az értekezés - Semmelweis Egyetem Doktori Iskola
az értekezés - Semmelweis Egyetem Doktori Iskola
az értekezés - Semmelweis Egyetem Doktori Iskola
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
1.9.A morfin metabolitjainak farmakológiai hatása<br />
Számos C-3 és C-6 helyzetben kovalens módosításokat tartalm<strong>az</strong>ó morfinszárm<strong>az</strong>ék<br />
farmakológiai tulajdonságait vizsgálták perifériás adagolás mellett. Ismert tény, hogy a C-3<br />
helyzetben található fenolos hidroxilcsoport éteresítése metil- vagy etilcsoporttal csökkenti<br />
a vegyület fájdalomcsillapító hatékonyságát. A C-3 fenolos hidroxilcsoporton<br />
glükuronsavval vagy kénsavval észteresített, valamint a C-6 alkoholos hidroxilcsoporton<br />
glükuronsavval kapcsolt vegyületek a morfin (1) természetes metabolitjai. Az 1970-es évek<br />
elején fedezték fel, hogy a morfin-6-O-glükuronid (32) fájdalomcsillapító hatással<br />
rendelkezik. Perifériás adagolást követően a morfin-3-O-szulfát (33) és a morfin-3-O-<br />
glükuronid(31) egyáltalán nem vagy csak minimális fájdalomcsillapító hatást fejt ki.Ezzel<br />
éles ellentétben a morfin-6-O-glükuronid (32) és a C-6 helyzetben<br />
észteresített,szintetikusan előállított metabolitanalogon morfin-6-O-szulfát (45) a morfinnál<br />
erősebb fájdalomcsillapító hatékonyságú perifériás adagolás esetén is.<br />
Morfin-6-O-glükuronid (32) esetében japán kutatók jelentős analgetikus aktivitást<br />
találtak. Korábban <strong>az</strong>t gondolták, hogy hasonló, meglehetősen poláris metabolitok egyrészt<br />
nem képesek átjutni a vér-agy gáton és így kötődni agyi receptorokhoz, másrészt pedig<br />
gyorsan a vizelettel vagy a széklettel gyorsan kiürülnek a szervezetből. Perifériásan<br />
adagolt, 14 C-jelzett morfin-6-O-glükuronid (32) 45 perccel <strong>az</strong> intraperitoneális injekció után<br />
kimutatható volt patkányok agyában, amiből levonták <strong>az</strong>t a következtetést, hogy a vegyület<br />
töltése és polaritása ellenére képes agyi penetrációra. Ugyanakkor 14 C-jelzett morfin (1)<br />
injekciója után <strong>az</strong> agyban radioaktív morfin-3-O-glükuronid(31) is megjelent, a metabolit a<br />
májban való kialakulás után szintén képes a vár-agy gáton átjutni. A morfin-6-O-<br />
glükuronid (32) penetrációja <strong>az</strong> agyba a várakozásoknak megfelelően sokkal lassabbnak<br />
bizonyult, mint a konjugálatlan morfiné (1). 69 Az egyik feltételezés szerint a morfin-6-O-<br />
glükuronid (32) agyi penetrációját elősegíti, hogy a molekula képes olyan hajtogatott<br />
térszerkezet felvételére, amely elfedi a hidrofil szerkezeti elemek többségét, így <strong>az</strong> anyag<br />
látszólagos polaritása a vártnál sokkal kisebb. 70<br />
Perifériás adagolás esetén <strong>az</strong>onban nem következtethetünk egyértelműen egyes<br />
vegyületek relatív fájdalomcsillapító hatékonyságára, hiszen a morfin (1) és konjugált<br />
szárm<strong>az</strong>ékainak vér-agy gáton való penetrációs képessége jelentősen eltér, valamint a<br />
31
Change language