az értekezés - Semmelweis Egyetem Doktori Iskola
az értekezés - Semmelweis Egyetem Doktori Iskola az értekezés - Semmelweis Egyetem Doktori Iskola
13. ábra: glükuronidok előállítására szolgáló Koenigs-Knorr reakció sémája A kodein-6-O-glükuronidot is Koenigs-Knorr reakció segítségével állították elő: a kodeint (2) ezüst-karbonát jelenlétében reagáltatták α-acetobróm-glükuronsav- metilészterrel benzolban. A védőcsoportokat tartalmazó kodein-6-O-glükuronidot (43) két lépésbenhidrolizálták: először nátrium-metiláttal metanolban átészterezték (Zemplén-féle dezacetilezés), ezt követően a metilészter csoportokat távolították el bárium-hidroxiddal. A kodein-6-O-glükuronid (43) ikerionos szerkezettel rendelkezik oldatban és kristályos állapotban is. A glikozidos kötés β-konfigurációját NMR vizsgálatokkal, a csatolási állandók elemzésével igazolták. További bizonyíték a β-konfigurációra, hogy a glikozidos kötésβ-glükuronidáz enzimmel való kezelés következtében felbomlott. Amennyiben a Koenigs-Knorr reakciót morfin-3-O-glükuronid(31) előállítására alkalmazták, a 6-O-acetil- morfin (51) reakciója a szénhidrátkomponenssel nem vezetett a várt termékhez. A vegyület (31) előállítására morfint (1) reagáltattak acetonos oldatban α-acetobróm-glükuronsav- metilészterrel nátrium-hidroxid jelenlétében. A morfin-3-O-glükuronid(31) hozama alacsony (27 %) volt. 107,108 Később a morfin-3-O-glükuronid(31) szintézisére egy jelentősen jobb kitermelést eredményező eljárást közöltek: a morfin (1) lítiumsóját metanolban α-acetobróm-glükuronsav-metilészterrel reagáltatták majd további lítium- hidroxidos hidrolízis után a morfin-3-O-glükuronidot(31) egyszerű átkristályosítással tisztítva 53 %-os hozammal nyerték. 109 A morfin-3,6-O-diglükuronid (38) szintézisére is kidolgoztak eljárást: először a morfin (1) lítiumsójából előállították a védett morfin-3-O- glükuronidot(52), majd a vegyület Koenigs-Knorr reakciója eredményezte a védett morfin- 3,6-O-diglükuronidot (53), melyet lítium-karbonáttal hidrolizálva nyerték a morfin-3,6-O- diglükuronidot (38). A morfin-6-O-glükuronid (32) előállítása lehetséges egy másik reagenssel, a α-2,3,4-tri-O-izobutiril-1-O-triklóracetimidoil-glükuronsav-metilészter felhasználásával. A 3-O-acetilmorfin (54) reakcióját diklórmetánban végezték bórtrifluorid- 36
éterát katalizátort alkalmazva. A köztitermék hidrolízise (vizes NaOH majd ecetsavas izolálás) a morfin-6-O-glükuronidot (32) 90 % feletti kitermeléssel eredményezte. A módszer előnye, hogy elkerüli a nehézfémvegyületek (ezüst-karbonát, barium-hidroxid) használatát (14. ábra). 110,111 14. ábra: glükuronidok előállításaα-2,3,4-tri-O-izobutiril-1-O-triklóracetimidoil- 1.10.3. Glikozidok előállítása glükuronsav-metilészter reagenssel Morfinszármazékok 6-O-β-glükozidjait elsőként a Koenigs-Knorr reakcióval állították elő, a cukorrész kapcsolásához α-acetobróm-glükózt vagy 2,3,4,6-tetra-O-benzil-α-D- brómglükózt használtak valamilyen átmenetifém aktivátor jelenlétében. 1949-ben közölték a kodein (2) és α-acetobróm-glükóz reakcióját ezüst-karbonát aktivátor ágenssel. A képződő kodein-6-O-β-tetraacetil-glükozidot (55) hidrolizálták nátrium-metoxiddal, így a termék kodein-6-O-β-glükozidhoz (56) jutottak (15. ábra). 112 15. ábra: glükozidok előállítása Koenigs-Knorr reakcióval 37
- Page 1 and 2: Morfinszármazékok konjugált meta
- Page 3 and 4: 3. Módszerek .....................
- Page 5 and 6: 1. Bevezetés (irodalmi háttér) A
- Page 7 and 8: 1. ábra: az ópium képe és főbb
- Page 9 and 10: Több ezer új, sok esetben a morfi
- Page 11 and 12: kodeinonhoz(17) vezet. A C-6-keton
- Page 13 and 14: eilleszkedését a sejtmembrán ket
- Page 15 and 16: Az opioidok receptorhoz való köt
- Page 17 and 18: 6. ábra: a morfinánvázas MOR ago
- Page 19 and 20: 8. ábra: a részleges MOR agonista
- Page 21 and 22: epevezeték záróizmában is megfi
- Page 23 and 24: helyezi az ópiátok köhögéscsil
- Page 25 and 26: 1.6. Metabolizmus A gyógyszerhatá
- Page 27 and 28: Az opioidok I. fázisbeli metaboliz
- Page 29 and 30: 10. ábra: a morfin (1) metabolikus
- Page 31 and 32: 1.9.A morfin metabolitjainak farmak
- Page 33 and 34: morfin-6-O-glükuronid (32) a morfi
- Page 35: védőcsoportok alkalmazása szüks
- Page 39 and 40: 2. Célkitűzések A morfinánváza
- Page 41 and 42: 3.1. Reagensek és oldószerek 3. M
- Page 43 and 44: 4. Eredmények Számos endogén veg
- Page 45 and 46: 17. ábra: morfin 3-O-szulfátok (3
- Page 47 and 48: eredményre sem morfin-3-O-szulfát
- Page 49 and 50: 22. ábra: N-feniletil-normorfin-6-
- Page 51 and 52: oxikodon-14-O-szulfátot (102). 14-
- Page 53 and 54: 25. ábra: 6-O-glükopiranozilkodei
- Page 55 and 56: 5. Megbeszélés 5.1. Szulfátészt
- Page 57 and 58: A vegyületek 13 C-NMR spektrumába
- Page 59 and 60: 5. táblázat. A főbb szulfátész
- Page 61 and 62: hullámhossz-érték felé tolódot
- Page 63 and 64: 5.2. Szulfátészterek hatástani v
- Page 65 and 66: sikeresen elválasztották a morfin
- Page 67 and 68: 5.5. Kísérleti rész (5α,6α)-7,
- Page 69 and 70: (5α,6α)-4,5-Epoxi-3-hidroxi-17-di
- Page 71 and 72: tapasztaltunk, a kivált anyagot sz
- Page 73 and 74: (5α)-4,5-epoxi-3-hidroxi-17-ciklop
- Page 75 and 76: (5α,6α)-7,8-Didehidro-4,5-epoxi-3
- Page 77 and 78: 4,86 (m, H-6, 1H), 4,34 (d, J = 6,4
- Page 79 and 80: 6, 1H), 3,77 (ddd, J = 4,4, 2,5 Hz,
- Page 81 and 82: (5α,6α)-7,8-Didehidro-4,5-epoxi-3
- Page 83 and 84: 9,5 Hz, H-4’, 1H), 2,84 (dd, J =
- Page 85 and 86: köszönhetően alkalmasak lehetnek
13. ábra: glükuronidok előállítására szolgáló Koenigs-Knorr reakció sémája<br />
A kodein-6-O-glükuronidot is Koenigs-Knorr reakció segítségével állították elő: a<br />
kodeint (2) ezüst-karbonát jelenlétében reagáltatták α-acetobróm-glükuronsav-<br />
metilészterrel benzolban. A védőcsoportokat tartalm<strong>az</strong>ó kodein-6-O-glükuronidot (43) két<br />
lépésbenhidrolizálták: először nátrium-metiláttal metanolban átészterezték (Zemplén-féle<br />
dezacetilezés), ezt követően a metilészter csoportokat távolították el bárium-hidroxiddal. A<br />
kodein-6-O-glükuronid (43) ikerionos szerkezettel rendelkezik oldatban és kristályos<br />
állapotban is. A glikozidos kötés β-konfigurációját NMR vizsgálatokkal, a csatolási<br />
állandók elemzésével ig<strong>az</strong>olták. További bizonyíték a β-konfigurációra, hogy a glikozidos<br />
kötésβ-glükuronidáz enzimmel való kezelés következtében felbomlott. Amennyiben a<br />
Koenigs-Knorr reakciót morfin-3-O-glükuronid(31) előállítására alkalm<strong>az</strong>ták, a 6-O-acetil-<br />
morfin (51) reakciója a szénhidrátkomponenssel nem vezetett a várt termékhez. A vegyület<br />
(31) előállítására morfint (1) reagáltattak acetonos oldatban α-acetobróm-glükuronsav-<br />
metilészterrel nátrium-hidroxid jelenlétében. A morfin-3-O-glükuronid(31) hozama<br />
alacsony (27 %) volt. 107,108 Később a morfin-3-O-glükuronid(31) szintézisére egy<br />
jelentősen jobb kitermelést eredményező eljárást közöltek: a morfin (1) lítiumsóját<br />
metanolban α-acetobróm-glükuronsav-metilészterrel reagáltatták majd további lítium-<br />
hidroxidos hidrolízis után a morfin-3-O-glükuronidot(31) egyszerű átkristályosítással<br />
tisztítva 53 %-os hozammal nyerték. 109 A morfin-3,6-O-diglükuronid (38) szintézisére is<br />
kidolgoztak eljárást: először a morfin (1) lítiumsójából előállították a védett morfin-3-O-<br />
glükuronidot(52), majd a vegyület Koenigs-Knorr reakciója eredményezte a védett morfin-<br />
3,6-O-diglükuronidot (53), melyet lítium-karbonáttal hidrolizálva nyerték a morfin-3,6-O-<br />
diglükuronidot (38). A morfin-6-O-glükuronid (32) előállítása lehetséges egy másik<br />
reagenssel, a α-2,3,4-tri-O-izobutiril-1-O-triklóracetimidoil-glükuronsav-metilészter<br />
felhasználásával. A 3-O-acetilmorfin (54) reakcióját diklórmetánban végezték bórtrifluorid-<br />
36
Change language