Download (3484Kb) - REAL-d
Download (3484Kb) - REAL-d Download (3484Kb) - REAL-d
IV. ÖSSZEFOGLALÁS, ÚJ TUDOMÁNYOS EREDMÉNYEK A pozitron élettartam spektroszkópiát elsőként alkalmaztam a gyógyszerészeti szakirodalomban a gyógyszerkönyvekben (Ph. Eur., Ph. Hg. VIII.) hivatalos, széleskörű gyógyszertechnológiai alkalmazhatósággal rendelkező amorf polimer segédanyagok (poli(vinilpirrolidon), poliakrilátok) fizikai öregedésének vizsgálatára [K10, K12-K13, K26, K28, K30]. A tabletták kötőanyagaként alkalmazott poli(vinilpirrolidon) fizikai öregedési folyamatát kísérő kémiai szerkezetváltozások dinamikája jól követhető pozitron élettartam spektroszkópia (PALS), relaxációs entalpia mérések és ab initio számítások kombinációjával [K10]. Megállapítható, hogy a PVP K25 üvegszerű állapotából a teljesen lágyított kaucsuk-rugalmas állapotába történő átmenet nem folyamatos. Nemcsak a minta aktuális nedvességtartalma, hanem a tárolás alatt lezajló folyamatok is meghatározzák a mintán belül a szabad térfogat eloszlását. A 65 % relatív nedvességtartalmú közegben szobahőmérsékleten tárolt PVP K25 minták anomális szerkezetváltozást mutattak [K10, K12, K25]. Ab initio számítások segítségével az anomális viselkedésért felelős komplex szerkezetét is felderítettem. A polimer láncok és a vízmolekulák intermolekuláris keresztkötéses H-hidas hálózatot képezhetnek 65 % relatív nedvességtartalmú közegben, amely az adott polimert tartalmazó granulátum és tabletta húzószilárdságát megnöveli, így megváltoztatja a gyógyszerforma fizikai stabilitását a tárolás során [K10, K12]. A PVP K25 relatív nedvességtartalom függvényében mért relaxációs entalpia- változásából bizonyítottam, hogy létezik egy hidratációs tartomány (0,195wPVP
A poli(vinilpirrolidon) vízfelvételét kétlépcsős mechanizmussal jellemeztem: (1) a vízmolekulák exoterm abszorpciója a polimer hidrofil csoportjain, (2) a víz entrópia-vezérelt beoldódása a polimer mátrixba. A PVP vízzel történő duzzadásának exoterm kezdőlépése egy rendezettebb szerkezethez vezet, a szabadtérfogat-üregek egyenletesebb méret-eloszlásúak, mint a kiindulási száraz üvegszerű állapotban. Ahogy a PVP láncok a vízmolekulákkal hálót alkotnak, a szerkezet rendezettebbé válik, a szabadtérfogat-üregek egységesednek, mert a vízmolekulák H-hídjai a polimer-láncok közötti távolságot rögzítik. A szabadtérfogat-üregek méret-eloszlásának kiszélesedése előnyös a PVP oldódásához. Meghatároztam a két folyamat közötti átmenet pontos helyét, amely a PVP-t tartalmazó gyógyszerformák stabilitása szempontjából gyakorlati jelentőségű [K27]. Exponenciális függvénykapcsolatot állítottam fel a tároló közeg relatív nedvességtartalma (R.H.), a kristályos teofillin különböző relatív nedvességtartalmú közegben tárolt PVP K25 alapú tablettákból történő átlagos kioldódási ideje (, valamint az azonos körülmények között tárolt PVP K25 szabad térfogatát jellemző, o-Ps élettartam-eloszlások csúcspozíció értékei között, szobahőmérsékleten, 25-75 % relatív nedvességtartalom érték-tartományon belül [K28]. Megállapítottam, hogy a PVP K25 mellett poloxamer blokk-polimert tartalmazó szabadfilmekben keresztkötéses PVP láncok nem alakulnak ki 65 % relatív nedvességtartalmú közegben történő tárolás során. A polimer-szerkezet mozgékony marad, erre utal a PVP üvegátalakulási hőmérsékletén mért relaxációs entalpia- értékek növekedése [K27]. Megállapítottam, hogy a poloxamer tartalmú tabletták húzószilárdság-értékei a tárolási körülményektől függetlenül alacsonyabbak voltak, mint a blokk-polimert nem tartalmazó tablettáké, azonban a poloxamer a nedvességtartalom negatív hatásától megvédte a tablettákat [K27]. Lágyítószerként szebacinsav dibutil-észtert tartalmazó Eudragit ® L30 D szabad filmek üvegátmeneti hőmérsékletén mért entalpia-relaxáció a lágyítószer koncentrációjának növelésével megnőtt. A lágyítószer koncentrációjának növekedésével nőtt a polimer szabad térfogata, amely a polimer molekulaláncok Created with novaPDF Printer (www.novaPDF.com). Please register to remove this message. 85
- Page 41 and 42: Eudragit ® L 30 D és Eudragit ®
- Page 43 and 44: A különböző minták (polimer po
- Page 45 and 46: 2.12. Az üvegátalakulás hőmérs
- Page 47 and 48: statisztikai számítást az SPSS p
- Page 49 and 50: szemcsékéhez hasonló morfológia
- Page 51 and 52: 3.2. A tárolási körülmények ha
- Page 53 and 54: Relatív nedvesség Víztartalom Fi
- Page 55 and 56: Mérések Változók Válasz param
- Page 57 and 58: 3.2.3. o-Ps élettartam eloszlások
- Page 59 and 60: Víztartalom g/g % Relatív nedvess
- Page 61 and 62: Diéderes szögek 15. ábra - A dim
- Page 63 and 64: Molekula/komplex Energia (hartree)
- Page 65 and 66: további növekedése a polimer lá
- Page 67 and 68: 3.2.6. A PVP K25 szabad filmek víz
- Page 69 and 70: Relatív nedvesség- cw (g/g%)* S c
- Page 71 and 72: 3.2.7. Az o-Ps élettartam-eloszlá
- Page 73 and 74: 3.2.8. A PVP K25 szabad filmek üve
- Page 75 and 76: 3.2.9. Poloxamer tartalmú PVP K25
- Page 77 and 78: 3.2.10. A Poloxamer (Lutrol ® F127
- Page 79 and 80: hőmérséklet felett a PVP viszkoz
- Page 81 and 82: a b c /p (perc) p (ns) 30 20 10
- Page 83 and 84: mozgásoknak helyet biztosítanak,
- Page 85 and 86: Minta Kristályosodási csúcs H Ol
- Page 87 and 88: Intenzitás (a.u.) Eudragit Eudragi
- Page 89 and 90: inkrusztátum mennyisége szignifik
- Page 91: a b Intenzitás (beütésszám) Int
- Page 95 and 96: A szilárd részecskék bevonásár
- Page 97 and 98: IRODALOMJEGYZÉK 1. ICH Guideline Q
- Page 99 and 100: 22. Hiemenz, C.P., 1984. Polymer Ch
- Page 101 and 102: 43. Kelley, F.N., Bueche, F., 1961.
- Page 103 and 104: 66. Andrianova, I.I., Grebennikov,
- Page 105 and 106: 89. Privalko, V.P., Dinzhos, R.V.,
- Page 107 and 108: 113. Fell, J.T., Newton, J.M., 1970
- Page 109 and 110: 132. Patai, K., Berényi, M., Sipos
- Page 111 and 112: K10. K. Süvegh, R. Zelkó: Physica
- Page 113 and 114: K30. R. Zelkó, Á. Orbán, K. Süv
- Page 115 and 116: EK6. I. Antal, R. Zelkó, N. Rőcze
- Page 117 and 118: P9. Z. Budavári, Zs. Porkoláb, R.
- Page 119 and 120: E9. Zelkó R., Dredán J., Csóka G
- Page 121 and 122: E26. Marek T., Süvegh K., Zelkó R
- Page 123 and 124: E43. D. Kiss, P-H. Berlier, L. Rous
- Page 125: KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS Őszinte t
IV. ÖSSZEFOGLALÁS, ÚJ TUDOMÁNYOS EREDMÉNYEK<br />
A pozitron élettartam spektroszkópiát elsőként alkalmaztam a gyógyszerészeti<br />
szakirodalomban a gyógyszerkönyvekben (Ph. Eur., Ph. Hg. VIII.) hivatalos,<br />
széleskörű gyógyszertechnológiai alkalmazhatósággal rendelkező amorf polimer<br />
segédanyagok (poli(vinilpirrolidon), poliakrilátok) fizikai öregedésének<br />
vizsgálatára [K10, K12-K13, K26, K28, K30]. A tabletták kötőanyagaként<br />
alkalmazott poli(vinilpirrolidon) fizikai öregedési folyamatát kísérő kémiai<br />
szerkezetváltozások dinamikája jól követhető pozitron élettartam spektroszkópia<br />
(PALS), relaxációs entalpia mérések és ab initio számítások kombinációjával<br />
[K10].<br />
Megállapítható, hogy a PVP K25 üvegszerű állapotából a teljesen lágyított<br />
kaucsuk-rugalmas állapotába történő átmenet nem folyamatos. Nemcsak a minta<br />
aktuális nedvességtartalma, hanem a tárolás alatt lezajló folyamatok is<br />
meghatározzák a mintán belül a szabad térfogat eloszlását. A 65 % relatív<br />
nedvességtartalmú közegben szobahőmérsékleten tárolt PVP K25 minták anomális<br />
szerkezetváltozást mutattak [K10, K12, K25].<br />
Ab initio számítások segítségével az anomális viselkedésért felelős komplex<br />
szerkezetét is felderítettem. A polimer láncok és a vízmolekulák intermolekuláris<br />
keresztkötéses H-hidas hálózatot képezhetnek 65 % relatív nedvességtartalmú<br />
közegben, amely az adott polimert tartalmazó granulátum és tabletta<br />
húzószilárdságát megnöveli, így megváltoztatja a gyógyszerforma fizikai<br />
stabilitását a tárolás során [K10, K12].<br />
A PVP K25 relatív nedvességtartalom függvényében mért relaxációs entalpia-<br />
változásából bizonyítottam, hogy létezik egy hidratációs tartomány<br />
(0,195wPVP
Change language