az értekezés - Semmelweis Egyetem Doktori Iskola

More documents

Recommendations

Info

4.2. Glükozidok szintézise Morfinszármazékok glükozidjainak szintéziséhez glükózforráskéntα-acetobróm-glükózt használtunk. C-6 helyzetben az O-glükozilálást a Koenigs-Knorr módszerrel valósítottuk meg.Az acetil védőcsoportok eltávolítására leírt Zemplén módszer (katalitikus mennyiségű nátrium-metoxid) nem eredményezett homogén terméket, a glikozidos kötés is jelentős mértékben bomlást szenvedett. Az acetil védőcsoportok eltávolítását az acetilezett köztitermékeket lítium-hidroxid kis feleslegével (1,2 mólekvivalens lítium-hidroxid) metanolos oldatban szobahőmérsékleten kevertetve végeztük. 109,126 6-O- glükopiranozilkodein (56) és 6-O-glükopiranozildihidrokodein (112) szintézisét az alapvegyületekből közvetlenül hajtottuk végre, védőcsoportok alkalmazására értelemszerűen nem volt szükség (25. ábra). A morfin (1) és dihidromorfin (62) esetében a C-3 fenolos hidroxilcsoport acetilezését a szulfátészterek szintézisénél ismertetett módon viteleztük ki, így biztosítva a glükozilálás regioszelektivitását. A 3-O-glükopiranozilmorfin (34) szintézisét flavonoidokO-glikozilezési reakciójának módosított változatával valósítottuk meg. 127 A morfint (1) α-acetobróm-glükózzal kevertettük acetonban híg vizes nátrium-hidroxid oldat hozzáadását követően. A dihidromorfin (62) reakciójában azonos körülmények között rendkívül alacsony kitermeléssel keletkezett a kívánt termék, ezért a 3- O-glükopiranozildihidromorfint (113) a tetraacetil-3-O-glükopiranozilmorfin (114) Δ7-8 kettős kötésének katalitikus hidrogénezéssel történő telítésével, majd az ezt követő védőcsoport hidrolízissel szintetizáltuk (26. ábra).A hidrolizált cukorszármazékok vízben, metanolban és etanolban jól oldódnak, kloroformban az oldhatóság gyenge. A vegyületek amorf anyagok, kristályosításuk nem vezetett eredményre. Néhány hatástani szempontból fontos anyag glikozidjairól korábban kimutatták, hogy a cukorrésznek köszönhetően kedvező farmakokinetikai tulajdonságokkal és biohasznosíthatósággal rendelkeznek. 128-130 Bizonyos gyógyszeranyagok, így akár a morfin glükozidjait a jövő terápiás gyakorlatában prodrugként fel lehetne használni. 52
25. ábra: 6-O-glükopiranozilkodein előállítása. (a) α-Acetobróm-glükóz, aceton, 2M NaOH, 25 °C, 24 h. (b) 1M LiOH, metanol, 25 °C, 3 h. 53
Page 1 and 2: Morfinszármazékok konjugált meta
Page 3 and 4: 3. Módszerek .....................
Page 5 and 6: 1. Bevezetés (irodalmi háttér) A
Page 7 and 8: 1. ábra: az ópium képe és főbb
Page 9 and 10: Több ezer új, sok esetben a morfi
Page 11 and 12: kodeinonhoz(17) vezet. A C-6-keton
Page 13 and 14: eilleszkedését a sejtmembrán ket
Page 15 and 16: Az opioidok receptorhoz való köt
Page 17 and 18: 6. ábra: a morfinánvázas MOR ago
Page 19 and 20: 8. ábra: a részleges MOR agonista
Page 21 and 22: epevezeték záróizmában is megfi
Page 23 and 24: helyezi az ópiátok köhögéscsil
Page 25 and 26: 1.6. Metabolizmus A gyógyszerhatá
Page 27 and 28: Az opioidok I. fázisbeli metaboliz
Page 29 and 30: 10. ábra: a morfin (1) metabolikus
Page 31 and 32: 1.9.A morfin metabolitjainak farmak
Page 33 and 34: morfin-6-O-glükuronid (32) a morfi
Page 35 and 36: védőcsoportok alkalmazása szüks
Page 37 and 38: éterát katalizátort alkalmazva.
Page 39 and 40: 2. Célkitűzések A morfinánváza
Page 41 and 42: 3.1. Reagensek és oldószerek 3. M
Page 43 and 44: 4. Eredmények Számos endogén veg
Page 45 and 46: 17. ábra: morfin 3-O-szulfátok (3
Page 47 and 48: eredményre sem morfin-3-O-szulfát
Page 49 and 50: 22. ábra: N-feniletil-normorfin-6-
Page 51: oxikodon-14-O-szulfátot (102). 14-
Page 55 and 56: 5. Megbeszélés 5.1. Szulfátészt
Page 57 and 58: A vegyületek 13 C-NMR spektrumába
Page 59 and 60: 5. táblázat. A főbb szulfátész
Page 61 and 62: hullámhossz-érték felé tolódot
Page 63 and 64: 5.2. Szulfátészterek hatástani v
Page 65 and 66: sikeresen elválasztották a morfin
Page 67 and 68: 5.5. Kísérleti rész (5α,6α)-7,
Page 69 and 70: (5α,6α)-4,5-Epoxi-3-hidroxi-17-di
Page 71 and 72: tapasztaltunk, a kivált anyagot sz
Page 73 and 74: (5α)-4,5-epoxi-3-hidroxi-17-ciklop
Page 75 and 76: (5α,6α)-7,8-Didehidro-4,5-epoxi-3
Page 77 and 78: 4,86 (m, H-6, 1H), 4,34 (d, J = 6,4
Page 79 and 80: 6, 1H), 3,77 (ddd, J = 4,4, 2,5 Hz,
Page 81 and 82: (5α,6α)-7,8-Didehidro-4,5-epoxi-3
Page 83 and 84: 9,5 Hz, H-4’, 1H), 2,84 (dd, J =
Page 85 and 86: köszönhetően alkalmasak lehetnek
Page 87 and 88: 7. Összefoglalás A morfint és eg
Page 89 and 90: 9. Irodalomjegyzék 1. Trescot AM,
Page 91 and 92: 28. James IF, Chavkin C, Goldstein
Page 93 and 94: 52. Tang BK. (1990) Drug glucosidat
Page 95 and 96: 74. Donnerer J, Cardinale G, Coffey
Page 97 and 98: 97. McKenna J, Norymberski JK. (195
Page 99 and 100: 122. Small L, Eddy N, Ager J, May E
Page 101 and 102: Folyóiratcikkek az értekezés té
Page 103:
11. Köszönetnyilvánítás Kösz
show all

az értekezés - Semmelweis Egyetem Doktori Iskola

Create successful ePaper yourself

Delete template?

Save as template?