az értekezés - Semmelweis Egyetem Doktori Iskola

22. ábra: N-feniletil-normorfin-6-O-szulfát (90) szintézise. (a) Fenilacetil-klorid,
metanol, K2CO3, H2O, 25 °C, 24 perc. (b) LiAlH4, dietil-éter, reflux, 15 h. (c)
Ecetsavanhidrid, piridin, 25 °C, 24 h. (d) 1: Piridin-SO3, piridin, 60 °C, 3,5 h. 2: 10 %
NaOH, metanol, 25 °C, 1 h.
Irodalmi előzmények alapján a C-14 helyzetben alkoxicsoportot tartalmazó
morfinánszármazékok rendkívül erős fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek. Korábban
számos 14-O-alkil (főként metil, etil, benzil és fenilpropil) morfinonszármazékot
előállítottak, de a morfin és kodein 14-O-alkil származékait nem szintetizálták. Célul tűztük
ki a C-14 helyzetben metoxicsoportot tartalmazó 14-metoximorfin és 14-metoxikodein,
valamint ezen vegyületek szulfátésztereinek előállítását. Ezek a származékok
(különösképpen a szulfátészterek) várhatóan kiemelkedő fájdalomcsillapító hatással
rendelkeznek. A szintézist 14-hidroxi-kodeinonból (91) kiindulva valósítottuk meg. A C-14
hidroxilcsoportot nátrium-hidrid jelenlétében dimetil-szulfáttal metileztük vízmentes DMF-
ben. A keletkező 14-metoxikodeinont (92) tömény vizes hidrogén-bromid oldattal forralva
a C-3 helyzetben szelektíven demetilezve a 14-metoximorfinonhoz (93) jutottunk. 123,124 A
14-metoximorfinon (93) redukciója nátrium-borohidriddel a 14-metoximorfint (94)
eredményezte. A 14-metoxikodeinon (92) szinténnátrium-borohidriddel végrehajtott
redukciójával állítottuk elő a 14-metoxikodeint (98). A 14-metoximorfint (94) a 6-O-
szulfátészterek előállításánál leírtak szerint acetileztük, majd szulfátészterré alakítottuk. A
védőcsoport lúgos hidrolízisét követően a 14-metoximorfin-6-O-szulfáthoz (97) jutottunk.
49