az értekezés - Semmelweis Egyetem Doktori Iskola

más jelleget is ölthet, hatásossá vagy akár toxikussá válhat egy eredetileg hatástalan anyag,
tehát a képződő metabolitok lehetnek biológiailag aktívak is. Az aktív metabolitok a
gyógyszerkutatók részéről fokozott figyelmet kapnak, hiszen a képződött új hatóanyagok
megnövelhetik a biológiai aktivitást, megváltoztathatják a hatásprofilt, csökkenthetik a
mellékhatásokat, a molekula toxicitását, ezért további hatóanyag-fejlesztés kiindulási
pontjai lehetnek. A legtöbb I. fázisban átalakult anyag azonban további kémiai reakciókban
vesz részt, melyek során endogén szubsztrátokkal konjugálódnak. Ezt nevezzük a
metabolizmus II. fázisának. A legtöbb endogén és exogén anyag glükuronsavval
kapcsolódik, míg második leggyakoribb a szulfátkonjugáció. Jelentős reakció a metilezés,
az acetilezés, az aminosav-konjugáció és a glutationkonjugáció is. Ezeket a reakciókat
szubsztrátspecifikus enzimek, transzferázok katalizálják, melyek többnyire a citoszolban
vagy a mikroszómában találhatók. A glükuronidkonjugáció folyamatában a glükuronsav
uridin-difoszfát (UDPGA) szolgáltatja a glükuronsavat. A folyamatot UDP-
glükuroniltranszferáz enzimek katalizálják. Szulfátészterek kialakulásakor aszulfátrész
forrása a 3'-foszfoadenozin-5'-foszfoszulfát (PAPS), a reakció szulfotranszferázok
segítségével játszódik le. Sokkal ritkább, mindössze körülbelül fél tucat vegyület esetében
leírt módja a II. fázisú átalakulásoknak a glükózzal történő konjugáció. A folyamat
molekuláris háttere csak részben feltárt, az emberi szervezet mikroszómális
glükoziltranszferáz enzimek segítségével képes lehet glükozidkonjugátumok kialakítására,
de más reakcióutak is elképzelhetők. 5-Amino-szalicilsav, amobarbitál és fenobarbitál
metabolitjai között azonosítottak N-glükozidokat. 49-54 Néhány endogén anyag (billirubin,
epesavak) mellettO-glükozidot a morfin (1) glükozidkonjugátumainak izolálásáig csupán a
mikofenolát-mofetil esetében ismertek. 55-57
A konjugált molekulákra jellemző, hogy erősen polárisak, lipidoldékonyságuk
jellemzően alacsony, és képesek könnyen kiürülni. A szulfátkonjugáció jelentősen
megnöveli a vegyületek vízben való oldhatóságát is. A konjugációs reakciók az I. fázis
reakcióival ellentétben, kevés kivételtől eltekintve a gyógyszerhatás megszűnését okozzák.
A konjugált funkciós csoportok száma és a konjugátumok kémiai minősége jelentősen
befolyásolja a metabolit kiválasztódásának útját, többszörös glükuronidkonjugátumok nagy
méretüknél fogva a vesén keresztül nem képesek távozni, kiürülésük az epén keresztül a
bélcsatornába történik.
26