Természetes hatóanyagok jelentőségének vizsgálata máj- és ...
Természetes hatóanyagok jelentőségének vizsgálata máj- és ...
Természetes hatóanyagok jelentőségének vizsgálata máj- és ...
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
<strong>máj</strong>nekrózist, azonban a tioacetamid-S-oxid további metabolitjai, mint például a szulfén<br />
<strong>és</strong> a tioacetamid-S-dioxid, rendkívül reaktív komponensek, melyek a szöveti<br />
makromolekulákhoz kötődve <strong>máj</strong>sejtnekrózist, apotózist (202), a mitokondriális<br />
aktivitás zavarát (146) <strong>és</strong> a szérum citokinszintjének emelked<strong>és</strong>ét idézik elő (172).<br />
Annak tisztázására, hogy a reaktív tioacetamid-metabolitok előállításában melyik<br />
oxidáz rendszer vesz r<strong>és</strong>zt több tanulmány született. Abban a kutatók egyetértenek,<br />
hogy a TAA (CH3-C(S)NH2) tioamid-csoportjának S-oxidációja révén TAA-sulfoxid<br />
(CH3-C(SO)NH2), majd S-dioxid (CH3-C(SO2)NH2) keletkezik. A reaktív intermedierek<br />
kovalensen kötődnek a <strong>máj</strong> makromolekuláihoz, <strong>és</strong> végül <strong>máj</strong>károsodást okoznak (100,<br />
172). Hunter <strong>és</strong> munkatársai <strong>vizsgálata</strong>ikban azt találták, hogy az előkezel<strong>és</strong> különböző<br />
P450-enziminhibitorokkal (pyrazol, SKF-525A, kobalt-klorid, metyrapon)<br />
megakadályozta a TAA-indukálta <strong>máj</strong>nekrózist (101). Ezzel ellentétes az a megfigyel<strong>és</strong>,<br />
melyről Castro <strong>és</strong> munkatársai számoltak be, ők P450-enziminhibitorokkal (SKF-525A,<br />
Sch 576) nem tudták megakadályozni a TAA hepatotoxicitását (35). De Ferreyra <strong>és</strong><br />
munkacsoportja azt találta, hogy a flavin-tartalmú monooxigenázok (FMO)<br />
szubsztrátjaival (pl. klórpromazin, imipramin, merkaptoetilamine, fenil-tiokarbamid)<br />
végzett előkezel<strong>és</strong>, ugyancsak megelőzi a TAA-okozta <strong>máj</strong>nekrózist (55). A<br />
tiobenzamin (C6H5-C(S)NH2), a TAA egy szerkezeti analógja, tiobenzamid-sulfoxiddá<br />
metabolizálódik, melyben mind a P450 (35%), mind a FMO (65%) r<strong>és</strong>zt vesz (219).<br />
Más tanulmányok a P4501A, P4502E1 <strong>és</strong> az FMO1 szerepét vizsgálták a TAA<br />
metabolizmusában. Wang <strong>és</strong> munkatársai <strong>vizsgálata</strong>ik <strong>és</strong> korábbi munkák alapján azt<br />
valószínűsítik, hogy az FMO1 szerepe a TAA detoxifikálásában van, következ<strong>és</strong>képpen<br />
a TAA toxikus metabolitjainak előállításában a P450-enzimrendszernek, azon belül is a<br />
P4502E1-nek van szerepe (4. ábra) (227). Az FMO1 olyan módon vehet r<strong>és</strong>zt a TAA<br />
metabolizmusában, melynek eredményeként nem reaktív intermedierek keletkeznek (4.<br />
ábra). Chiba <strong>és</strong> munkatársai kimutatták, hogy az FMO r<strong>és</strong>zt vesz az 1-metil-4-fenil-<br />
1,2,3,6-tetrahidropiridin méregtelenít<strong>és</strong>ében is (40). A P4501A-nak valószínűleg nincs<br />
szerepe a TAA <strong>máj</strong>károsító hatásában, mert az enzim gátlói, a 3-metilkolantrén <strong>és</strong> a 3,4benzpirén,<br />
nem csökkentették a TAA hepatotoxicitását (64).<br />
Az FMO-k számos kéntartalmú vegyület <strong>és</strong> más gyenge nukleofil oxidációjában<br />
vesznek r<strong>és</strong>zt. Az FMO, többnyire FMO1 formában van jelen a patkányok <strong>máj</strong>ában <strong>és</strong><br />
intestinumában (227).<br />
38
Change language