az értekezés - Semmelweis Egyetem Doktori Iskola
az értekezés - Semmelweis Egyetem Doktori Iskola az értekezés - Semmelweis Egyetem Doktori Iskola
5.1.2. Szulfátészterek kiroptikai spektrumainak értelmezése Morfinszármazékok királis tulajdonságainak, illetve az ezeket befolyásoló szerkezeti tényezők vizsgálatára elterjedt érzékeny módszer a CD és ORD spektroszkópia. 133-137 A morfin szulfátészterei tartalmaznak egy kiváló UV kromofór szubsztituált aromás gyűrűt, két hidroxilcsoportot, amelyek képesek hidrogénkötések kialakítására, és egy étercsoportot (4,5-epoxicsoport). A morfinszármazékok szulfátésztereinek nagyfokú polaritással jellemezhető, állandó töltéssel rendelkező, ikerionos szerkezete befolyásolhatja az anyagok királis tulajdonságait a szolvatációs készség befolyásolása és hidrogénkötések kialakítása által. A 27. ábra néhány kiválasztott 3-O-szulfátészter és 6-O-szulfátészter UV, CD és ORD spektrumát ábrázolja. A CD és ORD spektrumokban szembetűnő különbségek figyelhetők meg, melyek magyarázata a C és D gyűrűk különböző szubsztituensei és konformációs állapotai által okozott intenzívebb π-π* és n-π* Cotton-effektusok. A 6-O-szulfátok UV spektruma a morfinéval (1) megegyező (λmax = 285,2 nm), de a morfin-3-O-szulfát (33) spektrumában hipszokróm eltolódás fedezhető fel (λmax = 281,8 nm). A szulfátészterek és a morfin CD spektrumainak összehasonlítása során megállapítottuk, hogy az anyavegyülethez képest jellegzetes különbségek a 3-O-szulfátok esetében figyelhetők meg. A vegyületek alacsony negatív Cotton-hatást mutatnak a 286 nm körüli 1 Lb elnyelési sávban (−75 - −13 degcm 2 dmol −1 ), intenzívebb pozitív moláris ellipticitással rendelkeznek az 1 La elnyelési sávban 242 és 246 nm között 6-O-szulfátok (+250 - +450 degcm 2 dmol −1 ), valamint 235 és 236 nm között 3-O-szulfátok esetében (+120 - +160 degcm 2 dmol −1 ). Az 1 B elnyelési sávok 210 és 218 nm között meglehetősen intenzívek (-540 - −1300 degcm 2 dmol −1 ). A vegyületek közti legnagyobb különbségek is az 1 B elnyelési sávban találhatók. Az itt jelentkező negatív ellipticitások intenzitásának abszolút értéke a következő sorrendben növekszik: 1
hullámhossz-érték felé tolódott az 1 B és 1 La sávok (220 nm), és magasabb hullámhossz- értékek felé az 1 La és 1 Lb sávok között (276 nm). A 3-O-szulfátok jellegzetes CD spektrális viselkedésüknek köszönhetően élesen elkülönülnek a többi vizsgált morfinszármazéktól. Összehasonlítottuk a morfin és szulfátésztereinek ORD spektrumait is. A morfin szulfátészter származékai széles maximummal (245 - 260 nm) és intenzív minimummal (280 - 300 nm) jelennek meg a spektrumokban. Jelentős különbséget csak az izokodein-6- O-szulfát (80), a kodein-6-O-szulfát (107) 6β-epimerének spektrumában találunk, itt a többi anyagra jellemző alacsony hullámhossznál jelentkező maximum nem jelenik meg. Az ORD spektrumok hasonlósága alapján megállapítható, hogy a morfin szulfátésztereiben található kiralitáscentrumok abszolút konfigurációja megegyezik az anyavegyületekével, a konfiguráció a szulfátészteresítési reakciók körülményei között nem változik meg. A CD és ORD spektrumokban megfigyelhető jelentős intenzitás- és lefutásbeli különbségekből arra lehet következtetni, hogy a szulfátésztercsoport megjelenése a molekulában megváltoztatja a C gyűrű konformációját, valamint kiterjeszti a molekula szolvátburkát. A C-3 és C-6 helyzetben található poláris csoportok között egy vízmolekula vagy akár ammóniumion részvételével kölcsönhatások jöhetnek létre. A CD spektrumokban észlelt hipszokróm eltolódások és a NOE spektrumokban megfigyelt intenzív keresztcsúcsok alátámasztják ilyen kölcsönhatások meglétét. A kvaterner származékok esetében számottevő különbségeket nem figyeltünk meg a CD és ORD spektrumokban; a nitrogénatom metilezése nem befolyásolja a gyűrűkonformációt és az esetleges intramolekuláris kölcsönhatásokat. 138 61
- Page 9 and 10: Több ezer új, sok esetben a morfi
- Page 11 and 12: kodeinonhoz(17) vezet. A C-6-keton
- Page 13 and 14: eilleszkedését a sejtmembrán ket
- Page 15 and 16: Az opioidok receptorhoz való köt
- Page 17 and 18: 6. ábra: a morfinánvázas MOR ago
- Page 19 and 20: 8. ábra: a részleges MOR agonista
- Page 21 and 22: epevezeték záróizmában is megfi
- Page 23 and 24: helyezi az ópiátok köhögéscsil
- Page 25 and 26: 1.6. Metabolizmus A gyógyszerhatá
- Page 27 and 28: Az opioidok I. fázisbeli metaboliz
- Page 29 and 30: 10. ábra: a morfin (1) metabolikus
- Page 31 and 32: 1.9.A morfin metabolitjainak farmak
- Page 33 and 34: morfin-6-O-glükuronid (32) a morfi
- Page 35 and 36: védőcsoportok alkalmazása szüks
- Page 37 and 38: éterát katalizátort alkalmazva.
- Page 39 and 40: 2. Célkitűzések A morfinánváza
- Page 41 and 42: 3.1. Reagensek és oldószerek 3. M
- Page 43 and 44: 4. Eredmények Számos endogén veg
- Page 45 and 46: 17. ábra: morfin 3-O-szulfátok (3
- Page 47 and 48: eredményre sem morfin-3-O-szulfát
- Page 49 and 50: 22. ábra: N-feniletil-normorfin-6-
- Page 51 and 52: oxikodon-14-O-szulfátot (102). 14-
- Page 53 and 54: 25. ábra: 6-O-glükopiranozilkodei
- Page 55 and 56: 5. Megbeszélés 5.1. Szulfátészt
- Page 57 and 58: A vegyületek 13 C-NMR spektrumába
- Page 59: 5. táblázat. A főbb szulfátész
- Page 63 and 64: 5.2. Szulfátészterek hatástani v
- Page 65 and 66: sikeresen elválasztották a morfin
- Page 67 and 68: 5.5. Kísérleti rész (5α,6α)-7,
- Page 69 and 70: (5α,6α)-4,5-Epoxi-3-hidroxi-17-di
- Page 71 and 72: tapasztaltunk, a kivált anyagot sz
- Page 73 and 74: (5α)-4,5-epoxi-3-hidroxi-17-ciklop
- Page 75 and 76: (5α,6α)-7,8-Didehidro-4,5-epoxi-3
- Page 77 and 78: 4,86 (m, H-6, 1H), 4,34 (d, J = 6,4
- Page 79 and 80: 6, 1H), 3,77 (ddd, J = 4,4, 2,5 Hz,
- Page 81 and 82: (5α,6α)-7,8-Didehidro-4,5-epoxi-3
- Page 83 and 84: 9,5 Hz, H-4’, 1H), 2,84 (dd, J =
- Page 85 and 86: köszönhetően alkalmasak lehetnek
- Page 87 and 88: 7. Összefoglalás A morfint és eg
- Page 89 and 90: 9. Irodalomjegyzék 1. Trescot AM,
- Page 91 and 92: 28. James IF, Chavkin C, Goldstein
- Page 93 and 94: 52. Tang BK. (1990) Drug glucosidat
- Page 95 and 96: 74. Donnerer J, Cardinale G, Coffey
- Page 97 and 98: 97. McKenna J, Norymberski JK. (195
- Page 99 and 100: 122. Small L, Eddy N, Ager J, May E
- Page 101 and 102: Folyóiratcikkek az értekezés té
- Page 103: 11. Köszönetnyilvánítás Kösz
hullámhossz-érték felé tolódott <strong>az</strong> 1 B és 1 La sávok (220 nm), és magasabb hullámhossz-<br />
értékek felé <strong>az</strong> 1 La és 1 Lb sávok között (276 nm). A 3-O-szulfátok jellegzetes CD spektrális<br />
viselkedésüknek köszönhetően élesen elkülönülnek a többi vizsgált morfinszárm<strong>az</strong>éktól.<br />
Összehasonlítottuk a morfin és szulfátésztereinek ORD spektrumait is. A morfin<br />
szulfátészter szárm<strong>az</strong>ékai széles maximummal (245 - 260 nm) és intenzív minimummal<br />
(280 - 300 nm) jelennek meg a spektrumokban. Jelentős különbséget csak <strong>az</strong> izokodein-6-<br />
O-szulfát (80), a kodein-6-O-szulfát (107) 6β-epimerének spektrumában találunk, itt a többi<br />
anyagra jellemző alacsony hullámhossznál jelentkező maximum nem jelenik meg. Az ORD<br />
spektrumok hasonlósága alapján megállapítható, hogy a morfin szulfátésztereiben található<br />
kiralitáscentrumok abszolút konfigurációja megegyezik <strong>az</strong> anyavegyületekével, a<br />
konfiguráció a szulfátészteresítési reakciók körülményei között nem változik meg.<br />
A CD és ORD spektrumokban megfigyelhető jelentős intenzitás- és lefutásbeli<br />
különbségekből arra lehet következtetni, hogy a szulfátésztercsoport megjelenése a<br />
molekulában megváltoztatja a C gyűrű konformációját, valamint kiterjeszti a molekula<br />
szolvátburkát. A C-3 és C-6 helyzetben található poláris csoportok között egy vízmolekula<br />
vagy akár ammóniumion részvételével kölcsönhatások jöhetnek létre. A CD<br />
spektrumokban észlelt hipszokróm eltolódások és a NOE spektrumokban megfigyelt<br />
intenzív keresztcsúcsok alátámasztják ilyen kölcsönhatások meglétét. A kvaterner<br />
szárm<strong>az</strong>ékok esetében számottevő különbségeket nem figyeltünk meg a CD és ORD<br />
spektrumokban; a nitrogénatom metilezése nem befolyásolja a gyűrűkonformációt és <strong>az</strong><br />
esetleges intramolekuláris kölcsönhatásokat. 138<br />
61
Change language