az értekezés - Semmelweis Egyetem Doktori Iskola
az értekezés - Semmelweis Egyetem Doktori Iskola az értekezés - Semmelweis Egyetem Doktori Iskola
spektroszkópiával vizsgáltuk. Az előállított glükozidok feltehetően előnyös farmakokinetikai tulajdonságú, aktív molekulák, melyek akár ópiát prodrugként is felhasználást nyerhetnek. Kifejlesztettünk egy hatékony HPLC módszert a glükozidok és glükuronidmetabolitok elválasztására, az eljárás alkalmas lehet biológiai mintákból glükozidok izolálására. A szintetizált morfin és kodein glükozidok kedvező vízoldékonysággal rendelkező vegyületek, melyek a szulfátészterekkel és glükuronidokkal ellentétben nem ikerionos szerkezetűek, így a fájdalomcsillapító terápiában esetlegesen prodrugként nyerhetnek felhasználást. 86
7. Összefoglalás A morfint és egyéb opiátszármazékokat, mint a leghatékonyabb fájdalomcsillapító farmakonokat széleskörűen alkalmazzák a gyógyászatban, és gyakorlatilag minden létező analgetikum hatását hozzájuk hasonlítják. Ennek ellenére a nemkívánatos mellékhatások, a hozzászokás, valamint a függőség kialakulása miatt célszerűnek tűnik hasonlóan hatékony, ám kevesebb veszélyt rejtő anyagok kifejlesztése. Az újabb származékok között az utóbbi évtizedben előtérbe kerültek a metabolitok is. A két leghatékonyabb származék a morfin-6- O-szulfát és a morfin-6-O-glükuronid: a morfinnál erősebb analgetikus hatásuk, kedvezőbb hatásprofiljuk és szélesebb terápiás indexük alapján potenciális új fájdalomcsillapító gyógyszeranyagok, további tanulmányozásra érdemes molekulák. Értekezésemben leírom a morfin- és kodeinszármazékok szulfátésztereinek és glükozidjainak előállítására alkalmas szintetikus módszerek racionalizálását, számos természetes és szintetikus konjugátum előállítását.Előállítottuk a morfin, dihidromorfin, kodein és dihidrokodein, valamint ugyanezen vegyületek kvaterner nitrogénatomot tartalmazó származékainak és egyes antagonisták szulfátésztereit. Szintetizáltuk a 14- metoxikodeint, 14-metoximorfint és ezek szulfátésztereit.A szulfát monoészterek előállítását piridin-SO3komplex, a szulfát diésztereket kénsav/DCC reagensek alkalmazásával oldottuk meg.Glükozidkonjugátumokat Koenigs-Knorr reakcióval állítottunk elő. A megfelelő védőcsoporttal ellátott morfinszármazékot benzolban oldottuk, majd ezüst-karbonát aktivátor jelenlétében α-acetobróm-glükózzal végeztük a glükozilálást. A nyers termékeket oszlopkromatográfiával tisztítottuk, majd végső lépésként lítium- hidroxiddal távolítottuk el a védőcsoportokat. A vegyületek részletes spektroszkópiai elemzését elvégeztük (NMR, MS, CD, UV/VIS). Kidolgoztunk egy egyszerű és gyors HPLC eljárást morfin és kodein glükozidjainak az anyavegyületeiktől és glükuronidkonjugátumaiktól való elválasztására. Kiválasztott anyagok hatástani vizsgálatát a SE Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézetben végezték, a 14-metoximorfin-6-O- szulfát a morfinnál mintegy 2000-szer erősebb fájdalomcsillapító, hatástartama is hosszabb és perifériás adagolás esetén is hatékony. A vegyület a jövőben akár a klinikai gyakorlatban is felhasználást nyerhet perifériás fájdalomcsillapítóként. 87
- Page 35 and 36: védőcsoportok alkalmazása szüks
- Page 37 and 38: éterát katalizátort alkalmazva.
- Page 39 and 40: 2. Célkitűzések A morfinánváza
- Page 41 and 42: 3.1. Reagensek és oldószerek 3. M
- Page 43 and 44: 4. Eredmények Számos endogén veg
- Page 45 and 46: 17. ábra: morfin 3-O-szulfátok (3
- Page 47 and 48: eredményre sem morfin-3-O-szulfát
- Page 49 and 50: 22. ábra: N-feniletil-normorfin-6-
- Page 51 and 52: oxikodon-14-O-szulfátot (102). 14-
- Page 53 and 54: 25. ábra: 6-O-glükopiranozilkodei
- Page 55 and 56: 5. Megbeszélés 5.1. Szulfátészt
- Page 57 and 58: A vegyületek 13 C-NMR spektrumába
- Page 59 and 60: 5. táblázat. A főbb szulfátész
- Page 61 and 62: hullámhossz-érték felé tolódot
- Page 63 and 64: 5.2. Szulfátészterek hatástani v
- Page 65 and 66: sikeresen elválasztották a morfin
- Page 67 and 68: 5.5. Kísérleti rész (5α,6α)-7,
- Page 69 and 70: (5α,6α)-4,5-Epoxi-3-hidroxi-17-di
- Page 71 and 72: tapasztaltunk, a kivált anyagot sz
- Page 73 and 74: (5α)-4,5-epoxi-3-hidroxi-17-ciklop
- Page 75 and 76: (5α,6α)-7,8-Didehidro-4,5-epoxi-3
- Page 77 and 78: 4,86 (m, H-6, 1H), 4,34 (d, J = 6,4
- Page 79 and 80: 6, 1H), 3,77 (ddd, J = 4,4, 2,5 Hz,
- Page 81 and 82: (5α,6α)-7,8-Didehidro-4,5-epoxi-3
- Page 83 and 84: 9,5 Hz, H-4’, 1H), 2,84 (dd, J =
- Page 85: köszönhetően alkalmasak lehetnek
- Page 89 and 90: 9. Irodalomjegyzék 1. Trescot AM,
- Page 91 and 92: 28. James IF, Chavkin C, Goldstein
- Page 93 and 94: 52. Tang BK. (1990) Drug glucosidat
- Page 95 and 96: 74. Donnerer J, Cardinale G, Coffey
- Page 97 and 98: 97. McKenna J, Norymberski JK. (195
- Page 99 and 100: 122. Small L, Eddy N, Ager J, May E
- Page 101 and 102: Folyóiratcikkek az értekezés té
- Page 103: 11. Köszönetnyilvánítás Kösz
spektroszkópiával vizsgáltuk. Az előállított glükozidok feltehetően előnyös<br />
farmakokinetikai tulajdonságú, aktív molekulák, melyek akár ópiát prodrugként is<br />
felhasználást nyerhetnek.<br />
Kifejlesztettünk egy hatékony HPLC módszert a glükozidok és glükuronidmetabolitok<br />
elválasztására, <strong>az</strong> eljárás alkalmas lehet biológiai mintákból glükozidok izolálására.<br />
A szintetizált morfin és kodein glükozidok kedvező vízoldékonysággal rendelkező<br />
vegyületek, melyek a szulfátészterekkel és glükuronidokkal ellentétben nem ikerionos<br />
szerkezetűek, így a fájdalomcsillapító terápiában esetlegesen prodrugként nyerhetnek<br />
felhasználást.<br />
86
Change language