értekezés - Semmelweis Egyetem Doktori Iskola

A nátriuretikus peptidek és a hemodinamikai paraméterek
összefüggése csecsemő szívműtétet követően
Doktori értekezés
Dr. Breuer Tamás
Semmelweis Egyetem
Elméleti Orvostudományok Doktori Iskola
Témavezető: Dr. Tóth Miklós egyetemi tanár, az orvostudományok doktora
Konzulens: Dr. Székely Andrea, főorvos, Ph.D.
Hivatalos bírálók: Dr. Horváth Ildikó tud. főmunkatárs, MTA doktor
Dr. Babik Barna egyetemi docens, Ph.D.
Szigorlati bizottság elnöke: Dr. Karádi István egyetemi tanár, MTA doktor
Szigorlati bizottság tagjai: Dr. Szabó Miklós egyetemi adjunktus, Ph.D.
Dr. Bobek Ilona osztályvezető főorvos, Ph.D.
Budapest
2010

Tartalomjegyzék
Ábrajegyzék.............................................................................................. 5
Táblázatok jegyzéke................................................................................. 6
Rövidítések jegyzéke ................................................................................ 7
1. Bevezetés ............................................................................................... 9
1.1. A nátriuretikus peptidcsalád tagjainak szerkezete ..........................................9
1.2. A nátriuretikus peptidek szintézise és szekréciója........................................ 12
1.3. A nátriuretikus peptidek receptorai és eliminációjuk a keringésből.............. 13
1.4. A nátriuretikus peptidek szekréciójának szabályozása ................................. 16
1.4.1. A nátriuretikus peptidek fő szekréciós ingerei............................................ 16
1.4.2. Neurohormonális és egyéb faktorok szerepe .............................................. 18
1.5. A nátriuretikus peptidek élettani hatásai ...................................................... 20
1.5.1. Renális hatások.......................................................................................... 20
1.5.2. Kardiovaszkuláris hatások ......................................................................... 21
1.5.3. Neurohormonális hatások .......................................................................... 23
1.5.4. Antihipertrófiás, antifibrotikus hatások...................................................... 24
1.6. A nátriuretikus peptidek alkalmazása gyermekekben................................... 25
1.7. Az új, virtuális nátriuretikus peptid (NT-proXNP)....................................... 28
1.8. Az újszülött- és csecsemőkori keringés sajátosságai .................................... 31
2. Célkitűzések........................................................................................ 33
3. Módszerek........................................................................................... 34
3.1. A vizsgálatok helyszíne............................................................................... 34
3.2. A vizsgálatok etikai vonatkozásai................................................................ 34
3.3. A vizsgálatokba bevont betegek .................................................................. 35
3.4. A vizsgálatok menete .................................................................................. 35
3.5. Aneszteziológiai technika............................................................................ 36
3.6. Vizsgált paraméterek................................................................................... 37
3.6.1. Preoperatív változók .................................................................................. 37
3.6.2. Intraoperatív változók................................................................................ 37
2

3.6.3. Posztoperatív változók............................................................................... 38
3.7. Hemodinamikai monitorizálás..................................................................... 39
3.7.1. Rutinszerűen monitorizált hemodinamikai paraméterek ............................. 39
3.7.2. Invazív hemodinamikai monitorizálás........................................................ 40
3.7.3. Szívultrahang vizsgálattal meghatározott paraméterek ............................... 41
3.8. Laboratóriumi paraméterek meghatározása.................................................. 42
3.8.1. Általános laboratóriumi paraméterek ......................................................... 42
3.8.2. NT-proANP és NT-proBNP....................................................................... 43
3.8.3. NT-proXNP............................................................................................... 43
3.9. Statisztikai módszerek................................................................................. 44
4. Eredmények........................................................................................ 45
4.1. A vizsgálatokba bevont betegek jellemzése ................................................. 45
4.2. A kongenitális szívhibák eloszlása............................................................... 45
4.3. A betegek főbb perioperatív jellemzői ......................................................... 48
4.3.1. Intraoperatív jellemzők.............................................................................. 48
4.3.2. Posztoperatív jellemzők............................................................................. 48
4.4. A nátriuretikus peptidek szintjének perioperatív változása........................... 49
4.4.1. NT-proANP............................................................................................... 49
4.4.2. NT-proBNP............................................................................................... 50
4.4.3. NT-proXNP............................................................................................... 51
4.5. A nátriuretikus peptidszintek korrelációi ..................................................... 52
4.5.1. A nátriuretikus peptidszintek egymás közötti korrelációi ........................... 52
4.5.2. A nátriuretikus peptidszintek korrelációja a főbb pre- és intraoperatív
paraméterekkel.................................................................................................... 54
4.6. A hemodinamikai paraméterek jellemzése................................................... 55
4.6.1. A szívindex perioperatív változása............................................................. 55
4.6.2. A verőtérfogat index perioperatív változása ............................................... 56
4.6.3. A globális végdiasztolés volumen index perioperatív változása.................. 57
4.6.4. A hemodinamikai paraméterek változása a műtét után ............................... 58
4.6.5. A hemodinamikai paraméterek összefüggése a nátriuretikus peptidszintekkel
a posztoperatív időszakban.................................................................................. 59
3

4.6.6. A szívindex és a non-invazív módon meghatározott keringési paraméterek
összefüggése ....................................................................................................... 60
4.7. A klinikai paraméterek jellemzése............................................................... 61
4.7.1. A klinikai paraméterek perioperatív változása............................................ 61
4.7.2. A klinikai paraméterek összefüggése a szívindexszel és az NT-proXNP
szinttel ................................................................................................................ 63
4.8. A laboratóriumi paraméterek jellemzése...................................................... 63
4.8.1. A laboratóriumi paraméterek perioperatív változása .................................. 63
4.8.2. A laboratóriumi paraméterek összefüggése a szívindexszel és az NT-proXNP
szinttel ................................................................................................................ 64
4.9. A nátriuretikus peptidek diagnosztikai és prediktív értéke ........................... 65
4.9.1. Alacsony perctérfogat szindróma............................................................... 65
4.9.2. Hosszan tartó gépi lélegeztetés .................................................................. 66
5. Megbeszélés ........................................................................................ 67
5.1. Az invazív hemodinamikai monitorizálás jelentősége.................................. 68
5.2. A nátriuretikus peptidszintek perioperatív jellemzése .................................. 71
5.3. Az NT-proXNP gyermekkori alkalmazásának vizsgálata............................. 74
5.4. A nátriuretikus peptidek és az invazív hemodinamikai paraméterek kapcsolata 77
5.5. A klinikai és laboratóriumi paraméterek szerepe a keringési állapot
megítélésében .................................................................................................... 79
5.6. A nátriuretikus peptidek diagnosztikai és prognosztikai jelentősége ............ 81
6. Következtetések.................................................................................. 84
Összefoglalás........................................................................................... 86
Summary ................................................................................................ 87
Irodalomjegyzék..................................................................................... 88
Saját publikációk jegyzéke .................................................................. 112
Köszönetnyilvánítás ............................................................................. 114
Különlenyomatok ................................................................................. 115
4

Ábrajegyzék
1. ábra A nátriuretikus peptidek szerkezete ................................................................ 11
2. ábra A nátriuretikus peptidek affinitása a különböző receptoraikhoz ...................... 16
3. ábra Az NT-proXNP szerkezete ............................................................................. 30
4. ábra Az NT-proANP szint perioperatív változása ................................................... 49
5. ábra Az NT-proBNP szint perioperatív változása ................................................... 50
6. ábra A virtuális NT-proXNP szint perioperatív változása ....................................... 51
7. ábra Az NT-proXNP és az NT-proANP szint korrelációja...................................... 52
8. ábra Az NT-proXNP és az NT-proBNP szint korrelációja ...................................... 53
9. ábra Az NT-proXNP és a nátriuretikus peptidszintek összegének korrelációja........ 53
10. ábra A szívindex perioperatív változása................................................................ 55
11. ábra A verőtérfogat index perioperatív változása .................................................. 56
12. ábra A globális végdiasztolés volumen index perioperatív változása..................... 57
13. ábra Az NT-proBNP szint és a szívindex egymást követő mérési időpontok közötti
különbségének korrelációja ................................................................................. 61
14. ábra A műtét után 12 órával meghatározott NT-proBNP szint és a műtét után 24
órával meghatározott kreatinin szint korrelációja................................................. 64
15. ábra A posztoperatív NT-proBNP és NT-proXNP szint ROC görbéje a mérési
időpontban fennálló alacsony perctérfogat szindrómára nézve............................. 65
5

Táblázatok jegyzéke
1. táblázat A vizsgált betegek főbb demográfiai és perioperatív adatai ....................... 46
2. táblázat A vizsgált betegpopulációk főbb demográfiai és perioperatív jellemzői..... 47
3. táblázat Kongenitális szívhibák eloszlása ............................................................... 47
4. táblázat A hemodinamikai paraméterek értéke a műtét utáni időszakban ................ 58
5. táblázat A hemodinamikai paraméterek korrelációja a nátriuretikus peptidekkel..... 60
6. táblázat A klinikai és laboratóriumi paraméterek posztoperatív értéke és korrelációja
az azonos időpontban meghatározott szívindexszel és NT-proXNP szinttel ......... 62
6

Rövidítések jegyzéke
ANP pitvari (atriális, A-típusú) nátriuretikus peptid
ASD pitvari szeptum defektus
BNP agyi (brain, B-típusú) nátriuretikus peptid
BUN karbamid nitrogén
CCl kreatinin clearance
cGMP ciklikus guanozin-monofoszfát
CI, CO szívindex, perctérfogat
CKMB kreatinkináz-MB izoenzim
CNP C-típusú nátriuretikus peptid
CPB kardiopulmonális bypass
CRP C-reaktív protein
DORV kettős kiáramlású jobb kamra
EF lineáris ejekciós frakció
ELWI extravaszkuláris tüdővíz index
GEDI globális végdiasztolés volumen index
GEF globális ejekciós frakció
HR szívfrekvencia
ITBI intratorakális vérvolumen index
LDH laktát-dehidrogenáz
MAP átlagos artériás vérnyomás
NEP neutrális endopeptidáz
NPR nátriuretikus peptid receptor
NT-proANP ANP prohormon N-terminális fragmentje
NT-proBNP BNP prohormon N-terminális fragmentje
PC pulzuskontúr analízis
PRE a műtétet megelőzően (bőrmetszés előtt)
PH pulmonális hipertónia
POP a műtét befejezését követően (műtőből való távozás előtt)
POP12 az intenzív osztályra történő érkezést követően 12 órával
7

POP24 az intenzív osztályra történő érkezést követően 24 órával
POP48 az intenzív osztályra történő érkezést követően 48 órával
POP72 az intenzív osztályra történő érkezést követően 72 órával
PPP pulzus-nyomás szorzat
PPV pulzusnyomás variabilitás
PVPI pulmonális vaszkuláris permeabilitás index
RIA radioimmunoassay
RVSP jobb kamrai szisztolés nyomás
SVI verőtérfogat index
SVV verőtérfogat variabilitás
SVRI szisztémás vaszkuláris rezisztencia index
TAC truncus arteriosus communis
TAPVR teljes tüdővéna transzpozíció
TGA nagyértranszpozíció
TPTD transzpulmonális termodilúció
VSD kamrai szeptum defektus
8

1. Bevezetés
Az 1950-es években születtek az első eredmények, melyek – visszatekintve –
megalapozták a feltételezést, hogy a szív endokrin funkciókkal is rendelkezik. Egy
vizsgálat során tengerimalacból származó pitvari szívizomsejtekben szekréciós
granulumokhoz hasonló vezikulákat fedeztek fel elektronmikroszkóp segítségével (1).
Ugyanebben az évtizedben leírták, hogy a negatív nyomású lélegeztetés és a
megemelkedett vértérfogat hatására fokozódó vizeletelválasztás a bal pitvar ballonos
tágításával is kiváltható kutyákban (2). A hatást akkor a pitvarban elhelyezkedő
feszülésreceptoroknak tulajdonították (3).
De Bold és mtsai. feltételezték, hogy a pitvari szívizomszövetben talált
granulumok nem katekolaminok – mint korábban gondolták – hanem peptidek vagy
fehérjék tárolására szolgálhatnak (4). A munkacsoport 1981-ben publikálta eredményét
a pitvari szívizomkivonat által kiváltott élettani hatásokról, melyet a nátriuretikus
peptidek felfedezésének tekintünk (5). Kísérletük során patkány szívizomszövetéből
készítettek homogenizátumokat, és azt intravénásan befecskendezték altatott
patkányokba. A pitvari miokardiumból készített kivonat hatására a nátriumkiválasztás
harmincszorosára, a vizeletelválasztás ezzel párhuzamosan tízszeresére emelkedett a
kísérleti állatokban. A szerzők a megfigyelést a pitvari szívizomkivonatnak a vese
tubuláris nátrium-reabszorpciójára kifejtett gátló hatásával magyarázták. A kamrából
származó szívizomkivonatok esetében nem találtak hasonló változást. Ezek az első,
közvetett leírásai a nátriuretikus peptideknek és hatásaiknak, mint a továbbiakban látni
fogjuk, igen pontosan megfelelnek a ma elérhető tudományos bizonyítékoknak.
1.1. A nátriuretikus peptidcsalád tagjainak szerkezete
A patkányból izolált pitvari (atriális) nátriuretikus peptid (ANP) aminosav
szekvenciájának leírásával párhuzamosan (6), 1984-ben írták le a humán ANP
biokémiai szerkezetét (7). A japán kutatók pitvari miokardiumból származó kivonatban
összesen három különböző molekulasúlyú peptidet különítettek el kromatográfiás
9

eljárás segítségével. A legkisebb, 3,000 dalton molekulasúlyú peptidet tisztítás után élő
patkányba visszafecskendezve a kísérleti eredmények igazolták a nátriuretikus és
diuretikus hatást. A két nagyobb molekulasúlyú peptid esetében, melyeket béta- és
gamma-ANP-nek neveztek el, a nátriuretikus és diuretikus hatás jelentősen
gyengébbnek bizonyult (8).
Az ANP egy 28 aminosavat tartalmazó ciklikus polipeptid. A humán ANP
aminosavsorrendje és szerkezete nagyfokú homológiát mutat más emlősökből izolált
ANP-vel. A 17 aminosavból álló központi gyűrűt a két végén két cisztein aminosav
között létrejövő diszulfid-híd stabilizálja. Ez a gyűrű közös a különböző ANP
analógokban és jellemző más nátriuretikus peptidekre is (1. ábra). A gyűrű hidrolízise a
peptid biológiai aktivitásának elvesztésével jár. Az ANP analógok nátriumürítő és
értágító hatása progresszíven csökken a peptid C-terminális végén elhelyezkedő
aminosavak deléciójával (9).
A humán ANP szerkezetét feltáró munkacsoport 1988-ban az ANP-hez hasonló
immunreaktivitást talált sertés agyat vizsgálva (10). A kutatók egy 26 aminosavból álló
peptidet különítettek el az agyból és meghatározták a szerkezetét. Az új peptid hatása a
nátrium- és vizeletkiválasztásra nagyon hasonlónak bizonyult az ANP-éhez, ezért
elnevezték agyi (brain) nátriuretikus peptidnek (BNP). Később a munkacsoport izolálta
a BNP-nek egy 32 aminosavat tartalmazó változatát is (11). Jelenleg ez utóbbi 32
aminosavat tartalmazó peptidet nevezzük BNP-nek, melyet elsősorban a kamrai
miokardium szintetizál. A BNP szerkezete nagyfokú hasonlóságot mutat az ANP-ével, a
17 aminosavat tartalmazó központi gyűrűben 11 aminosav megegyezik a két peptidben,
a gyűrűhöz mindkét peptidben 2 aminosavlánc csatlakozik (1. ábra).
A nátriuretikus peptidcsalád harmadik tagját 1990-ben fedezték fel (12). A
kutatók a sertés agyából származó kivonatban előforduló peptideket vizsgálva,
különítették el a két nátriuretikus peptiddel nagyfokú homológiát mutató peptidet, amit
C-típusú nátriuretikus peptidnek neveztek el (CNP). Ez utóbbi 22 aminosavból áll, és
többek közt a központi idegrendszerben és az érendotélben szintetizálódik, hatását
parakrin módon fejti ki. A CNP a másik két nátriuretikus peptidhez hasonlóan tartalmaz
egy központi gyűrűt, melyhez azonban csak egy aminosavlánc csatlakozik (1. ábra). A
nátriuretikus peptidek közül a CNP aminosavsorrendje egyezik a legjobban a különböző
állatfajok között, ezért feltételezik, hogy a CNP a legősibb tagja a nátriuretikus
10

peptidcsaládnak, és az ANP ill. a BNP belőle keletkezhetett génduplikációval (13). A
dendroaspsis nátriuretikus peptidet (DNP) a zöld mamba kígyó (Dendroaspis
angusticeps) mérgéből izolálták. Fiziológiás szerepe még nem tisztázott emberben, de
hasonlóan a többi nátriuretikus peptidhez, a DNP szintje is megemelkedik
szívelégtelenség során (14). Az urodilatin (ANP32) egy négy aminosavval hosszabb
ANP analóg, főként a vese disztális tubulusaiban szintetizálódik, és a vese
gyűjtőcsatornáiban lokálisan fejt ki az ANP-éhez hasonló nátrium- és vizeletürítő hatást
(15).
1. ábra A nátriuretikus peptidek szerkezete (forrás: 16)
A homológ aminosavak sötéttel vannak jelölve.
A továbbiakban a miokardiális eredetű nátriuretikus peptidekkel és az új,
virtuális peptidfragmenttel foglalkozik dolgozatom.
11

1.2. A nátriuretikus peptidek szintézise és szekréciója
Az ANP és a BNP génje az 1. kromoszóma rövid karján helyezkedik el
tandemben, egymástól 8 kilobázispár (kbp) távolságra (17). A különböző ANP analógok
prekurzora (preproANP) emberben 151 aminosavat tartalmaz (9). A poszttranszlációs
fehérjetranszport során a szignálpeptid leválik az aminosavláncról, így jön létre a 126
aminosavat tartalmazó prohormon (proANP1-126), mely a korábban izolált gamma-ANP-
vel azonos (8). Az ANP a szekréciót megelőzően nagyrészt prohormon formában
tárolódik a pitvari szekréciós granulumokban (9), amelyeket már az 1950-es évek
derekán leírtak (1). A biológiailag aktív ANP99-126 a transzmembrán szerin-proteáz corin
közreműködésével a szekréció során hasad le a prohormon C-terminális végéről (18), és
a vérplazma mellett a perikardiális folyadékba is szekretálódik (19). A prohormon
N-terminális fragmentje (NT-proANP1-98) az ANP-vel ekvimoláris mennyiségben
választódik ki a keringésbe (20). Utóbbi peptid elhanyagolható mértékű fiziológiai
hatással rendelkezik. Emellett a proANP-ből további ANP analógok is felszabadulnak
és bekerülnek a keringésbe [long-acting natriuretic peptide (proANP1-30), vessel dilator
(proANP31-67), kaliuretic peptide (proANP79-98)]. Ezek hatása hasonló az ANP-éhez, de
a hatásmechanizmusuk eltérő (21).
Fiziológiás állapotban az ANP a pitvari szívizomsejtekben termelődik
konstitutívan, patológiás állapotokban azonban megnő a kamrai szívizomzat jelentősége
(9). In vivo kísérletek szerint egészséges állatokban a kamrai miokardium az ANP
szekréció 17,5 %-ért felel. Ez az arány pangásos szívelégtelenség fennállása esetén
74 %-ra emelkedik (22). Dilatatív kardiomiopátiás betegeken végzett vizsgálatok
megerősítették, hogy patológiás állapotokban az ANP szintézise mind a pitvari, mind a
kamrai szívizomzatban megemelkedik, amelyek közül az utóbbi a nagyobb mértékű
(23). Bár az ANP koncentrációja a pitvari szívizomzatban szívelégtelenség kialakulása
esetén is magasabb, szekréciójában a nagyobb tömegű kamrai izomzatnak meghatározó
szerepe lehet (24).
A BNP bioszintézise során a 132 aminosavat tartalmazó prekurzorból
(preproBNP) válik le a BNP prohormonja (proBNP1-108) (25). Az ANP szekréció
folyamatával ellentétben, a proBNP csak kis mennyiségben tárolódik a sejtekben,
géntranszkripciója és de novo szintézise a szekréciós inger hatására aktiválódik (26). Ez
12

magyarázza de Bold és mtsai. megfigyelését, hogy a kamrai szívizomszövetből készített
kivonat nem fokozta a diurézist (5). Az ANP esetében a géntranszkripció aktiválódása
hosszabb időt igényel a szekréciós ingert követően (27). A BNP prohormonjáról a furin
szerin-proteáz hatására hasad le a biológiailag aktív BNP77-108 (28). A keringésbe a BNP
mellett a prohormon inaktív N-terminális fragmentje (NT-proBNP1-76) is szekretálódik
(29). Az kérdéses, hogy a prohormon hasítása pontosan hol történik meg, mivel a
prohormon kis mennyiségben megtalálható a keringésben, ill. fragmentumai
megtalálhatóak a sejtekben (30).
A BNP szintézise és szekréciója, az ANP elválasztással ellentétben, egészséges
állapotban is mindkét szívüreg falában végbemegy. Patkányokban a bazális BNP
szekréció legalább 60%-a a kamrai izomtömegből származik, annak ellenére, hogy a
kamrai izomzat BNP koncentrációja mindössze 1%-a a pitvari BNP koncentrációnak.
Ugyanebben a kísérletben az ANP szekréciója az 5%-ára esett vissza a pitvarok
eltávolítása után (31). Diagnosztikus szívkatéterezés során különböző helyekről vett
vérminták elemzésével szívbetegséggel nem rendelkező emberekben is igazolták, hogy
a BNP – noha nem kizárólagosan – elsősorban a kamrai miokardiumban szintetizálódik.
Továbbá a bal kamrát érintő patológiás állapotokban jelentősen megemelkedik a BNP
kamrai szintézise (32). Ugyanakkor olyan bal kamra hipertrófiás betegekben, akikben
szisztolés diszfunkció még nem alakult ki, de a pitvari nyomás- és folyadékterhelés már
megemelkedett, a pitvari BNP szekréció jelentősen hozzájárul a magas plazma BNP
szinthez (33). Pitvarfibrilláló betegekben, a csökkent kamrai ejekciós frakció ellenére, a
fokozott BNP szekréció szintén főként a pitvari szintézisnek köszönhető (34). Mindezen
eredmények alapján elmondható, hogy a nátriuretikus peptidek felosztása tisztán pitvari
(ANP) és tisztán kamrai eredetű (BNP) hormonra, az élettani folyamatok túlságos
leegyszerűsítése.
1.3. A nátriuretikus peptidek receptorai és eliminációjuk a
keringésből
A nátriuretikus peptidek receptorai (NPR) nagy számban találhatók meg a
különböző szövetekben, többek közt a vesében, a tüdőben, a szívben és az ereken (16).
13

Az NPR-A és az NPR-B egy darab transzmembrán doménnel rendelkező membránhoz
kapcsolt receptorok. Ezek, a G-fehérjékhez kapcsolt és más receptoroktól eltérően,
egyetlen molekulából állnak, ami tartalmazza a receptor működéshez szükséges összes
domént: az extracelluláris domén tartalmazza a ligandkötő helyet, a transzmembrán
doménhez csatlakozik egy tirozin-kinázszerű és egy guanilát-cikláz domén (17). A
tirozin-kinázszerű modul szabályozza a hozzá kapcsolódó guanilát-cikláz aktivitását. A
nátriuretikus peptidek kötődésekor a receptor citoplazmatikus doménjének
konformációja megváltozik, ATP kötődik a tirozin-kinázszerű doménhez, ennek
hatására aktiválódik a guanilát-cikláz és megemelkedik a sejtben a szolubilis cGMP
szintje (35,36). A cGMP a sejten belüli másodlagos hírvivő, ami a cGMP-függő proetin-
kinázokat aktiválja, és így különböző fehérjék foszforilálásán ill. gének transzkripcióján
keresztül közvetíti a nátriuretikus peptidek hatásait a sejtfunkcióra. A guanilát-cikláz az
ATP kötődését követően szintén allosztérikus változáson megy keresztül, ami csökkenti
a receptor affinitását a ligandhoz. Ennek következményeként a nátriuretikus peptid
gyorsan disszociálódik a receptorról és a cGMP termelődése abbamarad (37). A
receptor és a ligand gyors összekapcsolódása és szétválása teszi lehetővé a sejtfunkciók
gyors változását a lokális nátriuretikus peptidkoncentrációnak megfelelően (38). A
nátriuretikus peptidek guanilát-cikláz receptorai (NPR-A és NPR-B) a
receptoraktiválódás folyamán nem internalizálódnak, így nem játszanak szerepet a
peptidek eltávolításában a keringésből, és nem következik be receptordownreguláció
(39). Ugyanakkor hosszan tartó magas nátriuretikus peptidkoncentráció vagy protein-
kináz C hatására a guanilát-cikláz receptorok defoszforilálódnak és ezzel
deszenzitizálódnak (40).
A nátriuretikus peptidek receptorainak legnagyobb része az NPR-C típusba
tartozik, ezen receptorok aránya a vesében és az érfalban meghaladja a 95%-ot. Az
NPR-C receptorok egy rövid, trunkált intracelluláris domént tartalmaznak, ami nem
rendelkezik guanilát-cikláz aktivitással. Nagy extracelluláris doménjük ugyanakkor
jelentős egyezést mutat a guanilát-cikláz receptorok hasonló doménjével. A receptor
nagy affinitással köti a nátriuretikus peptidcsalád minden tagját, mivel elég öt
meghatározott aminosavval rendelkezniük a peptidgyűrűben a kapcsolódás létrejöttéhez
(41). A NPR-C (clearance) receptorok szerepe a nátriuretikus peptidek eltávolítása a
keringésből (42). A kapcsolódás létrejötte után a receptor-ligand komplex
14

internalizálódik és a nátriuretikus peptidek a lizoszómák segítségével lebomlanak.
Ezután a receptorok visszakerülnek a sejt külső felszínére (43). A nátriuretikus peptidek
lebomlásának másik, enzimatikus útja többek közt a neutrális endopeptidáz (NEP) révén
valósul meg (44). A NEP egy membránhoz kötött cink tartalmú metalloproteáz, amely
különféle peptidek lebontásában vesz részt. Nagy mennyiségben található meg az erek
endotél- és simaizomsejtjein, továbbá a szívben és a vesében (45). Fiziológiás
körülmények között az utóbbi mechanizmus feltehetőleg alárendelt szerepet játszik a
nátriuretikus peptidek eliminációjában. Emelkedett peptidszintek esetén azonban a
nátriuretikus peptidek nagyobb hányada bomlik le enzimatikusan (46). Kis mértékben a
glomeruláris filtráció is hozzájárul a nátriuretikus peptidek eltávolításához a keringésből
(47). A peptidek plazmaszintjét a szekréciójuk és a szövetekben végbemenő
eliminációjuk különbsége határozza meg.
A nátriuretikus peptidek kötődése a különböző receptoraikhoz eltérő (2. ábra).
Az ANP és a BNP nagy affinitással kötődik az NPR-A receptorhoz, hatásuk
közvetítésében elsősorban ez a receptor játszik szerepet (48). Az NPR-B receptorhoz a
CNP kötődik nagy affinitássál, ami így ez utóbbi peptid lokális hatásainak
közvetítésében működik közre (49). A receptorok eltérő ligandaffinitása és eloszlása
magyarázza a nátriuretikus peptidek eltérő hatásait a különböző szövetekben. Az
NPR-C receptor szelektivitása sokkal kisebb a másik két receptorénál, így mindegyik
nátriuretikus peptid kötődik hozzá. Mindamellett az ANP-nek az affinitása a clearance
receptorhoz körülbelül tízszerese a BNP affinitásának (50). A nátriuretikus peptidek
eltérő kötődésének következtében az ANP NPR-C mediálta eliminációja nagyobb fokú,
ami részben magyarázza az ANP rövidebb féléletidejét (2-5 perc, 45). A BNP a
neutrális endopeptidázok lebontó hatásával szemben is ellenállóbb (51). Ezek a
farmakokinetikai eltérések hozzájárulnak ahhoz, hogy a BNP féléletideje több mint
kétszerese az ANP-ének (20-22 perc, 24). A nátriuretikus peptidekkel egyidejűleg
szekretálódó inaktív N-terminális fragmentek affinitása a clearance receptorhoz ill. a
lebontó enzimekhez jóval kisebb, ennek következtében plazma felezési idejük
jelentősen meghaladja a nátriuretikus peptidekét (52). A különbség a kísérleti
eredmények szerint 5-15-szörös, az NT-proANP esetében a féléletidő 40-50 perc, míg
az NT-proBNP esetében 60-120 perc (24,53).
15

2. ábra A nátriuretikus peptidek affinitása a különböző receptoraikhoz (forrás: 17)
1.4. A nátriuretikus peptidek szekréciójának szabályozása
1.4.1. A nátriuretikus peptidek fő szekréciós ingerei
A korai experimentális tapasztalatokat követően (2,3) az ANP szekrécióját
kiváltó elsődleges ingerként a megnövekedett pitvari falfeszülést (wall stretch)
azonosították (54,55). Izolált patkányszíven végzett kísérletek során igazolták először,
hogy a szív perfúziójának növelésével fokozatosan emelkedő pitvari nyomás ill.
falfeszülés hatására fokozódik a pitvari ANP felszabadulás mértéke (55). Az intraatriális
és a transzmurális nyomás pontos szerepét az ANP szekréciójában kutyákon vizsgálták.
Kísérletesen előidézett szívtamponád kialakulásakor a pitvari és a perikardiális nyomás
hasonló mértékben emelkedik, ezért a transzmurális nyomás nem változik jelentősen.
Az eredmények szerint önmagában a megnövekedett pitvari nyomás, emelkedett
transzmurális nyomás és falfeszülés hiányában, nem fokozza jelentősen az ANP
szekrécióját (56). Hasonlóképpen a kamrai transzmurális nyomás növekedése kiváltja az
ANP szekrécióját a kamrai szívizomzatban (57).
16

A kísérletes eredményekhez hasonlóan emberben is a megnövekedett
folyadékterhelés és a magas pitvari nyomás az ANP szekréciójának legfontosabb kiváltó
ingere. Egészséges férfi önkéntesekben két liter izotóniás sóoldat infúziója 40 percen
belül 2,5 szeresére emelte az ANP plazmakoncentrációját. Ezzel párhuzamosan a cGMP
szintje is hasonlóan emelkedett a vérükben (58). Egy másik vizsgálat eredményei szerint
öt napig tartó alacsony sótartalmú diéta jelentősen csökkentette, magas sótartalmú diéta
jelentősen emelte az ANP plazma szintjét (59). Az extracelluláris folyadéktér
megnövekedése hipotóniás folyadékbevitel hatására szintén fokozta az ANP kiáramlását
(60). Májcirrózis eredetű ödémában ugyanakkor, ellentétben a pangásos
szívelégtelenség következében kialakuló retencióval, a vér ANP szintje nem emelkedik
számottevően (61). Különböző típusú tachikardiával diagnosztizált betegekben a magas
szívfrekvencia szintén együtt jár az ANP szintjének emelkedésével, ami a sinus ritmusra
történő konverziót követően jelentősen csökken (62). Bár ilyenkor a pitvari nyomás nő,
a szívfrekvencia emelkedése a pitvari nyomástól független mechanizmus révén is
fokozza az ANP szekréciót (63). Klinikai vizsgálatok során igazolták továbbá, hogy a
miokardium iszkémiája is emeli az ANP elválasztását. Egy perkután koronária
angioplasztikán átesett betegeket vizsgáló kutatás szerint azon betegekben, akikben a
beavatkozás során átmeneti szívizom iszkémia alakult ki, az ANP szintje a beavatkozás
követően megemelkedett (64). Az iszkémia önálló szerepét az ANP szekréciójának
kiváltásában in vitro kísérletek is alátámasztják (65).
A BNP szekréciójának egyik legfontosabb ingere, hasonlóan az ANP-vel
kapcsolatosan megállapítottakhoz, szintén a megnövekedett falfeszülés. In vitro
kísérletekben igazolták, hogy mind a pitvari, mind a kamrai nyomás passzív emelésével
létrehozott falfeszülés kiváltja mindkét nátriuretikus peptid fokozott elválasztását
(66,67). Egészséges önkéntesekben végzett kutatás során, míg az ANP szintje a vérben
azonnal megemelkedett nagy mennyiségű izotóniás sóoldat gyors beadását követően
(58), a BNP szintje nem változott 60 percen belül (68). Öt napig alkalmazott magas
konyhasó tartamú diéta ugyanakkor az ANP szekréció mellett a BNP szekrécióját is
fokozta (69). Ebben a nátriuretikus peptidek elválasztásának eltérő szabályzó
mechanizmusai mellett közrejátszhatott az is, hogy a BNP esetében a kiváltó inger
hatására akutan aktiválódó géntranszkripció lassabban vezet a szekréció fokozódásához
(26). Az artériás vérnyomás emelkedése presszor infúzió hatására mindkét peptid
17

koncentrációjának emelkedését kiváltja (70). A szerzők konklúziójukban
megkülönböztetik a pitvari és a kamrai terhelést, és az utóbbit tartják a BNP fokozott
szekrécióját kiváltó fő ingernek. A bal kamrai funkciót jelző paraméterek korrelációja a
BNP plazmaszintjével megerősíti ezt (32). Egy másik vizsgálat szerint a mitrális
billentyű szűkülete esetén a BNP szint, bár alacsonyabb volt, mint dilatatív
kardiomiopátiás betegekben, de magasabbnak bizonyult, mint a kontroll csoportban
(71). Más humán kutatások eredményei is alátámasztják, hogy bizonyos betegségekben
a megnövekedett pitvari falfeszülés szintén kiválthatja a BNP fokozott elválasztását
(33,34). Emellett a szívizom átmeneti iszkémiája is megemeli a BNP szekrécióját
állatkísérletben (72) és klinikai körülmények közt egyaránt (73). Összességében tehát
megállapítható, hogy a szívüregek fokozott falfeszülésének hatására megemelkedik a
nátriuretikus peptidek szekréciója, azonban a kamrák ill. a pitvarok szerepe eltérő az
egyes peptidek szekréciójában.
1.4.2. Neurohormonális és egyéb faktorok szerepe
A szintézis szabályozásában szerepet játszó egyik legfontosabb parakrin
regulációs faktor az endothelin. Endotél sejtek és szívizomsejtek közös sejtkultúrájában
az ANP felszabadulás több mint kétszeresére emelkedik (74). Ennek hátterében az
endothelin direkt, dózisfüggő hatását igazolták, mely fokozza a nátriuretikus peptidek
génjének átíródását és a hormonok szekrécióját (75,76). Emellett az endothelin fontos
szabályzó szerepet tölt be a fokozott falfeszülés által kiváltott nátriuretikus peptid
szekrécióban. Magas pitvari transzmurális nyomás és endothelin egyidejű
alkalmazásakor azt figyelték meg, hogy stimuláló hatásaik összeadódnak. Ezzel
szemben az endothelin receptor kompetitív inhibitora jelentősen csökkenti a fokozott
falfeszülés által kiváltott pitvari ANP elválasztást (77). In vivo kísérletben ugyanakkor,
bár az endothelin receptor antagonistája gátolta, hogy nyomásterhelés hatására a BNP
mRNS szintje a pitvarban megemelkedjen, a kamrai géntranszkripció azonban
változatlan maradt (78). A nátriuretikus peptidek elválasztásának parakrin
szabályozásában szintén szerepet játszhat az endothelinnel ellentétes hatású nitrogén-
monoxid (endothelium-derived relaxing factor). Nitrogén-monoxid inhibitor adagolása
növeli a bazális ANP szekréciót in vitro és in vivo (79,80). Emellett a nitrogén-monoxid
18

szintézis gátlása patkányban növeli a folyadékterhelésre bekövetkező ANP szekréciót is
(80). Kísérletes eredmények alapján az endothelin és a nitrogén-monoxid egymást
kiegészítő szerepet játszik az emelkedett falfeszülés hatására bekövetkező ANP
szekréció lokális modulálásában: az endothelin fokozza a kiváltott szekréciós választ,
míg a nitrogén-monoxid csökkenti azt (81).
A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerhez tartozó angiotenzin II infúziója
hipertóniás önkéntesekben megemelte mindkét nátriuretikus peptid koncentrációját a
vérben (70). Ezt az emelkedést a szerzők az artériás vérnyomás és az afterload
növekedésének tulajdonították. Állatkísérletben az angiotenzin II hatására
megemelkedett ANP koncentráció a jobb pitvari nyomás emelkedésével (82), vagy
másoknál a bal kamrai végdiasztolés nyomással korrelált (83). Az in vitro kísérletek
eredményei ugyanakkor különbözőek. Egyes kutatók hasonlóképpen az angiotenzin II
hemodinamikai hatásai következményének tekintik a peptidszekrécióra kifejtett hatást,
mivel izolált szíven, szabályozott nyomási és áramlási paraméterek mellett,
angiotenzin II adagolás hatására nem találtak emelkedést a peptidszintekben (84). Más
kísérletek szerint azonban az angiotenzin II a hemodinamikai változásoktól függetlenül
fokozza a nátriuretikus peptidek elválasztását (85,86).
In vitro kísérletek szerint az alfa-receptor agonista fenilefrin fokozza a
szívizomsejtek nátriuretikus peptid szekrécióját, míg a béta-adrenerg agonista
izoproterenol nem befolyásolja azt (87,88). Más vizsgálatokban az alfa-agonisták
mellett a protein-kináz C aktivátorai is hasonló hatásokkal rendelkeznek, viszont a béta-
agonisták és a protein-kináz A aktivátorai gátolják az ANP szekrécióját (89). In vivo az
adrenalin hatására megemelkedő ANP szekréciót mind az alfa-, mind a beta-receptror
antagonistája csökkentette (90). Izolált, intakt szívpitvarban izoproterenol hatására az
ANP felszabadulás megemelkedik, amit magyarázhat a béta-aktiváció inotrop és
kronotrop hatása (91). Malacokon végzett vizsgálat szerint a fenilefrin hatására
létrejövő ANP szintemelkedés a pitvari nyomás változása nélkül megy végbe, ill. béta-
agonista adagolásakor az ANP szekréciója az emelkedő pitvari nyomás ellenére csökken
az izoproterenol direkt hatása miatt (92). Egyes humán vizsgálatokban azt találták, hogy
béta-blokkoló gyógyszerek mind rövid, mind hosszú távú alkalmazása esetén
megemelkedik a nátriuretikus peptidek koncentrációja, és ez szerepet játszhat a béta-
blokkolók terápiás hatásainak közvetítésében (93,94). Az emelkedett hormonszintekhez
19

hozzájárul az is, hogy béta-blokkoló kezelés hatására csökken a nátriuretikus peptidek
clearance receptorának (NPR-C) expressziója a tüdőben és az aortában, így megnő a
nátriuretikus peptidek féléletideje (95). Más vizsgálatokban ugyanakkor a béta-blokkoló
kezelés hatására nem változott a BNP szintje (96), tartós kezelés esetén pedig a
jótékony hemodinamikai hatásoknak következtében a nátriuretikus peptidek szintjének
csökkenése várható (97).
A felsorolt regulációs mechanizmusokon kívül számos további faktor áll még
kölcsönhatásban a nátriuretikus peptidrendszerrel. A pajzsmirigyhormonok (98,99) és a
glükokortikoidok (100,101) hatására fokozódik a nátriuretikus peptidek szekréciója in
vitro és in vivo. A nátriuretikus peptidrendszer kapcsolata egyes citokinekkel (TNF,
IL-1, IL-6) és növekedési faktorokkal valószínűsíti, hogy a szív endokrin működése
összefügg a szívizomban zajló gyulladásos és átépüléses folyamatokkal is (102).
1.5. A nátriuretikus peptidek élettani hatásai
1.5.1. Renális hatások
A nátriuretikus peptidek felfedezéséhez és elnevezésükhöz a pitvari
szívizomszövetből készített homogenizátumok által kiváltott jelentős vizelet- és
nátriumürítés vezetett (5). Fiziológiás körülmények között az ANP a vesében mind
vaszkuláris, mind tubuláris hatások révén fokozza a natriurézist. ANP hatására a
veseglomerulusok afferens arteriolái kitágulnak, az efferens arterioláknak pedig
fokozódik a tónusa. Ezek eredményeként nő a hidrosztatikai nyomás a glomerulusok
kapillárisaiban és emelkedik a glomeruláris filtrációs ráta (103). A vese véráramlása is
megemelkedhet a peptid hatásainak eredőjeként, de a filtrációs ráta emelkedése
csökkenő szisztémás vérnyomás és változatlan vese véráramlás esetén is bekövetkezik
(104). Emellett az ANP-nak szerepe lehet a mesangialis sejtek tónusának a
szabályozásában. A peptid hatására a sejtek kontraktilis elemei elernyednek és – a
feltételezések szerint – a glomerulus bazális membrán két átellenes pontja távolodik
egymástól, így megnő a kapillárisok felülete és a filtráció mértéke (105). Az ANP
tubuláris hatásaiban egyrészt a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer hatásainak
gátlása játszik szerepet, aminek következtében csökken a nátrium- és vízvisszaszívás a
20

vese proximális tubulusaiban és a kortikális gyűjtőcsatornákban (106). Emellett az
antidiuretikus hormon (ADH) gátlása tovább csökkenti a vízvisszaszívást a kortikális
gyűjtőcsatornákban (107). Másrészt az ANP közvetlenül gátolja a Na + -reabszorpciót a
belső velő gyűjtőcsatornáiban (108). Ugyanakkor in vivo kísérletek szerint, ha az ANP
vaszkuláris hatásait a vesében gátoljuk, akkor nem jön létre forszírozott nátriumürítés.
Ebből következően főként a megnövekedett glomeruláris filtráció felel a nátriuretikus
hatásért (109).
Alacsony dózisú BNP infúzió hatására egészséges önkéntesekben fokozódik a
nátrium kiválasztása anélkül, hogy a vese véráramlása vagy a filtrációs ráta
megváltozna (110). Nagyobb dózisú adagolás esetén emellett kialakulnak az ANP-re
jellemző vaszkuláris hatások is (111). A fokozott nátriumürítésben, akárcsak az ANP
esetében, a filtráció mellett a proximális ill. a disztális nefronszakaszokon történő
csökkent reabszorpció is szerepet játszik (112). Szívelégtelen betegekben ugyanakkor
BNP hatására kevésbé emelkedik a nátriurézis, a rezisztenciához hozzájárul többek közt
a disztális reabszorpció kevésbé erélyes gátlása (113). A nátriuretikus peptidek szerepe
a szervezet túlzott víz- és sóretenciója elleni védekezésben nagy jelentőségű, mivel a só-
és vízháztartást szabályzó folyamatok többsége a korábban szűkösen hozzáférhető
sóforrások miatt a nátrium és a víz visszatartását és felhalmozását segítik elő.
1.5.2. Kardiovaszkuláris hatások
Szívizomsejtekben kimutatták mindhárom nátriuretikus peptid receptor génjét,
amelyek közül főként az NPR-A expresszálódik (114). ANP hatására emelkedik a sejtek
cGMP szintje, ami csökkent intracelluláris kalciumkoncentrációhoz és kontraktilitáshoz
vezet (115,116). Ugyanakkor a nátriuretikus peptidek direkt hatása a szívizomzatra
kétséges. Izolált szíven végzett kísérletben az ANP nem befolyásolta sem a kontrakciós
erőt, sem a spontán összehúzódások ritmusát vagy a neurotranszmitterek felszabadulását
az idegvégződésekből (117). Hipertóniás önkéntesekben végzett vizsgálatok hasonló
következetésekre jutottak. A megfigyelések szerint az ANP infúziót követően regisztrált
nyomás és szívfrekvencia változások a vazodilatáció következményeiként alakultak ki
és megfeleltek a nitroprusszid infúzió esetén tapasztalt változásoknak (118).
21

A nátriuretikus peptidek az endotéliumtól független vaszkuláris
simaizomrelaxációs hatással rendelkeznek, melyet izolált aortagyűrűk vizsgálatával
igazoltak (119). In vivo ANP infúzió hatására csökken az artériás vérnyomás. Bizonyos
megfigyelések szerint a perctérfogat is csökkenhet köszönhetően a venodilatáció és a
csökkent plazma volumen következtében létrejövő preload csökkenésnek (120). A
plazmavolumen csökkenését nefrectomizált patkányokban végzett vizsgálatok alapján a
megnövekedett kapilláris permeabilitással és az intravaszkuláris térből az interstitiumba
történő fokozott folyadék kiáramlással magyarázzák (121). Más kísérleti
összeállításokban a vérnyomáscsökkenés hátterében a teljes perifériás vaszkuláris
rezisztencia csökkenése áll (122). Ez utóbbi főleg olyan egyedekben jellemző, ahol a
magas vérnyomást a veseartéria elszorításával és a renin-angiotenzin rendszer
aktiválásával váltották ki. A nátriuretikus peptidek szerepét a bazális vérnyomás
szabályozásában alátámasztja, hogy knock out egerekben, amelyekben nem termelődik
ANP, a vérnyomás megemelkedik (123). Ehhez hasonlóan magas vérnyomás alakul ki
az NPR-A receptor hiányában (124), amihez a plazma térfogat növekedése is társul
(125). A nátriuretikus peptideket túltermelő transzgenikus egerekben ugyanakkor az
átlagos vérnyomás alacsonyabb a kontroll állatokhoz képest (126,127).
Humán kutatások eredményei is megerősítették a nátriuretikus peptidek hatását
az erekre és a plazmavolumenre. Mind az ANP, mind a BNP rendelkezik direkt artériás
vazodilatációs és venodilatációs hatással izolált humán ereken (128). Egészséges
önkéntesekben ez a hatás, azonos moláris koncentrációt alapul véve, a BNP esetében
kevésbé volt kifejezett, mint az ANP esetében (129). Ugyanakkor krónikus
szívelégtelen betegekben a két peptid hatásai között lévő különbség eltűnik: a
véráramlás emelkedése mindkét peptid esetében jelentősen kisebb, mint egészséges
kontrollokban (130). Hipertóniás betegekben alacsony dózisú ANP infúzió csökkenti a
plazma térfogatot és mind a szisztémás, mind a pulmonális szisztolés vérnyomást (131).
Egészséges önkéntesekben szintén csökken a szisztolés és az átlagos artériás vérnyomás
fiziológiás koncentrációjú ANP hatására (132). Ezzel szemben alacsony dózisú BNP
infúzió nem befolyásolja a vérnyomást (133). Ugyanakkor megfigyelték a szív
előterhelésének ill. a szívüregek átmérőjének a csökkenését, melyek hátterében a
venodilatáció és a csökkent intravaszkuláris volumen állhat. (134). Szívelégtelen
betegekben nagy dózisú BNP infúzió hatására sem feltétlenül változik meg a
22

vérnyomás, de csökken mind a pulmonális kapilláris éknyomás, mind a szisztémás
vaszkuláris rezisztencia (135). Az előterhelés és az utóterhelés csökkenése
következtében javuló keringési állapot kiegészülve a fokozott nátrium- és
vízkiválasztással felveti a nátriuretikus peptidek fiziológiás és lehetséges terápiás
szerepét a szívelégtelenség kompenzációjában (136).
1.5.3. Neurohormonális hatások
A nátriuretikus peptidek biológiai hatásai ellentétesek a renin-angiotenzin-
aldoszteron rendszerével, és különböző fiziológiás körülmények között a nátriuretikus
peptidek és az angiotenzin II szintje fordítottan arányos egymással (137). NPR-A
receptorhiányos knock out egerekben sikerült igazolni, hogy a nátriuretikus peptidek
hatásának hiányában megemelkedik a renális angiotenzin II és renin koncentráció (138).
Humán vizsgálatok szerint fiziológiás plazmakoncentrációjú ANP hatására csökken a
plazma renin és aldoszteron szintje (132); alacsony dózisú BNP szintén gátolja a renin-
angiotenzin rendszert és fokozza az aldoszteron exkrécióját a vesében (110). Bár
születtek ettől részben eltérő eredmények is (112), és a hatások veseelégtelen
betegekben kétségesek (139). Az aldoszteron plazma koncentrációjának csökkenése
nemcsak a renin-angiotenzin rendszer gátlásának indirekt következménye, hanem az
ANP közvetlenül is gátolja a mellékvesekéreg szteroid szintézisét (140). Emellett
szívelégtelenségben a túlterhelt kamrai szívizomzatban megjelenő aldoszteron szintézist
is gátolják a nátriuretikus peptidek (141). A nátriuretikus peptidek negatív feedback
révén saját felszabadulásukat is modulálják (142).
Krónikus szívelégtelenségben a neurohormonális rendszerek aktiválódnak, ami
fokozott renin-angiotenzin, szimpatikus és nátriuretikus peptid aktivitással jár (143). Az
aktiválódó szabályzó rendszerek az egymást kiegészítő ill. ellensúlyozó fiziológiás
hatások mellett egymás szekrécióját is befolyásolják. Kísérletes angiotenzin II és
endothelin receptor blokkoló kezelés csökkenti a nátriuretikus peptideknek a
szívelégtelenség során kialakuló fokozott szekrécióját. Ez felveti a nátriuretikus
peptidek alkalmazásának lehetőségét szívelégtelen betegekben, ellensúlyozandó az
aktivitásuk csökkenését a szívelégtelenség kombinált terápiájának folyományaként
(144). A nátriuretikus peptidek hatására kialakuló renin-angiotenzin-aldoszteron
23

endszer és endothelin gátlás szerepet játszik a peptidek által kiváltott jótékony renális
és hemodinamikai hatások kialakulásában. Ezenfelül a nátriuretikus peptidek csökkentik
a szimpatikus idegrendszer aktivitását és modulálják a baroreflex érzékenységet is
(145). A nátriuretikus peptideknek a folyadékháztartásban játszott szerepéhez
hozzájárul még, hogy a központi idegrendszerben kifejtve hatásukat csökkentik a
sóétvágyat (146), a vízfelvételt (147) ill. a szomjúság érzetet és az arginin-vazopresszin
(antidiuretikus hormon) felszabadulását (148).
1.5.4. Antihipertrófiás, antifibrotikus hatások
NPR-A receptorhiányos egerekben a krónikusan magas vérnyomás mellett
jelentős szívizomhipertrófia, dilatáció és intersticiális fibrózis figyelhető meg (149). A
szívizomhipertrófia és a dilatáció kialakulása független a krónikusan emelkedett
afterloadtól, ugyanakkor aorta banding hatására ezen egerekben nagyobb mértékben
nőtt az izomtömeg és romlott a szívfunkció, mint a kontroll állatokban (150). Ha
transzgenikus úton szelektíven visszajuttatják az NPR-A génjét a receptorhiányos
egerek szívizomsejtjeibe, a sejtek mérete csökken, miközben a vérnyomás és a
szívfrekvencia nem változik (151). Az endogén nátriuretikus peptidek hatását a
szívizomhipertrófiára a nátriuretikus peptid receptor antagonistájával végzett kísérletek
is alátámasztják (152). Az eredményeket klinikailag megerősítette egy 200 hipertóniás
és 200 normotóniás ember bevonásával folytatott vizsgálat (153). Azon alanyokban,
akikben a genotípizálás az NPR-A receptor génjének egyik alléljában csökkent
transzkripcióval járó heterozigóta deléciót talált, nagyobb valószínűséggel alakult ki
magas vérnyomás vagy bal kamra hipertrófia.
A szívizom eredetű fibroblasztokban mindhárom nátriuretikus peptid receptor
génje kimutatható (114). In vitro a nátriuretikus peptidek csökkentik a fibroblasztok
angiotenzin II ill. endothelin hatására bekövetkező proliferációját és DNS szintézisét
(154). Az exogén eredetű mellett a szívizomsejtekből felszabaduló endogén
nátriuretikus peptidek is hasonlóképpen csökkentik a fibroblasztok kollagén szintézisét
(155). NPR-A receptor ill. ANP hiányos állapotokban kialakuló szívizomhipertrófiával,
intersticiális fibrózissal és kollagén depozitumokkal szemben (149,156), BNP
hiányában multifokális fibrotikus léziók alakulnak ki kamrai hipertrófia nélkül (157).
24

Emellett az ANP és a BNP in vitro gátolja a neutrofil leukociták szekréciós aktivitását
és adhézióját az endotél sejtekhez, így az iszkémia-reperfúzió ill. a szívinfarktus során
felszabaduló nátriuretikus peptideknek védő hatása lehet a neutrofil sejtek által kiváltott
endoteliális citotoxicitással és szívizomkárosodással szemben (158). A nátriuretikus
peptideknek tehát fontos kardioprotektív szerepe van a szív túlterhelése során a
hipertrófiás ingerre adott válaszreakció és a cardiac remodelling szabályozásában.
1.6. A nátriuretikus peptidek alkalmazása gyermekekben
Gyermekekben egyelőre még nincs elfogadott, széleskörű vizsgálatokkal
alátámasztott referencia tartománya a nátriuretikus peptideknek. Ennek meghatározását
hátráltatja, hogy nehéz az elégséges mennyiségű adat összegyűjtése a kontroll
gyermekpopuláció különböző korosztályainak a nátriuretikus peptidszintjeire
vonatkozóan. Emellett a kérdéssel foglalkozó közlemények referencia tartománya
változó lehet a vizsgálatokban alkalmazott különféle meghatározási eljárások
függvényében. A kutatók nagy része ugyanakkor egyetért abban, hogy közvetlenül a
születés után a nátriuretikus peptidek szintje jelentősen megemelkedik, majd a születést
követő időszakban gyorsan csökken (159,160,161). Ennek hátterében többek közt a
fötális keringés perinatális átalakulása, a kamrákat érintő hirtelen megnövekedett
nyomás- és volumenterhelés állhat. Hozzájárulhatnak ehhez még az újszülött születés
utáni adaptációjában szerepet játszó más folyamatok is, mint pl. a nátriuretikus peptidek
szerepe a fiziológiás folyadékvesztésben, vagy a placenta leválásával csökkenő peptid
clearance (162). Ezt követően a nátriuretikus hormonszintek a kutatások nagy hányada
szerint megközelítik a felnőtt normálértékeket, és nem változnak jelentősen a növekedés
során (161,163). Más kutatások szerint a csökkenés folyamatos a gyermekkor folyamán
(164,165). Fiatal gyermekekben nem találtak nemi különbséget a hormonszintekben, a
serdülőkorú gyermekeket érintő kutatások eredményei ellentmondásosak, ellentétben a
felnőtt nők esetében talált magasabb hormonszintekkel (159,164,165).
A nátriuretikus peptidek szintje szignifikánsan magasabb szívelégtelenségben
szenvedő gyermekekben a kontroll csoporthoz viszonyítva, függetlenül attól, hogy
ennek hátterében dilatatív kardiomiopátia vagy kongenitális szívfejlődési rendellenesség
25

áll (163). Egy másik kutatás eredményei szerint a nátriuretikus peptidek szintje
lépcsőzetesen emelkedik a szívelégtelenség klinikai tünetei alapján elvégzett módosított
NYHA osztályzásnak megfelelően (166). Szívizomgyulladáson átesett gyermekekben,
akik non-invazív vizsgálatokkal igazolhatóan teljesen felépültek, a nátriuretikus
peptidek szintje visszatér a normáltartományba. Ezzel szemben a peptidek
koncentrációja tartósan meghaladja a normálértéket dilatatív kardiomiopátia
következtében létrejött kamrai diszfunkció esetén (167). Az NT-proBNP szint
mérésével lehetséges az akut bal kamrai diszfunkció elkülönítése a kardiomiopátia
következményeként fennálló krónikus diszfunkciótól (168) vagy a szeptikus állapotban
jelentkező csökkent szisztolés funkciótól (169). Emellett a nátriuretikus peptidszintek
meghatározása elősegíti a gyermekekben kialakuló légzési nehezítettség differenciál
diagnózisát (170). A felnőtt eredményekhez hasonlóan, ha a nehézlégzés hátterében
szívelégtelenség áll, szignifikánsan magasabb lesz a BNP szintje, mint ha pulmonális
eredetű problémáról van szó. Egy másik vizsgálat eredményei szerint a kardiális ill.
pulmonális eredetű légzési nehezítettségben szenvedő gyermekek NT-proBNP
eredményei között nincs átfedés – a különbség négyszeres volt, így a kiváltó ok
elkülönítése minden esetben lehetséges volt (171). A diagnózist követően a kezelés
hatására bekövetkező klinikai javulással párhuzamosan az NT-proBNP szintje is
fokozatosan csökkent. Ez alapján a nátriuretikus peptidek mérése módot adhat a
szívelégtelenség terápiájának követésére. A nátriuretikus peptidszintek monitorizálása
alkalmas lehet a szívfunkció követésére antraciklinekkel végzett kemoterápiát követően
is (172).
Bár nagy esetszámú, homogén betegcsoportokra vonatkozó adatok
összegyűjtése nehézségekbe ütközik a kongenitális szívhibával született gyermekek
körében, különösen ritkábban előforduló szívhibák esetén, számos kutatás vizsgálta a
nátriuretikus peptidek szerepét ebben a betegpopulációban (173). Régóta ismert, hogy
az ANP szintje megemelkedik magas pulmonális véráramlással járó szívhibákban
(174,175). Kamrai szeptumdefektussal született gyermekekben a nátriuretikus peptidek
szintje korrelál a jobb kamrát és a kisvérkört érintő nyomás- és volumenterhelés
paramétereivel, és a klinikai állapot súlyosságának megfelelően emelkedik (176).
Pitvari szeptumdefektussal és perzisztáló ductus Botallival élő gyermekeket is vizsgáló
kutatás szintén megerősítette a hormonszintek összefüggését a bal-jobb sönt és a kamrai
26

terhelés mértékével (177). Az eredmények alapján a nátriuretikus peptideknek szerepe
lehet a betegek állapotának klinikai megítélésében, és újabb segítséget jelentenek a
műtéti indikáció non-invazív vizsgálatokkal történő felállításában (176,177). Nyitott
Botalli vezetékkel élő koraszülöttekben a szívultrahang vizsgálattal igazolt diagnózissal
összhangban a BNP szint a sokszorosára emelkedik a kontroll csoporthoz képest. A
hormonszintek a ductus sikeres sebészi vagy gyógyszeres zárását követően visszatérnek
a normál szintre (178). Hasonlóképpen, átmeneti emelkedés után, a hormonszintek
normalizálódását figyelték meg pitvari szeptumdefektus transzkatéteres zárását
követően (179). Fallot tetralógiás betegekben a nátriuretikus hormonok emelkedése
szintén összefügg a jobb kamrai volumenterhelés kórjelzőivel, a jobb kamra
dilatációjával és diszfunkciójával (180). A jobb kamrai volumenterhelés
normalizálódását követően a nátriuretikus peptidszintek csökkennek (180), azonban
aszimptomatikus betegekben is meghaladják a kontroll szintet (181). Egy különféle
szívhibával született gyermekeket vizsgáló kutatás megállapította, hogy a nátriuretikus
peptidek szintje magasabb, ha a szívhiba következtében szisztolés diszfunkció vagy a
kamrák volumenterhelése áll fent, mint amikor a szívhiba kamrai nyomásterheléssel jár
(182). Emellett a nátriuretikus peptidszintek nagyobb emelkedését figyelték meg a bal
kamra terhelését okozó szívhibák esetén (183). Palliatív műtétek során kialakított
funkcionálisan együregű szívben szintén fokozottan termelődnek a nátriuretikus
peptidek nyomásterhelés hatására, azonban ennek enyhülését követően a peptidszintek a
kontrolltartományba térnek vissza (184).
A nátriuretikus peptidek viselkedése és szerepe a gyermekkori szívműtétek
perioperatív időszakában nem tisztázott pontosan. A műtét során a szervezetet ért
stressz, a hemodinamikai változások, a hemodilúció és a folyadékretenció ill. a
szívfunkciós zavarok következtében a neurohormonális rendszerek aktivitása fokozódik.
Mindezek folyományaként atriopulmonális Fontan műtét folyamán a pitvari falfeszülés
kifejezett lesz, és ennek hatására az ANP szintje megemelkedik a posztoperatív
időszakban (185). Extracardiális Fontan műtétet követően ugyanakkor ezzel ellentétes
változást is megfigyeltek a közvetlen posztoperatív időszakban, mivel a szív túlterhelése
a betegekben gyorsan csökkent. A vizsgálatban a nátriuretikus peptidek
koncentrációemelkedése 6-24 órával később jelentkezett, elsősorban a BNP szintet
érintette, és a Fallot tetralógia miatt operált betegek csoportjában volt igazán jelentős
27

(186). Hemodinamikailag jelentős bal-jobb sönt miatt keringési elégtelen betegekben a
korrekciós műtétet követően egy nappal az ANP szint a preoperatív koncentráció alá
csökkent, míg a BNP szint szignifikánsan meghaladta azt (187). Ugyanezen
munkacsoport egy másik vizsgálatában a BNP szint emelkedése a műtétet követő 12
órában összefüggött a kardiopulmonális bypass idejével (188). Egykamrás keringés és
Fallot tetralógia miatt operált betegekben mind a preoperatív, mind a posztoperatív
csúcs NT-proBNP koncentráció magasabbnak bizonyult, mint bal-jobb sönt esetén. A
szerzők vizsgálták a nátriuretikus peptidek lehetséges szerepét a műtét utáni ellátásban,
de nem találtak összefüggést az NT-proBNP szintek és a posztoperatív intenzív ellátást
jellemző főbb változók között (189). Mások ugyanakkor azt találták, hogy a műtét után
12 órával meghatározott BNP szint prediktív volt a 48 órát meghaladó gépi
lélegeztetésre (190). Szívtranszplantációt követően a BNP szint szintén megemelkedik,
de problémamentes esetben az emelkedést exponenciális csökkenés követi (191).
Azokban a betegekben, akikben rejekció vagy más eredetű kardiális funkciózavar lép fel
a BNP szint hónapokkal a műtét után is emelkedett marad (192).
1.7. Az új, virtuális nátriuretikus peptid (NT-proXNP)
A miokardiális eredetű nátriuretikus peptidek szintézisében hasonló fiziológiás
ingerek játszanak szerepet, és mindkét peptid termelődhet a szív mindkét üregében.
Annak ellenére, hogy a két hormon szabályozása egymástól független, hatásuk
közvetítésében ugyanazon receptor (NPR-A) játssza a fő szerepet (48). A nátriuretikus
peptidek eltérő funkcióinak finom szabályozása egyelőre még nincs minden részletében
feltárva, az általuk kiváltott hatások elkülönítése, differenciálása sem lehetséges teljes
mértékben. Különbséget jelent ugyanakkor a peptidek szekréciójának eltérő kinetikája.
Az ANP és az NT-proANP felszabadulása gyorsan végbemegy a preformált
vezikulákból, így szintjük jól jelzi az akut elváltozásokat (9). A BNP és az NT-proBNP
esetében a kiváltó inger hatására beinduló de novo szintézis hosszabb időt vesz igénybe,
szintjeik a kardiovaszkuláris rendszer állapotának általánosabb markerei (26). Emellett
előbbiek bazális szekréciója jelentősebb mértékű. A BNP és az NT-proBNP
28

termelődése fiziológiás állapotokban alacsony, patológiás állapotokban ugyanakkor
szintjük sokszorosára emelkedhet, növelve ezzel diszkriminációs képességüket (193).
A nátriuretikus peptidek kardiovaszkuláris diagnosztikai szerepe kapcsán
nagyon gyakran emelik ki jó negatív prediktív értéküket. Ennek egyik fő oka, hogy
szekréciójuk nagyon szenzitív a szívbetegségekre vonatkozóan: a legtöbb szívet érintő
betegségben nő a koncentrációjuk. Ugyanakkor más betegségekben, pl.
tüdőbetegségekben is fokozott lehet az elválasztásuk, így emelkedett szintjük nem
eléggé specifikus. A különböző kutatások eredményei megoszlanak abban a tekintetben
hogy, melyik nátriuretikus peptidfragmentnek jobb a diagnosztikus és prediktív értéke a
különböző kardiovaszkuláris megbetegedésekben. Ezen fiziológiai és klinikai jellemzők
alapján merült fel annak a létjogosultsága, hogy kifejlesszenek egy olyan diagnosztikai
tesztet, amely mindkét nátriuretikus peptidfragment koncentrációjára érzékeny. Egy
ilyen teszt a közös sejtfelszíni receptorban egyesülő fiziológiás jelátviteli utat imitálná,
és lehetővé válhat a különböző nátriuretikus peptidek meghatározásán alapuló tesztek
előnyeinek egyesítése egy diagnosztikai tesztben (193).
Nemzetközi kooperációs partnerünk, a finnországi Oului Egyetem
Biocenterének munkatársai az ismertetett megfontolások alapján célul tűzték ki egy
olyan diagnosztikai teszt megalkotását, amelyik mindkét nátriuretikus peptid
fragmentjaira érzékeny. Először az NT-proANP és az NT-proBNP szekvenciáját
részben vagy egészben tartalmazó különböző rekombináns peptideket állítottak elő. A
létrehozott rekombináns peptidek közül a könnyű expresszálhatóság és a megfelelő
stabilitás alapján kiválasztották a teszt számára legalkalmasabb tulajdonságokkal
rendelkező variánst, amely az NT-proBNP1-37 és az NT-proANP29-98 szekvenciákat
tartalmazza (3. ábra). A rekombináns hibrid peptidet elnevezték NT-proXNP-nek (193).
Ezután kifejlesztettek egy erre a hibrid peptidre érzékeny radioimmunoassay (RIA)
eljárást. A hibrid peptidhez megfelelően kötődő antiszérum humán vérminta esetén
mind az NT-proANP, mind az NT-proBNP megfelelő szakaszaihoz kötődik. Így a
mérési eljárás eredményét mindkét nátriuretikus peptidfragment koncentrációja
befolyásolja: értéke annál magasabb, minél nagyobb az egyes fragmentek
koncentrációja a vérben. Az antiszérum úgy lett kiválasztva, hogy alacsony
peptidkoncentrációk esetén az NT-proBNP szintje nagyobb súllyal befolyásolja a teszt
értékét, mint az NT-proANP koncentrációja. A fejlesztők így próbálták ellensúlyozni a
29

magasabb bazális NT-proANP szint hatását és javítani a teszt specificitását patológiás
állapotokra nézve. Magasabb peptidkoncentrációk esetén a teszt értéke közelít az
NT-proANP és az NT-proBNP koncentrációjának összegéhez. Ennek a tesztnek az
eredménye a virtuális nátriuretikus peptid, az NT-proXNP, „koncentrációja”.
A diagnosztikus teszt klinikai kipróbálása a Gottsegen György Országos
Kardiológiai Intézetben történt 100 felnőtt önkéntes és 478 szívbeteg prospektív
bevonásával (193). Az önkéntesek vérmintái alapján lehetővé vált a virtuális
nátriuretikus peptid „normálértékének” a behatárolása. A vizsgált felnőttekben az
NT-proXNP értéke jól korrelált az NT-proANP (r 2 = 0,75) és az NT-proBNP szintjével
(r 2 = 0,85), és még erősebb volt a korreláció a két nátriuretikus peptid szintjének
számtani összegével (r 2 = 0,92). Az NT-proANP és az NT-proBNP szint egymás közötti
korrelációja jóval gyengébb volt (r 2 = 0,51). Ezen eredmények szerint az új teszt
ténylegesen érzékeny mindkét nátriuretikus peptid szintjének egymástól független ill.
együttes emelkedésére is. A peptidszintek mindkét betegcsoportban meghaladták a
kontroll csoportban mért értékeket. A billentyűbetegekben az NT-proXNP szintje,
csakúgy, mint a másik két peptidfragmenté, magasabb volt, mint a
koszorúérbetegségben szenvedőkben. Emellett vizsgálták a nátriuretikus peptidek és a
virtuális peptid diagnosztikai képességét a különböző szívbetegségekre nézve. Az
NT-proXNP hatékonysága klinikailag hasonlónak vagy jobbnak tűnt, mint a másik két
peptidé külön-külön ill. a peptidszintek számtani összegéé, különösen igaz volt ez a
koszorúérbetegségre nézve. Az NT-proXNP klinikai alkalmazásának várható
hozadékáról további vizsgálatok szükségesek még a felnőtt betegekben.
Gyermekpopulációban ezidáig még nem vizsgálták az NT-proXNP teszt
alkalmazhatóságát és lehetséges felhasználását.
3. ábra Az NT-proXNP szerkezete (forrás: 193)
30

1.8. Az újszülött- és csecsemőkori keringés sajátosságai
Születéskor az újszülötteknek a méhen kívüli élethez történő fiziológiás
adaptációja során jelentős hemodinamikai változások játszódnak le. A perinatális
keringési változások részeként a kisvérkör és a tüdő vaszkuláris rezisztenciája hirtelen
jelentősen csökken és nagy mennyiségű vér áramlik a tüdőkbe, a nagyvérkör
érellenállása pedig emelkedik. Ezen folyamatok hatására megnövekedik a szívkamrák
folyadék- és nyomásterhelése (162). Emellett a véráram útjának megváltozásával a kis-
és nagyvérkör párhuzamos helyett sorosan kapcsolódik össze (194). Az újszülöttek és
csecsemők perctérfogatának meghatározói az előterhelés (preload), a szisztémás
vaszkuláris rezisztencia (afterload), a kontraktilitás és a szívfrekvencia. Ebben az
életkorban kényes az egyensúly a szív teljesítményét meghatározó tényezők között, az
egyensúlyban bekövetkező apró eltolódások is jelentős hatással lehetnek a
perctérfogatra. A szívfrekvencia vagy a szisztémás vaszkuláris rezisztencia kisebb
változása is szignifikáns hatással lehet a kontraktilitásra és a perctérfogatra. A
születéskori keringési adaptáció és a perctérfogat emelkedése jelentős terhet ró az
újszülöttek keringési rendszerére, így annak a funkcionális rezerv kapacitása
átmenetileg lecsökken. A kompenzációs mechanizmusok is fejletlenek még, ezért
újszülöttek esetében kevés lehetőség van a szív pumpafunkciójának növelésére. Később
a miokardium érése során bekövetkező változások következtében javul a szív
relaxációja, pumpafunkciója és adaptációs készsége (195). A gyermekkor folyamán
aztán a perctérfogat lényegében állandó marad, az emelkedő vérnyomásértékek a
vaszkuláris rezisztencia növekedésével magyarázhatók (196).
A létfontosságú szervek vérellátásának fő meghatározója a megfelelő
vérnyomás, ami a perctérfogat és a szisztémás vaszkuláris rezisztencia függvénye.
Újszülöttekben és csecsemőkben az alacsony vérnyomás hátterében elsősorban az
éretlen miokardium diszfunkciója és az éretlen autonóm szabályzó mechanizmusok
miatti nem megfelelő perifériás vaszkuláris rezisztencia áll, abszolút hipovolémia
ritkább ebben a korosztályban (197). Ugyanakkor az alacsony vérnyomás nem zárja ki a
megfelelő perctérfogat lehetőségét, és alacsony perctérfogat ellenére is előfordulhat,
hogy a vérnyomás értéke a normális tartományban marad; a kettő közötti összefüggés
gyenge (198). Csökkenő perctérfogat esetén a megfelelő vérnyomás és a létfontosságú
31

szervek perfúziója a kompenzációs mechanizmusoknak és a vaszkuláris rezisztencia
növekedésének köszönhetően a kezdeti kompenzált fázisban fennmarad (196).
A szívelégtelenség korai felismerése gyermekekben nehézségekbe ütközhet,
mivel ebben az életkorban a betegség gyakran kevés, aspecifikus és nehezen
felismerhető tünettel jár. A keringési állapot klinikai megítélésére szolgáló paraméterek,
mint pl. a bőr- és a maghőmérséklet különbsége vagy a vizeletelválasztás, értékelése
pontatlan és nagymértékben eltérhet a vizsgáló személy függvényében (199). Ezért nagy
jelentőségűek a perctérfogat mérését gyermekekben lehetővé tevő vizsgáló eljárások.
Az invazív hemodinamikai monitorizálás gyakoribbá válását a gyermek intenzív
ellátásban az új típusú katéterek és metodikák megjelenése tette lehetővé, melyek közül
az egyik, széles körben kutatott módszer a transzpulmonális termodilúció (TPTD). A
TPTD mérések megbízhatóságát többek közt lélegeztetett gyermekekben vizsgálták az
intenzív osztályon (200). Az eredmények szerint a módszerrel mért perctérfogat jó
egyezést mutat a direkt Fick elv alkalmazásával meghatározott értékkel. A Fick egyenlet
alapján számított perctérfogat érték tekinthető az elfogadott „arany sztenderdnek”,
ehhez azonban mérni kell a betegek oxigénfogyasztását és az artériás ill. a kevert vénás
vér oxigén szaturációját, ezért rutinszerű klinikai alkalmazása nem terjedt el.
Szívhibával született gyermekekben folytatott vizsgálatok is megerősítették a két
módszerrel mért perctérfogat értékek szoros egyezését (201). A TPTD monitorizáláshoz
szükséges femorális artéria katéter biztosítja a véres úton történő vérnyomás mérést és
lehetővé teszi emellett a folyamatos pulzuskontúr (PC) analízist is. Kongenitális
szívhiba miatt műtött gyermekeket vizsgáló kutatások kimutatták, hogy a PC analízis,
rendszeres kalibrálás esetén, biztosítja a perctérfogat megfelelő pontosságú, folyamatos
követését, és alkalmas a hemodinamikai változások trendjének vizsgálatára (202). Ezek
és más hasonló, az utóbbi 10-15 évben elérhetővé váló monitorizálási technikák
segítségével rutinszerűvé válhat a súlyos állapotú csecsemők és gyermekek
hemodinamikai állapotának pontos követése.
32

2. Célkitűzések
1. Vizsgálataink célja volt jellemezni az NT-proANP és az NT-proBNP
szintek perioperatív változásait kardiopulmonális bypass védelmében végzett
korrekciós szívműtéten átesett újszülöttekben és csecsemőkben.
2. Célunk volt továbbá az új, virtuális nátriuretikus peptid klinikai
alkalmazhatóságát megvizsgálni 1 év alatti gyermekekben és jellemezni az
NT-proXNP értékének kapcsolatát az NT-proANP és az NT-proBNP szintjével.
3. Célunk volt az NT-proXNP szintjének perioperatív változásait jellemezni
nyitott szívműtéten átesett újszülöttekben és csecsemőkben.
4. Célunk volt a transzpulmonális termodilúcióval meghatározott
hemodinamikai paraméterek perioperatív változásait és szerepüket a keringési
állapot megítélésében megvizsgálni teljes anatómiai korrekciós műtéten átesett
újszülöttekben és csecsemőkben.
5. Célunk volt az invazív hemodinamikai paraméterek referencia értékeit
meghatározni szívműtétet követően kardiorespiratórikusan stabil állapotú
gyermekekben.
6. Célunk volt a nátriuretikus peptidfragmentek és a virtuális nátriuretikus
peptid ill. a transzpulmonális termodilúcióval meghatározott keringési paraméterek
összefüggéseit jellemezni újszülött- és csecsemőkori szívműtétet követően.
7. Célunk volt jellemezni a posztoperatív keringési állapot megítélése
céljából osztályunkon rutinszerűen monitorizált klinikai és laboratóriumi
paraméterek összefüggéseit az invazív módon meghatározott keringési
paraméterekkel.
8. Célunk volt a nátriuretikus peptidfragmentek és a virtuális nátriuretikus
peptid lehetséges diagnosztikai és prognosztikai szerepét megvizsgálni újszülött- és
csecsemőkori szívműtétet követően.
33

3. Módszerek
3.1. A vizsgálatok helyszíne
Vizsgálatainkat a Gottsegen György Országos Kardiológiai Intézet Csecsemő-
és Gyermekaneszteziológiai és Intenzív Terápiás Osztályán végeztük. Az Intézet egy
országos ellátási kötelezettségű, tercier intézmény, amelyben a veleszületett szívhibák
ellátásának teljes spektruma megtalálható a gyermekkardiológiától a
gyermekszívsebészetig. A Magyarországon végzett csecsemő- és gyermekkori
kongenitális szívműtétek döntő többségét ebben a centrumban végzik. A nátriuretikus
peptidszintek meghatározása nemzetközi kooperációs partnerünk, a finnországi Oului
Egyetem Biocenterének Farmakológiai és Toxikológiai Intézetében történt.
3.2. A vizsgálatok etikai vonatkozásai
Vizsgálataink megkezdése előtt a vizsgálati protokollt az Intézeti Kutatás Etikai
Bizottság etikai szempontból kifogástalannak ítélte és engedélyezte. A vizsgálatba
történő bevonás előtt a betegek szüleit illetve gondviselőit minden esetben részletesen
tájékoztattuk a vizsgálat menetéről, a lehetséges szövődményekről. A vizsgálatban való
részvétel a betegek számára minimális kényelmetlenséggel járt, pl. a rutin alkalmakon
túli vérvételek, punkciók. A lehetséges szövődmények között elsősorban az invazív
hemodinamikai monitorizálással kapcsolatos szövődmények említhetők. A gondviselők
ezután a részletes információk birtokában szabadon dönthettek arról, hogy
hozzájárulnak vagy elutasítják gyermekük részvételét a vizsgálatban. A tájékoztatás
tényét és a hozzájárulást a Beleegyező Nyilatkozatban rögzítettük. A betegeket nem érte
semmilyen hátrány és megkülönböztetett ellátás, amennyiben gondviselőik nem járultak
hozzá a vizsgálatokban való részvételükhöz. Vizsgálataink a Helsinki Deklaráció
legfrissebb verziójában rögzített elveknek megfelelően zajlottak. A betegek ellátása
minden tekintetben a Gyermek Szívcentrumban szokásos protokollok szerint folyt.
34

3.3. A vizsgálatokba bevont betegek
Kongenitális szívhibával született gyermekeket vontunk be vizsgálatainkba a
szívműtétet megelőzően, prospektív módon. A betegek 2004. február és 2006. március
közötti időszakban kerültek műtétre.
Bevonási kritériumaink a következők voltak:
• 1 év alatti életkor (újszülöttek és csecsemők),
• kardiopulmonális bypass (CPB) védelmében végrehajtott (nyitott)
szívműtét, mely
• teljes, kétkamrás rekonstrukciót eredményezett.
A különféle szívhibák pontos előfordulását részletesen lásd az eredményeket
ismertető fejezetben. A műtét után szívultrahang vizsgálattal rutinszerűen ellenőriztük a
teljes rekonstrukció sikerességét és az esetleges reziduális szívhibák előfordulását.
3.4. A vizsgálatok menete
Az obszervációs vizsgálataink középpontjában álló nátriuretikus peptidek
szintjét és az invazív hemodinamikai paramétereket több, előre meghatározott
időpontban mértük meg.
Ezek a következők voltak:
• a műtétet megelőzően (az anesztézia bevezetését követően, a bőrmetszés
előtt; PRE),
• a műtét befejezését követően (a műtőből való távozás előtt; POP),
• az intenzív osztályra történő érkezést követően 12 órával (POP12),
• az intenzív osztályra történő érkezést követően 24 órával (POP24),
• az intenzív osztályra történő érkezést követően 48 órával (POP48) és
• az intenzív osztályra történő érkezést követően 72 órával (POP72).
35

A kutatásban való részvétel nem befolyásolta a betegek ellátását. Amennyiben
egy beteg állapota nem indokolt további intenzív kezelést, az invazív monitorizálást
abbahagytuk és a beteget az intenzív osztályról elbocsátottuk.
3.5. Aneszteziológiai technika
A műtéti altatás az Intézet ISO minősítése által elfogadott standardizált
technikával történt intravénás (fentanil, midazolam, pancuronium) ill. inhalációs
anesztetikumok (szevoflurán, izoflurán) felhasználásával. A műtétre minden esetben
kardiopulmonális bypass védelmében került sor (beválasztási kritérium). Az
extrakorporális keringést heparinnal nem bevont csőrendszert tartalmazó szív-tüdő
motorral (Jostra, Lund, Svédország) és membrán oxigenátorral (Dideco D-901, D-902,
Sorin Group Italia, Mirandola Modena, Olaszország) biztosítottuk. A szív-tüdő motor
flow, nyomás és priming folyadék összetételének beállítása a betegek korának, súlyának
és hematokrit értékének megfelelően történt A szív-tüdő motor és az oxigenátor feltöltő
folyadéka krisztalloid és kolloid oldatokból állt, amihez mannitolt, humán albumint és
vérkészítményeket adtunk szükség szerint. A szükséges vörösvértest koncentrátum
mennyiségének a kiszámítása a betegek korának, súlyának és hematokrit értékének
(célérték: 0,30 újszülöttek, 0,25 5 kg és 10 kg közötti testsúlyú csecsemők esetében) a
felhasználásával történt. Friss fagyasztott plazma hozzáadására csak újszülöttek
esetében került sor (10 ml/kg). Az áramlást (flow) 2 és 2,4 l/min/m 2 közötti értékre
állítottuk be. Miokardium protekció céljából intermittáló, anterográd, hideg krisztalloid
kardioplégiás oldatot adtunk. Terápiás hipotermiát (28–30 °C) az egyes műtéti
protokolloknak megfelelően alkalmaztunk. Ultrafiltráció alkalmazására az altatóorvos
döntése alapján került sor, erre összesen két beteg esetében volt szükség.
Aprotinin (Trasylol, Bayer AG, Németország) adagolásra a perioperatív vérzés
rizikójának egyéni mérlegelése alapján az altatóorvos döntésének megfelelően került
sor. A véralvadás gátlására frakcionálatlan heparint adtunk 300-400 NE/kg dózisban,
ennek kontrollálása az ACT idő mérésével történt (célérték: > 480 s). A
kardiopulmonális bypass végén a heparin hatásának a felfüggesztése protamin-szulfát
1:1 arányú adagolásával történt. A kardiopulmonális bypass befejezését követően a
36

etegek hematokrit értékét 30 percenként határoztuk meg a műtőben. Az intenzív
osztályra érkezést követően szövődménymentes esetben 3 óránként történt hematokrit
meghatározás. Hemodinamikailag instabil és vérző beteg esetében a beteg állapota által
megkövetelt gyakorisággal történt a meghatározás. Vörösvértest koncentrátum
transzfúziót végeztünk, amennyiben a betegek hematokrit értéke 0,30 alá süllyedt
újszülöttek ill. 0,25 alá csecsemők esetében. Friss fagyasztott plazma transzfuziójára (10
ml/kg kezdő dózis) akkor került sor, ha a heparin hatásának a neutralizálását követően
továbbra is klinikailag jelentős vérzés állt fenn és a protrombin érték kevesebb, mint
60 %-a volt a kontroll értéknek. Trombocita transzfúzióra 50 G/l alatti trombocitaszám,
a heparin hatásának a neutralizálását követően sem csillapodó vérzés ill. 120 percnél
hosszabb kardiopulmonális bypass esetén került sor.
3.6. Vizsgált paraméterek
3.6.1. Preoperatív változók
A műtét előtt rögzítettük a betegek főbb demográfiai paramétereit. Az
anamnézisre és a korábban diagnosztizált társbetegségekre (pl. kromoszóma
rendellenesség, Down-szindróma) vonatkozóan a gyermekkardiológusok által
feljegyzett adatokat használtuk fel. A preoperatív diagnosztikus szívultrahang és
szívkatéteres vizsgálat eredményei szintén a rendelkezésre álltak. A műtét előtt
meghatároztuk a főbb laborparaméterek (nátriuretikus peptidek, LDH, CRP, kreatinin,
BUN) értékét.
3.6.2. Intraoperatív változók
Az anesztézia indukciója után, közvetlenül a műtét megkezdése előtt (PRE)
megmértük az invazív hemodinamikai paramétereket és a nátriuretikus peptidek szintjét.
A műtétet jellemző paraméterek, a műtéti idő, a CPB és az aorta lefogás ideje ill. a
halasztott mellkaszárás alkalmazása a műtéti leírásban kerültek rögzítésre. Az
aneszteziológiai technikára, a műtét alatti keringési állapotra, a műtét során alkalmazott
37

gyógyszerekre, infúziókra és vérkészítményekre és a folyadékegyenlegre vonatkozó
adatokat az altatási jegyzőkönyvben jegyeztük le.
3.6.3. Posztoperatív változók
Az invazív hemodinamikai paraméterek és a nátriuretikus peptidek szintje
mellett az intenzív osztályon rutinszerűen monitorizált klinikai változók értékeit is
rögzítettük a korábban ismertetett mérési időpontokban. A gépi lélegeztetés beállításai
és az alkalmazott gyógyszerek mennyisége az intenzív osztályos észlelő lapokon került
lejegyzésre. Szintén az észlelő lapokon vezettük a posztoperatív időszak elején óránként
végzett vérgázanalízis (PaO2, base excess, hematokrit) és testhőmérséklet mérés (mag-
és bőrhőmérséklet, a kettő különbsége) eredményeit. A napi folyadékegyenleg
számításához a folyadékbevitelre, a vizeletkiválasztásra ill. a dréneken történő
vérvesztésre és a vértranszfúzióra vonatkozó adatokat használtuk fel. A laboratóriumi
paraméterek meghatározása az osztály rutinjának megfelelően a műtét befejezését
követően ill. az első és a második posztoperatív napon történt meg.
A vesefunkció jellemzésére a szérum kreatinin szint mérése mellett
megbecsültük a kreatinin clearance (CCl) értékét. A számítás a Schwartz-formula (203)
alapján történt, amely a gyerekek magassága, a szérum kreatinin szint és egy konstans
segítségével adja meg az eredményt. A konstans értéke 1 év alatti, nem koraszülött
csecsemőkben 0,45. A képlet alapján jó közelítéssel lehet megbecsülni a kreatinin
clearance valós értékét. A kreatinin clearance számítása:
alapján történt:
CCl (ml/min/1,73 m 2 ) =
38
0,45 x magasság (cm)
szérum kreatinin (mg/dl)
A szérum kreatinin különböző mértékegységei közötti átváltás az alábbi képlet
szérum kreatinin [mg/dl] = szérum kreatinin [µmol/l] / 88,4.

A betegek által igényelt inotrop támogatás kumulatív jellemzésére a Wernovsky
és mtsai. által leírt összesített inotrop dózist alkalmaztuk (204). A képletet később
mások kiegészítették, hogy az így számított kumulatív inotrop index a milrinon
alkalmazott dózisát is figyelembe vegye (190). A kumulatív inotrop index értéke a
különböző pozitív inotrop gyógyszerek dózisának figyelembevételével:
kumulatív inotrop index (pont) =
1 x [dopamin (µg/kg/min)] + 1 x [dobutamin (µg/kg/min)]
+ 100 x [epinefrin (µg/kg/min)] + 100 x [norepinefrin (µg/kg/min)]
+ 20 x [milrinon (µg/kg/min)].
A műtét utáni kimenetelt a halasztott mellkaszárás idejével, a gépi lélegeztetés
és az intenzív osztályos kezelés időtartamával és az esetleges szövődmények
kialakulásával jellemeztük.
3.7. Hemodinamikai monitorizálás
3.7.1. Rutinszerűen monitorizált hemodinamikai paraméterek
Az intenzív osztályon rutinszerűen monitorizált keringési paraméterek értékét a
műtétet követő első 24 órában negyedóránként, majd óránként rögzítettük az intenzív
osztályos észlelő lapon. A paraméterek értékét feljegyeztük a vizsgálati protokollban
előre meghatározott mérési időpontokban is.
A rutinszerűen monitorizált keringési paraméterek közé tartozott:
• szívfrekvencia (HR)
• átlagos artériás vérnyomás (MAP)
• centrális vénás nyomás
• perifériás oxigén szaturáció
• 2 elvezetéses EKG
39

A pulzus-nyomás szorzatot (PPP) a szívfrekvencia és az átlagos artériás
vérnyomás segítségével számítottuk ki.
3.7.2. Invazív hemodinamikai monitorizálás
Az betegek invazív monitorizálására PiCCO (V4.12, Pulsion Medical Systems,
München, Németország) és Philips CMS monitorrendszert (Endower, Massachusetts,
MA, USA) használtunk. Az invazív hemodinamikai mérések transzpulmonális
termodilúció (TPTD) és pulzuskontúr analízis (PC) módszer szerint történtek. A TPTD
klinikai alkalmazhatóságát elsők között Tibby validálta lélegeztetett gyermekekben
(200). A TPTD módszer segítségével lehetséges a kardiovaszkuláris rendszer állapotát
jellemző számos paraméter intermittáló meghatározása. A perctérfogat (CO) és a
szívindex (CI) mérése a termodilúciós görbe alatt lévő területnek a felhasználásával
történt. További szívfunkciót jellemző paraméterek az átlagos verőtérfogat index (SVI)
és a globális ejekciós frakció (GEF). A vaszkulatúra és a perifériás keringési rendszer
pillanatnyi állapotára utal a szisztémás vaszkuláris rezisztencia index (SVRI). A
mellkasban elhelyezkedő folyadékvolumeneket és a szív előterhelését jellemzik a
globális végdiasztolés volumen index (GEDI), az intratorakális vérvolumen index
(ITBI) és az extravaszkuláris tüdővíz index (ELWI). Utóbbi kettő volumetriás
paraméter hányadosa a pulmonális ödéma típusára jellemző pulmonális vaszkuláris
permeabilitás index (PVPI). A folyadéktöltöttség állapotára utalnak a verőtérfogat
variabilitás (SVV) és a pulzusnyomás variabilitás (PPV). Az indexált paraméterek
számításához szükséges testfelület méretét a testmagasság és a testtömeg adatok alapján
becsülte meg a mérőeszköz szoftvere.
Az egyes előre meghatározott mérési időpontokban (ill. jelentős keringési
állapot változás esetén) kettő ill. három termodilúciós mérést végeztünk egymás után. A
későbbi statisztikai analízishez az egy mérési időpontban elvégzett mérések
eredményeiből számított átlagot használtuk fel. A TPTD mérések során 3 ml hűtött
fiziológiás sóoldatot fecskendeztünk be egy kétlumenű centrális vénás kanülön
keresztül (vena jugularis interna). A detektálás egy hő- és nyomásérzékelő véggel
ellátott 3 frenches femorális artéria katéterrel történt (PV 2013L07 Pulsiocath, Pulsion
Medical Systems, München, Németország). A mért és a számított paraméterek
40

meghatározása a termális (indikátor) dilúciós görbe alapján történt. A katéter
behelyezése a vizsgálatba bevont betegekbe az anesztézia bevezetését követően a
műtőben történt. Az invazív monitorizálást felfüggesztettük és a femorális artéria
katétert eltávolítottuk, amint a betegek állapota lehetővé tette az áthelyezésüket a
szubintenzív részlegre. A femorális artéria katéter akkor is eltávolításra került, ha annak
alkalmazásával potenciálisan összefüggő szövődményt észleltünk, mint pl. katéterrel
kapcsolatos infekció (1 beteg esetében észleltünk az első posztoperatív napon), ill. az
érintett alsó végtag iszkémiája (nem fordult elő a vizsgált betegcsoportban). A
vizsgálatban való részvétel és az invazív monitorizálással kapcsolatos esetleges
szövődmények nem hosszabbították meg a betegek intenzív terápiás kezelésének
időtartamát.
Az artériás pulzuskontúr analízis (PC) segítségével a vizsgálatokba bevont
betegeket folyamatosan monitorizáltuk. A PC analízis a femorális artéria katéter végén
lévő nyomásmérőfej által regisztrált artériás pulzusnyomásgörbe alapján történt. A PC
analízis pontosságához szükséges kalibrálás automatikusan megtörtént minden TPTD
mérés során. A kalibrálást követően a módszer lehetővé teszi egyes keringési
paraméterek folyamatos követését. Ezen paraméterek közé tartozik többek közt a
szívindex, a verőtérfogat index és a szisztémás vaszkuláris rezisztencia index.
Kongenitális szívhiba miatt műtött gyermekben rendszeres időközönként történő
kalibrálás esetén, a PC-vel és a TPTD-vel meghatározott perctérfogat értékek között
erős korrelációt találtak, ami mutatja ennek a mérési technikának az alkalmasságát a
perctérfogat megfelelő pontosságú folyamatos követésére és a hemodinamikai
változások trendjének vizsgálatára (202). Az artériás vérnyomás folyamatos invazív
monitorizálása is a femorális artéria katéter segítségével történt.
3.7.3. Szívultrahang vizsgálattal meghatározott paraméterek
A vizsgálatba bevont gyermekek preoperatív állapot felmérése és a diagnózis
felállítása, megerősítése szívultrahang vizsgálattal történt. A műtét után rutinszerűen
ellenőriztük a teljes rekonstrukció sikerességét és az esetleges reziduális szívhibák
jelenlétét. A közvetlen posztoperatív időszakban naponta történt szívultrahang vizsgálat
a kardiális státusz ellenőrzése céljából. A rutin echocardiográfiás vizsgálat során végzett
41

mérések alapján kiszámoltuk a lineáris ejekciós frakciót (frakcionális rövidülés; EF).
Gyermekekben a lineáris ejekciós frakció gyakran alkalmazott, megbízható és
reprodukálható paraméter a bal kamra szisztolés funkciójának jellemzésére. Értéke a
paraszternális hosszmetszetben történő M-módú mérések alapján a következőképpen
számítható:
EF (%) =
bal kamrai végdiasztolés átmérő – bal kamrai végszisztolés átmérő
bal kamrai végdiasztolés átmérő
42
x 100.
Emellett meghatároztuk a jobb kamrai szisztolés nyomást (RVSP) a tricuspidalis
billentyűn mért regurgitációs jet maximális sebességéből (V) a Bernoulli törvény
alapján:
RVSP = 4 x V 2 + RA.
A jobb pitvari szisztolés nyomás (RA) mérése vagy centrális vénás kanülön keresztül
történt, vagy becsléssel lett meghatározva.
3.8. Laboratóriumi paraméterek meghatározása
3.8.1. Általános laboratóriumi paraméterek
Az általános laboratóriumi paraméterek meghatározását a Gottsegen György
Országos Kardiológiai Intézet Központi Laboratóriumában végeztük el. A laktát-
dehidrogenáz (LDH) és az alfa-hidroxibutirát-dehidrogenáz (α-HBDH)
meghatározásánál a Deutsche Gesellschaft für Klinische Chemie útmutatása szerint
jártunk el. A kreatinkináz mérése N-acetil-cisztein aktivált módszerrel történt, a
kreatinkináz-MB izoenzimjének (CKMB) meghatározásához enzimatikus immungátlást
(enzymatic immuno inhibition) alkalmaztunk. A C-reaktív protein (CRP) kimutatását
immunoturbidimetrikus módszerrel végeztük A kreatinin szintjét a Jaffé metódussal

állapítottuk meg. A karbamid nitrogénnél (BUN) a glutamát-dehidrogenáz UV tesztet
alkalmaztuk.
3.8.2. NT-proANP és NT-proBNP
A nátriuretikus peptidek N-terminális fragmentjének a meghatározása
nemzetközi kooperációs partnerünk, a finnországi Oului Egyetem Biocenterének
Farmakológiai és Toxikológiai Intézetének laboratóriumában történt. A peptidszintek
méréséhez 2 ml vénás vért vettünk az előre meghatározott mérési időpontokban. A
mintavétel etilén-diamin-tetraacetát (EDTA) tartalmú, vákuumos, zárt rendszerű
vérvételi csővel történt, amelynek adalékanyaga a kalciumionok megkötésével
meggátolja a véralvadást. A mintavételt követően a csöveket 1 órán belül 3000 g
gyorsulással 10 percen keresztül +4 °C-on lecentrifugáltuk. Ezután a mintákat
lefagyasztottuk és –20 °C-on tároltuk a kiértékelésig. A minták NT-proANP és
NT-proBNP szintjének meghatározása radioimmunoassay (RIA) eljárással történt. Az
eljárás során specifikus antiszérumokat (NT-proANP46-79 és NT-proBNP10-29 ellenes
antiszérumok) használtunk. A tesztek érzékenységének alsó határa (detekciós limit) 60
pmol/l ill. 40 pmol/l (205).
3.8.3. NT-proXNP
A virtuális nátriuretikus peptid „koncentrációjának” meghatározása szintén finn
kooperációs partnerünk laboratóriumában történt az általuk kifejlesztett RIA eljárással.
A RIA eljárás kifejlesztése során létrehoztak egy rekombináns nátriuretikus peptidet,
amely mindkét nátriuretikus peptid N-terminális fragmentjéből tartalmaz szekvenciákat
(NT-proBNP1-37-NT-proANP29-98). Ezek után ehhez a rekombináns nátriuretikus
peptidhez állítottak elő megfelelő specifikus antiszérumot. Az új RIA eljárás így a
vérmintában megtalálható mindkét hagyományos nátriuretikus peptidfragmentre
érzékeny. A meghatározáshoz ugyanazt a vérmintát használtuk fel, mint a hagyományos
nátriuretikus peptidek N-terminális fragmentjének a mérésekor. Ennek a diagnosztikai
tesztnek az eredménye a virtuális nátriuretikus peptid szintje, amit mind az NT-proANP,
43

mind az NT-proBNP koncentrációja befolyásol. A teszt megbízhatóságának alsó határa
80 pmol/l, ez tekinthető a teszt detekciós limitjének.
3.9. Statisztikai módszerek
A folyamatos változókat az átlag érték ± standard deviáció (SD) vagy a medián
érték (interkvartilis tartomány, IQR) feltüntetésével jellemeztük szükség szerint. A
nátriuretikus peptidszintek összehasonlítását a különböző mérési időpontok között
ismétléses ANOVA analízissel végeztük. A különböző folyamatos változók
összefüggését Pearson korrelációval és lineáris regresszióval vizsgáltuk. Amikor együtt
analizáltuk a változóknak az összes posztoperatív mérési időpontban meghatározott
értéke közötti összefüggéseket, az egyes betegek eredményeit átlagoltuk, majd súlyozott
korrelációt használtunk (206). A nátriuretikus peptidek diagnosztikai és prognosztikai
értékét az ROC analízis során számított görbe alatti területtel (AUC) jellemeztük. Az
ROC analízis számításánál alacsony perctérfogat szindróma kritériumának azt
tekintettük, ha a szívindex értéke kevesebb volt, mint 3 l/min/m 2 . Hosszan tartó
lélegeztetési időnek a 72 órás időtartamot meghaladó gépi lélegeztetést tekintettük,
mivel szövődménymentes gyermekkori szívműtétet követően a betegek állapota a
műtétet követő 72 órán belül lehetővé teszi extubálásukat (207). Parametrikus tesztek
alkalmazása előtt, amennyiben lehetséges volt, a nem normális eloszlású változók
értékét a természetes alapú logaritmus (ln) függvény felhasználásával transzformáltuk
az eloszlásuk korrigálására. A p értékét 0,05 alatt tekintettük szignifikánsnak. A
statisztikai analízishez SPSS for Windows program 11.5 és 16-os verzióit használtuk
(SPSS Inc., Chicago, IL, USA).
44

4. Eredmények
4.1. A vizsgálatokba bevont betegek jellemzése
Vizsgálatainkba összesen 30 beteget vontunk be. A betegek főbb demográfiai és
perioperatív adatait az 1. táblázat tartalmazza. Az 1-26. számú beteg esetében vizsgáltuk
a nátriuretikus peptidek ill. a klinikai és a laboratóriumi paraméterek összefüggését a
termodilúcióval meghatározott hemodinamikai paraméterekkel (I. populáció). Előzetes
eredményeinket az 1-8. számú artériás switch műtéten átesett újszülöttek alcsoportjának
adatai alapján publikáltuk (II. populáció). Négy beteg esetében (27-30. számú) nem
történt meg a nátriuretikus peptidszintek meghatározása. Ezeket a betegeket a
hemodinamikai változások szempontjából külön értékeltük az 1-8. számú beteggel
együtt alkotott homogén betegcsoportban (III. populáció).
A betegek főbb demográfiai és perioperatív jellemzői a vizsgált
betegpopulációkban összesítve a 2. táblázatban láthatóak. A betegek medián életkora az
I. populációban 46 nap volt. A II. és III. populáció újszülöttkorú (7-28 napos),
alacsonyabb testsúlyú gyermekekből állt. Down-szindróma három fordult elő, két beteg
esetében igazoltak kromoszóma rendellenességet (mind az I. populációban).
4.2. A kongenitális szívhibák eloszlása
A kongenitális szívhibák eloszlása a 3. táblázatban látható. Gyakori volt
betegeink körében a teljes nagyértranszpozíció, mindegyikük esetében artériás switch
műtétet végeztünk. Kilenc beteget műtöttünk kamrai szeptum defektussal, amely négy
betegben pulmonális hipertóniával szövődött. Három beteg esetében kettős kiáramlású
jobb kamra volt a veleszületett fejlődési rendellenesség. További előforduló szívhibák
voltak még a teljes tüdővéna transzpozíció és a truncus arteriosus communis. Az
elvégzett műtét minden esetben teljes rekonstrukciót eredményezett, hemodinamikailag
számottevő reziduum nem maradt vissza.
45

N
1. táblázat A vizsgált betegek főbb demográfiai és perioperatív adatai
Kor
(nap)
Testsúly Magasság
(kg)
(cm)
Diagnózis
Műtéti
46
idő
(min)
CPB
idő
(min)
Aorta
lefogási
idő (min)
Halasztott
mellkas
zárás (h)
Gépi
lélegeztetés
ideje (h)
1 10 3,6 57 TGA 255 183 121 43 141
2 9 3,2 53 TGA 240 146 85 20 96
3 10 4,9 60 TGA 230 151 95 0 57
4 15 3,0 53 TGA 230 132 92 50 121
5 11 3,6 51 TGA 225 148 93 69 145
6 7 3,9 55 TGA 275 210 111 21 95
7 8 3,4 53 TGA, VSD 245 204 135 21 70
8 10 3,6 52 TGA 210 120 81 0 121
9 230 5,3 65 VSD, ASD 120 63 27 0 11
10 188 5,5 66 VSD, PH 110 63 35 0 34
11 162 4,4 59 VSD 120 46 25 0 24
12 144 4,2 58 VSD, PH 100 53 21 0 27
13 135 4,0 53 VSD, PH 130 56 24 0 74
14 32 3,5 50 TAC 340 211 67 116 221
15 101 5,0 62 TAPVR 240 114 70 0 31
16 127 5,4 66 VSD, PH 135 62 31 0 27
17 155 4,0 54 VSD 100 56 30 0 47
18 335 8,0 72 VSD 120 59 34 0 25
19 10 3,2 50 TGA 265 168 106 0 82
20 39 3,8 55 TAPVR 125 49 22 0 20
21 314 8,5 74 DORV 250 143 86 24 44
22 52 3,0 49 DORV 150 74 31 0 330
23 109 3,9 58 DORV 145 88 47 0 92
24 183 4,5 61 VSD 125 60 25 0 72
25 7 3,1 53 TGA 210 130 87 42 106
26 14 3,6 53 TGA 195 137 84 0 50
27 10 3,3 53 TGA 210 142 83 0 79
28 28 4,2 50 TGA 240 113 78 18 151
29 11 3,6 52 TGA 265 157 111 71 199
30 14 3,9 53 TGA 150 146 101 0 94
ASD, pitvari szeptum defektus; CPB, kardiopulmonális bypass; DORV, kettős kiáramlású jobb
kamra; PH, pulmonális hipertónia; TAC, truncus arteriosus communis; TAPVR, teljes tüdővéna
transzpozíció; TGA, nagyértranszpozíció; VSD, kamrai szeptum defektus.

2. táblázat A vizsgált betegpopulációk főbb demográfiai és perioperatív jellemzői
I. populáció
(n=26)
47
II. populáció
(n=8)
III. populáció
(n=12)
Kor (nap) 46 (10-157) 10 (8-11) 10 (9-13)
Testsúly (kg) 3,9 (3,5-4,9) 3,6 (3,3-3,8) 3,6 (3,3-3,9)
Magasság (cm) 55 (53-60) 53 (51-57) 51 (53-55)
Műtéti idő (min) 203 (124-241) 235 (226-253) 235 (214-253)
CPB idő (min) 117 (60-149) 150 (136-199) 147 (135-177)
Aorta lefogási idő (min) 69 (29-92) 94 (87-119) 94 (84-111)
Gépi lélegeztetés ideje (h) 71 (30-110) 109 (76-136) 109 (83-144)
Intenzív osztályos kezelés
ideje (nap)
5 (4-6) 6 (5-8) 6 (6-9)
A táblázatban a változók medián értékét és az interkvartilis tartományt tüntettük fel.
CPB, kardiopulmonális bypass.
3. táblázat Kongenitális szívhibák eloszlása
Diagnózis n
TGA 14
TGA, VSD 1
VSD 4
VSD, PH 4
VSD, ASD 1
DORV, PH 3
TAPVR 2
TAC 1
ASD, pitvari szeptum defektus; DORV, kettős kiáramlású jobb kamra; PH, pulmonális
hipertónia; TAC, truncus arteriosus communis; TAPVR, teljes tüdővéna transzpozíció;
TGA, nagyértranszpozíció; VSD, kamrai szeptum defektus.

4.3. A betegek főbb perioperatív jellemzői
4.3.1. Intraoperatív jellemzők
A vizsgált betegek főbb műtéti jellemzőit az 1. és a 2. táblázat tartalmazza. Az
I. populációban a kardiopulmonális bypass (CPB) medián hossza 117 perc volt, amiből
az aorta kirekesztés ideje több mint 1 órát (69 perc) tett ki. A betegek műtét alatti
folyadékegyensúlya pozitív volt, a különbség több mint 20 ml/kg volt (medián: 23
ml/kg, interkvartilis tartomány: 7-43 ml/kg). Ez abszolút értékben 85 ml (28-200 ml)
folyadéktöbbletet jelentett. A II. és III. populáció műtéti jellemzői nagyon hasonlóak
voltak. Esetükben mind a CPB idő, mind az aorta lefogási idő hosszabb volt
4.3.2. Posztoperatív jellemzők
A vizsgálatba bevont betegek közül egyet sem vesztettünk el a műtét során ill. a
posztoperatív időszakban. Peritoneális dialízisre két betegnek volt szüksége, non-
vaszkuláris pulmonális komplikációt nyolc betegben diagnosztizáltunk, négy beteg
esetében lépett fel infekció a posztoperatív időszakban. Az invazív hemodinamikai
monitorizáláshoz szükséges katéterek behelyezésével potenciálisan összefüggő infekciót
egy alkalommal észleltünk az első posztoperatív napon. Ezt követően a katétert azonnal
eltávolítottuk, a gyanú később nem igazolódott.
A mellkas zárására 11 beteg esetében halasztottan került sor medián 42 óra
(21-69 óra) múlva. Ezen betegek többsége artériás switch műtéten esett át. A gépi
lélegeztetés medián ideje 71 óra volt az I. populációban, tizenkét beteg esetében volt
szükség hosszan tartó, 72 órát meghaladó gépi lélegeztetésre. A II. és a
III. populációban a medián lélegeztetési idő 109 óra volt. A leghosszabb ideig egy
kettős kiáramlású jobb kamra miatt operált, majd reoperált beteg szorult gépi
lélegeztetésre, összesen 330 órán keresztül. Reoperációra egy beteg esetében volt
szükség, reintubáció nem történt betegeinkben. Az intenzív osztályon történő kezelés
medián időtartama 5 nap volt az I. populációban, 6 nap a II. és a III. populációban. Az
adatokat részletesen lásd az 1. és a 2. táblázatban.
48

4.4. A nátriuretikus peptidek szintjének perioperatív változása
4.4.1. NT-proANP
A nátriuretikus peptidek szintjét, a klinikai és a laboratóriumi paramétereket ill.
a hemodinamikai paramétereket a továbbiakban, ha külön nem említjük, akkor az
I. populáció adatai alapján jellemezzük. A preoperatív NT-proANP szint 1915 pmol/l
(1055-4542 pmol/l) volt (4. ábra). A műtét után az NT-proANP szint enyhén
emelkedett, de a különbség az alapértékhez képest nem volt szignifikáns. A műtét után
közvetlenül az NT-proANP koncentrációja 2208 pmol/l (1165-3372 pmol/l) volt, az
első posztoperatív 24 óra végén 2351 pmol/l (1680-5439 pmol/l), 48 órával a műtétet
követően 2749 pmol/l (1275-3874 pmol/l). Az egyes betegek műtét utáni csúcs NT-
proANP koncentrációjának a mediánja 2565 pmol/l (1991-5404 pmol/l) volt.
NT-proANP (pmol/l)
10000
7500
5000
2500
0
PRE POP POP12 POP24 POP48 POP72
4. ábra Az NT-proANP szint perioperatív változása
A külön vizsgált, artériás switch műtéten átesett újszülöttek alcsoportjában
(II. populáció) a műtét előtt magasabb NT-proANP koncentrációt mértünk (4542
49

pmol/l, 1915-7274 pmol/l). A posztoperatív időszakban az NT-proANP szint a műtét
előtti alapértéknél végig kisebb volt. Az NT-proANP koncentrációja a műtét után 2810
pmol/l (2130-4677 pmol/l) volt, 24 óra múlva 3421 pmol/l (2045-7669 pmol/l),
48 óra elteltével 3600 pmol/l (2708-3874 pmol/l).
4.4.2. NT-proBNP
A műtét előtt az NT-proBNP koncentráció az I. populációban 700 pmol/l (126-
1784 pmol/l) volt (5. ábra), ami alacsonyabb, mint az NT-proANP estében. Közvetlenül
a műtét után mért NT-proBNP szint nem különbözött az alapértéktől (680 pmol/l; 260-
2075 pmol/l). A műtét után 12 órával szignifikánsan magasabb volt az NT-proBNP
szintje (1987 pmol/l, 775-3208 pmol/l), mint a műtét előtt. A szignifikáns különbség az
alapértékhez képest 24 órával (2127 pmol/l, 924-4954 pmol/l) és 48 órával a műtét után
is (2026 pmol/l, 1147-4715 pmol/l) fennmaradt. Az egyes betegek műtét utáni csúcs
NT-proBNP koncentrációjának a mediánja 2221 pmol/l (1223-5180 pmol/l) volt.
NT-proBNP (pmol/l)
10000
7500
5000
2500
0
*
* *
PRE POP POP12 POP24 POP48 POP72
5. ábra Az NT-proBNP szint perioperatív változása (*: p< 0,05 vs. PRE)
50

Az alcsoport vizsgálatban (II. populáció) a preoperatív NT-proBNP
koncentráció magasabbnak bizonyult (1625 pmol/l, 932-4580 pmol/l), mint az
I. populációban. A posztoperatív időszakban az NT-proBNP szint ebben a
betegcsoportban is továbbemelkedett, így a különbség a két csoport között megmaradt.
Az NT-proBNP koncentráció a műtét után 12 órával 3302 pmol/l (2284-5450 pmol/l)
volt, az első posztoperatív 24 óra végén 4105 pmol/l (1635-5298 pmol/l), 48 órával a
műtétet követően 2603 pmol/l (1928-4615 pmol/l).
4.4.3. NT-proXNP
Az NT-proXNP preoperatív szintje 1375 pmol/l (238-6063 pmol/l) volt (6.
ábra). Ez az érték az NT-proANP és az NT-proBNP műtét előtti koncentrációi közötti
tartományba esett. A műtét után 12 óra elteltével az NT-proXNP értékek emelkedő
tendenciája volt megfigyelhető, de az értékek nagy szóródása miatt a különbség a műtét
NT-proXNP (pmol/l)
15000
10000
5000
0
PRE POP POP12 POP24 POP48 POP72
6. ábra A virtuális NT-proXNP szint perioperatív változása
51

előtti alapértékhez viszonyítva nem volt szignifikáns. Az NT-proXNP értéke a műtét
után 12 órával 2545 pmol/l (885-7487 pmol/l) volt, 24 óra elteltével 2884 pmol/l (980-
8985 pmol/l), 48 órával a műtétet követően 5282 pmol/l (1045-8400 pmol/l). Utóbbi
érték közelítőleg megegyezett az ebben a mérési időpontban mért NT-proANP és
NT-proBNP koncentrációk összegével. Az egyes betegek műtét utáni csúcs NT-proXNP
koncentrációjának a mediánja 4031 pmol/l (1165-10200 pmol/l) volt.
4.5. A nátriuretikus peptidszintek korrelációi
4.5.1. A nátriuretikus peptidszintek egymás közötti korrelációi
Vizsgálatunk egyik fontos eleme volt az új diagnosztikus teszt, az NT-proXNP
alkalmazhatóságának vizsgálata újszülött- és csecsemőpopulációban. A perioperatív
NT-proXNP értékek a teljes vizsgálati időszakot tekintve jó korrelációt mutattak az
azonos mintából meghatározott NT-proANP szintekkel (r = 0,60, p < 0,001; 7. ábra).
ln NT-proXNP (pmol/l)
12,0
10,0
8,0
6,0
4,0
2,0
ln NT-proXNP = 1,11 + 0,85 * lnanp
R-Square = 0,36
WW
W
W
W
WW W
W
W
W W
W
W
W
W
W
W W
W W W
W
W
W
W W
W
W
W
W
W
W
W W W
W
W W
W W
W
W
W W W
W W
W
W
W
W
W W
W
WW
W
W
W
W
WW
W
WW
W
W W W
W W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
4,0 6,0 8,0 10,0
ln NT-proANP (pmol/l)
7. ábra Az NT-proXNP és az NT-proANP szint korrelációja
52
W

ln NT-proXNP (pmol/l)
10,0
8,0
6,0
4,0
ln NT-proXNP = 1,00 + 0,94 * lnntpbnp
R-Square = 0,79
W
W
W
W
W
W W
W
W
WW
W
W
W
W
W
W
W W
W
W
W W
W
W
W
W
W W
W W
W
W
W
W
W W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W W
W W W
W
W W
W
W
W
W
W
W
W
W
W W
W
W
W
W
W W
W
W
WW
W
W
W
W
W
W W
W
W
W
W W
W
W W
W
W
W
W
W
4,0 5,0 6,0 7,0 8,0 9,0
ln NT-proBNP (pmol/l)
8. ábra Az NT-proXNP és az NT-proBNP szint korrelációja
ln NT-proXNP (pmol/l)
10,0
8,0
6,0
4,0
ln NT-proXNP = -3,76 + 1,38 * lnsuabnp
R-Square = 0,77
W
W
W W
W
W
6,0 7,0 8,0 9,0 10,0
ln (NT-proANP + NT-proBNP) (pmol/l)
53
W
W W
W
W W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W
W W
W WW
W
W
W
W
W
W W
W
W
W W
W W
W
W
W
W W W
W
W W
W
W
W
W
W
W
W W
W
W
W W
W
W
W
W
W W W
W W
W
W W
W
W W
W W
W
W
W
W W
W
W
W
W W
W
W
W W
W
W
W W
W
9. ábra Az NT-proXNP és a nátriuretikus peptidszintek összegének korrelációja
W
W
W
W

Ennél erősebb volt az összefüggés az egyidejűleg meghatározott NT-proXNP és
NT-proBNP szintek között (r = 0,89, p < 0,001; 8. ábra). Hasonlóan erős összefüggést
találtunk az NT-proXNP szint és az azonos mintából meghatározott NT-proANP és
NT-proBNP koncentrációk számtani összege között (r = 0,88, p < 0,001, 9. ábra). Az
NT-proANP és NT-proBNP koncentrációk közötti korreláció gyengébbnek bizonyult
(r = 0,47, p < 0,001). Az eredmények szerint az NT-proXNP teszt értéke a vizsgált
populációban szoros összefüggést mutatott az NT-proANP és az NT-proBNP szérum
szintjével.
4.5.2. A nátriuretikus peptidszintek korrelációja a főbb pre- és
intraoperatív paraméterekkel
A betegek kora és testsúlya fordítottan korrelált a preoperatív NT-proBNP
szinttel (r = -0,71, p < 0,001 ill. r = -0,44, p < 0,039). Hasonló korrelációt mutatott a
preoperatív NT-proXNP szint is ezen paraméterekkel. A műtét előtti NT-proXNP szint
alacsonyabb volt az idősebb (r = -0,72, p < 0,001) és a nagyobb testsúlyú betegekben
(r = -0,47, p = 0,026). A preoperatív NT-proANP szint gyengébb összefüggést mutatott
a betegek korával (r = -0,58, p < 0,006); a betegek súlyával nem volt kimutatható
összefüggésben.
A műtéti idő és a CPB hossza korrelált a preoperatív NT-proXNP szinttel
(r = 0,58, p = 0,005 ill. r = 0,62, p = 0,002). A műtét előtti NT-proBNP szint esetében
ezek a korrelációk hasonló erősségűek voltak (r = 0,61, p = 0,003 ill. r = 0,61,
p = 0,002). A preoperatív NT-proANP szint csak a CPB hosszával korrelált (r = 0,52,
p = 0,017). A posztoperatív csúcs NT-proXNP érték is összefüggött a műtéti idővel
(r = 0,64, p < 0,001) és a CPB hosszával (r = 0,67, p < 0,001). A posztoperatív csúcs
NT-proBNP koncentráció mindkét idővel ugyanúgy korrelált (r = 0,61, p = 0,001); az
NT-proANP csúcsértéke esetében csak gyengébb összefüggéseket találtunk. A betegek
műtét alatti folyadékegyensúlya nem korrelált a nátriuretikus peptidszintekkel. A külön
vizsgált újszülött alcsoportban az NT-proBNP szint emelkedése a műtét utáni és a
24 órával későbbi mérési időpont között szorosan korrelált a CPB hosszával (r = 0,89,
p = 0,019).
54

4.6. A hemodinamikai paraméterek jellemzése
4.6.1. A szívindex perioperatív változása
Az I. populációban a betegek keringési állapota a műtét előtt egyensúlyban volt,
a preoperatív szívindex (CI) átlagos értéke 3,6 l/min/m 2 (standard deviáció:
1,1 l/min/m 2 ) volt (10. ábra). Ez az érték a normális tartomány (3-5 l/min/m 2 ) határain
belül esik, a betegek megfelelő keringési perctérfogattal rendelkeztek a műtét előtt. A
műtét után csökkent a betegek CI értéke (3,3 ± 1,5 l/min/m 2 ), a legnagyobb visszaesést
az alapállapothoz képest 12 órával a műtét után regisztráltuk (2,5 ± 1,1 l/min/m 2 ).
Ezután megfordult a trend és a betegek átlagos CI értéke 24 órával a műtét után elérte a
preoperatív szintet (3,6 ± 1,7 l/min/m 2 ). A CI javulása a posztoperatív időszakban
tovább folytatódott és újabb 24 óra elteltével az értéke 4,2 ± 2,8 l/min/m 2 volt, ami a
megfigyelés alatt mért legmagasabb érték volt.
l/min/m2
8
7
6
5
4
3
2
1
0
PRE POP POP12 POP24 POP48 POP72
10. ábra A szívindex perioperatív változása
55
CI

Hasonló volt a perioperatív lefutása a szívindexnek a külön vizsgált, artériás
switch műtéten átesett újszülöttek alcsoportjában (II. populáció). A műtét előtt
magasabb volt a betegek átlagos CI értéke (4,4 ± 1,5 l/min/m 2 ), mint az I. populációban.
A műtét után azonban nagyobb mértékű csökkenés következett (2,2 ± 0,6 l/min/m 2 ),
aminek a mélypontját ebben az alcsoportban is a műtét után 12 órával regisztráltuk
(1,6 ± 0,3 l/min/m 2 ). A műtét után 24 órával következő mérési időpontra megfordult a
trend (2,4 ± 0,8 l/min/m 2 ). Bár az emelkedés tovább folytatódott, a CI átlagos értéke
48 órával a műtétet követően sem érte el az alapértéket (3,7 ± 3,1 l/min/m 2 ).
4.6.2. A verőtérfogat index perioperatív változása
A verőtérfogat index (SVI) változása a perioperatív időszakban hasonlóságot
mutatott a szívindex lefutásához (11. ábra). A műtét előtt a betegek átlagos SVI értéke
27 ± 8 ml/m 2 volt. A műtét után átmeneti csökkenés következett be (25 ± 11 ml/m 2 ),
ami elhúzódott 12 órával a műtét utánig (25 ± 12 ml/m 2 ). Ezután, hasonlóan a CI
esetében tapasztaltakhoz, megfordult a trend és az átlagos SVI érték emelkedni kezdett.
ml/m2
60
50
40
30
20
10
0
PRE POP POP12 POP24 POP48 POP72
11. ábra A verőtérfogat index perioperatív változása
56
SVI

A műtét után egy nappal az SVI értéke 27 ± 12 ml/m 2 volt, majd újabb 24 óra elteltével
elérte a 30 ± 16 ml/m 2 -t. A vizsgált gyermekekben az átlagos SVI értékek végig a
felnőttek esetében meghatározott normálértékek (40-60 ml/m 2 ) alatt mozogtak. Az
alacsonyabb verőtérfogat ellenére a betegek CI értéke hasonló volt a felnőttekéhez.
4.6.3. A globális végdiasztolés volumen index perioperatív változása
A globális végdiasztolés volumen index (GEDI) értéke a műtét előtt 266 ± 95
ml/m 2 volt betegeinkben (12. ábra). Ez az érték jelentősen eltér a felnőttek esetében
megállapított referencia tartománytól (680-800 ml/m 2 ). A műtét után a GEDI átlagos
értéke emelkedett (400 ± 159 ml/m 2 ), és ezen a szinten stabilizálódott a következő
12 órában (387 ± 131 ml/m 2 ). A vizsgált betegek átlagos GEDI értéke a műtét után
24 órával volt a legmagasabb (492 ± 320 ml/m 2 ). A posztoperatív időszakban az
alapértéknél magasabb GEDI értékeket regisztráltunk, melyek azonban még mindig
jóval alatta maradtak a felnőttek referencia értékeinek.
ml/m2
900
800
700
600
500
400
300
200
100
0
PRE POP POP12 POP24 POP48 POP72
12. ábra A globális végdiasztolés volumen index perioperatív változása
57
GEDI

4.6.4. A hemodinamikai paraméterek változása a műtét után
A III. populáció homogén betegcsoportjában kiszámítottuk az összes
hemodinamikai mérés átlagát a mellkaszárás előtt, a mellkaszárás után és az extubációt
követően (4. táblázat). A CI és az SVI szignifikánsan nőtt, a szívfrekvencia és a
vaszkuláris rezisztencia szignifikánsan csökkent a posztoperatív időszak egymás utáni
periódusaiban. Az extravaszkuláris tüdővíz értéke szignifikánsan alacsonyabb volt az
extubáció után, azonban így is kétszerese volt a felnőtt normálértékeknek (

4.6.5. A hemodinamikai paraméterek összefüggése a nátriuretikus
peptidszintekkel a posztoperatív időszakban
Az I. populáció betegeiben regisztrált hemodinamikai paraméterek korrelációja
az azonos mérési időpontban meghatározott nátriuretikus peptidek szintjével az
5. táblázatban látható. A korrelációk számításánál a posztoperatív időszakban mért
adatokat használtuk fel, mivel a betegekben a műtét előtt fennálló söntkeringés
befolyásolhatta a termodilúciós mérések eredményeit.
Mindhárom nátriuretikus peptid szintje erős inverz korrelációt mutatott a CI
értékével, a legerősebb korrelációt az NT-proXNP esetében tapasztaltuk. Az
NT-proXNP és a CI közötti korreláció szignifikáns maradt, ha az összefüggést a korra
(r = -0,60, p = 0,018) vagy a testsúlyra korrigáltuk (r = -0,81, p < 0,001). Hasonló
eredményeket kaptunk az SVI és a nátriuretikus peptidek korrelációjának vizsgálatakor.
A globális ejekciós frakció értéke is inverzen korrelált a nátriuretikus peptidszintekkel,
azonban ez alól az NT-proANP kivételt jelentett. A szisztémás vaszkuláris rezisztencia
értéke egyenesen korrelált az NT-proANP és az NT-proXNP koncentrációjával. A
II. populációban erős fordított korrelációt mutatott az NT-proBNP szint és a CI érték
egymást követő mérési időpontok közötti változása (r = -0,79, p = 0,001; 13. ábra).
Az invazív mérésekkel meghatározott mellkasi folyadékeloszlást jellemző
paraméterek közül a GEDI fordítottan korrelált az NT-proANP koncentrációval
(5. táblázat). Az intratorakális vérvolumen index az NT-proANP mellett az NT-proXNP
szinttel is inverzen korrelált. Az extravaszkuláris tüdővíz értéke mind a nátriuretikus
peptidfragmentek szintjével, mind az NT-proANP és az NT-proBNP koncentrációjának
számtani összegével korrelált. Ez utóbbi összefüggés kivételével, az NT-proXNP szintje
szorosabban korrelált a hemodinamikai paraméterek, köztük a CI értékével, mint az
azonos mérési időpontban meghatározott NT-proANP és NT-proBNP koncentrációk
számtani összege.
A rutinszerűen monitorizált keringési paraméterek közül a vérnyomás és a
szívfrekvencia, utóbbi csak gyengébben, korrelált a nátriuretikus peptidfragmentekkel.
A pulzus-nyomás szorzat nem mutatott szignifikáns összefüggést a hormonszintekkel. A
szívultrahang vizsgálattal meghatározott lineáris ejekciós frakció és jobb kamrai
szisztolés nyomás szintén nem korrelált a nátriuretikus hormonszintekkel.
59

5. táblázat A hemodinamikai paraméterek korrelációja a nátriuretikus peptidszintekkel
NT-proANP NT-proBNP NT-proXNP Summa NT-proANP
60
+ NT-proBNP
r p r p r p r p
HR 0,46 0,073 0,54 0,033 0,53 0,034 0,52 0,039
MAP -0,45 0,077 -0,84

delta CI (l/min/m2)
8.0
4.0
0.0
-4.0
Delta CI = 0.51 + -0.0004 * delta NT-proBNP
W
W
W W W
W
W W
W
-5000 0 5000 10000
delta NT-proBNP (pmol/l)
13. ábra Az NT-proBNP szint és a szívindex egymást követő mérési időpontok közötti
különbségének korrelációja
4.7. A klinikai paraméterek jellemzése
4.7.1. A klinikai paraméterek perioperatív változása
61
W
Néhány, az osztályunkon a kardiovaszkuláris állapot jellemzésére rutinszerűen
használt, klinikai ill. ágymellett meghatározott paraméter posztoperatív értéke látható a
6. táblázatban. A Horowitz kvóciens értéke, mely az artériás oxigén tenzió és a
belélegzett gáz oxigén arányának hányadosa (PaO2/FiO2), romlott a műtétet követő
48 órában, de ez nem volt szignifikáns. A base excess értéke a műtét előtt átlagosan
-0,7 ± 2,9 mmol/l volt. A műtét után a bázis hiány értéke a CI átmeneti csökkenésével
párhuzamosan megemelkedett, majd a műtét utáni első posztoperatív naptól javuló
tendenciát mutatott. A hematokrit értéke a preoperatív 33 ± 6 %-ról a műtét során
30 ± 6 %-ra csökkent, az első posztoperatív napra azonban visszatért a műtét előttinek
megfelelő szintre (35 ± 3 %).

A betegeknek a nagylábujj felszínén mért bőrhőmérséklete a műtét utáni átlagos
32 ± 2,1 °C-ról 48 órával a műtét utánra 34,5 ± 1,8 °C-ra emelkedett. Ezzel
párhuzamosan a mag- és bőrhőmérséklet különbsége, melyet szintén a keringési állapot
megítélésére használnak, a műtét utáni magasabb értékről kiindulva a megfigyelési
időszakban fokozatos javulást mutatott. A betegek által igényelt inotrop támogatás
mértékét jellemző indexet szintén tartalmazza a 6. táblázat, ennek értéke átmeneti
emelkedés után a második posztoperatív naptól kezdve csökkenni kezdett. A
folyadékegyensúly a posztoperatív időszakban végig negatív volt. A műtét alatti nettó
folyadéktöbbletet követően a műtét napján a medián folyadékegyensúly -4 ml/kg
(-31 - 12 ml/kg) volt, majd mind az első (-13 ml/kg, -33 - 3 ml/kg), mind a második
posztoperatív napon (-24 ml/kg, -48 - 8 ml/kg) nőtt a folyadékveszteség.
6. táblázat A klinikai és laboratóriumi paraméterek posztoperatív értéke és korrelációja
az azonos időpontban meghatározott szívindexszel (CI) és NT-proXNP szinttel
POP POP24 POP48 CI NT-proXNP
átlag ± SD ill.
medián (IQR)
átlag ± SD ill.
medián (IQR)
62
átlag ± SD ill.
medián (IQR)
r p r p
LDH (U/l) 839 ± 136 788 ± 357 818 ± 245 -0,11 0,69 -0,01 0,96
CKMB (U/l) 220 ± 66 66,3 ± 37,8 19,6 ± 10,2 0,21 0,44 -0,07 0,76
CRP (U/l) 48,0 ± 22,7 68,9 ± 27,2 0,13 0,65 -0,17 0,44
Kreatinin (µmol/l) 52,8 ± 12,2 52,7 ± 15,3 -0,77

4.7.2. A klinikai paraméterek összefüggése a szívindexszel és az
NT-proXNP szinttel
A keringési állapot klinikai megítélésére használt paraméterek korrelációját
kiszámítottuk a CI értékével és az NT-proXNP koncentrációjával a posztoperatív
időszakban (6. táblázat). A feltüntetett paraméterek nem mutattak szignifikáns
összefüggést sem az azonos mérési időpontban regisztrált CI értékével, sem az
ugyanakkor meghatározott NT-proXNP szintjével. Ugyanez igaz volt a többi vizsgált
paraméter, mint pl. a folyadékegyensúly vagy a diurézis, esetében is.
4.8. A laboratóriumi paraméterek jellemzése
4.8.1. A laboratóriumi paraméterek perioperatív változása
A rutinszerűen vizsgált laboratóriumi paraméterek posztoperatív értékeit az
I. populációban a 6. táblázat tartalmazza. A vizsgált populációban az LDH átlagos
preoperatív szintje 780 ± 202 U/l volt, ami meghaladta a normálértéket. A műtétet
követő 48 órában az LDH szintje nem változott jelentősen, továbbra is emelkedett
maradt. Az LDH szívspecifikus izoenzimjének, az alfa-hidroxibutirát-dehidrogenáznak
a koncentrációja szintén már a műtét előtt magas volt (335 ± 83 U/l), majd a
posztoperatív időszakban tovább emelkedett. Az alfa-hidroxibutirát-dehidrogenáz
legmagasabb koncentrációját 48 órával a műtét után mértük (378 ± 128 U/l). A CKMB
szintje a műtét után jelentősen meghaladta a normálértéket, ezt követően koncentrációja
fokozatosan csökkent. A CRP átlagos szintje a műtét előtt a normális tartományban volt
(2,7 ± 4,2 U/l), majd a műtéti beavatkozást követően gyorsan emelkedni kezdett, és ez a
folyamat a műtét utáni 48 órában végig megfigyelhető volt.
A kreatinin átlagos preoperatív koncentrációja 53,3 ± 13,1 µmol/l volt. A
kreatinin szint alapján a Schwartz-formula segítségével számított kreatinin clearance
műtét előtti értéke 46,5 ± 16,1 ml/min/1,73m 2 volt. A karbamid nitrogén átlagos
koncentrációja a betegekben a műtét előtt 3,7 ± 1,3 mmol/l volt. A műtét utáni
48 órában a karbamid nitrogén szintjének folyamatos emelkedését figyeltük meg.
63

4.8.2. A laboratóriumi paraméterek összefüggése a szívindexszel és az
NT-proXNP szinttel
A preoperatív laborértékek közül a kreatinin szint szignifikánsan korrelált az
NT-proXNP alapértékével (r = 0,53, p = 0,013). A posztoperatív időszakban a
laboratóriumi paraméterek összefüggését az azonos mérési időpontban meghatározott
NT-proXNP szinttel és CI értékkel vizsgáltuk meg (6. táblázat). Eredményeink szerint a
vizsgált változók közül egyedül a kreatinin szint és a kreatinin clearance értéke korrelált
az említett paraméterekkel. A kreatinin szint a posztoperatív időszak folyamán
egyenesen korrelált az NT-proXNP szintjével, és inverzen a CI értékével; a kreatinin
clearance esetében hasonló korrelációkat találtunk fordított előjellel. Az újszülöttekben
(II. populáció) számított előzetes adataink szerint a legerősebb korrelációt a műtét után
12 órával meghatározott NT-proBNP és a 24 órás kreatinin szint között találtuk
(r = 0,81, p = 0,014; 14. ábra).
ln Creatinine POP24 (mcmol/l)
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
4.0 5.0 6.0 7.0 8.0 9.0
ln NT-proBNP POP12 (pmol/l)
64
W
W
W
W
W
W W
W
ln Creatinine POP24 =
2.46 + 0.2 * ln NT-proBNP POP12
14. ábra A műtét után 12 órával meghatározott NT-proBNP szint és a műtét után 24
órával meghatározott kreatinin szint korrelációja

4.9. A nátriuretikus peptidek diagnosztikai és prediktív értéke
4.9.1. Alacsony perctérfogat szindróma
A nátriuretikus peptidszintek, különösen az NT-proXNP szint, erős korrelációt
mutattak a CI értékével a posztoperatív időszakban. Ezért megvizsgáltuk a nátriuretikus
peptidszintek diagnosztikus képességét az egyidejűleg fennálló alacsony perctérfogat
szindrómára nézve Az ROC analízis során számított görbe alatti terület (AUC) az
NT-proBNP esetében 0,87 ± 0,06, az NT-proXNP esetében 0,91 ± 0,05 volt (15. ábra).
Ez a lehetséges cut-off pontok figyelembe vételével azt jelentette, hogy a 2051 pmol/l-t
meghaladó posztoperatív NT-proBNP szint 79 %-os szenzitivitással és 95 %-os
specificitással jelezte a 3 l/min/m 2 -nél alacsonyabb CI értéket. A 3079 pmol/l-t
meghaladó NT-proXNP koncentráció 89 %-os szenzitivitással és 90 %-os specificitással
jelezte a betegekben a mérés időpontjában fennálló alacsony perctérfogat szindrómát.
15. ábra A posztoperatív NT-proBNP és NT-proXNP szint ROC görbéje a mérési
időpontban fennálló alacsony perctérfogat szindrómára nézve
65

4.9.2. Hosszan tartó gépi lélegeztetés
A vizsgált populációban a gépi lélegeztetés ideje és az intenzív osztályon
történő kezelés időtartama nem korrelált sem a műtét előtti, sem a műtét utáni csúcs
nátriuretikus peptidszintekkel. Ezzel szemben szignifikáns korrelációt találtunk a gépi
lélegeztetés ideje és a műtét után 24 órával meghatározott NT-proBNP (r = 0,51,
p = 0,015) ill. NT-proXNP szintek között (r = 0,47, p = 0,027). Ezért megvizsgáltuk a
nátriuretikus peptidszintek prediktív értékét a 72 órát meghaladó, hosszan tartó
lélegeztetési időre nézve. A prediktív érték jellemzésére az ROC analízis
alkalmazásával kiszámított AUC a 24 órával a műtétet követően meghatározott NT-
proBNP szint esetében 0,81 ± 0,10 volt. Ugyanez a műtét után 24 órával meghatározott
NT-proXNP esetében 0,72 ± 0,11 volt a hosszan tartó gépi lélegeztetés előfordulására
nézve betegeinkben.
66

5. Megbeszélés
Egy 10 év adatait felölelő cseh tanulmány szerint 1000 élveszületett gyermek
közül 6,16 születik szívfejlődési rendellenességgel (208). A kutatás az 1980 és 1990
között Csehországban született gyermekek adatait elemezve azt találta, hogy 89 %-uk
éli meg az egy hónapos kort és 80 %-uk az 1 éves kort. Az azóta eltelt több mint 20
évben ezek a mutatók jelentősen javultak, köszönhetően a kongenitális szívbetegség
komplex ellátásában jelentkező fejlődésnek (209). A folyamatosan fejlődő műtéti
technika egyre kisebb testsúly mellett teszi lehetővé motoros szívműtétek elvégzését.
Bővült a korrekciós műtétek repertoárja is, az utóbbi évtizedekben terjedt el a
nagyértranszpozícióval született betegek teljes anatómiai korrekcióját eredményező
újszülöttkori artériás switch műtét (210), és váltak rutinszerűvé a szívkatéterezés
segítségével végrehajtható beavatkozások. Emellett a változó perioperatív
menedzsment, a fejlődő kardiopulmonális bypass, aneszteziológiai és monitorizálási
technikák szintén kiemelhetőek (209). A cseh tanulmány adatai szerint a veleszületett
szívhibák több mint 50 %-a kamrai (42%) ill. pitvari szeptumdefektus (9%). További
gyakrabban előforduló (5-8%) szívhibák még az aorta és pulmonális sztenózis, a
nagyértranszpozíció és a nyitott Botalli vezeték (208).
A fenti adatokból következik, hogy a legtöbb kongenitális szívhiba a ritkán
előforduló kórképek közé tartozik. Ennek megfelelően kongenitális szívhibával
foglalkozó kutatások esetében gondos tervezést és fokozott erőfeszítéseket igényel a
megfelelő homogén betegpopuláció kiválasztása és a betegek összegyűjtése, bevonása.
A vizsgálatokba munkacsoportunk olyan 1 év alatti gyermekeket vont be, akik mind
teljes, kétkamrás rekonstrukciót eredményező nyitott szívműtéten estek át. Ezzel
kívántuk biztosítani, hogy a vizsgált betegpopuláció – elsősorban a posztoperatív
időszakra nézve – megfelelően homogén legyen és a különböző kongenitális szívhibák
eltérő anatómiai sajátosságai kevésbé befolyásolják eredményeinket.
67

5.1. Az invazív hemodinamikai monitorizálás jelentősége
Kongenitális szívműtéten átesett újszülöttekben és csecsemőkben a
posztoperatív alacsony perctérfogat szindróma korai felismerése és megfelelő kezelése a
későbbi kimenetel szempontjából nagy fontossággal bír (211). Ez ugyanakkor a klinikai
gyakorlatban nehézségekbe ütközhet, mivel ebben az életkorban a szívelégtelenség
gyakran kevés, aspecifikus és nehezen felismerhető tünettel jár. A folyamatos
posztoperatív megfigyelés a gyermek intenzív osztályokon a pulzusszámon, a
vérnyomáson, az oxigén szaturáción, a vizeletelválasztáson és más kevéssé validált
klinikai paramétereken alapul (212). Gyakorló klinikai orvosok függetlenül a
szakterületen eltöltött időtől gyakran csak pontatlanul képesek a perctérfogat klinikai
megítélésére intenzív osztályon ápolt, lélegeztetett gyermekben (199). A kutatásban
részt vevő orvosoknak hozzáférése volt a betegekre vonatkozó minden elérhető klinikai
és laboratóriumi adathoz, és a páciensek fizikális vizsgálatára is volt mód. Ennek
ellenére mind a keringési állapot alapján négy kategóriába történő besorolás, mind a
betegek perctérfogatára vonatkozó számszerűsített becslések csak gyenge összefüggést
mutattak az invazív módon meghatározott perctérfogattal. Egy későbbi vizsgálat
megerősítette az eredményeket a perctérfogat mellett a szisztémás vaszkuláris
rezisztencia és az intravaszkuláris volumenstátusz klinikai becslésével kapcsolatosan is
(213). Az alacsony perctérfogattal rendelkező betegek 45 %-a, a hipovolémiás betegek
mindösszesen 13 %-a került felismerésre.
Prospektív vizsgálatunkban a betegek hemodinamikai monitorizálását a kevéssé
invazív transzpulmonális termodilúciós módszerrel végeztük. Korábban történtek
kísérletek a felnőtt intenzív osztályokon és szívsebészetben széles körben alkalmazott
Swan-Ganz (pulmonális artéria) katéter alkalmazására gyermek szívsebészetben (204),
de a technikai nehézségek és a gyakoribb szövődmények miatt a technika nem terjedt el
(212). Gyermek intenzív terápiában az invazív hemodinamikai monitorizálás
gyakoribbá válását az új típusú katéterek és metodika megjelenése tette lehetővé, noha a
módszert még továbbra sem alkalmazzák rutinszerűen (200). Invazív méréseink szerint
a vizsgálatba bevont betegek állapota a műtétet megelőzően kardiovaszkulárisan
egyensúlyban volt. A posztoperatív időszakban a perctérfogat átmeneti csökkenést
mutatott, és csak 24 óra múlva elteltével érte el újra a műtét előtti alapértéket. A
68

verőtérfogat műtét utáni változása hasonló trendet mutatott, azonban a különbségek
abszolút értékben kisebbek voltak. Gyermekkori szívműtétet követően a szívfunkció
ehhez hasonló átmeneti visszaesését már korábban is leírták (204). A folyamat
hátterében valószínűleg a kardiopulmonális bypass során fellépő nem kívánatos
keringési reakciók és az iszkémiás-reperfúziós sérülés ill. a hipotermia következtében
kialakuló hibernált miokardium állhat.
Csecsemőkben és újszülöttekben a keringési rendszer és annak fiziológiás
szabályozása jelentősen különbözik a felnőttekétől (196). Noha a szívindex
normálértéke mind felnőttekben, mind gyermekekben ugyanabban a tartományban
mozog (3-5 l/min/m 2 ), ennek hátterében jelentősen eltérő tényezők állnak. Kutatások
szerint az egy ütésre jutó verőtérfogat újszülöttekben és 6 hónapos csecsemőkben 5 ml
ill. 10 ml, ami 25-35 %-kal alacsonyabb verőtérfogat indexet jelent a felnőtt
normálértéknél (194). Ebből következően gyermekekben a közel azonos perctérfogat
fenntartása 20-30 %-kal magasabb szívfrekvenciával lehetséges. Hanyatló szívfunkció
esetén ugyanakkor a csökkenő perctérfogat ellenére a gyermekek vérnyomása még egy
ideig a fiziológiás tartományban mozog a gyermekkori szívelégtelenség során fellépő
kompenzációs mechanizmusoknak köszönhetően. Saját mérési eredményeink is azt
mutatják, hogy a műtét utáni perctérfogatesés ellenére a vérnyomásértékek
megközelítőleg az elfogadható tartományban maradtak betegeinkben. A posztoperatív
időszakban megfigyelhető magasabb szívfrekvencia és szisztémás vaszkuláris
rezisztencia a kompenzációs mechanizmusok részeként hozzájárul a létfontosságú
szervek kielégítő vérellátásának a fenntartásához (214). A mellkaszárás és az extubáció
után a betegek állapotának javulásával és a perctérfogat emelkedésével párhuzamosan
csökkent betegeinkben a kompenzatórikusan emelkedett szívfrekvencia és szisztémás
vaszkuláris rezisztencia. Ezek a tapasztalatok is alátámasztják, hogy csecsemőkben és
újszülöttekben a vérnyomás mérése önmagában nem elegendő a betegek keringési
állapotának pontos megítéléséhez, súlyos állapotú betegekben az invazív módon
meghatározott volumetriás paraméterek hozzájárulnak a keringési változások pontosabb
követéséhez.
Nehézséget jelent ugyanakkor, hogy az invazív módon meghatározott
paraméterek referencia értékéről gyermekekben kevés adat áll rendelkezésre. Az
egészséges kontrollcsoportból származó normálértékek gyakran nem alkalmazhatóak
69

speciális betegcsoportokban, az egyes klinikai szituációknak megfelelő optimális
értékekről pedig csak szórványos információval rendelkezünk (215). Ezért az
eredmények kiértékelése során a vizsgálatainkba bevont betegek egyik alcsoportjában
(III. populáció) külön is elemeztük a posztoperatív időszak összes hemodinamikai
mérésének adatait. Ebben a nagyértranszpozíció miatt operált újszülöttekből álló, korra
és anatómiai sajátosságokra nézve homogén csoportban jellemeztük az invazív módon
meghatározott hemodinamikai paraméterek értékét a mellkas zárása előtt, a mellkas
zárása után és az extubációt követő periódusban. Az extubációra akkor kerülhetett sor,
amikor a betegek a megfelelő spontán légzés és keringés segítségével tartósan képesek
voltak biztosítani a szervezetük számára a kielégítő ventillációt és szöveti oxigenizációt.
Az extubációt követő hemodinamikai mérések tehát kardiorespiratórikusan stabil, jó
keringési állapotú betegekben történtek, akik már az intenzív osztályról történő
elbocsátás előtt álltak. Az így kapott eredmények iránymutatást adnak az invazív
hemodinamikai paraméterek normálértékéről újszülöttkori korrekciós szívműtétet
követően.
A vizsgált alcsoportban a szívindex az extubációt követően megfelelt a gyártó
által megadott felnőttekre vonatkozó normáltartománynak (216). A verőtérfogat index –
a fentebb említetteknek megfelelően – és a szisztémás vaszkuláris rezisztencia
ugyanakkor alatta maradt a felnőtt normálértékeknek. Adataink a paramétereknek a
gyermekekre vonatkoztatott normálértékeivel összhangban vannak, bár a betegeinkben
mért verőtérfogat index a normáltartománynak az alsó határát nem sokkal haladta meg
(217). Fontos megfigyelés, hogy a mellkasban elhelyezkedő folyadékvolumeneket
jellemző paraméterek általunk meghatározott „normális” értékei jelentősen eltértek a
felnőttekre vonatkoztatott referencia tartományuktól. A globális végdiasztolés volumen
és az intratorakális vérvolumen mind a felnőtt, mind a gyermek szívsebészetben jól
jellemzi a szív előterhelését, miközben a hagyományosan erre jellemzőnek tartott
paraméterek, mint a centrális vénás nyomás és a kapilláris éknyomás, összefüggését a
perctérfogattal nem igazolják az adatok (218,219). Eredményeink szerint újszülöttekben
a felnőttekéhez képest jelentősen alacsonyabb GEDI és ITBI értékek is biztosítják a
kielégítő perctérfogathoz szükséges előterhelést. Hasonló eredményeket publikáltak
korábban állatkísérletek (220) és intenzív osztályon kezelt 1-15 hónapos gyermekek
kapcsán (219), azonban a vizsgálati alanyok és állatok mesterségesen voltak
70

lélegeztetve. A felnőttekben elfogadhatónál magasabb extravaszkuláris tüdővíz értékek,
amiket az extubációt követően mértünk a betegekben, az újszülöttek tüdővíz iránti
nagyobb tűrőképességét valószínűsítik. Megfigyeléseink azt mutatják, hogy
gyermekekben a transzpulmonális termodilúcióval meghatározott hemodinamikai
paraméterek értékei jelentősen eltérhetnek a felnőttekre vonatkoztatott referencia
tartományoktól, ezért szükséges a korspecifikus normálértékek meghatározása. A
vizsgálatok folyamán egy beteg esetében észleltünk a femorális artéria katéter
használatával potenciálisan összefüggő infekciós szövődményt, azonban a gyanú
később nem igazolódott. Eredményeink alapján megállapítható, hogy a mérési technika
alkalmazása biztonságos az újszülött- és csecsemőkori szívműtétek perioperatív
időszakában, és a kapott adatok hasznos többlet információkkal szolgálnak a betegek
keringési állapotáról.
5.2. A nátriuretikus peptidszintek perioperatív jellemzése
A kongenitális szívhibával született gyermekekben a fokozott kamrai terhelés
következtében magasabb NT-proBNP szint mérhető a referencia értékhez képest (161).
Az NT-proANP szint szintén magasabb szívfejlődési rendellenesség esetén, mint az
azonos korú, szívbetegséggel nem rendelkező gyermekekben (221). A megállapítás
akkor is igaz, ha a szívelégtelenség tüneteit nem mutató betegeket hasonlítják össze a
kontroll csoporttal. A szerzők további alcsoportokra bontva a vizsgált populációt azt is
igazolták, hogy a betegség hemodinamikai ill. klinikai súlyosságának megfelelően
további emelkedés tapasztalható a nátriuretikus peptidszintben. Ehhez hasonlóan mások
kimutatták, hogy a nátriuretikus peptidszintek lépcsőzetes emelkedése összefügg a
szívelégtelenségnek a funkcionális osztályozásával (166). Az általunk vizsgált
betegekben a preoperatív peptidszintek meghaladták a kontroll gyermekpopulációban
mérhető eredményeket mind az NT-proANP (221), mind az NT-proBNP esetében
(163). Még szembetűnőbb volt a különbség a kontroll szintekhez viszonyítva a külön
vizsgált artériás switch műtéten átesett újszülöttek alcsoportjában (II. populáció). A
születést követően a nátriuretikus peptidszintek jelentősen megemelkednek, azonban ez
az eltérés átmeneti és az élet első hetében a peptidszintek gyorsan csökkennek (160).
71

Ennek a kiugrásnak a peptidek koncentrációjában szerepe lehet az újszülöttek
fiziológiás adaptációjában a méhen kívüli élethez, elősegítve a keringési rendszer
átrendeződését és a szív alkalmazkodását a megnövekedett kamrai terheléshez. A
vizsgálatainkba bevont újszülöttek közül a legfiatalabbak 7 napos korukban lettek
megoperálva, ezért feltehetően a megemelkedett preoperatív hormonszintekben nem a
perinatális változásoknak volt elsődleges szerepe, hanem a kongenitális szívhiba okozta
keringési eltéréseknek. Betegeink kora a műtét idején 7 és 335 nap között változott,
eredményeink szerint a kor és a műtét előtti peptidszintek között inverz összefüggés
volt, amely az NT-proBNP esetében erősebb volt, mint az NT-proANP esetében.
Kontroll populáción vizsgálatot folytatók közül egyesek nem találtak összefüggést az
NT-proBNP szint és a kor között 11 napostól 17 éves korig terjedő időszakban
(161,163); míg mások gyenge inverz korrelációt találtak (164,165). Egy amerikai
munkacsoport kongenitális szívműtét előtt álló 1 nap és 15 év közötti gyermekekben
hasonló összefüggést mutatott ki (190), ugyanők újszülötteket vizsgáló másik
kutatásukban nem találtak összefüggést a preoperatív BNP szint és a kor között (222).
Munkacsoportunk újszülöttkortól 1 éves korig vizsgált gyermekeket, és közülük az
újszülött korcsoportba tartozók közt magasabb preoperatív peptidszinteket mértünk, ami
magyarázhatja a szignifikáns korrelációt.
A vizsgálat betegek mindegyike nyitott – kardiopulmonális bypass védelmében
végzett – szívműtéten esett át. Az extrakorporális keringés során az aortalefogás idejére
a szívet kirekesztjük a keringésből és kardioplégiás oldat segítségével leállítjuk. Noha a
kardioplégiás oldat és az alkalmazott altatószerek rendelkezhetnek kardioprotektív
tulajdonságokkal, a folyamat lényegéből következően elkerülhetetlenül iszkémiás-
reperfúziós sérülés jön létre a miokardiumban, ami szabad gyökök felszabadulásával jár
együtt (223,224). A károsodás mértékének jó jellemzője a kardiopulmonális bypass és
az aortalefogás időtartama. A szív-tüdő motor alkalmazása és az oxigenátor feltöltő
folyadéka miatt a betegekben hemodilúció jön létre, amely, tekintve a vizsgált betegek
korát és testméreteit, igen nagy mértékű lehet. A hemodilúció hatására jelentős
folyadéktöbblet alakult ki a műtét során betegeinkben, ami a kapillárisok fokozott
áteresztő képességét (capillary leak) is figyelembe véve ödéma képződéshez vezethet
(204). Emellett a vér az extrakorporális keringés során nagy méretű idegen felszínnel
érintkezik, amely pl. trombocita és komplement aktivációt, különféle gyulladásos
72

mediátorok felszabadulását okozza (209). A létrejövő szisztémás gyulladásos reakciót
(225) tovább fokozza a műtét során alkalmazott terápiás hipotermia (212) és a sebészi
beavatkozás által kiváltott stresszhatás (214). A folyamatok eredményeként károsodhat
a miokardiumfunkció, átmenetileg megnő az intersticiális folyadék mennyisége és a
keringő vérvolumen, fokozódik a szívet érő terhelés valamint a neurohormonális
aktivitás (209).
A kardiopulmonális bypasst követő kompenzációs mechanizmusok
hasonlatosak ahhoz, ami kongesztív szívelégtelenség során játszódik le a szervezetben
(226). A megnövekedett szisztémás vaszkuláris rezisztencia, a folyadékretenció és a
fokozódó neurohormonális aktivitás fiziológiás ingerei a kompenzatórikus hatású
nátriuretikus peptidek szekréciójának (32,102). Adataink szerint azonban a már műtétet
megelőzően magas NT-proANP koncentráció nem nőtt szignifikánsan betegeinkben a
műtétet követő 72 órában. Az artériás switch műtéten átesett újszülöttek alcsoportjában
pedig az NT-proANP szint a posztoperatív időszakban csökkenő tendenciát mutatott.
Hasonló eredményre jutottak egy másik kis betegszámú, különféle szívhibával született
gyermeket felölelő vizsgálatban: a műtét után 12 órával szignifikáns csökkenést
tapasztaltak az ANP szintben, azonban a csökkenés átmenetinek bizonyult (188).
Jelentős bal-jobb sönt miatt operált gyermekekben viszont ez a csökkenés 24 órával a
műtétet követően is szignifikáns maradt (187). Koronária- és billentyűműtéten átesett
felnőtt betegekben a legmagasabb ANP szintet a kardiopulmonális bypasst követő
reperfúzió kezdetén mérték, azt követően folyamatos volt a peptidkoncentráció
csökkenése. Ez alapján a szerzők a perioperatív ANP szekréció változásainak hátterében
a szívet érő folyadékterhelés elsődleges oki szerepére következtettek (227). Ennek
tükrében eredményeinket magyarázhatja, hogy mivel teljes kétkamrás rekonstrukciót
végeztünk, betegeink az anatómiai viszonyok helyreállításával hemodinamikailag
kedvezőbb állapotba kerültek, ami ellensúlyozta a műtét kapcsán fellépő káros keringési
hatásokat.
Egybehangzóbbak az adatok az irodalomban a BNP szint perioperatív
változásával kapcsolatban. Koszorúérműtétet követően felnőttekben a legtöbb kutatás
szignifikáns BNP szintemelkedést talált 6-12 órával a műtétet követően (227), és az
eredményt megerősítették billentyűműtétre kerülő betegekben is (228). Gyermekekben
hasonló következtetésre jutott a különféle betegpopulációkat érintő vizsgálatok zöme
73

(188,189,190,229). Bár újszülöttek esetében publikáltak ezzel ellentétes, szignifikáns
csökkenést mutató eredményeket is (222). Saját eredményeink azt támasztják alá, hogy
1 éves kor alatti gyermekekben az NT-proBNP szint megemelkedik a nyitott szívműtét
követően. Az emelkedés a különböző nemzetközi vizsgálatokhoz hasonlóan 12 órával a
műtét után érte el a szignifikáns mértéket. Ez megerősíti azt a megfigyelést, hogy az
ANP-vel ellentétben a BNP prohormonja nem tárolódik a sejtekben szekréciós
granulumokban, hanem a szekréciós inger hatására akutan aktiválódik
géntranszkripciója, és ez okozza a BNP és az NT-proBNP késleltetett felszabadulását
(26). Érdekes módon egy vizsgálatban, ahol a szokásos 24-72 óránál tovább követték a
betegeket, a posztoperatív 4-5. napon a BNP szint újabb emelkedést mutatott és elérte
az első napi csúcsértéket. A 10 napos megfigyelési időszakban a BNP szint végig
meghaladta a preoperatív értéket (230). A betegeinkben a posztoperatív csúcs
NT-proBNP szint és a kardiopulmonális bypass idő között talált korrelációhoz hasonló
adatok ismertek mind a felnőtt (228), mind a gyermek szívsebészetben (188). A
kardiopulmonális bypass és az aortaleszorítás ideje arányos a szervezetet ért iszkémiás
inzultus mértékével (228), így az összefüggés kapcsolatot jelent a szervezetet ért noxa
és a nátriuretikus peptidszintek posztoperatív emelkedése között. Az iszkémiának a
nátriuretikus peptidek szekréciójában játszott szerepét (72), emellett az is valószínűsíti,
hogy a posztoperatív BNP szintek a szérum laktát szinttel is korrelálnak (230). Az
NT-proBNP koncentráció emelkedése ezek alapján jó markere lehet a nyitott szívműtét
során létrejövő miokardiumsérülés mértékének. Emellett a BNP fokozott posztoperatív
termelődése hozzájárulhat a műtét során és azt követően kialakuló hemodinamikai
változások restitúciójához köszönhetően a korábban ismertetett jótékony fiziológiás
hatásainak.
5.3. Az NT-proXNP gyermekkori alkalmazásának vizsgálata
Az elmúlt években került kifejlesztésre egy diagnosztikai teszt, amelyik mindkét
nátriuretikus peptid keringő N-terminális fragmentjére érzékeny. Az egyelőre még
kereskedelmi forgalomban nem elérhető új radioimmunoassay eljárás egy
mesterségesen létrehozott rekombináns peptidre specifikus, amely mind az NT-proANP,
74

mind az NT-proBNP molekulából tartalmaz szekvenciákat. Ezt a rekombináns peptidet
nevezték el a tesztet kifejlesztő finn kooperációs partnereink az eredeti nátriuretikus
peptidfragmentek mintájára NT-proXNP-nek. Az NT-proXNP egy, csak virtuálisan
létező, nátriuretikus peptidfragment, amelynek „koncentrációját” a specifikus
NT-proXNP antiszérummal végzett meghatározás eredménye adja meg. Az antiszérum
a vérmintában található NT-proANP és NT-proBNP molekuláknak a rekombináns
peptid létrehozásához felhasznált szekvenciáival reagál, így az NT-proXNP szintjét a
vérben megtalálható mindkét miokardiális eredetű N-terminális nátriuretikus
peptidfragment koncentrációja befolyásolja. A laboratóriumi körülmények között
elvégzett validációs vizsgálatok igazolták, hogy a kifejlesztett NT-proXNP assay
megbízható, pontos és a teszt eredménye reprodukálható. Klinikai kutatások eddig
egészséges felnőtt kontroll és szívbeteg populációban történtek. Az NT-proXNP
meghatározás eredménye szignifikánsan korrelált az NT-proANP és az NT-proBNP
koncentrációjával mind koszorúér-, mind billentyűbetegekben. Az eredmények alapján
megállapították, hogy az új diagnosztikai eljárás az adott klinikai vizsgálati
körülmények között is érzékeny volt mindkét nátriuretikus peptidfragmentre, és a teszt
alkalmazásával lehetséges volt a nátriuretikus peptidek koncentrációemelkedésének az
egymástól független detektálása (193).
Gyermekekben korábban még nem vizsgálták az NT-proXNP teszt
alkalmazhatóságát. Kutatásunk az első kísérlet az NT-proXNP viselkedésének
jellemzésére gyermekekben és perioperatív változásainak leírására szívműtétek kapcsán.
A preoperatív NT-proXNP szint betegeinkben meghaladta az egészséges kontroll
felnőttekben mért referencia szintet (193), és feltételezhetően – bár korban megfelelő
normálértékek nem ismeretesek – a hagyományos nátriuretikus peptidfragmentek
szintjéhez hasonlóan magasabb volt, mint az egészséges gyermekekben mérhető
értékek. Az NT-proXNP szintje a műtét előtt az NT-proANP és az NT-proBNP
koncentrációk közötti tartományban helyezkedett el, ami hasonló a felnőtt
kontrollcsoport eredményeihez. Ez alapján a kiválasztott specifikus antiszérum
alacsonyabb peptidkoncentrációk esetén ebben a korcsoportban is nagyobb affinitással
kötődik az NT-proBNP-hez. Ezzel a teszt kifejlesztői az NT-proANP magasabb bazális
koncentrációit kívánták ellensúlyozni. Az NT-proXNP alapszintje csakúgy, mint az
NT-proBNP esetében, fordítottan arányos volt a betegek korával és testsúlyával, ezt az
75

összefüggést további vizsgálatoknak még meg kell erősítenie. A virtuális peptid
szintjének posztoperatív lefutása követte a klasszikus nátriuretikus peptidfragmentek
változását. A műtét utáni NT-proXNP értékek emelkedő tendenciát mutattak, 12 órával
az intenzív osztályra érkezést követően az NT-proXNP koncentráció a duplájára
emelkedett, ennek ellenére szignifikáns különbséget a széles interkvartilis tartomány
miatt nem tudtunk kimutatni. Fontos megfigyelés, hogy az NT-proXNP
koncentrációjának emelkedése, miként az NT-proBNP esetében, 12 órával a műtét után
lett szembetűnő. Újabb 36 óra elteltével az NT-proXNP koncentráció közel négyszeres
lett, és a második posztoperatív napon közelítőleg megegyezett az NT-proANP és
NT-proBNP koncentrációk összegével. Ez hasonlatos a laboratóriumi validációs tesztek
magasabb peptidkoncentrációkon kapott eredményéhez. A preoperatív és a
posztoperatív csúcs NT-proXNP értékek összefüggése a műtét és a kardiopulmonális
bypass időtartamával jelzi, hogy az NT-proXNP szintjének változásában hasonló
faktorok játszanak szerepet, mint a klasszikus nátriuretikus peptidek esetében.
A vizsgálati időszakban mért NT-proXNP értékek jól korreláltak az azonos
mintából meghatározott NT-proANP koncentrációkkal, és még szorosabb volt az
összefüggés az NT-proBNP koncentrációival ill. a két miokardiális eredetű nátriuretikus
peptidfragment koncentrációjának összegével. Az eredmények alapján megállapíthatjuk,
hogy a vizsgált 1 éves kor alatti betegpopulációban az NT-proXNP hasonlóan szoros
összefüggést mutat a miokardiális eredetű nátriuretikus peptidek szintjével, mint a
felnőtteket érintő klinikai vizsgálatban. Mivel az NT-proXNP ismertetett jellemzői
alapján arra lehet következtetni, hogy az új diagnosztikus teszt hasonló
tulajdonságokkal rendelkezik egy, a korábban vizsgálttól (193) jelentősen eltérő
betegpopulációban, megerősítettük a teszt klinikai alkalmazhatóságát. Az eljárás ebben
a betegcsoportban is megfelel a vele szemben támasztott elvárásoknak, és képes a
nátriuretikus peptidrendszerek külön-külön és együttes aktiválódásának a detektálására,
és ezzel a közös jelátviteli úton futó információk kombinálására.
76

5.4. A nátriuretikus peptidek és az invazív hemodinamikai
paraméterek kapcsolata
Kongenitális szívhibával született betegekben a nátriuretikus peptidek szintje
eltérő erősségű korrelációt mutat a szívkatéterezés során mért nyomásértékekkel.
Különféle szívhibával rendelkező gyermekekben és ifjú felnőttekben a jobb szívfélben
mérhető hemodinamikai nyomások gyengén korreláltak a BNP szinttel (231). A
preloadra hagyományosan jellemzőnek tartott pulmonális kapilláris éknyomás esetében
nem találtak korrelációt, de az emelkedett nyomásértékekhez magasabb BNP értékek
tartoztak. A bal szívfél nyomásértékei nem korreláltak a BNP szinttel, ellenben a bal
kamrai kifolyási traktus obstrukciójának grádiense szoros összefüggést mutatott vele.
Bal-jobb sönttel járó szívhibákban a BNP jól korrelál a pulmonális és a szisztémás
áramlás hányadosával (QP/QS) és a kamrai folyadéktúlterhelés mértékével (177). Az
egyes szívhibáknak megfelelően megállapítható az a BNP cut-off szint, ami ekvivalens
a betegség súlyosságának jellemzésére használt áramlási hányados határértékével, így a
nátriuretikus peptideknek szerepe lehet a korrekciós műtét előtti non-invazív
kivizsgálásban és a sebészeti indikáció felállításában.
Kutatásunkban a nátriuretikus peptidfragmentek posztoperatív szintje és a
kevéssé invazív transzpulmonális termodilúcióval meghatározott keringési paraméterek
összefüggéseit vizsgáltuk. A mérés kivitelezéséhez a centrális vénás katéter mellett egy
femorális artéria katéterre van szükség, amelynek lehetséges szövődményei ritkábban
fordulnak elő, mint a pulmonális artéria katéter esetében. A korrekciós műtét
végrehajtása után szívultrahang vizsgálattal zártuk ki az esetleges reziduális
intrakardiális sönt jelenlétét betegeinkben, mivel sönt jelenléte esetén a termodilúciós
mérések eredménye kevésbé megbízható. Eredményeink szerint a nátriuretikus peptidek
szintje erős inverz korrelációt mutatott az azonos mérési időpontban meghatározott
perctérfogat és verőtérfogat értékével a posztoperatív időszakban. Hasonló
összefüggéseket találtak már korábban felnőtt szívműtétet követően 24 órával
meghatározott BNP értékkel kapcsolatban (228). Előzetes eredményeink szerint az
NT-proBNP és a perctérfogat két egymást követő mérési időpont közötti változása
szintén fordítottan korrelált egymással. A vizsgált betegekben az NT-proXNP értéke
szorosabb kapcsolatban áll a szívfunkciót jellemző paraméterekkel, mint az NT-proANP
77

és az NT-proBNP szintje önmagában vagy a két peptidfragment koncentrációjának
összege. Az újszülöttek éretlen miokardiuma fokozottan érzékeny az afterload
növekedésére (196), ezért jelentős, hogy az NT-proXNP szintjének posztoperatív
emelkedése a vaszkuláris rezisztencia növekedésének és a globális ejekciós frakció
csökkenésének is markere. A szívultrahang vizsgálattal non-invazív módon
meghatározott lineáris ejekciós frakció viszont sem a nátriuretikus peptidszintekkel, sem
a perctérfogattal nem állt összefüggésben.
A nátriuretikus peptidek korrelációja az extravaszkuláris tüdővízzel és a
mellkasi folyadéktérfogatokkal további adatokat szolgáltat a betegek ödéma képződésre
való hajlamáról és szívük előterheléséről. Mivel a szív megfelelő preloadja
létfontosságú a perctérfogat fenntartásához (218), a nátriuretikus peptidek összefüggése
ezen paraméterekkel segítheti a szívelégtelenség terápiájának követését. Bár hozzá kell
tenni, hogy újszülöttekben az abszolút hipovolémia kevésbé gyakori, és – különösen
nyitott szívműtétet követően – a túlzott folyadékpótlás ödéma képződéshez és
miokardiális funkció romlásához vezethet (197,209). A tüdőödéma kialakulásának az
extravaszkuláris tüdővíz érzékenyebb indikátora, mint az egyéb klinikai vizsgálatok, pl.
mellkas röntgen vagy pulmonális kapilláris éknyomás (232). Gyermekekben nem
ismerjük ennek normálértékét (219), de adataink szerint betegeink magasabb tüdővíz
értéket is toleráltak, mint ami felnőttekben normális. Az NT-proANP szorosabb
összefüggése a mellkasi folyadékvolumenket jellemző paraméterekkel érthető, ha
figyelembe vesszük, hogy a pitvari nátriuretikus peptidek szekréciójának legfontosabb
ingere a folyadékterhelés növekedése következtében fokozódó pitvari falfeszülés
(24,71).
Az NT-proXNP perioperatív viselkedésének vizsgálata alapján megállapítható,
hogy a krónikus állapotokkal felnőttekben kimutatott összefüggése mellett (193), az
akut hemodinamikai változásoknak is jó jelzője. Úgy tűnik, hogy az NT-proXNP
újszülöttekben és csecsemőkben legalább annyi információt nyújt a keringési rendszer
állapotáról, mint a hagyományos nátriuretikus peptidek külön-külön, vagy a két peptid
koncentrációjának összege. Az új diagnosztikus eljárás azonban több mint a két
peptidfragment koncentrációjának szimpla matematikai összege, mivel a specifikus
antiszérum affinitása változik a nátriuretikus peptidfragmentek koncentrációjának
függvényében. Ennek köszönhetően az NT-proXNP teszt eredménye ötvözi a bazálisan
78

magasabb NT-proANP szintek és a nagyobb amplitúdójú NT-proBNP változások által
közvetített információkat. Összességében a nátriuretikus peptidszintek számos
összefüggése a keringési rendszer különböző aspektusait jellemző paraméterekkel azt
mutatja, hogy a hormonszintek jó globális markerei az akut hemodinamikai
változásoknak az újszülött- és csecsemőkori szívműtétet követő korai időszakban. Az
NT-proXNP klinikai értéke, akárcsak felnőtt szívbetegekben, ebben a speciális
betegpopulációban is hasonló vagy jobb, mint a miokardiális eredetű nátriuretikus
peptidfragmenteké.
5.5. A klinikai és laboratóriumi paraméterek szerepe a keringési
állapot megítélésében
Az alacsony perctérfogat szindróma klinikai jelei gyermekkori szívműtétet
követően, mint pl. tachikardia, csökkent vizeletelválasztás, hideg végtagok, kevéssé
specifikusak, és értékelésük függ a kezelőorvos tapasztalatitól és rutinjától.
Vizsgálatunk folyamán az invazív hemodinamikai paraméterek mellett rögzítettük az
intenzív osztályon rutinszerűen megfigyelt klinikai paraméterek értékét is. Ezek közül a
bőrhőmérsékletet ill. annak eltérését a maghőmérséklettől, a vérgázparamétereket, a
sav-bázis eltéréseket, a folyadékegyensúlyt és a vizeletelválasztást gyakran használják a
keringési rendszer állapotának ágymelletti megítélésére, noha nem mindegyik igazán
alkalmas erre (195). Klinikai kutatások szerint gyermekszívműtétet követően a mag- és
bőrhőmérséklet különbsége és a kapilláris újratelődési idő nem mutat összefüggést az
invazív módon meghatározott keringési paraméterekkel és a szisztémás vaszkuláris
rezisztenciával (233). A paraméterek megfelelő értékelését jelentősen befolyásolja lázas
állapot, hipotermia vagy vazoaktív gyógyszerek alkalmazása (212). Ezzel összhangban
vannak eredményeink 1 év alatti betegeinkben. Bár a mag- és bőrhőmérséklet
különbsége fokozatosan csökkent a műtét után, nem találtunk összefüggést ennek értéke
és a perctérfogat vagy az NT-proXNP szintje között. Hasonlóképpen a bázishiány értéke
is javuló tendenciát mutatott a betegek állapotának javulásával párhuzamosan, de
összefüggést ebben az esetben sem találtunk. A posztoperatív időszakban a jó diurézis
mellett a betegek folyadékegyensúlya negatív volt, de ezek és a többi vizsgált klinikai
79

paraméter értéke sem volt diagnosztikus a perctérfogatra nézve. A szívfunkció műtét
utáni átmeneti gyengülésével összhangban a betegek inotrop igénye emelkedett az első
posztoperatív napon, ennek ellenére az inotrop index értéke nem korrelált a
perctérfogattal vagy az NT-proXNP szintjével.
Nyitott szívműtétek kapcsán a neurohormonális rendszerek aktiválódnak és a
kardiopulmonális bypass során ill. azt követően számos hormon és mediátor szabadul
fel (226,234). Ezért a posztoperatív szívelégtelenség korai felismerésének javítása
érdekében előtérbe kerültek a kardiális és egyéb biomarkerek lehetséges alkalmazására
irányuló kutatások (235). A 18 hónaposnál fiatalabb gyermekeket magába foglaló
vizsgálat eredményei szerint a troponin szint posztoperatív emelkedése a miokardium
sérülésnek az érzékeny indikátora, és előrejelzi a kórházi halálozást. A preoperatív
NT-proBNP szint a nyitott szívműtét után kialakuló alacsony perctérfogat szindrómának
volt független prediktora. Kutatásunk keretében a nátriuretikus peptidek mellett az
osztályunkon rutinszerűen meghatározott laborparaméterek szerepét is vizsgáltuk a
keringési állapot megítélésében. Korábban már kimutatták, hogy a CK-MB nem
specifikus markere a kardiopulmonális bypasst követő szívizomzat sérülésnek, mivel
zárt szívműtétek után is megfigyelték az emelkedését (236). Eredményeink szerint a
műtét utáni magas CK-MB és LDH szint nem függött össze a perctérfogat és az
NT-proXNP értékének változásaival. A CRP, ami a műtéti beavatkozás hatására
létrejövő szisztémás gyulladásos reakció mértékének jó kórjelzője (237), szintén nem
korrelált ezekkel a paraméterekkel. A szérum laktát szint a szövetekben végbemenő
anaerob metabolizmus hatására emelkedik meg, ily módon indirekten jelzi a nem
megfelelő szöveti oxigenizáció és az acidózis hátterében álló csökkent perctérfogatot
(190). Szintén indirekt markernek tekinthető a szérum kreatinin szint, mivel emelkedése
gyakran a kialakuló prerenális veseelégtelenség következménye. Egészséges
gyermekekben 2 hetes kor felett a BNP és a szérum kreatinin szintje nem korrelál
egymással (159). Megfigyeléseink közül kiemelhető, hogy a vizsgált laboratóriumi és
klinikai paraméterek közül csak a kreatinin ill. az ebből származtatott kreatinin
clearance esetében találtunk összefüggést az egyidejűleg meghatározott perctérfogattal
és az NT-proXNP szinttel. A részletesebb analízisből az is kiderült, hogy a műtét utáni
első napi kreatinin szint a 12 órával korábban meghatározott NT-proBNP szinttel
korrelált a legerősebben. Az eredmények alapján a nátriuretikus peptidek posztoperatív
80

emelkedése megelőzi a vesefunkció markerének emelkedését. A vizeletelválasztás és a
folyadékegyenleg, vagy olyan paraméterek, mint a CK-MB és az LDH, nem voltak
diagnosztikus értékűek a perctérfogatra nézve.
A nátriuretikus peptidek szintje a hemodinamikai változók mellett, a klinikai
tünetekkel is összefügg. Az eredmények szerint a szívelégtelenség etiológiájától
függetlenül, a legalább két klinikai tünetet mutató betegekben a nátriuretikus peptidek
szintje magasabb (238). Felnőtt közlemények is alátámasztják, hogy a nátriuretikus
peptidek szintje szignifikánsan emelkedik a szívelégtelenség tüneteinek súlyosságát
jellemző NYHA osztályozással párhuzamosan. Ezenfelül a BNP és az NT-proBNP jó
diagnosztikai képességekkel rendelkezik a szívultrahang vizsgálattal igazolt enyhe
szisztolés vagy diasztolés diszfunkcióra nézve (239). A szívultrahang vizsgálat a
szívfunkció intermittáló, pillanatképszerű értékelését teszi lehetővé, alkalmazásához
képzett szakember szükséges, és nagyok az egyes vizsgálók közötti eltérések. Adataink
szerint a csecsemő- és újszülöttkori szívműtétet követő időszakban a szívultrahang
vizsgálattal meghatározott paraméterek, mint a lineáris ejekciós frakció és a jobb kamrai
szisztolés nyomás, nem mutattak összefüggést az invazív módon meghatározott
perctérfogattal és a nátriuretikus peptidfragmentek szintjével. Emellett az általunk
vizsgált rutinszerűen monitorizált keringési paraméterek, mint az artériás vérnyomás, a
szívfrekvencia és a pulzus-nyomás szorzat, a nátriuretikus peptideknél gyengébben vagy
egyáltalán nem korreláltak a perctérfogat nagyságával. Az eredmények alapján
megállapítható, hogy a nátriuretikus peptidfragmentek és az új, virtuális nátriuretikus
peptidre vonatkozó diagnosztikai teszt jó indikátorai a máskülönben csak invazív
módon meghatározott paraméterekkel jellemezhető keringési állapotnak.
5.6. A nátriuretikus peptidek diagnosztikai és prognosztikai
jelentősége
A biomarkerek vizsgálata nemcsak a posztoperatív szívelégtelenséggel vagy
kardiális diszfunkcióval való összefüggésükre korlátozódik, hanem fontos kutatási
terület még a szerepük a további posztoperatív szövődmények ill. a rövid- és hosszútávú
kimenetel előrejelzésében. Szívműtétre kerülő felnőtt betegekben magasabb pre- és
81

posztoperatív BNP szinteket találtak azon betegekben, akikben komplikációk alakultak
ki a műtét utáni időszakban vagy elhaláloztak az utánkövetés során (227,240).
Gyermekekben a nátriuretikus peptideknek a szívműtétet követő mortalitásra vonatkozó
prognosztikai szerepéről ellentmondásosak az adatok (222,235). Vizsgálták továbbá a
nátriuretikus peptidek összefüggését a posztoperatív intenzív ellátást jellemző főbb
paraméterekkel. Kis kockázatú szívműtéten átesett, 3 hónaposnál idősebb
gyermekekben a preoperatív NT-proBNP szint több változós modellben összefüggött a
műtét utáni inotrop terápia időtartamával (237). Ezt az eredményt egy másik vizsgálat
nem erősítette meg, esetükben a műtét előtti és a műtét utáni maximális NT-proBNP
szint a vazodilatátor terápia dózisával korrelált (189). Saját eredményeink szerint nem
volt összefüggés az inotrop terápia kumulatív dózisa vagy az intenzív osztályos ellátás
időtartama és a nátriuretikus peptidek szintje között. Újszülöttektől 15 éves korig
terjedő betegeket felölelő kutatásban a 12 órával a műtét után meghatározott BNP szint
prediktív volt a mesterséges lélegeztetési időre és az alacsony perctérfogat szindróma
kialakulására is (190). Nagyértranszpozícióval született betegekben 6 órával a műtét
után találták a legnagyobb BNP emelkedést. Ez az érték korrelált az inotrop terápia és a
lélegeztetés időtartama mellett az intenzív ellátás hosszával is, és prediktív volt a
szövődményes kimenetelre (241). Kutatásunkban a külön vizsgált, artériás switch
műtéten átesett újszülöttek alcsoportjában a műtét után 24 órával meghatározott
NT-proBNP szint emelkedése a posztoperatív szinthez képest szorosan összefüggött a
kardiopulmonális bypass hosszával, ami a miokardium iszkémiás sérülésének jó
jellemzője és egyik prediktora a posztoperatív szövődmények kialakulásának. A teljes
vizsgált populációban a gépi lélegeztetés ideje szignifikánsan korrelált a 24 órával a
műtéti utáni NT-proBNP és NT-proXNP szintekkel. Az ROC analízis eredménye
szerint a 24 órával a műtét után meghatározott NT-proBNP és NT-proXNP szintek jó
prediktív értékkel rendelkeznek a 72 órát meghaladó, hosszantartó lélegeztetésre nézve.
A kardiopulmonális bypasst követően a perctérfogat értéke átmenetileg
csökkenhet, ezért fontos azon betegek felismerése, akikben ez a csökkenés eléri a
kritikus mértéket. Az intenzív osztályon rutinszerűen monitorizált klinikai és
laboratóriumi paraméterek, kivéve a kreatinin és a kreatinin clearance értékét, ill. a
vérnyomásértékek nem mutattak jelentős összefüggést a perctérfogat invazív módon
meghatározott értékével betegeinkben. Az invazív hemodinamikai monitorizálás
82

kockázatokkal járhat a betegekre nézve, és kivitelezése nem mindig megoldható, ezért
nagy jelentőségű, ha a szívindex értékének közelítő becslése egy kevésbé invazív
módszerrel lehetséges. A nátriuretikus peptidek koncentrációja a posztoperatív
időszakban erősen korrelált a perctérfogat értékével, ezért kutatásunkban megvizsgáltuk
a peptidszintek diagnosztikai jelentőségét a csökkent perctérfogatra nézve. Adataink azt
mutatják, hogy a posztoperatív NT-proBNP és NT-proXNP szintek jó diagnosztikai
értékkel rendelkeznek az egyidejűleg fennálló, invazív mérésekkel igazolt alacsony
perctérfogat szindrómára vonatkozóan. Az analízis szerint az új, virtuális nátriuretikus
peptid, az NT-proXNP, hasonló vagy jobb tulajdonságokkal rendelkező marker, mint az
NT-proBNP. A peptidfragmenteknek az optimális cut-off pontot meghaladó
posztoperatív emelkedése 79-89 %-os szenzitivitással és 90 %-ot elérő specificitással
jelezte a mérés időpontjában fennálló alacsony perctérfogatot. Eredményeink
alátámasztják, hogy a nátriuretikus peptidszintek mérésével egy olyan, nem invazív
vizsgálatra adódik lehetőség, aminek a segítségével diagnosztizálható a műtét utáni
alacsony perctérfogat szindróma. Az utóbbi években elérhetővé vált gyorsteszteknek
köszönhetően, amelyek lehetővé teszik a peptidkoncentrációk betegágy melletti
meghatározását, a nátriuretikus peptidek fontos szerepet kaphatnak az intenzív
osztályon kezelt betegek keringési állapotának követésében.
83

6. Következtetések
1. Jellemeztük az NT-proANP és az NT-proBNP szintek perioperatív
változásait újszülött- és csecsemőkori nyitott szívműtétet követően. Az NT-proANP
szint nem változott jelentősen a műtét után, az NT-proBNP szint ellenben
szignifikánsan megemelkedett, melynek csúcsa 24 óra elteltével jelentkezett. Az
NT-proBNP koncentráció emelkedése jó markere lehet a nyitott szívműtét során
létrejövő miokardiumsérülés mértékének.
2. Az új, virtuális nátriuretikus peptid, az NT-proXNP értéke szorosan
korrelált az NT-proANP és még kifejezettebben az NT-proBNP szintjével ill. a két
peptid koncentrációjának az összegével a vizsgált betegpopulációban.
Eredményeink szerint az NT-proXNP teszt képes a nátriuretikus peptidek egymástól
független és együttes aktiválódását megbízhatóan jelezni 1 év alatti gyermekekben.
3. A preoperatív NT-proXNP érték az NT-proANP és az NT-proBNP szintje
közötti tartományban volt. Az NT-proXNP szint perioperatív lefutása követte a
miokardiális eredetű nátriuretikus peptidfragmentek változásait. Eredményeink
alapján kijelenthető, hogy az új diagnosztikai teszt a vizsgált betegpopulációban
alkalmas a klinikai felhasználásra, a teszt alkalmazásának pontos részleteit további
vizsgálatoknak kell tisztáznia.
4. Bemutattuk az invazív módon meghatározott hemodinamikai paraméterek
perioperatív lefutását. A posztoperatív időszakban a miokardium funkciójának
helyreállásával párhuzamosan javultak a hemodinamikai paraméterek értékei. A
transzpulmonális termodilúció alkalmazása biztonságosnak és megbízhatónak
bizonyult az újszülött- és csecsemőkori korrekciós szívműtétek posztoperatív
időszakában. A betegek keringési állapotának pontos megítéléséhez az invazív
módon meghatározott keringési paraméterek hasznos többlet információkkal
szolgálnak.
84

5. A szívindex referencia értéke szívműtéten átesett stabil állapotú
gyermekekben nem tért el a felnőttek normáltartományától. Ugyanakkor a többi
invazív hemodinamikai paraméter értéke az extubációt követően jelentősen
különbözött a felnőttekre vonatkoztatott referencia tartományoktól, ezért szükséges
a kor- és betegségspecifikus normálértékek meghatározása gyermekekben.
Eredményeink szerint újszülöttekben a felnőttekhez képest alacsonyabb mellkasi
folyadékvolumenek és magasabb extravaszkuláris tüdővíz értékek is biztosítják a
megfelelő előterhelést a szívnek és jól tolerálhatóak.
6. A nátriuretikus peptidek erős, inverz korrelációt mutattak a perctérfogat
nagyságával a posztoperatív időszakban. Az NT-proXNP érték szorosabb
kapcsolatban állt a szívfunkciót jellemző paraméterekkel, mint az NT-proANP és az
NT-proBNP szintje önmagában vagy a két peptidfragment koncentrációjának
összege. A hormonszintek további összefüggései a szisztémás vaszkuláris
rezisztenciával, a globális végdiasztolés volumennel és az extravaszkuláris
tüdővízzel mutatják, hogy a peptidek jó globális markerei az akut hemodinamikai
változásoknak az újszülött- és csecsemőkori szívműtétet követő korai időszakban.
7. Az általunk vizsgált, rutinszerűen monitorizált keringési paraméterek,
mint pl. az artériás vérnyomás és a pulzus-nyomás szorzat, a nátriuretikus
peptideknél gyengébben vagy egyáltalán nem korreláltak a perctérfogat
nagyságával. Az osztályunkon a keringési állapot megítélésére használt klinikai és
laboratóriumi paraméterek esetében, kivéve a kreatinin és a kreatinin clearance
értékét, nem találtunk összefüggést az invazív módon meghatározott perctérfogat
értékével és az NT-proXNP szintjével a posztoperatív időszak folyamán.
8. Az emelkedett posztoperatív NT-proBNP és NT-proXNP szintek
segítségével nagy szenzitivitással és specificitással diagnosztizálható a mérés
időpontjában fennálló alacsony perctérfogat szindróma. A nátriuretikus
peptidfragmentek és az NT-proXNP jó indikátorai a máskülönben csak invazív
módon meghatározott paraméterekkel jellemezhető keringési állapotnak. A 24
órával a műtét után meghatározott NT-proBNP és NT-proXNP szintek jó prediktív
értékkel rendelkeznek a 72 órát meghaladó gépi lélegeztetésre vonatkozóan.
85

Összefoglalás
A nátriuretikus peptidek jó markerei a különböző kardiovaszkuláris
megbetegedéseknek. Az NT-proXNP egy új, virtuális nátriuretikus peptid, amely mind
az ANP, mind a BNP N-terminális fragmentjének (NT-proANP, NT-proBNP) egy-egy
részletét tartalmazza, így szintjét mindkettőnek a koncentrációja befolyásolja.
Kutatásunk célja volt megvizsgálni az NT-proXNP klinikai alkalmazhatóságát
gyermekekben és jellemezni a nátriuretikus peptidszintek összefüggését nyitott
szívműtéten átesett újszülöttek és csecsemők posztoperatív hemodinamikai állapotával.
Az etikai bizottság hozzájárulását és a szülők beleegyezését követően
30 kongenitális szívhibával született gyermeket vontunk be prospektív vizsgálatunkba.
Az 1 éves kor alatt elvégzett nyitott szívműtét minden esetben teljes rekonstrukciót
eredményezett. A transzpulmonális termodilúcióval meghatározott hemodinamikai
paraméterek értékét és a nátriuretikus peptidek szintjét a műtét előtt, a műtétet követően
ill. 12, 24, 48 és 72 órával az intenzív osztályra való érkezést követően mértük meg. A
klinikai és laboratóriumi paramétereket a műtétet követő első két napban vizsgáltuk.
Az NT-proXNP teszt értéke megbízhatóan jelezte a nátriuretikus peptidek
egymástól független és együttes aktiválódását a vizsgált 1 év alatti gyermekekben. A
posztoperatív NT-proXNP és a nátriuretikus peptidek szintje erős, inverz korrelációt
mutatott a szívindex (CI) és a verőtérfogat értékével. További számos korrelációt
találtunk még a peptidszintek és az invazív hemodinamikai paraméterek, pl. a
szisztémás vaszkuláris rezisztencia és az extravaszkuláris tüdővíz értéke között. A
rutinszerűen monitorizált keringési paraméterek közül az artériás vérnyomás és a
pulzusszám csak gyengébben korreláltak a CI értékével. Az osztályunkon a keringési
állapot megítélésére használt klinikai és a laboratóriumi paraméterek közül egyedül a
kreatinin szint függött össze a perctérfogattal. A posztoperatív NT-proBNP és
NT-proXNP szintek jó diagnosztikai és prognosztikai értékkel rendelkeztek az alacsony
perctérfogat szindrómára és a hosszantartó gépi lélegeztetésre nézve.
Az NT-proXNP és a nátriuretikus peptidek szintje szorosan összefügg a
keringési paraméterekkel, így alkalmas a hemodinamikai állapot követésére csecsemő-
és újszülöttkori szívműtétet követően. Az NT-proBNP és NT-proXNP meghatározás
segítséget jelenthet a posztoperatív komplikációk felismerésében és előrejelzésében.
86

Summary
Natriuretic peptide levels are good markers of cardiovascular diseases and
ventricular function. NT-proXNP, a new virtual natriuretic peptide analyte, incorporates
information about the levels of both N-terminal pro-atrial and pro-brain natriuretic
peptides (NT-proANP, NT-proBNP). We aimed to investigate the clinical applicability
of NT-proXNP in neonates and infants undergoing open heart surgery. We also aimed
to elucidate the associations of natriuretic peptide levels and postoperative
hemodynamic parameters in this population.
After approval of the institutional review board and parental informed consent,
we enrolled 30 children under the age of 1 year into this prospective study. All patients
underwent elective cardiac operation with cardiopulmonary bypass to achieve complete
biventricular repair. Hemodynamic parameters assessed by transpulmonary
thermodilution and natriuretic peptide levels were recorded preoperatively,
postoperatively and 12, 24, 48 and 72 hours after the arrival at the intensive care unit.
Clinical and laboratory values were analyzed in the first 48 hours following surgery.
The new NT-proXNP immunoassay was sensitive to the activations of both
NT-proANP and NT-proBNP. NT-proXNP and the other natriuretic peptide levels had
strong inverse correlations with cardiac index (CI) and stroke volume index throughout
the postoperative period. There were also correlations between natriuretic peptide levels
and systemic vascular resistance, extravascular lung water and other hemodynamic
parameters, respectively. Conventionally measured parameters such as heart rate, mean
arterial pressure and pulse-pressure product exhibited weaker correlations with CI than
natriuretic peptide levels. Clinical and laboratory values, except for creatinine levels,
showed no correlation with CI. Postoperative NT-proBNP and NT-proXNP levels had
good diagnostic and prognostic performance in ROC analysis for low output syndrome
and mechanical ventilation longer than 72 hours.
NT-proXNP and the natriuretic peptide levels are reliable indicators of the
circulatory state and they are useful for the follow up of neonates and infants after open
heart surgery. Elevated postoperative NT-proBNP and NT-proXNP levels are good
markers of low cardiac output and might be applicable for the prediction of
complications following surgery.
87

Irodalomjegyzék
1. Kisch B. Electron microscopy of the atrium of the heart. I. Guinea pig. Exp Med
Surg 1956; 14: 99-112.
2. Henry JP, Gauer OH, Reeves JL. Evidence of the atrial location of receptors
influencing urine flow. Circ Res 1956; 4: 85-90.
3. Henry JP, PearcE JW. The possible role of cardiac atrial stretch receptors in the
induction of changes in urine flow. J Physiol 1956; 131: 572-85.
4. de Bold AJ, Raymond JJ, Bencosme SA. Atrial specific granules of the rat
heart: light microscopic staining and histochemical reactions. J Histochem
Cytochem 1978; 26: 1094-102.
5. de Bold AJ, Borenstein HB, Veress AT, Sonnenberg H. A rapid and potent
natriuretic response to intravenous injection of atrial myocardial extract in rats.
Life Sci 1981; 28: 89-94.
6. Flynn TG, de Bold ML, de Bold AJ. The amino acid sequence of an atrial
peptide with potent diuretic and natriuretic properties. Biochem Biophys Res
Commun 1983; 117: 859-65.
7. Kangawa K, Matsuo H. Purification and complete amino acid sequence of
alpha-human atrial natriuretic polypeptide (alpha-hANP). Biochem Biophys Res
Commun 1984; 118: 131-9.
8. Kangawa K, Fukuda A, Kubota I, Hayashi Y, Minamitake Y, Matsuo H. Human
atrial natriuretic polypeptides (hANP): purification, structure synthesis and
biological activity. J Hypertens Suppl 1984; 2: S321-3.
9. Ruskoaho H. Atrial natriuretic peptide: synthesis, release, and metabolism.
Pharmacol Rev 1992; 44: 479-602.
10. Sudoh T, Kangawa K, Minamino N, Matsuo H. A new natriuretic peptide in
porcine brain. Nature 1988; 332: 78-81.
11. Sudoh T, Minamino N, Kangawa K, Matsuo H. Brain natriuretic peptide-32: N-
terminal six amino acid extended form of brain natriuretic peptide identified in
porcine brain. Biochem Biophys Res Commun 1988; 155: 726-32.
88

12. Sudoh T, Minamino N, Kangawa K, Matsuo H. C-type natriuretic peptide
(CNP): a new member of natriuretic peptide family identified in porcine brain.
Biochem Biophys Res Commun 1990; 168: 863-70.
13. Takei Y. Structural and functional evolution of the natriuretic peptide system in
vertebrates. Int Rev Cytol 2000; 194: 1-66.
14. Schirger JA, Heublein DM, Chen HH, Lisy O, Jougasaki M, Wennberg PW,
Burnett JC Jr. Presence of Dendroaspis natriuretic peptide-like
immunoreactivity in human plasma and its increase during human heart failure.
Mayo Clin Proc 1999; 74: 126-30.
15. Forssmann W, Meyer M, Forssmann K. The renal urodilatin system: clinical
implications. Cardiovasc Res 2001; 51: 450-62.
16. Silberbach M, Roberts CT Jr. Natriuretic peptide signalling: molecular and
cellular pathways to growth regulation. Cell Signal 2001; 13: 221-31.
17. Nakayama T. The genetic contribution of the natriuretic peptide system to
cardiovascular diseases. Endocr J 2005; 52: 11-21.
18. Wu F, Yan W, Pan J, Morser J, Wu Q. Processing of pro-atrial natriuretic
peptide by corin in cardiac myocytes. J Biol Chem 2002; 277: 16900-5.
19. Szokodi I, Horkay F, Kiss P, Selmeci L, Merkely B, Kékesi V, Vuolteenaho O,
Leppäluoto J, Ruskoaho H, Juhász-Nagy A, Tóth M. Characterization and
stimuli for production of pericardial fluid atrial natriuretic peptide in dogs. Life
Sci 1997; 61: 1349-59.
20. Yandle TG. Biochemistry of natriuretic peptides. J Int Med 1994; 235: 561–576.
21. Vesely DL. Natriuretic peptides and acute renal failure. Am J Physiol Renal
Physiol 2003; 285: F167-77.
22. Thibault G, Nemer M, Drouin J, Lavigne JP, Ding J, Charbonneau C, Garcia R,
Genest J, Jasmin G, Sole M, et al. Ventricles as a major site of atrial natriuretic
factor synthesis and release in cardiomyopathic hamsters with heart failure. Circ
Res 1989; 65: 71-82.
23. Yasue H, Obata K, Okumura K, Kurose M, Ogawa H, Matsuyama K, Jougasaki
M, Saito Y, Nakao K, Imura H. Increased secretion of atrial natriuretic
polypeptide from the left ventricle in patients with dilated cardiomyopathy. J
Clin Invest 1989; 83: 46-51.
89

24. Ruskoaho H. Cardiac hormones as diagnostic tools in heart failure. Endocr Rev
2003; 24: 341-56.
25. Seilhamer JJ, Arfsten A, Miller JA, Lundquist P, Scarborough RM, Lewicki JA,
Porter JG. Human and canine gene homologs of porcine brain natriuretic
peptide. Biochem Biophys Res Commun 1989; 165: 650-8.
26. Hama N, Itoh H, Shirakami G, Nakagawa O, Suga S, Ogawa Y, Masuda I,
Nakanishi K, Yoshimasa T, Hashimoto Y, Yamaguchi M, Hori R, Yasue H,
Nakao K. Rapid ventricular induction of brain natriuretic peptide gene
expression in experimental acute myocardial infarction. Circulation 1995; 92:
1558-64.
27. Mäntymaa P, Vuolteenaho O, Marttila M, Ruskoaho H. Atrial stretch induces
rapid increase in brain natriuretic peptide but not in atrial natriuretic peptide
gene expression in vitro. Endocrinology 1993; 133: 1470-3.
28. Sawada Y, Suda M, Yokoyama H, Kanda T, Sakamaki T, Tanaka S, Nagai R,
Abe S, Takeuchi T. Stretch-induced hypertrophic growth of cardiocytes and
processing of brain-type natriuretic peptide are controlled by proprotein-
processing endoprotease furin. J Biol Chem 1997; 272: 20545-54
29. Hunt PJ, Yandle TG, Nicholls MG, Richards AM, Espiner EA. The amino-
terminal portion of pro-brain natriuretic peptide (Pro-BNP) circulates in human
plasma. Biochem Biophys Res Commun 1995; 214: 1175-83.
30. Hall C. Essential biochemistry and physiology of (NT-pro)BNP. Eur J Heart
Fail 2004; 6: 257-60.
31. Ogawa Y, Nakao K, Mukoyama M, Hosoda K, Shirakami G, Arai H, Saito Y,
Suga S, Jougasaki M, Imura H. Natriuretic peptides as cardiac hormones in
normotensive and spontaneously hypertensive rats. The ventricle is a major site
of synthesis and secretion of brain natriuretic peptide. Circ Res 1991; 69: 491-
500.
32. Yasue H, Yoshimura M, Sumida H, Kikuta K, Kugiyama K, Jougasaki M,
Ogawa H, Okumura K, Mukoyama M, Nakao K. Localization and mechanism
of secretion of B-type natriuretic peptide in comparison with those of A-type
natriuretic peptide in normal subjects and patients with heart failure. Circulation
1994; 90: 195-203.
90

33. Murakami Y, Shimada T, Inoue S, Shimizu H, Ohta Y, Katoh H, Nakamura K,
Ishibashi Y. New insights into the mechanism of the elevation of plasma brain
natriuretic polypeptide levels in patients with left ventricular hypertrophy. Can J
Cardiol 2002; 18: 1294-300.
34. Inoue S, Murakami Y, Sano K, Katoh H, Shimada T. Atrium as a source of
brain natriuretic polypeptide in patients with atrial fibrillation. J Card Fail
2000; 6: 92-6.
35. Koller KJ, de Sauvage FJ, Lowe DG, Goeddel DV. Conservation of the
kinaselike regulatory domain is essential for activation of the natriuretic peptide
receptor guanylyl cyclases. Mol Cell Biol 1992; 12: 2581-90.
36. Schulz S. C-type natriuretic peptide and guanylyl cyclase B receptor. Peptides
2005; 26: 1024-34.
37. Vieira MA, Gao M, Nikonova LN, Maack T. Molecular and cellular physiology
of the dissociation of atrial natriuretic peptide from guanylyl cyclase a receptors.
J Biol Chem 2001; 276: 36438-45.
38. Koh GY, Nussenzveig DR, Okolicany J, Price DA, Maack T. Dynamics of atrial
natriuretic factor-guanylate cyclase receptors and receptor-ligand complexes in
cultured glomerular mesangial and renomedullary interstitial cells. J Biol Chem
1992; 267: 11987-94.
39. Fan D, Bryan PM, Antos LK, Potthast RJ, Potter LR. Down-regulation does not
mediate natriuretic peptide-dependent desensitization of natriuretic peptide
receptor (NPR)-A or NPR-B: guanylyl cyclase-linked natriuretic peptide
receptors do not internalize. Mol Pharmacol 2005; 67: 174-83.
40. Wedel BJ, Garbers DL. The guanylyl cyclase family at Y2K. Ann Rev Physiol
2001; 63: 215-33.
41. Maack T. Receptors of atrial natriuretic factor. Annu Rev Physiol 1992; 54:
11-27.
42. Maack T, Suzuki M, Almeida FA, Nussenzveig D, Scarborough RM, McEnroe
GA, Lewicki JA. Physiological role of silent receptors of atrial natriuretic
factor. Science 1987; 238: 675-8.
91

43. Cohen D, Koh GY, Nikonova LN, Porter JG, Maack T. Molecular determinants
of the clearance function of type C receptors of natriuretic peptides. J Biol Chem
1996; 271: 9863-9.
44. Sonnenberg JL, Sakane Y, Jeng AY, Koehn JA, Ansell JA, Wennogle LP, Ghai
RD. Identification of protease 3.4.24.11 as the major atrial natriuretic factor
degrading enzyme in the rat kidney. Peptides 1988; 9: 173-80.
45. Akashi YJ, Springer J, Lainscak M, Anker SD. Atrial natriuretic peptide and
related peptides. Clin Chem Lab Med 2007; 45: 1259-67.
46. Okolicany J, McEnroe GA, Koh GY, Lewicki JA, Maack T. Clearance receptor
and neutral endopeptidase-mediated metabolism of atrial natriuretic factor. Am J
Physiol 1992; 263: F546-53.
47. Boerrigter G, Burnett JC Jr. Recent advances in natriuretic peptides in
congestive heart failure. Expert Opin Investig Drugs 2004; 13: 643-52.
48. Schulz S, Singh S, Bellet RA, Singh G, Tubb DJ, Chin H, Garbers DL. The
primary structure of a plasma membrane guanylate cyclase demonstrates
diversity within this new receptor family. Cell 1989; 58: 1155-62.
49. Fenrick R, Babinski K, McNicoll N, Therrien M, Drouin J, De Léan A. Cloning
and functional expression of the bovine natriuretic peptide receptor-B
(natriuretic factor R1c subtype. Mol Cell Biochem 1994; 137: 173-82.
50. Suga S, Nakao K, Hosoda K, Mukoyama M, Ogawa Y, Shirakami G, Arai H,
Saito Y, Kambayashi Y, Inouye K, et al. Receptor selectivity of natriuretic
peptide family, atrial natriuretic peptide, brain natriuretic peptide, and C-type
natriuretic peptide. Endocrinology 1992; 130: 229-39.
51. Smith MW, Espiner EA, Yandle TG, Charles CJ, Richards AM. Delayed
metabolism of human brain natriuretic peptide reflects resistance to neutral
endopeptidase. J Endocrinol 2000; 167: 239-46.
52. Pemberton CJ, Johnson ML, Yandle TG, Espiner EA. Deconvolution analysis of
cardiac natriuretic peptides during acute volume overload. Hypertension 2000;
36: 355-9.
53. Davis GK, Bamforth F, Sarpal A, Dicke F, Rabi Y, Lyon ME. B-type natriuretic
peptide in pediatrics. Clin Biochem 2006; 39: 600-5.
92

54. Lang RE, Thölken H, Ganten D, Luft FC, Ruskoaho H, Unger T. Atrial
natriuretic factor – a circulating hormone stimulated by volume loading. Nature
1985; 314: 264-6.
55. Ruskoaho H, Thölken H, Lang RE. Increase in atrial pressure releases atrial
natriuretic peptide from isolated perfused rat hearts. Pflugers Arch 1986; 407:
170-4.
56. Edwards BS, Zimmerman RS, Schwab TR, Heublein DM, Burnett JC Jr. Atrial
stretch, not pressure, is the principal determinant controlling the acute release of
atrial natriuretic factor. Circ Res 1988; 62: 191-5.
57. Kinnunen P, Vuolteenaho O, Uusimaa P, Ruskoaho H. Passive mechanical
stretch releases atrial natriuretic peptide from rat ventricular myocardium. Circ
Res 1992; 70: 1244-53.
58. Weil J, Lang RE, Suttmann H, Rampf U, Bidlingmaier F, Gerzer R.
Concomitant increase in plasma atrial natriuretic peptide and cyclic GMP during
volume loading. Klin Wochenschr 1985; 63: 1265-8.
59. Sagnella GA, Markandu ND, Shore AC, MacGregor GA. Effects of changes in
dietary sodium intake and saline infusion on immunoreactive atrial natriuretic
peptide in human plasma. Lancet 1985; 2: 1208-11.
60. Tulassay T, Ruskoaho H, Tóth M, Rascher W. Atrial natriuretic peptide in
volume expansion-induced natriuresis in man. Clin Exp Hypertens A 1988; 10:
363-80.
61. Shenker Y, Sider RS, Ostafin EA, Grekin RJ. Plasma levels of immunoreactive
atrial natriuretic factor in healthy subjects and in patients with edema. J Clin
Invest 1985; 76: 1684-7.
62. Crozier IG, Ikram H, Nicholls MG, Espiner EA, Yandle TG. Atrial natriuretic
peptide in spontaneous tachycardias. Br Heart J 1987; 58: 96-100.
63. Nishimura K, Soneda J, Nomoto S, Matsumoto M, Fujiwara Y, Konishi Y,
Okamoto Y, Ban T, Sugawara A, Nakao K, Imura H. Atrial natriuretic
polypeptide increases during atrial pacing. Jpn Circ J 1986; 50: 727-732.
64. Ikäheimo MJ, Ruskoaho HJ, Airaksinen KE, Huikuri HV, Korhonen UR,
Leppäluoto PJ, Tuominen MO, Takkunen JT. Plasma levels of atrial natriuretic
93

peptide during myocardial ischemia induced by percutaneous transluminal
coronary angioplasty or dynamic exercise. Am Heart J 1989; 117: 837-41.
65. Uusimaa PA, Peuhkurinen KJ, Vuolteenaho O, Ruskoaho H, Hassinen IE. Role
of myocardial redox and energy states in ischemia-stimulated release of atrial
natriuretic peptide. J Mol Cell Cardiol 1992; 24: 191-205.
66. Mäntymaa P, Vuolteenaho O, Marttila M, Ruskoaho H. Atrial stretch induces
rapid increase in brain natriuretic peptide but not in atrial natriuretic peptide
gene expression in vitro. Endocrinology 1993; 133: 1470-3.
67. Kinnunen P, Vuolteenaho O, Ruskoaho H. Mechanisms of atrial and brain
natriuretic peptide release from rat ventricular myocardium: effect of stretching.
Endocrinology 1993; 132: 1961-70.
68. Lang CC, Choy AM, Turner K, Tobin R, Coutie W, Struthers AD. The effect of
intravenous saline loading on plasma levels of brain natriuretic peptide in man. J
Hypertens 1993; 11: 737-41.
69. Lang CC, Coutie WJ, Khong TK, Choy AM, Struthers AD. Dietary sodium
loading increases plasma brain natriuretic peptide levels in man. J Hypertens
1991; 9: 779-82.
70. Richards AM, Crozier IG, Espiner EA, Yandle TG, Nicholls MG. Plasma brain
natriuretic peptide and endopeptidase 24.11 inhibition in hypertension.
Hypertension 1993; 22: 231-6.
71. Yoshimura M, Yasue H, Okumura K, Ogawa H, Jougasaki M, Mukoyama M,
Nakao K, Imura H. Different secretion patterns of atrial natriuretic peptide and
brain natriuretic peptide in patients with congestive heart failure. Circulation
1993; 87: 464-9.
72. Tóth M, Vuorinen KH, Vuolteenaho O, Hassinen IE, Uusimaa PA, Leppäluoto
J, Ruskoaho H. Hypoxia stimulates release of ANP and BNP from perfused rat
ventricular myocardium. Am J Physiol 1994; 266: H1572-80.
73. Tateishi J, Masutani M, Ohyanagi M, Iwasaki T. Transient increase in plasma
brain (B-type) natriuretic peptide after percutaneous transluminal coronary
angioplasty. Clin Cardiol 2000; 23: 776-80.
74. Lew RA, Baertschi AJ. Endothelial cells stimulate ANF secretion from atrial
myocytes in co-culture. Biochem Biophys Res Commun 1989; 163: 701-9.
94

75. Fukuda Y, Hirata Y, Taketani S, Kojima T, Oikawa S, Nakazato H, Kobayashi
Y. Endothelin stimulates accumulations of cellular atrial natriuretic peptide and
its messenger RNA in rat cardiocytes. Biochem Biophys Res Commun 1989;
164: 1431-6.
76. Bruneau BG, Piazza LA, de Bold AJ. BNP gene expression is specifically
modulated by stretch and ET-1 in a new model of isolated rat atria. Am J
Physiol 1997; 273: H2678-86.
77. Skvorak JP, Nazian SJ, Dietz JR. Endothelin acts as a paracrine regulator of
stretch-induced atrial natriuretic peptide release. Am J Physiol 1995; 269:
R1093-8.
78. Magga J, Vuolteenaho O, Marttila M, Ruskoaho H. Endothelin-1 is involved in
stretch-induced early activation of B-type natriuretic peptide gene expression in
atrial but not in ventricular myocytes: acute effects of mixed ET(A)/ET(B) and
AT1 receptor antagonists in vivo and in vitro. Circulation 1997; 96: 3053-62.
79. Sanchez-Ferrer CF, Burnett JC Jr, Lorenz RR, Vanhoutte PM. Possible
modulation of release of atrial natriuretic factor by endothelium-derived
relaxing factor. Am J Physiol 1990; 259: H982-6.
80. Leskinen H, Vuolteenaho O, Leppäluoto J, Ruskoaho H. Role of nitric oxide on
cardiac hormone secretion: effect of NG-nitro-L-arginine methyl ester on atrial
natriuretic peptide and brain natriuretic peptide release. Endocrinology 1995;
136:1241-9.
81. Skvorak JP, Dietz JR. Endothelin and nitric oxide interact to regulate stretch-
induced ANP secretion. Am J Physiol 1997; 273: R301-6.
82. Katsube N, Schwartz D, Needleman P. Release of atriopeptin in the rat by
vasoconstrictors or water immersion correlates with changes in right atrial
pressure. Biochem Biophys Res Commun 1985; 133: 937-44.
83. Lachance D, Garcia R. Atrial natriuretic factor release by angiotensin II in the
conscious rat. Hypertension 1988; 11: 502-8.
84. Dietz JR. The effect of angiotensin II and ADH on the secretion of atrial
natriuretic factor. Proc Soc Exp Biol Med 1988; 187: 366-9.
95

85. Focaccio A, Volpe M, Ambrosio G, Lembo G, Pannain S, Rubattu S, Enea I,
Pignalosa S, Chiariello M. Angiotensin II directly stimulates release of atrial
natriuretic factor in isolated rabbit hearts. Circulation 1993; 87: 192-8.
86. Wiese S, Breyer T, Dragu A, Wakili R, Burkard T, Schmidt-Schweda S,
Füchtbauer EM, Dohrmann U, Beyersdorf F, Radicke D, Holubarsch CJ. Gene
expression of brain natriuretic peptide in isolated atrial and ventricular human
myocardium: influence of angiotensin II and diastolic fiber length. Circulation
2000; 102: 3074-9.
87. Matsubara H, Hirata Y, Yoshimi H, Takata S, Takagi Y, Umeda Y, Yamane Y,
Inada M. Role of calcium and protein kinase C in ANP secretion by cultured rat
cardiocytes. Am J Physiol 1988; 255: H405-9.
88. Hanford DS, Thuerauf DJ, Murray SF, Glembotski CC. Brain natriuretic peptide
is induced by alpha 1-adrenergic agonists as a primary response gene in cultured
rat cardiac myocytes. J Biol Chem 1994; 269: 26227-33.
89. Shields PP, Glembotski CC. Regulation of atrial natriuretic factor-(99-126)
secretion from neonatal rat primary atrial cultures by activators of protein
kinases A and C. J Biol Chem 1989; 264: 9322-8.
90. Tóth M, Ruskoaho H, Lang RE. Regulation of atrial natriuretic peptide
secretion. J Hypertens Suppl 1986; 4: S538-41.
91. Agnoletti G, Rodella A, Cornacchiari A, Panzali AF, Harris P, Ferrari R.
Isoproterenol induces release of atrial natriuretic peptide from rat atrium in
vitro. Am J Physiol 1992; 262: H285-92
92. Christensen G, Aksnes G, Ilebekk A, Kiil F. Release of atrial natriuretic factor
during selective cardiac alpha- and beta-adrenergic stimulation, intracoronary
Ca2+ infusion, and aortic constriction in pigs. Circ Res 1991; 68: 638-44.
93. Nakaoka H, Kitahara Y, Amano M, Imataka K, Fujii J, Ishibashi M, Yamaji T.
Effect of beta-adrenergic receptor blockade on atrial natriuretic peptide in
essential hypertension. Hypertension 1987; 10: 221-5.
94. Luchner A, Burnett JC Jr, Jougasaki M, Hense HW, Riegger GA, Schunkert H.
Augmentation of the cardiac natriuretic peptides by beta-receptor antagonism:
evidence from a population-based study. J Am Coll Cardiol 1998; 32: 1839-44.
96

95. Yoshimoto T, Naruse M, Tanabe A, Naruse K, Seki T, Imaki T, Muraki T,
Matsuda Y, Demura H. Potentiation of natriuretic peptide action by the beta-
adrenergic blocker carvedilol in hypertensive rats: a new antihypertensive
mechanism. Endocrinology 1998; 139: 81-8.
96. Yoshizawa A, Yoshikawa T, Nakamura I, Satoh T, Moritani K, Suzuki M, Baba
A, Iwanaga S, Mitamura H, Ogawa S. Brain natriuretic peptide response is
heterogeneous during beta-blocker therapy for congestive heart failure. J Card
Fail 2004; 10: 310-5.
97. de Lemos JA, McGuire DK, Drazner MH. B-type natriuretic peptide in
cardiovascular disease. Lancet 2003; 362: 316-22.
98. Gardner DG, Gertz BJ, Hane S. Thyroid hormone increases rat atrial natriuretic
peptide messenger ribonucleic acid accumulation in vivo and in vitro. Mol
Endocrinol 1987; 1: 260-5.
99. Ladenson PW, Bloch KD, Seidman JG. Modulation of atrial natriuretic factor
by thyroid hormone: messenger ribonucleic acid and peptide levels in
hypothyroid, euthyroid, and hyperthyroid rat atria and ventricles. Endocrinology
1988; 123: 652-7.
100. Gardner DG, Gertz BJ, Deschepper CF, Kim DY. Gene for the rat atrial
natriuretic peptide is regulated by glucocorticoids in vitro. J Clin Invest 1988; 2:
275-81.
101. Gardner DG, Hane S, Trachewsky D, Schenk D, Baxter JD. Atrial natriuretic
peptide mRNA is regulated by glucocorticoids in vivo. Biochem Biophys Res
Commun 1986; 139: 1047-54.
102. Clerico A, Recchia FA, Passino C, Emdin M. Cardiac endocrine function is an
essential component of the homeostatic regulation network: physiological and
clinical implications. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2006; 290: H17–29.
103. Marin-Grez M, Fleming JT, Steinhausen M. Atrial natriuretic peptide causes
pre-glomerular vasodilatation and post-glomerular vasoconstriction in rat
kidney. Nature 1986; 324: 473-6.
104. Maack T, Marion DN, Camargo MJ, Kleinert HD, Laragh JH, Vaughan ED Jr,
Atlas SA. Effects of auriculin (atrial natriuretic factor) on blood pressure, renal
97

function, and the renin-aldosterone system in dogs. Am J Med 1984; 77: 1069-
75.
105. Stockand JD, Sansom SC. Glomerular mesangial cells: electrophysiology and
regulation of contraction. Physiol Rev 1998; 78: 723-44.
106. Harris PJ, Thomas D, Morgan TO. Atrial natriuretic peptide inhibits
angiotensin-stimulated proximal tubular sodium and water reabsorption. Nature
1987; 326: 697-8.
107. Dillingham MA, Anderson RJ. Inhibition of vasopressin action by atrial
natriuretic factor. Science 1986; 231: 1572-3.
108. Sonnenberg H, Honrath U, Chong CK, Wilson DR. Atrial natriuretic factor
inhibits sodium transport in medullary collecting duct. Am J Physiol 1986; 250:
F963-6.
109. Sosa RE, Volpe M, Marion DN, Atlas SA, Laragh JH, Vaughan ED Jr, Maack
T. Relationship between renal hemodynamic and natriuretic effects of atrial
natriuretic factor. Am J Physiol 1986; 250: F520-4.
110. La Villa G, Stefani L, Lazzeri C, Zurli C, Guerra CT, Barletta G, Bandinelli R,
Strazzulla G, Franchi F. Acute effects of physiological increments of brain
natriuretic peptide in humans. Hypertension 1995; 26: 628-33.
111. La Villa G, Fronzaroli C, Lazzeri C, Porciani C, Bandinelli R, Vena S, Messeri
G, Franchi F. Cardiovascular and renal effects of low dose brain natriuretic
peptide infusion in man. J Clin Endocrinol Metab 1994; 78: 1166-71.
112. Jensen KT, Carstens J, Pedersen EB. Effect of BNP on renal hemodynamics,
tubular function and vasoactive hormones in humans. Am J Physiol 1998; 274:
F63-72.
113. Jensen KT, Eiskjaer H, Carstens J, Pedersen EB. Renal effects of brain
natriuretic peptide in patients with congestive heart failure. Clin Sci (Lond)
1999; 96: 5-15.
114. Lin X, Hänze J, Heese F, Sodmann R, Lang RE. Gene expression of natriuretic
peptide receptors in myocardial cells. Circ Res 1995; 77: 750-8.
115. Neyses L, Vetter H. Action of atrial natriuretic peptide and angiotensin II on the
myocardium: studies in isolated rat ventricular cardiomyocytes. Biochem
Biophys Res Commun 1989; 163: 1435-43.
98

116. Tei M, Horie M, Makita T, Suzuki H, Hazama A, Okada Y, Kawai C. Atrial
natriuretic peptide reduces the basal level of cytosolic free Ca2+ in guinea pig
cardiac myocytes. Biochem Biophys Res Commun 1990; 167: 413-8
117. Hiwatari M, Satoh K, Angus JA, Johnston CI. No effect of atrial natriuretic
factor on cardiac rate, force and transmitter release. Clin Exp Pharmacol Physiol
1986; 13: 163-8.
118. Semigran MJ, Aroney CN, Herrmann HC, Dec GW, Boucher CA, Fifer MA.
Effects of atrial natriuretic peptide on left ventricular function in hypertension.
Hypertension 1994; 24: 271-9.
119. Winquist RJ, Faison EP, Waldman SA, Schwartz K, Murad F, Rapoport RM.
Atrial natriuretic factor elicits an endothelium-independent relaxation and
activates particulate guanylate cyclase in vascular smooth muscle. Proc Natl
Acad Sci U S A 1984; 81: 7661-4.
120. Kleinert HD, Volpe M, Odell G, Marion D, Atlas SA, Camargo MJ, Laragh JH,
Maack T. Cardiovascular effects of atrial natriuretic factor in anesthetized and
conscious dogs. Hypertension 1986; 8: 312-6.
121. Almeida FA, Suzuki M, Maack T. Atrial natriuretic factor increases hematocrit
and decreases plasma volume in nephrectomized rats. Life Sci 1986; 39: 1193-9.
122. Volpe M, Sosa RE, Müller FB, Camargo MJ, Glorioso N, Laragh JH, Maack T,
Atlas SA. Differing hemodynamic responses to atrial natriuretic factor in two
models of hypertension. Am J Physiol 1986; 250: H871-8.
123. John SW, Krege JH, Oliver PM, Hagaman JR, Hodgin JB, Pang SC, Flynn TG,
Smithies O. Genetic decreases in atrial natriuretic peptide and salt-sensitive
hypertension. Science 1995; 267: 679-81.
124. Lopez MJ, Wong SK, Kishimoto I, Dubois S, Mach V, Friesen J, Garbers DL,
Beuve A. Salt-resistant hypertension in mice lacking the guanylyl cyclase-A
receptor for atrial natriuretic peptide. Nature 1995; 378: 65-8.
125. Sabrane K, Kruse MN, Fabritz L, Zetsche B, Mitko D, Skryabin BV, Zwiener
M, Baba HA, Yanagisawa M, Kuhn M. Vascular endothelium is critically
involved in the hypotensive and hypovolemic actions of atrial natriuretic
peptide. J Clin Invest 2005; 115: 1666-74.
99

126. Steinhelper ME, Cochrane KL, Field LJ. Hypotension in transgenic mice
expressing atrial natriuretic factor fusion genes. Hypertension 1990; 16: 301-7.
127. Ogawa Y, Itoh H, Tamura N, Suga S, Yoshimasa T, Uehira M, Matsuda S,
Shiono S, Nishimoto H, Nakao K. Molecular cloning of the complementary
DNA and gene that encode mouse brain natriuretic peptide and generation of
transgenic mice that overexpress the brain natriuretic peptide gene. J Clin Invest
1994; 93: 1911-21.
128. Protter AA, Wallace AM, Ferraris VA, Weishaar RE. Relaxant effect of human
brain natriuretic peptide on human artery and vein tissue. Am J Hypertens 1996;
9: 432-6.
129. van der Zander K, Houben AJ, Kroon AA, de Leeuw PW. Effects of brain
natriuretic peptide on forearm vasculature: comparison with atrial natriuretic
peptide. Cardiovasc Res 1999; 44: 595-600.
130. Nakamura M, Arakawa N, Yoshida H, Makita S, Niinuma H, Hiramori K.
Vasodilatory effects of B-type natriuretic peptide are impaired in patients with
chronic heart failure. Am Heart J 1998; 135: 414-20.
131. Tonolo G, Richards AM, Manunta P, Troffa C, Pazzola A, Madeddu P, Towrie
A, Fraser R, Glorioso N. Low-dose infusion of atrial natriuretic factor in mild
essential hypertension. Circulation 1989; 80: 893-902.
132. Richards AM, McDonald D, Fitzpatrick MA, Nicholls MG, Espiner EA, Ikram
H, Jans S, Grant S, Yandle T. Atrial natriuretic hormone has biological effects
in man at physiological plasma concentrations. J Clin Endocrinol Metab 1988;
67: 1134-9.
133. Houben AJ, van der Zander K, de Leeuw PW. Vascular and renal actions of
brain natriuretic peptide in man: physiology and pharmacology. Fundam Clin
Pharmacol 2005; 19: 411-9.
134. Lazzeri C, La Villa G, Bisi G, Boddi V, Messeri G, Strazzulla G, Franchi F.
Cardiovascular function during brain natriuretic peptide infusion in man.
Cardiology 1995; 86: 396-401.
135. Yoshimura M, Yasue H, Morita E, Sakaino N, Jougasaki M, Kurose M,
Mukoyama M, Saito Y, Nakao K, Imura H. Hemodynamic, renal, and hormonal
100

esponses to brain natriuretic peptide infusion in patients with congestive heart
failure. Circulation 1991; 84: 1581-8.
136. Yasue H, Yoshimura M. Natriuretic peptides in the treatment of heart failure. J
Card Fail 1996; 2(4 Suppl): S277-85.
137. Johnston CI, Hodsman PG, Kohzuki M, Casley DJ, Fabris B, Phillips PA.
Interaction between atrial natriuretic peptide and the renin angiotensin
aldosterone system. Endogenous antagonists. Am J Med 1989; 87: 24S-28S.
138. Shi SJ, Nguyen HT, Sharma GD, Navar LG, Pandey KN. Genetic disruption of
atrial natriuretic peptide receptor-A alters renin and angiotensin II levels. Am J
Physiol Renal Physiol 2001; 281: F665-73.
139. Richards AM, Tonolo G, Tree M, Robertson JI, Montorsi P, Leckie BJ, Polonia
J. Atrial natriuretic peptides and renin release. Am J Med 1988; 84: 112-8.
140. De Léan A, Racz K, Gutkowska J, Nguyen TT, Cantin M, Genest J. Specific
receptor-mediated inhibition by synthetic atrial natriuretic factor of hormone-
stimulated steroidogenesis in cultured bovine adrenal cells. Endocrinology
1984; 115: 1636-8.
141. Ito T, Yoshimura M, Nakamura S, Nakayama M, Shimasaki Y, Harada E,
Mizuno Y, Yamamuro M, Harada M, Saito Y, Nakao K, Kurihara H, Yasue H,
Ogawa H. Inhibitory effect of natriuretic peptides on aldosterone synthase gene
expression in cultured neonatal rat cardiocytes. Circulation 2003; 107: 807-10.
142. Leskinen H, Vuolteenaho O, Tóth M, Ruskoaho H. Atrial natriuretic peptide
(ANP) inhibits its own secretion via ANP(A) receptors: altered effect in
experimental hypertension. Endocrinology 1997; 138: 1893-902.
143. Sigurdsson A, Swedberg K. The role of neurohormonal activation in chronic
heart failure and postmyocardial infarction. Am Heart J 1996; 132: 229-34.
144. Rademaker MT, Charles CJ, Espiner EA, Frampton CM, Nicholls MG, Richards
AM. Combined inhibition of angiotensin II and endothelin suppresses the brain
natriuretic peptide response to developing heart failure. Clin Sci (Lond) 2004;
106: 569-76.
145. Luchner A, Schunkert H. Interactions between the sympathetic nervous system
and the cardiac natriuretic peptide system. Cardiovasc Res 2004; 63: 443-9.
101

146. Blackburn RE, Samson WK, Fulton RJ, Stricker EM, Verbalis JG. Central
oxytocin and ANP receptors mediate osmotic inhibition of salt appetite in rats.
Am J Physiol 1995; 269: R245-51.
147. Antunes-Rodrigues J, McCann SM, Rogers LC, Samson WK. Atrial natriuretic
factor inhibits dehydration- and angiotensin II-induced water intake in the
conscious, unrestrained rat. Proc Natl Acad Sci U S A 1985; 82: 8720-3.
148. Burrell LM, Lambert HJ, Baylis PH. Effect of atrial natriuretic peptide on thirst
and arginine vasopressin release in humans. Am J Physiol 1991; 260: R475-9.
149. Oliver PM, Fox JE, Kim R, Rockman HA, Kim HS, Reddick RL, Pandey KN,
Milgram SL, Smithies O, Maeda N. Hypertension, cardiac hypertrophy, and
sudden death in mice lacking natriuretic peptide receptor A. Proc Natl Acad Sci
U S A 1997; 94: 14730-5.
150. Knowles JW, Esposito G, Mao L, Hagaman JR, Fox JE, Smithies O, Rockman
HA, Maeda N. Pressure-independent enhancement of cardiac hypertrophy in
natriuretic peptide receptor A-deficient mice. J Clin Invest 2001; 107: 975-84.
151. Kishimoto I, Rossi K, Garbers DL. A genetic model provides evidence that the
receptor for atrial natriuretic peptide (guanylyl cyclase-A) inhibits cardiac
ventricular myocyte hypertrophy. Proc Natl Acad Sci U S A 2001; 98: 2703-6.
152. Horio T, Nishikimi T, Yoshihara F, Matsuo H, Takishita S, Kangawa K.
Inhibitory regulation of hypertrophy by endogenous atrial natriuretic peptide in
cultured cardiac myocytes. Hypertension 2000; 35: 19-24.
153. Nakayama T, Soma M, Takahashi Y, Rehemudula D, Kanmatsuse K, Furuya K.
Functional deletion mutation of the 5'-flanking region of type A human
natriuretic peptide receptor gene and its association with essential hypertension
and left ventricular hypertrophy in the Japanese. Circ Res 2000; 86: 841-5.
154. Fujisaki H, Ito H, Hirata Y, Tanaka M, Hata M, Lin M, Adachi S, Akimoto H,
Marumo F, Hiroe M. Natriuretic peptides inhibit angiotensin II-induced
proliferation of rat cardiac fibroblasts by blocking endothelin-1 gene expression.
J Clin Invest 1995; 96: 1059-65.
155. Maki T, Horio T, Yoshihara F, Suga S, Takeo S, Matsuo H, Kangawa K. Effect
of neutral endopeptidase inhibitor on endogenous atrial natriuretic peptide as a
102

paracrine factor in cultured cardiac fibroblasts. Br J Pharmacol 2000; 131:
1204-10.
156. Franco V, Chen YF, Oparil S, Feng JA, Wang D, Hage F, Perry G. Atrial
natriuretic peptide dose-dependently inhibits pressure overload-induced cardiac
remodeling. Hypertension 2004; 44: 746-50.
157. Tamura N, Ogawa Y, Chusho H, Nakamura K, Nakao K, Suda M, Kasahara M,
Hashimoto R, Katsuura G, Mukoyama M, Itoh H, Saito Y, Tanaka I, Otani H,
Katsuki M. Cardiac fibrosis in mice lacking brain natriuretic peptide. Proc Natl
Acad Sci U S A 2000; 97: 4239-44.
158. Matsumura T, Kugiyama K, Sugiyama S, Ohgushi M, Amanaka K, Suzuki M,
Yasue H. Neutral endopeptidase 24.11 in neutrophils modulates protective
effects of natriuretic peptides against neutrophils-induced endothelial cytotoxity.
J Clin Invest 1996; 97: 2192-203.
159. Koch A, Singer H. Normal values of B type natriuretic peptide in infants,
children, and adolescents. Heart 2003; 89: 875-8.
160. Mir TS, Laux R, Hellwege HH, Liedke B, Heinze C, von Buelow H, Läer S,
Weil J. Plasma concentrations of aminoterminal pro atrial natriuretic peptide
and aminoterminal pro brain natriuretic peptide in healthy neonates: marked and
rapid increase after birth. Pediatrics 2003; 112:896-9.
161. Nir A, Bar-Oz B, Perles Z, Brooks R, Korach A, Rein AJ. N-terminal pro-B-
type natriuretic peptide: reference plasma levels from birth to adolescence.
Elevated levels at birth and in infants and children with heart diseases. Acta
Paediatr 2004; 93: 603-7.
162. Nir A, Nasser N. Clinical value of NT-ProBNP and BNP in pediatric
cardiology. J Card Fail 2005; 11(5 Suppl): S76-80.
163. Mir TS, Marohn S, Läer S, Eiselt M, Grollmus O, Weil J. Plasma concentrations
of N-erminal pro-brain natriuretic peptide in control children from the neonatal
to adolescent period and in children with congestive heart failure. Pediatrics
2002; 110: e76.
164. Mir TS, Flato M, Falkenberg J, Haddad M, Budden R, Weil J, Albers S, Laer S.
Plasma concentrations of N-terminal brain natriuretic peptide in healthy
103

children, adolescents, and young adults: effect of age and gender. Pediatr
Cardiol 2006; 27: 73-7.
165. Nir A, Lindinger A, Rauh M, Bar-Oz B, Laer S, Schwachtgen L, Koch A,
Falkenberg J, Mir TS. NT-pro-B-type natriuretic peptide in infants and children:
reference values based on combined data from four studies. Pediatr Cardiol
2009; 30: 3-8.
166. Ohuchi H, Takasugi H, Ohashi H, et al. Stratification of pediatric heart failure
on the basis of neurohormonal and cardiac autonomic nervous activities in
patients with congenital heart disease. Circulation 2003; 108: 2368-76.
167. Nasser N, Perles Z, Rein AJ, Nir A. NT-proBNP as a marker for persistent
cardiac disease in children with history of dilated cardiomyopathy and
myocarditis. Pediatr Cardiol 2006; 27: 87-90.
168. Fried I, Bar-Oz B, Perles Z, Rein AJ, Zonis Z, Nir A. N-terminal pro-B-type
natriuretic peptide levels in acute versus chronic left ventricular dysfunction. J
Pediatr 2006; 149: 28-31.
169. Fried I, Bar-Oz B, Algur N, Fried E, Gavri S, Yatsiv I, Perles Z, Rein AJ, Zonis
Z, Bass R, Nir A. Comparison of N-terminal pro-B-type natriuretic peptide
levels in critically ill children with sepsis versus acute left ventricular
dysfunction. Pediatrics 2006; 118: e1165-e1168.
170. Koulouri S, Acherman RJ, Wong PC, Chan LS, Lewis AB. Utility of B-type
natriuretic peptide in differentiating congestive heart failure from lung disease
in pediatric patients with respiratory distress. Pediatr Cardiol 2004; 25: 341-6.
171. Cohen S, Springer C, Avital A, Perles Z, Rein AJ, Argaman Z, Nir A. Amino-
terminal pro-brain-type natriuretic peptide: heart or lung disease in pediatric
respiratory distress? Pediatrics 2005; 115: 1347-50.
172. Hayakawa H, Komada Y, Hirayama M, Hori H, Ito M, Sakurai M. Plasma
levels of natriuretic peptides in relation to doxorubicin-induced cardiotoxicity
and cardiac function in children with cancer. Med Pediatr Oncol 2001; 37: 4-9.
173. Kádár K, Nagy E, Gál K, Oprea V, Hartyánszky I, Gyarmati G, Tóth A, Sikos
Z. B-natriuretikus peptid meghatározás jelentősége gyermekkori
szívbetegségekben. Orv Hetil 2007; 148: 265-70.
104

174. Matsuoka S, Kurahashi Y, Tomimatsu H, Miyao M, Yamazaki Y, Nishiuchi T,
Saito S. Plasma atrial natriuretic peptide levels in patients with ventricular septal
defect. J Pediatr 1987; 110: 578-80.
175. Kikuchi K, Nishioka K, Ueda T, Shiomi M, Takahashi Y, Sugawara A, Nakao
K, Imura H, Mori C, Mikawa H. Relationship between plasma atrial natriuretic
polypeptide concentration and hemodynamic measurements in children with
congenital heart diseases. J Pediatr 1987; 111: 335-42.
176. Suda K, Matsumura M, Matsumoto M. Clinical implication of plasma
natriuretic peptides in children with ventricular septal defect. Pediatr Int 2003;
45: 249-54.
177. Kunii Y, Kamada M, Ohtsuki S, Araki T, Kataoka K, Kageyama M. Plasma
brain natriuretic peptide and the evaluation of volume overload in infants and
children with congenital heart disease. Acta Med Okayama 2003; 57: 191-7.
178. Puddy VF, Amirmansour C, Williams AF, Singer DR. Plasma brain natriuretic
peptide as a predictor of haemodynamically significant patent ductus arteriosus
in preterm infants. Clin Sci (Lond) 2002; 103: 75-7.
179. Muta H, Ishii M, Maeno Y, Akagi T, Kato H. Quantitative evaluation of the
changes in plasma concentrations of cardiac natriuretic peptide before and after
transcatheter closure of atrial septal defect. Acta Paediatr 2002; 91: 649-52.
180. Dodge-Khatami A, Buchel EV, Knirsch W, Kadner A, Rousson V, Dave HH,
Bauersfeld U, Pretre R. Brain natriuretic peptide and magnetic resonance
imaging in tetralogy with right ventricular dilatation. Ann Thorac Surg 2006;
82: 983-8.
181. Tulevski II, Groenink M, van Der Wall EE, van Veldhuisen DJ, Boomsma F,
Stoker J, Hirsch A, Lemkes JS, Mulder BJ. Increased brain and atrial natriuretic
peptides in patients with chronic right ventricular pressure overload: correlation
between plasma neurohormones and right ventricular dysfunction. Heart 2001;
86: 27-30.
182. Westerlind A, Wåhlander H, Berggren H, Lundberg PA, Holmgren D. Plasma
levels of natriuretic peptide type B and A in children with heart disease with
different types of cardiac load or systolic dysfunction. Clin Physiol Funct
Imaging 2008; 28: 277-84.
105

183. Holmgren D, Westerlind A, Lundberg PA, Wåhlander H. Increased plasma
levels of natriuretic peptide type B and A in children with congenital heart
defects with left compared with right ventricular volume overload or pressure
overload. Clin Physiol Funct Imaging 2005; 25: 263-9.
184. Wåhlander H, Westerlind A, Lindstedt G, Lundberg PA, Holmgren D. Increased
levels of brain and atrial natriuretic peptides after the first palliative operation,
but not after a bidirectional glenn anastomosis, in children with functionally
univentricular hearts. Cardiol Young 2003; 13: 268-74.
185. Hiramatsu T, Imai Y, Takanashi Y, Seo K, Terada M, Nakazawa M.
Hemodynamic effects of human atrial natriuretic peptide after modified Fontan
procedure. Ann Thorac Surg 1998; 65: 761-4.
186. Yoshimura N, Yamaguchi M, Oshima Y, Oka S, Ootaki Y, Hasegawa T,
Shimazu C. Suppression of the secretion of atrial and brain natriuretic peptide
after total cavopulmonary connection. J Thorac Cardiovasc Surg 2000; 120:
764-9.
187. Costello JM, Backer CL, Checchia PA, Mavroudis C, Seipelt RG, Goodman
DM. Alterations in the natriuretic hormone system related to cardiopulmonary
bypass in infants with congestive heart failure. Pediatr Cardiol 2004; 25: 347-
53.
188. Costello JM, Backer CL, Checchia PA, Mavroudis C, Seipelt RG, Goodman
DM. Effect of cardiopulmonary bypass and surgical intervention on the
natriuretic hormone system in children. J Thorac Cardiovasc Surg 2005; 130:
822-9.
189. Mir TS, Haun C, Lilje C, Läer S, Weil J. Utility of N-terminal brain natriuretic
peptide plasma concentrations in comparison to lactate and troponin in children
with congenital heart disease following open-heart surgery. Pediatr Cardiol
2006; 27: 209-16.
190. Shih CY, Sapru A, Oishi P, Azakie A, Karl TR, Harmon C, Asija R, Adatia I,
Fineman JR. Alterations in plasma B-type natriuretic peptide levels after repair
of congenital heart defects: a potential perioperative marker. J Thorac
Cardiovasc Surg 2006; 131: 632-8.
106

191. Lan YT, Chang RK, Alejos JC, Burch C, Wetzel GT. B-type natriuretic peptide
in children after cardiac transplantation. J Heart Lung Transplant 2004; 23:
558-63.
192. Claudius I, Lan YT, Chang RK, Wetzel GT, Alejos J. Usefulness of B-type
natriuretic peptide as a noninvasive screening tool for cardiac allograft
pathology in pediatric heart transplant recipients. Am J Cardiol 2003; 92: 1368-
70.
193. Ala-Kopsala M, Ruskoaho H, Leppaluoto J, Seres L, Skoumal R, Tóth M,
Horkay F, Vuolteenaho O. Single assay for amino-terminal fragments of cardiac
A- and B-type natriuretic peptides. Clin Chem 2005; 51: 708-18.
194. Miller-Hoover SR. Pediatric and neonatal cardiovascular pharmacology. Pediatr
Nurs 2003; 29: 105-13.
195. Mupanemunda R.H. Cardiovascular support of the sick neonate. Current
Paediatrics 2006: 16: 176-181.
196. Noori S, Seri I. Pathophysiology of newborn hypotension outside the
transitional period. Early Hum Dev 2005; 81: 399-404.
197. Seri I, Evans J. Controversies in the diagnosis and management of hypotension
in the newborn infant. Curr Opin Pediatr 2001; 13: 116-23.
198. Kluckow M, Evans N. Relationship between blood pressure and cardiac output
in preterm infants requiring mechanical ventilation. J Pediatr 1996; 129: 506-
12.
199. Tibby SM, Hatherill M, Marsh MJ, Murdoch IA. Clinicians' abilities to estimate
cardiac index in ventilated children and infants. Arch Dis Child 1997; 77: 516-8.
200. Tibby SM, Hatherill M, Marsh MJ, Morrison G, Anderson D, Murdoch IA.
Clinical validation of cardiac output measurements using femoral artery
thermodilution with direct Fick in ventilated children and infants. Intensive Care
Med 1997; 23: 987-91.
201. Pauli C, Fakler U, Genz T, Hennig M, Lorenz HP, Hess J. Cardiac output
determination in children: equivalence of the transpulmonary thermodilution
method to the direct Fick principle. Intensive Care Med 2002; 28: 947–52.
107

202. Fakler U, Pauli Ch, Balling G, Lorenz HP, Eicken A, Hennig M, Hess J. Cardiac
index monitoring by pulse contour analysis and thermodilution after pediatric
cardiac surgery. J Thorac Cardiovasc Surg 2007; 133: 224-8.
203. Schwartz GJ, Brion LP, Spitzer A. The use of plasma creatinine concentration
for estimating glomerular filtration rate in infants, children, and adolescents.
Pediatr Clin North Am 1987; 34: 571-90.
204. Wernovsky G, Wypij D, Jonas RA, Mayer JE Jr, Hanley FL, Hickey PR, Walsh
AZ, Chang AC, Castañeda AR, Newburger JW, et al. Postoperative course and
hemodynamic profile after the arterial switch operation in neonates and infants.
A comparison of low-flow cardiopulmonary bypass and circulatory arrest.
Circulation 1995; 92: 2226-35.
205. Ala-Kopsala M, Magga J, Peuhkurinen K, Leipälä J, Ruskoaho H, Leppäluoto J,
Vuolteenaho O. Molecular heterogeneity has a major impact on the
measurement of circulating N-terminal fragments of A- and B-type natriuretic
peptides. Clin Chem 2004; 50: 1576-88.
206. Bland JM, Altman DG. Calculating correlation coefficients with repeated
observations: Part 2 – Correlation between subjects. BMJ 1995; 310: 633.
207. Székely A, Sápi E, Király L, Szatmári A, Dinya E. Intraoperative and
postoperative risk factors for prolonged mechanical ventilation after pediatric
cardiac surgery. Paediatr Anaesth 2006; 16: 1166-75.
208. Samánek M, Vorísková M. Congenital heart disease among 815,569 children
born between 1980 and 1990 and their 15-year survival: a prospective Bohemia
survival study. Pediatr Cardiol 1999; 20: 411-7.
209. Laussen PC, Roth SJ. Fast tracking: Efficiently and safely moving patients
through the intensive care unit. Prog Pediatr Cardiol 2003; 18: 149-158.
210. Király L, Hartyánszky I, Prodán Z. Right ventricle failure and outcome of
simple and complex arterial switch operations in neonates. Croat Med J 2002;
43: 660-4.
211. Wessel DL. Managing low cardiac output syndrome after congenital heart
surgery. Crit Care Med 2001; 29(10 Suppl): S220-30.
212. Ravishankar C, Tabbutt S, Wernovsky G. Critical care in cardiovascular
medicine. Curr Opin Pediatr 2003; 15: 443-53.
108

213. Egan JR, Festa M, Cole AD, Nunn GR, Gillis J, Winlaw DS. Clinical
assessment of cardiac performance in infants and children following cardiac
surgery. Intensive Care Med 2005; 31: 568-73.
214. Hoffman TM, Wernovsky G, Atz AM, Bailey JM, Akbary A, Kocsis JF, Nelson
DP, Chang AC, Kulik TJ, Spray TL, Wessel DL. Prophylactic intravenous use
of milrinone after cardiac operation in pediatrics (PRIMACORP) study.
Prophylactic Intravenous Use of Milrinone After Cardiac Operation in
Pediatrics. Am Heart J 2002; 143:15-21.
215. Skowno JJ, Broadhead M. Cardiac output measurement in pediatric anesthesia.
Paediatr Anaesth 2008; 18: 1019-28.
216. www.pulsion.com/fileadmin/pulsion_share/Education/Training/TraintheTrainer/
TtT_MPI851405US_R00_101008_Parameters.pdf, utoljára látogatva:
2010.10.14.
217. Tibby SM, Murdoch IA. Monitoring cardiac function in intensive care. Arch Dis
Child 2003; 88: 46-52.
218. Gödje O, Peyerl M, Seebauer T, Lamm P, Mair H, Reichart B. Central venous
pressure, pulmonary capillary wedge pressure and intrathoracic blood volumes
as preload indicators in cardiac surgery patients. Eur J Cardiothorac Surg 1998;
13: 533-40.
219. Schiffmann H, Erdlenbruch B, Singer D, Singer S, Herting E, Hoeft A, Buhre
W. Assessment of cardiac output, intravascular volume status, and extravascular
lung water by transpulmonary indicator dilution in critically ill neonates and
infants. J Cardiothorac Vasc Anesth 2002; 16: 592-7.
220. López-Herce J, Rupérez M, Sánchez C, García C, García E. Estimation of the
parameters of cardiac function and of blood volume by arterial thermodilution in
an infant animal model. Paediatr Anaesth 2006; 16: 635-40.
221. Holmström H, Thaulow E, Stokke O, Lindberg H, Hall C. Serum N-terminal
proatrial natriuretic factor in children with congenital heart disease. Eur Heart J
1996; 17: 1737-46.
222. Hsu JH, Keller RL, Chikovani O, Cheng H, Hollander SA, Karl TR, Azakie A,
Adatia I, Oishi P, Fineman JR. B-type natriuretic peptide levels predict outcome
after neonatal cardiac surgery. J Thorac Cardiovasc Surg 2007; 134: 939-45.
109

223. Székely A, Breuer T. Az altatógázok prekondicionáló és kardioprotektív
tulajdonságai. Lege Artis Medicinae 2005; 15: 905-12.
224. Breuer T, Barankay A, Wiesner G, Tassani P. Az inhalációs és az intravénás
anesztézia kardioprotektív hatása szívműtétek során. Aneszteziológia és Intenzív
Terápia 2008; 38: 53-9.
225. Tassani P, Schad H, Winkler C, Bernhard A, Ettner U, Braun SL, Eising GP,
Kochs E, Lange R, Richter JA. Capillary leak syndrome after cardiopulmonary
bypass in elective, uncomplicated coronary artery bypass grafting operations:
does it exist? J Thorac Cardiovasc Surg 2002; 123: 735-41.
226. Costello JM, Goodman DM, Green TP. A review of the natriuretic hormone
system's diagnostic and therapeutic potential in critically ill children. Pediatr
Crit Care Med 2006; 7: 308-18.
227. Berendes E, Schmidt C, Van Aken H, Hartlage MG, Rothenburger M, Wirtz S,
Scheld HH, Brodner G, Walter M. A-type and B-type natriuretic peptides in
cardiac surgical procedures. Anesth Analg 2004; 98: 11-9.
228. Morimoto K, Mori T, Ishiguro S, Matsuda N, Hara Y, Kuroda H. Perioperative
changes in plasma brain natriuretic peptide concentrations in patients
undergoing cardiac surgery. Surg Today 1998; 28: 23-9.
229. Walsh R, Boyer C, LaCorte J, Parnell V, Sison C, Chowdhury D, Ojamaa K. N-
terminal B-type natriuretic peptide levels in pediatric patients with congestive
heart failure undergoing cardiac surgery. J Thorac Cardiovasc Surg 2008; 135:
98-105.
230. Koch A, Kitzsteiner T, Zink S, Cesnjevar R, Singer H. Impact of cardiac
surgery on plasma levels of B-type natriuretic peptide in children with
congenital heart disease. Int J Cardiol 2007; 114: 339-44.
231. Cowley CG, Bradley JD, Shaddy RE. B-type natriuretic peptide levels in
congenital heart disease. Pediatr Cardiol 2004; 25: 336-40.
232. Sakka SG, Klein M, Reinhart K, Meier-Hellmann A. Prognostic value of
extravascular lung water in critically ill patients. Chest 2002; 122: 2080-6.
233. Tibby SM, Hatherill M, Murdoch IA. Capillary refill and core-peripheral
temperature gap as indicators of haemodynamic status in paediatric intensive
care patients. Arch Dis Child 1999; 80: 163-6.
110

234. Lehot JJ, Villard J, Piriz H, Philbin DM, Carry PY, Gauquelin G, Claustrat B,
Sassolas G, Galliot J, Estanove S. Hemodynamic and hormonal responses to
hypothermic and normothermic cardiopulmonary bypass. J Cardiothorac Vasc
Anesth 1992; 6: 132-9.
235. Carmona F, Manso PH, Vicente WV, Castro M, Carlotti AP. Risk stratification
in neonates and infants submitted to cardiac surgery with cardiopulmonary
bypass: a multimarker approach combining inflammatory mediators, N-terminal
pro-B-type natriuretic peptide and troponin I. Cytokine 2008; 42: 317-24.
236. Taggart DP, Hadjinikolas L, Wong K, Yap J, Hooper J, Kemp M, Hue D,
Yacoub M, Lincoln JC. Vulnerability of paediatric myocardium to cardiac
surgery. Heart 1996; 76: 214-7.
237. Gessler P, Knirsch W, Schmitt B, Rousson V, von Eckardstein A. Prognostic
value of plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide in children with
congenital heart defects and open-heart surgery. J Pediatr 2006; 148: 372-6.
238. Westerlind A, Wåhlander H, Lindstedt G, Lundberg PA, Holmgren D. Clinical
signs of heart failure are associated with increased levels of natriuretic peptide
types B and A in children with congenital heart defects or cardiomyopathy. Acta
Paediatr 2004; 93: 340-5.
239. Hammerer-Lercher A, Ludwig W, Falkensammer G, Müller S, Neubauer E,
Puschendorf B, Pachinger O, Mair J. Natriuretic peptides as markers of mild
forms of left ventricular dysfunction: effects of assays on diagnostic
performance of markers. Clin Chem 2004; 50: 1174-83.
240. Hutfless R, Kazanegra R, Madani M, Bhalla MA, Tulua-Tata A, Chen A,
Clopton P, James C, Chiu A, Maisel AS. Utility of B-type natriuretic peptide in
predicting postoperative complications and outcomes in patients undergoing
heart surgery. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 1873-9.
241. Cannesson M, Bionda C, Gostoli B, Raisky O, di Filippo S, Bompard D,
Védrinne C, Rousson R, Ninet J, Neidecker J, Lehot JJ. Time course and
prognostic value of plasma B-type natriuretic peptide concentration in neonates
undergoing the arterial switch operation. Anesth Analg 2007; 104: 1059-65.
111

Saját publikációk jegyzéke
A disszertáció témájához kapcsolódó közlemények:
I. Breuer T, Skoumal R, Horkay F, Merkely B, Ala-Kopsala M, Leppäluoto J,
Vuolteenaho O, Ruskoaho H, Tóth M., Székely A. Strong relationship between
NT-proXNP levels and cardiac output following cardiac surgery in neonates and
infants. Acta Anaesthesiologica Scandinavica 2010; 54: 502-9.
II. Breuer T, Sápi E, Skoumal R, Tóth M, Ala-Kopsala M, Vuolteenaho O,
Leppäluoto J, Ruskoaho H, Szatmári A, Székely A. N-terminal pro-brain
natriuretic peptide level inversely correlates with cardiac index after arterial
switch operation in neonates. Pediatric Anesthesia 2007; 17: 782-8.
III. Székely A, Breuer T, Sápi E, Székely E, Szatmári A, Tóth M, Hauser B, Gál J.
Transpulmonary thermodilution in neonates undergoing arterial switch surgery.
Pediatric Cardiology 2010; doi: 10.1007/s00246-010-9828-0 [in press].
IV. Breuer T, Székely A. A nátriuretikus peptidek rövid jellemzése és az új,
virtuális nátriuretikus peptid (NT-proXNP). Aneszteziológia és Intenzív Terápia
[in press].
A disszertáció témájához közvetlenül nem kapcsolódó közlemények:
1. Székely A, Breuer T. Az altatógázok prekondicionáló és kardioprotektív
tulajdonságai. Lege Artis Medicinae 2005; 15: 905-912.
2. Breuer T, Barankay A, Tassani P. Remifentanil a kardiovaszkuláris
anesztéziában – 10 év tapasztalatai. Aneszteziológia és Intenzív Terápia 2007;
37: 55-61.
3. Székely A, Balog P, Benkő E, Breuer T, Székely J, Kertai DM, Horkay F, Kopp
MS, Thayer JF. Anxiety predicts mortality and morbidity after coronary artery
and valve surgery – A 4-year follow-up study. Psychosomatic medicine 2007;
69: 625-31.
112

4. Székely A, Sápi E, Breuer T, Kertai DM, Bodor G, Vargha P, Szatmári A.
Aprotinin and renal dysfunction after pediatric cardiac surgery. Pediatric
Anesthesia 2008; 18: 151-9.
5. Breuer T, Barankay A, Wiesner G, Tassani P. Az inhalációs és az intravénás
anesztézia kardioprotektív hatása szívműtétek során. Aneszteziológia és Intenzív
Terápia 2008; 38: 53-59.
6. Martin K, Wiesner G, Breuer T, Lange R, Tassani P. The risks of aprotinin and
tranexamic acid in cardiac surgery: 1-year follow-up of 1188 consecutive
patients. Anesthesia Analgesia 2008; 107: 1783-90.
7. Breuer T, Martin K, Wilhelm M, Wiesner G, Schreiber C, Hess J, Lange R,
Tassani P. The blood sparing effect and the safety of aprotinin compared to
tranexamic acid in paediatric cardiac surgery. European Journal of Cardio-
Thoracic Surgery 2009; 35: 167-71.
8. Székely A, Cserép Z, Sápi E, Breuer T, Nagy CA, Vargha P, Hartyánszky I,
Szatmári A, Treszl A. Risks and predictors of blood transfusion in pediatric
patients undergoing open heart operations. Annals of Thoracic Surgery 2009; 87:
187-97.
9. Breuer T, Sápi E, Hartyánszky IL, Cserép Z, Vargha P, Treszl A, Kertai MD,
Gál J, Tóth M, Szatmári A, Székely A. Impact of blood glucose values in
patients with and without insulin treatment following paediatric cardiac surgery.
Interventional Medicine and Applied Science 2010; 2: 10-16.
10. Martin K, Breuer T, Gertler R, Hapfelmeier A, Schreiber C, Lange R, Hess J,
Wiesner G. Tranexamic acid versus ε-aminocaproic acid: Efficacy and safety in
pediatric cardiac surgery. European Journal of Cardio-Thoracic Surgery 2010;
doi:10.1016/j.ejcts.2010.09.041 [in press].
11. Martin K, Knorr J, Breuer T, Gertler R, MacGuill M, Lange R, Tassani P,
Wiesner G. Seizures after open heart surgery: Comparison of ε-aminocaproic
acid and tranexamic acid. Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia
[in press].
113

M.L.-nek
Szüleimnek, családomnak, barátaimnak
Köszönetnyilvánítás
Dr. Tóth Miklós professzor úrnak, témavezetőmnek, önzetlen támogatómnak
Dr. Székely Andreának, legközelebbi munkatársamnak, legfőbb inspirálómnak,
barátomnak
Dr. Merkely Béla professzor úrnak, programvezetőmnek
Dr. Rosivall László professzor úrnak, a Doktori Iskola vezetőjének
Dr. Ofner Péter főigazgató úrnak, Dr. Szatmári András és Dr. Keltai Mátyás professzor
uraknak, Dr. Sápi Erzsébet főorvos asszonynak valamint a Gottsegen György Országos
Kardiológiai Intézet és a Gyermekszív Centrum összes munkatársának a kutatásaim
kivitelezéséhez nyújtott nagylelkű segítségükért
Dr. Tóth Andrásnak, Dr. Ivanics Tamásnak és a nemrég elhunyt Dr. Ligeti László
professzor úrnak, amiért elindítottak a kutatói pályán
a nemrég elhunyt Dr. Juhász-Nagy Sándor professzor úrnak
Dr. Klaus Martinnak, Dr. Barankay András és Dr. Peter Tassani professzor uraknak
Rab Tímeának és a Doktori Titkárság minden dolgozójának a türelmükért
Sorstársaimnak az “Andi-istállóból”
A vidám fiúknak a klubból
114