580 pmol/l), mint az<br />
I. populációban. A posztoperatív időszakban az NT-proBNP szint ebben a<br />
betegcsoportban is továbbemelkedett, így a különbség a két csoport között megmaradt.<br />
Az NT-proBNP koncentráció a műtét után 12 órával 3302 pmol/l (2284-5450 pmol/l)<br />
volt, az első posztoperatív 24 óra végén 4105 pmol/l (1635-5298 pmol/l), 48 órával a<br />
műtétet követően 2603 pmol/l (1928-4615 pmol/l).<br />
4.4.3. NT-proXNP<br />
Az NT-proXNP preoperatív szintje 1375 pmol/l (238-6063 pmol/l) volt (6.<br />
ábra). Ez az érték az NT-proANP és az NT-proBNP műtét előtti koncentrációi közötti<br />
tartományba esett. A műtét után 12 óra elteltével az NT-proXNP értékek emelkedő<br />
tendenciája volt megfigyelhető, de az értékek nagy szóródása miatt a különbség a műtét<br />
NT-proXNP (pmol/l)<br />
15000<br />
10000<br />
5000<br />
0<br />
PRE POP POP12 POP24 POP48 POP72<br />
6. ábra A virtuális NT-proXNP szint perioperatív változása<br />
51
előtti alapértékhez viszonyítva nem volt szignifikáns. Az NT-proXNP értéke a műtét<br />
után 12 órával 2545 pmol/l (885-7487 pmol/l) volt, 24 óra elteltével 2884 pmol/l (980-<br />
8985 pmol/l), 48 órával a műtétet követően 5282 pmol/l (1045-8400 pmol/l). Utóbbi<br />
érték közelítőleg megegyezett az ebben a mérési időpontban mért NT-proANP és<br />
NT-proBNP koncentrációk összegével. Az egyes betegek műtét utáni csúcs NT-proXNP<br />
koncentrációjának a mediánja 4031 pmol/l (1165-10200 pmol/l) volt.<br />
4.5. A nátriuretikus peptidszintek korrelációi<br />
4.5.1. A nátriuretikus peptidszintek egymás közötti korrelációi<br />
Vizsgálatunk egyik fontos eleme volt az új diagnosztikus teszt, az NT-proXNP<br />
alkalmazhatóságának vizsgálata újszülött- és csecsemőpopulációban. A perioperatív<br />
NT-proXNP értékek a teljes vizsgálati időszakot tekintve jó korrelációt mutattak az<br />
azonos mintából meghatározott NT-proANP szintekkel (r = 0,60, p < 0,001; 7. ábra).<br />
ln NT-proXNP (pmol/l)<br />
12,0<br />
10,0<br />
8,0<br />
6,0<br />
4,0<br />
2,0<br />
ln NT-proXNP = 1,11 + 0,85 * lnanp<br />
R-Square = 0,36<br />
WW<br />
W<br />
W<br />
W<br />
WW W<br />
W<br />
W<br />
W W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W W<br />
W W W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W W W<br />
W<br />
W W<br />
W W<br />
W<br />
W<br />
W W W<br />
W W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W W<br />
W<br />
WW<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
WW<br />
W<br />
WW<br />
W<br />
W W W<br />
W W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
4,0 6,0 8,0 10,0<br />
ln NT-proANP (pmol/l)<br />
7. ábra Az NT-proXNP és az NT-proANP szint korrelációja<br />
52<br />
W
ln NT-proXNP (pmol/l)<br />
10,0<br />
8,0<br />
6,0<br />
4,0<br />
ln NT-proXNP = 1,00 + 0,94 * lnntpbnp<br />
R-Square = 0,79<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W W<br />
W<br />
W<br />
WW<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W W<br />
W<br />
W<br />
W W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W W<br />
W W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W W<br />
W W W<br />
W<br />
W W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W W<br />
W<br />
W<br />
WW<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W W<br />
W<br />
W W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
4,0 5,0 6,0 7,0 8,0 9,0<br />
ln NT-proBNP (pmol/l)<br />
8. ábra Az NT-proXNP és az NT-proBNP szint korrelációja<br />
ln NT-proXNP (pmol/l)<br />
10,0<br />
8,0<br />
6,0<br />
4,0<br />
ln NT-proXNP = -3,76 + 1,38 * lnsuabnp<br />
R-Square = 0,77<br />
W<br />
W<br />
W W<br />
W<br />
W<br />
6,0 7,0 8,0 9,0 10,0<br />
ln (NT-proANP + NT-proBNP) (pmol/l)<br />
53<br />
W<br />
W W<br />
W<br />
W W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W W<br />
W WW<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W W<br />
W<br />
W<br />
W W<br />
W W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W W W<br />
W<br />
W W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W W<br />
W<br />
W<br />
W W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W W W<br />
W W<br />
W<br />
W W<br />
W<br />
W W<br />
W W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W W<br />
W<br />
W<br />
W W<br />
W<br />
W<br />
W W<br />
W<br />
9. ábra Az NT-proXNP és a nátriuretikus peptidszintek összegének korrelációja<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W
Ennél erősebb volt az összefüggés az egyidejűleg meghatározott NT-proXNP és<br />
NT-proBNP szintek között (r = 0,89, p < 0,001; 8. ábra). Hasonlóan erős összefüggést<br />
találtunk az NT-proXNP szint és az azonos mintából meghatározott NT-proANP és<br />
NT-proBNP koncentrációk számtani összege között (r = 0,88, p < 0,001, 9. ábra). Az<br />
NT-proANP és NT-proBNP koncentrációk közötti korreláció gyengébbnek bizonyult<br />
(r = 0,47, p < 0,001). Az eredmények szerint az NT-proXNP teszt értéke a vizsgált<br />
populációban szoros összefüggést mutatott az NT-proANP és az NT-proBNP szérum<br />
szintjével.<br />
4.5.2. A nátriuretikus peptidszintek korrelációja a főbb pre- és<br />
intraoperatív paraméterekkel<br />
A betegek kora és testsúlya fordítottan korrelált a preoperatív NT-proBNP<br />
szinttel (r = -0,71, p < 0,001 ill. r = -0,44, p < 0,039). Hasonló korrelációt mutatott a<br />
preoperatív NT-proXNP szint is ezen paraméterekkel. A műtét előtti NT-proXNP szint<br />
alacsonyabb volt az idősebb (r = -0,72, p < 0,001) és a nagyobb testsúlyú betegekben<br />
(r = -0,47, p = 0,026). A preoperatív NT-proANP szint gyengébb összefüggést mutatott<br />
a betegek korával (r = -0,58, p < 0,006); a betegek súlyával nem volt kimutatható<br />
összefüggésben.<br />
A műtéti idő és a CPB hossza korrelált a preoperatív NT-proXNP szinttel<br />
(r = 0,58, p = 0,005 ill. r = 0,62, p = 0,002). A műtét előtti NT-proBNP szint esetében<br />
ezek a korrelációk hasonló erősségűek voltak (r = 0,61, p = 0,003 ill. r = 0,61,<br />
p = 0,002). A preoperatív NT-proANP szint csak a CPB hosszával korrelált (r = 0,52,<br />
p = 0,017). A posztoperatív csúcs NT-proXNP érték is összefüggött a műtéti idővel<br />
(r = 0,64, p < 0,001) és a CPB hosszával (r = 0,67, p < 0,001). A posztoperatív csúcs<br />
NT-proBNP koncentráció mindkét idővel ugyanúgy korrelált (r = 0,61, p = 0,001); az<br />
NT-proANP csúcsértéke esetében csak gyengébb összefüggéseket találtunk. A betegek<br />
műtét alatti folyadékegyensúlya nem korrelált a nátriuretikus peptidszintekkel. A külön<br />
vizsgált újszülött alcsoportban az NT-proBNP szint emelkedése a műtét utáni és a<br />
24 órával későbbi mérési időpont között szorosan korrelált a CPB hosszával (r = 0,89,<br />
p = 0,019).<br />
54
4.6. A hemodinamikai paraméterek jellemzése<br />
4.6.1. A szívindex perioperatív változása<br />
Az I. populációban a betegek keringési állapota a műtét előtt egyensúlyban volt,<br />
a preoperatív szívindex (CI) átlagos értéke 3,6 l/min/m 2 (standard deviáció:<br />
1,1 l/min/m 2 ) volt (10. ábra). Ez az érték a normális tartomány (3-5 l/min/m 2 ) határain<br />
belül esik, a betegek megfelelő keringési perctérfogattal rendelkeztek a műtét előtt. A<br />
műtét után csökkent a betegek CI értéke (3,3 ± 1,5 l/min/m 2 ), a legnagyobb visszaesést<br />
az alapállapothoz képest 12 órával a műtét után regisztráltuk (2,5 ± 1,1 l/min/m 2 ).<br />
Ezután megfordult a trend és a betegek átlagos CI értéke 24 órával a műtét után elérte a<br />
preoperatív szintet (3,6 ± 1,7 l/min/m 2 ). A CI javulása a posztoperatív időszakban<br />
tovább folytatódott és újabb 24 óra elteltével az értéke 4,2 ± 2,8 l/min/m 2 volt, ami a<br />
megfigyelés alatt mért legmagasabb érték volt.<br />
l/min/m2<br />
8<br />
7<br />
6<br />
5<br />
4<br />
3<br />
2<br />
1<br />
0<br />
PRE POP POP12 POP24 POP48 POP72<br />
10. ábra A szívindex perioperatív változása<br />
55<br />
CI
Hasonló volt a perioperatív lefutása a szívindexnek a külön vizsgált, artériás<br />
switch műtéten átesett újszülöttek alcsoportjában (II. populáció). A műtét előtt<br />
magasabb volt a betegek átlagos CI értéke (4,4 ± 1,5 l/min/m 2 ), mint az I. populációban.<br />
A műtét után azonban nagyobb mértékű csökkenés következett (2,2 ± 0,6 l/min/m 2 ),<br />
aminek a mélypontját ebben az alcsoportban is a műtét után 12 órával regisztráltuk<br />
(1,6 ± 0,3 l/min/m 2 ). A műtét után 24 órával következő mérési időpontra megfordult a<br />
trend (2,4 ± 0,8 l/min/m 2 ). Bár az emelkedés tovább folytatódott, a CI átlagos értéke<br />
48 órával a műtétet követően sem érte el az alapértéket (3,7 ± 3,1 l/min/m 2 ).<br />
4.6.2. A verőtérfogat index perioperatív változása<br />
A verőtérfogat index (SVI) változása a perioperatív időszakban hasonlóságot<br />
mutatott a szívindex lefutásához (11. ábra). A műtét előtt a betegek átlagos SVI értéke<br />
27 ± 8 ml/m 2 volt. A műtét után átmeneti csökkenés következett be (25 ± 11 ml/m 2 ),<br />
ami elhúzódott 12 órával a műtét utánig (25 ± 12 ml/m 2 ). Ezután, hasonlóan a CI<br />
esetében tapasztaltakhoz, megfordult a trend és az átlagos SVI érték emelkedni kezdett.<br />
ml/m2<br />
60<br />
50<br />
40<br />
30<br />
20<br />
10<br />
0<br />
PRE POP POP12 POP24 POP48 POP72<br />
11. ábra A verőtérfogat index perioperatív változása<br />
56<br />
SVI
A műtét után egy nappal az SVI értéke 27 ± 12 ml/m 2 volt, majd újabb 24 óra elteltével<br />
elérte a 30 ± 16 ml/m 2 -t. A vizsgált gyermekekben az átlagos SVI értékek végig a<br />
felnőttek esetében meghatározott normálértékek (40-60 ml/m 2 ) alatt mozogtak. Az<br />
alacsonyabb verőtérfogat ellenére a betegek CI értéke hasonló volt a felnőttekéhez.<br />
4.6.3. A globális végdiasztolés volumen index perioperatív változása<br />
A globális végdiasztolés volumen index (GEDI) értéke a műtét előtt 266 ± 95<br />
ml/m 2 volt betegeinkben (12. ábra). Ez az érték jelentősen eltér a felnőttek esetében<br />
megállapított referencia tartománytól (680-800 ml/m 2 ). A műtét után a GEDI átlagos<br />
értéke emelkedett (400 ± 159 ml/m 2 ), és ezen a szinten stabilizálódott a következő<br />
12 órában (387 ± 131 ml/m 2 ). A vizsgált betegek átlagos GEDI értéke a műtét után<br />
24 órával volt a legmagasabb (492 ± 320 ml/m 2 ). A posztoperatív időszakban az<br />
alapértéknél magasabb GEDI értékeket regisztráltunk, melyek azonban még mindig<br />
jóval alatta maradtak a felnőttek referencia értékeinek.<br />
ml/m2<br />
900<br />
800<br />
700<br />
600<br />
500<br />
400<br />
300<br />
200<br />
100<br />
0<br />
PRE POP POP12 POP24 POP48 POP72<br />
12. ábra A globális végdiasztolés volumen index perioperatív változása<br />
57<br />
GEDI
4.6.4. A hemodinamikai paraméterek változása a műtét után<br />
A III. populáció homogén betegcsoportjában kiszámítottuk az összes<br />
hemodinamikai mérés átlagát a mellkaszárás előtt, a mellkaszárás után és az extubációt<br />
követően (4. táblázat). A CI és az SVI szignifikánsan nőtt, a szívfrekvencia és a<br />
vaszkuláris rezisztencia szignifikánsan csökkent a posztoperatív időszak egymás utáni<br />
periódusaiban. Az extravaszkuláris tüdővíz értéke szignifikánsan alacsonyabb volt az<br />
extubáció után, azonban így is kétszerese volt a felnőtt normálértékeknek (
4.6.5. A hemodinamikai paraméterek összefüggése a nátriuretikus<br />
peptidszintekkel a posztoperatív időszakban<br />
Az I. populáció betegeiben regisztrált hemodinamikai paraméterek korrelációja<br />
az azonos mérési időpontban meghatározott nátriuretikus peptidek szintjével az<br />
5. táblázatban látható. A korrelációk számításánál a posztoperatív időszakban mért<br />
adatokat használtuk fel, mivel a betegekben a műtét előtt fennálló söntkeringés<br />
befolyásolhatta a termodilúciós mérések eredményeit.<br />
Mindhárom nátriuretikus peptid szintje erős inverz korrelációt mutatott a CI<br />
értékével, a legerősebb korrelációt az NT-proXNP esetében tapasztaltuk. Az<br />
NT-proXNP és a CI közötti korreláció szignifikáns maradt, ha az összefüggést a korra<br />
(r = -0,60, p = 0,018) vagy a testsúlyra korrigáltuk (r = -0,81, p < 0,001). Hasonló<br />
eredményeket kaptunk az SVI és a nátriuretikus peptidek korrelációjának vizsgálatakor.<br />
A globális ejekciós frakció értéke is inverzen korrelált a nátriuretikus peptidszintekkel,<br />
azonban ez alól az NT-proANP kivételt jelentett. A szisztémás vaszkuláris rezisztencia<br />
értéke egyenesen korrelált az NT-proANP és az NT-proXNP koncentrációjával. A<br />
II. populációban erős fordított korrelációt mutatott az NT-proBNP szint és a CI érték<br />
egymást követő mérési időpontok közötti változása (r = -0,79, p = 0,001; 13. ábra).<br />
Az invazív mérésekkel meghatározott mellkasi folyadékeloszlást jellemző<br />
paraméterek közül a GEDI fordítottan korrelált az NT-proANP koncentrációval<br />
(5. táblázat). Az intratorakális vérvolumen index az NT-proANP mellett az NT-proXNP<br />
szinttel is inverzen korrelált. Az extravaszkuláris tüdővíz értéke mind a nátriuretikus<br />
peptidfragmentek szintjével, mind az NT-proANP és az NT-proBNP koncentrációjának<br />
számtani összegével korrelált. Ez utóbbi összefüggés kivételével, az NT-proXNP szintje<br />
szorosabban korrelált a hemodinamikai paraméterek, köztük a CI értékével, mint az<br />
azonos mérési időpontban meghatározott NT-proANP és NT-proBNP koncentrációk<br />
számtani összege.<br />
A rutinszerűen monitorizált keringési paraméterek közül a vérnyomás és a<br />
szívfrekvencia, utóbbi csak gyengébben, korrelált a nátriuretikus peptidfragmentekkel.<br />
A pulzus-nyomás szorzat nem mutatott szignifikáns összefüggést a hormonszintekkel. A<br />
szívultrahang vizsgálattal meghatározott lineáris ejekciós frakció és jobb kamrai<br />
szisztolés nyomás szintén nem korrelált a nátriuretikus hormonszintekkel.<br />
59
5. táblázat A hemodinamikai paraméterek korrelációja a nátriuretikus peptidszintekkel<br />
NT-proANP NT-proBNP NT-proXNP Summa NT-proANP<br />
60<br />
+ NT-proBNP<br />
r p r p r p r p<br />
HR 0,46 0,073 0,54 0,033 0,53 0,034 0,52 0,039<br />
MAP -0,45 0,077 -0,84
delta CI (l/min/m2)<br />
8.0<br />
4.0<br />
0.0<br />
-4.0<br />
Delta CI = 0.51 + -0.0004 * delta NT-proBNP<br />
W<br />
W<br />
W W W<br />
W<br />
W W<br />
W<br />
-5000 0 5000 10000<br />
delta NT-proBNP (pmol/l)<br />
13. ábra Az NT-proBNP szint és a szívindex egymást követő mérési időpontok közötti<br />
különbségének korrelációja<br />
4.7. A klinikai paraméterek jellemzése<br />
4.7.1. A klinikai paraméterek perioperatív változása<br />
61<br />
W<br />
Néhány, az osztályunkon a kardiovaszkuláris állapot jellemzésére rutinszerűen<br />
használt, klinikai ill. ágymellett meghatározott paraméter posztoperatív értéke látható a<br />
6. táblázatban. A Horowitz kvóciens értéke, mely az artériás oxigén tenzió és a<br />
belélegzett gáz oxigén arányának hányadosa (PaO2/FiO2), romlott a műtétet követő<br />
48 órában, de ez nem volt szignifikáns. A base excess értéke a műtét előtt átlagosan<br />
-0,7 ± 2,9 mmol/l volt. A műtét után a bázis hiány értéke a CI átmeneti csökkenésével<br />
párhuzamosan megemelkedett, majd a műtét utáni első posztoperatív naptól javuló<br />
tendenciát mutatott. A hematokrit értéke a preoperatív 33 ± 6 %-ról a műtét során<br />
30 ± 6 %-ra csökkent, az első posztoperatív napra azonban visszatért a műtét előttinek<br />
megfelelő szintre (35 ± 3 %).
A betegeknek a nagylábujj felszínén mért bőrhőmérséklete a műtét utáni átlagos<br />
32 ± 2,1 °C-ról 48 órával a műtét utánra 34,5 ± 1,8 °C-ra emelkedett. Ezzel<br />
párhuzamosan a mag- és bőrhőmérséklet különbsége, melyet szintén a keringési állapot<br />
megítélésére használnak, a műtét utáni magasabb értékről kiindulva a megfigyelési<br />
időszakban fokozatos javulást mutatott. A betegek által igényelt inotrop támogatás<br />
mértékét jellemző indexet szintén tartalmazza a 6. táblázat, ennek értéke átmeneti<br />
emelkedés után a második posztoperatív naptól kezdve csökkenni kezdett. A<br />
folyadékegyensúly a posztoperatív időszakban végig negatív volt. A műtét alatti nettó<br />
folyadéktöbbletet követően a műtét napján a medián folyadékegyensúly -4 ml/kg<br />
(-31 - 12 ml/kg) volt, majd mind az első (-13 ml/kg, -33 - 3 ml/kg), mind a második<br />
posztoperatív napon (-24 ml/kg, -48 - 8 ml/kg) nőtt a folyadékveszteség.<br />
6. táblázat A klinikai és laboratóriumi paraméterek posztoperatív értéke és korrelációja<br />
az azonos időpontban meghatározott szívindexszel (CI) és NT-proXNP szinttel<br />
POP POP24 POP48 CI NT-proXNP<br />
átlag ± SD ill.<br />
medián (IQR)<br />
átlag ± SD ill.<br />
medián (IQR)<br />
62<br />
átlag ± SD ill.<br />
medián (IQR)<br />
r p r p<br />
LDH (U/l) 839 ± 136 788 ± 357 818 ± 245 -0,11 0,69 -0,01 0,96<br />
CKMB (U/l) 220 ± 66 66,3 ± 37,8 19,6 ± 10,2 0,21 0,44 -0,07 0,76<br />
CRP (U/l) 48,0 ± 22,7 68,9 ± 27,2 0,13 0,65 -0,17 0,44<br />
Kreatinin (µmol/l) 52,8 ± 12,2 52,7 ± 15,3 -0,77
4.7.2. A klinikai paraméterek összefüggése a szívindexszel és az<br />
NT-proXNP szinttel<br />
A keringési állapot klinikai megítélésére használt paraméterek korrelációját<br />
kiszámítottuk a CI értékével és az NT-proXNP koncentrációjával a posztoperatív<br />
időszakban (6. táblázat). A feltüntetett paraméterek nem mutattak szignifikáns<br />
összefüggést sem az azonos mérési időpontban regisztrált CI értékével, sem az<br />
ugyanakkor meghatározott NT-proXNP szintjével. Ugyanez igaz volt a többi vizsgált<br />
paraméter, mint pl. a folyadékegyensúly vagy a diurézis, esetében is.<br />
4.8. A laboratóriumi paraméterek jellemzése<br />
4.8.1. A laboratóriumi paraméterek perioperatív változása<br />
A rutinszerűen vizsgált laboratóriumi paraméterek posztoperatív értékeit az<br />
I. populációban a 6. táblázat tartalmazza. A vizsgált populációban az LDH átlagos<br />
preoperatív szintje 780 ± 202 U/l volt, ami meghaladta a normálértéket. A műtétet<br />
követő 48 órában az LDH szintje nem változott jelentősen, továbbra is emelkedett<br />
maradt. Az LDH szívspecifikus izoenzimjének, az alfa-hidroxibutirát-dehidrogenáznak<br />
a koncentrációja szintén már a műtét előtt magas volt (335 ± 83 U/l), majd a<br />
posztoperatív időszakban tovább emelkedett. Az alfa-hidroxibutirát-dehidrogenáz<br />
legmagasabb koncentrációját 48 órával a műtét után mértük (378 ± 128 U/l). A CKMB<br />
szintje a műtét után jelentősen meghaladta a normálértéket, ezt követően koncentrációja<br />
fokozatosan csökkent. A CRP átlagos szintje a műtét előtt a normális tartományban volt<br />
(2,7 ± 4,2 U/l), majd a műtéti beavatkozást követően gyorsan emelkedni kezdett, és ez a<br />
folyamat a műtét utáni 48 órában végig megfigyelhető volt.<br />
A kreatinin átlagos preoperatív koncentrációja 53,3 ± 13,1 µmol/l volt. A<br />
kreatinin szint alapján a Schwartz-formula segítségével számított kreatinin clearance<br />
műtét előtti értéke 46,5 ± 16,1 ml/min/1,73m 2 volt. A karbamid nitrogén átlagos<br />
koncentrációja a betegekben a műtét előtt 3,7 ± 1,3 mmol/l volt. A műtét utáni<br />
48 órában a karbamid nitrogén szintjének folyamatos emelkedését figyeltük meg.<br />
63
4.8.2. A laboratóriumi paraméterek összefüggése a szívindexszel és az<br />
NT-proXNP szinttel<br />
A preoperatív laborértékek közül a kreatinin szint szignifikánsan korrelált az<br />
NT-proXNP alapértékével (r = 0,53, p = 0,013). A posztoperatív időszakban a<br />
laboratóriumi paraméterek összefüggését az azonos mérési időpontban meghatározott<br />
NT-proXNP szinttel és CI értékkel vizsgáltuk meg (6. táblázat). Eredményeink szerint a<br />
vizsgált változók közül egyedül a kreatinin szint és a kreatinin clearance értéke korrelált<br />
az említett paraméterekkel. A kreatinin szint a posztoperatív időszak folyamán<br />
egyenesen korrelált az NT-proXNP szintjével, és inverzen a CI értékével; a kreatinin<br />
clearance esetében hasonló korrelációkat találtunk fordított előjellel. Az újszülöttekben<br />
(II. populáció) számított előzetes adataink szerint a legerősebb korrelációt a műtét után<br />
12 órával meghatározott NT-proBNP és a 24 órás kreatinin szint között találtuk<br />
(r = 0,81, p = 0,014; 14. ábra).<br />
ln Creatinine POP24 (mcmol/l)<br />
4.5<br />
4.0<br />
3.5<br />
3.0<br />
2.5<br />
4.0 5.0 6.0 7.0 8.0 9.0<br />
ln NT-proBNP POP12 (pmol/l)<br />
64<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W<br />
W W<br />
W<br />
ln Creatinine POP24 =<br />
2.46 + 0.2 * ln NT-proBNP POP12<br />
14. ábra A műtét után 12 órával meghatározott NT-proBNP szint és a műtét után 24<br />
órával meghatározott kreatinin szint korrelációja
4.9. A nátriuretikus peptidek diagnosztikai és prediktív értéke<br />
4.9.1. Alacsony perctérfogat szindróma<br />
A nátriuretikus peptidszintek, különösen az NT-proXNP szint, erős korrelációt<br />
mutattak a CI értékével a posztoperatív időszakban. Ezért megvizsgáltuk a nátriuretikus<br />
peptidszintek diagnosztikus képességét az egyidejűleg fennálló alacsony perctérfogat<br />
szindrómára nézve Az ROC analízis során számított görbe alatti terület (AUC) az<br />
NT-proBNP esetében 0,87 ± 0,06, az NT-proXNP esetében 0,91 ± 0,05 volt (15. ábra).<br />
Ez a lehetséges cut-off pontok figyelembe vételével azt jelentette, hogy a 2051 pmol/l-t<br />
meghaladó posztoperatív NT-proBNP szint 79 %-os szenzitivitással és 95 %-os<br />
specificitással jelezte a 3 l/min/m 2 -nél alacsonyabb CI értéket. A 3079 pmol/l-t<br />
meghaladó NT-proXNP koncentráció 89 %-os szenzitivitással és 90 %-os specificitással<br />
jelezte a betegekben a mérés időpontjában fennálló alacsony perctérfogat szindrómát.<br />
15. ábra A posztoperatív NT-proBNP és NT-proXNP szint ROC görbéje a mérési<br />
időpontban fennálló alacsony perctérfogat szindrómára nézve<br />
65
4.9.2. Hosszan tartó gépi lélegeztetés<br />
A vizsgált populációban a gépi lélegeztetés ideje és az intenzív osztályon<br />
történő kezelés időtartama nem korrelált sem a műtét előtti, sem a műtét utáni csúcs<br />
nátriuretikus peptidszintekkel. Ezzel szemben szignifikáns korrelációt találtunk a gépi<br />
lélegeztetés ideje és a műtét után 24 órával meghatározott NT-proBNP (r = 0,51,<br />
p = 0,015) ill. NT-proXNP szintek között (r = 0,47, p = 0,027). Ezért megvizsgáltuk a<br />
nátriuretikus peptidszintek prediktív értékét a 72 órát meghaladó, hosszan tartó<br />
lélegeztetési időre nézve. A prediktív érték jellemzésére az ROC analízis<br />
alkalmazásával kiszámított AUC a 24 órával a műtétet követően meghatározott NT-<br />
proBNP szint esetében 0,81 ± 0,10 volt. Ugyanez a műtét után 24 órával meghatározott<br />
NT-proXNP esetében 0,72 ± 0,11 volt a hosszan tartó gépi lélegeztetés előfordulására<br />
nézve betegeinkben.<br />
66
5. Megbeszélés<br />
Egy 10 év adatait felölelő cseh tanulmány szerint 1000 élveszületett gyermek<br />
közül 6,16 születik szívfejlődési rendellenességgel (208). A kutatás az 1980 és 1990<br />
között Csehországban született gyermekek adatait elemezve azt találta, hogy 89 %-uk<br />
éli meg az egy hónapos kort és 80 %-uk az 1 éves kort. Az azóta eltelt több mint 20<br />
évben ezek a mutatók jelentősen javultak, köszönhetően a kongenitális szívbetegség<br />
komplex ellátásában jelentkező fejlődésnek (209). A folyamatosan fejlődő műtéti<br />
technika egyre kisebb testsúly mellett teszi lehetővé motoros szívműtétek elvégzését.<br />
Bővült a korrekciós műtétek repertoárja is, az utóbbi évtizedekben terjedt el a<br />
nagyértranszpozícióval született betegek teljes anatómiai korrekcióját eredményező<br />
újszülöttkori artériás switch műtét (210), és váltak rutinszerűvé a szívkatéterezés<br />
segítségével végrehajtható beavatkozások. Emellett a változó perioperatív<br />
menedzsment, a fejlődő kardiopulmonális bypass, aneszteziológiai és monitorizálási<br />
technikák szintén kiemelhetőek (209). A cseh tanulmány adatai szerint a veleszületett<br />
szívhibák több mint 50 %-a kamrai (42%) ill. pitvari szeptumdefektus (9%). További<br />
gyakrabban előforduló (5-8%) szívhibák még az aorta és pulmonális sztenózis, a<br />
nagyértranszpozíció és a nyitott Botalli vezeték (208).<br />
A fenti adatokból következik, hogy a legtöbb kongenitális szívhiba a ritkán<br />
előforduló kórképek közé tartozik. Ennek megfelelően kongenitális szívhibával<br />
foglalkozó kutatások esetében gondos tervezést és fokozott erőfeszítéseket igényel a<br />
megfelelő homogén betegpopuláció kiválasztása és a betegek összegyűjtése, bevonása.<br />
A vizsgálatokba munkacsoportunk olyan 1 év alatti gyermekeket vont be, akik mind<br />
teljes, kétkamrás rekonstrukciót eredményező nyitott szívműtéten estek át. Ezzel<br />
kívántuk biztosítani, hogy a vizsgált betegpopuláció – elsősorban a posztoperatív<br />
időszakra nézve – megfelelően homogén legyen és a különböző kongenitális szívhibák<br />
eltérő anatómiai sajátosságai kevésbé befolyásolják eredményeinket.<br />
67
5.1. Az invazív hemodinamikai monitorizálás jelentősége<br />
Kongenitális szívműtéten átesett újszülöttekben és csecsemőkben a<br />
posztoperatív alacsony perctérfogat szindróma korai felismerése és megfelelő kezelése a<br />
későbbi kimenetel szempontjából nagy fontossággal bír (211). Ez ugyanakkor a klinikai<br />
gyakorlatban nehézségekbe ütközhet, mivel ebben az életkorban a szívelégtelenség<br />
gyakran kevés, aspecifikus és nehezen felismerhető tünettel jár. A folyamatos<br />
posztoperatív megfigyelés a gyermek intenzív osztályokon a pulzusszámon, a<br />
vérnyomáson, az oxigén szaturáción, a vizeletelválasztáson és más kevéssé validált<br />
klinikai paramétereken alapul (212). Gyakorló klinikai orvosok függetlenül a<br />
szakterületen eltöltött időtől gyakran csak pontatlanul képesek a perctérfogat klinikai<br />
megítélésére intenzív osztályon ápolt, lélegeztetett gyermekben (199). A kutatásban<br />
részt vevő orvosoknak hozzáférése volt a betegekre vonatkozó minden elérhető klinikai<br />
és laboratóriumi adathoz, és a páciensek fizikális vizsgálatára is volt mód. Ennek<br />
ellenére mind a keringési állapot alapján négy kategóriába történő besorolás, mind a<br />
betegek perctérfogatára vonatkozó számszerűsített becslések csak gyenge összefüggést<br />
mutattak az invazív módon meghatározott perctérfogattal. Egy későbbi vizsgálat<br />
megerősítette az eredményeket a perctérfogat mellett a szisztémás vaszkuláris<br />
rezisztencia és az intravaszkuláris volumenstátusz klinikai becslésével kapcsolatosan is<br />
(213). Az alacsony perctérfogattal rendelkező betegek 45 %-a, a hipovolémiás betegek<br />
mindösszesen 13 %-a került felismerésre.<br />
Prospektív vizsgálatunkban a betegek hemodinamikai monitorizálását a kevéssé<br />
invazív transzpulmonális termodilúciós módszerrel végeztük. Korábban történtek<br />
kísérletek a felnőtt intenzív osztályokon és szívsebészetben széles körben alkalmazott<br />
Swan-Ganz (pulmonális artéria) katéter alkalmazására gyermek szívsebészetben (204),<br />
de a technikai nehézségek és a gyakoribb szövődmények miatt a technika nem terjedt el<br />
(212). Gyermek intenzív terápiában az invazív hemodinamikai monitorizálás<br />
gyakoribbá válását az új típusú katéterek és metodika megjelenése tette lehetővé, noha a<br />
módszert még továbbra sem alkalmazzák rutinszerűen (200). Invazív méréseink szerint<br />
a vizsgálatba bevont betegek állapota a műtétet megelőzően kardiovaszkulárisan<br />
egyensúlyban volt. A posztoperatív időszakban a perctérfogat átmeneti csökkenést<br />
mutatott, és csak 24 óra múlva elteltével érte el újra a műtét előtti alapértéket. A<br />
68
verőtérfogat műtét utáni változása hasonló trendet mutatott, azonban a különbségek<br />
abszolút értékben kisebbek voltak. Gyermekkori szívműtétet követően a szívfunkció<br />
ehhez hasonló átmeneti visszaesését már korábban is leírták (204). A folyamat<br />
hátterében valószínűleg a kardiopulmonális bypass során fellépő nem kívánatos<br />
keringési reakciók és az iszkémiás-reperfúziós sérülés ill. a hipotermia következtében<br />
kialakuló hibernált miokardium állhat.<br />
Csecsemőkben és újszülöttekben a keringési rendszer és annak fiziológiás<br />
szabályozása jelentősen különbözik a felnőttekétől (196). Noha a szívindex<br />
normálértéke mind felnőttekben, mind gyermekekben ugyanabban a tartományban<br />
mozog (3-5 l/min/m 2 ), ennek hátterében jelentősen eltérő tényezők állnak. Kutatások<br />
szerint az egy ütésre jutó verőtérfogat újszülöttekben és 6 hónapos csecsemőkben 5 ml<br />
ill. 10 ml, ami 25-35 %-kal alacsonyabb verőtérfogat indexet jelent a felnőtt<br />
normálértéknél (194). Ebből következően gyermekekben a közel azonos perctérfogat<br />
fenntartása 20-30 %-kal magasabb szívfrekvenciával lehetséges. Hanyatló szívfunkció<br />
esetén ugyanakkor a csökkenő perctérfogat ellenére a gyermekek vérnyomása még egy<br />
ideig a fiziológiás tartományban mozog a gyermekkori szívelégtelenség során fellépő<br />
kompenzációs mechanizmusoknak köszönhetően. Saját mérési eredményeink is azt<br />
mutatják, hogy a műtét utáni perctérfogatesés ellenére a vérnyomásértékek<br />
megközelítőleg az elfogadható tartományban maradtak betegeinkben. A posztoperatív<br />
időszakban megfigyelhető magasabb szívfrekvencia és szisztémás vaszkuláris<br />
rezisztencia a kompenzációs mechanizmusok részeként hozzájárul a létfontosságú<br />
szervek kielégítő vérellátásának a fenntartásához (214). A mellkaszárás és az extubáció<br />
után a betegek állapotának javulásával és a perctérfogat emelkedésével párhuzamosan<br />
csökkent betegeinkben a kompenzatórikusan emelkedett szívfrekvencia és szisztémás<br />
vaszkuláris rezisztencia. Ezek a tapasztalatok is alátámasztják, hogy csecsemőkben és<br />
újszülöttekben a vérnyomás mérése önmagában nem elegendő a betegek keringési<br />
állapotának pontos megítéléséhez, súlyos állapotú betegekben az invazív módon<br />
meghatározott volumetriás paraméterek hozzájárulnak a keringési változások pontosabb<br />
követéséhez.<br />
Nehézséget jelent ugyanakkor, hogy az invazív módon meghatározott<br />
paraméterek referencia értékéről gyermekekben kevés adat áll rendelkezésre. Az<br />
egészséges kontrollcsoportból származó normálértékek gyakran nem alkalmazhatóak<br />
69
speciális betegcsoportokban, az egyes klinikai szituációknak megfelelő optimális<br />
értékekről pedig csak szórványos információval rendelkezünk (215). Ezért az<br />
eredmények kiértékelése során a vizsgálatainkba bevont betegek egyik alcsoportjában<br />
(III. populáció) külön is elemeztük a posztoperatív időszak összes hemodinamikai<br />
mérésének adatait. Ebben a nagyértranszpozíció miatt operált újszülöttekből álló, korra<br />
és anatómiai sajátosságokra nézve homogén csoportban jellemeztük az invazív módon<br />
meghatározott hemodinamikai paraméterek értékét a mellkas zárása előtt, a mellkas<br />
zárása után és az extubációt követő periódusban. Az extubációra akkor kerülhetett sor,<br />
amikor a betegek a megfelelő spontán légzés és keringés segítségével tartósan képesek<br />
voltak biztosítani a szervezetük számára a kielégítő ventillációt és szöveti oxigenizációt.<br />
Az extubációt követő hemodinamikai mérések tehát kardiorespiratórikusan stabil, jó<br />
keringési állapotú betegekben történtek, akik már az intenzív osztályról történő<br />
elbocsátás előtt álltak. Az így kapott eredmények iránymutatást adnak az invazív<br />
hemodinamikai paraméterek normálértékéről újszülöttkori korrekciós szívműtétet<br />
követően.<br />
A vizsgált alcsoportban a szívindex az extubációt követően megfelelt a gyártó<br />
által megadott felnőttekre vonatkozó normáltartománynak (216). A verőtérfogat index –<br />
a fentebb említetteknek megfelelően – és a szisztémás vaszkuláris rezisztencia<br />
ugyanakkor alatta maradt a felnőtt normálértékeknek. Adataink a paramétereknek a<br />
gyermekekre vonatkoztatott normálértékeivel összhangban vannak, bár a betegeinkben<br />
mért verőtérfogat index a normáltartománynak az alsó határát nem sokkal haladta meg<br />
(217). Fontos megfigyelés, hogy a mellkasban elhelyezkedő folyadékvolumeneket<br />
jellemző paraméterek általunk meghatározott „normális” értékei jelentősen eltértek a<br />
felnőttekre vonatkoztatott referencia tartományuktól. A globális végdiasztolés volumen<br />
és az intratorakális vérvolumen mind a felnőtt, mind a gyermek szívsebészetben jól<br />
jellemzi a szív előterhelését, miközben a hagyományosan erre jellemzőnek tartott<br />
paraméterek, mint a centrális vénás nyomás és a kapilláris éknyomás, összefüggését a<br />
perctérfogattal nem igazolják az adatok (218,219). Eredményeink szerint újszülöttekben<br />
a felnőttekéhez képest jelentősen alacsonyabb GEDI és ITBI értékek is biztosítják a<br />
kielégítő perctérfogathoz szükséges előterhelést. Hasonló eredményeket publikáltak<br />
korábban állatkísérletek (220) és intenzív osztályon kezelt 1-15 hónapos gyermekek<br />
kapcsán (219), azonban a vizsgálati alanyok és állatok mesterségesen voltak<br />
70
lélegeztetve. A felnőttekben elfogadhatónál magasabb extravaszkuláris tüdővíz értékek,<br />
amiket az extubációt követően mértünk a betegekben, az újszülöttek tüdővíz iránti<br />
nagyobb tűrőképességét valószínűsítik. Megfigyeléseink azt mutatják, hogy<br />
gyermekekben a transzpulmonális termodilúcióval meghatározott hemodinamikai<br />
paraméterek értékei jelentősen eltérhetnek a felnőttekre vonatkoztatott referencia<br />
tartományoktól, ezért szükséges a korspecifikus normálértékek meghatározása. A<br />
vizsgálatok folyamán egy beteg esetében észleltünk a femorális artéria katéter<br />
használatával potenciálisan összefüggő infekciós szövődményt, azonban a gyanú<br />
később nem igazolódott. Eredményeink alapján megállapítható, hogy a mérési technika<br />
alkalmazása biztonságos az újszülött- és csecsemőkori szívműtétek perioperatív<br />
időszakában, és a kapott adatok hasznos többlet információkkal szolgálnak a betegek<br />
keringési állapotáról.<br />
5.2. A nátriuretikus peptidszintek perioperatív jellemzése<br />
A kongenitális szívhibával született gyermekekben a fokozott kamrai terhelés<br />
következtében magasabb NT-proBNP szint mérhető a referencia értékhez képest (161).<br />
Az NT-proANP szint szintén magasabb szívfejlődési rendellenesség esetén, mint az<br />
azonos korú, szívbetegséggel nem rendelkező gyermekekben (221). A megállapítás<br />
akkor is igaz, ha a szívelégtelenség tüneteit nem mutató betegeket hasonlítják össze a<br />
kontroll csoporttal. A szerzők további alcsoportokra bontva a vizsgált populációt azt is<br />
igazolták, hogy a betegség hemodinamikai ill. klinikai súlyosságának megfelelően<br />
további emelkedés tapasztalható a nátriuretikus peptidszintben. Ehhez hasonlóan mások<br />
kimutatták, hogy a nátriuretikus peptidszintek lépcsőzetes emelkedése összefügg a<br />
szívelégtelenségnek a funkcionális osztályozásával (166). Az általunk vizsgált<br />
betegekben a preoperatív peptidszintek meghaladták a kontroll gyermekpopulációban<br />
mérhető eredményeket mind az NT-proANP (221), mind az NT-proBNP esetében<br />
(163). Még szembetűnőbb volt a különbség a kontroll szintekhez viszonyítva a külön<br />
vizsgált artériás switch műtéten átesett újszülöttek alcsoportjában (II. populáció). A<br />
születést követően a nátriuretikus peptidszintek jelentősen megemelkednek, azonban ez<br />
az eltérés átmeneti és az élet első hetében a peptidszintek gyorsan csökkennek (160).<br />
71
Ennek a kiugrásnak a peptidek koncentrációjában szerepe lehet az újszülöttek<br />
fiziológiás adaptációjában a méhen kívüli élethez, elősegítve a keringési rendszer<br />
átrendeződését és a szív alkalmazkodását a megnövekedett kamrai terheléshez. A<br />
vizsgálatainkba bevont újszülöttek közül a legfiatalabbak 7 napos korukban lettek<br />
megoperálva, ezért feltehetően a megemelkedett preoperatív hormonszintekben nem a<br />
perinatális változásoknak volt elsődleges szerepe, hanem a kongenitális szívhiba okozta<br />
keringési eltéréseknek. Betegeink kora a műtét idején 7 és 335 nap között változott,<br />
eredményeink szerint a kor és a műtét előtti peptidszintek között inverz összefüggés<br />
volt, amely az NT-proBNP esetében erősebb volt, mint az NT-proANP esetében.<br />
Kontroll populáción vizsgálatot folytatók közül egyesek nem találtak összefüggést az<br />
NT-proBNP szint és a kor között 11 napostól 17 éves korig terjedő időszakban<br />
(161,163); míg mások gyenge inverz korrelációt találtak (164,165). Egy amerikai<br />
munkacsoport kongenitális szívműtét előtt álló 1 nap és 15 év közötti gyermekekben<br />
hasonló összefüggést mutatott ki (190), ugyanők újszülötteket vizsgáló másik<br />
kutatásukban nem találtak összefüggést a preoperatív BNP szint és a kor között (222).<br />
Munkacsoportunk újszülöttkortól 1 éves korig vizsgált gyermekeket, és közülük az<br />
újszülött korcsoportba tartozók közt magasabb preoperatív peptidszinteket mértünk, ami<br />
magyarázhatja a szignifikáns korrelációt.<br />
A vizsgálat betegek mindegyike nyitott – kardiopulmonális bypass védelmében<br />
végzett – szívműtéten esett át. Az extrakorporális keringés során az aortalefogás idejére<br />
a szívet kirekesztjük a keringésből és kardioplégiás oldat segítségével leállítjuk. Noha a<br />
kardioplégiás oldat és az alkalmazott altatószerek rendelkezhetnek kardioprotektív<br />
tulajdonságokkal, a folyamat lényegéből következően elkerülhetetlenül iszkémiás-<br />
reperfúziós sérülés jön létre a miokardiumban, ami szabad gyökök felszabadulásával jár<br />
együtt (223,224). A károsodás mértékének jó jellemzője a kardiopulmonális bypass és<br />
az aortalefogás időtartama. A szív-tüdő motor alkalmazása és az oxigenátor feltöltő<br />
folyadéka miatt a betegekben hemodilúció jön létre, amely, tekintve a vizsgált betegek<br />
korát és testméreteit, igen nagy mértékű lehet. A hemodilúció hatására jelentős<br />
folyadéktöbblet alakult ki a műtét során betegeinkben, ami a kapillárisok fokozott<br />
áteresztő képességét (capillary leak) is figyelembe véve ödéma képződéshez vezethet<br />
(204). Emellett a vér az extrakorporális keringés során nagy méretű idegen felszínnel<br />
érintkezik, amely pl. trombocita és komplement aktivációt, különféle gyulladásos<br />
72
mediátorok felszabadulását okozza (209). A létrejövő szisztémás gyulladásos reakciót<br />
(225) tovább fokozza a műtét során alkalmazott terápiás hipotermia (212) és a sebészi<br />
beavatkozás által kiváltott stresszhatás (214). A folyamatok eredményeként károsodhat<br />
a miokardiumfunkció, átmenetileg megnő az intersticiális folyadék mennyisége és a<br />
keringő vérvolumen, fokozódik a szívet érő terhelés valamint a neurohormonális<br />
aktivitás (209).<br />
A kardiopulmonális bypasst követő kompenzációs mechanizmusok<br />
hasonlatosak ahhoz, ami kongesztív szívelégtelenség során játszódik le a szervezetben<br />
(226). A megnövekedett szisztémás vaszkuláris rezisztencia, a folyadékretenció és a<br />
fokozódó neurohormonális aktivitás fiziológiás ingerei a kompenzatórikus hatású<br />
nátriuretikus peptidek szekréciójának (32,102). Adataink szerint azonban a már műtétet<br />
megelőzően magas NT-proANP koncentráció nem nőtt szignifikánsan betegeinkben a<br />
műtétet követő 72 órában. Az artériás switch műtéten átesett újszülöttek alcsoportjában<br />
pedig az NT-proANP szint a posztoperatív időszakban csökkenő tendenciát mutatott.<br />
Hasonló eredményre jutottak egy másik kis betegszámú, különféle szívhibával született<br />
gyermeket felölelő vizsgálatban: a műtét után 12 órával szignifikáns csökkenést<br />
tapasztaltak az ANP szintben, azonban a csökkenés átmenetinek bizonyult (188).<br />
Jelentős bal-jobb sönt miatt operált gyermekekben viszont ez a csökkenés 24 órával a<br />
műtétet követően is szignifikáns maradt (187). Koronária- és billentyűműtéten átesett<br />
felnőtt betegekben a legmagasabb ANP szintet a kardiopulmonális bypasst követő<br />
reperfúzió kezdetén mérték, azt követően folyamatos volt a peptidkoncentráció<br />
csökkenése. Ez alapján a szerzők a perioperatív ANP szekréció változásainak hátterében<br />
a szívet érő folyadékterhelés elsődleges oki szerepére következtettek (227). Ennek<br />
tükrében eredményeinket magyarázhatja, hogy mivel teljes kétkamrás rekonstrukciót<br />
végeztünk, betegeink az anatómiai viszonyok helyreállításával hemodinamikailag<br />
kedvezőbb állapotba kerültek, ami ellensúlyozta a műtét kapcsán fellépő káros keringési<br />
hatásokat.<br />
Egybehangzóbbak az adatok az irodalomban a BNP szint perioperatív<br />
változásával kapcsolatban. Koszorúérműtétet követően felnőttekben a legtöbb kutatás<br />
szignifikáns BNP szintemelkedést talált 6-12 órával a műtétet követően (227), és az<br />
eredményt megerősítették billentyűműtétre kerülő betegekben is (228). Gyermekekben<br />
hasonló következtetésre jutott a különféle betegpopulációkat érintő vizsgálatok zöme<br />
73
(188,189,190,229). Bár újszülöttek esetében publikáltak ezzel ellentétes, szignifikáns<br />
csökkenést mutató eredményeket is (222). Saját eredményeink azt támasztják alá, hogy<br />
1 éves kor alatti gyermekekben az NT-proBNP szint megemelkedik a nyitott szívműtét<br />
követően. Az emelkedés a különböző nemzetközi vizsgálatokhoz hasonlóan 12 órával a<br />
műtét után érte el a szignifikáns mértéket. Ez megerősíti azt a megfigyelést, hogy az<br />
ANP-vel ellentétben a BNP prohormonja nem tárolódik a sejtekben szekréciós<br />
granulumokban, hanem a szekréciós inger hatására akutan aktiválódik<br />
géntranszkripciója, és ez okozza a BNP és az NT-proBNP késleltetett felszabadulását<br />
(26). Érdekes módon egy vizsgálatban, ahol a szokásos 24-72 óránál tovább követték a<br />
betegeket, a posztoperatív 4-5. napon a BNP szint újabb emelkedést mutatott és elérte<br />
az első napi csúcsértéket. A 10 napos megfigyelési időszakban a BNP szint végig<br />
meghaladta a preoperatív értéket (230). A betegeinkben a posztoperatív csúcs<br />
NT-proBNP szint és a kardiopulmonális bypass idő között talált korrelációhoz hasonló<br />
adatok ismertek mind a felnőtt (228), mind a gyermek szívsebészetben (188). A<br />
kardiopulmonális bypass és az aortaleszorítás ideje arányos a szervezetet ért iszkémiás<br />
inzultus mértékével (228), így az összefüggés kapcsolatot jelent a szervezetet ért noxa<br />
és a nátriuretikus peptidszintek posztoperatív emelkedése között. Az iszkémiának a<br />
nátriuretikus peptidek szekréciójában játszott szerepét (72), emellett az is valószínűsíti,<br />
hogy a posztoperatív BNP szintek a szérum laktát szinttel is korrelálnak (230). Az<br />
NT-proBNP koncentráció emelkedése ezek alapján jó markere lehet a nyitott szívműtét<br />
során létrejövő miokardiumsérülés mértékének. Emellett a BNP fokozott posztoperatív<br />
termelődése hozzájárulhat a műtét során és azt követően kialakuló hemodinamikai<br />
változások restitúciójához köszönhetően a korábban ismertetett jótékony fiziológiás<br />
hatásainak.<br />
5.3. Az NT-proXNP gyermekkori alkalmazásának vizsgálata<br />
Az elmúlt években került kifejlesztésre egy diagnosztikai teszt, amelyik mindkét<br />
nátriuretikus peptid keringő N-terminális fragmentjére érzékeny. Az egyelőre még<br />
kereskedelmi forgalomban nem elérhető új radioimmunoassay eljárás egy<br />
mesterségesen létrehozott rekombináns peptidre specifikus, amely mind az NT-proANP,<br />
74
mind az NT-proBNP molekulából tartalmaz szekvenciákat. Ezt a rekombináns peptidet<br />
nevezték el a tesztet kifejlesztő finn kooperációs partnereink az eredeti nátriuretikus<br />
peptidfragmentek mintájára NT-proXNP-nek. Az NT-proXNP egy, csak virtuálisan<br />
létező, nátriuretikus peptidfragment, amelynek „koncentrációját” a specifikus<br />
NT-proXNP antiszérummal végzett meghatározás eredménye adja meg. Az antiszérum<br />
a vérmintában található NT-proANP és NT-proBNP molekuláknak a rekombináns<br />
peptid létrehozásához felhasznált szekvenciáival reagál, így az NT-proXNP szintjét a<br />
vérben megtalálható mindkét miokardiális eredetű N-terminális nátriuretikus<br />
peptidfragment koncentrációja befolyásolja. A laboratóriumi körülmények között<br />
elvégzett validációs vizsgálatok igazolták, hogy a kifejlesztett NT-proXNP assay<br />
megbízható, pontos és a teszt eredménye reprodukálható. Klinikai kutatások eddig<br />
egészséges felnőtt kontroll és szívbeteg populációban történtek. Az NT-proXNP<br />
meghatározás eredménye szignifikánsan korrelált az NT-proANP és az NT-proBNP<br />
koncentrációjával mind koszorúér-, mind billentyűbetegekben. Az eredmények alapján<br />
megállapították, hogy az új diagnosztikai eljárás az adott klinikai vizsgálati<br />
körülmények között is érzékeny volt mindkét nátriuretikus peptidfragmentre, és a teszt<br />
alkalmazásával lehetséges volt a nátriuretikus peptidek koncentrációemelkedésének az<br />
egymástól független detektálása (193).<br />
Gyermekekben korábban még nem vizsgálták az NT-proXNP teszt<br />
alkalmazhatóságát. Kutatásunk az első kísérlet az NT-proXNP viselkedésének<br />
jellemzésére gyermekekben és perioperatív változásainak leírására szívműtétek kapcsán.<br />
A preoperatív NT-proXNP szint betegeinkben meghaladta az egészséges kontroll<br />
felnőttekben mért referencia szintet (193), és feltételezhetően – bár korban megfelelő<br />
normálértékek nem ismeretesek – a hagyományos nátriuretikus peptidfragmentek<br />
szintjéhez hasonlóan magasabb volt, mint az egészséges gyermekekben mérhető<br />
értékek. Az NT-proXNP szintje a műtét előtt az NT-proANP és az NT-proBNP<br />
koncentrációk közötti tartományban helyezkedett el, ami hasonló a felnőtt<br />
kontrollcsoport eredményeihez. Ez alapján a kiválasztott specifikus antiszérum<br />
alacsonyabb peptidkoncentrációk esetén ebben a korcsoportban is nagyobb affinitással<br />
kötődik az NT-proBNP-hez. Ezzel a teszt kifejlesztői az NT-proANP magasabb bazális<br />
koncentrációit kívánták ellensúlyozni. Az NT-proXNP alapszintje csakúgy, mint az<br />
NT-proBNP esetében, fordítottan arányos volt a betegek korával és testsúlyával, ezt az<br />
75
összefüggést további vizsgálatoknak még meg kell erősítenie. A virtuális peptid<br />
szintjének posztoperatív lefutása követte a klasszikus nátriuretikus peptidfragmentek<br />
változását. A műtét utáni NT-proXNP értékek emelkedő tendenciát mutattak, 12 órával<br />
az intenzív osztályra érkezést követően az NT-proXNP koncentráció a duplájára<br />
emelkedett, ennek ellenére szignifikáns különbséget a széles interkvartilis tartomány<br />
miatt nem tudtunk kimutatni. Fontos megfigyelés, hogy az NT-proXNP<br />
koncentrációjának emelkedése, miként az NT-proBNP esetében, 12 órával a műtét után<br />
lett szembetűnő. Újabb 36 óra elteltével az NT-proXNP koncentráció közel négyszeres<br />
lett, és a második posztoperatív napon közelítőleg megegyezett az NT-proANP és<br />
NT-proBNP koncentrációk összegével. Ez hasonlatos a laboratóriumi validációs tesztek<br />
magasabb peptidkoncentrációkon kapott eredményéhez. A preoperatív és a<br />
posztoperatív csúcs NT-proXNP értékek összefüggése a műtét és a kardiopulmonális<br />
bypass időtartamával jelzi, hogy az NT-proXNP szintjének változásában hasonló<br />
faktorok játszanak szerepet, mint a klasszikus nátriuretikus peptidek esetében.<br />
A vizsgálati időszakban mért NT-proXNP értékek jól korreláltak az azonos<br />
mintából meghatározott NT-proANP koncentrációkkal, és még szorosabb volt az<br />
összefüggés az NT-proBNP koncentrációival ill. a két miokardiális eredetű nátriuretikus<br />
peptidfragment koncentrációjának összegével. Az eredmények alapján megállapíthatjuk,<br />
hogy a vizsgált 1 éves kor alatti betegpopulációban az NT-proXNP hasonlóan szoros<br />
összefüggést mutat a miokardiális eredetű nátriuretikus peptidek szintjével, mint a<br />
felnőtteket érintő klinikai vizsgálatban. Mivel az NT-proXNP ismertetett jellemzői<br />
alapján arra lehet következtetni, hogy az új diagnosztikus teszt hasonló<br />
tulajdonságokkal rendelkezik egy, a korábban vizsgálttól (193) jelentősen eltérő<br />
betegpopulációban, megerősítettük a teszt klinikai alkalmazhatóságát. Az eljárás ebben<br />
a betegcsoportban is megfelel a vele szemben támasztott elvárásoknak, és képes a<br />
nátriuretikus peptidrendszerek külön-külön és együttes aktiválódásának a detektálására,<br />
és ezzel a közös jelátviteli úton futó információk kombinálására.<br />
76
5.4. A nátriuretikus peptidek és az invazív hemodinamikai<br />
paraméterek kapcsolata<br />
Kongenitális szívhibával született betegekben a nátriuretikus peptidek szintje<br />
eltérő erősségű korrelációt mutat a szívkatéterezés során mért nyomásértékekkel.<br />
Különféle szívhibával rendelkező gyermekekben és ifjú felnőttekben a jobb szívfélben<br />
mérhető hemodinamikai nyomások gyengén korreláltak a BNP szinttel (231). A<br />
preloadra hagyományosan jellemzőnek tartott pulmonális kapilláris éknyomás esetében<br />
nem találtak korrelációt, de az emelkedett nyomásértékekhez magasabb BNP értékek<br />
tartoztak. A bal szívfél nyomásértékei nem korreláltak a BNP szinttel, ellenben a bal<br />
kamrai kifolyási traktus obstrukciójának grádiense szoros összefüggést mutatott vele.<br />
Bal-jobb sönttel járó szívhibákban a BNP jól korrelál a pulmonális és a szisztémás<br />
áramlás hányadosával (QP/QS) és a kamrai folyadéktúlterhelés mértékével (177). Az<br />
egyes szívhibáknak megfelelően megállapítható az a BNP cut-off szint, ami ekvivalens<br />
a betegség súlyosságának jellemzésére használt áramlási hányados határértékével, így a<br />
nátriuretikus peptideknek szerepe lehet a korrekciós műtét előtti non-invazív<br />
kivizsgálásban és a sebészeti indikáció felállításában.<br />
Kutatásunkban a nátriuretikus peptidfragmentek posztoperatív szintje és a<br />
kevéssé invazív transzpulmonális termodilúcióval meghatározott keringési paraméterek<br />
összefüggéseit vizsgáltuk. A mérés kivitelezéséhez a centrális vénás katéter mellett egy<br />
femorális artéria katéterre van szükség, amelynek lehetséges szövődményei ritkábban<br />
fordulnak elő, mint a pulmonális artéria katéter esetében. A korrekciós műtét<br />
végrehajtása után szívultrahang vizsgálattal zártuk ki az esetleges reziduális<br />
intrakardiális sönt jelenlétét betegeinkben, mivel sönt jelenléte esetén a termodilúciós<br />
mérések eredménye kevésbé megbízható. Eredményeink szerint a nátriuretikus peptidek<br />
szintje erős inverz korrelációt mutatott az azonos mérési időpontban meghatározott<br />
perctérfogat és verőtérfogat értékével a posztoperatív időszakban. Hasonló<br />
összefüggéseket találtak már korábban felnőtt szívműtétet követően 24 órával<br />
meghatározott BNP értékkel kapcsolatban (228). Előzetes eredményeink szerint az<br />
NT-proBNP és a perctérfogat két egymást követő mérési időpont közötti változása<br />
szintén fordítottan korrelált egymással. A vizsgált betegekben az NT-proXNP értéke<br />
szorosabb kapcsolatban áll a szívfunkciót jellemző paraméterekkel, mint az NT-proANP<br />
77
és az NT-proBNP szintje önmagában vagy a két peptidfragment koncentrációjának<br />
összege. Az újszülöttek éretlen miokardiuma fokozottan érzékeny az afterload<br />
növekedésére (196), ezért jelentős, hogy az NT-proXNP szintjének posztoperatív<br />
emelkedése a vaszkuláris rezisztencia növekedésének és a globális ejekciós frakció<br />
csökkenésének is markere. A szívultrahang vizsgálattal non-invazív módon<br />
meghatározott lineáris ejekciós frakció viszont sem a nátriuretikus peptidszintekkel, sem<br />
a perctérfogattal nem állt összefüggésben.<br />
A nátriuretikus peptidek korrelációja az extravaszkuláris tüdővízzel és a<br />
mellkasi folyadéktérfogatokkal további adatokat szolgáltat a betegek ödéma képződésre<br />
való hajlamáról és szívük előterheléséről. Mivel a szív megfelelő preloadja<br />
létfontosságú a perctérfogat fenntartásához (218), a nátriuretikus peptidek összefüggése<br />
ezen paraméterekkel segítheti a szívelégtelenség terápiájának követését. Bár hozzá kell<br />
tenni, hogy újszülöttekben az abszolút hipovolémia kevésbé gyakori, és – különösen<br />
nyitott szívműtétet követően – a túlzott folyadékpótlás ödéma képződéshez és<br />
miokardiális funkció romlásához vezethet (197,209). A tüdőödéma kialakulásának az<br />
extravaszkuláris tüdővíz érzékenyebb indikátora, mint az egyéb klinikai vizsgálatok, pl.<br />
mellkas röntgen vagy pulmonális kapilláris éknyomás (232). Gyermekekben nem<br />
ismerjük ennek normálértékét (219), de adataink szerint betegeink magasabb tüdővíz<br />
értéket is toleráltak, mint ami felnőttekben normális. Az NT-proANP szorosabb<br />
összefüggése a mellkasi folyadékvolumenket jellemző paraméterekkel érthető, ha<br />
figyelembe vesszük, hogy a pitvari nátriuretikus peptidek szekréciójának legfontosabb<br />
ingere a folyadékterhelés növekedése következtében fokozódó pitvari falfeszülés<br />
(24,71).<br />
Az NT-proXNP perioperatív viselkedésének vizsgálata alapján megállapítható,<br />
hogy a krónikus állapotokkal felnőttekben kimutatott összefüggése mellett (193), az<br />
akut hemodinamikai változásoknak is jó jelzője. Úgy tűnik, hogy az NT-proXNP<br />
újszülöttekben és csecsemőkben legalább annyi információt nyújt a keringési rendszer<br />
állapotáról, mint a hagyományos nátriuretikus peptidek külön-külön, vagy a két peptid<br />
koncentrációjának összege. Az új diagnosztikus eljárás azonban több mint a két<br />
peptidfragment koncentrációjának szimpla matematikai összege, mivel a specifikus<br />
antiszérum affinitása változik a nátriuretikus peptidfragmentek koncentrációjának<br />
függvényében. Ennek köszönhetően az NT-proXNP teszt eredménye ötvözi a bazálisan<br />
78
magasabb NT-proANP szintek és a nagyobb amplitúdójú NT-proBNP változások által<br />
közvetített információkat. Összességében a nátriuretikus peptidszintek számos<br />
összefüggése a keringési rendszer különböző aspektusait jellemző paraméterekkel azt<br />
mutatja, hogy a hormonszintek jó globális markerei az akut hemodinamikai<br />
változásoknak az újszülött- és csecsemőkori szívműtétet követő korai időszakban. Az<br />
NT-proXNP klinikai értéke, akárcsak felnőtt szívbetegekben, ebben a speciális<br />
betegpopulációban is hasonló vagy jobb, mint a miokardiális eredetű nátriuretikus<br />
peptidfragmenteké.<br />
5.5. A klinikai és laboratóriumi paraméterek szerepe a keringési<br />
állapot megítélésében<br />
Az alacsony perctérfogat szindróma klinikai jelei gyermekkori szívműtétet<br />
követően, mint pl. tachikardia, csökkent vizeletelválasztás, hideg végtagok, kevéssé<br />
specifikusak, és értékelésük függ a kezelőorvos tapasztalatitól és rutinjától.<br />
Vizsgálatunk folyamán az invazív hemodinamikai paraméterek mellett rögzítettük az<br />
intenzív osztályon rutinszerűen megfigyelt klinikai paraméterek értékét is. Ezek közül a<br />
bőrhőmérsékletet ill. annak eltérését a maghőmérséklettől, a vérgázparamétereket, a<br />
sav-bázis eltéréseket, a folyadékegyensúlyt és a vizeletelválasztást gyakran használják a<br />
keringési rendszer állapotának ágymelletti megítélésére, noha nem mindegyik igazán<br />
alkalmas erre (195). Klinikai kutatások szerint gyermekszívműtétet követően a mag- és<br />
bőrhőmérséklet különbsége és a kapilláris újratelődési idő nem mutat összefüggést az<br />
invazív módon meghatározott keringési paraméterekkel és a szisztémás vaszkuláris<br />
rezisztenciával (233). A paraméterek megfelelő értékelését jelentősen befolyásolja lázas<br />
állapot, hipotermia vagy vazoaktív gyógyszerek alkalmazása (212). Ezzel összhangban<br />
vannak eredményeink 1 év alatti betegeinkben. Bár a mag- és bőrhőmérséklet<br />
különbsége fokozatosan csökkent a műtét után, nem találtunk összefüggést ennek értéke<br />
és a perctérfogat vagy az NT-proXNP szintje között. Hasonlóképpen a bázishiány értéke<br />
is javuló tendenciát mutatott a betegek állapotának javulásával párhuzamosan, de<br />
összefüggést ebben az esetben sem találtunk. A posztoperatív időszakban a jó diurézis<br />
mellett a betegek folyadékegyensúlya negatív volt, de ezek és a többi vizsgált klinikai<br />
79
paraméter értéke sem volt diagnosztikus a perctérfogatra nézve. A szívfunkció műtét<br />
utáni átmeneti gyengülésével összhangban a betegek inotrop igénye emelkedett az első<br />
posztoperatív napon, ennek ellenére az inotrop index értéke nem korrelált a<br />
perctérfogattal vagy az NT-proXNP szintjével.<br />
Nyitott szívműtétek kapcsán a neurohormonális rendszerek aktiválódnak és a<br />
kardiopulmonális bypass során ill. azt követően számos hormon és mediátor szabadul<br />
fel (226,234). Ezért a posztoperatív szívelégtelenség korai felismerésének javítása<br />
érdekében előtérbe kerültek a kardiális és egyéb biomarkerek lehetséges alkalmazására<br />
irányuló kutatások (235). A 18 hónaposnál fiatalabb gyermekeket magába foglaló<br />
vizsgálat eredményei szerint a troponin szint posztoperatív emelkedése a miokardium<br />
sérülésnek az érzékeny indikátora, és előrejelzi a kórházi halálozást. A preoperatív<br />
NT-proBNP szint a nyitott szívműtét után kialakuló alacsony perctérfogat szindrómának<br />
volt független prediktora. Kutatásunk keretében a nátriuretikus peptidek mellett az<br />
osztályunkon rutinszerűen meghatározott laborparaméterek szerepét is vizsgáltuk a<br />
keringési állapot megítélésében. Korábban már kimutatták, hogy a CK-MB nem<br />
specifikus markere a kardiopulmonális bypasst követő szívizomzat sérülésnek, mivel<br />
zárt szívműtétek után is megfigyelték az emelkedését (236). Eredményeink szerint a<br />
műtét utáni magas CK-MB és LDH szint nem függött össze a perctérfogat és az<br />
NT-proXNP értékének változásaival. A CRP, ami a műtéti beavatkozás hatására<br />
létrejövő szisztémás gyulladásos reakció mértékének jó kórjelzője (237), szintén nem<br />
korrelált ezekkel a paraméterekkel. A szérum laktát szint a szövetekben végbemenő<br />
anaerob metabolizmus hatására emelkedik meg, ily módon indirekten jelzi a nem<br />
megfelelő szöveti oxigenizáció és az acidózis hátterében álló csökkent perctérfogatot<br />
(190). Szintén indirekt markernek tekinthető a szérum kreatinin szint, mivel emelkedése<br />
gyakran a kialakuló prerenális veseelégtelenség következménye. Egészséges<br />
gyermekekben 2 hetes kor felett a BNP és a szérum kreatinin szintje nem korrelál<br />
egymással (159). Megfigyeléseink közül kiemelhető, hogy a vizsgált laboratóriumi és<br />
klinikai paraméterek közül csak a kreatinin ill. az ebből származtatott kreatinin<br />
clearance esetében találtunk összefüggést az egyidejűleg meghatározott perctérfogattal<br />
és az NT-proXNP szinttel. A részletesebb analízisből az is kiderült, hogy a műtét utáni<br />
első napi kreatinin szint a 12 órával korábban meghatározott NT-proBNP szinttel<br />
korrelált a legerősebben. Az eredmények alapján a nátriuretikus peptidek posztoperatív<br />
80
emelkedése megelőzi a vesefunkció markerének emelkedését. A vizeletelválasztás és a<br />
folyadékegyenleg, vagy olyan paraméterek, mint a CK-MB és az LDH, nem voltak<br />
diagnosztikus értékűek a perctérfogatra nézve.<br />
A nátriuretikus peptidek szintje a hemodinamikai változók mellett, a klinikai<br />
tünetekkel is összefügg. Az eredmények szerint a szívelégtelenség etiológiájától<br />
függetlenül, a legalább két klinikai tünetet mutató betegekben a nátriuretikus peptidek<br />
szintje magasabb (238). Felnőtt közlemények is alátámasztják, hogy a nátriuretikus<br />
peptidek szintje szignifikánsan emelkedik a szívelégtelenség tüneteinek súlyosságát<br />
jellemző NYHA osztályozással párhuzamosan. Ezenfelül a BNP és az NT-proBNP jó<br />
diagnosztikai képességekkel rendelkezik a szívultrahang vizsgálattal igazolt enyhe<br />
szisztolés vagy diasztolés diszfunkcióra nézve (239). A szívultrahang vizsgálat a<br />
szívfunkció intermittáló, pillanatképszerű értékelését teszi lehetővé, alkalmazásához<br />
képzett szakember szükséges, és nagyok az egyes vizsgálók közötti eltérések. Adataink<br />
szerint a csecsemő- és újszülöttkori szívműtétet követő időszakban a szívultrahang<br />
vizsgálattal meghatározott paraméterek, mint a lineáris ejekciós frakció és a jobb kamrai<br />
szisztolés nyomás, nem mutattak összefüggést az invazív módon meghatározott<br />
perctérfogattal és a nátriuretikus peptidfragmentek szintjével. Emellett az általunk<br />
vizsgált rutinszerűen monitorizált keringési paraméterek, mint az artériás vérnyomás, a<br />
szívfrekvencia és a pulzus-nyomás szorzat, a nátriuretikus peptideknél gyengébben vagy<br />
egyáltalán nem korreláltak a perctérfogat nagyságával. Az eredmények alapján<br />
megállapítható, hogy a nátriuretikus peptidfragmentek és az új, virtuális nátriuretikus<br />
peptidre vonatkozó diagnosztikai teszt jó indikátorai a máskülönben csak invazív<br />
módon meghatározott paraméterekkel jellemezhető keringési állapotnak.<br />
5.6. A nátriuretikus peptidek diagnosztikai és prognosztikai<br />
jelentősége<br />
A biomarkerek vizsgálata nemcsak a posztoperatív szívelégtelenséggel vagy<br />
kardiális diszfunkcióval való összefüggésükre korlátozódik, hanem fontos kutatási<br />
terület még a szerepük a további posztoperatív szövődmények ill. a rövid- és hosszútávú<br />
kimenetel előrejelzésében. Szívműtétre kerülő felnőtt betegekben magasabb pre- és<br />
81
posztoperatív BNP szinteket találtak azon betegekben, akikben komplikációk alakultak<br />
ki a műtét utáni időszakban vagy elhaláloztak az utánkövetés során (227,240).<br />
Gyermekekben a nátriuretikus peptideknek a szívműtétet követő mortalitásra vonatkozó<br />
prognosztikai szerepéről ellentmondásosak az adatok (222,235). Vizsgálták továbbá a<br />
nátriuretikus peptidek összefüggését a posztoperatív intenzív ellátást jellemző főbb<br />
paraméterekkel. Kis kockázatú szívműtéten átesett, 3 hónaposnál idősebb<br />
gyermekekben a preoperatív NT-proBNP szint több változós modellben összefüggött a<br />
műtét utáni inotrop terápia időtartamával (237). Ezt az eredményt egy másik vizsgálat<br />
nem erősítette meg, esetükben a műtét előtti és a műtét utáni maximális NT-proBNP<br />
szint a vazodilatátor terápia dózisával korrelált (189). Saját eredményeink szerint nem<br />
volt összefüggés az inotrop terápia kumulatív dózisa vagy az intenzív osztályos ellátás<br />
időtartama és a nátriuretikus peptidek szintje között. Újszülöttektől 15 éves korig<br />
terjedő betegeket felölelő kutatásban a 12 órával a műtét után meghatározott BNP szint<br />
prediktív volt a mesterséges lélegeztetési időre és az alacsony perctérfogat szindróma<br />
kialakulására is (190). Nagyértranszpozícióval született betegekben 6 órával a műtét<br />
után találták a legnagyobb BNP emelkedést. Ez az érték korrelált az inotrop terápia és a<br />
lélegeztetés időtartama mellett az intenzív ellátás hosszával is, és prediktív volt a<br />
szövődményes kimenetelre (241). Kutatásunkban a külön vizsgált, artériás switch<br />
műtéten átesett újszülöttek alcsoportjában a műtét után 24 órával meghatározott<br />
NT-proBNP szint emelkedése a posztoperatív szinthez képest szorosan összefüggött a<br />
kardiopulmonális bypass hosszával, ami a miokardium iszkémiás sérülésének jó<br />
jellemzője és egyik prediktora a posztoperatív szövődmények kialakulásának. A teljes<br />
vizsgált populációban a gépi lélegeztetés ideje szignifikánsan korrelált a 24 órával a<br />
műtéti utáni NT-proBNP és NT-proXNP szintekkel. Az ROC analízis eredménye<br />
szerint a 24 órával a műtét után meghatározott NT-proBNP és NT-proXNP szintek jó<br />
prediktív értékkel rendelkeznek a 72 órát meghaladó, hosszantartó lélegeztetésre nézve.<br />
A kardiopulmonális bypasst követően a perctérfogat értéke átmenetileg<br />
csökkenhet, ezért fontos azon betegek felismerése, akikben ez a csökkenés eléri a<br />
kritikus mértéket. Az intenzív osztályon rutinszerűen monitorizált klinikai és<br />
laboratóriumi paraméterek, kivéve a kreatinin és a kreatinin clearance értékét, ill. a<br />
vérnyomásértékek nem mutattak jelentős összefüggést a perctérfogat invazív módon<br />
meghatározott értékével betegeinkben. Az invazív hemodinamikai monitorizálás<br />
82
kockázatokkal járhat a betegekre nézve, és kivitelezése nem mindig megoldható, ezért<br />
nagy jelentőségű, ha a szívindex értékének közelítő becslése egy kevésbé invazív<br />
módszerrel lehetséges. A nátriuretikus peptidek koncentrációja a posztoperatív<br />
időszakban erősen korrelált a perctérfogat értékével, ezért kutatásunkban megvizsgáltuk<br />
a peptidszintek diagnosztikai jelentőségét a csökkent perctérfogatra nézve. Adataink azt<br />
mutatják, hogy a posztoperatív NT-proBNP és NT-proXNP szintek jó diagnosztikai<br />
értékkel rendelkeznek az egyidejűleg fennálló, invazív mérésekkel igazolt alacsony<br />
perctérfogat szindrómára vonatkozóan. Az analízis szerint az új, virtuális nátriuretikus<br />
peptid, az NT-proXNP, hasonló vagy jobb tulajdonságokkal rendelkező marker, mint az<br />
NT-proBNP. A peptidfragmenteknek az optimális cut-off pontot meghaladó<br />
posztoperatív emelkedése 79-89 %-os szenzitivitással és 90 %-ot elérő specificitással<br />
jelezte a mérés időpontjában fennálló alacsony perctérfogatot. Eredményeink<br />
alátámasztják, hogy a nátriuretikus peptidszintek mérésével egy olyan, nem invazív<br />
vizsgálatra adódik lehetőség, aminek a segítségével diagnosztizálható a műtét utáni<br />
alacsony perctérfogat szindróma. Az utóbbi években elérhetővé vált gyorsteszteknek<br />
köszönhetően, amelyek lehetővé teszik a peptidkoncentrációk betegágy melletti<br />
meghatározását, a nátriuretikus peptidek fontos szerepet kaphatnak az intenzív<br />
osztályon kezelt betegek keringési állapotának követésében.<br />
83
6. Következtetések<br />
1. Jellemeztük az NT-proANP és az NT-proBNP szintek perioperatív<br />
változásait újszülött- és csecsemőkori nyitott szívműtétet követően. Az NT-proANP<br />
szint nem változott jelentősen a műtét után, az NT-proBNP szint ellenben<br />
szignifikánsan megemelkedett, melynek csúcsa 24 óra elteltével jelentkezett. Az<br />
NT-proBNP koncentráció emelkedése jó markere lehet a nyitott szívműtét során<br />
létrejövő miokardiumsérülés mértékének.<br />
2. Az új, virtuális nátriuretikus peptid, az NT-proXNP értéke szorosan<br />
korrelált az NT-proANP és még kifejezettebben az NT-proBNP szintjével ill. a két<br />
peptid koncentrációjának az összegével a vizsgált betegpopulációban.<br />
Eredményeink szerint az NT-proXNP teszt képes a nátriuretikus peptidek egymástól<br />
független és együttes aktiválódását megbízhatóan jelezni 1 év alatti gyermekekben.<br />
3. A preoperatív NT-proXNP érték az NT-proANP és az NT-proBNP szintje<br />
közötti tartományban volt. Az NT-proXNP szint perioperatív lefutása követte a<br />
miokardiális eredetű nátriuretikus peptidfragmentek változásait. Eredményeink<br />
alapján kijelenthető, hogy az új diagnosztikai teszt a vizsgált betegpopulációban<br />
alkalmas a klinikai felhasználásra, a teszt alkalmazásának pontos részleteit további<br />
vizsgálatoknak kell tisztáznia.<br />
4. Bemutattuk az invazív módon meghatározott hemodinamikai paraméterek<br />
perioperatív lefutását. A posztoperatív időszakban a miokardium funkciójának<br />
helyreállásával párhuzamosan javultak a hemodinamikai paraméterek értékei. A<br />
transzpulmonális termodilúció alkalmazása biztonságosnak és megbízhatónak<br />
bizonyult az újszülött- és csecsemőkori korrekciós szívműtétek posztoperatív<br />
időszakában. A betegek keringési állapotának pontos megítéléséhez az invazív<br />
módon meghatározott keringési paraméterek hasznos többlet információkkal<br />
szolgálnak.<br />
84
5. A szívindex referencia értéke szívműtéten átesett stabil állapotú<br />
gyermekekben nem tért el a felnőttek normáltartományától. Ugyanakkor a többi<br />
invazív hemodinamikai paraméter értéke az extubációt követően jelentősen<br />
különbözött a felnőttekre vonatkoztatott referencia tartományoktól, ezért szükséges<br />
a kor- és betegségspecifikus normálértékek meghatározása gyermekekben.<br />
Eredményeink szerint újszülöttekben a felnőttekhez képest alacsonyabb mellkasi<br />
folyadékvolumenek és magasabb extravaszkuláris tüdővíz értékek is biztosítják a<br />
megfelelő előterhelést a szívnek és jól tolerálhatóak.<br />
6. A nátriuretikus peptidek erős, inverz korrelációt mutattak a perctérfogat<br />
nagyságával a posztoperatív időszakban. Az NT-proXNP érték szorosabb<br />
kapcsolatban állt a szívfunkciót jellemző paraméterekkel, mint az NT-proANP és az<br />
NT-proBNP szintje önmagában vagy a két peptidfragment koncentrációjának<br />
összege. A hormonszintek további összefüggései a szisztémás vaszkuláris<br />
rezisztenciával, a globális végdiasztolés volumennel és az extravaszkuláris<br />
tüdővízzel mutatják, hogy a peptidek jó globális markerei az akut hemodinamikai<br />
változásoknak az újszülött- és csecsemőkori szívműtétet követő korai időszakban.<br />
7. Az általunk vizsgált, rutinszerűen monitorizált keringési paraméterek,<br />
mint pl. az artériás vérnyomás és a pulzus-nyomás szorzat, a nátriuretikus<br />
peptideknél gyengébben vagy egyáltalán nem korreláltak a perctérfogat<br />
nagyságával. Az osztályunkon a keringési állapot megítélésére használt klinikai és<br />
laboratóriumi paraméterek esetében, kivéve a kreatinin és a kreatinin clearance<br />
értékét, nem találtunk összefüggést az invazív módon meghatározott perctérfogat<br />
értékével és az NT-proXNP szintjével a posztoperatív időszak folyamán.<br />
8. Az emelkedett posztoperatív NT-proBNP és NT-proXNP szintek<br />
segítségével nagy szenzitivitással és specificitással diagnosztizálható a mérés<br />
időpontjában fennálló alacsony perctérfogat szindróma. A nátriuretikus<br />
peptidfragmentek és az NT-proXNP jó indikátorai a máskülönben csak invazív<br />
módon meghatározott paraméterekkel jellemezhető keringési állapotnak. A 24<br />
órával a műtét után meghatározott NT-proBNP és NT-proXNP szintek jó prediktív<br />
értékkel rendelkeznek a 72 órát meghaladó gépi lélegeztetésre vonatkozóan.<br />
85
Összefoglalás<br />
A nátriuretikus peptidek jó markerei a különböző kardiovaszkuláris<br />
megbetegedéseknek. Az NT-proXNP egy új, virtuális nátriuretikus peptid, amely mind<br />
az ANP, mind a BNP N-terminális fragmentjének (NT-proANP, NT-proBNP) egy-egy<br />
részletét tartalmazza, így szintjét mindkettőnek a koncentrációja befolyásolja.<br />
Kutatásunk célja volt megvizsgálni az NT-proXNP klinikai alkalmazhatóságát<br />
gyermekekben és jellemezni a nátriuretikus peptidszintek összefüggését nyitott<br />
szívműtéten átesett újszülöttek és csecsemők posztoperatív hemodinamikai állapotával.<br />
Az etikai bizottság hozzájárulását és a szülők beleegyezését követően<br />
30 kongenitális szívhibával született gyermeket vontunk be prospektív vizsgálatunkba.<br />
Az 1 éves kor alatt elvégzett nyitott szívműtét minden esetben teljes rekonstrukciót<br />
eredményezett. A transzpulmonális termodilúcióval meghatározott hemodinamikai<br />
paraméterek értékét és a nátriuretikus peptidek szintjét a műtét előtt, a műtétet követően<br />
ill. 12, 24, 48 és 72 órával az intenzív osztályra való érkezést követően mértük meg. A<br />
klinikai és laboratóriumi paramétereket a műtétet követő első két napban vizsgáltuk.<br />
Az NT-proXNP teszt értéke megbízhatóan jelezte a nátriuretikus peptidek<br />
egymástól független és együttes aktiválódását a vizsgált 1 év alatti gyermekekben. A<br />
posztoperatív NT-proXNP és a nátriuretikus peptidek szintje erős, inverz korrelációt<br />
mutatott a szívindex (CI) és a verőtérfogat értékével. További számos korrelációt<br />
találtunk még a peptidszintek és az invazív hemodinamikai paraméterek, pl. a<br />
szisztémás vaszkuláris rezisztencia és az extravaszkuláris tüdővíz értéke között. A<br />
rutinszerűen monitorizált keringési paraméterek közül az artériás vérnyomás és a<br />
pulzusszám csak gyengébben korreláltak a CI értékével. Az osztályunkon a keringési<br />
állapot megítélésére használt klinikai és a laboratóriumi paraméterek közül egyedül a<br />
kreatinin szint függött össze a perctérfogattal. A posztoperatív NT-proBNP és<br />
NT-proXNP szintek jó diagnosztikai és prognosztikai értékkel rendelkeztek az alacsony<br />
perctérfogat szindrómára és a hosszantartó gépi lélegeztetésre nézve.<br />
Az NT-proXNP és a nátriuretikus peptidek szintje szorosan összefügg a<br />
keringési paraméterekkel, így alkalmas a hemodinamikai állapot követésére csecsemő-<br />
és újszülöttkori szívműtétet követően. Az NT-proBNP és NT-proXNP meghatározás<br />
segítséget jelenthet a posztoperatív komplikációk felismerésében és előrejelzésében.<br />
86
Summary<br />
Natriuretic peptide levels are good markers of cardiovascular diseases and<br />
ventricular function. NT-proXNP, a new virtual natriuretic peptide analyte, incorporates<br />
information about the levels of both N-terminal pro-atrial and pro-brain natriuretic<br />
peptides (NT-proANP, NT-proBNP). We aimed to investigate the clinical applicability<br />
of NT-proXNP in neonates and infants undergoing open heart surgery. We also aimed<br />
to elucidate the associations of natriuretic peptide levels and postoperative<br />
hemodynamic parameters in this population.<br />
After approval of the institutional review board and parental informed consent,<br />
we enrolled 30 children under the age of 1 year into this prospective study. All patients<br />
underwent elective cardiac operation with cardiopulmonary bypass to achieve complete<br />
biventricular repair. Hemodynamic parameters assessed by transpulmonary<br />
thermodilution and natriuretic peptide levels were recorded preoperatively,<br />
postoperatively and 12, 24, 48 and 72 hours after the arrival at the intensive care unit.<br />
Clinical and laboratory values were analyzed in the first 48 hours following surgery.<br />
The new NT-proXNP immunoassay was sensitive to the activations of both<br />
NT-proANP and NT-proBNP. NT-proXNP and the other natriuretic peptide levels had<br />
strong inverse correlations with cardiac index (CI) and stroke volume index throughout<br />
the postoperative period. There were also correlations between natriuretic peptide levels<br />
and systemic vascular resistance, extravascular lung water and other hemodynamic<br />
parameters, respectively. Conventionally measured parameters such as heart rate, mean<br />
arterial pressure and pulse-pressure product exhibited weaker correlations with CI than<br />
natriuretic peptide levels. Clinical and laboratory values, except for creatinine levels,<br />
showed no correlation with CI. Postoperative NT-proBNP and NT-proXNP levels had<br />
good diagnostic and prognostic performance in ROC analysis for low output syndrome<br />
and mechanical ventilation longer than 72 hours.<br />
NT-proXNP and the natriuretic peptide levels are reliable indicators of the<br />
circulatory state and they are useful for the follow up of neonates and infants after open<br />
heart surgery. Elevated postoperative NT-proBNP and NT-proXNP levels are good<br />
markers of low cardiac output and might be applicable for the prediction of<br />
complications following surgery.<br />
87
Irodalomjegyzék<br />
1. Kisch B. Electron microscopy of the atrium of the heart. I. Guinea pig. Exp Med<br />
Surg 1956; 14: 99-112.<br />
2. Henry JP, Gauer OH, Reeves JL. Evidence of the atrial location of receptors<br />
influencing urine flow. Circ Res 1956; 4: 85-90.<br />
3. Henry JP, PearcE JW. The possible role of cardiac atrial stretch receptors in the<br />
induction of changes in urine flow. J Physiol 1956; 131: 572-85.<br />
4. de Bold AJ, Raymond JJ, Bencosme SA. Atrial specific granules of the rat<br />
heart: light microscopic staining and histochemical reactions. J Histochem<br />
Cytochem 1978; 26: 1094-102.<br />
5. de Bold AJ, Borenstein HB, Veress AT, Sonnenberg H. A rapid and potent<br />
natriuretic response to intravenous injection of atrial myocardial extract in rats.<br />
Life Sci 1981; 28: 89-94.<br />
6. Flynn TG, de Bold ML, de Bold AJ. The amino acid sequence of an atrial<br />
peptide with potent diuretic and natriuretic properties. Biochem Biophys Res<br />
Commun 1983; 117: 859-65.<br />
7. Kangawa K, Matsuo H. Purification and complete amino acid sequence of<br />
alpha-human atrial natriuretic polypeptide (alpha-hANP). Biochem Biophys Res<br />
Commun 1984; 118: 131-9.<br />
8. Kangawa K, Fukuda A, Kubota I, Hayashi Y, Minamitake Y, Matsuo H. Human<br />
atrial natriuretic polypeptides (hANP): purification, structure synthesis and<br />
biological activity. J Hypertens Suppl 1984; 2: S321-3.<br />
9. Ruskoaho H. Atrial natriuretic peptide: synthesis, release, and metabolism.<br />
Pharmacol Rev 1992; 44: 479-602.<br />
10. Sudoh T, Kangawa K, Minamino N, Matsuo H. A new natriuretic peptide in<br />
porcine brain. Nature 1988; 332: 78-81.<br />
11. Sudoh T, Minamino N, Kangawa K, Matsuo H. Brain natriuretic peptide-32: N-<br />
terminal six amino acid extended form of brain natriuretic peptide identified in<br />
porcine brain. Biochem Biophys Res Commun 1988; 155: 726-32.<br />
88
12. Sudoh T, Minamino N, Kangawa K, Matsuo H. C-type natriuretic peptide<br />
(CNP): a new member of natriuretic peptide family identified in porcine brain.<br />
Biochem Biophys Res Commun 1990; 168: 863-70.<br />
13. Takei Y. Structural and functional evolution of the natriuretic peptide system in<br />
vertebrates. Int Rev Cytol 2000; 194: 1-66.<br />
14. Schirger JA, Heublein DM, Chen HH, Lisy O, Jougasaki M, Wennberg PW,<br />
Burnett JC Jr. Presence of Dendroaspis natriuretic peptide-like<br />
immunoreactivity in human plasma and its increase during human heart failure.<br />
Mayo Clin Proc 1999; 74: 126-30.<br />
15. Forssmann W, Meyer M, Forssmann K. The renal urodilatin system: clinical<br />
implications. Cardiovasc Res 2001; 51: 450-62.<br />
16. Silberbach M, Roberts CT Jr. Natriuretic peptide signalling: molecular and<br />
cellular pathways to growth regulation. Cell Signal 2001; 13: 221-31.<br />
17. Nakayama T. The genetic contribution of the natriuretic peptide system to<br />
cardiovascular diseases. Endocr J 2005; 52: 11-21.<br />
18. Wu F, Yan W, Pan J, Morser J, Wu Q. Processing of pro-atrial natriuretic<br />
peptide by corin in cardiac myocytes. J Biol Chem 2002; 277: 16900-5.<br />
19. Szokodi I, Horkay F, Kiss P, Selmeci L, Merkely B, Kékesi V, Vuolteenaho O,<br />
Leppäluoto J, Ruskoaho H, Juhász-Nagy A, Tóth M. Characterization and<br />
stimuli for production of pericardial fluid atrial natriuretic peptide in dogs. Life<br />
Sci 1997; 61: 1349-59.<br />
20. Yandle TG. Biochemistry of natriuretic peptides. J Int Med 1994; 235: 561–576.<br />
21. Vesely DL. Natriuretic peptides and acute renal failure. Am J Physiol Renal<br />
Physiol 2003; 285: F167-77.<br />
22. Thibault G, Nemer M, Drouin J, Lavigne JP, Ding J, Charbonneau C, Garcia R,<br />
Genest J, Jasmin G, Sole M, et al. Ventricles as a major site of atrial natriuretic<br />
factor synthesis and release in cardiomyopathic hamsters with heart failure. Circ<br />
Res 1989; 65: 71-82.<br />
23. Yasue H, Obata K, Okumura K, Kurose M, Ogawa H, Matsuyama K, Jougasaki<br />
M, Saito Y, Nakao K, Imura H. Increased secretion of atrial natriuretic<br />
polypeptide from the left ventricle in patients with dilated cardiomyopathy. J<br />
Clin Invest 1989; 83: 46-51.<br />
89
24. Ruskoaho H. Cardiac hormones as diagnostic tools in heart failure. Endocr Rev<br />
2003; 24: 341-56.<br />
25. Seilhamer JJ, Arfsten A, Miller JA, Lundquist P, Scarborough RM, Lewicki JA,<br />
Porter JG. Human and canine gene homologs of porcine brain natriuretic<br />
peptide. Biochem Biophys Res Commun 1989; 165: 650-8.<br />
26. Hama N, Itoh H, Shirakami G, Nakagawa O, Suga S, Ogawa Y, Masuda I,<br />
Nakanishi K, Yoshimasa T, Hashimoto Y, Yamaguchi M, Hori R, Yasue H,<br />
Nakao K. Rapid ventricular induction of brain natriuretic peptide gene<br />
expression in experimental acute myocardial infarction. Circulation 1995; 92:<br />
1558-64.<br />
27. Mäntymaa P, Vuolteenaho O, Marttila M, Ruskoaho H. Atrial stretch induces<br />
rapid increase in brain natriuretic peptide but not in atrial natriuretic peptide<br />
gene expression in vitro. Endocrinology 1993; 133: 1470-3.<br />
28. Sawada Y, Suda M, Yokoyama H, Kanda T, Sakamaki T, Tanaka S, Nagai R,<br />
Abe S, Takeuchi T. Stretch-induced hypertrophic growth of cardiocytes and<br />
processing of brain-type natriuretic peptide are controlled by proprotein-<br />
processing endoprotease furin. J Biol Chem 1997; 272: 20545-54<br />
29. Hunt PJ, Yandle TG, Nicholls MG, Richards AM, Espiner EA. The amino-<br />
terminal portion of pro-brain natriuretic peptide (Pro-BNP) circulates in human<br />
plasma. Biochem Biophys Res Commun 1995; 214: 1175-83.<br />
30. Hall C. Essential biochemistry and physiology of (NT-pro)BNP. Eur J Heart<br />
Fail 2004; 6: 257-60.<br />
31. Ogawa Y, Nakao K, Mukoyama M, Hosoda K, Shirakami G, Arai H, Saito Y,<br />
Suga S, Jougasaki M, Imura H. Natriuretic peptides as cardiac hormones in<br />
normotensive and spontaneously hypertensive rats. The ventricle is a major site<br />
of synthesis and secretion of brain natriuretic peptide. Circ Res 1991; 69: 491-<br />
500.<br />
32. Yasue H, Yoshimura M, Sumida H, Kikuta K, Kugiyama K, Jougasaki M,<br />
Ogawa H, Okumura K, Mukoyama M, Nakao K. Localization and mechanism<br />
of secretion of B-type natriuretic peptide in comparison with those of A-type<br />
natriuretic peptide in normal subjects and patients with heart failure. Circulation<br />
1994; 90: 195-203.<br />
90
33. Murakami Y, Shimada T, Inoue S, Shimizu H, Ohta Y, Katoh H, Nakamura K,<br />
Ishibashi Y. New insights into the mechanism of the elevation of plasma brain<br />
natriuretic polypeptide levels in patients with left ventricular hypertrophy. Can J<br />
Cardiol 2002; 18: 1294-300.<br />
34. Inoue S, Murakami Y, Sano K, Katoh H, Shimada T. Atrium as a source of<br />
brain natriuretic polypeptide in patients with atrial fibrillation. J Card Fail<br />
2000; 6: 92-6.<br />
35. Koller KJ, de Sauvage FJ, Lowe DG, Goeddel DV. Conservation of the<br />
kinaselike regulatory domain is essential for activation of the natriuretic peptide<br />
receptor guanylyl cyclases. Mol Cell Biol 1992; 12: 2581-90.<br />
36. Schulz S. C-type natriuretic peptide and guanylyl cyclase B receptor. Peptides<br />
2005; 26: 1024-34.<br />
37. Vieira MA, Gao M, Nikonova LN, Maack T. Molecular and cellular physiology<br />
of the dissociation of atrial natriuretic peptide from guanylyl cyclase a receptors.<br />
J Biol Chem 2001; 276: 36438-45.<br />
38. Koh GY, Nussenzveig DR, Okolicany J, Price DA, Maack T. Dynamics of atrial<br />
natriuretic factor-guanylate cyclase receptors and receptor-ligand complexes in<br />
cultured glomerular mesangial and renomedullary interstitial cells. J Biol Chem<br />
1992; 267: 11987-94.<br />
39. Fan D, Bryan PM, Antos LK, Potthast RJ, Potter LR. Down-regulation does not<br />
mediate natriuretic peptide-dependent desensitization of natriuretic peptide<br />
receptor (NPR)-A or NPR-B: guanylyl cyclase-linked natriuretic peptide<br />
receptors do not internalize. Mol Pharmacol 2005; 67: 174-83.<br />
40. Wedel BJ, Garbers DL. The guanylyl cyclase family at Y2K. Ann Rev Physiol<br />
2001; 63: 215-33.<br />
41. Maack T. Receptors of atrial natriuretic factor. Annu Rev Physiol 1992; 54:<br />
11-27.<br />
42. Maack T, Suzuki M, Almeida FA, Nussenzveig D, Scarborough RM, McEnroe<br />
GA, Lewicki JA. Physiological role of silent receptors of atrial natriuretic<br />
factor. Science 1987; 238: 675-8.<br />
91
43. Cohen D, Koh GY, Nikonova LN, Porter JG, Maack T. Molecular determinants<br />
of the clearance function of type C receptors of natriuretic peptides. J Biol Chem<br />
1996; 271: 9863-9.<br />
44. Sonnenberg JL, Sakane Y, Jeng AY, Koehn JA, Ansell JA, Wennogle LP, Ghai<br />
RD. Identification of protease 3.4.24.11 as the major atrial natriuretic factor<br />
degrading enzyme in the rat kidney. Peptides 1988; 9: 173-80.<br />
45. Akashi YJ, Springer J, Lainscak M, Anker SD. Atrial natriuretic peptide and<br />
related peptides. Clin Chem Lab Med 2007; 45: 1259-67.<br />
46. Okolicany J, McEnroe GA, Koh GY, Lewicki JA, Maack T. Clearance receptor<br />
and neutral endopeptidase-mediated metabolism of atrial natriuretic factor. Am J<br />
Physiol 1992; 263: F546-53.<br />
47. Boerrigter G, Burnett JC Jr. Recent advances in natriuretic peptides in<br />
congestive heart failure. Expert Opin Investig Drugs 2004; 13: 643-52.<br />
48. Schulz S, Singh S, Bellet RA, Singh G, Tubb DJ, Chin H, Garbers DL. The<br />
primary structure of a plasma membrane guanylate cyclase demonstrates<br />
diversity within this new receptor family. Cell 1989; 58: 1155-62.<br />
49. Fenrick R, Babinski K, McNicoll N, Therrien M, Drouin J, De Léan A. Cloning<br />
and functional expression of the bovine natriuretic peptide receptor-B<br />
(natriuretic factor R1c subtype. Mol Cell Biochem 1994; 137: 173-82.<br />
50. Suga S, Nakao K, Hosoda K, Mukoyama M, Ogawa Y, Shirakami G, Arai H,<br />
Saito Y, Kambayashi Y, Inouye K, et al. Receptor selectivity of natriuretic<br />
peptide family, atrial natriuretic peptide, brain natriuretic peptide, and C-type<br />
natriuretic peptide. Endocrinology 1992; 130: 229-39.<br />
51. Smith MW, Espiner EA, Yandle TG, Charles CJ, Richards AM. Delayed<br />
metabolism of human brain natriuretic peptide reflects resistance to neutral<br />
endopeptidase. J Endocrinol 2000; 167: 239-46.<br />
52. Pemberton CJ, Johnson ML, Yandle TG, Espiner EA. Deconvolution analysis of<br />
cardiac natriuretic peptides during acute volume overload. Hypertension 2000;<br />
36: 355-9.<br />
53. Davis GK, Bamforth F, Sarpal A, Dicke F, Rabi Y, Lyon ME. B-type natriuretic<br />
peptide in pediatrics. Clin Biochem 2006; 39: 600-5.<br />
92
54. Lang RE, Thölken H, Ganten D, Luft FC, Ruskoaho H, Unger T. Atrial<br />
natriuretic factor – a circulating hormone stimulated by volume loading. Nature<br />
1985; 314: 264-6.<br />
55. Ruskoaho H, Thölken H, Lang RE. Increase in atrial pressure releases atrial<br />
natriuretic peptide from isolated perfused rat hearts. Pflugers Arch 1986; 407:<br />
170-4.<br />
56. Edwards BS, Zimmerman RS, Schwab TR, Heublein DM, Burnett JC Jr. Atrial<br />
stretch, not pressure, is the principal determinant controlling the acute release of<br />
atrial natriuretic factor. Circ Res 1988; 62: 191-5.<br />
57. Kinnunen P, Vuolteenaho O, Uusimaa P, Ruskoaho H. Passive mechanical<br />
stretch releases atrial natriuretic peptide from rat ventricular myocardium. Circ<br />
Res 1992; 70: 1244-53.<br />
58. Weil J, Lang RE, Suttmann H, Rampf U, Bidlingmaier F, Gerzer R.<br />
Concomitant increase in plasma atrial natriuretic peptide and cyclic GMP during<br />
volume loading. Klin Wochenschr 1985; 63: 1265-8.<br />
59. Sagnella GA, Markandu ND, Shore AC, MacGregor GA. Effects of changes in<br />
dietary sodium intake and saline infusion on immunoreactive atrial natriuretic<br />
peptide in human plasma. Lancet 1985; 2: 1208-11.<br />
60. Tulassay T, Ruskoaho H, Tóth M, Rascher W. Atrial natriuretic peptide in<br />
volume expansion-induced natriuresis in man. Clin Exp Hypertens A 1988; 10:<br />
363-80.<br />
61. Shenker Y, Sider RS, Ostafin EA, Grekin RJ. Plasma levels of immunoreactive<br />
atrial natriuretic factor in healthy subjects and in patients with edema. J Clin<br />
Invest 1985; 76: 1684-7.<br />
62. Crozier IG, Ikram H, Nicholls MG, Espiner EA, Yandle TG. Atrial natriuretic<br />
peptide in spontaneous tachycardias. Br Heart J 1987; 58: 96-100.<br />
63. Nishimura K, Soneda J, Nomoto S, Matsumoto M, Fujiwara Y, Konishi Y,<br />
Okamoto Y, Ban T, Sugawara A, Nakao K, Imura H. Atrial natriuretic<br />
polypeptide increases during atrial pacing. Jpn Circ J 1986; 50: 727-732.<br />
64. Ikäheimo MJ, Ruskoaho HJ, Airaksinen KE, Huikuri HV, Korhonen UR,<br />
Leppäluoto PJ, Tuominen MO, Takkunen JT. Plasma levels of atrial natriuretic<br />
93
peptide during myocardial ischemia induced by percutaneous transluminal<br />
coronary angioplasty or dynamic exercise. Am Heart J 1989; 117: 837-41.<br />
65. Uusimaa PA, Peuhkurinen KJ, Vuolteenaho O, Ruskoaho H, Hassinen IE. Role<br />
of myocardial redox and energy states in ischemia-stimulated release of atrial<br />
natriuretic peptide. J Mol Cell Cardiol 1992; 24: 191-205.<br />
66. Mäntymaa P, Vuolteenaho O, Marttila M, Ruskoaho H. Atrial stretch induces<br />
rapid increase in brain natriuretic peptide but not in atrial natriuretic peptide<br />
gene expression in vitro. Endocrinology 1993; 133: 1470-3.<br />
67. Kinnunen P, Vuolteenaho O, Ruskoaho H. Mechanisms of atrial and brain<br />
natriuretic peptide release from rat ventricular myocardium: effect of stretching.<br />
Endocrinology 1993; 132: 1961-70.<br />
68. Lang CC, Choy AM, Turner K, Tobin R, Coutie W, Struthers AD. The effect of<br />
intravenous saline loading on plasma levels of brain natriuretic peptide in man. J<br />
Hypertens 1993; 11: 737-41.<br />
69. Lang CC, Coutie WJ, Khong TK, Choy AM, Struthers AD. Dietary sodium<br />
loading increases plasma brain natriuretic peptide levels in man. J Hypertens<br />
1991; 9: 779-82.<br />
70. Richards AM, Crozier IG, Espiner EA, Yandle TG, Nicholls MG. Plasma brain<br />
natriuretic peptide and endopeptidase 24.11 inhibition in hypertension.<br />
Hypertension 1993; 22: 231-6.<br />
71. Yoshimura M, Yasue H, Okumura K, Ogawa H, Jougasaki M, Mukoyama M,<br />
Nakao K, Imura H. Different secretion patterns of atrial natriuretic peptide and<br />
brain natriuretic peptide in patients with congestive heart failure. Circulation<br />
1993; 87: 464-9.<br />
72. Tóth M, Vuorinen KH, Vuolteenaho O, Hassinen IE, Uusimaa PA, Leppäluoto<br />
J, Ruskoaho H. Hypoxia stimulates release of ANP and BNP from perfused rat<br />
ventricular myocardium. Am J Physiol 1994; 266: H1572-80.<br />
73. Tateishi J, Masutani M, Ohyanagi M, Iwasaki T. Transient increase in plasma<br />
brain (B-type) natriuretic peptide after percutaneous transluminal coronary<br />
angioplasty. Clin Cardiol 2000; 23: 776-80.<br />
74. Lew RA, Baertschi AJ. Endothelial cells stimulate ANF secretion from atrial<br />
myocytes in co-culture. Biochem Biophys Res Commun 1989; 163: 701-9.<br />
94
75. Fukuda Y, Hirata Y, Taketani S, Kojima T, Oikawa S, Nakazato H, Kobayashi<br />
Y. Endothelin stimulates accumulations of cellular atrial natriuretic peptide and<br />
its messenger RNA in rat cardiocytes. Biochem Biophys Res Commun 1989;<br />
164: 1431-6.<br />
76. Bruneau BG, Piazza LA, de Bold AJ. BNP gene expression is specifically<br />
modulated by stretch and ET-1 in a new model of isolated rat atria. Am J<br />
Physiol 1997; 273: H2678-86.<br />
77. Skvorak JP, Nazian SJ, Dietz JR. Endothelin acts as a paracrine regulator of<br />
stretch-induced atrial natriuretic peptide release. Am J Physiol 1995; 269:<br />
R1093-8.<br />
78. Magga J, Vuolteenaho O, Marttila M, Ruskoaho H. Endothelin-1 is involved in<br />
stretch-induced early activation of B-type natriuretic peptide gene expression in<br />
atrial but not in ventricular myocytes: acute effects of mixed ET(A)/ET(B) and<br />
AT1 receptor antagonists in vivo and in vitro. Circulation 1997; 96: 3053-62.<br />
79. Sanchez-Ferrer CF, Burnett JC Jr, Lorenz RR, Vanhoutte PM. Possible<br />
modulation of release of atrial natriuretic factor by endothelium-derived<br />
relaxing factor. Am J Physiol 1990; 259: H982-6.<br />
80. Leskinen H, Vuolteenaho O, Leppäluoto J, Ruskoaho H. Role of nitric oxide on<br />
cardiac hormone secretion: effect of NG-nitro-L-arginine methyl ester on atrial<br />
natriuretic peptide and brain natriuretic peptide release. Endocrinology 1995;<br />
136:1241-9.<br />
81. Skvorak JP, Dietz JR. Endothelin and nitric oxide interact to regulate stretch-<br />
induced ANP secretion. Am J Physiol 1997; 273: R301-6.<br />
82. Katsube N, Schwartz D, Needleman P. Release of atriopeptin in the rat by<br />
vasoconstrictors or water immersion correlates with changes in right atrial<br />
pressure. Biochem Biophys Res Commun 1985; 133: 937-44.<br />
83. Lachance D, Garcia R. Atrial natriuretic factor release by angiotensin II in the<br />
conscious rat. Hypertension 1988; 11: 502-8.<br />
84. Dietz JR. The effect of angiotensin II and ADH on the secretion of atrial<br />
natriuretic factor. Proc Soc Exp Biol Med 1988; 187: 366-9.<br />
95
85. Focaccio A, Volpe M, Ambrosio G, Lembo G, Pannain S, Rubattu S, Enea I,<br />
Pignalosa S, Chiariello M. Angiotensin II directly stimulates release of atrial<br />
natriuretic factor in isolated rabbit hearts. Circulation 1993; 87: 192-8.<br />
86. Wiese S, Breyer T, Dragu A, Wakili R, Burkard T, Schmidt-Schweda S,<br />
Füchtbauer EM, Dohrmann U, Beyersdorf F, Radicke D, Holubarsch CJ. Gene<br />
expression of brain natriuretic peptide in isolated atrial and ventricular human<br />
myocardium: influence of angiotensin II and diastolic fiber length. Circulation<br />
2000; 102: 3074-9.<br />
87. Matsubara H, Hirata Y, Yoshimi H, Takata S, Takagi Y, Umeda Y, Yamane Y,<br />
Inada M. Role of calcium and protein kinase C in ANP secretion by cultured rat<br />
cardiocytes. Am J Physiol 1988; 255: H405-9.<br />
88. Hanford DS, Thuerauf DJ, Murray SF, Glembotski CC. Brain natriuretic peptide<br />
is induced by alpha 1-adrenergic agonists as a primary response gene in cultured<br />
rat cardiac myocytes. J Biol Chem 1994; 269: 26227-33.<br />
89. Shields PP, Glembotski CC. Regulation of atrial natriuretic factor-(99-126)<br />
secretion from neonatal rat primary atrial cultures by activators of protein<br />
kinases A and C. J Biol Chem 1989; 264: 9322-8.<br />
90. Tóth M, Ruskoaho H, Lang RE. Regulation of atrial natriuretic peptide<br />
secretion. J Hypertens Suppl 1986; 4: S538-41.<br />
91. Agnoletti G, Rodella A, Cornacchiari A, Panzali AF, Harris P, Ferrari R.<br />
Isoproterenol induces release of atrial natriuretic peptide from rat atrium in<br />
vitro. Am J Physiol 1992; 262: H285-92<br />
92. Christensen G, Aksnes G, Ilebekk A, Kiil F. Release of atrial natriuretic factor<br />
during selective cardiac alpha- and beta-adrenergic stimulation, intracoronary<br />
Ca2+ infusion, and aortic constriction in pigs. Circ Res 1991; 68: 638-44.<br />
93. Nakaoka H, Kitahara Y, Amano M, Imataka K, Fujii J, Ishibashi M, Yamaji T.<br />
Effect of beta-adrenergic receptor blockade on atrial natriuretic peptide in<br />
essential hypertension. Hypertension 1987; 10: 221-5.<br />
94. Luchner A, Burnett JC Jr, Jougasaki M, Hense HW, Riegger GA, Schunkert H.<br />
Augmentation of the cardiac natriuretic peptides by beta-receptor antagonism:<br />
evidence from a population-based study. J Am Coll Cardiol 1998; 32: 1839-44.<br />
96
95. Yoshimoto T, Naruse M, Tanabe A, Naruse K, Seki T, Imaki T, Muraki T,<br />
Matsuda Y, Demura H. Potentiation of natriuretic peptide action by the beta-<br />
adrenergic blocker carvedilol in hypertensive rats: a new antihypertensive<br />
mechanism. Endocrinology 1998; 139: 81-8.<br />
96. Yoshizawa A, Yoshikawa T, Nakamura I, Satoh T, Moritani K, Suzuki M, Baba<br />
A, Iwanaga S, Mitamura H, Ogawa S. Brain natriuretic peptide response is<br />
heterogeneous during beta-blocker therapy for congestive heart failure. J Card<br />
Fail 2004; 10: 310-5.<br />
97. de Lemos JA, McGuire DK, Drazner MH. B-type natriuretic peptide in<br />
cardiovascular disease. Lancet 2003; 362: 316-22.<br />
98. Gardner DG, Gertz BJ, Hane S. Thyroid hormone increases rat atrial natriuretic<br />
peptide messenger ribonucleic acid accumulation in vivo and in vitro. Mol<br />
Endocrinol 1987; 1: 260-5.<br />
99. Ladenson PW, Bloch KD, Seidman JG. Modulation of atrial natriuretic factor<br />
by thyroid hormone: messenger ribonucleic acid and peptide levels in<br />
hypothyroid, euthyroid, and hyperthyroid rat atria and ventricles. Endocrinology<br />
1988; 123: 652-7.<br />
100. Gardner DG, Gertz BJ, Deschepper CF, Kim DY. Gene for the rat atrial<br />
natriuretic peptide is regulated by glucocorticoids in vitro. J Clin Invest 1988; 2:<br />
275-81.<br />
101. Gardner DG, Hane S, Trachewsky D, Schenk D, Baxter JD. Atrial natriuretic<br />
peptide mRNA is regulated by glucocorticoids in vivo. Biochem Biophys Res<br />
Commun 1986; 139: 1047-54.<br />
102. Clerico A, Recchia FA, Passino C, Emdin M. Cardiac endocrine function is an<br />
essential component of the homeostatic regulation network: physiological and<br />
clinical implications. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2006; 290: H17–29.<br />
103. Marin-Grez M, Fleming JT, Steinhausen M. Atrial natriuretic peptide causes<br />
pre-glomerular vasodilatation and post-glomerular vasoconstriction in rat<br />
kidney. Nature 1986; 324: 473-6.<br />
104. Maack T, Marion DN, Camargo MJ, Kleinert HD, Laragh JH, Vaughan ED Jr,<br />
Atlas SA. Effects of auriculin (atrial natriuretic factor) on blood pressure, renal<br />
97
function, and the renin-aldosterone system in dogs. Am J Med 1984; 77: 1069-<br />
75.<br />
105. Stockand JD, Sansom SC. Glomerular mesangial cells: electrophysiology and<br />
regulation of contraction. Physiol Rev 1998; 78: 723-44.<br />
106. Harris PJ, Thomas D, Morgan TO. Atrial natriuretic peptide inhibits<br />
angiotensin-stimulated proximal tubular sodium and water reabsorption. Nature<br />
1987; 326: 697-8.<br />
107. Dillingham MA, Anderson RJ. Inhibition of vasopressin action by atrial<br />
natriuretic factor. Science 1986; 231: 1572-3.<br />
108. Sonnenberg H, Honrath U, Chong CK, Wilson DR. Atrial natriuretic factor<br />
inhibits sodium transport in medullary collecting duct. Am J Physiol 1986; 250:<br />
F963-6.<br />
109. Sosa RE, Volpe M, Marion DN, Atlas SA, Laragh JH, Vaughan ED Jr, Maack<br />
T. Relationship between renal hemodynamic and natriuretic effects of atrial<br />
natriuretic factor. Am J Physiol 1986; 250: F520-4.<br />
110. La Villa G, Stefani L, Lazzeri C, Zurli C, Guerra CT, Barletta G, Bandinelli R,<br />
Strazzulla G, Franchi F. Acute effects of physiological increments of brain<br />
natriuretic peptide in humans. Hypertension 1995; 26: 628-33.<br />
111. La Villa G, Fronzaroli C, Lazzeri C, Porciani C, Bandinelli R, Vena S, Messeri<br />
G, Franchi F. Cardiovascular and renal effects of low dose brain natriuretic<br />
peptide infusion in man. J Clin Endocrinol Metab 1994; 78: 1166-71.<br />
112. Jensen KT, Carstens J, Pedersen EB. Effect of BNP on renal hemodynamics,<br />
tubular function and vasoactive hormones in humans. Am J Physiol 1998; 274:<br />
F63-72.<br />
113. Jensen KT, Eiskjaer H, Carstens J, Pedersen EB. Renal effects of brain<br />
natriuretic peptide in patients with congestive heart failure. Clin Sci (Lond)<br />
1999; 96: 5-15.<br />
114. Lin X, Hänze J, Heese F, Sodmann R, Lang RE. Gene expression of natriuretic<br />
peptide receptors in myocardial cells. Circ Res 1995; 77: 750-8.<br />
115. Neyses L, Vetter H. Action of atrial natriuretic peptide and angiotensin II on the<br />
myocardium: studies in isolated rat ventricular cardiomyocytes. Biochem<br />
Biophys Res Commun 1989; 163: 1435-43.<br />
98
116. Tei M, Horie M, Makita T, Suzuki H, Hazama A, Okada Y, Kawai C. Atrial<br />
natriuretic peptide reduces the basal level of cytosolic free Ca2+ in guinea pig<br />
cardiac myocytes. Biochem Biophys Res Commun 1990; 167: 413-8<br />
117. Hiwatari M, Satoh K, Angus JA, Johnston CI. No effect of atrial natriuretic<br />
factor on cardiac rate, force and transmitter release. Clin Exp Pharmacol Physiol<br />
1986; 13: 163-8.<br />
118. Semigran MJ, Aroney CN, Herrmann HC, Dec GW, Boucher CA, Fifer MA.<br />
Effects of atrial natriuretic peptide on left ventricular function in hypertension.<br />
Hypertension 1994; 24: 271-9.<br />
119. Winquist RJ, Faison EP, Waldman SA, Schwartz K, Murad F, Rapoport RM.<br />
Atrial natriuretic factor elicits an endothelium-independent relaxation and<br />
activates particulate guanylate cyclase in vascular smooth muscle. Proc Natl<br />
Acad Sci U S A 1984; 81: 7661-4.<br />
120. Kleinert HD, Volpe M, Odell G, Marion D, Atlas SA, Camargo MJ, Laragh JH,<br />
Maack T. Cardiovascular effects of atrial natriuretic factor in anesthetized and<br />
conscious dogs. Hypertension 1986; 8: 312-6.<br />
121. Almeida FA, Suzuki M, Maack T. Atrial natriuretic factor increases hematocrit<br />
and decreases plasma volume in nephrectomized rats. Life Sci 1986; 39: 1193-9.<br />
122. Volpe M, Sosa RE, Müller FB, Camargo MJ, Glorioso N, Laragh JH, Maack T,<br />
Atlas SA. Differing hemodynamic responses to atrial natriuretic factor in two<br />
models of hypertension. Am J Physiol 1986; 250: H871-8.<br />
123. John SW, Krege JH, Oliver PM, Hagaman JR, Hodgin JB, Pang SC, Flynn TG,<br />
Smithies O. Genetic decreases in atrial natriuretic peptide and salt-sensitive<br />
hypertension. Science 1995; 267: 679-81.<br />
124. Lopez MJ, Wong SK, Kishimoto I, Dubois S, Mach V, Friesen J, Garbers DL,<br />
Beuve A. Salt-resistant hypertension in mice lacking the guanylyl cyclase-A<br />
receptor for atrial natriuretic peptide. Nature 1995; 378: 65-8.<br />
125. Sabrane K, Kruse MN, Fabritz L, Zetsche B, Mitko D, Skryabin BV, Zwiener<br />
M, Baba HA, Yanagisawa M, Kuhn M. Vascular endothelium is critically<br />
involved in the hypotensive and hypovolemic actions of atrial natriuretic<br />
peptide. J Clin Invest 2005; 115: 1666-74.<br />
99
126. Steinhelper ME, Cochrane KL, Field LJ. Hypotension in transgenic mice<br />
expressing atrial natriuretic factor fusion genes. Hypertension 1990; 16: 301-7.<br />
127. Ogawa Y, Itoh H, Tamura N, Suga S, Yoshimasa T, Uehira M, Matsuda S,<br />
Shiono S, Nishimoto H, Nakao K. Molecular cloning of the complementary<br />
DNA and gene that encode mouse brain natriuretic peptide and generation of<br />
transgenic mice that overexpress the brain natriuretic peptide gene. J Clin Invest<br />
1994; 93: 1911-21.<br />
128. Protter AA, Wallace AM, Ferraris VA, Weishaar RE. Relaxant effect of human<br />
brain natriuretic peptide on human artery and vein tissue. Am J Hypertens 1996;<br />
9: 432-6.<br />
129. van der Zander K, Houben AJ, Kroon AA, de Leeuw PW. Effects of brain<br />
natriuretic peptide on forearm vasculature: comparison with atrial natriuretic<br />
peptide. Cardiovasc Res 1999; 44: 595-600.<br />
130. Nakamura M, Arakawa N, Yoshida H, Makita S, Niinuma H, Hiramori K.<br />
Vasodilatory effects of B-type natriuretic peptide are impaired in patients with<br />
chronic heart failure. Am Heart J 1998; 135: 414-20.<br />
131. Tonolo G, Richards AM, Manunta P, Troffa C, Pazzola A, Madeddu P, Towrie<br />
A, Fraser R, Glorioso N. Low-dose infusion of atrial natriuretic factor in mild<br />
essential hypertension. Circulation 1989; 80: 893-902.<br />
132. Richards AM, McDonald D, Fitzpatrick MA, Nicholls MG, Espiner EA, Ikram<br />
H, Jans S, Grant S, Yandle T. Atrial natriuretic hormone has biological effects<br />
in man at physiological plasma concentrations. J Clin Endocrinol Metab 1988;<br />
67: 1134-9.<br />
133. Houben AJ, van der Zander K, de Leeuw PW. Vascular and renal actions of<br />
brain natriuretic peptide in man: physiology and pharmacology. Fundam Clin<br />
Pharmacol 2005; 19: 411-9.<br />
134. Lazzeri C, La Villa G, Bisi G, Boddi V, Messeri G, Strazzulla G, Franchi F.<br />
Cardiovascular function during brain natriuretic peptide infusion in man.<br />
Cardiology 1995; 86: 396-401.<br />
135. Yoshimura M, Yasue H, Morita E, Sakaino N, Jougasaki M, Kurose M,<br />
Mukoyama M, Saito Y, Nakao K, Imura H. Hemodynamic, renal, and hormonal<br />
100
esponses to brain natriuretic peptide infusion in patients with congestive heart<br />
failure. Circulation 1991; 84: 1581-8.<br />
136. Yasue H, Yoshimura M. Natriuretic peptides in the treatment of heart failure. J<br />
Card Fail 1996; 2(4 Suppl): S277-85.<br />
137. Johnston CI, Hodsman PG, Kohzuki M, Casley DJ, Fabris B, Phillips PA.<br />
Interaction between atrial natriuretic peptide and the renin angiotensin<br />
aldosterone system. Endogenous antagonists. Am J Med 1989; 87: 24S-28S.<br />
138. Shi SJ, Nguyen HT, Sharma GD, Navar LG, Pandey KN. Genetic disruption of<br />
atrial natriuretic peptide receptor-A alters renin and angiotensin II levels. Am J<br />
Physiol Renal Physiol 2001; 281: F665-73.<br />
139. Richards AM, Tonolo G, Tree M, Robertson JI, Montorsi P, Leckie BJ, Polonia<br />
J. Atrial natriuretic peptides and renin release. Am J Med 1988; 84: 112-8.<br />
140. De Léan A, Racz K, Gutkowska J, Nguyen TT, Cantin M, Genest J. Specific<br />
receptor-mediated inhibition by synthetic atrial natriuretic factor of hormone-<br />
stimulated steroidogenesis in cultured bovine adrenal cells. Endocrinology<br />
1984; 115: 1636-8.<br />
141. Ito T, Yoshimura M, Nakamura S, Nakayama M, Shimasaki Y, Harada E,<br />
Mizuno Y, Yamamuro M, Harada M, Saito Y, Nakao K, Kurihara H, Yasue H,<br />
Ogawa H. Inhibitory effect of natriuretic peptides on aldosterone synthase gene<br />
expression in cultured neonatal rat cardiocytes. Circulation 2003; 107: 807-10.<br />
142. Leskinen H, Vuolteenaho O, Tóth M, Ruskoaho H. Atrial natriuretic peptide<br />
(ANP) inhibits its own secretion via ANP(A) receptors: altered effect in<br />
experimental hypertension. Endocrinology 1997; 138: 1893-902.<br />
143. Sigurdsson A, Swedberg K. The role of neurohormonal activation in chronic<br />
heart failure and postmyocardial infarction. Am Heart J 1996; 132: 229-34.<br />
144. Rademaker MT, Charles CJ, Espiner EA, Frampton CM, Nicholls MG, Richards<br />
AM. Combined inhibition of angiotensin II and endothelin suppresses the brain<br />
natriuretic peptide response to developing heart failure. Clin Sci (Lond) 2004;<br />
106: 569-76.<br />
145. Luchner A, Schunkert H. Interactions between the sympathetic nervous system<br />
and the cardiac natriuretic peptide system. Cardiovasc Res 2004; 63: 443-9.<br />
101
146. Blackburn RE, Samson WK, Fulton RJ, Stricker EM, Verbalis JG. Central<br />
oxytocin and ANP receptors mediate osmotic inhibition of salt appetite in rats.<br />
Am J Physiol 1995; 269: R245-51.<br />
147. Antunes-Rodrigues J, McCann SM, Rogers LC, Samson WK. Atrial natriuretic<br />
factor inhibits dehydration- and angiotensin II-induced water intake in the<br />
conscious, unrestrained rat. Proc Natl Acad Sci U S A 1985; 82: 8720-3.<br />
148. Burrell LM, Lambert HJ, Baylis PH. Effect of atrial natriuretic peptide on thirst<br />
and arginine vasopressin release in humans. Am J Physiol 1991; 260: R475-9.<br />
149. Oliver PM, Fox JE, Kim R, Rockman HA, Kim HS, Reddick RL, Pandey KN,<br />
Milgram SL, Smithies O, Maeda N. Hypertension, cardiac hypertrophy, and<br />
sudden death in mice lacking natriuretic peptide receptor A. Proc Natl Acad Sci<br />
U S A 1997; 94: 14730-5.<br />
150. Knowles JW, Esposito G, Mao L, Hagaman JR, Fox JE, Smithies O, Rockman<br />
HA, Maeda N. Pressure-independent enhancement of cardiac hypertrophy in<br />
natriuretic peptide receptor A-deficient mice. J Clin Invest 2001; 107: 975-84.<br />
151. Kishimoto I, Rossi K, Garbers DL. A genetic model provides evidence that the<br />
receptor for atrial natriuretic peptide (guanylyl cyclase-A) inhibits cardiac<br />
ventricular myocyte hypertrophy. Proc Natl Acad Sci U S A 2001; 98: 2703-6.<br />
152. Horio T, Nishikimi T, Yoshihara F, Matsuo H, Takishita S, Kangawa K.<br />
Inhibitory regulation of hypertrophy by endogenous atrial natriuretic peptide in<br />
cultured cardiac myocytes. Hypertension 2000; 35: 19-24.<br />
153. Nakayama T, Soma M, Takahashi Y, Rehemudula D, Kanmatsuse K, Furuya K.<br />
Functional deletion mutation of the 5'-flanking region of type A human<br />
natriuretic peptide receptor gene and its association with essential hypertension<br />
and left ventricular hypertrophy in the Japanese. Circ Res 2000; 86: 841-5.<br />
154. Fujisaki H, Ito H, Hirata Y, Tanaka M, Hata M, Lin M, Adachi S, Akimoto H,<br />
Marumo F, Hiroe M. Natriuretic peptides inhibit angiotensin II-induced<br />
proliferation of rat cardiac fibroblasts by blocking endothelin-1 gene expression.<br />
J Clin Invest 1995; 96: 1059-65.<br />
155. Maki T, Horio T, Yoshihara F, Suga S, Takeo S, Matsuo H, Kangawa K. Effect<br />
of neutral endopeptidase inhibitor on endogenous atrial natriuretic peptide as a<br />
102
paracrine factor in cultured cardiac fibroblasts. Br J Pharmacol 2000; 131:<br />
1204-10.<br />
156. Franco V, Chen YF, Oparil S, Feng JA, Wang D, Hage F, Perry G. Atrial<br />
natriuretic peptide dose-dependently inhibits pressure overload-induced cardiac<br />
remodeling. Hypertension 2004; 44: 746-50.<br />
157. Tamura N, Ogawa Y, Chusho H, Nakamura K, Nakao K, Suda M, Kasahara M,<br />
Hashimoto R, Katsuura G, Mukoyama M, Itoh H, Saito Y, Tanaka I, Otani H,<br />
Katsuki M. Cardiac fibrosis in mice lacking brain natriuretic peptide. Proc Natl<br />
Acad Sci U S A 2000; 97: 4239-44.<br />
158. Matsumura T, Kugiyama K, Sugiyama S, Ohgushi M, Amanaka K, Suzuki M,<br />
Yasue H. Neutral endopeptidase 24.11 in neutrophils modulates protective<br />
effects of natriuretic peptides against neutrophils-induced endothelial cytotoxity.<br />
J Clin Invest 1996; 97: 2192-203.<br />
159. Koch A, Singer H. Normal values of B type natriuretic peptide in infants,<br />
children, and adolescents. Heart 2003; 89: 875-8.<br />
160. Mir TS, Laux R, Hellwege HH, Liedke B, Heinze C, von Buelow H, Läer S,<br />
Weil J. Plasma concentrations of aminoterminal pro atrial natriuretic peptide<br />
and aminoterminal pro brain natriuretic peptide in healthy neonates: marked and<br />
rapid increase after birth. Pediatrics 2003; 112:896-9.<br />
161. Nir A, Bar-Oz B, Perles Z, Brooks R, Korach A, Rein AJ. N-terminal pro-B-<br />
type natriuretic peptide: reference plasma levels from birth to adolescence.<br />
Elevated levels at birth and in infants and children with heart diseases. Acta<br />
Paediatr 2004; 93: 603-7.<br />
162. Nir A, Nasser N. Clinical value of NT-ProBNP and BNP in pediatric<br />
cardiology. J Card Fail 2005; 11(5 Suppl): S76-80.<br />
163. Mir TS, Marohn S, Läer S, Eiselt M, Grollmus O, Weil J. Plasma concentrations<br />
of N-erminal pro-brain natriuretic peptide in control children from the neonatal<br />
to adolescent period and in children with congestive heart failure. Pediatrics<br />
2002; 110: e76.<br />
164. Mir TS, Flato M, Falkenberg J, Haddad M, Budden R, Weil J, Albers S, Laer S.<br />
Plasma concentrations of N-terminal brain natriuretic peptide in healthy<br />
103
children, adolescents, and young adults: effect of age and gender. Pediatr<br />
Cardiol 2006; 27: 73-7.<br />
165. Nir A, Lindinger A, Rauh M, Bar-Oz B, Laer S, Schwachtgen L, Koch A,<br />
Falkenberg J, Mir TS. NT-pro-B-type natriuretic peptide in infants and children:<br />
reference values based on combined data from four studies. Pediatr Cardiol<br />
2009; 30: 3-8.<br />
166. Ohuchi H, Takasugi H, Ohashi H, et al. Stratification of pediatric heart failure<br />
on the basis of neurohormonal and cardiac autonomic nervous activities in<br />
patients with congenital heart disease. Circulation 2003; 108: 2368-76.<br />
167. Nasser N, Perles Z, Rein AJ, Nir A. NT-proBNP as a marker for persistent<br />
cardiac disease in children with history of dilated cardiomyopathy and<br />
myocarditis. Pediatr Cardiol 2006; 27: 87-90.<br />
168. Fried I, Bar-Oz B, Perles Z, Rein AJ, Zonis Z, Nir A. N-terminal pro-B-type<br />
natriuretic peptide levels in acute versus chronic left ventricular dysfunction. J<br />
Pediatr 2006; 149: 28-31.<br />
169. Fried I, Bar-Oz B, Algur N, Fried E, Gavri S, Yatsiv I, Perles Z, Rein AJ, Zonis<br />
Z, Bass R, Nir A. Comparison of N-terminal pro-B-type natriuretic peptide<br />
levels in critically ill children with sepsis versus acute left ventricular<br />
dysfunction. Pediatrics 2006; 118: e1165-e1168.<br />
170. Koulouri S, Acherman RJ, Wong PC, Chan LS, Lewis AB. Utility of B-type<br />
natriuretic peptide in differentiating congestive heart failure from lung disease<br />
in pediatric patients with respiratory distress. Pediatr Cardiol 2004; 25: 341-6.<br />
171. Cohen S, Springer C, Avital A, Perles Z, Rein AJ, Argaman Z, Nir A. Amino-<br />
terminal pro-brain-type natriuretic peptide: heart or lung disease in pediatric<br />
respiratory distress? Pediatrics 2005; 115: 1347-50.<br />
172. Hayakawa H, Komada Y, Hirayama M, Hori H, Ito M, Sakurai M. Plasma<br />
levels of natriuretic peptides in relation to doxorubicin-induced cardiotoxicity<br />
and cardiac function in children with cancer. Med Pediatr Oncol 2001; 37: 4-9.<br />
173. Kádár K, Nagy E, Gál K, Oprea V, Hartyánszky I, Gyarmati G, Tóth A, Sikos<br />
Z. B-natriuretikus peptid meghatározás jelentősége gyermekkori<br />
szívbetegségekben. Orv Hetil 2007; 148: 265-70.<br />
104
174. Matsuoka S, Kurahashi Y, Tomimatsu H, Miyao M, Yamazaki Y, Nishiuchi T,<br />
Saito S. Plasma atrial natriuretic peptide levels in patients with ventricular septal<br />
defect. J Pediatr 1987; 110: 578-80.<br />
175. Kikuchi K, Nishioka K, Ueda T, Shiomi M, Takahashi Y, Sugawara A, Nakao<br />
K, Imura H, Mori C, Mikawa H. Relationship between plasma atrial natriuretic<br />
polypeptide concentration and hemodynamic measurements in children with<br />
congenital heart diseases. J Pediatr 1987; 111: 335-42.<br />
176. Suda K, Matsumura M, Matsumoto M. Clinical implication of plasma<br />
natriuretic peptides in children with ventricular septal defect. Pediatr Int 2003;<br />
45: 249-54.<br />
177. Kunii Y, Kamada M, Ohtsuki S, Araki T, Kataoka K, Kageyama M. Plasma<br />
brain natriuretic peptide and the evaluation of volume overload in infants and<br />
children with congenital heart disease. Acta Med Okayama 2003; 57: 191-7.<br />
178. Puddy VF, Amirmansour C, Williams AF, Singer DR. Plasma brain natriuretic<br />
peptide as a predictor of haemodynamically significant patent ductus arteriosus<br />
in preterm infants. Clin Sci (Lond) 2002; 103: 75-7.<br />
179. Muta H, Ishii M, Maeno Y, Akagi T, Kato H. Quantitative evaluation of the<br />
changes in plasma concentrations of cardiac natriuretic peptide before and after<br />
transcatheter closure of atrial septal defect. Acta Paediatr 2002; 91: 649-52.<br />
180. Dodge-Khatami A, Buchel EV, Knirsch W, Kadner A, Rousson V, Dave HH,<br />
Bauersfeld U, Pretre R. Brain natriuretic peptide and magnetic resonance<br />
imaging in tetralogy with right ventricular dilatation. Ann Thorac Surg 2006;<br />
82: 983-8.<br />
181. Tulevski II, Groenink M, van Der Wall EE, van Veldhuisen DJ, Boomsma F,<br />
Stoker J, Hirsch A, Lemkes JS, Mulder BJ. Increased brain and atrial natriuretic<br />
peptides in patients with chronic right ventricular pressure overload: correlation<br />
between plasma neurohormones and right ventricular dysfunction. Heart 2001;<br />
86: 27-30.<br />
182. Westerlind A, Wåhlander H, Berggren H, Lundberg PA, Holmgren D. Plasma<br />
levels of natriuretic peptide type B and A in children with heart disease with<br />
different types of cardiac load or systolic dysfunction. Clin Physiol Funct<br />
Imaging 2008; 28: 277-84.<br />
105
183. Holmgren D, Westerlind A, Lundberg PA, Wåhlander H. Increased plasma<br />
levels of natriuretic peptide type B and A in children with congenital heart<br />
defects with left compared with right ventricular volume overload or pressure<br />
overload. Clin Physiol Funct Imaging 2005; 25: 263-9.<br />
184. Wåhlander H, Westerlind A, Lindstedt G, Lundberg PA, Holmgren D. Increased<br />
levels of brain and atrial natriuretic peptides after the first palliative operation,<br />
but not after a bidirectional glenn anastomosis, in children with functionally<br />
univentricular hearts. Cardiol Young 2003; 13: 268-74.<br />
185. Hiramatsu T, Imai Y, Takanashi Y, Seo K, Terada M, Nakazawa M.<br />
Hemodynamic effects of human atrial natriuretic peptide after modified Fontan<br />
procedure. Ann Thorac Surg 1998; 65: 761-4.<br />
186. Yoshimura N, Yamaguchi M, Oshima Y, Oka S, Ootaki Y, Hasegawa T,<br />
Shimazu C. Suppression of the secretion of atrial and brain natriuretic peptide<br />
after total cavopulmonary connection. J Thorac Cardiovasc Surg 2000; 120:<br />
764-9.<br />
187. Costello JM, Backer CL, Checchia PA, Mavroudis C, Seipelt RG, Goodman<br />
DM. Alterations in the natriuretic hormone system related to cardiopulmonary<br />
bypass in infants with congestive heart failure. Pediatr Cardiol 2004; 25: 347-<br />
53.<br />
188. Costello JM, Backer CL, Checchia PA, Mavroudis C, Seipelt RG, Goodman<br />
DM. Effect of cardiopulmonary bypass and surgical intervention on the<br />
natriuretic hormone system in children. J Thorac Cardiovasc Surg 2005; 130:<br />
822-9.<br />
189. Mir TS, Haun C, Lilje C, Läer S, Weil J. Utility of N-terminal brain natriuretic<br />
peptide plasma concentrations in comparison to lactate and troponin in children<br />
with congenital heart disease following open-heart surgery. Pediatr Cardiol<br />
2006; 27: 209-16.<br />
190. Shih CY, Sapru A, Oishi P, Azakie A, Karl TR, Harmon C, Asija R, Adatia I,<br />
Fineman JR. Alterations in plasma B-type natriuretic peptide levels after repair<br />
of congenital heart defects: a potential perioperative marker. J Thorac<br />
Cardiovasc Surg 2006; 131: 632-8.<br />
106
191. Lan YT, Chang RK, Alejos JC, Burch C, Wetzel GT. B-type natriuretic peptide<br />
in children after cardiac transplantation. J Heart Lung Transplant 2004; 23:<br />
558-63.<br />
192. Claudius I, Lan YT, Chang RK, Wetzel GT, Alejos J. Usefulness of B-type<br />
natriuretic peptide as a noninvasive screening tool for cardiac allograft<br />
pathology in pediatric heart transplant recipients. Am J Cardiol 2003; 92: 1368-<br />
70.<br />
193. Ala-Kopsala M, Ruskoaho H, Leppaluoto J, Seres L, Skoumal R, Tóth M,<br />
Horkay F, Vuolteenaho O. Single assay for amino-terminal fragments of cardiac<br />
A- and B-type natriuretic peptides. Clin Chem 2005; 51: 708-18.<br />
194. Miller-Hoover SR. Pediatric and neonatal cardiovascular pharmacology. Pediatr<br />
Nurs 2003; 29: 105-13.<br />
195. Mupanemunda R.H. Cardiovascular support of the sick neonate. Current<br />
Paediatrics 2006: 16: 176-181.<br />
196. Noori S, Seri I. Pathophysiology of newborn hypotension outside the<br />
transitional period. Early Hum Dev 2005; 81: 399-404.<br />
197. Seri I, Evans J. Controversies in the diagnosis and management of hypotension<br />
in the newborn infant. Curr Opin Pediatr 2001; 13: 116-23.<br />
198. Kluckow M, Evans N. Relationship between blood pressure and cardiac output<br />
in preterm infants requiring mechanical ventilation. J Pediatr 1996; 129: 506-<br />
12.<br />
199. Tibby SM, Hatherill M, Marsh MJ, Murdoch IA. Clinicians' abilities to estimate<br />
cardiac index in ventilated children and infants. Arch Dis Child 1997; 77: 516-8.<br />
200. Tibby SM, Hatherill M, Marsh MJ, Morrison G, Anderson D, Murdoch IA.<br />
Clinical validation of cardiac output measurements using femoral artery<br />
thermodilution with direct Fick in ventilated children and infants. Intensive Care<br />
Med 1997; 23: 987-91.<br />
201. Pauli C, Fakler U, Genz T, Hennig M, Lorenz HP, Hess J. Cardiac output<br />
determination in children: equivalence of the transpulmonary thermodilution<br />
method to the direct Fick principle. Intensive Care Med 2002; 28: 947–52.<br />
107
202. Fakler U, Pauli Ch, Balling G, Lorenz HP, Eicken A, Hennig M, Hess J. Cardiac<br />
index monitoring by pulse contour analysis and thermodilution after pediatric<br />
cardiac surgery. J Thorac Cardiovasc Surg 2007; 133: 224-8.<br />
203. Schwartz GJ, Brion LP, Spitzer A. The use of plasma creatinine concentration<br />
for estimating glomerular filtration rate in infants, children, and adolescents.<br />
Pediatr Clin North Am 1987; 34: 571-90.<br />
204. Wernovsky G, Wypij D, Jonas RA, Mayer JE Jr, Hanley FL, Hickey PR, Walsh<br />
AZ, Chang AC, Castañeda AR, Newburger JW, et al. Postoperative course and<br />
hemodynamic profile after the arterial switch operation in neonates and infants.<br />
A comparison of low-flow cardiopulmonary bypass and circulatory arrest.<br />
Circulation 1995; 92: 2226-35.<br />
205. Ala-Kopsala M, Magga J, Peuhkurinen K, Leipälä J, Ruskoaho H, Leppäluoto J,<br />
Vuolteenaho O. Molecular heterogeneity has a major impact on the<br />
measurement of circulating N-terminal fragments of A- and B-type natriuretic<br />
peptides. Clin Chem 2004; 50: 1576-88.<br />
206. Bland JM, Altman DG. Calculating correlation coefficients with repeated<br />
observations: Part 2 – Correlation between subjects. BMJ 1995; 310: 633.<br />
207. Székely A, Sápi E, Király L, Szatmári A, Dinya E. Intraoperative and<br />
postoperative risk factors for prolonged mechanical ventilation after pediatric<br />
cardiac surgery. Paediatr Anaesth 2006; 16: 1166-75.<br />
208. Samánek M, Vorísková M. Congenital heart disease among 815,569 children<br />
born between 1980 and 1990 and their 15-year survival: a prospective Bohemia<br />
survival study. Pediatr Cardiol 1999; 20: 411-7.<br />
209. Laussen PC, Roth SJ. Fast tracking: Efficiently and safely moving patients<br />
through the intensive care unit. Prog Pediatr Cardiol 2003; 18: 149-158.<br />
210. Király L, Hartyánszky I, Prodán Z. Right ventricle failure and outcome of<br />
simple and complex arterial switch operations in neonates. Croat Med J 2002;<br />
43: 660-4.<br />
211. Wessel DL. Managing low cardiac output syndrome after congenital heart<br />
surgery. Crit Care Med 2001; 29(10 Suppl): S220-30.<br />
212. Ravishankar C, Tabbutt S, Wernovsky G. Critical care in cardiovascular<br />
medicine. Curr Opin Pediatr 2003; 15: 443-53.<br />
108
213. Egan JR, Festa M, Cole AD, Nunn GR, Gillis J, Winlaw DS. Clinical<br />
assessment of cardiac performance in infants and children following cardiac<br />
surgery. Intensive Care Med 2005; 31: 568-73.<br />
214. Hoffman TM, Wernovsky G, Atz AM, Bailey JM, Akbary A, Kocsis JF, Nelson<br />
DP, Chang AC, Kulik TJ, Spray TL, Wessel DL. Prophylactic intravenous use<br />
of milrinone after cardiac operation in pediatrics (PRIMACORP) study.<br />
Prophylactic Intravenous Use of Milrinone After Cardiac Operation in<br />
Pediatrics. Am Heart J 2002; 143:15-21.<br />
215. Skowno JJ, Broadhead M. Cardiac output measurement in pediatric anesthesia.<br />
Paediatr Anaesth 2008; 18: 1019-28.<br />
216. www.pulsion.com/fileadmin/pulsion_share/Education/Training/TraintheTrainer/<br />
TtT_MPI851405US_R00_101008_Parameters.pdf, utoljára látogatva:<br />
2010.10.14.<br />
217. Tibby SM, Murdoch IA. Monitoring cardiac function in intensive care. Arch Dis<br />
Child 2003; 88: 46-52.<br />
218. Gödje O, Peyerl M, Seebauer T, Lamm P, Mair H, Reichart B. Central venous<br />
pressure, pulmonary capillary wedge pressure and intrathoracic blood volumes<br />
as preload indicators in cardiac surgery patients. Eur J Cardiothorac Surg 1998;<br />
13: 533-40.<br />
219. Schiffmann H, Erdlenbruch B, Singer D, Singer S, Herting E, Hoeft A, Buhre<br />
W. Assessment of cardiac output, intravascular volume status, and extravascular<br />
lung water by transpulmonary indicator dilution in critically ill neonates and<br />
infants. J Cardiothorac Vasc Anesth 2002; 16: 592-7.<br />
220. López-Herce J, Rupérez M, Sánchez C, García C, García E. Estimation of the<br />
parameters of cardiac function and of blood volume by arterial thermodilution in<br />
an infant animal model. Paediatr Anaesth 2006; 16: 635-40.<br />
221. Holmström H, Thaulow E, Stokke O, Lindberg H, Hall C. Serum N-terminal<br />
proatrial natriuretic factor in children with congenital heart disease. Eur Heart J<br />
1996; 17: 1737-46.<br />
222. Hsu JH, Keller RL, Chikovani O, Cheng H, Hollander SA, Karl TR, Azakie A,<br />
Adatia I, Oishi P, Fineman JR. B-type natriuretic peptide levels predict outcome<br />
after neonatal cardiac surgery. J Thorac Cardiovasc Surg 2007; 134: 939-45.<br />
109
223. Székely A, Breuer T. Az altatógázok prekondicionáló és kardioprotektív<br />
tulajdonságai. Lege Artis Medicinae 2005; 15: 905-12.<br />
224. Breuer T, Barankay A, Wiesner G, Tassani P. Az inhalációs és az intravénás<br />
anesztézia kardioprotektív hatása szívműtétek során. Aneszteziológia és Intenzív<br />
Terápia 2008; 38: 53-9.<br />
225. Tassani P, Schad H, Winkler C, Bernhard A, Ettner U, Braun SL, Eising GP,<br />
Kochs E, Lange R, Richter JA. Capillary leak syndrome after cardiopulmonary<br />
bypass in elective, uncomplicated coronary artery bypass grafting operations:<br />
does it exist? J Thorac Cardiovasc Surg 2002; 123: 735-41.<br />
226. Costello JM, Goodman DM, Green TP. A review of the natriuretic hormone<br />
system's diagnostic and therapeutic potential in critically ill children. Pediatr<br />
Crit Care Med 2006; 7: 308-18.<br />
227. Berendes E, Schmidt C, Van Aken H, Hartlage MG, Rothenburger M, Wirtz S,<br />
Scheld HH, Brodner G, Walter M. A-type and B-type natriuretic peptides in<br />
cardiac surgical procedures. Anesth Analg 2004; 98: 11-9.<br />
228. Morimoto K, Mori T, Ishiguro S, Matsuda N, Hara Y, Kuroda H. Perioperative<br />
changes in plasma brain natriuretic peptide concentrations in patients<br />
undergoing cardiac surgery. Surg Today 1998; 28: 23-9.<br />
229. Walsh R, Boyer C, LaCorte J, Parnell V, Sison C, Chowdhury D, Ojamaa K. N-<br />
terminal B-type natriuretic peptide levels in pediatric patients with congestive<br />
heart failure undergoing cardiac surgery. J Thorac Cardiovasc Surg 2008; 135:<br />
98-105.<br />
230. Koch A, Kitzsteiner T, Zink S, Cesnjevar R, Singer H. Impact of cardiac<br />
surgery on plasma levels of B-type natriuretic peptide in children with<br />
congenital heart disease. Int J Cardiol 2007; 114: 339-44.<br />
231. Cowley CG, Bradley JD, Shaddy RE. B-type natriuretic peptide levels in<br />
congenital heart disease. Pediatr Cardiol 2004; 25: 336-40.<br />
232. Sakka SG, Klein M, Reinhart K, Meier-Hellmann A. Prognostic value of<br />
extravascular lung water in critically ill patients. Chest 2002; 122: 2080-6.<br />
233. Tibby SM, Hatherill M, Murdoch IA. Capillary refill and core-peripheral<br />
temperature gap as indicators of haemodynamic status in paediatric intensive<br />
care patients. Arch Dis Child 1999; 80: 163-6.<br />
110
234. Lehot JJ, Villard J, Piriz H, Philbin DM, Carry PY, Gauquelin G, Claustrat B,<br />
Sassolas G, Galliot J, Estanove S. Hemodynamic and hormonal responses to<br />
hypothermic and normothermic cardiopulmonary bypass. J Cardiothorac Vasc<br />
Anesth 1992; 6: 132-9.<br />
235. Carmona F, Manso PH, Vicente WV, Castro M, Carlotti AP. Risk stratification<br />
in neonates and infants submitted to cardiac surgery with cardiopulmonary<br />
bypass: a multimarker approach combining inflammatory mediators, N-terminal<br />
pro-B-type natriuretic peptide and troponin I. Cytokine 2008; 42: 317-24.<br />
236. Taggart DP, Hadjinikolas L, Wong K, Yap J, Hooper J, Kemp M, Hue D,<br />
Yacoub M, Lincoln JC. Vulnerability of paediatric myocardium to cardiac<br />
surgery. Heart 1996; 76: 214-7.<br />
237. Gessler P, Knirsch W, Schmitt B, Rousson V, von Eckardstein A. Prognostic<br />
value of plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide in children with<br />
congenital heart defects and open-heart surgery. J Pediatr 2006; 148: 372-6.<br />
238. Westerlind A, Wåhlander H, Lindstedt G, Lundberg PA, Holmgren D. Clinical<br />
signs of heart failure are associated with increased levels of natriuretic peptide<br />
types B and A in children with congenital heart defects or cardiomyopathy. Acta<br />
Paediatr 2004; 93: 340-5.<br />
239. Hammerer-Lercher A, Ludwig W, Falkensammer G, Müller S, Neubauer E,<br />
Puschendorf B, Pachinger O, Mair J. Natriuretic peptides as markers of mild<br />
forms of left ventricular dysfunction: effects of assays on diagnostic<br />
performance of markers. Clin Chem 2004; 50: 1174-83.<br />
240. Hutfless R, Kazanegra R, Madani M, Bhalla MA, Tulua-Tata A, Chen A,<br />
Clopton P, James C, Chiu A, Maisel AS. Utility of B-type natriuretic peptide in<br />
predicting postoperative complications and outcomes in patients undergoing<br />
heart surgery. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 1873-9.<br />
241. Cannesson M, Bionda C, Gostoli B, Raisky O, di Filippo S, Bompard D,<br />
Védrinne C, Rousson R, Ninet J, Neidecker J, Lehot JJ. Time course and<br />
prognostic value of plasma B-type natriuretic peptide concentration in neonates<br />
undergoing the arterial switch operation. Anesth Analg 2007; 104: 1059-65.<br />
111
Saját publikációk jegyzéke<br />
A disszertáció témájához kapcsolódó közlemények:<br />
I. Breuer T, Skoumal R, Horkay F, Merkely B, Ala-Kopsala M, Leppäluoto J,<br />
Vuolteenaho O, Ruskoaho H, Tóth M., Székely A. Strong relationship between<br />
NT-proXNP levels and cardiac output following cardiac surgery in neonates and<br />
infants. Acta Anaesthesiologica Scandinavica 2010; 54: 502-9.<br />
II. Breuer T, Sápi E, Skoumal R, Tóth M, Ala-Kopsala M, Vuolteenaho O,<br />
Leppäluoto J, Ruskoaho H, Szatmári A, Székely A. N-terminal pro-brain<br />
natriuretic peptide level inversely correlates with cardiac index after arterial<br />
switch operation in neonates. Pediatric Anesthesia 2007; 17: 782-8.<br />
III. Székely A, Breuer T, Sápi E, Székely E, Szatmári A, Tóth M, Hauser B, Gál J.<br />
Transpulmonary thermodilution in neonates undergoing arterial switch surgery.<br />
Pediatric Cardiology 2010; doi: 10.1007/s00246-010-9828-0 [in press].<br />
IV. Breuer T, Székely A. A nátriuretikus peptidek rövid jellemzése és az új,<br />
virtuális nátriuretikus peptid (NT-proXNP). Aneszteziológia és Intenzív Terápia<br />
[in press].<br />
A disszertáció témájához közvetlenül nem kapcsolódó közlemények:<br />
1. Székely A, Breuer T. Az altatógázok prekondicionáló és kardioprotektív<br />
tulajdonságai. Lege Artis Medicinae 2005; 15: 905-912.<br />
2. Breuer T, Barankay A, Tassani P. Remifentanil a kardiovaszkuláris<br />
anesztéziában – 10 év tapasztalatai. Aneszteziológia és Intenzív Terápia 2007;<br />
37: 55-61.<br />
3. Székely A, Balog P, Benkő E, Breuer T, Székely J, Kertai DM, Horkay F, Kopp<br />
MS, Thayer JF. Anxiety predicts mortality and morbidity after coronary artery<br />
and valve surgery – A 4-year follow-up study. Psychosomatic medicine 2007;<br />
69: 625-31.<br />
112
4. Székely A, Sápi E, Breuer T, Kertai DM, Bodor G, Vargha P, Szatmári A.<br />
Aprotinin and renal dysfunction after pediatric cardiac surgery. Pediatric<br />
Anesthesia 2008; 18: 151-9.<br />
5. Breuer T, Barankay A, Wiesner G, Tassani P. Az inhalációs és az intravénás<br />
anesztézia kardioprotektív hatása szívműtétek során. Aneszteziológia és Intenzív<br />
Terápia 2008; 38: 53-59.<br />
6. Martin K, Wiesner G, Breuer T, Lange R, Tassani P. The risks of aprotinin and<br />
tranexamic acid in cardiac surgery: 1-year follow-up of 1188 consecutive<br />
patients. Anesthesia Analgesia 2008; 107: 1783-90.<br />
7. Breuer T, Martin K, Wilhelm M, Wiesner G, Schreiber C, Hess J, Lange R,<br />
Tassani P. The blood sparing effect and the safety of aprotinin compared to<br />
tranexamic acid in paediatric cardiac surgery. European Journal of Cardio-<br />
Thoracic Surgery 2009; 35: 167-71.<br />
8. Székely A, Cserép Z, Sápi E, Breuer T, Nagy CA, Vargha P, Hartyánszky I,<br />
Szatmári A, Treszl A. Risks and predictors of blood transfusion in pediatric<br />
patients undergoing open heart operations. Annals of Thoracic Surgery 2009; 87:<br />
187-97.<br />
9. Breuer T, Sápi E, Hartyánszky IL, Cserép Z, Vargha P, Treszl A, Kertai MD,<br />
Gál J, Tóth M, Szatmári A, Székely A. Impact of blood glucose values in<br />
patients with and without insulin treatment following paediatric cardiac surgery.<br />
Interventional Medicine and Applied Science 2010; 2: 10-16.<br />
10. Martin K, Breuer T, Gertler R, Hapfelmeier A, Schreiber C, Lange R, Hess J,<br />
Wiesner G. Tranexamic acid versus ε-aminocaproic acid: Efficacy and safety in<br />
pediatric cardiac surgery. European Journal of Cardio-Thoracic Surgery 2010;<br />
doi:10.1016/j.ejcts.2010.09.041 [in press].<br />
11. Martin K, Knorr J, Breuer T, Gertler R, MacGuill M, Lange R, Tassani P,<br />
Wiesner G. Seizures after open heart surgery: Comparison of ε-aminocaproic<br />
acid and tranexamic acid. Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia<br />
[in press].<br />
113
M.L.-nek<br />
Szüleimnek, családomnak, barátaimnak<br />
Köszönetnyilvánítás<br />
Dr. Tóth Miklós professzor úrnak, témavezetőmnek, önzetlen támogatómnak<br />
Dr. Székely Andreának, legközelebbi munkatársamnak, legfőbb inspirálómnak,<br />
barátomnak<br />
Dr. Merkely Béla professzor úrnak, programvezetőmnek<br />
Dr. Rosivall László professzor úrnak, a <strong>Doktori</strong> <strong>Iskola</strong> vezetőjének<br />
Dr. Ofner Péter főigazgató úrnak, Dr. Szatmári András és Dr. Keltai Mátyás professzor<br />
uraknak, Dr. Sápi Erzsébet főorvos asszonynak valamint a Gottsegen György Országos<br />
Kardiológiai Intézet és a Gyermekszív Centrum összes munkatársának a kutatásaim<br />
kivitelezéséhez nyújtott nagylelkű segítségükért<br />
Dr. Tóth Andrásnak, Dr. Ivanics Tamásnak és a nemrég elhunyt Dr. Ligeti László<br />
professzor úrnak, amiért elindítottak a kutatói pályán<br />
a nemrég elhunyt Dr. Juhász-Nagy Sándor professzor úrnak<br />
Dr. Klaus Martinnak, Dr. Barankay András és Dr. Peter Tassani professzor uraknak<br />
Rab Tímeának és a <strong>Doktori</strong> Titkárság minden dolgozójának a türelmükért<br />
Sorstársaimnak az “Andi-istállóból”<br />
A vidám fiúknak a klubból<br />
114