az értekezés - Semmelweis Egyetem Doktori Iskola
az értekezés - Semmelweis Egyetem Doktori Iskola az értekezés - Semmelweis Egyetem Doktori Iskola
Nátriumot (0,25 g, 10,9 mmol) feloldottunk vízmentes etanolban (50 ml). A keletkező oldathoz morfint (1) (2,70 g, 9,00 mmol) és 2-jódpropánt (1,3 ml) adtunk majd az elegyet kevertettük 6 órán keresztül 60 °C-n. A reakcióidő letelte után az etanolt csökkentett nyomáson bepároltuk, majd vizet (50 ml) és 10 %-os nátrium-hidroxid oldatot adtunk a maradékhoz, ezután extraháltuk kloroformmal. A szerves fázis szárítása után a kloroformot csökkentett nyomáson bepároltuk, így a 3-O-izopropilmorfinhoz (76) jutottunk (halványsárga olaj). 76 teljes mennyiségét szulfátészterré alakítottuk a 45-nél leírtak szerint. A nyersterméket forró vízből átkristályosítottuk. A termék 3-O-izopropilmorfin-6- O-szulfát (77) halványsárga kristályos anyag. Kitermelés: 48 %. Op.: 225 °C fölött bomlás.ESI-MS: 407.Rf (A): 0,39. 74
(5α,6α)-7,8-Didehidro-4,5-epoxi-3,6-dihidroxi-14-metoxi-17-metilmorfinán [14- Metoximorfin] (94, C18H21NO4) 14-Hidroxi-kodeinont (91) (3,00 g, 9,10 mmol) feloldottunk vízmentes DMF-ben (15 ml), majd az oldathoz nátrium-hidridet adtunk (0,75 g) és 1 órán keresztül kevertettük szobahőmérsékleten. Ezután jeges-vizes hűtés mellett dimetil-szulfátot (1,20 ml) csepegettünk az oldathoz, majd kevertettük további 4 órán keresztül szobahőmérsékleten. A reakcióidő letelte után az elegyhez vizet (10 ml) és 25 %-os ammóniaoldatot (5 ml) adtunk, majd az elegyet vákuumban szárazra pároltuk. A szilárd maradékot feloldottuk kloroformban, majd vízzel és tömény nátrium-klorid oldattal mostuk. A kloroformot szárítás után csökkentett nyomáson bepároltuk, így a 14-metoxikodeinonhoz (92) jutottunk (vörösbarna olaj) (1,40 g). 1 H NMR (600 MHz, CDCl3): δ = 6,67 (d, J = 8,2 Hz, H-2, 1H), 6,60 (d, J = 10,2 Hz, H-7, 1H), 6,59 (d, J = 8,2 Hz, H-1, 1H), 6,27 (d, J = 10,2 Hz, H-8, 1H), 4,74 (s, H-5, 1H), 3,83 (s, 3-OMe, 3H), 3,25 (s, 14-OMe, 3H), 2,47 (s, NMe, 3H) ppm. 92 teljes mennyiségéhez 48 %-os hidrogén-bromid oldatot (15 ml) adtunk, majd refluxáltuk 15 percig. Ezt követően az elegyet vákuumban szárazra pároltuk, a maradékot metanollal eldörzsöltük, majd éjszakára mélyhűtőbe helyeztük. Másnap a szilárd terméket szűrtük, a 14.metoximorfinon hidrobromid sója (93) barna szilárd tömeg (1,40 g). 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ = 6,85 (d, J = 10,2 Hz, H-7, 1H), 6,69 (d, J = 8,2 Hz, H-2, 1H), 6,64 (d, J = 8,2 Hz, H-1, 1H), 6,43 (d, J = 10,2 Hz, H-8, 1H), 5,16 (s, H-5, 1H), 4,25 (d, J = 5,3 Hz, H-9, 1H), 3,22 (d, J = 9,2 Hz, 14-OMe, 3H), 2,92 (s, NMe, 3H) ppm.93 teljes mennyiségét elegyítettük metanollal (30 ml), majd nátrium-hidrogénkarbonátot (0,30 g) és jeges-vizes hűtés közben kis részletekben nátrium-borohidridet (1,0 g) adtunk hozzá és 2 órán keresztül kevertettük szobahőmérsékleten. Ezután kálium-karbonáttal lúgosítottunk (pH = 9), az oldószert csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot vízzel elkevertük és extraháltuk kloroformmal. A szerves fázist szárítás után csökkentett nyomáson bepároltuk. A termék 14-metoximorfin (94) szürke por. Kitermelés: 28 %. Op.: 221-223 °C. 1 H NMR (600 MHz, CDCl3): δ = 6,62 (d, J = 8,1 Hz, H-2, 1H), 6,48 (d, J = 8,1 Hz, H-1, 1H), 5,88 (d, J = 9,9 Hz, H-7, 1H), 5,47 (dd, J = 9,9, 3,2 Hz, H-8, 1H), 4,87 (d, J = 6,4 Hz, H-5, 1H), 4,60 (m, H-6, 1H), 3,20 (s, 14-OMe, 3H), 2,44 (s, NMe, 3H) ppm. 13 C NMR (150 MHz, 75
- Page 23 and 24: helyezi az ópiátok köhögéscsil
- Page 25 and 26: 1.6. Metabolizmus A gyógyszerhatá
- Page 27 and 28: Az opioidok I. fázisbeli metaboliz
- Page 29 and 30: 10. ábra: a morfin (1) metabolikus
- Page 31 and 32: 1.9.A morfin metabolitjainak farmak
- Page 33 and 34: morfin-6-O-glükuronid (32) a morfi
- Page 35 and 36: védőcsoportok alkalmazása szüks
- Page 37 and 38: éterát katalizátort alkalmazva.
- Page 39 and 40: 2. Célkitűzések A morfinánváza
- Page 41 and 42: 3.1. Reagensek és oldószerek 3. M
- Page 43 and 44: 4. Eredmények Számos endogén veg
- Page 45 and 46: 17. ábra: morfin 3-O-szulfátok (3
- Page 47 and 48: eredményre sem morfin-3-O-szulfát
- Page 49 and 50: 22. ábra: N-feniletil-normorfin-6-
- Page 51 and 52: oxikodon-14-O-szulfátot (102). 14-
- Page 53 and 54: 25. ábra: 6-O-glükopiranozilkodei
- Page 55 and 56: 5. Megbeszélés 5.1. Szulfátészt
- Page 57 and 58: A vegyületek 13 C-NMR spektrumába
- Page 59 and 60: 5. táblázat. A főbb szulfátész
- Page 61 and 62: hullámhossz-érték felé tolódot
- Page 63 and 64: 5.2. Szulfátészterek hatástani v
- Page 65 and 66: sikeresen elválasztották a morfin
- Page 67 and 68: 5.5. Kísérleti rész (5α,6α)-7,
- Page 69 and 70: (5α,6α)-4,5-Epoxi-3-hidroxi-17-di
- Page 71 and 72: tapasztaltunk, a kivált anyagot sz
- Page 73: (5α)-4,5-epoxi-3-hidroxi-17-ciklop
- Page 77 and 78: 4,86 (m, H-6, 1H), 4,34 (d, J = 6,4
- Page 79 and 80: 6, 1H), 3,77 (ddd, J = 4,4, 2,5 Hz,
- Page 81 and 82: (5α,6α)-7,8-Didehidro-4,5-epoxi-3
- Page 83 and 84: 9,5 Hz, H-4’, 1H), 2,84 (dd, J =
- Page 85 and 86: köszönhetően alkalmasak lehetnek
- Page 87 and 88: 7. Összefoglalás A morfint és eg
- Page 89 and 90: 9. Irodalomjegyzék 1. Trescot AM,
- Page 91 and 92: 28. James IF, Chavkin C, Goldstein
- Page 93 and 94: 52. Tang BK. (1990) Drug glucosidat
- Page 95 and 96: 74. Donnerer J, Cardinale G, Coffey
- Page 97 and 98: 97. McKenna J, Norymberski JK. (195
- Page 99 and 100: 122. Small L, Eddy N, Ager J, May E
- Page 101 and 102: Folyóiratcikkek az értekezés té
- Page 103: 11. Köszönetnyilvánítás Kösz
(5α,6α)-7,8-Didehidro-4,5-epoxi-3,6-dihidroxi-14-metoxi-17-metilmorfinán [14-<br />
Metoximorfin] (94, C18H21NO4)<br />
14-Hidroxi-kodeinont (91) (3,00 g, 9,10 mmol) feloldottunk vízmentes DMF-ben (15 ml),<br />
majd <strong>az</strong> oldathoz nátrium-hidridet adtunk (0,75 g) és 1 órán keresztül kevertettük<br />
szobahőmérsékleten. Ezután jeges-vizes hűtés mellett dimetil-szulfátot (1,20 ml)<br />
csepegettünk <strong>az</strong> oldathoz, majd kevertettük további 4 órán keresztül szobahőmérsékleten. A<br />
reakcióidő letelte után <strong>az</strong> elegyhez vizet (10 ml) és 25 %-os ammóniaoldatot (5 ml) adtunk,<br />
majd <strong>az</strong> elegyet vákuumban szár<strong>az</strong>ra pároltuk. A szilárd maradékot feloldottuk<br />
kloroformban, majd vízzel és tömény nátrium-klorid oldattal mostuk. A kloroformot<br />
szárítás után csökkentett nyomáson bepároltuk, így a 14-metoxikodeinonhoz (92) jutottunk<br />
(vörösbarna olaj) (1,40 g). 1 H NMR (600 MHz, CDCl3): δ = 6,67 (d, J = 8,2 Hz, H-2, 1H),<br />
6,60 (d, J = 10,2 Hz, H-7, 1H), 6,59 (d, J = 8,2 Hz, H-1, 1H), 6,27 (d, J = 10,2 Hz, H-8,<br />
1H), 4,74 (s, H-5, 1H), 3,83 (s, 3-OMe, 3H), 3,25 (s, 14-OMe, 3H), 2,47 (s, NMe, 3H)<br />
ppm. 92 teljes mennyiségéhez 48 %-os hidrogén-bromid oldatot (15 ml) adtunk, majd<br />
refluxáltuk 15 percig. Ezt követően <strong>az</strong> elegyet vákuumban szár<strong>az</strong>ra pároltuk, a maradékot<br />
metanollal eldörzsöltük, majd éjszakára mélyhűtőbe helyeztük. Másnap a szilárd terméket<br />
szűrtük, a 14.metoximorfinon hidrobromid sója (93) barna szilárd tömeg (1,40 g). 1 H NMR<br />
(600 MHz, DMSO-d6): δ = 6,85 (d, J = 10,2 Hz, H-7, 1H), 6,69 (d, J = 8,2 Hz, H-2, 1H),<br />
6,64 (d, J = 8,2 Hz, H-1, 1H), 6,43 (d, J = 10,2 Hz, H-8, 1H), 5,16 (s, H-5, 1H), 4,25 (d, J =<br />
5,3 Hz, H-9, 1H), 3,22 (d, J = 9,2 Hz, 14-OMe, 3H), 2,92 (s, NMe, 3H) ppm.93 teljes<br />
mennyiségét elegyítettük metanollal (30 ml), majd nátrium-hidrogénkarbonátot (0,30 g) és<br />
jeges-vizes hűtés közben kis részletekben nátrium-borohidridet (1,0 g) adtunk hozzá és 2<br />
órán keresztül kevertettük szobahőmérsékleten. Ezután kálium-karbonáttal lúgosítottunk<br />
(pH = 9), <strong>az</strong> oldószert csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot vízzel elkevertük és<br />
extraháltuk kloroformmal. A szerves fázist szárítás után csökkentett nyomáson bepároltuk.<br />
A termék 14-metoximorfin (94) szürke por. Kitermelés: 28 %. Op.: 221-223 °C. 1 H NMR<br />
(600 MHz, CDCl3): δ = 6,62 (d, J = 8,1 Hz, H-2, 1H), 6,48 (d, J = 8,1 Hz, H-1, 1H), 5,88<br />
(d, J = 9,9 Hz, H-7, 1H), 5,47 (dd, J = 9,9, 3,2 Hz, H-8, 1H), 4,87 (d, J = 6,4 Hz, H-5, 1H),<br />
4,60 (m, H-6, 1H), 3,20 (s, 14-OMe, 3H), 2,44 (s, NMe, 3H) ppm. 13 C NMR (150 MHz,<br />
75
Change language