Interactions_Medicamenteuse_Prescrire_2018_unlocked

ÉVITER LES

EFFETS INDÉSIRABLES

PAR INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES

COMPRENDRE ET DÉCIDER

Introduction

Outil numérique en évolution ........................................................................... 3

Les nouveautés de l’édition 2018 ...................................................................... 4

Premiers pas dans Interactions Médicamenteuses Prescrire ......................... 6

Une démarche pour éviter les effets indésirables par interactions

médicamenteuses .............................................................................................. 9

7 principes pour une bonne pratique face aux risques d’interactions

médicamenteuses ............................................................................................ 13

Sources documentaires ................................................................................... 16

1 Cancérologie

Situations cliniques

1-1 Patients sous antitumoraux cytotoxiques (généralités) ............................17

1-2 Patientes ayant un cancer du sein ...............................................................................21

1-3 Patients ayant un cancer colorectal ...........................................................................24

1-4 Patients ayant un cancer bronchique non à petites cellules .................26

1-5 Patients ayant un cancer de la prostate..................................................................28

1-10 Patients sous antiémétique ..............................................................................................30

1-11 Patients sous facteur de croissance hématopoïétique ...............................32

2 Cardiologie

2-1 Patients hypertendus ..............................................................................................................33

2-2 Patients insuffisants cardiaques chroniques ......................................................37

2-3 Patients ayant un angor .......................................................................................................40

2-4 Patients ayant un trouble du rythme cardiaque ..............................................44

2-5 Patients à risque de thromboses artérielles ou veineuses élevé ........50

2-6 Patients ayant une hyperlipidémie ..............................................................................54

3 Dermatologie

3-1 Patients ayant une acné .......................................................................................................57

4 Diabétologie - Endocrinologie

4-1 Patients diabétiques................................................................................................................59

4-2 Patients hypothyroïdiens ....................................................................................................64

5 Douleur

5-1 Patients traités par antalgique non spécifique .................................................65

6 Gastro-entérologie - Hépatologie

6-1 Patients ayant un reflux gastro-œsophagien .....................................................67

6-2 Patients constipés .....................................................................................................................69

8 Gynécologie - Contraception

8-1 Patientes sous contraception ..........................................................................................73

8-2 Patientes ménopausées .......................................................................................................75

8-5 Patientes ayant une infection vulvovaginale ou du col utérin ..............77

10 Immunodépression

10-1 Patients greffés ............................................................................................................................81

11 Maladies infectieuses

11-1 Patients infectés par le HIV ...............................................................................................84

11-2 Patients tuberculeux ...............................................................................................................87

11-5 Patients infectés par le virus de l’hépatite C .......................................................90

11-7 Voyageurs sous chimioprophylaxie du paludisme ........................................92

11-8 Patients atteints de mycose superficielle ..............................................................94

11-9 Patients atteints de mycose invasive ........................................................................98

11-10 Patients atteints de zona .................................................................................................. 101

11-11 Patients atteints de douleurs postzostériennes ............................................ 103

12 Neurologie

12-1 Patients épileptiques ........................................................................................................... 105

12-2 Patients migraineux.............................................................................................................. 111

12-3 Patients atteints de douleurs postzostériennes ............................................ 114

12-4 Patients parkinsoniens ....................................................................................................... 115

12-5 Patients ayant une maladie d’Alzheimer ............................................................. 118

12-6 Patients atteints de sclérose en plaques 2018 ............................................. 120

13 Nutrition - Obésité

13-1 Patients obèses ........................................................................................................................ 122

LA REVUE PRESCRIRE – JUIN 2018 • PAGE 1 • SUPPL. INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Téléchargé BIBLIOTHEQUE sur prescrire.org le 01/07/2018 DE LA par RECHERCHE

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Copyright(c)Prescrire. Usage personnel exclusivement

BIBLIOGRAPHIQUE SCIENCE MEDICALE

Interactions médicamenteuses Prescrire - Sommaire

15 Ophtalmologie

E

Fiches “Effets indésirables”

15-1 Patients ayant un glaucome à angle ouvert ..................................................... 125

15-2 Patients ayant un angle iridocornéen étroit ..................................................... 127

16 ORL

16-1 Patients ayant une infection ORL courante....................................................... 129

18 Pneumologie

18-1 Patients asthmatiques ou bronchitiques chroniques ............................... 133

18-2 Patients ayant une pneumopathie bactérienne............................................. 137

19 Psychiatrie et troubles psychiques

19-1 Patients psychotiques ......................................................................................................... 140

19-2 Patients bipolaires ................................................................................................................. 142

19-3 Patients déprimés................................................................................................................... 144

19-4 Patients insomniaques ....................................................................................................... 147

19-5 Patients en cours de sevrage tabagique ............................................................. 149

19-6 Patients anxieux ...................................................................................................................... 151

19-7 Personnes qui consomment de l’alcool et patients

alcoolodépendants ................................................................................................................ 154

20 Rhumatologie

20-1 Patients ayant une polyarthrite rhumatoïde .................................................... 166

20-2 Patients ayant une ostéoporose ................................................................................. 169

20-3 Patients goutteux ................................................................................................................... 172

20-4 Patients atteints d’arthrose ............................................................................................ 174

22 Uro-néphrologie

22-1 Patients ayant une incontinence d’urine ............................................................. 177

22-2 Patients ayant une infection urinaire ...................................................................... 179

22-3 Patients ayant une énurésie nocturne ................................................................... 182

22-4 Patients gênés par une hypertrophie bénigne de la prostate ............ 183

22-5 Patients ayant une insuffisance de la fonction érectile ........................... 185

24 Autres situations

24-1 Patients allergiques .............................................................................................................. 187

E2 Troubles cardiovasculaires 2018 .............................................................................. 195

E3 Troubles cutanés 2018 ..................................................................................................... 222

E4 Troubles endocrinologiques 2018 ........................................................................... 233

E6 Troubles digestifs .................................................................................................................... 237

E8 Troubles gynécologiques .................................................................................................. 247

E9 Troubles hématologiques ................................................................................................ 248

E11 Troubles infectieux ................................................................................................................. 253

E12 Troubles neurologiques 2018 ..................................................................................... 254

E13 Troubles nutritionnels 2018 ......................................................................................... 266

E14 Troubles buccodentaires 2018 ................................................................................... 267

E15 Troubles oculaires ................................................................................................................... 273

E16 Troubles ORL 2018 .............................................................................................................. 281

E18 Troubles respiratoires .......................................................................................................... 283

E19 Troubles psychiques 2018 ............................................................................................. 285

E20 Troubles rhumatologiques 2018 .............................................................................. 291

E22 Troubles urinaires et rénaux 2018 .......................................................................... 294

M Fiches “Mécanismes”

M1 Le syndrome atropinique ................................................................................................. 303

M2 Les sympathomimétiques ............................................................................................... 304

M3 Le syndrome sérotoninergique ................................................................................... 306

M4 Effet dit antabuse ................................................................................................................... 307

M5 Acide folique 2018 ............................................................................................................... 308

P Fiches “Pharmacocinétique”

P1 Le cytochrome P450 ............................................................................................................. 310

P2 Les inducteurs enzymatiques....................................................................................... 321

P3 Fixation de substances et formation de complexes .................................. 323

P4 Rein et médicaments........................................................................................................... 324

P5 La glycoprotéine P ................................................................................................................. 327

P6 Des systèmes de transport d’anions ou de cations organiques ...... 329

P7 Glucuronoconjugaison des médicaments ......................................................... 331

Substances et groupes de substances

Fiches

Index des substances ................................................................................................ 333

B

Fiches “Biologie”

Groupes de substances (par ordre alphabétique) ...................................... 354

B1 Hyperuricémies médicamenteuses .......................................................................... 189

B2 Hyperkaliémies médicamenteuses .......................................................................... 190

B3 Hypokaliémies médicamenteuses ............................................................................ 191

B4 Hyponatrémies médicamenteuses .......................................................................... 192

B5 Hypercalcémies médicamenteuses ......................................................................... 193

B6 Acidoses lactiques médicamenteuses 2018 .................................................. 194

Substances (par ordre alphabétique) .................................................................................... 614

Ours 1054



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Outil numérique en évolution

Le supplément “Éviter les effets indésirables par inter actions

médicamenteuses — Comprendre et décider” est enrichi

et mis à jour chaque année depuis 2005. Cette édition 2018

est avant tout conçue pour une utilisation dans l’Application

Prescrire. Elle est aussi disponible au téléchargement

au format PDF sur le site www.prescrire.org. Il peut être

consulté sur ordinateur, tablette ou smartphone via l’Application

Prescrire.

Comme chaque année nous avons enrichi cet

2018 ouvrage. Un nouveau chapitre, 26 nouvelles substances,

19 nouvelles fiches sur des troubles d’origine

médicamenteuse et sur un mécanisme d’action. Nous

avons actualisé les 58 autres chapitres. Nous avons aussi

actualisé les 82 autres fiches de troubles biologiques,

d’effets indésirables, de mécanismes d’action, de pharmacocinétique.

L’objectif étant de favoriser et faciliter l’utilisation de cet

ouvrage de plus en plus riche, le format numérique est un

atout pour trouver rapidement l’information utile et effectuer

des liens entre informations à rapprocher, ou vers des

informations plus détaillées.

Dans l’Application Prescrire, on accède à “Interactions

Médicamenteuses Prescrire” dans le menu

latéral de gauche, et la navigation est ensuite facilitée

en ouvrant le panneau latéral de droite des signets

qui sert de sommaire. L’accès aux sections précises demande

de déplier ce sommaire, par partie, par domaine, par chapitre.

Grâce à l’Application Prescrire, il est possible de marquer en

favori tel ou tel chapitre et d’attacher des notes de lecture

personnelles, ces éléments étant disponibles d’un appareil

à l’autre et d’une version à l’autre (si besoin se reporter à

l’“Aide” dans l’Application Prescrire). Il est possible d’utiliser

une fonction de recherche dans le texte, et de faire du

copier-coller pour créer ses propres aide-mémoire, alimenter

un dossier-patient, étayer un courrier, préparer une réunion

pluriprofessionnelle, etc. L’Application Prescrire est incluse

dans l’Abonnement Professionnel à Prescrire.

Le supplément “Interactions Médicamenteuses

Prescrire” téléchargé sur le site www.prescrire.org

au format PDF, donne accès à une navigation à

partir du volet affichant les signets. Il est ainsi possible

d’accéder via ces signets à un chapitre ou une section en

un “clic”.

Que ce soit pour la première fois ou en habitué, nous

espérons que vous vous plairez à utiliser au quotidien cet

outil numérique en évolution.

© Prescrire



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Les nouveautés de l’édition 2018

L’édition 2018 de “Éviter les effets indésirables par interactions

médicamenteuses” est une version complètement

revue, révisée, mise à jour et augmentée (lire les méthodes

et sources). Elle remplace l’édition 2017, devenue obsolète.

La présentation du supplément “Interactions médicamenteuses”

a été complètement revue. Les médicaments

sont désormais détaillés dans une nouvelle partie appelée

“Substances et groupes de sub stances”.

Nouvelle répartition

L’édition 2018 du supplément “Interactions médicamenteuses”

est composée de 3 parties :

• “Situations cliniques”

Les chapitres, répartis par domaine médical, abordent les

situations cliniques par types de patients atteints de telle

ou telle affection au sein d’un domaine. L’introduction des

chapitres présente schématiquement les problèmes qui

se posent. Sont ensuite exposés les médicaments qui

inter agissent avec l’affection elle-même, et influencent

le traitement, même en l’absence d’interaction avec un

autre médicament. Les médicaments utilisés sont passés

en revue, par ordre de pertinence clinique de leur

utilisation, constituant diverses situations de “Patients

sous...” tel médicament ou tel groupe de médicaments.

On accède au détail des effets indésirables et inter actions

médicamenteuses des médicaments en suivant les liens

vers la partie “Substances et groupes de sub stances”.

• “Fiches”

Les fiches sont elles-mêmes réparties en quatre groupes :

fiches B comme Biologie, fiches E comme Effets indésirables,

fiches M comme Mécanismes et fiches P comme

Pharmacocinétique.

Pour les fiches E, abordant des effets indésirables d’origine

médicamenteuse, le chiffre qui suit signale le domaine

du supplément auquel ce trouble médicamenteux appartient.

Ainsi, les fiches E2 correspondent au domaine de

la cardio logie (chapitre 2).

• “Substances et groupes de sub stances”

Un médicament est étudié comme une sub stance unique

ou au sein d’un groupe de sub stances proches par leurs

propriétés pharmacologiques. Pour une “sub stance”

ou un “groupe de sub stances” sont détaillés l’action

pharmacologique en introduction, puis les éléments

du métabo lisme, le profil des effets indésirables et les

inter actions médicamenteuses qui en découlent d’ordre

pharmacocinétique et/ou pharmacodynamique.

Un nouveau chapitre, avec 8 sub stances

nouvellement étudiées en détail

12 - Neurologie

12-6 Patients atteints de sclérose en plaques

Dans ce chapitre, 8 sub stances sont nouvelles dans la

version 2018 et étudiées en détail :

• l’interféron bêta (pégylé ou non) ;

• le fingolimod ;

• le diméthyle fumarate ;

• le tériflunomide, proche du léflunomide, et par conséquent

regroupées malgré des utilisations différentes :

léflunomide ou tériflunomide ;

• la cladribine ;

• le glatiramère ;

• le natalizumab ;

• l’alemtuzumab.

18 autres sub stances nouvellement

étudiées en détail

En plus des sub stances étudiées dans le nouveau chapitre,

18 sub stances sont nouvellement étudiées en détail

dans l’édition 2018 :

• le palbociclib, un anti tumoral in hibant les protéine

kinases 4 et 6 dépendantes des cyclines (CDK 4/6), dans

le chapitre Patientes ayant un cancer du sein ;

• l’association trifluridine + tipiracil, une fluoro pyrimidine

associée avec un in hibiteur de thymidine phosphorylase :

Fluoropyrimidines orales : capécitabine, etc., dans le

chapitre Patients ayant un cancer colorectal ;

• le necitumumab, un anti corps monoclonal dirigé contre un

récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR),

dans le chapitre Patients ayant un cancer bronchique non

à petites cellules ;

• le pembrolizumab,un immuno stimulant anti -PCD-1 proche

du nivolumab : nivolumab ou pembrolizumab, dans

le chapitre Patients ayant un cancer bronchique non à

petites cellules ;

• la kétamine, un anesthésique général et antalgique, dans

le chapitre Patients traités par antalgique non spécifique ;

• le naloxégol, un antagoniste des récepteurs aux opioïdes

proche de la méthylnaltrexone : méthylnaltrexone ou

naloxégol, dans le chapitre Patients constipés ;

• le délamanid, un anti biotique ayant une activité bactéricide

contre M. tuberculosis, dans le chapitre Patients

tuberculeux ;

• l’elbasvir et le velpatasvir, des in hibiteurs de la protéine

non structurale 5A (NS5A) du virus de l’hépatite C :

Inhibiteurs de la protéine NS5A : lédipasvir, etc., dans

le chapitre Patients infectés par le virus de l’hépatite C ;

• le grazoprévir, un in hibiteur de la protéase sérine NS3/4A

du HCV impliquée dans la réplication virale : Inhibiteurs



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Les nouveautés de l’édition 2018

de la protéase NS3/4A : siméprévir, etc., dans le chapitre

Patients infectés par le virus de l’hépatite C ;

• l’isavuconazole, un anti fongique azolé : Antifongiques

azolés oraux ou intra veineux, dans le chapitre Patients

atteints de mycose invasive ;

• le brivaracétam, un anti épileptique proche du lévétiracétam

: lévétiracétam ou brivaracétam, dans le chapitre

Patients épileptiques ;

• le reslizumab, un immuno dépresseur proche du mépolizumab

: mépolizumab ou reslizumab, dans le chapitre

Patients asthmatiques ou bronchitiques chroniques ;

• l’association ceftolozane + tazobactam, une céphalosporine

de 3 e génération associée avec un in hibiteur de

certaines bêta lactamases, ajoutée au groupe de substances

: Céphalosporines, dans le chapitre Patients ayant

une pneumo pathie bactérienne ;

• l’association ceftazidime + avibactam, une céphalosporine

de 3 e génération associée avec un in hibiteur

de bêta lactamases et de certaines carbapénémases :

Céphalosporines, dans le chapitre Patients ayant une

pneumo pathie bactérienne ;

• le baricitinib ou tofacitinib, des in hibiteurs de Janus

kinases 1, 2 et 3, dans le chapitre Patients ayant une

polyarthrite rhumatoïde ;

• le triméthoprime, un anti biotique anti folique, dans le

chapitre Patients ayant une infection urinaire.

Des chapitres révisés

Le chapitre Patientes sous contraception a été entièrement

revu. Les situations cliniques des patientes sous

estro progestatif ou sous progestatif non associé à dose

contraceptive sont désormais bien distinctes, ainsi que les

patientes sous contraception post-coïtale.

Un signalement des principales

évolutions par rapport à l’édition 2017

L’ensemble des textes de l’édition 2017 ont été révisés pour

cette édition “Éviter les effets indésirables par inter actions

médicamenteuses - Comprendre et décider - 2018”. Cette

révision a conduit à de nombreuses évolutions. Les principales

évolutions par rapport à l’édition 2017 sont signalées :

par cette étiquette 2018 pour les nouveaux chapitres, pour les

sections consacrées aux nouvelles sub stances étudiées, pour

les sub stances elles-mêmes et pour les nouvelles fiches ;

d’autres modifications plus ponctuelles sont signalées par

un filet rouge en marge gauche des paragraphes concernés.

© Prescrire

19 nouvelles fiches

17 nouvelles fiches E ont été ajoutées concernant des effets

indésirables d’origine médicamenteuse, une nouvelle fiche B

concernant un trouble biologique et une autre fiche M

précisant un mécanisme.

• Tachycardies sinusales médicamenteuses

• Troubles de la conduction intra cardiaque par les médicaments

• Chutes de cheveux médicamenteuses

• Atteintes des ongles médicamenteuses

• Excès de poils d’origine médicamenteuse

• Pustuloses exanthématiques aiguës généralisées médicamenteuses

• Érythèmes pigmentés fixes médicamenteux

• Hyperglycémies médicamenteuses

• Accidents vasculaires cérébraux médicamenteux

• Prises de poids par augmentation de la masse grasse

médicamenteuses

• Sécheresses buccales médicamenteuses

• Aphtes et ulcérations aphtoïdes buccaux médicamenteux

• Pertes d’audition médicamenteuses

• Troubles psychotiques médicamenteux

• Atteintes tendineuses médicamenteuses

• Colorations des urines médicamenteuses

• Insuffisances de la fonction érectile d’origine médicamenteuse

• Acidoses lactiques médicamenteuses

• Acide folique



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Premiers pas dans Inter actions Médicamenteuses Prescrire

Depuis 2005, Prescrire publie “Éviter les effets indésirables

par inter actions médicamenteuses - Comprendre et décider”,

révisé et enrichi chaque année, pour constituer un ouvrage

opérationnel répondant à divers objectifs :

• comprendre les mécanismes qui sous-tendent les interactions

médicamenteuses, de façon à adopter une

démarche et des attitudes appropriées en pratique

quotidienne ;

• lister l’essentiel de ce qu’il est nécessaire de savoir pour

faire face aux situations délicates, sans s’encombrer la

mémoire par des énumérations fastidieuses ;

• accéder rapidement à l’information requise dans une

situation clinique particulière.

Comme tous les travaux mis en œuvre par la Rédaction

de Prescrire, cet ouvrage est réalisé grâce à une préparation

collective soigneuse, prolongée, très documentée. Il

fait l’objet de mises à jour annuelles méthodiques, et de

diverses améliorations.

Priorité à ce qui est utile pour

soigner correctement

La liste des inter actions médicamenteuses retenues a été

volontairement limitée aux inter actions qui ont un impact

clinique tangible, avéré ou vraisemblable, compte tenu des

données disponibles et des incertitudes qui les entourent.

Nous n’avons pas retenu les diverses inter actions médicamenteuses

à conséquence purement pharmacocinétique,

sans impact clinique prévisible.

Nous abordons aussi quelques cas flagrants d’idées fausses

qui perdurent parfois : par exemple, en réalité, associer

un anti -inflammatoire non stéroïdien (AINS) avec un

dispositif intra -utérin (stérilet) ne diminue pas l’efficacité

contraceptive.

Le patient au centre des préoccupations

Le patient, ses caractéristiques, le(les) trouble(s) pour

lequel(lesquels) il est traité, sont au centre de la démarche

globale de prévention des effets indésirables par inter actions

médicamenteuses.

Les chapitres abordent les situations cliniques par types de

patients atteints de telle ou telle affection, avec description

des enjeux théra peutiques et médicaments utilisés dans

ces situations.

Dans la partie “Fiches”, sont présentés des éléments explicatifs

communs à diverses inter actions.

Les sub stances et groupes de sub stances sont rassemblés

dans une nouvelle partie, par ordre alpha bétique, avec le

détail de leurs effets indésirables et de leurs inter actions

médicamenteuses. L’index de l’ensemble des sub stances

abordées permet d’accéder à une sub stance donnée ou au

groupe de sub stances auquel elle appartient.

Une présentation standardisée des chapitres

Face à un patient, la “démarche inter actions” exige un

raisonnement en plusieurs étapes avant d’ajouter, ou

d’ôter, un médicament à ceux que le patient prend déjà, sur

prescription ou en automédication, ou avant d’examiner

une ordonnance au moment de la dispensation. Chaque

chapitre d’une situation clinique est donc structuré de

manière identique, de façon à faciliter cette démarche.

L’introduction des chapitres présente schématiquement les

problèmes qui se posent : le type de patients concernés ; le

retentissement de l’affection ; les médicaments habituellement

utilisés dans le traitement, en mettant en avant ceux

dont la balance bénéfices-risques est la plus favorable.

Sont ensuite exposés les médicaments qui inter agissent

avec l’affection elle-même, et influencent le traitement,

même en l’absence d’interaction avec un autre médicament.

Cet aspect du problème est un élément important

de l’adaptation du traitement.

Dans chaque chapitre, les médicaments utilisés sont présentés

par ordre de pertinence clinique de leur utilisation

dans chaque affection, en commençant par les médicaments

dont le rôle est important, le mieux éprouvé, et en terminant

par les médicaments ayant un rôle secondaire voire non

étayé dans l’affection. À partir de ces situations introduites

par “Patients sous...” tel médicament ou tel groupe de

médicaments, on accède au détail des effets indésirables et

inter actions médicamenteuses du médicament en suivant

le lien vers un texte dédié au médicament, dans la partie

“Substances et groupes de sub stances”.

Une dernière section des chapitres présente les risques liés

à des associations de médicaments couramment utilisées

dans l’affection considérée : par exemple, les associations

de médicaments du diabète sucré, ou de l’asthme.

Substances et groupes de substances

: les éléments déterminants

pour comprendre et prévoir

Les “Substances et groupes de sub stances” sont rassemblées

dans une nouvelle partie, par ordre alpha bétique, et

accessibles directement par l’index ou à partir des sections

“Patients sous...” des chapitres. Sont exposés les détails

des effets indésirables et inter actions médicamenteuses,

en commençant par les éléments qui permettent de comprendre

et d’anticiper les risques d’interactions, dont les

conséquences cliniques découlent toujours soit d’une dimi-



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nution ou d’une augmentation de l’activité théra peutique

du ou des médicaments considérés, soit d’une addition

d’effets indésirables.

Éléments-clés du métabo lisme. Pour chaque substance

ou groupe de sub stances, une première

section rappelle les éléments-clés du métabo lisme,

permettant de prévoir les principaux risques d’interaction

d’ordre pharmacocinétique.

Sont mentionnés aussi, le cas échéant, les effets du médicament

considéré sur les systèmes enzymatiques ou de

transport impliquant d’autres médicaments.

Profil d’effets indésirables. Pour chaque sub stance

ou groupe de sub stances, une deuxième section

résume le profil d’effets indésirables pour prévoir

les risques d’interactions pharmacodynamiques (par

exemple les additions d’effets indésirables) et leurs conséquences

cliniques.

Le profil d’effets indésirables du médicament est décrit de

façon schématique : seuls les effets indésirables caractéristiques

sont cités, de façon hiérachisée, afin de repérer et de

retenir l’essentiel sur le médicament. Les axes de hiérarchisation

sont : la fréquence de l’effet indésirable, sa gravité,

l’organe atteint et les mécanismes pharmacologiques.

La fréquence d’un effet indésirable n’est pas mentionnée :

elle est difficile à estimer et souvent inconnue. Elle dépend

des conditions de prise du médicament et, pour une large

part, des caractéristiques du patient. Ainsi, les hyponatré

mies liées aux anti dépresseurs IRS sont rares. Elles

deviennent relativement fréquentes chez un patient âgé,

surtout s’il prend plusieurs médicaments hypo natré miants.

Dans les fiches E pour “Effets indésirables", chaque trouble

est relié aux divers médicaments dont l’association à ce

trouble est connue ou prévisible. La démarche est différente

de celle visant à déterminer le profil d’effets indésirables

d’un médicament. Dans ces fiches sont cités les médicaments

connus pour exposer à un trouble donné, y compris

quand ce trouble est trop peu fréquent pour être considéré

comme une composante importante du profil d’effets indésirables.

Par conséquent, la mention d’un médicament dans

une fiche n’implique pas systématiquement la mention du

trouble en question dans le profil d’effets indésirables de ce

médicament décrit dans la partie “Substances et groupes

de sub stances”.

Priorité aux inter actions les plus importantes

Les inter actions présentées pour chaque sub stance ou

groupe de sub stances sont rangées par mécanisme dans la

mesure où il est connu. Les paragraphes s’enchaînent dans

un ordre adapté à chaque médicament, de façon à mettre

en avant les inter actions aux effets les plus importants.

Exemple : addition d’effets indésirables ; puis diminution

ou augmentation de l’effet du médicament associé ; puis

diverses inter actions d’ordre pharmacocinétique.

Références solides, mais non affichées

Cet ouvrage constitue une synthèse concise. Pour faciliter la

lecture, nous avons choisi de ne pas faire figurer précisément

les références de chaque assertion. Mais les assertions sont

tirées de Prescrire (jusqu’au numéro 412 de février 2018), et

d’ouvrages de base, tels que le “Martindale”, le “Stockley”.

Les dossiers d’évaluation des nouveaux médicaments sont

analysés systématiquement, avec les rapports d’agences du

médicament, ainsi que les “Résumés des caractéristiques

des produits” (RCP) (lire “Sources documentaires").

Tout en DCI

La dénomination commune internationale (DCI) est systématiquement

utilisée ; les noms commerciaux ne figurent

pas dans cet ouvrage. Les abonnés peuvent retrouver les

noms commerciaux dans Prescrire ou sur le site de l’Agence

française du médicament (a).

Les médicaments retenus sont principalement ceux commercialisés

en France début 2018, ou dont l’arrivée sur le

marché est annoncée. Certains médicaments non commercialisés

en France sont cités pour mémoire, d’autant qu’ils

sont parfois encore commercialisés ailleurs.

Mesure à prendre, au cas par cas

Face à une possible inter action, il y a peu de certitudes.

Les données d’évaluation clinique comparative

sont quasi absentes. Les mesures à prendre

dépendent du bénéfice prévisible de l’association médicamenteuse

envisagée, du niveau de risque d’effets indésirables

encouru (gravité, fréquence) selon le stade de l’affection,

et de facteurs liés au patient ou à son entourage.

Certains risques sont acceptables si le patient, son entourage,

les soignants sont en mesure d’assurer une surveillance

efficace, et d’agir dès les premiers signes cliniques

ou para cliniques. Ce n’est pas toujours le cas, et cet élément

doit être pris en compte.

C’est à chaque soignant qu’il revient de concevoir les

mesures à prendre, au cas par cas, avec les patients et en

tenant compte de l’incertitude qui entoure l’ampleur de la

plupart des inter actions.

Dans un certain nombre de situations, la Rédaction a néanmoins

exprimé des conseils, sous la forme de “Mesure à

prendre”, conçus comme des propositions positives.

Des renvois pour retrouver un

contexte ou plus de détails

Cet ouvrage est conçu pour faire face aux difficultés souvent

rencontrées chez des patients soignés en pratique courante.

Chaque chapitre donne un aperçu général dans une situation

clinique donnée, et renvoie pour les détails aux sub stances

ou groupes de sub stances utilisés. Par un renvoi inverse,

le texte de chaque sub stance renvoie vers le(s) chapitre(s)



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des situations cliniques où cette sub stance est utilisée.

Les listes des médicaments figurant dans les fiches sont

souvent plus complètes ; des renvois permettent d’y mener.

D’autres renvois concernent des conséquences cliniques

communes à de nombreux médicaments (telles que les

hypo kalié mies, les hyper kalié mies, les hypo natré mies, le

syndrome atropinique, etc.), et conduisent aux fiches B

pour “Biologie” et M pour “Mécanisme”.

a- Pour la Belgique, le site internet du Centre belge d’information pharmacothérapeutique

www.cbip.be permet de connaître un grand nombre de noms

commerciaux à partir des DCI. Pour la Suisse, il en est de même avec le site

du Compendium suisse des médicaments, en particulier à l’adresse www.

compendium.ch/search.fr pour les DCI en français.

© Prescrire

Exploiter le sommaire général

et l’index des sub stances

Le sommaire général permet de comprendre l’organisation

globale des thèmes abordés. Il est aussi visible dans le

volet de navigation de l’Application Prescrire.

Un index des médicaments et groupes de sub stances, en

dénomination commune internationale (DCI), est situé en

début de partie “Substances et groupes de sub stances”.

Il est accessible en un clic à partir du volet de navigation

affichant le sommaire. Cet index permet de trouver les

informations détaillées concernant une sub stance indexée.

Ajout de chapitres au fil des éditions

Plusieurs situations cliniques n’ont pas encore été abordées

dans cette édition 2018, mais l’ouvrage est enrichi

chaque année.

Certains groupes de médicaments utilisés dans des situations

cliniques qui ne sont pas encore détaillées dans cette

édition sont communs à d’autres situations qui s’y trouvent.

L’index des sub stances et groupes de sub stances permet

de les trouver.

Signalement des principales évolutions

par rapport à l’édition 2017

L’ensemble des textes de l’édition 2017 ont été révisés pour

l’édition 2018. Cette révision a conduit à de nombreuses évolutions

signalées par cette étiquette 2018 pour les nouveaux

chapitres, pour les sub stances étudiées et pour les nouvelles

fiches ; d’autres modifications sont aussi signalées par un

filet rouge en marge gauche des paragraphes concernés.

Améliorer les éditions annuelles suivantes

Chaque inter action signalée dans cette édition sera réexaminée

dans le cadre de la préparation des éditions ultérieures.

Nous remercions donc à l’avance les utilisateurs

qui signaleront les manques et les imperfections de cette

édition 2018.



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Une démarche pour éviter les effets indésirables

par inter actions médicamenteuses

On parle d’interaction médicamenteuse quand l’administration

simultanée de deux médicaments, ou plus, conduit à

potentialiser ou à opposer les effets désirés ou indésirables

d’au moins un de ces médicaments.

Certaines inter actions médicamenteuses ont des conséquences

cliniques graves. D’autres n’ont que des effets

anodins.

En vue d’adopter des attitudes pratiques simples qui minimisent

le risque d’interactions délétères, quelques données

de base méritent d’être connues.

Nous n’abordons pas ici, ni dans le reste de cet ouvrage,

les associations qui renforcent l’effet positif global. Cet

effet peut être renforcé par une inter action d’ordre pharmacocinétique.

C’est par exemple ce qui est recherché

lorsque l’on associe de faibles doses de ritonavir avec un

autre in hibiteur de la protéase du HIV. Le ritonavir in hibe

le métabo lisme et augmente la biodisponibilité de la substance

associée, d’où un effet anti rétro viral accru. L’effet

théra peutique peut aussi être renforcé par une inter action

d’ordre pharmacodynamique. C’est ce qui se passe quand

on associe in hibiteur de la transcriptase inverse du HIV

et in hibiteur de la protéase du HIV, le traitement visant à

in hiber deux enzymes différentes du virus.

Deux mécanismes d’interaction

Les inter actions médicamenteuses relèvent de deux mécanismes

: l’un pharmacodynamique, l’autre pharmacocinétique.

Interaction pharmacodynamique : effets divergents ou

additions d’effets convergents. Les inter actions d’ordre

pharmacodynamique sont plus ou moins communes

aux sub stances d’un même groupe théra peutique. Elles

concernent des médicaments ayant des propriétés pharmacodynamiques

ou des effets indésirables communs,

complémentaires ou antagonistes vis-à-vis d’un même

système physiologique.

Ces inter actions sont relativement prévisibles en fonction

des connaissances des principaux effets des médicaments.

Il s’agit par exemple :

• de l’addition d’effets indésirables atropiniques ;

• de l’addition d’effets bradycardisants communs à de

nombreux médicaments (antiary thmiques, bêta bloquants,

digitaliques, in hibiteurs de la cholinestérase, etc.), majorant

la possibilité de torsades de pointes quand il existe

un autre facteur de risque, notamment une hypo kalié mie ;

• de l’augmentation du risque hémorragique en cas de

prise conjointe de plusieurs médicaments qui ont des

actions différentes mais additives sur la coagulation ;

• de l’addition des effets indésirables musculaires des

statines et des fibrates ;

• de l’antagonisme d’action des anti hyper tenseurs et des

anti -inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sur la pression

artérielle ;

• etc.

Interaction pharmacocinétique : perturbation du devenir

de certains médicaments. Les diverses étapes du devenir

d’un médicament dans l’organisme d’un patient dépendent

des capacités du patient d’absorption, de distribution, de

métabo lisme (hépatique et autre), d’élimination rénale, etc.

Ces capacités sont très variables d’une personne à l’autre,

notamment selon l’équipement enzymatique et selon l’âge.

Certains patients se trouvent ainsi plus exposés que d’autres.

Les inter actions d’ordre pharmacocinétique dépendent

des caractéristiques physicochimiques propres à chaque

sub stance médicamenteuse. On ne peut pas les généraliser

d’une sub stance à une autre à l’intérieur d’un même groupe

pharmacothéra peutique.

Elles peuvent survenir à toutes les étapes du devenir du

médicament dans l’organisme.

Absorption perturbée. Les inter actions d’ordre

pharmacocinétique concernant l’absorption

conduisent parfois à une modification de la biodisponibilité

d’un médicament, soit par modification de la

vitesse d’absorption, soit par modification de la quantité

totale absorbée.

Certains médicaments influencent l’absorption d’autres

médicaments. Certains causent la formation de complexes

moins solubles (chélation du médicament) ; certains perturbent

le transit ; les in hibiteurs de la glyco protéine P

augmentent l’absorption intestinale des substrats de ce

transporteur ; les in hibiteurs des transporteurs d’anions

organiques (OAT ou OATP) diminuent l’absorption intestinale

des substrats de ces transporteurs, ce qui entraîne

des conséquences cliniques surtout avec les substrats qui

sont peu métabolisés dans l’organisme.

Distribution perturbée. Une sub stance médicamenteuse

circule dans le sang sous deux formes : une

forme liée aux protéines plasmatiques, inactive, et

une forme libre, dissoute dans le plasma, seule active. Par

compétition, certains médicaments peuvent déplacer

d’autres médicaments de leur liaison aux protéines plasmatiques,

augmentant ainsi la quantité de leur forme libre,

et donc leur activité. Mais d’autres phéno mènes (augmentation

du métabo lisme ou de l’élimination) compensent

souvent l’effet du déplacement de la liaison protéique, qui

d’autre part est atténué en cas de grand volume de distribution.

En pratique, les médicaments dont une modification de

la liaison aux protéines plasmatiques a un effet clinique

tangible sont très peu nombreux.



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Une démarche pour éviter les effets indésirables par inter actions médicamenteuses

Métabolisme perturbé : inducteurs et in hibiteurs

enzymatiques. Des inter actions d’ordre pharmacocinétique

peuvent intervenir entre médicaments

métabolisés par les mêmes systèmes enzymatiques. En

cas de compétition métabolique entre deux médicaments,

il existe un risque d’accumulation de l’un ou des deux

médicaments, avec apparition de signes de surdose.

Certains médicaments ou certaines sub stances sont “in hibiteurs

enzymatiques”. Ils freinent le métabo lisme d’autres

médicaments, ce qui entraîne une accumulation de ces

médicaments, et augmente le risque d’effets indésirables

liés à la dose.

Mais quand le médicament pharmacologiquement actif

est un métabolite, les in hibiteurs freinent la formation de

ce métabolite actif : l’efficacité diminue.

Les in hibiteurs enzymatiques sont souvent spécifiques

d’une ou plusieurs enzymes ou iso enzymes, dont ils diminuent

l’activité. En présence d’un in hibiteur enzymatique,

un médicament suit parfois une ou des voie(s) de métabolisation

jusque-là secondaire(s) ; on parle de voie(s) de

compensation.

+ Lire la fiche P1 “Le cyto chrome P450”

Certains médicaments sont inducteurs enzymatiques.

Ils accélèrent le métabo lisme d’autres médicaments,

et diminuent de ce fait leurs effets. Mais

quand le métabolite est la forme pharmacologiquement

active du médicament, ou est toxique, les inducteurs augmentent

les effets indésirables liés à la dose du médicament

sensible à l’effet des inducteurs.

Le plus souvent, les inducteurs enzymatiques ne sont pas

spécifiques d’une iso enzyme, mais activent de très nombreux

systèmes enzymatiques.

+ Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques”

Transports cellulaires perturbés. La glyco protéine P

est de plus en plus souvent impliquée dans le

mécanisme d’interactions médicamenteuses. Cette

glyco protéine joue un rôle de “pompe”, située dans les

membranes cellulaires, qui expulse certains médicaments

vers l’extérieur de la cellule et, en particulier, diminue leur

absorption intestinale. Les “pompes” de ce type sont encore

relativement mal connues.

+ Lire la fiche P5 “La glyco protéine P”

Des systèmes de transport des anions ou des cations

organiques (nommés en abrégé OAT, OATP, OCT) sont

aussi impliqués dans des inter actions médicamenteuses ;

ils facilitent l’entrée du médicament dans la cellule : par

exemple, au niveau intestinal, ils facilitent l’absorption ; au

niveau rénal, ils facilitent l’élimination urinaire.

Ce mécanisme explique probablement certaines des interactions

d’ordre pharmacocinétique observées, dont aucun

mécanisme n’a été mis en évidence jusque-là.

Des inter actions d’ordre pharmacocinétique peuvent intervenir

lors des deux étapes de l’élimination rénale : la filtration

glomérulaire, et surtout l’excrétion tubulaire active.

+ Lire la fiche P4 “Rein et médicaments”

Au niveau tubulaire rénal, des protéines de transport (OAT,

OATP, OCT) favorisent l’excrétion du médicament dans la

lumière tubulaire, permettant son élimination urinaire. Elles

sont sources d’interactions médicamenteuses, notamment

par compétition entre substrats.

Connaître les médicaments et les situations à

risques d’effets indésirables par inter actions

De nombreuses inter actions potentielles sont décrites à

partir d’études in vitro, mais seules quelques-unes d’entre

elles comportent des conséquences cliniques tangibles,

indésirables, établies par des observations de patients.

Retenir par cœur des listes alpha bétiques d’interactions

médicamenteuses, même réduites aux inter actions médicamenteuses

cliniquement significatives et classées selon le

niveau de risque, est quasi impossible sans risque d’erreur,

en particulier en situation de soins.

Il vaut mieux avoir l’esprit alerté dans les circonstances à

risques accrus d’effets indésirables par inter actions : face

à une situation clinique à risques, lors de la prescription

ou de la dispensation de médicaments à risques.

Des groupes pharmacothéra peutiques à risques d’effets

indésirables par inter actions. Dans certains groupes

pharmacothéra peutiques, la plupart des sub stances

exposent à des effets indésirables par inter actions.

Ce sont notamment : les anti ary thmiques, les anti coagulants,

les anti épileptiques, les anti rétro viraux, les anti dépresseurs,

les sulfamides hypo glycémiants, les bêta bloquants, les

digitaliques, les sympatho mimétiques, les vasoconstricteurs

dérivés de l’ergot de seigle, les triptans, les anti -

inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les hypo lipidémiants,

les anti fongiques azolés, les anti tuberculeux, les immunodépresseurs,

etc.

Les risques spécifiques de certains médicaments

isolés. À l’intérieur d’un groupe théra peutique

n’appartenant pas à la liste des groupes à risques,

certaines sub stances peuvent exposer à un risque particulier

d’effets indésirables par inter actions.

Le médicament à risques, qu’on serait susceptible de

prescrire, peut souvent être remplacé par un autre médicament,

équivalent mais avec un risque moindre d’interactions.

Par exemple, parmi les anti biotiques macrolides, le risque

d’interactions d’ordre pharmacocinétique est moindre avec

la spiramycine.

En pratique de dispensation, le pharmacien n’est pas à

l’origine du choix de la sub stance à délivrer. Il a par contre

intérêt à développer sa propre formation professionnelle

et sa vigilance, ainsi que celles de toute son équipe, pour

repérer les risques importants dans le but d’alerter le(s)

prescripteur(s) et le patient (a).

Connaître les situations à risques. Au-delà des

médicaments à risques qui caractérisent des situations

cliniques exposant à des effets indésirables

par inter actions médicamenteuses (épilepsie, migraine,

tuberculose, etc.), il existe des circonstances de prescription

ou de dispensation au cours desquelles les risques augmentent.

Polymédicamentation. La polymédicamentation est

la situation à risque la plus évidente : le risque

d’interactions augmente de manière rapide avec le

nombre de sub stances consommées.

Pour le soignant, la lutte contre la polymédicamentation

passe par la hiérarchisation des objectifs théra peutiques

(en sachant qu’il est parfois illusoire, voire dangereux, de



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chercher à “tout traiter” en même temps), puis par une

réévaluation régulière de la balance bénéfices-risques

de la poursuite de chaque médicament de l’ordonnance.

Lorsque l’objectif théra peutique est atteint, et qu’il peut

être maintenu sans l’aide du (ou des) médicament(s), il

est inutile d’exposer plus longtemps le patient aux effets

indésirables, y compris par inter actions.

À l’officine, la lutte contre la polymédicamentation passe

par l’information des patients en matière d’automédication,

par un usage rationnel des médicaments dits de conseil, et

par la vérification de l’ensemble des ordonnances en cours,

émanant de différents prescripteurs pour un même patient.

Patients âgés. Les polypathologies fréquentes chez

les patients âgés motivent souvent la prescription

conjointe de plusieurs médicaments. Les principales

étapes du devenir des médicaments dans l’organisme sont

souvent modifiées en raison du vieillissement. Les patients

âgés sont ainsi souvent atteints d’une insuffisance rénale

patente ou latente, à évaluer, à surveiller régulièrement,

et à prendre en compte (b).

La sensibilité aux effets indésirables des médicaments

augmente souvent avec l’âge, notamment les effets indésirables

neuro psychiques.

La moins grande souplesse des mécanismes physiologiques

de compensation rend, en outre, plus graves les conséquences

d’un effet indésirable considéré comme bénin chez

des adultes jeunes : par exemple, chez les patients âgés,

une “simple” hypo tension orthostatique peut entraîner une

chute, elle-même à l’origine d’une fracture.

Insuffisance rénale, insuffisance hépatique. Toutes

les affections susceptibles de modifier les paramètres

pharmacocinétiques des médicaments administrés

augmentent les risques d’effets indésirables liés à des

inter actions médicamenteuses.

C’est le cas de l’insuffisance rénale et de l’insuffisance

hépatique.

Gare aux “aides à la décision”

L’intérêt bien pensé des patients est que la prescription et

la dispensation des médicaments à risques d’effets indésirables

par inter actions, ou plus généralement la prescription

et la dispensation des médicaments dans des situations à

risques, soient peu fréquentes, et qu’elles s’accompagnent

en tous cas d’une grande vigilance collective.

Se méfier des livres et des bases de données non

à jour et inexactes. Les livres concernant les interactions

médicamenteuses et rédigés en français

sont rares. Les bases de données informatisées fournies

sous forme de logiciels ou accessibles par internet sont

plus nombreuses. Leurs performances sont inégales.

Aucune procédure de validation avant diffusion de ces instruments

n’est obligatoire. L’utilisateur est réduit à explorer,

tester et choisir l’outil qui lui convient le mieux ; et à le

tester régulièrement en matière de mise à jour.

L’entretien théra peutique est indispensable. Éviter

les effets indésirables par inter actions médicamenteuses

doit être l’une des préoccupations quand on

constitue son propre répertoire de médicaments, régulièrement

mis à jour.

En limitant volontairement ses prescriptions à quelques

dizaines de médicaments couvrant l’ensemble des troubles

rencontrés dans l’exercice quotidien, il est possible de bien

connaître ceux que l’on prescrit, ainsi que leurs risques

d’interactions.

Le problème devient plus compliqué dès que les patients

sont suivis simultanément par plusieurs médecins. Il l’est

aussi pour les pharmaciens qui doivent connaître l’ensemble

des médicaments qu’ils sont susceptibles d’être amenés à

délivrer ou à conseiller.

L’entretien théra peutique, par les prescripteurs et par

les pharmaciens, est indispensable pour connaître l’ensemble

des médicaments que les patients consomment

sur prescription médicale, sur conseil pharmaceutique ou

en automédication.

Cet entretien avec le patient (ou parfois son entourage)

permet aussi de repérer les situations cliniques, les médicaments

et les groupes pharmacologiques à risques.

Avant d’ajouter un n ème médicament à une ordonnance,

mieux vaut mettre en balance, avec le patient, les risques

encourus et les bénéfices prévisibles, ainsi que les autres

solutions possibles. Et dans ce cadre, “penser inter actions”

est une nécessité.

Ne pas ajouter trop vite, ne pas retirer trop vite. L’erreur la

plus évidente est bien sûr de prescrire ou dispenser “sans

le savoir”, et sans surveillance, deux médicaments à risque

d’interaction majeure.

Mais une autre erreur, parfois tout aussi néfaste, est le

dés équilibre brutal d’un traitement polymédicamenteux

jusque-là équilibré et satisfaisant, à la suite du retrait d’un

médicament, sous le prétexte qu’il est retrouvé dans une

liste de médicaments à risque d’interactions.

Peser à chaque fois le pour et le contre. La prévention des

effets indésirables par inter actions ne se résume pas non

plus à ne prescrire et ne dispenser que des médicaments

sans risque d’interaction connue, mais dont l’efficacité

n’est pas démontrée. La prévention des conséquences

cliniques négatives des inter actions ne se réduit pas à des

comportements du type “tout ou rien” traduisibles par une

machine informatique.

Quelquefois, finalement assez rarement, il faut absolument

éviter une association dont les dangers dépassent largement

les bénéfices prévisibles.

Beaucoup plus souvent, le risque n’est pas majeur, mais

comme « le jeu n’en vaut pas la chandelle », il vaut mieux

éviter l’association.

Quelquefois, l’association est justifiable, à condition de la

mettre en œuvre sous une surveillance rapprochée.

C’est pour cela que la gestion des risques des inter actions

médicamenteuses relève surtout des neuro nes des professionnels

de santé, et des neuro nes des patients concernés,

qui ont tout intérêt à être informés et associés au processus

et que cette gestion ne relève guère des “puces” des

ordinateurs.



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a- Dans le cas de médicaments impliqués dans de nombreuses inter actions,

un moyen simple et utile, en plus ou à la place des dispositifs informatiques,

consiste à les repérer par une technique de rangement adaptée (du type

pastille de couleur sur le rayon par exemple).

b- À cet égard, pour évaluer la fonction rénale, il vaut mieux se référer à la

clairance de la créatinine qu’à la créatininémie, souvent plus trompeuse.

Malgré ses limites et la marge d’incertitude qui entoure ses résultats, la

formule de Cockcroft permet une estimation souvent utile.

© Prescrire



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7 principes pour une bonne pratique face aux

risques d’interactions médicamenteuses

> Principe n° 1

Les conséquences cliniques d’une inter action médicamenteuse

sont en rapport avec les effets cliniques des

médicaments impliqués

Les conséquences cliniques d’une inter action médicamenteuse

sont en rapport avec les effets désirés (théra peutiques)

ou indésirables d’un des deux médicaments concernés,

ou des deux. Et cela dans tous les cas : que le mécanisme

soit d’ordre pharmacodynamique (addition d’effets ou

antagonisme d’effets), ou qu’il soit d’ordre pharmacocinétique

(augmentation ou diminution de la présence du

médicament dans l’organisme).

L’excès des effets théra peutiques ou des effets indésirables

est la conséquence la plus fréquente et la plus préoccupante.

L’importance des conséquences cliniques liées à

l’introduction d’un médicament aux côtés d’un médicament

déjà installé, est fonction de nombreux facteurs :

• l’ampleur de l’interaction prévisible ;

• les conséquences cliniques d’une augmentation des effets

de ces médicaments ;

• la nature de leurs effets indésirables dose-dépendants ;

• diverses caractéristiques du patient : âge, pathologies

associées, etc.

Le mécanisme est soit une addition d’effets, et on parle

d’interaction d’ordre pharmacodynamique ; soit une augmentation

de la présence d’un des médicaments, et on

parle d’interaction d’ordre pharmacocinétique.

Voici quelques exemples.

L’effet hypo glycémiant de certains médicaments s’ajoute

à celui des sulfamides hypo glycémiants utilisés en traitement

des patients diabétiques, par inter action d’ordre

pharmacodynamique.

L’érythromycine (un anti biotique) diminue l’élimination du

disopyramide (un anti ary thmique), par inter action d’ordre

pharmacocinétique, d’où une tendance à la surdose de

disopyramide, et donc une augmentation de ses effets

atropiniques, entre autres.

Les effets indésirables rénaux s’additionnent lors de l’association

d’un anti -inflammatoire non stéroïdien (AINS) avec

un diurétique ou un in hibiteur de l’enzyme de conversion

(IEC).

Les conséquences cliniques d’une perte d’efficacité sont tout

autant à envisager. Les effets indésirables d’une association

peuvent être la conséquence d’une perte d’activité de l’un

ou l’autre des médicaments. L’importance des conséquences

cliniques est là encore fonction de nombreux facteurs :

• l’ampleur de l’interaction prévisible ;

• les conséquences cliniques de la perte de l’activité du

médicament concerné ;

• la gravité de la pathologie initialement traitée ;

• diverses caractéristiques du patient (âge, pathologies

associées, etc.).

La résurgence des sym ptômes initiaux qui ont motivé la

prise d’un médicament doit ainsi faire rechercher l’introduction

récente d’un médicament susceptible de diminuer

l’efficacité du traitement en cours.

Le mécanisme est soit un antagonisme d’effets (interaction

d’ordre pharmacodynamique), soit une diminution de la

présence du médicament (interaction d’ordre pharmacocinétique).


Ajouter un médicament inducteur enzymatique augmente

l’élimination de nombreux médicaments et diminue leur effet

par inter action d’ordre pharmacocinétique, par exemple la

rifampicine (un anti tuberculeux) diminue l’efficacité d’un

contraceptif hormonal.

Un anti -inflammatoire non stéroïdien (AINS) diminue l’effet

d’un anti hyper tenseur, quel qu’il soit, en raison d’une interaction

d’ordre pharmacodynamique (antagonisme d’effet).

> Principe n° 2

Les conséquences cliniques d’une inter action se manifestent

non seulement lors de l’ajout d’un médicament,

mais aussi lors de son arrêt

Quand on arrête un médicament qui était à l’origine d’une

inter action d’ordre pharmacocinétique, mais avec lequel

on avait su trouver un équilibre, il faut s’attendre à devoir

trouver un nouvel équilibre pour le médicament restant :

diminution de la dose, si on a arrêté un inducteur enzymatique

; augmentation de la dose, si on a arrêté un in hibiteur

enzymatique.

Exemple : lorsqu’un traitement anti coagulant par antivitamine

K est en cours et équilibré de façon satisfaisante,

l’arrêt d’un inducteur enzymatique associé entraîne une

diminution du métabo lisme de l’antivitamine K, son accumulation,

une surdose et un risque hémorragique augmenté.

> Principe n° 3

Pour prévenir les conséquences néfastes des inter actions,

mieux vaut éviter les associations à risques



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7 principes pour une bonne pratique face aux risques d’interactions médicamenteuses

Quand un traitement installé est satisfaisant, il est rarement

justifié de le dés équilibrer en introduisant un médicament

à risque d’interactions. Un médicament à risque d’interactions

peut le plus souvent être remplacé par un autre

médicament à moindre risque d’interactions, et ayant une

activité théra peutique proche.

Choisir une alternative revient alors à faire un compromis

entre les médicaments les mieux évalués dans une famille

pharmacothéra peutique et les risques d’interactions.


Parmi les anti histaminiques H2, la ranitidine n’est pas moins

évaluée que la cimétidine, et elle expose à moins de risques

d’interactions d’ordre pharmacocinétique.

Le dossier d’évaluation clinique de la spiramycine (un antibiotique

du groupe des macrolides) est moins étoffé que

celui de l’érythromycine, mais la spiramycine expose à

beaucoup moins d’interactions d’ordre pharmacocinétique

que l’érythromycine.

> Principe n° 4

Certaines associations à risque d’interactions sont acceptables,

à condition de pouvoir organiser la gestion des

conséquences cliniques

Une association à risques est envisageable à deux conditions.

Il faut tout d’abord s’assurer que l’association est vraiment

pertinente sur le plan théra peutique, car il n’est pas justifié

d’exposer un patient à des risques d’interactions médicamenteuses

quand les médicaments utilisés n’ont pas de

bénéfice tangible.

En outre, les conséquences doivent être maîtrisables :

sym ptômes avant-coureurs de perte d’efficacité ou d’apparition

d’un effet indésirable reconnaissables par le patient

informé, ou par le soignant ; et/ou surveillance possible,

surveillance clinique ou biologique, en particulier dosage

de la concentration plasmatique du médicament concerné.

Quand le traitement ajouté est un traitement au long cours,

il est alors possible d’adapter les doses du traitement déjà

installé ou du traitement ajouté, de façon à obtenir un

nouvel équilibre.


L’augmentation de l’effet anti coagulant des anti vitamine K

est repérable par la surveillance de l’INR. L’augmentation de

l’effet sédatif d’une benzo diazépine peut être gérée quand

le patient est prévenu.

Dans les cas où un effet indésirable grave peut survenir

inopinément, et qu’aucune surveillance clinique ou autre

ne permet de l’anticiper, il est préférable de ne pas associer

un médicament à risque d’interactions.

Exemple : l’association d’un médicament inducteur enzymatique

avec une contraception hormonale expose à une

inefficacité contraceptive, sans moyen de surveillance

pouvant alerter avant la survenue d’une grossesse ; dans

ce cas, il vaut mieux choisir une contraception insensible à

l’interaction, ou ajouter une contraception complémentaire

de type mécanique pendant la période de l’interaction, ou

utiliser un autre traitement, non inducteur enzymatique.

> Principe n° 5

Certains patients sont plus à risques que d’autres

Le contexte du patient influence la prise en charge des

conséquences cliniques liées à une inter action médicamenteuse

: les pathologies associées, les capacités du patient

et de son entourage à prendre en charge un éventuel effet

indésirable, etc.


L’apparition d’une somnolence est acceptable dans la mesure

où le patient est informé du risque, et qu’il peut surseoir à

des activités nécessitant une bonne vigilance pendant la

période d’adaptation du traitement (conduite automobile,

conduite de machines, plongée sous-marine, etc.).

Le risque d’hypo glycémie peut être géré par un patient

diabétique de type 1 qui a l’habitude de surveiller ses

glycémies et de réagir aux sym ptômes d’alerte ; mais ce

risque ne peut guère être géré efficacement par un patient

qui ne ressent pas les sym ptômes, n’a pas l’habitude de

surveiller sa glycémie, etc.

> Principe n° 6

La durée de la période à risques n’est pas uniforme

La durée de la période à risques détermine l’importance

de la surveillance du patient.

La durée de la période à risques dépend du mécanisme de

l’interaction et des sub stances en cause.

Les inter actions d’ordre pharmacocinétique par ralentissement

de l’élimination au niveau rénal surviennent, en

général, en quelques jours.

La cinétique de la mise en place d’une inter action est par

contre de l’ordre de quelques semaines dans le cas d’un

inducteur enzymatique.

La durée de la période à risques dépend aussi de la demivie

d’élimination plasmatique du médicament concerné,

le délai de stabilisation des concentrations plasmatiques

d’un médicament nouvellement pris étant de l’ordre de 5

demi-vies.

Exemple : l’amiodarone (un anti ary thmique) a une demivie

d’élimination plasmatique de plusieurs semaines ; il

faudra donc plusieurs mois pour stabiliser l’INR chez un

patient traité par anti vitamine K, chez lequel on introduit

ou on arrête l’amiodarone.

> Principe n° 7

Les patients doivent être informés pour mieux participer

à la prévention de la gestion des inter actions

Les patients qui prennent au long cours des médicaments

à risque d’interactions doivent être prévenus et avertis

précisément de ce risque.

Leur vigilance est alors la première garantie de prévention :

y compris vis-à-vis des prescriptions par un prescripteur

nouveau (urgence, etc.) et vis-à-vis de l’automédication.



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7 principes pour une bonne pratique face aux risques d’interactions médicamenteuses

En cas d’association justifiée mais à risque d’interactions,

les patients sont aussi en première ligne pour surveiller

les signes d’alerte et aider à ajuster les doses.

© Prescrire



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Sources documentaires

La méthode de travail que nous adoptons vise à recouper

les informations apportées par les principales sources documentaires

relatives aux inter actions des médicaments et la

consultation de certaines bases de données sélectionnées.

Pour les inter actions, nous effectuons en permanence

une veille documentaire des publications signalant des

effets indésirables par inter actions médicamenteuses.

Nous repérons ainsi les publications primaires rapportant

des observations d’interactions médicamenteuses, et les

publications secondaires, qui synthétisent des publications

primaires. Un groupe de travail analyse ces publications

pour retenir les plus pertinentes et déterminer si les informations

rapportées apportent des éléments nouveaux.

Les dossiers d’évaluation des nouveaux médicaments

mis sur le marché sont analysés systématiquement, avec

les rapports d’agences du médicament comme source

d’information importante de par leur accès aux données

brutes d’essais cliniques, ainsi que des résumés des caractéristiques

des produits (RCP) des agences du médicament

française ou européenne.

Revue Prescrire

Nous disposons aussi du socle construit au fil des années

dans Prescrire (a). Il contient un ensemble de synthèses et

informations de mise à jour, élaboré à partir de recherches

documentaires spécifiques, de différents systèmes de veille

des publications sur les médicaments, de la consultation

de bases de pharmacovigilance, etc.

"UpToDate”, traité de médecine en anglais, est une source

documentaire utilisée surtout dans les domaines de la

clinique, de l’évolution naturelle des maladies, de l’épidémiologie

(c). Une version électronique mise à jour de

manière régulière est disponible sur le site www.uptodate.

com (accès payant).

Pour rédiger “Interactions Médicamenteuses - Comprendre

et décider”, la Rédaction de Prescrire s’appuie principalement

sur ces quatre sources documentaires majeures. Cette

méthode permet d’effectuer de nombreux recoupements

entre ces sources, et d’autres bases de données ne citant pas

les références les étayant : le “Thésaurus des inter actions

médicamenteuses” mis en ligne par l’Agence française du

médicament (ansm.sante.fr), et le British National Formulary,

disponible sur le site www.medicinescomplete.com (accès

payant). Certains points particuliers ont été précisés à partir

des résumés des caractéristiques (RCP) des médicaments,

européens, français ou étatsuniens.

a- Les archives de Prescrire sont accessibles aux abonnés dans l’Application

Prescrire (et sur le site www.prescrire.org).

b- La 34 e édition a été présentée en détail dans le n° 259 de Prescrire,

pages 229-230.

c- Une analyse d’“UpToDate” a été présentée dans le n° 349 de Prescrire,

pages 864-866.

© Prescrire

Martindale

Le “Martindale - The Complete Drug Reference”, ouvrage

britannique en anglais, est une autre source documentaire

de base dans le domaine de la pharmacologie clinique (b).

Parmi les multiples informations réunies dans cet ouvrage,

on trouve les principaux effets indésirables des médicaments,

y compris par inter actions médicamenteuses. Une

version mise à jour plusieurs fois par an est disponible

sur le site www.medicinescomplete.com (accès payant).

Stockley

Le “Stockley”, ouvrage britannique en anglais, est aussi une

source de base dans le domaine des inter actions médicamenteuses.

L’information que délivre cet ouvrage est

pondérée, étayée par des références précises. Une version

électronique mise à jour plusieurs fois par an est disponible

sur le site www.medicinescomplete.com (accès payant).



UNIVERSITE PARIS V



1 Cancérologie

1-1 Patients sous anti tumoraux cyto toxiques

(généralités)

Profil d’effets indésirables des cyto toxiques ......................... 17

Des inter actions communes aux cyto toxiques ................. 17

Un patient traité pour un cancer est généralement exposé

à des médicaments cyto toxiques et, outre les traitements

de maladies chroniques préexistantes au cancer, à divers

autres traitements :

– des médicaments pour traiter les effets indésirables des

anti tumoraux, tels que des anti émétiques, des traitements

de l’anémie et des neutropénies, des antalgiques, des anti -

infectieux, des traitements de l’insuffisance cardiaque, etc. ;

– des traitements à visée hormonale pour certains cancers ;

– des radiothéra pies ;

– des traitements chirurgicaux.

Les anti tumoraux cyto toxiques agissent surtout en endommageant

l’intégrité des capacités reproductives des cellules.

Pour la plupart d’entre eux, leur site d’action se situe au

moins en partie au niveau de l’ADN.

Des anti corps monoclonaux ont été développés pour se fixer

à des protéines situées à la surface des cellules permettant

d’attaquer les cellules tumorales.

De plus en plus d’antitumoraux perturbent l’angio genèse

ou la production de certaines cellules tumorales.

une hyper uricémie et des troubles hydro électro lytiques (hyper kaliémie,

hyper phosphorémie, hypo calcémie) avec des conséquences

variées, notamment une insuffisance rénale aiguë ou des troubles

du ry thme cardiaque ventriculaire.

Les thrombo ses veineuses sont une complication du cancer luimême

mais les cyto toxiques en augmentent le risque.

Les cyto toxiques freinent les processus de cicatrisation.

Ils causent des troubles de l’appétit, de la soif, un amaigrissement

et des altérations du goût.

Certains ont une toxicité particulière pour un organe, par exemple :

cardio toxicité des anthracyclines, néphrotoxicité du cisplatine et

du méthotrexate, toxicité pulmonaire de la bléomycine, effets sur

la vessie du cyclophosphamide et de l’ifosfamide, neuro toxicité

des vinca-alcaloïdes.

Certains ont une toxicité liée à la dose cumulée : cardio toxicité

des anthracyclines, néphrotoxicité du cisplatine.

À très long terme, les patients qui ont reçu une chimiothéra pie

anti tumorale développent parfois un autre cancer : des cyto toxiques

sont eux-mêmes cancérogènes.

La leucémie, particulièrement la leucémie myéloblastique aiguë,

parfois précédée d’une myélodysplasie, est le plus fréquent des

cancers secondaires.

Les cyto toxiques sont mutagènes et tératogènes. Les risques pour

l’enfant à naître dépendent de la dose et de la durée d’exposition.

Les cyto toxiques exposent à des avortements et des malformations

quand ils sont utilisés au premier trimestre de la grossesse. Aux

deuxième et troisième trimestres de la grossesse, les risques sont

des retards de croissance intra -utérins, des prématurités, des morts

fœtales, des myélodépressions fœtales, et des conséquences à

distance mal cernées telles que des cancers.

Profil d’effets indésirables des cyto toxiques

Les effets indésirables aigus fréquents des cyto toxiques sont

des nausées et vomissements, parfois très sévères. La plupart

des cyto toxiques administrés par voie veineuse sont irritants

au niveau du site d’administration et produisent une douleur

locale, une irritation et une inflammation. L’extravasation produit

des ulcérations et des nécroses.

Des effets indésirables à moyen terme des cyto toxiques sont

une conséquence directe de leur effet cyto toxique, qui n’est pas

limité aux cellules cancéreuses mais affecte aussi d’autres cellules

qui se divisent rapidement. En conséquence, les tissus les plus

affectés sont :

• les tissus hémato poïétiques : neutropénies et agranulocyto ses,

thrombo pénies puis plus tardivement, anémies ;

• la muqueuse digestive : stomatites et mucites, dia rrhées ;

• les cheveux : alopécies ;

• les gonades : azoospermies, ménopauses précoces ;

• etc.

Les effets cliniques se manifestent parfois après plusieurs jours

ou plusieurs semaines, selon la vitesse de renouvellement du

tissu concerné, et sont parfois cumulatifs.

L’effet indésirable souvent le plus sévère et dose-limitant est la

dépression de l’hémato poïèse et ses conséquences immunitaires,

avec une augmentation du risque d’infections sévères.

La destruction rapide d’un grand nombre de cellules par le traitement

et la libération de grandes quantités de produits de leur

dégradation conduisent à un syndrome de lyse tumorale associant

Des inter actions communes aux cyto toxiques

• Antivitamine K

Des augmentations de l’INR chez des patients sous anti vitamine K

surviennent sous diverses chimiothéra pies anti cancéreuses cytotoxiques.

Le mécanisme n’est pas connu. Souvent, on ne parvient

pas à identifier le cyto toxique impliqué car le patient est traité par

une association.

+ Lire “Antivitamine K” (sub stances)

MESURE À PRENDRE. Pour les patients traités par des

cyto toxiques pour lesquels une anti coagulation est justifiée,

mieux vaut choisir une héparine, plutôt qu’un antivitamine

K. Si un anti vitamine K est néanmoins choisi, mieux vaut

surveiller de près l’INR au décours de la chimiothéra pie et ajuster

les doses de l’antivitamine K selon les résultats.

• Phénytoïne et fosphénytoïne

La survenue de convulsions par diminution des concentrations

plasmatiques de phénytoïne est décrite avec la bléomycine, le

busulfan, le carboplatine, la carmustine, le cisplatine, la daunorubicine,

la doxorubicine, le méthotrexate, la vinblastine, la vincristine.

Un mécanisme plausible est une diminution de l’absorption

intestinale de phénytoïne liée à l’effet des cyto toxiques sur la

muqueuse intestinale.

+ Lire “phénytoïne ou fosphénytoïne” (sub stances)



UNIVERSITE PARIS V



1-1 Patients sous anti tumoraux cyto toxiques (généralités)

La phénytoïne, par son effet inducteur enzymatique, expose à la

diminution d’efficacité du cyto toxique ou à la majoration de la

neuro toxicité de certains cyto toxiques (busulfan, ifosfamide). La

phénytoïne augmente le métabo lisme de ces cyto toxiques avec

formation de métabolites toxiques.


Le fluoro uracil et ses dérivés (capécitabine, pour mémoire tégafur

+ uracil) augmentent la toxicité de la phénytoïne.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut ne pas utiliser la phénytoïne

pour prévenir l’effet convulsivant des anti tumoraux.

En cas de traitement anti épileptique antérieur à la

chimiothéra pie, il paraît plus prudent d’informer le patient du

risque de moindre efficacité de la phénytoïne et d’ajouter temporairement

une benzo diazépine.

• Médicaments par voie orale

En altérant la muqueuse digestive, les cyto toxiques modifient

l’absorption de médicaments pris par voie orale. Ainsi, une

moindre biodisponibilité de la digoxine en comprimés a été mise

en évidence.

• Vaccins vivants atténués

Les cyto toxiques causent une immuno dépression et exposent à

une maladie infectieuse invasive lors d’une vaccination avec un

vaccin vivant atténué. Les cyto toxiques sont aussi susceptibles

de réduire la réponse immunitaire aux vaccins quels qu’ils soient.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut éviter les vaccins vivants

atténués durant la chimiothéra pie cyto toxique. Pour les

autres vaccins, il est préférable de vacciner avant la

chimiothéra pie ou de différer la vaccination.

• Addition d’immuno dépression

Les cyto toxiques ont un effet immuno dépresseur. Leur association

avec un autre médicament immuno dépresseur majore le risque

d’infections et de cancers, notamment de lymphomes.

Les médicaments qui ont un effet immuno dépresseur sont principalement

:

− les anti tumoraux cyto toxiques ;

− d’autres anti tumoraux : le thalidomide, le lénalidomide, le

pomalidomide ;

− des immuno dépresseurs utilisés contre les rejets de greffe : la

ciclosporine, le tacrolimus, l’azathioprine, l’acide mycophénolique,

le sirolimus, l’évérolimus, les immuno globulines antilymphocytes,

le basiliximab, le bélatacept, pour mémoire le

muromonab-CD3 et le daclizumab ;

− les corti coïdes même en cure courte ;

− des immuno dépresseurs in hibiteurs de la phosphodiestérase

de type 4 : le roflumilast, l’aprémilast ;

− un médicament utilisé dans la fibrose pulmonaire : la pirfénidone ;

− les anti -TNF alpha : l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le

golimumab, le certolizumab ;

− d’autres anti rhumatismaux ou médicaments du psoriasis : le

léflunomide, l’anakinra, le méthotrexate, l’abatacept, le rituximab,

le tocilizumab, le sécukinumab, l’ixékizumab, l’ustékinumab ;

− des immuno dépresseurs utilisés dans la sclérose en plaques :

le fingolimod, le tériflunomide, le natalizumab ;

− des immuno dépresseurs, in hibiteurs de Janus kinases : le

baricitinib, le tofacitinib ;

− un immuno dépresseur utilisé dans les colites inflammatoires :

le védolizumab ;

− un immuno dépresseur utilisé dans le lupus érythémateux disséminé

: le bélimumab ;

− un immuno dépresseur utilisé dans le syndrome hémolytique

et urémique : l’éculizumab ;

− des anti -interleukine 1 : le canakinumab, l’anakinra et le rilonacept

;

− un anti corps anti -interleukine 6 : le siltuximab ;

− des anti corps monoclonaux anti tumoraux : le blinatumomab,

l’elotuzumab, l’ofatumumab ;

− etc.

D’autres médicaments ont un effet immuno dépresseur moins

intense :

− un médicament utilisé dans l’ostéoporose : le dénosumab ;

− des hypo glycémiants : la sitagliptine, la vildagliptine, la saxagliptine,

la linagliptine, avec lesquelles des augmentations

d’infections sont apparues dans les essais cliniques ;

− les anti -inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ;

− des immuno dépresseurs faibles ayant une activité anti paludique :

l’hydro xychloro quine, la chloro quine ;

− etc.

Les médicaments qui exposent à des agranulocyto ses, exposent

par ce mécanisme à une immuno dépression.

+ Lire la fiche E9a “Neutropénies et agranulocyto ses

médicamenteuses”

• Addition de risques d’atteinte hémato logique

Les cyto toxiques exposent à des agranulocyto ses. Une augmentation

du risque est à prévoir en cas d’association avec un autre

médicament ayant cet effet.

“Neutropénies et agranulocyto ses médicamenteuses”

Fiche E9a

Les médicaments qui exposent à une neutropénie pouvant aller

jusqu’à l’agranulocyto se sont principalement :

− les anti tumoraux cyto toxiques (mécanisme myélotoxique,

dose-dépendant et limitant) ;

− un anti agrégant plaquettaire : la ticlopidine ;

− des immuno dépresseurs (mécanisme myélotoxique) : l’acide

mycophéno lique, l’azathioprine, le sirolimus, l’évérolimus ;

− des médicaments utilisés notamment en rhumatologie tels que

le méthotrexate, les anti -TNF alpha (l’étanercept, l’infliximab,

l’adalimumab, le golimumab, le certolizumab), le sécukinumab,

le léflunomide, l’anakinra, la sulfasalazine, l’olsalazine,

la mésalazine, la pénicillamine, les sels d’or, etc. (mécanisme

myélotoxique) ;

− des médicaments de la goutte : la colchicine (mécanisme

myélotoxique), l’allopurinol (mécanisme immuno allergique) ;

− des anti thyroïdiens de synthèse : le carbimazole, le thiamazole,

le benzylthiouracile, le propylthiouracile (mécanisme plutôt

immuno allergique) ;

− des anti épileptiques : la carbamazépine, la lamotrigine (mécanisme


− des neuro leptiques : la clozapine surtout (mécanisme non

connu) ;

− des anti dépresseurs : la miansérine, la mirtazapine (mécanisme

non connu) ;

− des anti fongiques : la terbinafine (mécanisme non connu) ;

− un antalgique : la noramidopyrine (mécanisme immunoallergique)

;

− des anti biotiques : l’association triméthoprime + sulfaméthoxazole

(alias cotrimoxazole) (mécanisme immuno allergique),

la téicoplanine, la vancomycine, le linézolide, le tédizolid (mécanisme

non connu), pour mémoire, le chloramphénicol ;

− etc.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut éviter d’associer des

cyto toxiques avec un autre médicament ayant une toxicité

hémato logique.

• Addition de risques d’alopécie

Les cyto toxiques exposent à des alopécies. L’association avec un

autre médicament ayant cet effet indésirable augmente le risque.

“Chutes de cheveux médicamenteuses”Fiche E3e

Les médicaments qui exposent à des alopécies sont principalement :

− la plupart des anti tumoraux, y compris certaines théra pies

qualifiées de ciblées. Le port d’un casque réfrigérant durant

certaines chimiothéra pies anti cancéreuses semble limiter la

chute de cheveux ;



UNIVERSITE PARIS V




− les interférons ;

− des anti fongiques azolés : le voriconazole, l’itraconazole, le

fluconazole, le kétoconazole ;

− des immuno dépresseurs : le léflunomide, le tériflunomide,

l’azathioprine, le bélatacept, le mycophéno late, la ciclosporine,

le tacrolimus, l’omalizumab ;

− un stabilisant de l’humeur : le lithium ;

− des sub stances qui modifient l’équilibre andro génique : la

testostérone, le danazol, la tibolone, les anti andro gènes non

stéroïdiens tels que le bicalutamide ;

− des progestatifs : la progestérone, le lévonorgestrel ;

− des sub stances interférant avec les œstrogènes : le clomifène, le

tamoxifène, les in hibiteurs de l’aromatase tels que le létrozole ;

− etc.

• Addition de risques de troubles de la cicatrisation

Les cyto toxiques gênent les processus de cicatrisation. L’association

avec un autre médicament ayant cet effet indésirable

augmente le risque.

“Retards de cicatrisation médicamenteux”Fiche E3b

Les médicaments qui interfèrent avec les processus de cicatrisation

sont principalement :

− des anti tumoraux avec un effet anti -VEGF (facteur de croissance

de l’endo thélium vasculaire) : le sunitinib, le sorafénib,

le bévacizumab, l’aflibercept, le ramucirumab, le cabozantinib ;

− des corti coïdes par voie générale, cutanée ou inhalés ;

− des anti -inflammatoires non stéroïdiens (AINS) par voie générale

ou par voie locale : le ténoxicam, le kétorolac, le flurbiprofène ;

un autre anti -inflammatoire, la sulfasalazine ;

− des médicaments qui créent des ulcérations et empêchent leur

cicatrisation, dont le nicorandil ;

− etc.


Les médicaments qui créent des ulcérations et empêchent leur

cicatrisation sont principalement :

− l’hydro xycarbamide, alias hydro xyurée, à l’origine d’ulcérations

cutanées, à type notamment d’ulcères de jambes, ne cicatrisant

qu’après l’arrêt du médicament ;

− le nicorandil, un anti angoreux apparenté aux dérivés nitrés, à

l’origine d’ulcérations cutanéomuqueuses ne cicatrisant qu’après

l’arrêt du médicament ;


de l’endo thélium vasculaire) : le bévacizumab, l’aflibercept ;

− un anti tumoral in hibiteur de tyrosine kinases dirigé contre le

récepteur BCR-ABL : le ponatinib ;

− etc.

• Addition de risques de thrombo se

Les cyto toxiques exposent à un risque de thrombo se. L’association

avec un autre médicament ayant cet effet augmente le risque.

“Thromboses et embolies médicamenteuses”Fiche E2c

Les médicaments qui augmentent le risque de thrombo se sont

principalement :

− des traitements hormonaux : les contraceptifs hormonaux, en

particulier les contraceptifs estro progestatifs oraux contenant un

progestatif dit de 3 e génération tel que le désogestrel ou le gestodène,

la drospirénone et les dispositifs trans dermiques contenant

de la norelgestro mine par comparaison aux contraceptifs oraux

dits de 2 e génération ; les médicaments de l’hormonothéra pie

sub stitutive de la ménopause dont la tibolone ; le danazol ;

certains anti estro gènes tels que le raloxifène, le bazédoxifène,

le lasofoxifène, le tamoxifène, le torémifène, le fulvestrant et

l’ospémifène ; les in hibiteurs de l’aromatase : l’exémestane, le

létrozole et l’anastrozole ; le diéthylstilbestro l, la cyprotérone ;


de l’endo thélium vasculaire) : l’aflibercept, le bévacizumab, le

lenvatinib, le cabozantinib ;


de l’endo thélium vasculaire) utilisés par voie intra vitréenne :

l’aflibercept, le bévacizumab, le ranibizumab ;

− d’autres anti tumoraux : le carfilzomib, le thalidomide, le lénalidomide,

le pomalidomide ;

− un in hibiteur de tyrosine kinases : le ponatinib ;



− des enzymes utilisées dans le traitement de cancers : l’asparaginase,

la crisantaspase, la pégaspargase ;

− les époétines d’autant plus qu’il y a un excès de correction de

l’anémie ;

− les neuro leptiques ;

− pour mémoire le ranélate de strontium ;

− des immuno dépresseurs : le sirolimus, l’évérolimus ;

− etc.

• Addition de risques de troubles du goût

Les cyto toxiques exposent à des troubles du goût. L’association

avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque.

“Troubles du goût médicamenteux”Fiche E14c

Les médicaments qui causent ou aggravent des troubles du goût


− des médicaments utilisés en cardio logie tels que le captopril,

un in hibiteur de l’enzyme de conversion ; le diltiazem et la

nifédipine, des in hibiteurs calciques ;

− des anti fongiques : la terbinafine ; le fluconazole, le miconazole ;

la griséofulvine ;

− un hypnotique apparenté aux benzo diazépines : la zopiclone ;

− un médicament utilisé en rhumatologie : la pénicillamine ;

− des anti biotiques : des quinolones ; des macrolides : l’azithromycine,

la clarithromycine, la télithromycine ; l’aztréonam ; le

linézolide ; la clindamycine ; le ceftobiprole médocaril ;

− un médicament utilisé en endo crinologie : le carbimazole, un

anti thyroïdien ;

− etc.

• Inducteurs et in hibiteurs enzymatiques :

perturbation des effets du cyto toxique

Les inducteurs enzymatiques, en accélérant le métabo lisme de

divers cyto toxiques, exposent à une diminution de l’efficacité

du traitement anti cancéreux. Les in hibiteurs enzymatiques, en

ralentissant le métabo lisme de divers cyto toxiques, exposent à

une surdose, avec augmentation des effets indésirables.


• Addition de risques de troubles dus à la lyse

tumorale

Les cyto toxiques provoquent la destruction rapide d’un grand

nombre de cellules et la libération de produits de leur dégradation,

avec notamment hyper kalié mie, hyper uricémie et hyper -

phosphatémie accompagnée d’hypo calcémie.

L’association avec un autre médicament qui expose à un de ces

effets majore le risque.

“Hyperkalié mies médicamenteuses”Fiche B2

Les médicaments hyper kalié miants sont principalement :

− les sels de potassium ;

− les diurétiques hyper kalié miants : l’amiloride, la spironolactone,

l’éplérénone, la canrénone, le triamtérène ;

− les in hibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ; les antagonistes

de l’angio tensine II alias sartans ; pour mémoire l’aliskirène, un

in hibiteur de la rénine ;

− un anti angoreux apparenté aux dérivés nitrés : le nicorandil ;

− la digoxine, en cas de surdose surtout ;

− des immuno dépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, les

immuno globulines anti lymphocytes, le bélatacept, le tériflunomide

;

− les héparines ;

− les époétines ;


− un progestatif : la drospirénone ;

− un anti biotique : le triméthoprime ;



UNIVERSITE PARIS V




− un anti parasitaire : la pentamidine ;

− certains médicaments contenant du potassium dans les excipients,

notamment les formes effervescentes. Par exemple,

Transilane° poudre pour suspension buvable, un laxatif de lest

à base de psyllium, contient 273 mg de potassium par sachet ;

un comprimé effervescent de Veinobiase°, un “veinotonique”,

contient 391 mg de potassium soit 10 mmol ;

− etc.

“Hyperuricémies médicamenteuses”Fiche B1

Les médicaments hyper uricémiants sont principalement :

− les cyto toxiques, du fait de la lyse des cellules tumorales ;

− un médicament utilisé dans l’angor : l’ivabradine ;

− pour mémoire un hypo tenseur in hibiteur de la rénine : l’aliskirène

;

− la vitamine B3, alias vitamine PP : l’acide nicotinique ;

− les diurétiques de l’anse tels que le furosémide, le bumétanide,

le pirétanide ; les diurétiques thiazidiques tels que l’hydro chlorothiazide

; le triamtérène ;

− un anti agrégant plaquettaire : le ticagrélor ;

− l’hormone para thyroïdienne et un peptide analogue de l’hormone

para thyroïdienne, le tériparatide ;

− des anti tuberculeux : l’éthambutol, le pyrazinamide ;

− des anti rétro viraux : le ritonavir, le lopinavir, la didanosine ;

− un anti fongique : l’amphotéricine B ;

− un chélateur : l’acide édétique ;

− un hyper glycémiant : le diazoxide ;

− des immuno dépresseurs : la ciclosporine et le tacrolimus ;

− les enzymes pancréatiques ;

− l’aspirine, même à faible dose, et autres salicylés ;

− un broncho dilatateur : la théophylline ;

− un anti parkinsonien : la lévodopa ;

− les facteurs de croissance granulocytaire ;

− un antagoniste de la vasopressine hyper natré miant : le tolvaptan ;

− etc.

Les médicaments qui exposent à une hyper phosphatémie sont

principalement :

− les laxatifs et les préparations coliques à base de phosphate et

plus généralement les phosphates en surdose ;

− la vitamine D en surdose ;

− un anti corps monoclonal : le rituximab ;


− un anti biotique : la tétracycline ;

− un anti viral : le foscarnet ;

− un diphosphonate : pour mémoire l’acide étidronique ;

− les médicaments qui exposent à une insuffisance rénale ;


− les médicaments qui augmentent la libération de phosphate

des cellules ; les médicaments cyto toxiques qui causent un

syndrome de lyse tumorale ; les médicaments qui causent des

hémolyses, des rhabdomyo lyses, des acidoses ;

− les médicaments qui causent une hypo calcémie ;

− etc.

Les médicaments hypo calcémiants sont principalement :

− les diphosphonates ;

− les diurétiques de l’anse : le furosémide, le bumétanide, le

pirétanide ;

− des anti biotiques : les aminosides, l’acide fusidique ;

− des cyto toxiques : la dactinomycine, le cisplatine, la capécitabine ;

− un anti tumoral in hibiteur de tyrosine kinases : le vandétanib ;

− des anti tumoraux anti -EGFR (récepteur du facteur de croissance

épidermique) : le cétuximab, le panitumumab ;

− d’autres anti tumoraux : l’alemtuzumab, le rituximab ;

− un anti corps monoclonal anti -Rankl : le dénosumab ;



− les laxatifs à base de phosphate de sodium ;

− le charbon activé ;

− les benzo ates ;

− etc.

© Prescrire

Pour une description des sources documentaires : lire p. 16

Les principales évolutions par rapport à l’édition 2017 sont signalées par

une étiquette 2018, ou par un filet rouge à gauche du paragraphe pour

les modifications ponctuelles.

– Premiers pas dans Inter actions Médicamenteuses Prescrire : lire p. 6

– Une démarche pour éviter les effets indésirables par inter actions

médicamenteuses : lire p. 9

– Sept principes pour une bonne pratique face aux risques d’interactions




UNIVERSITE PARIS V



1-2 Patientes ayant un cancer du sein

1 Cancérologie


Des médicaments exposent à un cancer du sein .......... 21

Patient(e)s sous... .................................................................................................................. 21

Patientes sous cyclophosphamide ..................................................................................... 21

Patientes sous doxorubicine ................................................................................................... 21

Patientes sous épirubicine ........................................................................................................ 22

Patientes sous fluoro uracil ....................................................................................................... 22

Patientes sous paclitaxel ou docétaxel .......................................................................... 22

Patientes sous vinorelbine ........................................................................................................ 22

Patientes sous capécitabine .................................................................................................... 22

Patientes sous gemcitabine ..................................................................................................... 22

Patientes sous ixabépilone ....................................................................................................... 22

Patientes sous mitoxantrone .................................................................................................. 22

Patientes sous bévacizumab ................................................................................................... 22

Patientes sous trastuzumab .................................................................................................... 22

Patientes sous trastuzumab emtansine ........................................................................ 22

Patientes sous pertuzumab ..................................................................................................... 22

Patientes sous lapatinib .............................................................................................................. 22

Patientes sous éribuline .............................................................................................................. 22

Patientes sous palbociclib 2018 ............................................................................................ 22

Patientes sous anti estro gène : tamoxifène, etc. ..................................................... 22

Patientes sous in hibiteur de l’aromatase : anastrozole, etc. ........................ 22

Patientes sous agoniste de la gonadoréline : goséréline, etc. ..................... 23

Patientes sous diphosphonate .............................................................................................. 23

Patientes sous miltéfosine cutanée .................................................................................. 23

Les cancers du sein sont les cancers les plus fréquents chez

les femmes. Rares avant l’âge de 25 ans, leur incidence

augmente avec l’âge. Ils sont hétérogènes et leur évolution

clinique est très variable.

Le traitement repose sur la chirurgie : ablation de la tumeur

ou du sein, avec parfois une exérèse ganglionnaire suivie

d’une radiothéra pie.

Chez les patientes ayant un cancer du sein localement avancé,

un traitement cyto toxique néoadjuvant diminue la taille

de la tumeur et augmente la possibilité de chirurgie. Des

traitements cyto toxiques adjuvants sont souvent proposés

après l’intervention chirurgicale.

Les protocoles cyto toxiques les plus courants comportent

généralement une anthracycline, telle que la doxorubicine

ou l’épirubicine, associée avec d’autres anti tumoraux.

Le paclitaxel et le docétaxel sont utilisés en deuxième ligne.

Sont parfois utilisés dans les cancers du sein : le fluoro uracil,

l’épirubicine, le cyclophosphamide, la capécitabine, la gemcitabine,

la vinorelbine, la mitoxantrone, apparentée aux

anthracyclines, l’éribuline.

Le bévacizumab et le palbociclib ont une balance bénéfices-risques

défavorable.

Le trastuzumab et le pertuzumab sont utilisés chez des

patientes dont le cancer surexprime la protéine HER-2, avec

un effet sur la durée de vie démontré. Le lapatinib est aussi

utilisé dans le traitement de cancers du sein avancés ou

méta stasés avec surexpression de la protéine HER-2. La

balance bénéfices-risques de la trastuzumab emtansine est

incertaine.

L’ixabépilone a été proposée dans le traitement des cancers

du sein sans allongement démontré de la survie.

Un traitement hormonal du cancer du sein est utilisé quand

la tumeur porte des récepteurs hormonaux : il s’agit le plus

souvent du tamoxifène, un anti estro gène, comme le torémifène

et le fulvestrant. Sont aussi utilisés des in hibiteurs

de l’aromatase : l’anastrozole et le létrozole, de structure non

stéroïdienne, et l’exémestane, de structure stéroïdienne. Un

agoniste de la gonadoréline est parfois associé.

En cas de méta stases osseuses, un diphosphonate est parfois

utile à visée sym ptomatique.

L’application cutanée de miltéfosine provoque une régression

au moins partielle des méta stases cutanées chez certaines

patientes.

Chez les hommes, les cancers du sein sont beaucoup moins

fréquents ; les principes de traitement sont similaires.

Des médicaments exposent à un cancer du sein

Certains médicaments augmentent l’incidence des cancers du

sein. Il s’agit des traitements hormonaux sub stitutifs de la ménopause,

et, avec un moindre niveau de preuves, des contraceptifs

estro progestatifs ; le risque apparaît lié surtout à la composante

progestative.

Le glatiramère est peut-être aussi impliqué.

Patient(e)s sous...

◾ Patientes sous cyclophosphamide

Le cyclophosphamide à dose anti tumorale est un cyto toxique de

base dans le traitement des cancers du sein.

+ Lire “cyclophosphamide” (sub stances)

◾ Patientes sous doxorubicine

La doxorubicine est un cyto toxique du groupe des anthracyclines

de base dans le traitement des cancers du sein.

Elle est administrée par voie intra veineuse.

+ Lire “doxorubicine” (sub stances)



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◾ Patientes sous épirubicine

L’épirubicine est un cyto toxique du groupe des anthracyclines,

utilisé par voie intra veineuse dans le traitement du cancer du sein.

+ Lire “épirubicine” (sub stances)

◾ Patientes sous fluoro uracil

Le fluoro uracil est un cyto toxique anti métabolite de base dans

le traitement des cancers du sein. Il s’administre par voie intraveineuse.

+ Lire “fluoro uracil intra veineux” (sub stances)

◾ Patientes sous paclitaxel ou docétaxel

Le paclitaxel et le docétaxel sont des cyto toxiques du groupe des

taxanes. Ils sont utilisés, par voie intra veineuse, dans le traitement

du cancer du sein.

+ Lire “paclitaxel ou docétaxel” (sub stances)

◾ Patientes sous vinorelbine

La vinorelbine est un cyto toxique du groupe des vinca-alcaloïdes,

utilisé dans le traitement du cancer du sein par voie orale ou

intra veineuse.

+ Lire “vinorelbine ou vindésine” (sub stances)

◾ Patientes sous capécitabine

La capécitabine est un précurseur du fluoro uracil, un cyto toxique,

administré par voie orale dans le traitement du cancer du sein.

+ Lire “Fluoropyrimidines orales : capécitabine, etc.” (substances)

◾ Patientes sous gemcitabine

La gemcitabine est un cyto toxique anti métabolite pyrimidique

proche de la cytarabine, utilisé par voie intra veineuse dans le

traitement du cancer du sein.

+ Lire “gemcitabine” (sub stances)

◾ Patientes sous ixabépilone

L’ixabépilone est un analogue de l’épothilone, stabilisant des

microtubules, comme les taxanes, le paclitaxel ou le docétaxel.

Son intérêt dans le cancer du sein n’est pas démontré.

La balance bénéfices-risques de l’ixabépilone a été jugée défavorable

et son développement arrêté dans l’Union européenne.

+ Lire “ixabépilone” (sub stances)

◾ Patientes sous mitoxantrone

La mitoxantrone est un cyto toxique apparenté aux anthracyclines,

utilisé par voie intra veineuse dans le traitement du cancer du sein.

+ Lire “mitoxantrone” (sub stances)

◾ Patientes sous bévacizumab

L’association du bévacizumab, un anti tumoral anti VEGF, par voie

intra veineuse, avec le paclitaxel augmente le délai avant aggravation

du cancer du sein, au prix d’effets indésirables graves.

+ Lire “bévacizumab” (sub stances)

◾ Patientes sous trastuzumab

Ajouté au traitement adjuvant des cancers du sein opérés non

méta stasés, le trastuzumab, un anti -HER-2, augmente d’environ 5 %

la survie à 5 ans. Au stade méta stasé, le trastuzumab augmente

la durée médiane de survie de quelques mois au prix d’effets

indésirables cardiaques.

+ Lire “trastuzumab” (sub stances)

◾ Patientes sous trastuzumab emtansine

La balance bénéfices-risques de la trastuzumab emtansine, un

anti -HER-2 associé à un cyto toxique in hibiteur de microtubules, est

incertaine dans le traitement du cancer du sein. Elle s’administre

par voie intra veineuse.

+ Lire “trastuzumab emtansine” (sub stances)

◾ Patientes sous pertuzumab

le pertuzumab est utilisé chez des patientes dont le cancer du

sein surexprime la protéine HER-2. Il est administré par voie

intra veineuse.

+ Lire “pertuzumab” (sub stances)

◾ Patientes sous lapatinib

Le lapatinib par voie orale est un anti tumoral in hibiteur de tyrosine

kinases, avec des effets anti -HER-2 (comme le trastuzumab) et

anti -facteur de croissance épidermique 1 (via l’EGFR).

Le lapatinib est utilisé dans diverses associations, dans le traitement

de cancers du sein avancés ou méta stasés avec surexpression de

la protéine HER-2.

+ Lire “lapatinib” (sub stances)

◾ Patientes sous éribuline

L’éribuline est un cyto toxique utilisé chez les femmes atteintes

d’un cancer du sein localement avancé ou méta stasé, lourdement

prétraitées, en échec des anthracyclines et des taxanes. Elle est

utilisée par voie intra veineuse.

C’est un in hibiteur des microtubules, comme les taxanes mais

par un mécanisme différent.

+ Lire “éribuline” (sub stances)

◾ Patientes sous palbociclib 2018

Chez les patientes ayant un cancer du sein localement avancé

inopérable ou méta stasé sans surexpression de la protéine HER-2,

le palbociclib est utilisé par voie orale, sans effet démontré sur la

durée de vie. Les effets indésirables du palbociclib, fréquents et

graves, liés à des effets proches de ceux des cyto toxiques, altèrent

la qualité de vie des patientes.

+ Lire “palbociclib” (sub stances)

◾ Patientes sous anti estro gène : tamoxifène, etc.

Le tamoxifène est le traitement hormonal anti estro gène de première

intention dans le cancer du sein. Le torémifène n’a pas d’avantage

démontré sur le tamoxifène. Ils sont utilisés par voie orale.

Le fulvestrant est un anti estro gène administré sous forme d’injection

intra musculaire mensuelle.

+ Lire “Antiestro gènes : tamoxifène, etc.” (sub stances)

◾ Patientes sous in hibiteur de l’aromatase :

anastrozole, etc.

Les in hibiteurs de l’aromatase sont l’anastrozole, le létrozole et

l’exémestane. Ils bloquent la synthèse des estro gènes.

Ils sont utilisés par voie orale.

Les in hibiteurs de l’aromatase soit d’emblée, soit en relais du

tamoxifène, ont une efficacité similaire au tamoxifène en termes

de survie globale, mais diffèrent par leurs effets indésirables.

L’anastrozole semble avoir un léger avantage en termes de récidive

et expose les patientes à moins de cancers de l’endo mètre, d’ischémies

cérébrovasculaires, de thrombo ses veineuses profondes

que le tamoxifène mais à davantage de fractures, arthralgies et

hyper cholestérolémies.

L’aminoglutéthimide n’est plus utilisé.

+ Lire “Inhibiteurs de l’aromatase : anastrozole, etc.” (substances)



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◾ Patientes sous agoniste de la gonadoréline :

goséréline, etc.

Un agoniste de la gonadoréline, la goséréline ou la leuproréline,

est parfois associé avec le traitement anti estro gène pour les

cancers avancés chez des femmes ménopausées. Ils sont utilisés

sous forme injectable.

+ Lire “Agonistes ou antagonistes de la gonadoréline :

triptoréline, etc.” (sub stances)

◾ Patientes sous diphosphonate

Un diphosphonate chez les patientes ayant un cancer du sein métastasé

vise à prévenir les complications des méta stases osseuses.

+ Lire “Diphosphonates” (sub stances)

◾ Patientes sous miltéfosine cutanée

La miltéfosine est utilisée en application cutanée pour le traitement

local des méta stases cutanées des cancers du sein.

+ Lire “miltéfosine cutanée” (sub stances)

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1-3 Patients ayant un cancer colorectal

1 Cancérologie


Patient(e)s sous... .................................................................................................................. 24

Patients sous fluoro uracil .......................................................................................................... 24

Patients sous irinotécan.............................................................................................................. 24

Patients sous oxaliplatine ......................................................................................................... 24

Patients sous fluoro pyrimidine orale : capécitabine, etc. ............................... 24

Patients sous raltitrexed ............................................................................................................. 24

Patients sous régorafénib .......................................................................................................... 25

Patients sous cétuximab ............................................................................................................ 25

Patients sous bévacizumab...................................................................................................... 25

Patients sous aflibercept ............................................................................................................ 25

Patients sous ramucirumab ..................................................................................................... 25

Patients sous panitumumab ................................................................................................... 25

Le cancer colorectal est l’un des cancers les plus fréquents

chez les adultes. En général, les lésions malignes sont

précédées par des polypes adénomateux, états précancéreux

susceptibles d’être dépistés et réséqués. Souvent, le diagnostic

est fait à un stade tardif et la survie est abrégée.

La chirurgie est le traitement de première ligne du cancer

colorectal quel que soit le stade.

Aux stades non méta stasés, la chimiothéra pie adjuvante vise

à réduire la fréquence des rechutes. La référence est une

association fluoro uracil + acide folinique pendant 6 mois.

Au stade III (atteinte ganglionnaire mais pas de méta stase),

elle augmente la survie globale à 5 ans d’environ 12 %, ce

qui porte le taux de survie à 5 ans à environ 60 %. Son efficacité

n’est pas établie au stade II (ni atteinte ganglionnaire,

ni méta stase) ; la survie globale est alors d’environ 80 %

à 5 ans. Y ajouter l’oxaliplatine augmente le délai avant

survenue d’un événement pathologique lié au cancer d’environ

5 % à 3 ans, et semble apporter un faible gain en termes

de survie globale, au prix d’effets indésirables neuro logiques

et digestifs plus nombreux.

Au stade méta stasé, la chimiothéra pie cyto toxique prolonge

la survie globale de quelques mois par rapport à des soins

palliatifs adaptés. Les médicaments de référence sont fluorouracil

+ acide folinique, irinotécan et oxaliplatine. Un précurseur

du fluoro uracil, la capécitabine et pour mémoire

l’association tégafur + uracil, a l’avantage d’une prise par

voie orale.

Le régorafénib et l’association trifluridine + tipiracil sont des

options de dernière ligne qui semblent augmenter la durée

de survie globale de quelques semaines. Les effets indésirables

du régorafénib sont très nombreux, souvent graves,

voire mortels. Le profil d’effets indésirables de l’association

trifluridine + tipiracil semble un peu moins chargé et plus

gérable.

L’emploi du raltitrexed a été remis en question pour des

raisons d’effets indésirables.

Le bévacizumab, le cétuximab, l’aflibercept et le ramucirumab

ont une balance bénéfices-risques incertaine.

Le panitumumab a une balance bénéfices-risques défavorable.

Patient(e)s sous...

◾ Patients sous fluoro uracil

Le traitement cyto toxique de référence du cancer colorectal est

l’association fluoro uracil, un cyto toxique anti métabolite, + acide

folinique. Dans les cancers non méta stasés au stade III, elle augmente

d’environ 12 % le taux de survie à 5 ans par rapport à la

chirurgie seule, ce qui porte le taux de survie à environ 60 %. Il

s’administre par voie intra veineuse.


◾ Patients sous irinotécan

L’irinotécan est un in hibiteur de l’ADN topoisomérase I. C’est un

des cyto toxiques de base des cancers colorectaux méta stasés. Il

est administré par voie intra veineuse.

+ Lire “irinotécan” (sub stances)

◾ Patients sous oxaliplatine

L’oxaliplatine, un cyto toxique dérivé du platine, par voie intraveineuse,

est un des cyto toxiques de base des cancers colorectaux

méta stasés.

+ Lire “oxaliplatine” (sub stances)

◾ Patients sous fluoro pyrimidine orale :

capécitabine, etc.

Dans le cancer colorectal, l’administration par voie orale de la

capécitabine permet de proposer une alternative au fluoro uracil

chez les patients préférant cette voie plutôt que des perfusions

intra veineuses.

L’association trifluridine + tipiracil par voie orale est une option

utile pour certains patients ayant déjà reçu plusieurs lignes de

chimiothéra pie pour un cancer colorectal méta stasé.

Pour mémoire, l’association tégafur + uracil par voie orale n’est

plus commercialisée en France.

+ Lire “Fluoropyrimidines orales : capécitabine, etc.” (substances)

◾ Patients sous raltitrexed

Le raltitrexed est un cyto toxique du groupe des anti métabolites

anti foliques.

L’utilisation du raltitrexed dans le traitement du cancer colorectal a

été remise en question en raison d’un excès d’effets indésirables

et de morts, à la suite d’un essai clinique versus fluoro uracil +

acide folinique.

+ Lire “raltitrexed” (sub stances)



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◾ Patients sous régorafénib

Chez certains patients atteints de cancers colorectaux méta stasés

en situation d’impasse théra peutique, le régorafénib, un in hibiteur

de multiples protéines kinases, par voie orale, semble augmenter

la durée de survie globale de quelques semaines avec des effets

indésirables très nombreux et souvent graves. Il expose notamment

à des troubles hépatiques et à des hémorragies, parfois mortels.

Le régorafénib est une option pour ces patients.

+ Lire “régorafénib” (sub stances)






◾ Patients sous cétuximab

Le cétuximab est un anti tumoral anti -EGFR utilisé par voie intraveineuse

dans certains cancers colorectaux méta stasés porteurs

du gène RAS de type sauvage.

+ Lire “cétuximab” (sub stances)

◾ Patients sous bévacizumab

Le bévacizumab, un anti tumoral anti -VEGF, par voie intra veineuse,

est commercialisé notamment dans le cancer colorectal métastasé,

en association avec fluoro uracil + acide folinique, avec

ou sans irinotécan. Dans cette situation, le bévacizumab a une

balance bénéfices-risques défavorable en première ligne. Il n’a

pas d’avantage démontré sur la durée de vie, alors qu’il provoque

un surcroît d’effets indésirables graves.


◾ Patients sous aflibercept

L’aflibercept, un anti tumoral avec un effet anti -VEGF (facteur de

croissance de l’endo thélium vasculaire), par voie intra veineuse,

est proposé dans le cancer colorectal méta stasé en échec ou en

rechute après un traitement de première ligne comportant de

l’oxaliplatine. Dans cette situation, l’aflibercept a augmenté la

survie de quelques semaines seulement, alors qu’il provoque un

surcroît d’effets indésirables graves fréquents et parfois mortels.

+ Lire “aflibercept intra veineux” (sub stances)

◾ Patients sous ramucirumab

Chez les patients atteints d’un cancer colorectal méta stasé, après

échec d’un protocole de type “Folfox”, l’ajout du ramucirumab,

un anti -VEGF, par voie intra veineuse, au protocole “Folfiri” a peu

allongé la durée médiane de survie, au prix d’un surcroît d’effets

indésirables parfois graves.

La balance bénéfices-risques du ramucirumab ne semble pas

meilleure que celle des autres anti -VEGF dans cette situation.

+ Lire “ramucirumab” (sub stances)

◾ Patients sous panitumumab

Le panitumumab est un anti corps monoclonal anti tumoral, avec

un effet anti -EGFR, comme le cétuximab. Il est utilisé par voie

intra veineuse. Il est utilisé en monothéra pie du cancer colorectal

méta stasé exprimant ce récepteur et qui présente le gène RAS

non muté, de type sauvage.

Il n’augmente pas la durée de survie des patients, mais provoque

des effets indésirables, parfois graves, chez la quasi-totalité des

patients.

+ Lire “panitumumab” (sub stances)

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1-4 Patients ayant un cancer bronchique non à petites cellules

1 Cancérologie

1-4 Patients ayant un cancer bronchique non à

petites cellules

Patient(e)s sous... .................................................................................................................. 26

Patients sous cisplatine .............................................................................................................. 26

Patients sous vinorelbine ou vindésine ......................................................................... 27

Patients sous docétaxel ou paclitaxel ............................................................................. 27

Patients sous gemcitabine........................................................................................................ 27

Patients sous pémétrexed......................................................................................................... 27

Patients sous nivolumab ou pembrolizumab 2018 ............................................... 27

Patients sous ifosfamide ............................................................................................................ 27

Patients sous in hibiteur de tyrosine kinases liées à l’EGFR : géfitinib, etc.

...................................................................................................................................27

Patients sous necitumumab 2018 ....................................................................................... 27

Patients sous crizotinib ou céritinib .................................................................................. 27

Patients sous bévacizumab...................................................................................................... 27

Patients sous ramucirumab 2018 ......................................................................................... 27

Patients sous nintédanib ............................................................................................................ 27

Patients sous porfimère .............................................................................................................. 27

Environ 85 % des cancers bronchiques sont des cancers

bronchiques dits non à petites cellules. Ils sont de type

histologique adénocarcinome dans environ la moitié des

cas et de type épidermoïde dans environ un quart des cas.

Le traitement du cancer bronchique non à petites cellules

repose sur la chirurgie d’exérèse, réalisable quand le cancer

est diagnostiqué à un stade suffisamment précoce (environ

25 % des cas). Malgré la chirurgie, le pronostic reste

sombre. Environ la moitié des patients meurent dans les

cinq premières années suivant l’opération. L’association

d’une chimiothéra pie anti cancéreuse en plus de la chirurgie

vise à détruire les microméta stases éventuelles pour diminuer

le risque de récidive et augmenter l’espérance de vie. Une

chimiothéra pie cyto toxique après la chirurgie (dite adjuvante)

associant cisplatine + un vinca-alcaloïde tel que la vinorelbine,

est une option pour de nombreux patients opérés. Une

chimiothéra pie à base de sels de platine avant la chirurgie

(dite néo-adjuvante) est une autre option. Une radiothéra pie

est parfois associée. On ne connaît pas l’effet sur la survie

d’antitumoraux in hibiteurs de tyrosine kinases tels que le

géfitinib, ou d’in hibiteurs de l’angio genèse tels que le bévacizumab

utilisés en traitement adjuvant chez les patients

opérés.

Dans environ trois-quarts des cas, le diagnostic est posé à

un stade localement avancé ne permettant pas une exérèse

chirurgicale, voire à un stade méta stasé. Chez les patients

atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules non

opérable, le taux de survie à 2 ans est estimé à environ 20 %

en cas de cancer localement avancé et à environ 5 % en cas

de cancer méta stasé.

Chez les patients ayant un cancer bronchique non à petites

cellules inopérable à un stade localement avancé ou métastasé,

les traitements allongent peu la survie. Le traitement

de premier choix est une chimiothéra pie à base d’un sel de

platine tel que le cisplatine, associé à un autre cyto toxique

tel que la vinorelbine, le paclitaxel, le docétaxel, la gemcitabine,

le pémétrexed, éventuellement complétée d’une

radiothéra pie dans le cas de cancers localement avancés.

L’afatinib, un anti tumoral in hibiteur de tyrosine kinases avec

effet anti -facteur de croissance épidermique, est une alternative

à envisager en présence de certaines mutations

spécifiques du gène de l’EGFR. L’effet sur la survie du géfitinib,

de l’erlotinib, de l’osimertinib et du crizotinib, quand

les cellules tumorales sont porteuses de certaines particularités

génétiques, n’est pas démontré. La balance bénéfices-risques

du necitumumab est incertaine.

La balance bénéfices-risques du pembrolizumab semble

favorable mais mal cernée.

L’ajout de bévacizumab à une chimiothéra pie à base de sel

de platine ou à l’erlotinib a une balance bénéfices-risques

défavorable. Prolonger le traitement de première ligne par

la prise continue de pémétrexed ou d’erlotinib n’a pas d’intérêt

démontré.

Après échec d’une première chimiothéra pie à base de sel de

platine dans les cancers inopérables ou méta stasés, dont la

tumeur exprime la protéine PD-L1, le nivolumab est à envisager.

Sa balance bénéfices-risques est meilleure que celle

du docétaxel.

Les autres options sont : le pembrolizumab, le docétaxel, le

pémétrexed, les in hibiteurs de tyrosine kinases du récepteur

de l’EGFR, l’ifosfamide, le ramucirumab. Proposés en présence

de certaines particularités génétiques de la tumeur, le

crizotinib et le céritinib (des anti -ALK), et le nintédanib, ont

une balance bénéfices-risques mal cernée, voire défavorable.

Le porfimère est un agent photosensibilisant utilisé en association

avec une lumière laser (photothéra pie dynamique)

en cas d’obstruction bronchique.

Compte tenu du faible gain de survie avec les chimiothérapies,

opter pour des soins sym ptomatiques adaptés, sans

exposition aux effets indésirables des anti tumoraux, est une

option raisonnable à proposer aux patients.

Patient(e)s sous...

◾ Patients sous cisplatine

Le cisplatine, un dérivé du platine, par voie intra veineuse, est un

cyto toxique de base dans le traitement du cancer bronchique non

à petites cellules.

+ Lire “cisplatine” (sub stances)



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1-4 Patients ayant un cancer bronchique non à petites cellules

◾ Patients sous vinorelbine ou vindésine

La vinorelbine est un cyto toxique du groupe des vinca-alcaloïdes.

Elle est souvent associée avec le cisplatine pour traiter le cancer

bronchique non à petites cellules.

La vindésine est aussi utilisée, dans une moindre mesure. Elle est

administrée par voie intra veineuse.

+ Lire “vinorelbine ou vindésine” (sub stances)

◾ Patients sous docétaxel ou paclitaxel

Le docétaxel et le paclitaxel sont des cyto toxiques du groupe des

taxanes. Ils sont administrés par voie intra veineuse.

Le docétaxel est utilisé en première et deuxième ligne pour les

cancers du poumon non à petites cellules, en association avec

le cisplatine.

Le paclitaxel est aussi utilisé dans une moindre mesure.


◾ Patients sous gemcitabine

La gemcitabine, un cyto toxique anti métabolite pyrimidique proche

de la cytarabine, est utilisée par voie intra veineuse associée avec

le cisplatine dans les cancers bronchiques non à petites cellules

localement avancés ou méta stasés, ou seule en traitement palliatif.

+ Lire “gemcitabine” (sub stances)

◾ Patients sous pémétrexed

Le pémétrexed est un cyto toxique anti folique. Il est administré

par voie intra veineuse.

Le pémétrexed est utilisé pour certains patients ayant un cancer


+ Lire “pémétrexed” (sub stances)

◾ Patients sous nivolumab ou pembrolizumab 2018

Le nivolumab et le pembrolizumab sont des immuno stimulants

anti -PCD-1 administrés par voie intra veineuse.

Chez les patients atteints d’un cancer bronchique non à petites

cellules inopérable ou méta stasé dont la tumeur exprime la

protéine PD-L1, en deuxième ligne après échec d’une première

chimiothéra pie à base de sel de platine, le nivolumab a augmenté

la durée médiane de survie d’environ 3 mois par rapport au docétaxel,

avec moins d’effets indésirables graves. Le pembrolizumab

est une autre option.

Chez les patients atteints d’un cancer bronchique non à petites

cellules inopérable ou méta stasé, le pembrolizumab en première

ligne a une balance bénéfices-risques mal cernée, malgré des

données sur la survie qui semblent favorables.

+ Lire “nivolumab ou pembrolizumab” (sub stances)

◾ Patients sous ifosfamide

L’ifosfamide est un cyto toxique utilisé dans le traitement du cancer


+ Lire “ifosfamide” (sub stances)

◾ Patients sous in hibiteur de tyrosine kinases liées

à l’EGFR : géfitinib, etc.

Le géfitinib, et avec un recul d’utilisation moins long l’erlotinib,

l’afatinib et l’osimertinib, sont des options proposées en traitement

de certains cancers bronchiques non à petites cellules chez

des patients présentant une mutation dite activatrice de l’EGFR

(récepteur du facteur de croissance épidermique). Ce sont des

in hibiteurs de tyrosine kinases liées à l’EGFR utilisés par voie orale.

Il n’est pas démontré qu’ils allongent la survie par rapport aux

chimiothéra pies à base de sel de platine ou au nivolumab, mais

leur profil d’effets indésirables est différent. L’afatinib allonge la

durée de vie par rapport aux sels de platine chez des patients

présentant une mutation particulière du gène de l’EGFR (del19).

+ Lire “Inhibiteurs de tyrosine kinases liées à l’EGFR : géfitinib,

etc.” (sub stances)

◾ Patients sous necitumumab 2018

Dans le traitement de cancers bronchiques non à petites cellules

qui expriment le récepteur du facteur de croissance épidermique

(EGFR) au stade inopérable ou méta stasé, le necitumumab, un

anti -EGFR par voie intra veineuse, a une balance bénéfice-risque

incertaine en association à d’autres cyto toxiques.

+ Lire “necitumumab” (sub stances)

◾ Patients sous crizotinib ou céritinib

Le crizotinib et le céritinib, des anti tumoraux in hibiteurs de tyrosines

kinases, sont utilisés par voie orale dans le traitement de cancers

bronchiques non à petites cellules dont la tumeur comporte des

mutations spécifiques.

+ Lire “crizotinib ou céritinib” (sub stances)

◾ Patients sous bévacizumab

Le bévacizumab, un anti tumoral anti -VEGF, par voie intra veineuse,

associé à d’autres anti tumoraux, expose les patients atteints de

cancer bronchique non opérable ou en rechute à des effets indésirables

graves sans effet démontré sur la durée de vie.


◾ Patients sous ramucirumab 2018

Le ramucirumab, un anti -VEGF par voie intra veineuse, est utilisé

dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules.

+ Lire “ramucirumab” (sub stances)

◾ Patients sous nintédanib

Le nintédanib est un anti tumoral in hibiteur de plusieurs tyrosine

kinases, dont celles associées à des récepteurs du VEGF (facteur

de croissance de l’endo thélium vasculaire), du FGF (facteur de

croissance des fibroblastes) et du PDGF (facteur de croissance

plaquettaire). Il est proche du pazopanib.

Chez les patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules

non opérable et en échec d’une première ligne de chimiothérapie,

l’ajout du nintédanib par voie orale au docétaxel a conduit à

un surcroît d’effets indésirables graves, voire mortels, alors que

l’efficacité sur le délai avant aggravation de la maladie semble

minime.

Sa balance bénéfices-risques est défavorable.

+ Lire “nintédanib” (sub stances)

◾ Patients sous porfimère

L’évaluation du porfimère associé à une théra pie photodynamique

d’une obstruction bronchique par un cancer est insuffisante.

+ Lire “porfimère” (sub stances)


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1-5 Patients ayant un cancer de la prostate

1 Cancérologie


Des médicaments exposent au développement du

cancer de la prostate ....................................................................................................... 28

Patient(e)s sous... .................................................................................................................. 29

Patients sous agoniste ou antagoniste de la gonadoréline : goséréline,

etc. ................................................................................................................................................................ 29

Patients sous anti andro gène non stéroïdien : flutamide, etc. ..................... 29

Patients sous cyprotérone ........................................................................................................ 29

Patients sous abiratérone .......................................................................................................... 29

Patients sous enzalutamide .................................................................................................... 29

Patients sous diéthylstilbestro l ............................................................................................ 29

Patients sous docétaxel .............................................................................................................. 29

Patients sous cabazitaxel .......................................................................................................... 29

Patients sous mitoxantrone ..................................................................................................... 29

Patients sous estramustine ..................................................................................................... 29

La lenteur de l’évolution des cancers de la prostate, et l’âge

souvent avancé au moment du diagnostic, font que les

patients qui en sont atteints meurent souvent d’autres affections,

sans avoir souffert du cancer prostatique.

Cancers localisés

En cas de cancer localisé, les options sont la prostatectomie

radicale, la radiothéra pie, une surveillance sans traitement

d’emblée. Les formes peu différenciées, envahissant les deux

lobes de la prostate et avec une concentration sanguine de

PSA (prostatic specific anti gen) supérieure à 20 ng/ml sont

à risque élevé d’évolution défavorable. Un traitement d’emblée

semble justifié chez ces patients.

À l’inverse, chez les patients dont le cancer de la prostate

n’a pas ces critères, et dont l’état de santé est dégradé avec

une faible espérance de vie, mieux vaut ne pas les exposer

aux effets indésirables des traitements. La balance bénéfices-risques

des traitements hormonaux utilisés seuls est

défavorable en cas de cancer localisé de la prostate.

Cancers localement avancés

En cas de cancer localement avancé, la surveillance sans

traitement d’emblée est aussi une option, mais la radiothérapie,

et peut-être la chirurgie, ont un effet favorable sur la

survie. L’ajout d’une dépression andro génique par ablation

des testicules ou agoniste de la gonadoréline augmente la

survie. Le choix se fait en tenant compte de l’importance

qu’accorde le patient à l’efficacité des traitements, à leurs

effets indésirables et à leur réversibilité.

Cancers méta stasés

En cas de cancer méta stasé, l’hormonothéra pie par la goséréline,

un agoniste de la gonadoréline, ou l’ablation des

testicules soulagent initialement environ 80 % des patients.

Les anti andro gènes non stéroïdiens tels que le flutamide, le

nilutamide ou le bicalutamide paraissent moins efficaces, et

exposent à plus d’effets indésirables, notamment digestifs

mais à moins de troubles sexuels. Le blocage andro génique

maximum associant dépression andro génique chirurgicale

ou chimique + anti andro gène pour s’opposer à la sécrétion

surrénalienne d’andro gènes n’augmente le taux de survie

globale à 5 ans que d’environ 3 % par rapport à la dépression

andro génique seule.

L’acétate de cyprotérone, un progestatif avec un effet antiandro

gène, est utilisé en traitement palliatif quand les autres

traitements hormonaux ne sont plus efficaces. Les estro gènes

ne sont pas plus efficaces que la dépression andro génique,

et ont plus d’effets indésirables, cardio vasculaires notamment.

En cas d’hormonorésistance, le docétaxel associé avec la

prednisone permet un gain de survie globale de quelques

semaines. Après échec de cette association, il n’y a pas de

chimiothéra pie cyto toxique de 2 e ligne de référence.

L’abiratérone qui freine la synthèse d’andro gènes des testicules,

des surrénales et des tissus prostatiques tumoraux,

augmente d’environ 4 mois la durée médiane de survie après

échec du docétaxel ou avant qu’un cyto toxique ne soit justifié.

L’enzalutamide, un autre anti -andro gène, est une alternative.

L’association mitoxantrone + prednisone est utilisée, sans

preuve d’efficacité en termes de durée de survie. L’efficacité

du cabazitaxel, un taxane, sur la survie est incertaine et ses

effets indésirables graves sont fréquents. Une chimiothérapie

à base d’estramustine n’a pas d’efficacité démontrée en

termes de durée de survie globale.

En cas de méta stases osseuses, outre la radiothéra pie, un

diphosphonate est parfois utilisé à visée sym ptomatique. Le

traitement sym ptomatique inclut aussi des antalgiques et la

levée d’obstacles urétro prostatiques.

Des médicaments exposent au développement

du cancer de la prostate

Certains médicaments exposent au développement du cancer de

la prostate. Il s’agit notamment des andro gènes : l’andro stanolone,

la nandro lone, la testostérone, le danazol ; et de la vitamine E. Ils

s’opposent aux traitements des cancers de la prostate.



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Patient(e)s sous...

◾ Patients sous agoniste ou antagoniste

de la gonadoréline : goséréline, etc.

Les agonistes de la gonadoréline (alias Gn-RH, de l’anglais gonadotrophin

releasing hormone) : la goséréline, la leuproréline, la

triptoréline et pour mémoire la buséréline, sont utilisés dans le

traitement du cancer de la prostate pour provoquer une dépression

andro génique. Un antagoniste de la gonadoréline, le dégarélix est

proposé aussi. Ils sont utilisés sous forme injectable.

La goséréline, la mieux étudiée, en ajout à la radiothéra pie augmente

le délai sans aggravation de la maladie. Un antagoniste

de la Gn-RH, le dégarélix provoque une dépression andro génique

plus rapide, sans avantage clinique démontré.

En cas de cancer méta stasé, ils constituent la base du traitement,

en alternative à l’orchidectomie. Environ 80 % des patients y

répondent au moins initialement. Le taux de survie à 5 ans des

patients atteints de cancers de la prostate méta stasés traités par

hormonothéra pie est d’environ 25 %. Après une durée variable

(médiane 18 mois environ), un échappement survient, à partir

duquel la durée médiane de survie est de moins de 1 an.

+ Lire “Agonistes ou antagonistes de la gonadoréline :

triptoréline, etc.” (sub stances)

◾ Patients sous anti andro gène non stéroïdien :

flutamide, etc.

En cas de cancer de la prostate méta stasé, les anti andro gènes

non stéroïdiens tels que le flutamide, le nilutamide ou le bicalutamide

par voie orale, paraissent moins efficaces qu’un agoniste

de la gonadoréline ou que l’ablation des testicules, et exposent à

plus d’effets indésirables, notamment digestifs mais à moins de

troubles sexuels. Le flutamide a le profil d’effets indésirables le

plus favorable des trois.

Pour les cancers de la prostate localement avancés non méta stasés,

le bicalutamide n’augmente pas la durée de survie globale et sa

balance bénéfices-risques est défavorable.

+ Lire “Antiandro gènes non stéroïdiens : flutamide, etc.” (substances)

◾ Patients sous cyprotérone

L’acétate de cyprotérone, un progestatif avec un effet anti androgène,

est utilisé par voie orale pour le traitement palliatif du

cancer de la prostate quand les autres traitements hormonaux

classiques ont échoué.

+ Lire “cyprotérone” (sub stances)

◾ Patients sous abiratérone

Chez les hommes atteints de cancer de la prostate en échec d’une

castration puis d’une chimiothéra pie, dans un essai comparatif

de bonne qualité l’abiratérone, un anti andro gène par voie orale

a augmenté d’environ 4 mois la durée médiane de survie au prix

d’effets indésirables parfois graves mais souvent acceptables à

condition d’une surveillance minutieuse.

Chez les hommes atteints de cancer de la prostate méta stasé

s’aggravant malgré la dépression andro génique, l’abiratérone

retarde de plusieurs mois l’apparition des douleurs, l’instauration

d’un traitement cyto toxique, et probablement la mort.

+ Lire “abiratérone” (sub stances)

un gain de survie probablement du même ordre. Son profil d’effets

indésirables semble différent.

+ Lire “enzalutamide” (sub stances)

◾ Patients sous diéthylstilbestro l

Le diéthylstilbestro l est un estro gène de synthèse non stéroïdien

utilisé pour le traitement palliatif du cancer de la prostate par voie

orale. Sa balance bénéfices-risques est défavorable.

+ Lire “diéthylstilbestro l” (sub stances)

◾ Patients sous docétaxel

Le docétaxel est un cyto toxique du groupe des taxanes, utilisé

dans le traitement du cancer de la prostate. Il est administré par

voie intra veineuse.


◾ Patients sous cabazitaxel

Le cabazitaxel, un taxane, par voie intra veineuse, est autorisé dans

le cancer de la prostate méta stasé hormonorésistant, en échec

d’un traitement à base de docétaxel, sur la base d’un seul essai

clinique aux résultats incertains.

+ Lire “cabazitaxel” (sub stances)

◾ Patients sous mitoxantrone


utilisé par voie intra veineuse dans le cancer de la prostate métastasé,

sans bénéfices cliniques démontrés.

+ Lire “mitoxantrone” (sub stances)

◾ Patients sous estramustine

L’estramustine est une combinaison d’estradiol et de normustine,

un cyto toxique. Elle est utilisée par voie orale.

L’estramustine est commercialisée pour le traitement des cancers

de la prostate s’aggravant sous hormonothéra pie, sans bénéfice

clinique démontré.

+ Lire “estramustine” (sub stances)


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◾ Patients sous enzalutamide

Chez les hommes atteints de cancer de la prostate en échec d’une

dépression andro génique puis du docétaxel, l’enzalutamide, un

anti andro gène, par voie orale, ne semble pas avoir une balance

bénéfices-risques meilleure que celle de l’abiratérone. Il apporte



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1-10 Patients sous anti émétique

1 Cancérologie


Patient(e)s sous... .................................................................................................................. 30

Patients sous dexaméthasone .............................................................................................. 30

Patients sous sétron : ondansétron, etc. ....................................................................... 30

Patients sous neuro leptique anti émétique ................................................................. 30

Patients sous aprépitant, fosaprépitant ou nétupitant ..................................... 30

Les nausées et vomissements sont des effets indésirables

fréquents des chimiothéra pies anti cancéreuses et, pour

beaucoup de patients, elles représentent un inconfort redouté.

Après une première expérience, des vomissements anticipatoires

surviennent parfois à la seule vue d’un personnel

soignant ou d’une aiguille.

Le délai de survenue et l’intensité des nausées et vomissements

varient d’un cyto toxique à un autre. Les nausées qui

surviennent dans les 24 heures suivant la chimiothéra pie

sont dites aiguës. Les nausées qui surviennent à partir du 2 e

jour sont dites retardées.

Pour la prévention des nausées et vomissements aigus après

une chimiothéra pie hautement émétisante de type cisplatine

à dose supérieure ou égale à 50 à 70 mg/m 2 , le traitement

de référence est l’association d’un corti coïde, notamment la

dexaméthasone, et d’un sétron, tel que l’ondansétron. Les

vomissements aigus sont ainsi évités chez 65 % à 90 % des

patients. L’aprépitant est moins efficace qu’un sétron, mais

son ajout à l’association dexaméthasone + sétron diminue

un peu le risque de vomissements le jour de la chimiothérapie.

En association avec un sétron, le nétupitant n’apporte pas

d’avantage clinique démontré par rapport à l’aprépitant

associé avec un sétron.

Pour la prévention des nausées et vomissements retardés

qui surviennent chez 60 % à 90 % des patients traités par

cisplatine, on utilise dès le lendemain de la chimiothéra pie

l’association dexaméthasone + métoclopramide. Un tel

traitement ne prévient complètement les nausées et vomissements

que chez un patient sur 2 environ. L’intérêt des

sétrons est controversé dans cette situation.

La dompéridone et la métopimazine exposent à des effets

indésirables cardiaques disproportionnés en regard de leur

faible efficacité.

Patient(e)s sous...

◾ Patients sous dexaméthasone

La dexaméthasone est le corti coïde de référence en association

avec l’ondansétron ou le métoclopramide pour la prévention

des nausées et vomissements des chimiothéra pies fortement

émétisantes.

+ Lire “Corticoïdes voie générale” (sub stances)

◾ Patients sous sétron : ondansétron, etc.

Les sétrons utilisés sont principalement l’ondansétron, le granisétron,

le palonosétron. Le dolasétron et le tropisétron ne sont

plus commercialisés

Les sétrons sont des antagonistes des récepteurs 5HT3 de la

sérotonine.

Ils sont utilisés par voie orale ou par voie intra veineuse.

L’ondansétron a amélioré la prise en charge des patients traités

par des chimiothéra pies fortement émétisantes, telles que celles

à base de cisplatine. L’ondansétron est le traitement de première

ligne en association avec la dexaméthasone pour la prévention

des nausées et vomissements aigus sous chimiothéra pie fortement

émétisante.

+ Lire “Sétrons : ondansétron, etc.” (sub stances)

◾ Patients sous neuro leptique anti émétique

Le métoclopramide est un anti émétique neuro leptique. C’est le

médicament de première ligne en association avec la dexaméthasone

pour la prévention des nausées et vomissements retardés

de certaines chimiothéra pies.

L’alizapride est un benzamide sub stitué proche du métoclopramide.

La dompéridone et la métopimazine sont des neuro leptiques et

exposent à des effets indésirables cardiaques graves, voire à des

morts subites. Leur balance bénéfices-risques est défavorable.

Ces anti émétiques exposent aux effets indésirables des neuroleptiques.

+ Lire “Antiémétiques et modificateurs de la motricité digestive

neuro leptiques” (sub stances)

◾ Patients sous aprépitant, fosaprépitant ou

nétupitant

En prévention des nausées et vomissements induits par des

chimiothéra pies hautement ou moyennement émétisantes, les

antagonistes des récepteurs de la neuro kinine NK1 de la substance

P, tels que l’aprépitant et le nétupitant, ont une efficacité

modeste par voie orale en ajout à un sétron et un corti coïde.

L’aprépitant est une option utile chez certains patients, en tenant

compte du risque d’interactions médicamenteuses. Mieux vaut

l’envisager avec des protocoles de chimiothéra pies comprenant

des médicaments dont il ne risque pas de diminuer l’efficacité.

Le nétupitant n’apporte pas d’avantage clinique démontré par

rapport à l’aprépitant, et sa demi-vie d’élimination plus longue

complique la gestion des effets indésirables et des inter actions

médicamenteuses.

Pour mémoire le fosaprépitant est un précurseur de l’aprépitant.

Il permet une administration par voie intra veineuse.

+ Lire “aprépitant ou fosaprépitant” (sub stances)


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1-11 Patients sous facteur de croissance hémato poïétique

1 Cancérologie

1-11 Patients sous facteur de croissance hématopoïétique

Patient(e)s sous... .................................................................................................................. 32

Patients sous facteur de croissance granulocytaire............................................. 32

Patients sous époétine ................................................................................................................ 32

Les atteintes de la moelle osseuse avec diminution de la

production de cellules sanguines sont des effets indésirables

fréquents des chimiothéra pies cyto toxiques anticancéreuses.

Quand toutes les lignées sont très affectées, l’atteinte aboutit

à une pancyto pénie. Mais le plus souvent, la toxicité

prédomine sur une lignée. Du fait de la durée de vie courte

des neutrophiles et des plaquettes dans la circulation sanguine,

les atteintes sont par ordre de fréquence décroissante :

les neutropénies, puis les thrombo pénies, puis les anémies.

L’intensité et la durée de la dépression médullaire varient

considérablement selon les sub stances. Cette dépression

est le principal effet indésirable dose-limitant des médicaments

cyto toxiques, conduisant à des modifications des

cycles de chimiothéra pie ultérieurs, avec espacement des

séances ou diminution des doses, réduisant parfois l’efficacité

anti cancéreuse.

Les neutropénies exposent à un risque infectieux, qui augmente

avec la profondeur et la durée de la neutropénie. La

prévention et le traitement des neutropénies fébriles motivent

dans certaines situations l’utilisation d’un facteur de croissance

granulocytaire.

Les thrombo pénies exposent aux saignements. La prévention

et le traitement des thrombo pénies motivent dans certaines

situations des transfusions de plaquettes.

L’anémie contribue à l’asthénie, à la dyspnée d’effort, et à la

détérioration de la qualité de vie des patients atteints d’un

cancer. Le traitement spécifique d’une cause curable d’anémie

est à privilégier. Le traitement sym ptomatique fait appel

aux transfusions et à une époétine.

◾ Patients sous époétine

Les époétines sont des facteurs de croissance érythrocytaire analogues

de l’érythropoïétine naturelle. Elles ont un impact au mieux

modeste sur la diminution du recours aux transfusions sanguines

en cancérologie. Elles s’administrent par voie sous-cutanée ou

intra veineuse.

+ Lire “Époétines” (sub stances)


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Patient(e)s sous...

◾ Patients sous facteur de croissance

granulocytaire

Les facteurs de croissance granulocytaire, alias Granulocyte Colony

Stimulating Factor (G-CSF), alias grastims, filgrastim, pegfilgrastim

et lénograstim, stimulent la production de neutrophiles. Ils

s’administrent par voie sous-cutanée ou intra veineuse.

Ils réduisent la durée de la neutropénie induite par les chimiothérapies

et les infections, mais n’ont pas d’effet démontré sur la survie.

+ Lire “Facteurs de croissance granulocytaire : filgrastim, etc.”

(sub stances)



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2 Cardiologie

2-1 Patients hyper tendus

Des médicaments modifient la pression artérielle ...... 33

Patient(e)s sous... .................................................................................................................. 35

Patients sous diurétique ............................................................................................................. 35

Patients sous in hibiteur de l’enzyme de conversion (IEC), ou sous

antagoniste de l’angio tensine II, alias sartan ............................................................ 35

Patients sous in hibiteur calcique ........................................................................................ 35

Patients sous bêta bloquant ..................................................................................................... 35

Patients sous aliskirène............................................................................................................... 35

Patients sous hypo tenseur central : moxonidine, etc. ....................................... 35

Patients sous alpha bloquant .................................................................................................. 35

Patients sous minoxidil ............................................................................................................... 36

Associations d’hypo tenseurs............................................................................ 36

L

’hyper tension artérielle est un facteur de risque de complication

cardio vasculaire largement répandu chez les

adultes.

Certaines mesures non médicamenteuses ont une efficacité

démontrée pour réduire modérément la pression artérielle :

activité physique régulière, diminution de l’apport alimentaire

en sodium, perte de poids en cas d’obésité, limitation de la

consommation quotidienne d’alcool à environ un “verre

standard” en moyenne.

L’efficacité des traitements médicamenteux de l’hyper tension

artérielle doit être jugée sur leur capacité à prévenir au long

cours les complications cardio vasculaires de l’hyper tension,

avec une balance bénéfices-risques favorable à long terme.

L’efficacité préventive de certains médicaments hypo tenseurs

sur les complications cardio vasculaires a été établie chez

des adultes ayant une pression artérielle systolique qui atteint

ou dépasse de manière répétée 160 mm Hg, voire qui

dépasse 140 mm Hg en cas de diabète ou après accident

vasculaire cérébral (AVC). La valeur seuil de pression diastolique

est plus incertaine, entre 100 mm Hg et 90 mm Hg.

Dans un essai randomisé, une valeur cible de 120 mm Hg

pour la pression systolique a diminué la mortalité chez certains

patients à risque cardio vasculaire élevé, au prix d’effets

indésirables importants, notamment rénaux. Ce résultat n’est

pas extrapolable à la majorité des patients hyper tendus.

Seuls des diurétiques thiazidiques à faible dose et des in hibiteurs

de l’enzyme de conversion (IEC) ont un effet démontré

en termes de réduction de la mortalité totale chez les

patients hyper tendus.

Un diurétique thiazidique en monothéra pie, la chlortalidone,

constitue le premier choix pour la majorité des patients en

cas d’hyper tension artérielle essentielle. À défaut de chlortalidone,

le premier choix est en général un autre diurétique

thiazidique, tel que l’hydro chloro thiazide, ou un IEC tel que

le captopril, le lisinopril, ou le ramipril.

Viennent ensuite certains in hibiteurs calciques, certains

antagonistes de l’angio tensine II (alias sartans) et certains

bêta bloquants, qui ont une efficacité établie en prévention

cardio vasculaire sur des critères cliniques.

Les monothéra pies d’hypo tenseur et les associations à doses

fixes hydro chloro thiazide + amiloride ou triamtérène sont

beaucoup mieux évaluées que les autres associations d’hypotenseurs.

Elles conviennent à une majorité de patients hypertendus

pendant des années. Cependant, au fil du temps, il

est souvent justifié d’utiliser une association d’hypo tenseurs

de familles différentes pour maîtriser la pression artérielle.

Chez des patients qui ne sont pas insuffisants cardiaques,

les associations diurétiques hyper kalié miants à base d’amiloride

ou de triamtérène avec un IEC ou un sartan (ou pour

mémoire l’aliskirène) sont généralement à éviter, du fait du

risque d’hyper kalié mie grave.

L’olmésartan expose à des effets indésirables graves, notamment

des entéro pathies, sans efficacité supérieure aux autres

sartans. Sa balance bénéfices-risques est défavorable. Pour

mémoire l’aliskirène, qui n’a pas d’efficacité démontrée en

termes de diminution des accidents cardio vasculaires, a une

balance bénéfices-risques défavorable.

Dans l’hyper tension artérielle, ni le minoxidil, ni les alphabloquants,

ni les hypo tenseurs centraux n’ont d’efficacité

démontrée sur la réduction des complications ou de la

mortalité liées à l’hyper tension artérielle.

L’élévation de la pression artérielle pendant la grossesse est

parfois le signe d’une maladie du placenta : la prééclampsie,

dont les complications sont graves.

Pendant la grossesse, le labétalol est le traitement de premier

choix de l’hyper tension artérielle. La nifédipine et la méthyldopa

sont des hypo tenseurs pour lesquels on dispose de

données rassurantes quant à leur utilisation au cours de la

grossesse, même au cours du premier trimestre. Les IEC,

les sartans et pour mémoire l’aliskirène sont à exclure tout

au long de la grossesse en raison de divers risques, notamment

malformatifs.

Lors d’une poussée hyper tensive sans signe de complication,

le traitement d’une cause éventuelle, le repos et des mesures

visant à diminuer l’angoisse du patient sont souvent suffisants

pour abaisser la pression artérielle. Quand une poussée

hyper tensive ne cède pas au bout de quelques heures malgré

le repos, débuter ou reprendre un traitement hypo tenseur

vise une baisse progressive de la pression artérielle, sur 1

à 2 jours. Lors d’une poussée hyper tensive, la nifédipine par

voie sublinguale est à écarter car elle cause une baisse trop

rapide et trop importante de la pression artérielle exposant

à des accidents cardio vasculaires.

Des médicaments modifient la pression

artérielle

Les médicaments qui diminuent ou augmentent la pression

artérielle exposent à des inter actions avec les traitements de

l’hyper tension artérielle.



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• Les médicaments qui diminuent la pression artérielle

augmentent l’effet des hypo tenseurs

Certains médicaments diminuent la pression artérielle. En cas

d’association, ils augmentent ainsi l’effet des médicaments hypotenseurs.

“Hypotensions artérielles médicamenteuses”Fiche E2h

Divers médicaments diminuent la pression artérielle et exposent

à des hypo tensions artérielles notamment orthostatiques.

Les médicaments qui causent ou qui aggravent une hypo tension

artérielle sont principalement les hypo tenseurs, et d’autres médicaments

qui entraînent une vasodilatation, une hypo volémie ou

une déshydratation, un effet sur le système nerveux autonome

ou les amines endo gènes.

• Pour certains médicaments, l’effet hypo tenseur est utilisé en

traitement de l’hyper tension artérielle :

− les diurétiques thiazidiques (par hypo volémie) ;

− les in hibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ;

− les in hibiteurs calciques ;

− les antagonistes de l’angio tensine II alias sartans ;

− certains bêta bloquants (par action sur le système nerveux

autonome) ;

− des hypo tenseurs centraux agonistes alpha -2 adrénergiques :

la moxonidine, la clonidine, la guanfacine ;

− les alpha bloquants (par action vasodilatatrice sur le système

nerveux autonome) ;

− etc.

• Les médicaments vasodilatateurs

“Vasodilatations médicamenteuses”Fiche E2n

Les médicaments vasodilatateurs utilisés dans l’hyper tension

artérielle sont principalement :

− des in hibiteurs calciques surtout du groupe des dihydropyridines

: l’amlodipine, la félodipine, l’isradipine, la lercanidipine,

la manidipine, la nicardipine, la nifédipine, la nimodipine,

la nitrendipine, pour mémoire la lacidipine ;

− les alpha -1 bloquants ;

− le minoxidil ;

− etc.

Les médicaments vasodilatateurs utilisés en dehors de l’hypertension


− les alpha bloquants tels que le moxisylyte, la phentolamine,

ou ceux utilisés dans l’hyper trophie bénigne de la prostate :

l’alfuzosine, la doxazosine, la prazosine, la silodosine, la

tamsulosine, la térazosine ;

− les dérivés nitrés tels que la trinitrine ;

− un anti angoreux : le nicorandil ;

− un hypo tenseur utilisé en application cutanée pour le traitement

de l’alopécie : le minoxidil ;

− les prostaglandines telles que l’iloprost, l’époprosténol, le

latanoprost, le bimatoprost, le travoprost, le tréprostinil ;

− des antagonistes des récepteurs de l’endo théline utilisés

dans l’hyper tension artérielle pulmonaire : l’ambrisentan, le

bosentan, le macitentan, le sitaxentan ;

− d’autres médicaments de l’hyper tension artérielle pulmonaire :

le riociguat, le sélexipag ;

− des médicaments des troubles de l’érection : les in hibiteurs de

la phosphodiestérase de type 5, tels que le sildénafil, le tadalafil,

le vardénafil, l’avanafil ; une prostaglandine : l’alprostadil ;

− des médicaments dans le cadre d’une réaction à l’alcool par

effet dit antabuse : le disulfirame ; et aussi les nitro-imidazolés

anti biotiques et anti parasitaires (le métronidazole, le secnidazole,

l’ornidazole, le tinidazole) ;

+ Lire la fiche M4 “Effet dit antabuse”

− un anti ary thmique : l’adénosine ;

− des vasodilatateurs utilisés dans les troubles vasculaires

périphériques : le cilostazol, et pour mémoire le buflomédil ;

− la kétansérine ;

− l’acide nicotinique ;

− le diazoxide

− etc.

Les poppers, des préparations liquides pour inhalation contenant

des nitrites d’alkyle aliphatiques, cycliques, hétérocycliques et

leurs isomères, sont des vasodilatateurs.

• Pour d’autres médicaments, l’hypo tension est un effet indésirable

par divers mécanismes :

− les anti dépresseurs imipraminiques ;

− la lévodopa et les agonistes dopaminergiques : l’apomorphine,

la bromocriptine, la cabergoline, le lisuride, le pramipexole,

le ropinirole, la rotigotine et pour mémoire le pergolide ;

− des in hibiteurs de la monoamine oxydase dits sélectifs de

type B (IMAO-B) : la sélégiline, la rasagiline ;

− les neuro leptiques (par effet alpha bloquant) ;

− un myo relaxant, utilisé aussi dans l’alcoolodépendance : le

baclofène ;

− des anti ary thmiques : le vernakalant ; l’adénosine ;

− un médicament cardio vasculaire : l’association sacubitril +

valsartan ;

− les gliflozines (par hypo volémie) ;


− un in hibiteur dit sélectif de la recapture de la sérotonine utilisé

dans l’éjaculation prématurée : la dapoxétine ;

− un médicament du sevrage tabagique : la nicotine ;

− etc.

L’alcool en prise aiguë abaisse la pression artérielle.

• Les médicaments qui augmentent la pression

artérielle s’opposent aux hypo tenseurs

Certains médicaments augmentent la pression artérielle. En cas

d’association, ils diminuent ainsi l’effet des médicaments hypotenseurs.

“Hypertensions artérielles médicamenteuses”Fiche E2i

Les hyper tensions artérielles d’origine médicamenteuse sont liées

à divers mécanismes dont un effet vasoconstricteur, une rétention

d’eau et de sodium, un effet sur le système nerveux autonome


• Les médicaments qui augmentent la pression artérielle, selon

divers mécanismes, sont principalement :

− les anti -inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les

coxibs et l’aspirine à forte dose, les corti coïdes, le tétracosactide

en raison d’une rétention d’eau et de sodium. D’autre

part, les AINS s’opposent aux prostaglandines, qui ont des

effets vasodilatateurs ;

− les contraceptifs estro progestatifs qui provoquent chez la

majorité des femmes une discrète élévation de la pression artérielle

réversible après l’arrêt de la prise de l’estro progestatif ;

− des anti dépresseurs in hibiteurs de la recapture de la noradrénaline

et de la sérotonine tels que la venlafaxine, le

milnacipran, la duloxétine ;

− des amphétamines tels que la bupropione (alias amfébutamone),

le méthylphénidate, la phentermine, pour mémoire

la sibutramine ;

− un médicament de l’incontinence urinaire : le mirabégron ;

− les anti dépresseurs in hibiteurs de la monoamine oxydase

(IMAO) ;

− un in hibiteur de la recapture de la nor adrénaline utilisé dans

les hyper activités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine ;


− etc.

• Les médicaments vasoconstricteurs

“Vasoconstrictions médicamenteuses”Fiche E2m

Les médicaments vasoconstricteurs sont principalement :

− les triptans ;

− certains dérivés de l’ergot de seigle vasoconstricteurs :

la dihydro ergotamine, l’ergotamine, et pour mémoire la

méthylergométrine et le méthysergide ;

− des dérivés de l’ergot de seigle agonistes dopaminergiques

tels que la bromocriptine, la cabergoline, le lisuride, pour

mémoire le pergolide ;

− les sympatho mimétiques vasoconstricteurs utilisés comme

décongestionnants nasaux tels que l’éphédrine, la naphazo-



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line, la phényl éphrine, la pseudo éphédrine, l’oxymétazoline,

le tuaminoheptane, et pour mémoire la noréphédrine (alias

phényl propanolamine) ;

− les amphétamines tels que la bupropione (alias amfébutamone),

le méthylphénidate, pour mémoire la sibutramine,

le benfluorex et la fenfluramine ;

− un sympatho mimétique alpha : la midodrine ;

− l’adrénaline, la nor adrénaline ;

− la desmopressine, la vasopressine ;

− etc.

• Les médicaments qui exposent à une rétention d’eau et de sodium

“Œdèmes médicamenteux”Fiche E22b

Les principaux médicaments qui causent ou aggravent une

rétention d’eau et de sodium sont :

− les anti -inflammatoires non stéroïdiens (AINS), dont l’aspirine

à forte dose, par leur effet rénal ;

− les opioïdes ;

− des minéralocorti coïdes et des glucocorti coïdes à fortes doses,

le tétracosactide, un analogue de la corticotropine hormone

hypo physaire qui stimule les sécrétions surrénaliennes ;

− des hypo glycémiants : la pioglitazone, et pour mémoire la

rosiglitazone ;

− les estro gènes et les progestatifs ;

− des anti estro gènes : le tamoxifène, le torémifène, l’ospémifène

;

− des anti andro gènes : le flutamide, le bicalutamide, le nilutamide

;

− un in hibiteur de la synthèse des andro gènes : l’abiratérone ;

− certains médicaments contiennent des quantités de sodium

dont il faut tenir compte dans le régime hypo sodé, notamment

les formes effervescentes ; par exemple, un comprimé

d’Efferalgan° 500 mg effervescent (à base de paracétamol)

contient 412 mg de sodium, un sachet de Spagulax° poudre

effervescente (à base d’ispaghul) contient 120 mg de sodium ;

− etc.

Patient(e)s sous...

◾ Patients sous diurétique

Les diurétiques thiazidiques sont les médicaments de premier choix

pour le traitement de l’hyper tension artérielle. Certains ont une

efficacité démontrée en prévention d’accidents cardio vasculaires :

la chlortalidone, l’hydro chloro thiazide, le bendrofluméthiazide, les

associations hydro chloro thiazide + amiloride ou + triamtérène ;

ainsi que l’indapamide avec un moins bon niveau de preuves.

D’autres diurétiques sont aussi utilisés. Les diurétiques hyper -

kalié miants sont l’amiloride, la canrénone, le canrénoate de

potassium (un métabolite de la spironolactone), l’éplérénone, la

spironolactone, le triamtérène. Les diurétiques de l’anse sont le

furosémide, le bumétanide, le pirétanide, le torasémide.

Les diurétiques in hibiteurs de l’anhydrase carbonique tels que

l’acétazolamide ne sont pas des traitements de l’hyper tension

artérielle.

+ Lire “Diurétiques” (sub stances)

◾ Patients sous in hibiteur de l’enzyme

de conversion (IEC), ou sous antagoniste de

l’angio tensine II, alias sartan

Certains in hibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angio tensine

(IEC) ont une efficacité établie dans le traitement de l’hyper tension

artérielle, en prévention cardio vasculaire sur des critères cliniques,

avec une moindre efficacité que les diurétiques thiazidiques sur le

risque d’accident vasculaire cérébral : le captopril, l’énalapril, le

lisinopril, le périndopril, le ramipril. Certains sont utiles aussi dans

l’insuffisance cardiaque. Chez les patients hyper tendus insuffisants

rénaux, certains IEC, tels que le captopril ou l’énalapril, ralentissent

l’évolution de l’insuffisance rénale, sans effet sur la mortalité.

Les sartans ayant une efficacité établie dans l’hyper tension artérielle

en prévention cardio vasculaire, sur des critères cliniques, sont le

losartan et le valsartan. Certains sont utiles aussi dans l’insuffisance

cardiaque. L’olmésartan a une balance bénéfices-risques

défavorable du fait des effets indésirables intestinaux graves

auxquels il expose.

+ Lire “Inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), et

antagonistes de l’angio tensine II, alias sartans” (sub stances)

◾ Patients sous in hibiteur calcique

Certains in hibiteurs calciques, par voie orale, ont une efficacité

établie dans l’hyper tension artérielle en prévention cardio vasculaire

sur des critères cliniques, avec une moindre efficacité que les

diurétiques thiazidiques sur le risque d’insuffisance cardiaque :

l’amlodipine, le diltiazem, la nitrendipine, le vérapamil.

Les autres in hibiteurs calciques utilisés par voie orale dans l’hypertension

artérielle sont : la félodipine, l’isradipine, la lercanidipine,

la manidipine, la nicardipine, la nifédipine, la nitrendipine et pour

mémoire la lacidipine.

Lors d’une poussée hyper tensive, la nifédipine par voie sublinguale

est à écarter car elle cause une baisse trop rapide et trop

importante de la pression artérielle exposant à des accidents

cardio vasculaires.

+ Lire “Inhibiteurs calciques” (sub stances)

◾ Patients sous bêta bloquant

Certains bêta bloquants ont une efficacité démontrée dans le

traitement de l’hyper tension artérielle, sur des critères cliniques

de prévention cardio vasculaire, avec une moindre efficacité en

première intention que les diurétiques thiazidiques ainsi que les

IEC et in hibiteurs calciques : l’aténolol, le métoprolol, le pindolol,

le propranolol et pour mémoire l’oxprénolol.

Les bêta bloquants ne sont pas des hypo tenseurs de premier choix

chez les patients âgés de plus de 60 ans en raison d’une moindre

protection vis-à-vis du risque d’accident vasculaire cérébral par

comparaison à d’autres hypo tenseurs.

Le labétalol est l’hypo tenseur de premier choix pendant la grossesse.

+ Lire “Bêtabloquants” (sub stances)

◾ Patients sous aliskirène

Pour mémoire, l’aliskirène est un in hibiteur de la rénine.

Les effets de l’aliskirène sur les chiffres tensionnels et ses effets

indésirables ne sont pas plus favorables que ceux d’autres hypotenseurs.

Il n’a pas d’efficacité démontrée sur le risque d’accidents

cardio vasculaires. En 2011, un essai clinique versus placebo chez

des patients diabétiques de type 2 traités aussi par un IEC ou un

sartan a été arrêté du fait d’un excès de troubles cardio vasculaires

et d’insuffisances rénales parfois mortelles. Sa balance bénéfices-risques

est défavorable.

+ Lire “aliskirène” (sub stances)

◾ Patients sous hypo tenseur central : moxonidine,

etc.

On ne dispose pas de résultat d’essais cliniques comparatifs ayant

montré l’efficacité d’un hypo tenseur central en prévention des

accidents cardio vasculaires. Une mortalité accrue a été observée

chez des insuffisants cardiaques avec la moxonidine sous forme

à libération prolongée, à forte dose.

+ Lire “Hypotenseurs centraux : moxonidine, etc.” (sub stances)

◾ Patients sous alpha bloquant

Les alpha bloquants sont des hypo tenseurs vasodilatateurs. La

prazosine et l’urapidil, en particulier, sont utilisés comme hypo-



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tenseurs ainsi que la doxazosine. Ils n’ont pas d’effet démontré dans

l’hyper tension artérielle sur les complications cardio vasculaires.

L’essai dit Allhat a été arrêté prématurément pour les patients

traités par la doxazosine (un alpha bloquant), devant l’incidence

des insuffisances cardiaques, nettement plus élevée qu’avec le

diurétique.

+ Lire “Alpha-1 bloquants” (sub stances)

◾ Patients sous minoxidil

Le minoxidil est un vasodilatateur dont les effets cardio vasculaires

sont semblables à ceux de l’hydralazine. Ses effets indésirables

sont surtout : des tachycardies réflexes, des rétentions hydroélectro

lytiques induisant des céphalées, des œdèmes, des prises de

poids et des insuffisances cardiaques. Une hyper trichose apparaît

chez la plupart des patients, ce qui a conduit au développement

de formes pour applications cutanées utilisées dans l’alopécie.

Ses autres effets indésirables sont : des péricardites, des

gynéco masties, des atteintes cutanées dont des syndromes de

Stevens-Johnson, des thrombo pénies.

Le minoxidil est utilisé entre autres comme hypo tenseur, sans

efficacité démontrée sur des critères cliniques de morbimortalité.

Ses inter actions médicamenteuses sont d’ordre pharmacodynamique,

liées notamment à son effet vasodilatateur et hypo tenseur.

Associations d’hypo tenseurs

Les monothéra pies d’hypo tenseur et les associations à doses fixes

hydro chloro thiazide + amiloride ou triamtérène sont beaucoup

mieux évaluées que les autres associations d’hypo tenseurs. Elles

conviennent à une majorité de patients hyper tendus pendant des

années. Cependant, au fil du temps, il est souvent justifié d’utiliser

une association d’hypo tenseurs de familles différentes pour

maîtriser les chiffres tensionnels.

L’association bêta bloquant + diltiazem ou + vérapamil est particulièrement

à éviter, du fait de l’addition d’effets bradycardisants,

d’effets défavorables sur la conduction et d’effets inotropes négatifs.

Les associations diurétiques hyper kalié miants à base d’amiloride

ou de triamtérène avec un IEC ou un sartan (ou pour mémoire

aliskirène) sont généralement à éviter chez des patients qui ne sont

pas insuffisants cardiaques, du fait du risque d’hyper kalié mie grave.

Sous bêta bloquant, le risque de rebond de l’hyper tension à l’arrêt

de la clonidine est majoré.

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2-2 Patients insuffisants cardiaques chroniques

2 Cardiologie


Des médicaments provoquent ou aggravent

l’insuffisance cardiaque .............................................................................................. 37

Patient(e)s sous... .................................................................................................................. 39

Patients sous in hibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) ou antagoniste

de l’angio tensine II alias sartan ............................................................................................ 39

Patients sous diurétique thiazidique ou diurétique de l’anse ..................... 39

Patients sous spironolactone ou éplérénone ............................................................ 39

Patients sous sacubitril + valsartan ................................................................................... 39

Patients sous digoxine ................................................................................................................. 39


Patients sous ivabradine ............................................................................................................ 39

Une insuffisance cardiaque est une incapacité du cœur à

assurer un débit sanguin adapté aux besoins de l’organisme.

L’insuffisance cardiaque chronique est fréquente et grave.

Elle atteint surtout les personnes âgées de plus de 70 ans.

Les principaux signes cliniques évocateurs d’une insuffisance

cardiaque chronique sont peu spécifiques : dyspnée, fatigue,

œdèmes périphériques, prise de poids. L’insuffisance cardiaque

est parfois asym ptomatique durant une période

initiale plus ou moins longue malgré l’altération de la fonction

cardiaque.

Son évolution spontanée est souvent marquée par des

décompensations aiguës à répétition. L’aggravation conduit

à des hospitalisations fréquentes et la mort survient par

aggravation progressive ou par mort subite.

Inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) en première

ligne

L’insuffisance cardiaque fait le plus souvent suite à une

coronaropathie ou à une hyper tension artérielle.

Quelle qu’en soit la cause, l’altération de la fonction cardiaque

provoque une activation du système rénine-angio tensinealdostérone

et du système sympathique, qui déclenchent

une vasoconstriction et une rétention d’eau et de sodium.

Le traitement de première ligne de l’insuffisance cardiaque

chronique est un in hibiteur de l’enzyme de conversion (IEC)

tel que l’énalapril.

Un antagoniste de l’angio tensine II, alias sartan, tel que le

candésartan ou le valsartan, est une alternative à un IEC,

notamment quand celui-ci cause une toux mal tolérée.

Associer un sartan avec un IEC n’a pas d’intérêt. L’olmésartan

a une balance bénéfices-risques défavorable.

Les diurétiques réduisent les signes de rétention hydro sodée,

tels que la dyspnée ou les œdèmes périphériques, sans

preuve d’efficacité ni sur la mortalité, ni sur le risque d’aggravation.

Les diurétiques de l’anse, tels que le furosémide,

ont un effet plus rapide que les diurétiques thiazidiques.

Après stabilisation : ajout éventuel de carvédilol

Sauf contre-indication, lorsqu’une stabilité clinique est obtenue,

il est justifié d’essayer d’introduire progressivement et

à petite dose certains bêta bloquants.

Le carvédilol réduit le risque d’aggravation et la mortalité.

D’autres bêta bloquants, tels que le bisoprolol, ont aussi une

efficacité démontrée mais moins bien établie.

Chez certains patients stables sous IEC ou sartan, diurétique

et bêta bloquant, l’association sacubitril + valsartan est une

option en remplacement de l’IEC ou du sartan.

En cas d’aggravation, spironolactone et digoxine sous

condition

En cas d’insuffisance cardiaque évolutive avec persistance

ou récidive de la dyspnée ou des œdèmes, l’ajout de la

spironolactone réduit la gêne fonctionnelle, le risque d’aggravation

et la mortalité à condition d’une surveillance étroite

de la kalié mie et de l’absence d’insuffisance rénale sévère.

L’éplérénone est un diurétique hyper kalié miant proche de la

spironolactone. La digoxine réduit parfois les sym ptômes

et le risque d’aggravation sans diminution de la mortalité.

L’ivabradine a une balance bénéfices-risques défavorable.

Le contexte clinique et les complications sont à prendre en

compte pour les choix théra peutiques, en particulier : l’hypotension

artérielle, l’insuffisance rénale, l’hyper kalié mie, la

fibrillation auriculaire, les troubles du ry thme ventriculaire

et les effets indésirables des médicaments.

Les inter actions médicamenteuses en rapport avec le traitement

de l’hyper tension artérielle ou de l’hyper cholestérolémie

sont aussi à prendre en compte.

+ Lire le chapitre 2-1 “Patients hyper tendus”

+ Lire le chapitre 2-6 “Patients ayant une hyper lipidémie”

Des médicaments provoquent ou aggravent

l’insuffisance cardiaque

Des médicaments inter agissent avec l’insuffisance cardiaque

plus qu’avec les médicaments eux-mêmes et sont susceptibles

de provoquer ou d’aggraver l’insuffisance cardiaque.

Ces médicaments sont ceux qui diminuent la contractilité du myocarde

ou altèrent la fonction cardiaque quel que soit le mécanisme,

mais aussi ceux qui augmentent le travail cardiaque : ceux qui

causent une rétention d’eau et de sodium, une tachycardie ou

une hyper tension artérielle.

“Insuffisances cardiaques médicamenteuses”Fiche E2a

Les médicaments qui causent ou aggravent une insuffisance cardiaque

sont ceux qui diminuent la contractilité du myo carde ou

altèrent la fonction cardiaque quel que soit le mécanisme et ceux

qui augmentent le travail cardiaque du fait d’une rétention d’eau

et de sodium, d’une tachycardie ou d’une hyper tension artérielle.



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• Les médicaments inotropes négatifs

Les médicaments inotropes négatifs augmentent le risque

d’insuffisance cardiaque. Ce sont principalement :

− des anti ary thmiques : la cibenzo line, le disopyramide, la

propafénone, la mexilétine, l’hydro quinidine, la quinidine,

le flécaïnide ;

− un in hibiteur calcique : pour mémoire le bépridil ;

− les anesthésiques locaux ;

− les bêta bloquants ;

− des in hibiteurs calciques bradycardisants : le diltiazem, le

vérapamil ;

− etc.

L’arrêt de ces médicaments est en général suivi d’une disparition

de l’effet inotrope négatif avec restauration de la contractilité

myo cardique.

• Les médicaments qui altèrent la fonction cardiaque

Certains médicaments altèrent la fonction cardiaque par divers

mécanismes, notamment :


− des anti ary thmiques : l’amiodarone, la dronédarone ;

− des anti tumoraux anti corps monoclonaux : le rituximab,

l’obinutuzumab, le trastuzumab ;


de l’endo thélium vasculaire), notamment le bévacizumab, le

sorafénib, le vandétanib ;

− d’autres anti tumoraux in hibiteurs de tyrosine kinases : l’imatinib,

le lapatinib, le dasatinib, le nilotinib, le crizotinib ;

− un cyto toxique taxane : le paclitaxel ;

− d’autres cyto toxiques et anti tumoraux : les anthracyclines

dont la mitoxantrone, le cyclophosphamide, l’ifosfamide, la

gemcitabine, le fluoro uracil, la capécitabine, le dabrafénib ;

− la lévothyroxine et autres hormones thyroïdiennes ;

− un neuro leptique : la clozapine ;

− un anti épileptique : la prégabaline ;

− un médicament utilisé dans la maladie d’Alzheimer : la

mémantine ;

− un anti parkinsonien et anti viral proche de la mémantine :

l’amantadine ; et peut-être le pramipexole ;

− des hypo glycémiants : des gliptines

− l’interleukine 2 ;

− un anti fongique : l’itraconazole ;

− les immuno dépresseurs anti -TNF alpha : l’étanercept, l’infliximab,

l’adalimumab, le golimumab, le certolizumab ;

− etc.

L’arrêt de ces médicaments est suivi en général d’une restauration

lente, parfois incomplète, de la fonction cardiaque.

• Les médicaments qui entraînent une rétention d’eau et de sodium






− les opioïdes ;





rosiglitazone ;



;


;








− etc.

• Les médicaments tachycardisants

“Tachycardies sinusales médicamenteuses”Fiche E2f

Les médicaments qui augmentent la fréquence cardiaque et le

travail du muscle cardiaque sont principalement :

− la caféine ;


− les sympatho mimétiques bêta -adrénergiques (alias bêta -2

stimulants) qu’ils soient de courte durée d’action tels que le

salbutamol, la terbutaline et le fénotérol ; ou de longue durée

d’action tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol ;

et aussi le bambutérol et la ritodrine ;


décongestionnants tels que la phényl éphrine, la pseudoéphédrine,

l’oxymétazoline, l’éphédrine, le tuaminoheptane,

la naphazoline ;

− des sympatho mimétiques : l’adrénaline, la dobutamine, la

dopamine, la nor adrénaline alias norépinéphrine utilisés dans

les soins d’urgence, pour mémoire la dopexamine ; l’isoprénaline

utilisée dans les bradycardies extrêmes ;

− les atropiniques ;

+ Lire la fiche M1 “Le syndrome atropinique”


− la digoxine, en cas de surdose ;

− etc.

L’alcool, les sels de sodium (contenus dans certains comprimés

effervescents), la cocaïne, le cannabis et ses dérivés, la nabilone

aussi exposent à des tachycardies.

• Les médicaments qui augmentent la pression artérielle


Les hyper tensions artérielles d’origine médicamenteuse sont

liées à divers mécanismes dont un effet vasoconstricteur, une

rétention d’eau et de sodium, un effet sur le système nerveux

autonome ou les amines endo gènes.



− les anti -inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris

les coxibs et l’aspirine à forte dose, les corti coïdes, le tétracosactide

en raison d’une rétention d’eau et de sodium.

D’autre part, les AINS s’opposent aux prostaglandines, qui

ont des effets vasodilatateurs ;


majorité des femmes une discrète élévation de la pression

artérielle réversible après l’arrêt de la prise de l’estroprogestatif

;






la sibutramine ;



(IMAO) ;




− etc.




− les triptans ;









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décongestionnants nasaux tels que l’éphédrine, la naphazoline,

la phényl éphrine, la pseudo éphédrine, l’oxymétazoline,









− etc.

• Les médicaments qui exposent à une rétention d’eau et de

sodium


Patient(e)s sous...

◾ Patients sous in hibiteur de l’enzyme de

conversion (IEC) ou antagoniste de l’angiotensine

II alias sartan

Certains in hibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), notamment

l’énalapril, réduisent la mortalité et le risque d’aggravation de l’insuffisance

cardiaque. Ils constituent le premier choix de traitement

de l’insuffisance cardiaque.

Les antagonistes de l’angio tensine II, alias sartans, sont à réserver

aux cas où les effets indésirables des IEC sont trop gênants,

notamment la toux. Les sartans les mieux évalués dans l’insuffisance

cardiaque sont le candésartan et le valsartan. Associer

un IEC avec un sartan dans l’insuffisance cardiaque expose à un

risque accru d’insuffisances rénales et d’hyper kalié mies, sans

diminution de la mortalité.



◾ Patients sous diurétique thiazidique ou diurétique

de l’anse

Les diurétiques diminuent les sym ptômes de rétention d’eau

et de sodium liée à l’insuffisance cardiaque : la dyspnée et les

œdèmes périphériques. En fonction de l’évolution de la dyspnée,

des œdèmes et du poids, la prise de diurétique est à adapter, à

réduire voire parfois à arrêter, en surveillant l’apparition d’une

récidive. En cas d’insuffisance cardiaque évolutive, un diurétique

de l’anse à forte dose est souvent justifié.

Les diurétiques de l’anse, tels que le furosémide, ont un effet plus

rapide que celui des diurétiques thiazidiques.

Le diurétique de l’anse de premier choix chez les patients insuffisants

cardiaques est le furosémide, qui est le plus évalué. Un autre

diurétique de l’anse, le bumétanide, a une efficacité voisine. Un

thiazidique, l’hydro chloro thiazide, ou la chlortalidone, est parfois

utile quand il n’y a ni dyspnée invalidante, ni œdème périphérique

important, ni insuffisance rénale. Sauf contre-indication, un IEC

est associé avec le diurétique.


◾ Patients sous sacubitril + valsartan

Chez des patients avec une insuffisance cardiaque stable sous

traitement et avec baisse importante de la fraction d’éjection

ventriculaire gauche, le remplacement de l’IEC ou du sartan par

l’association sacubitril + valsartan a diminué un peu la mortalité

à 2 ans.

+ Lire “sacubitril + valsartan” (sub stances)

◾ Patients sous digoxine

La digoxine réduit la gêne fonctionnelle et le risque d’aggravation

en cas d’insuffisance cardiaque en ry thme sinusal, sans modifier

la mortalité. Elle diminue aussi la gêne en cas d’insuffisance cardiaque

avec tachycardie par fibrillation auriculaire.

La digoxine est une option pour certains patients insuffisants

cardiaques.

+ Lire “digoxine” (sub stances)


Certains bêta bloquants réduisent la mortalité et le risque d’aggravation

de l’insuffisance cardiaque. En cas d’insuffisance cardiaque

stabilisée par IEC et diurétique, le carvédilol, ainsi que le bisoprolol

et le métoprolol à posologie très spécifique, diminuent la mortalité

globale et le risque d’aggravation de l’insuffisance cardiaque. Le

nébivolol n’a pas d’intérêt prouvé en termes de diminution de la

mortalité globale.

Mais ils peuvent aggraver les manifestations d’insuffisance

cardiaque en début de traitement : mieux vaut introduire le bêtabloquant

à faible dose, après quelques semaines de stabilité

clinique, et l’augmenter très progressivement.


◾ Patients sous ivabradine

L’ivabradine a une balance bénéfices-risques défavorable dans

l’insuffisance cardiaque.

+ Lire “ivabradine” (sub stances)


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◾ Patients sous spironolactone ou éplérénone

La spironolactone, à dose modérée, réduit la gêne fonctionnelle,

la mortalité et le risque d’aggravation chez les patients en insuffisance

cardiaque sévère, en ajout à un traitement bien conduit, et

sans insuffisance rénale sévère ni hyper kalié mie. Mais ce résultat

n’est obtenu qu’à condition d’une surveillance étroite de la kalémie,

car la spironolactone expose à un risque fréquent et grave

d’hyper kalié mie, d’autant plus qu’elle est associée avec un IEC.

L’éplérénone est proche de la spironolactone.




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2-3 Patients ayant un angor

2 Cardiologie


Des médicaments inter agissent avec l’angor ...................... 40

Patient(e)s sous... .................................................................................................................. 43

Patients sous dérivé nitré .......................................................................................................... 43


Patients sous in hibiteur calcique ........................................................................................ 43

Patients sous nicorandil .............................................................................................................. 43

Patients sous ivabradine ............................................................................................................ 43

Patients sous ranolazine ............................................................................................................ 43

Patients sous trimétazidine ..................................................................................................... 43

Association d’antiangoreux ................................................................................ 43

On appelle “angor” une douleur liée à un apport insuffisant

en oxygène au niveau du myo carde (ischémie myocardique).

On distingue plusieurs types d’angor : angor stable, angor

instable, angor de Prinzmetal. L’angor instable est l’apparition

récente d’un angor d’emblée sévère ou l’aggravation d’un

angor stable. L’angor de Prinzmetal est souvent lié à un

spasme coronaire. Certaines ischémies myo cardiques sont

indolores.

Le traitement dépend du type d’angor. Il comporte un versant

sym ptomatique (soulagement de la crise, prévention des

récidives douloureuses) et un versant préventif (prévention

des accidents cardiaques et des morts).

Le soulagement de la douleur angineuse aiguë repose sur

le repos et les dérivés nitrés d’action rapide.

Pour la prévention des crises douloureuses, certains bêtabloquants

tels que l’aténolol, le métoprolol ou le propranolol

constituent le premier choix. Leur efficacité sym ptomatique

est un peu supérieure à celle des in hibiteurs calciques et ils

réduisent la mortalité après infarctus du myo carde.

Les in hibiteurs calciques constituent un deuxième choix. Le

vérapamil et l’amlodipine semblent préférables. Les dérivés

nitrés d’action prolongée ont une efficacité sym ptomatique

incertaine.

Le nicorandil n’a qu’une efficacité sym ptomatique alors qu’il

a des effets indésirables graves. La balance bénéfices-risques

de l’ivabradine et de la ranolazine n’est pas favorable. L’intérêt

de la trimétazidine dans l’angor n’est pas démontré.


Les angio plasties coronaires, avec ou sans pose d’endoprothèse

(alias stent), et le pontage aortocoronaire sont les

autres options.

Divers anti thrombo tiques sont utilisés dans des situations

cliniques liées à une insuffisance coronanienne, telles que

certains angors, ou suite à une angio plastie coronaire.

L’angor est en général une manifestation d’athérosclérose.

Les mesures à long terme pour réduire les risques cardiovasculaires

incluent, selon les cas, des mesures hygiénodiététiques,

des anti agrégants plaquettaires, des hypo tenseurs,

des statines.



Des médicaments inter agissent avec l’angor

Divers médicaments inter agissent avec la maladie coronarienne

plus qu’avec les médicaments eux-mêmes.

Les médicaments qui exposent aux crises d’angor sont principalement

: les médicaments qui diminuent la pression artérielle,

les vasoconstricteurs, et ceux qui entraînent une tachycardie et

augmentent le travail cardiaque.

Les médicaments qui exposent à l’insuffisance coronarienne chronique

sont principalement : les médicaments qui augmentent le

risque de thrombo ses, ceux qui augmentent la cholestérolémie,

ceux qui augmentent la pression artérielle.

• Crises d’angor

“Angors médicamenteux”Fiche E2b

Les médicaments qui exposent à des crises d’angor sont principalement




• Les médicaments qui entraînent une hypo tension artérielle
















autonome) ;




nerveux autonome) ;

− etc.






: l’amlodipine, la félodipine, l’isradipine, la ler-



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canidipine, la manidipine, la nicardipine, la nifédipine, la

nimodipine, la nitrendipine, pour mémoire la lacidipine ;


− le minoxidil ;

− etc.














dans l’hyper tension artérielle pulmonaire : l’ambrisentan,

le bosentan, le macitentan, le sitaxentan ;

− d’autres médicaments de l’hyper tension artérielle pulmonaire

: le riociguat, le sélexipag ;

− des médicaments des troubles de l’érection : les in hibiteurs

de la phosphodiestérase de type 5, tels que le sildénafil,

le tadalafil, le vardénafil, l’avanafil ; une prostaglandine :

l’alprostadil ;

− des médicaments dans le cadre d’une réaction à l’alcool

par effet dit antabuse : le disulfirame ; et aussi les nitro-imidazolés

anti biotiques et anti parasitaires (le métronidazole,

le secnidazole, l’ornidazole, le tinidazole) ;







− le diazoxide

− etc.


des nitrites d’alkyle aliphatiques, cycliques, hétérocycliques

et leurs isomères, sont des vasodilatateurs.





la bromocriptine, la cabergoline, le lisuride, le

pramipexole, le ropinirole, la rotigotine et pour mémoire

le pergolide ;




− un myo relaxant, utilisé aussi dans l’alcoolodépendance :

le baclofène ;


− un médicament cardio vasculaire : l’association sacubitril

+ valsartan ;



− un in hibiteur dit sélectif de la recapture de la sérotonine

utilisé dans l’éjaculation prématurée : la dapoxétine ;


− etc.





− les triptans ;


















− etc.





− la caféine ;










la naphazoline ;









− etc.




• Et aussi :

− des cyto toxiques taxanes : le paclitaxel, le docétaxel ;

− un anti tumoral avec un effet anti -VEGF (facteur de croissance

de l’endo thélium vasculaire) : le bévacizumab ;

− un anti tumoral anti corps monoclonal : le rituximab ;

− un anti tumoral in hibiteur de tyrosine kinases : l’imatinib ;

− d’autres cyto toxiques et anti tumoraux : le pémétrexed, le

bortézomib ;

− le sevrage de bêta bloquant ;

− des hypo glycémiants : pour mémoire la rosiglitazone, la

pioglitazone ;

− etc.

• Insuffisance coronarienne






• Les médicaments qui entraînent des thrombo ses



principalement :

− des traitements hormonaux : les contraceptifs hormonaux,

en particulier les contraceptifs estro progestatifs oraux contenant

un progestatif dit de 3 e génération tel que le désogestrel

ou le gestodène, la drospirénone et les dispositifs transdermiques

contenant de la norelgestro mine par comparaison



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aux contraceptifs oraux dits de 2 e génération ; les médicaments

de l’hormonothéra pie sub stitutive de la ménopause dont

la tibolone ; le danazol ; certains anti estro gènes tels que le

raloxifène, le bazédoxifène, le lasofoxifène, le tamoxifène, le

torémifène, le fulvestrant et l’ospémifène ; les in hibiteurs de

l’aromatase : l’exémestane, le létrozole et l’anastrozole ; le

diéthylstilbestro l, la cyprotérone ;


de l’endo thélium vasculaire) : l’aflibercept, le bévacizumab,

le lenvatinib, le cabozantinib ;




− d’autres anti tumoraux : le carfilzomib, le thalidomide, le

lénalidomide, le pomalidomide ;






− les époétines d’autant plus qu’il y a un excès de correction

de l’anémie ;




− etc.

• Les médicaments hyper lipidémiants

Les médicaments qui exposent à des hyper lipidémies sont

principalement :

− les andro gènes ; certains anti estro gènes tels que le tamoxifène,

le torémifène, le fulvestrant ; les contraceptifs estro progestatifs ;

les traitements hormonaux sub stitutifs de la ménopause ; les

agonistes de la gonadoréline ;

− des rétinoïdes : l’isotrétinoïne, l’alitrétinoïne ;

− des anti tumoraux : le bexarotène, le mitotane, la capécitabine,

le temsirolimus ;

− l’interféron alfa (pégylé ou non) ;

− des immuno dépresseurs tels que la ciclosporine, le tacrolimus,

le sirolimus, l’évérolimus, les corti coïdes, le tocilizumab ;




− des anti rétro viraux : les in hibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques

de la transcriptase inverse du HIV, les in hibiteurs de

la protéase du HIV ;

− un anti fongique : le fluconazole ;

− des neuro leptiques, notamment certains neuro leptiques dits

atypiques tels que l’olanzapine ;

− des hypo glycémiants : pour mémoire la pioglitazone, la

rosiglitazone ;

− un médicament utilisé dans la myo pathie de Duchenne :

l’ataluren ;

− etc.

• Les médicaments qui entraînent une hyper tension artérielle
















;






la sibutramine ;



(IMAO) ;




− etc.




− les triptans ;


















− etc.


sodium






− les opioïdes ;

− des minéralocorti coïdes et des glucocorti coïdes à fortes

doses, le tétracosactide, un analogue de la corticotropine

hormone hypo physaire qui stimule les sécrétions surrénaliennes

;

− des hypo glycémiants : la pioglitazone, et pour mémoire

la rosiglitazone ;



;

− des anti andro gènes : le flutamide, le bicalutamide, le

nilutamide ;






contient 412 mg de sodium, un sachet de Spagulax°

poudre effervescente (à base d’ispaghul) contient 120 mg

de sodium ;

− etc.

• S’y ajoutent :




pioglitazone ;

− etc.



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Patient(e)s sous...

◾ Patients sous dérivé nitré

Les dérivés nitrés d’action rapide sont utilisés au cours des épisodes

de douleurs aiguës angineuses pour leur activité antalgique.

Ils sont parfois utilisés à titre préventif avant une activité ou une

circonstance susceptible de précipiter une crise d’angor. Les

dérivés nitrés à libération prolongée ou à demi-vie longue sont

commercialisés pour la prévention des crises.

Les dérivés nitrés n’ont pas d’effet démontré sur la mortalité ni

sur le risque d’infarctus.

Les modalités de prise sont à déterminer avec le patient selon

l’horaire des crises et leur fréquence. L’efficacité préventive paraît

faible ; au fil du temps, elle diminue et pour un même effet symptomatique,

les patients sont conduits à augmenter leur utilisation.

+ Lire “Dérivés nitrés” (sub stances)


Les bêta bloquants sont des médicaments de premier choix dans

l’angor stable lorsqu’il n’y a ni insuffisance cardiaque en poussée

ni trouble ventilatoire obstructif. L’aténolol, le métoprolol et le

propranolol sont les mieux étudiés. Ils diminuent les sym ptômes,

et une réduction de la mortalité a été démontrée chez certains

patients ayant eu un infarctus du myo carde.


◾ Patients sous in hibiteur calcique

Certains in hibiteurs calciques sont une alternative pour le traitement

de l’angor stable, particulièrement aux bêta bloquants. Les

in hibiteurs calciques sont le traitement de choix de l’angor de

Prinzmetal. L’amlodipine et le vérapamil sont les mieux étudiés.

L’amlodipine modifie peu la fréquence cardiaque. Le vérapamil et

le diltiazem exposent à un risque d’aggravation d’une insuffisance

cardiaque. En cas d’insuffisance ventriculaire gauche, après infarctus

du myo carde, le diltiazem augmente la mortalité.

Des essais cliniques ayant comparé certains in hibiteurs calciques

versus bêta bloquant n’ont pas mis en évidence de différence

importante en ce qui concerne les sym ptômes angoreux ou

les événements cardio vasculaires. Le diltiazem et le vérapamil

diminuent la fréquence cardiaque et sont mieux adaptés que la

nifédipine, qui accélère la fréquence cardiaque et risque d’aggraver

l’angor. La nifédipine ne doit pas être utilisée en dehors d’une

association avec un bêta bloquant dans l’angor instable. La nifédipine

à libération immédiate a été associée à une augmentation

de la mortalité et il vaut mieux ne pas l’utiliser.

Pour l’association d’un in hibiteur calcique avec un dérivé nitré, le

vérapamil ou le diltiazem sont préférables aux dihydro pyridines

qui, comme les dérivés nitrés, causent une tachycardie réflexe,

une hypo tension et des céphalées.

L’association d’un in hibiteur calcique avec un bêta bloquant améliore

la tolérance à l’effort mais l’association du vérapamil ou du

diltiazem avec un bêta bloquant est à éviter car elle expose à une

addition de risques de troubles de la conduction, de bradycardies

et d’insuffisances cardiaques.

+ Lire la section “Association d’antiangoreux”


◾ Patients sous ivabradine

La balance bénéfices-risques de l’ivabradine est défavorable dans

l’angor. Il n’y a pas de raison de choisir l’ivabradine alors qu’on

dispose d’autres traitements, évalués avec des résultats favorables.

+ Lire “ivabradine” (sub stances)

◾ Patients sous ranolazine

Chez les patients souffrant d’angor stable, ajouter la ranolazine

à l’amlodipine n’augmente pratiquement pas son efficacité préventive

alors que son effet sur la mortalité est mal cerné et qu’il

existe des effets indésirables graves. Sa balance bénéfices-risques

est défavorable.

+ Lire “ranolazine” (sub stances)

◾ Patients sous trimétazidine

L’intérêt de la trimétazidine dans l’angor n’est pas démontré. Sa


+ Lire “trimétazidine” (sub stances)

Association d’antiangoreux

Pour l’association d’un in hibiteur calcique avec un dérivé nitré, le

vérapamil ou le diltiazem sont préférables aux dihydro pyridines

qui, comme les dérivés nitrés, causent une tachycardie réflexe,

une hypo tension et des céphalées.

L’association d’un in hibiteur calcique avec un bêta bloquant améliore

la tolérance à l’effort mais l’association de vérapamil ou de

diltiazem avec un bêta bloquant est à éviter car elle expose à une

addition de risques de troubles de la conduction, de bradycardies

et d’insuffisances cardiaques.


© Prescrire









◾ Patients sous nicorandil

Le nicorandil ne fait pas partie des anti angoreux de meilleur choix.

Il n’a pas démontré d’efficacité au-delà de l’effet sym ptomatique

en prévention de la crise d’angor d’effort. Dans un essai de grande

ampleur, le nicorandil n’a pas modifié le risque d’infarctus du myocarde

ou de mort par coronaropathie. Sa balance bénéfices-risques

est défavorable.

+ Lire “nicorandil” (sub stances)



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2-4 Patients ayant un trouble du ry thme cardiaque

2 Cardiologie


Fibrillation auriculaire .................................................................................................... 44

Des médicaments causent des fibrillations auriculaires .................................. 45

Patients sous anti thrombo tique .......................................................................................... 45


Patients sous vérapamil ou diltiazem ............................................................................. 45

Patients sous digoxine ................................................................................................................. 45

Patients sous amiodarone ou dronédarone ............................................................... 45

Autres troubles du ry thme cardiaque ................................................ 45

Les médicaments anti ary thmiques ....................................................... 46

Interactions liées à l’effet ary thmogène des anti arythmiques

............................................................................................................................................... 46

Interactions liées aux troubles de la conduction

induits par les anti ary thmiques ................................................................... 47

Interactions liées au risque d’insuffisance cardiaque

induite par les anti ary thmiques ................................................................... 48

Patient(e)s sous... .................................................................................................................. 48

Patients sous amiodarone ........................................................................................................ 48

Patients sous vernakalant ......................................................................................................... 48

Patients sous quinidine ou hydro quinidine ................................................................ 48

Patients sous disopyramide .................................................................................................... 48

Patients sous cibenzo line .......................................................................................................... 48

Patients sous flécaïnide ............................................................................................................... 48

Patients sous propafénone ....................................................................................................... 48

Patients sous lidocaïne par voie intra veineuse ....................................................... 48

Patients sous ibutilide .................................................................................................................. 48

Patients sous vérapamil ou diltiazem ............................................................................. 48


Patients sous sotalol ..................................................................................................................... 48

Patients sous phénytoïne .......................................................................................................... 48

Patients sous adénosine ............................................................................................................. 48

Patients sous atropine ................................................................................................................. 48

Patients sous isoprénaline ........................................................................................................ 49

Associations d’antiary thmiques ................................................................. 49

Les types de troubles du ry thme cardiaque sont nombreux

et leurs conséquences sont très diverses, allant de troubles

objectivés par l’électrocardio gramme mais asym ptomatiques

et bénins, à des troubles affectant la capacité du cœur à

maintenir la circulation sanguine : insuffisances cardiaques,

syncopes, collapsus, morts subites. Certains troubles du

ry thme cardiaque augmentent la fréquence des accidents

thrombo emboliques.

Les palpitations sont une perception des battements cardiaques

et sont ressenties normalement dans des situations

telles que l’émotion, l’effort, le stress, mais elles sont parfois

associées à des troubles du ry thme cardiaque.

Fibrillation auriculaire

La fibrillation auriculaire est un trouble du ry thme cardiaque

fréquent, caractérisé par une activité électrique anarchique et

souvent rapide située au niveau de l’oreillette, et qui se sub stitue

au ry thme cardiaque régulier physiologique dit sinusal.

La fibrillation auriculaire est parfois transitoire, survenant par

accès séparés par des intervalles de ry thme sinusal, notamment

lors d’une infection pulmonaire, d’une intoxication alcoolique

aiguë, d’une affection cardiaque aiguë, d’une thyrotoxicose.

Une fibrillation auriculaire permanente est un trouble du ry thme

cardiaque fréquent chez les personnes âgées. Elle est le plus

souvent associée à d’autres cardio pathies d’origine ischémique

ou hyper tensive et à l’insuffisance cardiaque.

La fibrillation auriculaire est souvent asym ptomatique. Elle provoque

parfois des palpitations, une fatigue, des sensations de

malaise ou un essoufflement à l’effort. La fibrillation auriculaire

expose à l’insuffisance cardiaque, particulièrement en cas de

fréquence cardiaque rapide. Les modifications hémodynamiques

provoquées par la fibrillation auriculaire exposent à la formation

de thrombi sources d’embolies artérielles, surtout des accidents

vasculaires cérébraux. La présence d’une fibrillation auriculaire

est un indicateur d’un risque accru de mort.

Lorsque la fibrillation auriculaire est récente, la probabilité de

restauration spontanée d’un ry thme sinusal est élevée, mais les

récidives sont fréquentes.

Le traitement de la fibrillation auriculaire vise à diminuer les symptômes

et à éviter les complications.

La prévention des embolies repose sur un traitement anti coagulant

oral.

+ Lire le chapitre 2-5 “Patients à risque de thrombo ses

artérielles ou veineuses élevé”

Pour soulager les sym ptômes fonctionnels, dans certains cas,

diminuer la fréquence cardiaque sans chercher à rétablir un ry thme

sinusal suffit et expose à moins d’effets indésirables que de rétablir

un ry thme sinusal régulier, avec les mêmes bénéfices en termes

de morbimortalité. Dans d’autres cas, tenter de rétablir un ry thme

sinusal régulier, alias cardio version, semble mieux convenir.

Pour ralentir la fréquence cardiaque, un bêta bloquant ou un

in hibiteur calcique bradycardisant, comme le vérapamil ou le

diltiazem, est habituellement le premier choix. La digoxine est

une option en cas d’insuffisance cardiaque, ou associée pour

son effet bradycardisant avec un bêta bloquant ou un in hibiteur

calcique, car il n’est pas rare qu’une association de médicaments

soit nécessaire pour obtenir une fréquence cardiaque adéquate.



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Des associations telles que bêta bloquant avec digoxine, bêtabloquant

avec amiodarone ou amiodarone avec de faibles doses

de digoxine sont des options.

Une ablation des zones ary thmogènes, le plus souvent par cathéter

à radiofréquence, associée avec un stimulateur cardiaque, est

proposée en cas d’inefficacité des médicaments.

Un traitement visant à réduire la fibrillation auriculaire et rétablir un

ry thme sinusal est parfois proposé en cas de fibrillation auriculaire

récente, mal tolérée et chez les patients jeunes : le choc électrique

externe ou les médicaments anti ary thmiques. L’amiodarone par

voie orale en est le principal traitement. La dronédarone proche

de l’amiodarone et le vernakalant injectable ont une balance

bénéfices-risques défavorable.

Les récidives de fibrillations auriculaires sont très fréquentes.

L’amiodarone diminue ce risque.

◾ Des médicaments causent des fibrillations

auriculaires

“Fibrillations auriculaires médicamenteuses”Fiche E2g

Les médicaments qui exposent à des fibrillations auriculaires


− les triptans ;



− les bêta -2 stimulants : de courte durée d’action tels que le salbutamol,

la terbutaline et le fénotérol ; et ceux de longue durée

d’action tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol ; et

aussi le bambutérol et la ritodrine ;

− une amphétamine : la bupropione (alias amfébutamone) ;

− des médicaments de l’ostéoporose : les diphosphonates ;


− etc.

Le cannabis et la consommation massive d’alcool exposent à des

fibrillations auriculaires.

◾ Patients sous anti thrombo tique

Un anti vitamine K, en particulier le mieux éprouvé, la warfarine,

est utilisé dans la fibrillation auriculaire quand le risque thrombotique

est modéré à élevé. Chez les patients âgés, la warfarine a

une meilleure balance bénéfices-risques que l’aspirine à condition

d’en accepter les contraintes spécifiques.

Chez les patients atteints de fibrillation auriculaire sans valvulopathie,

quand la warfarine n’est pas souhaitable, le dabigatran et

le rivaroxaban sont des options.

Chez les patients à risque thrombo tique faible, la warfarine est

une option chez certains patients quand le risque hémorragique

est faible.

Les patients âgés de moins de 65 ans sans facteur de risque autre

que la fibrillation auriculaire ont un risque thrombo tique très faible :

aucun traitement anti thrombo tique n’est justifié.

L’aspirine n’a pas une balance bénéfices-risques favorable en

prévention des AVC ischémiques chez les patients atteints de

fibrillation auriculaire non valvulaire. L’aspirine n’a pas d’effet

prouvé pour prévenir les accidents vasculaires cérébraux (AVC)

ischémiques. L’aspirine est moins efficace que la warfarine, avec

un risque hémorragique comparable. Chez les patients qui ont

un risque thrombo tique très faible, aucun anti thrombo tique n’a

d’intérêt démontré.

La balance bénéfices-risques de l’association aspirine à visée

anti agrégante + anti vitamine K paraît en général défavorable

en raison du risque hémorragique. Elle n’est justifiée que dans

certaines situations précises où elle a été bien évaluée : chez certains

patients ayant une prothèse valvulaire mécanique en cas de

facteurs de risque embolique.




Les bêta bloquants (autres que le sotalol) font partie des traitements

de premier choix pour diminuer la fréquence cardiaque

des patients en fibrillation auriculaire.


◾ Patients sous vérapamil ou diltiazem

Le vérapamil et le diltiazem sont des in hibiteurs calciques bradycardisants.

Ils font partie des traitements de premier choix pour

diminuer la fréquence cardiaque des patients en fibrillation

auriculaire.


◾ Patients sous digoxine

La digoxine est utilisée pour réduire ou ralentir des tachycardies

supraventriculaires, des fibrillations auriculaires ou des flutters

auriculaires.

La digoxine vise à ralentir la fréquence cardiaque. La digoxine

n’est plus considérée comme premier choix dans la fibrillation

auriculaire, sauf insuffisance cardiaque associée.


◾ Patients sous amiodarone ou dronédarone

L’amiodarone est souvent utilisée en France par voie orale pour

réduire une fibrillation auriculaire ou un flutter auriculaire, rétablir

un ry thme sinusal et prévenir les récidives de fibrillation auriculaire.

L’amiodarone est rarement utilisée pour ralentir la fréquence

cardiaque quand les sym ptômes ne sont pas contrôlés par un

bêta bloquant ou un in hibiteur calcique bradycardisant, tel que

le vérapamil ou le diltiazem, seul ou associé avec la digoxine.

La dronédarone est utilisée pour le maintien du ry thme sinusal

après une cardio version réussie chez des patients adultes cliniquement

stables atteints de fibrillation auriculaire. Sa balance

bénéfices-risques est défavorable. Elle est moins efficace que

l’amiodarone et expose à des effets indésirables graves.

+ Lire “amiodarone ou dronédarone” (sub stances)

Autres troubles du ry thme cardiaque

Les troubles du ry thme cardiaque sont classés en bradyary thmies

et tachyary thmies, selon la fréquence cardiaque (respectivement

inférieure ou supérieure à la normale). Ils sont aussi classés en

supraventriculaires (auriculaires ou jonctionnels) et ventriculaires,

selon l’origine présumée du trouble.

Les foyers ectopiques, les extrasystoles et les contractions prématurées

sont d’origines auriculaires ou ventriculaires ; le plus

souvent, ils sont sans conséquence clinique importante, bien

que les patients en ressentent des sym ptômes bénins tels que

des palpitations.

Les bradyary thmies sont souvent liées à un trouble du nœud

sinusal. Les blocs auriculoventriculaires, troubles de la conduction

auriculoventriculaire, sont un facteur de bradycardie. Chez

certains patients, des périodes de tachycardie et de bradycardie

se succèdent.

• Flutter auriculaire

Le flutter auriculaire est proche de la fibrillation auriculaire avec

un ry thme rapide, mais le ry thme auriculaire est davantage organisé

et régulier, avec une augmentation du ry thme ventriculaire

en rapport. Les conséquences cliniques sont peu différentes de

celles de la fibrillation auriculaire, et le traitement en est voisin.

Les autres troubles du ry thme auriculaire sont des tachycardies

auriculaires et des contractions prématurées de l’oreillette.



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• Tachycardies supraventriculaires paroxystiques

Les tachycardies supraventriculaires paroxystiques sont dues à

des réentrées de l’influx électrique.

Physiologiquement, l’influx électrique déclenchant une contraction

myo cardique (c’est-à-dire une systole) naît dans le nœud sinusal,

situé dans la paroi d’une oreillette, et chemine de façon univoque

jusqu’au myo carde ventriculaire.

En cas de réentrée, une partie de l’influx chemine aussi en suivant

un trajet accessoire qui remonte jusqu’à la jonction auriculoventriculaire,

déclenchant le départ d’un influx supplémentaire

vers les ventricules.

Les tachycardies supraventriculaires paroxystiques sont souvent

résolutives spontanément ou après une manœuvre vagale. En cas

de sym ptômes gênants associés à un ry thme cardiaque rapide

persistant, les options sont l’adénosine intra veineuse, ou le

diltiazem ou le vérapamil, ou un bêta bloquant. En cas de non-réponse,

ou de complexe QRS de l’électrocardio gramme large avec

un diagnostic incertain, la propafénone, le flécaïnide, le sotalol,

l’amiodarone, ou pour mémoire l’ibutilide et le procaïnamide sont

parfois utilisés. Souvent, l’ablation du faisceau accessoire est le

traitement de choix.

Le syndrome de Wolff-Parkinson-White est une anomalie congénitale

caractérisée par un faisceau accessoire de conduction auriculoventriculaire,

qui induit des préexcitations ventriculaires. Souvent

asym ptomatique, ce syndrome cause parfois des fibrillations

auriculaires ou des tachycardies supraventriculaires paroxystiques

avec un risque de fibrillation ventriculaire. L’ablation du faisceau

accessoire est le traitement de choix, et les anti ary thmiques sont

à manier avec prudence.

• Tachycardies ventriculaires

Les tachycardies ventriculaires sont généralement des troubles

du ry thme cardiaque par réentrée et sont souvent associées à des

cardio pathies sous-jacentes : infarctus du myo carde ou cardio myopathies.

Elles sont aussi causées par des médicaments qui allongent

l’intervalle QT de l’électrocardio gramme ou par des intoxications

à la digoxine, des intervalles QT de l’électrocardio gramme longs

congénitaux ou des syndromes de Brugada.

Les tachycardies ventriculaires sont souvent paroxystiques et spontanément

résolutives. Elles sont alors parfois asym ptomatiques,

ou sources de palpitations. Elles ont parfois des conséquences

cliniques graves telles que des troubles hémodynamiques à

l’origine d’états de choc ou une progression vers la fibrillation

ventriculaire et l’arrêt cardiaque. C’est une des causes les plus

fréquentes de mort subite apparemment inexpliquée.

Le traitement dépend des sym ptômes cliniques, allant de la

défibrillation par choc électrique aux anti ary thmiques par voie

intra veineuse.

En prévention des récidives, un défibrillateur implantable réduit

la mortalité plus efficacement que les anti ary thmiques.

Les médicaments anti ary thmiques

Les médicaments anti ary thmiques sont une classe de médicaments

hétérogènes, globalement mal évalués en termes de morbimortalité

dans leur utilisation dans les troubles du ry thme cardiaque,

alors que leurs effets indésirables font redouter une balance

bénéfices-risques défavorable dans de nombreuses situations.

• Attention à la balance bénéfices-risques

Traditionnellement, la plupart des médicaments anti ary thmiques

sont rangés en 4 catégories selon un système basé sur des effets

électrophysiologiques in vitro, dit classification de Vaughan

Williams :

• classe I : des médicaments qui freinent la dépolarisation de la

membrane cellulaire (stabilisateur de membrane) en bloquant le

flux entrant de sodium dans les cellules cardiaques. Ils ont des

propriétés anesthésiques locales : cibenzo line, disopyramide,

flécaïnide, hydro quinidine, lidocaïne, phénytoïne, propafénone,

mexilétine et quinidine.

Ces médicaments ont des effets perceptibles sur l’électrocardiogramme,

mais avec aucun d’entre eux il n’a été démontré un

bénéfice en termes de mortalité. Au contraire, dans un essai

randomisé en double aveugle versus placebo (essai dit CAST)

chez des patients atteints de troubles du ry thme ventriculaire

asym ptomatiques après infarctus du myo carde, certains anti arythmiques

ont été associés à une augmentation de la mortalité et

des arrêts cardiaques réanimés ;

• classe II : des médicaments bêta bloquants ;

• classe III : des médicaments qui prolongent la phase de repolarisation

: amiodarone, dofétilide, sotalol, pour mémoire ibutilide ;

• classe IV : des médicaments qui ont des propriétés d’in hibiteurs

calciques : diltiazem, vérapamil.

• Actions complexes

L’action des anti ary thmiques sur l’activité électrique cardiaque est

généralement complexe. Certains anti ary thmiques ont des propriétés

correspondant à plusieurs “classes”, ce qui aboutit, selon

les sources, à des positionnements dans des classes différentes

pour un même médicament.

Au total, cette classification n’est pas corrélée à l’action thérapeutique

sur les troubles du ry thme cardiaque d’un patient donné.

D’un point de vue clinique, certains médicaments agissent à

la fois sur les troubles du ry thme ventriculaire et du ry thme

supraventriculaire, tels que l’amiodarone, les bêta bloquants, le

disopyramide, l’hydro quinidine et la quinidine ; certains agissent

surtout sur les troubles du ry thme ventriculaire, tels que la lidocaïne,

la phénytoïne, la mexilétine ; certains agissent surtout sur

les troubles du ry thme supraventriculaire, tels que le vérapamil.

En pratique, on peut retenir que globalement les médicaments des

classes I et III de Vaughan Williams sont particulièrement à risque

d’effets indésirables ry thmiques graves. L’association de ces deux

classes d’antiary thmiques n’est que très exceptionnellement indiquée,

et de maniement très délicat du fait de l’addition des effets

indésirables, notamment du danger d’effets ary thmogènes, mais

aussi du fait d’interactions d’ordre pharmacocinétique.

Tous les anti ary thmiques ont en commun des effets indésirables

cardiaques : effet ary thmogène, troubles de la conduction, insuffisance

cardiaque. Ils sont peu maniables, leurs inter actions

médicamenteuses sont nombreuses et exposent à des effets

indésirables graves plus ou moins fréquents.

+ Lire la section “Associations d’antiary thmiques”


+ Lire “disopyramide” (sub stances)

+ Lire “ibutilide” (sub stances)


+ Lire “mexilétine” (sub stances)


+ Lire “propafénone” (sub stances)

+ Lire “quinidine ou hydro quinidine” (sub stances)

+ Lire “sotalol” (sub stances)

Interactions liées à l’effet ary thmogène des

anti ary thmiques

Les médicaments utilisés pour traiter les troubles du ry thme

cardiaque ont tous des effets indésirables ary thmogènes : ils

exposent à des troubles du ry thme cardiaque de divers types,

dont des torsades de pointes mortelles.

Les facteurs qui augmentent le risque de torsades de pointes

sont : un intervalle QT de l’électrocardio gramme long congénital

ou acquis ; une association de médicaments dont chacun expose

à des torsades de pointes. Le risque de torsades de pointes est



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augmenté par : une hypo kalié mie (ou un médicament hypo kaliémiant)

; une bradycardie (ou un médicament bradycardisant) ; un

in hibiteur du métabo lisme du médicament exposant au risque de

surdose, avec torsades de pointes.

• Médicaments qui induisent des torsades de pointes

“Torsades de pointes médicamenteuses”Fiche E2d

Les médicaments qui allongent l’intervalle QT de l’électrocardiogramme

et exposent à des torsades de pointes sont principalement :

− des anti ary thmiques de diverses classes ; classe I : la cibenzo line,

le disopyramide, le flécaïnide, l’hydro quinidine, la quinidine ;

classe III : l’amiodarone, la dronédarone, le dofétilide, le sotalol ;

pour mémoire le bépridil ; et aussi l’adénosine, le vernakalant,

pour mémoire l’ibutilide ;

− des médicaments utilisés dans l’angor : l’ivabradine, la ranolazine

;

− les neuro leptiques, y compris la dompéridone, le métoclopramide,

probablement la métopimazine, le dropéridol, pour

mémoire le cisapride, le sertindole ;

− des fluoro quinolones, particulièrement la moxifloxacine ;

− des macrolides, notamment par voie intra veineuse, y compris

la spiramycine ;

− des anti histaminiques H1, notamment les phéno thiazines (tels

que la méquitazine), ainsi que la mizolastine et la desloratadine,

l’ébastine, l’hydro xyzine, et peut-être la rupatadine ;

− des anti paludiques : la méfloquine, la quinine, l’artéméther +

luméfantrine, l’arténimol + pipéraquine, pour mémoire l’halofantrine

;

− un anti tuberculeux : le délamanid ;

− etc.

• Médicaments hypo kalié miants

L’hypo kalié mie est un facteur de risque majeur des troubles du

ry thme ventriculaire, notamment des torsades de pointes.

“Hypokalié mies médicamenteuses”Fiche B3

Les médicaments hypo kalié miants sont principalement des

médicaments qui augmentent les pertes rénales ou augmentent

les pertes digestives de potassium, qui font entrer le potassium

dans les cellules, et divers autres avec un mécanisme mal connu :

• des médicaments qui augmentent les pertes rénales de potassium

:

− les diurétiques de l’anse, les diurétiques thiazidiques ;

− un diurétique et anti épileptique in hibiteur de l’anhydrase

carbonique : l’acétazolamide ;

− un anti fongique : l’amphotéricine B intra veineuse ;

− les corti coïdes et le tétracosactide, un analogue de la corticotropine,

hormone hypo physaire qui stimule les sécrétions

surrénaliennes ;

− certains anti biotiques tels que les aminosides ;

− un in hibiteur de la synthèse des andro gènes : l’abiratérone,

par hyper aldostéronisme ;

− etc.

• des médicaments qui augmentent les pertes digestives de

potassium :

− les laxatifs, notamment les laxatifs stimulants ;

− les cyto toxiques émétisants ;

− etc.

• des médicaments qui font entrer le potassium dans les cellules :

− des immuno dépresseurs : le sirolimus, l’évérolimus, le temsirolimus,

le léflunomide, le bélatacept ;

− les bêta -2 stimulants : de courte durée d’action, tels que le

salbutamol, la terbutaline et le fénotérol ; et ceux de longue

durée d’action, tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol,



− la caféine ;

− l’insuline ;

− etc.

• et d’autres, par un mécanisme peu ou pas connu :

− des anti viraux : pour mémoire le bocéprévir et le télaprévir ;

− les anti fongiques azolés et les échinocandines : la caspofungine,

l’anidulafungine, la micafungine ; la flucyto sine ;

− un cyto toxique : le trioxyde d’arsenic ;

− des anti tumoraux : l’éribuline, la trastuzumab emtansine ;

− un stimulant cardiaque : la milrinone ;

− etc.

La réglisse et l’alcool sont hypo kalié miants.

• Médicaments bradycardisants

La bradycardie en elle-même est un facteur de risque de torsades

de pointes.

“Bradycardies médicamenteuses”Fiche E2e

Les médicaments bradycardisants sont principalement :

− des anti ary thmiques de diverses classes ; classe I : la cibenzoline,

le disopyramide, le flécaïnide, la lidocaïne, la mexilétine,

la propafénone, l’hydro quinidine, la quinidine ; classe III :

l’amiodarone, la dronédarone, le dofétilide, le sotalol ; et aussi

l’adénosine, le vernakalant, pour mémoire l’ibutilide ;

− la digoxine ;



;

− des in hibiteurs calciques bradycardisants : le diltiazem, le vérapamil,

et pour mémoire le bépridil ;

− les anti cholinestérasiques utilisés dans la maladie d’Alzheimer

tels que le donépézil, la galantamine, la rivastigmine, ou utilisés

dans la myasthénie tels que l’ambénonium, la néostigmine, la

pyridostigmine ;

− un sympatho mimétique alpha utilisé dans les hypo tensions

artérielles sévères : la midodrine ;

− etc.

Interactions liées aux troubles de la conduction

induits par les anti ary thmiques

• Addition d’effets dépresseurs de la conduction

Les anti ary thmiques ralentissent la conduction, ce qui est malvenu

en cas de troubles de la conduction tels qu’un bloc auriculoventriculaire.

Le risque est majoré en cas d’association avec un autre médicament

qui ralentit la conduction.

“Troubles de la conduction intra cardiaque par les

médicaments”Fiche E2l

Les médicaments qui ralentissent la conduction intra cardiaque,

allongent l’intervalle PR de l’électrocardio gramme ou causent ou

aggravent des blocs auriculoventriculaires sont principalement :

− des anti ary thmiques de diverses classes ; (classe I) la cibenzoline,

le disopyramide, le flécaïnide, la propafénone, l’hydroquinidine,

la quinidine ; (classe Ib) la mexilétine, la phénytoïne

intra veineuse, la fosphénytoïne ; (classe III) l’amiodarone, la

dronédarone, le sotalol ; et aussi l’adénosine, le vernakalant,


− un anti paludique : la quinine (apparentée à la quinidine) ;

− des hypo tenseurs centraux tels que la moxonidine, la clonidine ;


− la digoxine ;


vérapamil ;


− etc.



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Interactions liées au risque d’insuffisance

cardiaque induite par les anti ary thmiques

• Addition d’effets inotropes négatifs

La plupart des anti ary thmiques ont un effet inotrope négatif,

défavorable en cas d’insuffisance cardiaque.


ayant cet effet.

Les médicaments inotropes négatifs augmentent le risque d’insuffisance

cardiaque. Ce sont principalement :

− des anti ary thmiques : la cibenzo line, le disopyramide, la propafénone,

la mexilétine, l’hydro quinidine, la quinidine, le flécaïnide ;





vérapamil ;

− etc.



myo cardique.

Patient(e)s sous...

◾ Patients sous amiodarone

Selon des propriétés étudiées in vitro, on situe l’amiodarone dans

la classe III des anti ary thmiques. Elle est utilisée dans des troubles

du ry thme ventriculaire et supraventriculaire.


◾ Patients sous vernakalant

Le vernakalant intra veineux est proposé pour la réduction rapide

d’une fibrillation auriculaire récente. Sa balance bénéfices-risques

est défavorable.

+ Lire “vernakalant” (sub stances)

◾ Patients sous quinidine ou hydro quinidine

Selon des propriétés étudiées in vitro, on situe la quinidine et

l’hydro quinidine dans la classe I des anti ary thmiques. L’hydroquinidine

est utilisée dans les troubles du ry thme ventriculaire et

supraventriculaire. La quinidine est utilisée en association dans

le traitement du paludisme.


◾ Patients sous disopyramide

Selon des propriétés étudiées in vitro, on situe le disopyramide

dans la classe I des anti ary thmiques. Il est proposé dans des

troubles du ry thme ventriculaire et supraventriculaire.


◾ Patients sous cibenzo line

La cibenzo line est utilisée dans des troubles du ry thme ventriculaire

et supraventriculaire. Selon des propriétés étudiées in vitro,

on situe la cibenzo line dans la classe I des anti ary thmiques, mais

elle a aussi certaines propriétés des classes III et IV.

+ Lire “cibenzo line” (sub stances)

◾ Patients sous flécaïnide

Selon des propriétés étudiées in vitro, on situe le flécaïnide dans

la classe I des anti ary thmiques.

Il est utilisé dans des troubles du ry thme ventriculaire et supraventriculaire.

+ Lire “flécaïnide” (sub stances)

◾ Patients sous propafénone

La propafénone est proposée dans des troubles du ry thme ventriculaire

et supraventriculaire. Selon des propriétés étudiées in vitro,

on la situe dans la classe I des anti ary thmiques, elle a aussi des

propriétés bêta bloquantes.

+ Lire “propafénone” (sub stances)

◾ Patients sous lidocaïne par voie intra veineuse

La lidocaïne par voie intra veineuse est un anti ary thmique de la

classe Ib.

◾ Patients sous ibutilide

Pour mémoire l’ibutilide est utilisé dans des troubles du ry thme

supraventriculaire. Selon des propriétés étudiées in vitro, on le

situe dans la classe III des anti ary thmiques.

+ Lire “ibutilide” (sub stances)

◾ Patients sous vérapamil ou diltiazem

Le diltiazem et le vérapamil sont surtout utilisés dans l’angor et

l’hyper tension artérielle, mais ont aussi un effet anti ary thmique de

classe IV utilisé dans des troubles du ry thme supraventriculaire.



Les bêta bloquants sont surtout utilisés dans l’hyper tension artérielle,

l’angor, et certains d’entre eux dans l’insuffisance cardiaque,

mais ont aussi un effet anti ary thmique, principalement en atténuant

les effets du système sympathique sur l’automaticité et la

conduction intra cardiaque.

Selon des propriétés étudiées in vitro, on situe les bêta bloquants

dans la classe II des anti ary thmiques, sauf le sotalol qui a aussi

des propriétés de la classe III.



◾ Patients sous sotalol

Le sotalol est un bêta bloquant commercialisé pour des troubles

du ry thme ventriculaire. Selon des propriétés étudiées in vitro,

on situe le sotalol à la fois dans la classe II et dans la classe III

des anti ary thmiques.

Il expose notamment aux risques généraux des anti ary thmiques.



◾ Patients sous phénytoïne

La phénytoïne est un anti ary thmique de classe I, elle est utilisée

sous forme injectable dans certains troubles du ry thme ventriculaire.


◾ Patients sous adénosine

L’adénosine est un anti ary thmique utilisé par voie intra veineuse

dans les tachycardies jonctionnelles.

+ Lire “adénosine” (sub stances)

◾ Patients sous atropine

L’atropine est utilisée dans le traitement des bradycardies.

Ses effets indésirables et ses inter actions sont directement liés

à ses effets pharmacologiques anti cholinergiques : antagonisme



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d’effets avec les parasympatho mimétiques, addition d’effets avec

les anti cholinergiques.


◾ Patients sous isoprénaline

L’isoprénaline est un sympatho mimétique utilisé dans le traitement

des bradycardies.

+ Lire la fiche M2 “Les sympatho mimétiques”

Associations d’antiary thmiques

L’association d’antiary thmiques de classes I et III n’est que très

exceptionnellement indiquée, et de maniement très délicat du

fait de l’addition des effets indésirables, notamment du danger

d’effets ary thmogènes, mais aussi du fait d’interactions d’ordre

pharmacocinétique.

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2-5 Patients à risque de thrombo ses artérielles ou veineuses élevé

2 Cardiologie

2-5 Patients à risque de thrombo ses artérielles

ou veineuses élevé

Des médicaments augmentent le risque thrombotique

.............................................................................................................................................................. 50

Des médicaments augmentent le risque

hémorragique ............................................................................................................................... 51

Patient(e)s sous... .................................................................................................................. 51

Patients sous anti vitamine K .................................................................................................. 51

Patients sous dabigatran ........................................................................................................... 51

Patients sous xabans : rivaroxaban, etc. ....................................................................... 52

Patients sous héparine ................................................................................................................. 52

Patients sous argatroban ........................................................................................................... 52

Patients sous dérivé de l’hirudine ....................................................................................... 52

Patients sous aspirine ................................................................................................................... 52

Patients sous clopidogrel, prasugrel ou ticlopidine ............................................. 52

Patients sous dipyridamole ...................................................................................................... 52

Patients sous abciximab, eptifibatide ou tirofiban ............................................... 52

Patients sous ticagrélor ou cangrélor .............................................................................. 52

Patients sous thrombo lytique ............................................................................................... 52

Associations d’antithrombo tiques ......................................................... 52

Les patients sont traités par un médicament anti coagulant,

un anti thrombo tique, un anti agrégant, ou un thrombolytique

en cas de thrombo se ou de risque thrombo tique

élevé.

Les anti coagulants utilisés pour le traitement et la prophylaxie

des thrombo ses veineuses, artérielles ou d’origine cardiaque

sont : les anti vitamine K par voie orale ; les héparines et

héparinoïdes injectables ; les dérivés de l’hirudine injectables ;

le dabigatran, un in hibiteur direct de la thrombine comme

l’hirudine, par voie orale ; le rivaroxaban, l’apixaban et

l’édoxaban, des in hibiteurs du facteur Xa de la coagulation,

par voie orale.

Lorsqu’une prévention médicamenteuse des thrombo ses

veineuses profondes est justifiée, une héparine de bas poids

moléculaire par voie sous-cutanée, telle que l’énoxaparine,

la daltéparine, la nadroparine, est le premier choix en l’absence

d’insuffisance rénale sévère. Chez les patients ayant

une insuffisance rénale, il est préférable d’utiliser une héparine

non fractionnée dont la dose est adaptée en fonction

de son effet anti coagulant. La warfarine, prise par voie orale,

est une alternative. Le danaparoïde, un héparinoïde injectable,

est une option pour certains patients en cas de survenue

d’une thrombo pénie de type II notamment.

Les héparines de bas poids moléculaire relayées par voie

orale avec un anti vitamine K, tel que la warfarine, sont des

traitements curatifs de base des thrombo ses veineuses

profondes et des embolies pulmonaires. Les anti vitamine K

sont à exclure pendant la grossesse car ils sont tératogènes.

Quand une grossesse est envisagée par une femme qui

prend un anti vitamine K, il est est est à remplacer par une

héparine de bas poids moléculaire.

Les anti agrégants plaquettaires sont utilisés en prévention

primaire cardio vasculaire, ou en prévention secondaire des

accidents cardio vasculaires chez des patients qui ont eu un

infarctus du myo carde, un accident vasculaire cérébral (AVC)

ischémique, un angor instable. Ils sont utilisés aussi pour la

prévention de la réocclusion ou la resténose vasculaire après

angio plastie, ou chirurgie coronaire ou artérielle, avec ou

sans endo prothèse (alias stent).

Les principales inter actions médicamenteuses auxquelles

ces patients sont exposés ont pour conséquence clinique

une augmentation de l’effet du traitement avec un risque

hémorragique, ou une diminution de son effet avec réapparition

du risque thrombo tique.


thrombo tique



principalement :



















le pomalidomide ;








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l’anémie ;




− etc.


hémorragique

Des médicaments utilisés dans diverses indications, en dehors

de l’hémostase, exposent à des hémorragies.

• Aspirine

L’aspirine par voie orale, quelle que soit la dose, et d’autres salicylés,

causent des lésions digestives susceptibles de saigner. Les

salicylés ont aussi un effet anti agrégant plaquettaire.

L’aspirine à faible dose, en prévention cardio vasculaire, associée

avec la warfarine, apporte un bénéfice chez certains patients, mais

le risque de saignement est augmenté.

Une inter action avec un salicylé en application cutanée est à

envisager car l’absorption percutanée est réelle.

MESURE À PRENDRE. Les risques de l’association aspirine

à forte dose + anti coagulant sont disproportionnés par

rapport aux bénéfices prévisibles. L’augmentation de l’INR

n’est pas un signe d’alerte fiable dans cette situation. Le mieux

est de ne pas réaliser cette association, et de choisir des antalgiques

ayant un moindre risque d’interactions tels que le paracétamol,

la codéine ou la morphine selon l’intensité de la douleur. Associer

aspirine à faible dose + anti vitamine K n’est justifié que dans

certaines situations précises bien évaluées. Dans tous les cas, il

est important d’informer les patients, d’autant que l’aspirine est

en vente sans prescription.

• Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Certains AINS ont un effet anti agrégant plaquettaire, l’aspirine

notamment. Mais la plupart ont un effet thrombo gène. Tous causent

des lésions digestives susceptibles de saigner.

Certains AINS exposent, en outre, à des augmentations de l’INR,

notamment la phényl butazone, le célécoxib.

Les formes topiques d’AINS ne mettent pas à l’abri de leurs effets

indésirables généraux.

MESURE À PRENDRE. L’association d’un AINS avec un

anti coagulant n’est pas gérable. L’augmentation de l’INR

n’est pas un signe d’alerte suffisant lors d’association avec

un anti vitamine K, car certaines hémorragies surviennent sans

augmentation de l’INR. Les lésions digestives sont susceptibles

de saigner sans signe d’alerte préalable. Le mieux est d’en informer

les patients, de ne pas réaliser cette association, et de choisir

des antalgiques ayant un moindre risque d’interactions tels que

le paracétamol, la codéine ou la morphine selon l’intensité de la

douleur.

• Certaines prostaglandines

Certaines prostaglandines, telles que l’époprosténol, l’iloprost, le

tréprostinil et le béraprost (non commercialisé en France) ont un

effet anti agrégant plaquettaire.

• Pénicillines à fortes doses

Les fortes doses de pénicillines allongent le temps de saignement

et causent des anomalies de la fonction plaquettaire.

• Céphalosporines, des anti biotiques

Certaines céphalo sporines causent une hypo prothrombinémie et

des anomalies de la fonction plaquettaire.

• Acide valproïque, un anti épileptique

L’acide valproïque a plusieurs effets qui contribuent parfois à des

saignements : diminution du fibrinogène, allongement du temps

de saignement, thrombo pénie dose-dépendante, in hibition de

l’agrégation plaquettaire.

• Certains produits de contraste radiologiques

Certains produits de contraste radiologiques, particulièrement les

produits de contraste ioniques, ont une activité anti coagulante.

• Dextran

Les perfusions de dextran causent une dilution des facteurs de

coagulation. Le temps de saignement est parfois augmenté,

surtout chez les patients recevant de grands volumes de dextran.

• Asparaginase, crisantaspase, pégaspargase

L’asparaginase, la crisantaspase et la pégaspargase diminuent la

synthèse de certains facteurs de la coagulation.

• Drotrécogine alfa

Les hémorragies sont un des effets indésirables avérés de la

drotrécogine alfa.

• Cytotoxiques

Les cyto toxiques causent souvent des thrombo pénies, avec un

risque de saignements.

• Acides gras oméga-3 polyinsaturés

• Certains anti dépresseurs

Les in hibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS)

augmentent le risque d’hémorragies notamment digestives, ainsi

que la venlafaxine, la duloxétine et le milnacipran.

• Anagrélide

L’anagrélide a un effet anti agrégant plaquettaire par in hibition de

l’AMP cycline phosphodiestérase III.

• Et aussi

Le tipranavir ; le déférasirox ; le tocilizumab et certaines plantes

telles que l’ail ou le Ginkgo biloba et pour mémoire la sibutramine.

Patient(e)s sous...

◾ Patients sous anti vitamine K

Les anti vitamine K sont utilisés en traitement curatif et préventif

des thrombo ses veineuses, artérielles ou d’origine cardiaque.

L’antivitamine K le plus utilisé dans le monde et le mieux évalué

est la warfarine. En pratique, pour les autres, dans le doute et du

fait des conséquences cliniques potentielles majeures, l’attitude

de prévention est la même.

Au moment du relais d’un traitement d’héparine par un antivitamine

K, le risque hémorragique est augmenté. En raison du

temps de latence de l’action anti coagulante des anti vitamine K,

l’héparine est à maintenir à dose inchangée jusqu’à ce que l’INR soit

dans la zone théra peutique recherchée durant 2 jours consécutifs.


◾ Patients sous dabigatran

Le dabigatran, un in hibiteur direct de la thrombine, est une alternative

à la warfarine quand il n’est pas possible de maintenir

durablement l’INR dans la zone théra peutique.

+ Lire “dabigatran” (sub stances)



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◾ Patients sous xabans : rivaroxaban, etc.

Le rivaroxaban, l’apixaban et l’édoxaban sont des in hibiteurs du

facteur Xa utilisés par voie orale en traitement curatif et préventif

de thrombo ses veineuses ou artérielles.

+ Lire “Xabans : rivaroxaban, etc.” (sub stances)

◾ Patients sous héparine

Les héparines actuellement commercialisées sont des héparines

non fractionnées, des héparinoïdes tels que le danaparoïde, et des

héparines fractionnées dites de bas poids moléculaire (HBPM),

telles que l’énoxaparine, la daltéparine et la nadroparine, et le

fondaparinux, utilisé comme une HBPM.

Les héparines sont un traitement de base en traitement curatif et

préventif des thrombo ses. Elles s’utilisent sous forme injectable.




l’héparine est à maintenir à dose inchangée jusqu’à ce que l’INR soit

dans la zone théra peutique recherchée durant 2 jours consécutifs.

+ Lire “Héparines” (sub stances)

◾ Patients sous argatroban

L’argatroban est utilisé dans les thrombo pénies induites par l’héparine,

chez les patients pour lesquels le danaparoïde est inadapté

(allergie croisée avec l’héparine, insuffisance rénale).

+ Lire “argatroban” (sub stances)

◾ Patients sous dérivé de l’hirudine

Les dérivés de l’hirudine principalement utilisés sont la désirudine,

commercialisée pour la thrombo prophylaxie après chirurgie orthopédique,

et la bivalirudine, commercialisée pour les interventions

coronaires percutanées. Des extraits de sangsue, apparentés aux

hirudines, sont contenus dans des spécialités pour application

cutanée et sont utilisés dans des troubles vasculaires périphériques.

Les dérivés de l’hirudine sont métabolisés, puis éliminés par voie

rénale sous forme de métabolite ou inchangée. L’insuffisance

rénale est un facteur de surdose.

Le profil d’effets indésirables des dérivés de l’hirudine est principalement

constitué d’hémorragies et de manifestations d’hypersensibilité.

Les sym ptômes de surdose sont des hémorragies.

Certains médicaments augmentent le risque de saignements, particulièrement

l’aspirine et des anti -inflammatoires non stéroïdiens.

+ Lire la section “Des médicaments augmentent le risque

hémorragique”

+ Lire la section “Associations d’antithrombo tiques”

Des médicaments augmentent le risque d’insuffisance rénale et

donc de surdose.


Des médicaments augmentent le risque thrombo tique.


thrombo tique”

◾ Patients sous aspirine

L’aspirine à visée anti agrégante est un anti agrégant plaquettaire de

référence dans le traitement et la prévention des accidents cardiovasculaires

ischémiques et des accidents vasculaires cérébraux.

+ Lire “AINS, dont l’aspirine” (sub stances)

◾ Patients sous clopidogrel, prasugrel ou

ticlopidine

Le clopidogrel est utilisé en prévention d’accidents ischémiques

chez des patients ayant une maladie vasculaire ischémique symptomatique

et en association avec l’aspirine après certains accidents

coronariens aigus. Le clopidogrel est une alternative à l’aspirine en

cas d’effet indésirable excessif ou de contre-indication à l’aspirine.

Le prasugrel est proche du clopidogrel. Son recul d’utilisation est

beaucoup moins important.

Il n’y a pas de raison de prescrire de nouveaux traitements par la

ticlopidine, du fait de ses effets indésirables.

+ Lire “clopidogrel, prasugrel ou ticlopidine” (sub stances)

◾ Patients sous dipyridamole

Le dipyridamole est utilisé dans les troubles thrombo emboliques.

Son efficacité clinique anti thrombo tique est mal cernée.

+ Lire “dipyridamole” (sub stances)

◾ Patients sous abciximab, eptifibatide ou tirofiban

Les antagonistes des récepteurs glyco protéiques de la famille des

intégrines dénommés GP IIb/IIIa, tels que l’abciximab, l’eptifibatide

et le tirofiban, sont utilisés par voie intra veineuse dans l’angor

instable et dans les revascularisations.

+ Lire “abciximab, eptifibatide ou tirofiban” (sub stances)

◾ Patients sous ticagrélor ou cangrélor

Le ticagrélor, par voie orale, et le cangrélor, par voie intra veineuse,

sont des anti agrégants plaquettaires dont la structure est proche

de celle de l’adénosine.

+ Lire “ticagrélor ou cangrélor” (sub stances)

◾ Patients sous thrombo lytique

Les thrombo lytiques principalement utilisés en France sont

l’altéplase, la ténectéplase et l’urokinase. La streptokinase et la

rétéplase ne sont plus commercialisées.

Ils activent le plasminogène pour former la plasmine, une enzyme

protéolytique qui dégrade la fibrine et produit une dissolution des

caillots constitués.

Des médicaments augmentent le risque thrombo tique et s’opposent

à l’effet thrombo lytique.


thrombo tique”

Des médicaments augmentent le risque hémorragique.


hémorragique”


Associations d’antithrombo tiques

Les associations de médicaments anti coagulants ou anti agrégants

ou thrombo lytiques ont un effet anti thrombo tique augmenté mais

exposent à une augmentation du risque hémorragique.

• Antivitamine K + héparine




l’héparine doit être maintenue à dose inchangée jusqu’à ce que

l’INR soit dans la zone théra peutique recherchée durant 2 jours

consécutifs.

• Anticoagulant + anti agrégant plaquettaire ou

thrombo lytique

Ces associations augmentent le risque hémorragique par addition

d’effets.

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2-6 Patients ayant une hyper lipidémie

2 Cardiologie


Des médicaments causent une hyper lipidémie ............... 54

Patient(e)s sous... .................................................................................................................. 55

Patients sous statine ..................................................................................................................... 55

Patients sous fibrate ...................................................................................................................... 55

Patients sous colestyramine ................................................................................................... 55

Patients sous ézétimibe .............................................................................................................. 55

Patients sous lomitapide ........................................................................................................... 55

Patients sous évolocumab ou alirocumab................................................................... 55

Patients sous acides gras oméga-3 polyinsaturés ................................................ 55

Patients sous acide nicotinique ............................................................................................ 55

Patients sous “levure de riz rouge” ................................................................................... 55

Associations d’hypo lipidémiants .............................................................. 55

En cas d’hyper cholestérolémie, plusieurs interventions de

prévention cardio vasculaire sont à envisager : lutte contre

la sédentarité, conseils diététiques, sevrage du tabac, traitement

d’une hyper tension artérielle et d’un diabète, médicaments

hypo cholestérolémiants.

En prévention secondaire, c’est-à-dire après un premier

accident vasculaire ischémique, chez certains patients à

risque élevé, la prava statine et la simva statine constituent

les médicaments hypo cholestérolémiants de premier choix.

Des essais comparatifs ont montré une diminution tangible

de complications cardio vasculaires avec certaines statines en

particulier la prava statine et la simva statine. La prava statine

et la simva statine, à des doses quotidiennes de 40 mg, ont

réduit la mortalité prématurée chez des patients coronariens.

Une diminution de complications cardio vasculaires chez des

patients coronariens a été démontrée avec l’atorvastatine

avec des résultats discordants en termes de mortalité.

Dans certaines situations de prévention secondaire, notamment

en cas de LDL-cholestérolémie spontanément très

basse, de risque musculaire augmenté, d’une insuffisance

cardiaque, les statines ont une balance bénéfices-risques

incertaine voire défavorable, en raison des effets indésirables,

notamment musculaires et d’accidents vasculaires cérébraux

(AVC) hémorragiques, auxquels elles exposent.

Le lien de causalité entre l’importance de la baisse de la

LDL-cholestérolémie et la prévention des accidents cardiovasculaires

est incertain, alors que des effets indésirables

graves des statines sont dose-dépendants.

En second choix, les médicaments ayant une efficacité clinique

démontrée au-delà de l’effet hypo cholestérolémiant,

sans effet prouvé sur la mortalité globale, sont : la colestyramine,

une résine ; le gemfibrozil, le seul fibrate avec lequel

un bénéfice sur le risque d’infarctus du myo carde (mortel

ou non) a été démontré ; et l’ézétimibe, un in hibiteur de

l’absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols

apparentés, qui réduit la cholestérolémie mais avec des

résultats cliniques minimes, et des effets indésirables à long

terme encore inconnus.

Les associations statine + ézétimibe et statine + colestyramine

sont des options d’efficacité modeste. L’association d’une

statine avec un fibrate, y compris le gemfibrozil, expose à

des effets indésirables graves et a une balance bénéfices-risques

défavorable. En cas d’hyper cholestérolémie

persistante chez des patients prenant déjà une statine,

renoncer à baisser encore la LDL-cholestérolémie est aussi

une option raisonnable.

En prévention primaire, c’est à dire en l’absence d’antécédent

d’atteinte cardio vasculaire clinique, il n’y a pas de preuve

qu’un traitement par statine réduise le risque d’accident

cardio vasculaire des personnes âgées de moins de 40 ans

ou de plus de 75 ans. Entre 40 ans et 70 ans, il est plausible

que la prise d’une statine par les personnes à risque élevé

d’accident cardio vasculaire réduise légèrement le risque

cardio vasculaire. Globalement, la balance bénéfices-risques

des statines en prévention primaire est incertaine, proche

de l’équilibre. Quand une statine est choisie, la prava statine

à la dose quotidienne de 40 mg est une option raisonnable.

Les acides gras oméga-3 polyinsaturés et l’acide nicotinique

(à libération prolongée) n’ont pas d’efficacité clinique préventive

démontrée.

Des compléments alimentaires à base de “levure de riz rouge”,

promus dans l’hyper cholestérolémie, contiennent des substances

proches des statines, dont la lovastatine. Ils ne sont

pas une alternative à une statine et sont à déconseiller.

Le lomitapide, dans l’hyper cholestérolémie familiale homozygote,

réduit fortement la LDL-cholestérolémie sans preuve

clinique de réduction du risque cardio vasculaire et sans

connaissance des risques à long terme de la stéatose hépatique

qu’il cause.

L’évolocumab et l’alirocumab réduisent fortement la LDL-cholestérolémie.

Ils diminuent le recours à la plasmaphérèse

chez certains patients atteints d’hyper cholestérolémie familiale.

Leur efficacité sur le risque cardio vasculaire est incertain,

et leurs effets indésirables à long terme sont mal cernés.

Des médicaments causent une hyper lipidémie

Les médicaments qui causent des hyper lipidémies inter agissent

avec les traitements de l’hyper lipidémie.

Les médicaments qui exposent à des hyper lipidémies sont principalement

:







le temsirolimus ;




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− des hypo glycémiants : pour mémoire la pioglitazone, la rosiglitazone

;

− un médicament utilisé dans la myo pathie de Duchenne : l’ataluren

;

− etc.

Patient(e)s sous...

◾ Patients sous statine

Les statines principalement utilisées sont l’atorvastatine, la fluvastatine,

la prava statine, la rosuvastatine, la simva statine. Ce sont

des hypo cholestérolémiants oraux.

En prévention cardio vasculaire secondaire, la simva statine, la

prava statine et l’atorvastatine ont l’avantage d’une efficacité

démontrée en termes de complications cardio vasculaires, mais une

réduction de la mortalité en prévention cardio vasculaire secondaire

chez des coronariens n’est démontrée qu’avec la simva statine et

la prava statine. La prava statine expose à moins d’interactions

d’ordre pharmacocinétique que la simva statine et l’atorvastatine.

En prévention cardio vasculaire primaire, étant donné la balance

bénéfices-risques proche de l’équillibre, il est le plus souvent

raisonnable de ne pas utiliser de statines.

+ Lire “Statines” (sub stances)

◾ Patients sous fibrate

Les fibrates principalement utilisés sont le bézafibrate, le ciprofibrate,

le fénofibrate et le gemfibrozil.

Le gemfibrozil est le seul fibrate avec lequel un bénéfice sur le

risque d’infarctus du myo carde mortel ou non a été démontré,

sans effet sur la mortalité globale cependant.

Le bézafibrate, le ciprofibrate et le fénofibrate ont une balance

bénéfices-risques défavorable. Ils n’ont pas démontré d’efficacité

préventive cardio vasculaire et exposent à de nombreux effets

indésirables, notamment cutanés, hémato logiques et rénaux.

+ Lire “Fibrates” (sub stances)

◾ Patients sous colestyramine

L’évaluation clinique de la colestyramine, une résine hypocholestérolémiante,

a montré un bénéfice en termes de diminution

du risque d’infarctus du myo carde chez certains patients, sans

effet sur la mortalité totale cependant.

+ Lire “colestyramine” (sub stances)

◾ Patients sous ézétimibe

L’ézétimibe a des effets biologiques sur la cholestérolémie. En

prévention secondaire, en ajout à une statine, il diminue un peu

le nombre d’infarctus non mortels, sans effet démontré sur la

mortalité. Ses effets indésirables à long terme ne sont pas connus.

+ Lire “ézétimibe” (sub stances)

◾ Patients sous lomitapide

Le lomitapide diminue fortement la LDL-cholestérolémie, et permet

souvent d’alléger le traitement d’aphérèse chez les patients atteints

d’hyper cholestérolémie familiale homozygote, mais sans preuve

clinique de réduction du risque cardio vasculaire.

+ Lire “lomitapide” (sub stances)

◾ Patients sous évolocumab ou alirocumab

L’évolocumab et l’alirocumab sont des anti corps monoclonaux

dirigés contre une enzyme dénommée PCSK9, impliquée dans la

régulation des récepteurs hépatiques de LDL-cholestérol. L’évolocumab

ou l’alirocumab fixés à la PSCK9 l’empêchent de se lier

aux récepteurs hépatiques et freinent leur dégradation, ce qui

augmente le nombre de récepteurs aptes à fixer le LDL-cholestérol

provenant de la circulation générale.

L’évolocumab et l’alirocumab réduisent fortement la LDL-cholestérolémie.

Ils diminuent le recours à la plasmaphérèse dans certaines

hyper cholestérolémies familiales. Leur efficacité sur le risque

cardio vasculaire est incertain. Ils exposent à des réactions au site

d’injection, à des infections et à des réactions d’hyper sensibilité

et leurs effets indésirables à long terme sont mal cernés.

L’évolocumab et l’alirocumab sont des protéines. Ils sont métabolisés

comme les autres protéines par hydro lyse peptidique, et

donc peu susceptibles de donner lieu à des inter actions médicamenteuses


Ceci indique un risque faible d’interactions d’ordre pharmacocinétique.

Des inter actions d’ordre pharmacodynamique sont à

prévoir à partir du profil d’effets indésirables de l’évolocumab et

de l’alirocumab, mais il est encore mal cerné.

◾ Patients sous acides gras oméga-3 polyinsaturés

L’évaluation clinique des acides gras oméga-3 et autres huiles de

poisson n’a pas clairement montré de bénéfices sur des critères cliniques,

aussi bien chez les patients ayant une hyper triglycéridémie

qu’en prévention cardio vasculaire.

Les acides gras oméga-3 polyinsaturés ont un effet anti thrombotique

et augmentent les risques de saignements. Cet effet s’ajoute

à ceux des médicaments qui affectent la coagulation.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut informer le patient sous

anti coagulants, d’autant que les acides gras oméga-

3 polyinsaturés sont largement disponibles, et éviter cette

association mal justifiée.

◾ Patients sous acide nicotinique

L’acide nicotinique, alias vitamine PP, est une sub stance hypolipidémiante

du groupe des vitamines B, sans efficacité démontrée

de cet effet hypo lipidémiant en termes de morbimortalité.

+ Lire “acide nicotinique” (sub stances)

◾ Patients sous “levure de riz rouge”

Des compléments alimentaires à base de “levure de riz rouge”,

promus dans l’hyper cholestérolémie, contiennent, entre autres,

des sub stances proches des statines, dont la lovastatine.

Des effets indésirables, semblables à ceux observés avec les statines,

ont été rapportés, notamment : des troubles musculaires,

dont des rhabdomyo lyses ; des atteintes hépatiques cyto lytiques,

parfois associées avec un ictère.

Ils ne sont pas une alternative à une statine et sont à déconseiller.

+ Lire la fiche E12d “Rhabdomyo lyses médicamenteuses”

Associations d’hypo lipidémiants

La plupart des hypo lipidémiants exposent à des rhabdomyo lyses,

en particulier les statines, les fibrates, l’ézétimibe et l’acide nicotinique.

Leur association majore le risque.



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Les fibrates et l’ézétimibe exposent à des lithiases biliaires. Leur

association majore le risque.

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3 Dermatologie

3-1 Patients ayant une acné

Des médicaments causent ou aggravent des

éruptions acnéiformes .................................................................................................. 57

Patient(e)s sous... .................................................................................................................. 57

Patients sous peroxyde de benzo yle en application cutanée ...................... 57

Patients sous acide azélaïque en application cutanée ...................................... 57

Patients sous rétinoïde en application cutanée ...................................................... 58

Patients sous érythromycine ou clindamycine en application cutanée

...................................................................................................................................58

Patients sous cycline ..................................................................................................................... 58

Patients sous macrolide .............................................................................................................. 58

Patients sous isotrétinoïne orale ......................................................................................... 58

Patients sous gluconate de zinc oral ................................................................................ 58

Associations d’antiacnéiques .......................................................................... 58

L

’acné vulgaire est très fréquente et le plus souvent bénigne

chez les adolescents. Elle régresse spontanément avant

l’âge de 25 ans dans la majorité des cas. Elle touche surtout

le visage, les épaules, le tronc.

À la puberté, sous l’action des andro gènes, chez les filles

comme chez les garçons, une séborrhée apparaît. Les glandes

sébacées s’oblitèrent. Le kyste ainsi formé est soit quiescent,

soit s’ouvre à la peau formant un comédon, soit s’enflamme

sous l’action de germes causant l’apparition de papules et

de pustules. Une acné sévère avec d’importants kystes folliculaires

profonds et inflammatoires d’évolution nécrotique

est parfois à l’origine de cicatrices.

En cas d’acné légère à modérée, une toilette non agressive

de la peau et un traitement local sont à essayer en première

ligne. Le peroxyde de benzo yle est le médicament de premier

choix. Des anti biotiques cutanés tels que l’érythromycine,

la clindamycine sont une alternative, surtout quand l’acné

est inflammatoire. Des rétinoïdes cutanés tels que la trétinoïne,

l’adapalène ou l’isotrétinoïne sont une option (le

risque tératogène, même en application cutanée, justifie une

contraception efficace). L’acide azélaïque est moins efficace

que le peroxyde de benzo yle, pour des effets indésirables

similaires.

Après échec du traitement local, le traitement de l’acné

modérée à sévère à composante inflammatoire repose sur

un anti biotique par voie orale, généralement une cycline,

pendant 3 mois, associé avec un traitement local. La cycline

de premier choix est la doxycycline. La minocycline est à

écarter. L’érythromycine orale est une alternative.

L’acné sévère est généralement traitée par l’isotrétinoïne par

voie orale pendant plusieurs mois. Le risque tératogène

justifie une contraception efficace chez les femmes en âge

d’être enceinte.

Chez les femmes qui souhaitent une contraception hormonale,

certains estro progestatifs contraceptifs ont souvent un

effet plutôt favorable, modeste, sur l’acné. Les estroprogestatifs

à base de cyprotérone sont à écarter, car ils

exposent à un risque de thrombo ses veineuses profondes

plus important que ceux à base de lévonorgestrel.

Le gluconate de zinc n’a pas d’effet démontré.


éruptions acnéiformes

“Acnés et éruptions acnéiformes médicamenteuses”

Fiche E3d

Les médicaments qui causent des éruptions acnéiformes ou

aggravent des acnés sont principalement :

− des andro gènes (tels que la testostérone, le danazol, la prastérone

(alias déhydro épiandro stérone ou DHEA),

− des progestatifs ayant des propriétés andro géniques (tels que

la noréthistérone, le lévonorgestrel, le diénogest, pour mémoire

le norgestrel et le lynestrénol) ;

− les corti coïdes par voie orale, cutanée ou inhalée, le tétracosactide,

un analogue de la corticotropine hormone hypo physaire

qui stimule les sécrétions surrénaliennes ;


épidermique) : le géfitinib, l’erlotinib, le cétuximab, le

panitumumab ;

− un cyto toxique : la dactinomycine ;

− des anti tumoraux in hibiteurs de tyrosine kinases avec un effet

anti -VEGF (facteur de croissance de l’endo thélium vasculaire),

notamment le sorafénib ;

− un autre anti tumoral : le dasatinib ;

− des neuro psychotropes : le lithium, certains anti épileptiques

tels que la phénytoïne, les barbituriques et plus rarement l’acide

valproïque ;

− certains immuno dépresseurs : fréquemment le tacrolimus,

l’acide mycophéno lique, le sirolimus et l’évérolimus ;

− des rétinoïdes : l’isotrétinoïne avec des cas d’acné fulminans,

une forme grave d’acné, l’adapalène ou le tazarotène surtout

au début du traitement ;

− un anti dépresseur : la tianeptine ;

− etc.

Patient(e)s sous...

◾ Patients sous peroxyde de benzo yle

en application cutanée

Le peroxyde de benzo yle est utile en application cutanée en cas

d’acné légère à modérée.

+ Lire “peroxyde de benzo yle en application cutanée” (substances)

◾ Patients sous acide azélaïque en application

cutanée

L’acide azélaïque est utilisé en application cutanée dans l’acné

légère à modérée du visage. Il est moins efficace que le peroxyde

de benzo yle pour des effets indésirables similaires.

+ Lire “acide azélaïque en application cutanée” (sub stances)



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3-1 Patients ayant une acné

◾ Patients sous rétinoïde en application cutanée

Les rétinoïdes en application cutanée commercialisés dans l’acné

sont la trétinoïne, l’adapalène, et l’isotrétinoïne. Ils réduisent les

lésions d’acné microkystique et sont une option en cas d’acné

légère à modérée considérée comme gênante. Le tazarotène utilisé

dans le psoriasis est aussi un rétinoïde.

+ Lire “Rétinoïdes en application cutanée” (sub stances)

◾ Patients sous érythromycine ou clindamycine en

application cutanée

Certains anti biotiques en application cutanée tels que l’érythromycine,

un macrolide, et la clindamycine du groupe des lincosamides

sont utilisés dans l’acné inflammatoire.

Le profil d’effets indésirables de ces anti biotiques locaux est

principalement constitué d’irritations locales et d’allergies, et du

risque de résistances bactériennes.

Les principales inter actions médicamenteuses sont liées à des

additions d’effets irritants.

L’administration de médicaments à visée locale est suivie d’une

certaine absorption avec une grande variabilité interindividuelle

et selon les conditions au moment de l’application. Cela expose

à des effets indésirables à distance, de fréquence variable selon

les patients et les situations.

+ Lire “Macrolides” (sub stances)

D’autre part, l’affaiblissement de la barrière cutanée par les rétinoïdes

en application cutanée expose à une augmentation de

l’absorption cutanée d’autres médicaments en application cutanée.

• Rétinoïde et cyclines : hyper tensions intra crâniennes

Les cyclines et les rétinoïdes exposent à des hyper tensions intracrâniennes.

Leur association expose à une addition de risques

d’hyper tension intra crânienne.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut informer les patients

et éviter d’associer un rétinoïde avec une cycline.


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◾ Patients sous cycline

Après échec du traitement local, le traitement de l’acné modérée

repose sur un anti biotique par voie orale, généralement une

cycline, pendant 3 mois, associé avec un traitement local. La

cycline de premier choix est la doxycycline. La lymécycline est

une alternative à la doxycycline.

La minocycline n’a pas d’efficacité supérieure dans l’acné et

expose à un surcroît d’effets indésirables graves. Sa balance

bénéfices-risques est défavorable.

+ Lire “Cyclines” (sub stances)

◾ Patients sous macrolide

Après échec du traitement local, le traitement de l’acné modérée

repose sur un anti biotique par voie orale, généralement une

cycline. Un macrolide est un autre choix.


◾ Patients sous isotrétinoïne orale

Dans l’acné sévère, l’isotrétinoïne est utilisée par voie orale. Elle

a une efficacité bien établie dans l’acné sévère quand le risque

cicatriciel est important, notamment en cas d’acné nodulaire

étendue ou en cas d’acné fulminans.

L’isotrétinoïne est un tératogène puissant.

+ Lire “isotrétinoïne orale” (sub stances)

◾ Patients sous gluconate de zinc oral

Le gluconate de zinc par voie orale n’a pas d’efficacité démontrée

au-delà de l’effet placebo dans l’acné.

+ Lire “gluconate de zinc oral” (sub stances)

Associations d’antiacnéiques

• Association de médicaments en application cutanée

Les principales inter actions médicamenteuses des médicaments en

application cutanée dans l’acné sont liées à des additions d’effets

irritants ou photosensibilisants.



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4-1 Patients diabétiques

Des médicaments modifient la glycémie .................................... 60

Des médicaments causent des hypo glycémies ...................................................... 60

Des médicaments augmentent la glycémie ............................................................... 61

Des médicaments causent des hypo glycémies ou des hyper glycémies

...................................................................................................................................62

Des médicaments aggravent les conséquences d’une hypo glycémie . 62

Patient(e)s sous... .................................................................................................................. 62

Patients sous insuline ................................................................................................................... 62

Patients sous metformine ......................................................................................................... 62

Patients sous sulfamide hypo glycémiant ..................................................................... 62

Patients sous acarbose ou miglitol ................................................................................... 63

Patients sous exénatide, liraglutide, dulaglutide ou lixisénatide ............. 63

Patients sous glitazone ............................................................................................................... 63

Patients sous répaglinide .......................................................................................................... 63

Patients sous gliptine : sitagliptine, etc. ....................................................................... 63

Patients sous gliflozine ................................................................................................................ 63

Utilisation du glucagon ............................................................................................................... 63

Associations d’hypo glycémiants ............................................................... 63

Les patients diabétiques de type 1 ont une sécrétion endogène

d’insuline inexistante ou très réduite. La base du

traitement est un apport quotidien d’insuline. Le plus souvent,

leur maladie a débuté dans l’enfance ou au début de l’âge

adulte. Après avoir pris l’habitude d’adapter les doses d’insuline

selon une surveillance régulière et adaptée de la

glycémie, ils sont relativement peu exposés à des conséquences

d’interactions médicamenteuses.

Les patients diabétiques de type 2 ont en général débuté

leur maladie plus tard. Initialement, la sécrétion d’insuline

est souvent normale ou élevée, mais insuffisante pour compenser

une certaine résistance à l’insuline. Un excès de poids

est fréquent.

Le traitement du diabète de type 2 a pour but principal

d’éviter ou de retarder les complications cardio vasculaires,

oculaires, rénales ou neuro logiques du diabète. Un contrôle

glycémique visant un taux d’HbA1c autour de 7 % semble

le plus souvent optimal pour prévenir les complications du

diabète. Chez les patients diabétiques âgés et fragiles, il

semble raisonnable de choisir une valeur cible d’HbA1c plus

élevée, entre 7,5 % et 8,5 %, voire entre 8 % et 9 % pour

limiter les effets indésirables des traitements, notamment

les hypo glycémies. Dans certains cas, renoncer à un contrôle

strict du taux d’HbA1c est une option à discuter, notamment

en cas d’espérance de vie courte.

Le traitement repose sur des mesures diététiques et sur

l’activité physique, ainsi que sur une prise en charge des

autres facteurs de risques cardio vasculaires, éventuellement

associées à l’utilisation d’hypo glycémiants oraux, voire

d’insuline.

L’hypo glycémiant oral de choix est la metformine, car sa

balance bénéfices-risques est favorable chez la plupart des

patients, avec des effets indésirables maîtrisables. Mais

certains ne la supportent pas.

Quand la metformine n’est pas souhaitable ou ne suffit pas,

une option est d’abaisser l’HbA1c avec un sulfamide hypoglycémiant

à libération immédiate : glibenclamide ou un

autre sulfamide hypo glycémiant à durée d’action du même

ordre de grandeur, tel que gliclazide, glimépiride et glipizide

(à libération non modifiée), sans qu’il soit prouvé que leur

balance bénéfices-risques soit plus favorable que celle du

glibenclamide. La metformine et le glibenclamide sont les

seuls médicaments hypo glycémiants pour lesquels une

certaine efficacité clinique en prévention de certaines complications

du diabète a été montrée par une évaluation clinique

randomisée comparative.

Quand la metformine ne suffit pas, recourir à une insuline

est une autre option, éventuellement en ajout à la metformine.

Quand la prise de poids sous insuline ou les hypo glycémies

constituent un problème important, rajouter l’exénatide ou

le liraglutide à la metformine est une alternative, de balance

bénéfices-risques incertaine. Dans cette situation, la balance

bénéfices-risques du liraglutide semble plutôt favorable : il

semble diminuer faiblement la mortalité cardio vasculaire,

mais expose notamment à un risque de pancréatites et de

cancer du pancréas.

Il semble que l’association metformine + sulfamide hypoglycémiant

augmente la mortalité.

D’autres médicaments de diverses familles ont été commercialisés

dans le diabète de type 2, sans preuve d’efficacité

en prévention des complications du diabète, alors qu’ils

exposent à des effets indésirables graves. Il s’agit notamment

des glitazones, des gliptines, des gliflozines, des in hibiteurs

de l’alpha -glucosidase intestinale, du répaglinide. La balance

bénéfices-risques de l’empagliflozine est incertaine.

Le benfluorex a été commercialisé pendant plus de 30 ans

sans que l’on sache à quoi sert ce médicament administré

aux patients diabétiques. Il a finalement été retiré du marché

en 2010 du fait de valvulopathies comparables à celles provoquées

par les anorexigènes amphétaminiques auxquels

il est apparenté.

De nombreux patients diabétiques de type 2 sont âgés,

polymédicamentés, du fait de maladies associées. Leur

fonction rénale est parfois altérée. La surveillance de la

glycémie n’est en général pas aussi rapprochée que dans le

diabète de type 1, et les fluctuations de la glycémie ne sont

pas mises en évidence rapidement en cas d’interaction

médicamenteuse ; elles peuvent avoir de ce fait des conséquences

cliniques graves.

Le diabète gestationnel est défini comme une hyper glycémie

apparue ou diagnostiquée pour la première fois au cours

d’une grossesse. Traiter une hyper glycémie modérée pendant

la grossesse n’a pas d’effet prouvé sur la mortalité périnatale,

ni sur le risque de prématurité ou de traumatisme à la naissance.



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Des médicaments modifient la glycémie

Des inter actions sont liées à une influence de certains médicaments

sur la glycémie plutôt que sur les médicaments hypo glycémiants

eux-mêmes.

Certains médicaments peuvent masquer les signes d’hypo glycémie.

◾ Des médicaments causent des hypo glycémies

L’hypo glycémie est l’effet indésirable le plus fréquent de l’insuline.

Elle peut aussi être causée par un médicament augmentant la

sécrétion d’insuline : sulfamides hypo glycémiants et répaglinide.

Elle est exceptionnelle avec la metformine, avec un in hibiteur

de l’alpha glucosidase, avec une glitazone ou avec une gliptine,

tant que ni l’insuline ni un médicament augmentant la sécrétion

d’insuline ne leur est associé.

Les conséquences d’une hypo glycémie chez un patient prévenu

du risque et informé de la conduite à tenir sont généralement

bénignes. Ce n’est pas le cas chez des patients non habitués à gérer

l’hypo glycémie ou qui en perçoivent mal les premiers sym ptômes.

De nombreux médicaments augmentent la fréquence et l’intensité

des hypo glycémies sous traitement du diabète, et certains causent

des hypo glycémies même chez des patients sans trouble connu

du contrôle glycémique.

Et certains médicaments exposent à des dés équilibres de la glycémie

avec des hypo glycémies ou des hyper glycémies.

+ Lire la section “Des médicaments causent des hypo glycémies

ou des hyper glycémies”

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut éviter de dés équilibrer

un traitement du diabète satisfaisant en introduisant un

médicament exposant à des hypo glycémies. Si le médicament

ajouté doit être pris au long cours, adapter les doses de

l’hypo glycémiant permet en général d’atteindre un nouvel équilibre.

Si le médicament que l’on envisage d’ajouter doit être pris pour

une courte durée (par exemple pour une semaine), mieux vaut

préférer un médicament voisin ayant peu ou pas d’effet sur la

glycémie. Si un médicament qui diminue la glycémie est néanmoins

introduit, les conséquences d’une modification de la glycémie

sont généralement maîtrisables si le risque d’interaction a

été anti cipé par une surveillance glycémique rapprochée. Le patient

doit être informé, et éventuellement son entourage, de façon à ce

qu’une surveillance glycémique adéquate guide l’adaptation de

la posologie de l’hypo glycémiant pendant l’association, et à l’arrêt

du médicament ajouté. Sinon, notamment chez les patients

traités par hypo glycémiant oral peu familiers des sym ptômes de

l’hypo glycémie, il est prudent de diminuer la dose de l’hypoglycémiant

oral pendant la période de risque d’interactions, ou,

le plus souvent, de choisir un médicament ajouté ayant un moindre

risque d’interactions. En cas d’hypo glycémie importante mais

avec conscience conservée, le premier traitement est un apport

oral de sucre sous forme de saccharose : 10 g à 15 g suffisent

habituellement chez un adulte. Cependant, chez un patient traité

par un in hibiteur de l’alpha glucosidase (acarbose, miglitol), le

glucose est préférable pour cet apport, car ces hypo glycémiants

in hibent l’hydro lyse des disaccharides.

• Aspirine à forte dose : effet hypo glycémiant

L’aspirine à forte dose (comme d’autres salicylés) peut faire baisser

la glycémie. Mais il est improbable que des doses habituelles,

antalgiques ou anti agrégantes, causent une hypo glycémie chez

des diabétiques traités.

• Alcool : effet hypo glycémiant

L’alcool a un effet hypo glycémiant. En grande quantité absorbée

vite (intoxication aiguë), il peut causer une hypo glycémie. En

quantité modérée, il expose à des hypo glycémies sous insuline

ou hypo glycémiant oral. Cet effet est parfois retardé et l’hypoglycémie

survient parfois plusieurs heures après l’ingestion de

l’alcool. L’alcool peut, en outre, masquer les signes d’hypo glycémie

et in hiber les réactions de compensation ; ce qui facilite la survenue

d’un coma hypo glycémique. Cependant, certaines boissons

alcooliques ont une teneur en glucides notable.


diabétiques que l’alcool peut masquer les signes d’hypoglycémie,

et que le malaise hypo glycémique peut être

soudain, et dangereux. En général, la prise modérée de boisson

alcoolique, accompagnée d’aliments contenant des glucides, est

sans danger notable.

• Antiary thmiques (cibenzo line, disopyramide, hydroquinidine,

quinidine) : hypo glycémies

Les facteurs de risque d’hypo glycémie liée à la cibenzo line ou au

disopyramide sont l’âge, l’insuffisance rénale et la dose élevée

d’antiary thmique ; auxquels s’ajoute l’insuffisance hépatique pour

le disopyramide. La quinidine est un isomère de la quinine (lire

plus loin dans cette section).

+ Lire le chapitre 2-4 “Patients ayant un trouble du ry thme

cardiaque”

MESURE À PRENDRE. Les anti ary thmiques tels que la

cibenzo line, le disopyramide, l’hydro quinidine et la quinidine

ont peu d’indications justifiées. Mieux vaut ne pas

les associer avec un hypo glycémiant oral, étant donné le risque

d’hypo glycémie.

• Antidépresseurs in hibiteurs dits sélectifs de la

recapture de la sérotonine et IMAO non sélectifs :

hypo glycémies

Une augmentation de l’effet des hypo glycémiants avec des hypoglycémies

ont été observées chez des patients diabétiques traités

par un anti dépresseur in hibiteur dit sélectif de la recapture de la

sérotonine (fluoxétine, fluvoxamine, sertraline, etc.) et un in hibiteur

de la monoamine oxydase (IMAO) non sélectif (iproniazide). Ce

risque ne semble pas rapporté avec le moclobémide, un IMAO

sélectif A.

• Tramadol et pour mémoire dextropropoxyphène :

hypo glycémies

Des hypo glycémies ont été observées chez des patients âgés, chez

des insuffisants rénaux ainsi que chez des toxicomanes ingérant

des doses élevées de dextropropoxyphène. Des hypo glycémies

ont aussi été rapportées sous tramadol.

MESURE À PRENDRE. En cas de besoin d’un antalgique

de palier 2, chez les patients diabétiques, mieux vaut

préférer la codéine.

+ Lire “Opioïdes” (sub stances)

• Fibrates : hypo glycémies

Des hypo glycémies ont été rapportées lors de l’ajout d’un fibrate à

un hypo glycémiant. Des hypo glycémies aux conséquences cliniques

particulièrement graves ont été rapportées lors de l’association

de gemfibrozil avec le répaglinide.


MESURE À PRENDRE. Mieux vaut préférer les statines,

en particulier la simva statine et la prava statine, chez les

patients diabétiques ; ne pas réaliser des associations

particulièrement à risque, telles que répaglinide + gemfibrozil.

Dans les autres cas, si un fibrate est choisi malgré les risques,

mieux vaut envisager de diminuer la posologie de l’hypo glycémiant

et surveiller de façon rapprochée la glycémie en début de traitement.

• Inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) :

hypo glycémies

Les in hibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ont un effet

hypo glycémiant chez les patients diabétiques traités. Cependant,

l’utilisation d’un IEC chez certains de ces patients est justifiée



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sur la base d’essais cliniques ayant démontré un bénéfice sur la

morbimortalité.


MESURE À PRENDRE. La survenue d’un malaise hypoglycémique

provoqué par un IEC semble rare, mais une

surveillance plus rapprochée de la glycémie est justifiée

après mise en route du traitement par IEC, particulièrement chez

les patients traités par sulfamide hypo glycémiant.

• Quinine : hypo glycémies

Chez les patients non diabétiques atteints d’un paludisme sévère

traité par la quinine, des hypo glycémies graves surviennent parfois.

Des hypo glycémies ont aussi été rapportées avec la quinine

en traitement des crampes malgré sa balance bénéfices-risques

défavorable dans cette situation.

• Sulfamides anti bactériens : hypo glycémies

De rares observations isolées d’hypo glycémie ont été rapportées

chez des patients diabétiques traités par sulfamide anti bactérien.

• Testostérone et autres stéroïdes anabolisants :

hypo glycémies

L’effet des hypo glycémiants utilisés dans le diabète peut être

augmenté par la testostérone et les stéroïdes anabolisants.

• Et aussi

La mécasermine, un facteur de croissance insulinomimétique

humain de type 1 (IGF-1) recombinant, expose à des hypo glycémies

◾ Des médicaments augmentent la glycémie

L’apparition d’une hyper glycémie chez un patient non diabétique

est parfois un effet indésirable d’un médicament. L’arrêt du médicament

entraîne souvent une disparition de l’hyper glycémie.

Parfois, l’évolution se fait vers un diabète.

Associer un médicament qui augmente la glycémie avec un traitement

du diabète diminue l’effet hypo glycémiant et expose au

risque de complications aiguës de l’hyper glycémie, telles qu’une

acidocétose ou un coma hyper osmolaire. Au long cours, un mauvais

contrôle de l’hyper glycémie expose à des complications chroniques.

Les médicaments qui augmentent la glycémie sont nombreux.

Et certains médicaments exposent à des dés équilibres de la glycémie

avec des hypo glycémies ou des hyper glycémies.

+ Lire la section “Des médicaments causent des hypo glycémies

ou des hyper glycémies”

MESURE À PRENDRE. Il est préférable d’éviter de déséquilibrer

un traitement du diabète satisfaisant en introduisant

un médicament facteur d’hyper glycémies. Quand

le médicament ajouté doit être pris au long cours, adapter les

doses de l’hypo glycémiant suffit parfois à maintenir un contrôle

glycémique satisfaisant. Mais il est parfois nécessaire pour cela

d’ajouter un autre hypo glycémiant, notamment de l’insuline.

Quand le médicament que l’on envisage d’ajouter doit être pris

pour une courte durée (par exemple pour une semaine), il est

préférable d’éviter, chaque fois que possible, de déstabiliser le

traitement hypo glycémiant en cours. Dans ce cas, il vaut mieux

choisir un médicament ajouté voisin ayant peu ou pas d’effet sur

la glycémie. Quand un médicament qui augmente la glycémie est

néanmoins introduit, les conséquences d’une modification de la

glycémie sont en général maîtrisables quand le risque d’interaction

a été anti cipé par une surveillance glycémique rapprochée.

Le patient doit être informé, de façon à ce qu’une surveillance

glycémique adéquate guide l’adaptation de la posologie de l’hypoglycémiant

pendant l’association, et à l’arrêt du médicament

ajouté.

• Corticoïdes, tétracosactide : hyper glycémies

L’hyper glycémie sous corti coïde est très fréquente, parfois majeure.

Quelle que soit la durée du traitement, toutes les voies d’administration

exposent à une hyper glycémie, mais plus particulièrement

les voies orale et parentérale, y compris périarticulaire. Chez les

patients diabétiques, il vaut souvent mieux renoncer à un traitement

par corti coïde, même bref, quand ses bénéfices sont incertains

ou quand il existe une alternative théra peutique. Quand on fait

le choix de recourir à un corti coïde, une surveillance rapprochée

de la glycémie est justifiée et une adaptation du traitement hypoglycémiant

est à envisager.


• Neuroleptiques : hyper glycémies

Les neuro leptiques au long cours sont parfois à l’origine de l’apparition

d’un diabète ou du dés équilibre d’un diabète préexistant.

+ Lire “Neuroleptiques” (sub stances)

MESURE À PRENDRE. Par rapport aux neuro leptiques

classiques tels que l’halopéridol, des neuro leptiques dits

atypiques (l’amisulpride, la clozapine, l’olanzapine, la

rispéridone, la palipéridone, l’aripiprazole, le sertindole, la quétiapine)

exposent plus souvent à des prises de poids, des hyperglycémies

et des diabètes. Mieux vaut, de ce point de vue, choisir

l’halopéridol, surveiller le poids et la glycémie, informer le patient

et fournir des conseils nutritionnels.

• Acide nicotinique : hyper glycémies

L’acide nicotinique augmente la glycémie, les besoins en insuline

et en hypo glycémiants oraux.

+ Lire “acide nicotinique” (sub stances)

• Inhibiteurs de la protéase du HIV : hyper glycémies

Les in hibiteurs de la protéase du HIV pris au long cours causent

parfois l’apparition d’un diabète ou le dés équilibre d’un diabète

préexistant. Une surveillance de la glycémie est justifiée que le

patient soit diabétique ou non.

• Bêta-2 stimulants : hyper glycémies

Une hyper glycémie peut apparaître lors de l’utilisation de bêta -2

stimulants par voie parentérale en obstétrique ou dans le traitement

de crises d’asthme graves ; et ce d’autant plus qu’un corti coïde

par voie générale est associé.

+ Lire le chapitre 18-1 “Patients asthmatiques ou bronchitiques

chroniques”

• Lévothyroxine : hyper glycémies

La correction d’une hypo thyroïdie chez un patient diabétique peut

augmenter les besoins en insuline ou en hypo glycémiant oral.

MESURE À PRENDRE. Une surveillance rapprochée de la

glycémie et une adaptation du traitement hypo glycémiant

sont à envisager en cas d’introduction de la lévothyroxine

ou de modification des doses.

• Estroprogestatifs, progestatifs : petits réajustements

à prévoir

L’introduction d’un traitement hormonal, notamment une contraception

hormonale, conduit certaines patientes diabétiques à faire de

petits réajustements de leur traitement hypo glycémiant. Mais il n’est

pas habituel que l’équilibre glycémique soit gravement perturbé.

+ Lire le chapitre 8-1 “Patientes sous contraception”

En cas de diabète, les restrictions à l’utilisation d’estro gènes ou

de progestatifs sont en fait en rapport avec les maladies cardiovasculaires

associées. Les progestatifs faiblement dosés paraissent

alors un meilleur choix contraceptif hormonal de ce point de vue.

La contraception par progestatif à forte dose est à éviter.



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• Ciclosporine, tacrolimus : hyper glycémie

Une surveillance rapprochée de la glycémie est justifiée devant

un traitement par ciclosporine ou tacrolimus.

• Tabac, nicotine : hyper glycémies

La nicotine augmente la résistance à l’insuline, mais moins que

le tabagisme.

• Diurétiques

En pratique, malgré l’effet hyper glycémiant des diurétiques thiazidiques,

ces diurétiques ont une balance bénéfices-risques favorable

dans l’hyper tension artérielle chez les patients diabétiques.


L’effet hyper glycémiant du furosémide à forte dose et d’autres

diurétiques de l’anse est susceptible de modifier l’équilibre d’un

diabétique.

Par ailleurs, les diurétiques exposent à un risque de déshydratation

et de coma hyper osmolaire.

MESURE À PRENDRE. Quand un diurétique est choisi,

chez un patient diabétique, une surveillance renforcée de

la glycémie est de mise ainsi qu’une surveillance de la

fonction rénale.

• Isoniazide : hyper glycémies

L’isoniazide est un anti tuberculeux de base ; les traitements

durent moins d’un an en général. La surveillance de la glycémie

est justifiée.

• Et aussi

Les statines exposent à des hyper glycémies doses-dépendantes,

sans que cela remette en cause leur utilisation en prévention

cardio vasculaire secondaire.

Le danazol, l’hormone de croissance, les agonistes et antagonistes

de la gonadoréline, l’interféron alfa (pégylé ou non), l’estramustine,

le trioxyde d’arsenic, le temsirolimus.

◾ Des médicaments causent des hypo glycémies ou

des hyper glycémies

Certains médicaments modifient la glycémie dans un sens ou

dans l’autre, selon les circonstances.

Divers autres médicaments semblent exposer à un certain risque

d’interactions avec les hypo glycémiants.

• Lanréotide et octréotide

Les effets sur la glycémie des antagonistes de l’hormone de

croissance, tels que le lanréotide et l’octréotide, sont complexes.

Si l’un d’entre eux est choisi, une surveillance rapprochée de la

glycémie est justifiée.

• Pentamidine

La pentamidine cause des hypo glycémies puis des hyper glycémies

et parfois des diabètes de type 1.

MESURE À PRENDRE. Si la pentamidine est choisie malgré

les risques, mieux vaut surveiller la glycémie de façon

rapprochée.

• Des fluoro quinolones

Des hypo glycémies et des hyper glycémies sont observées avec

des fluoro quinolones, en particulier chez des patients diabétiques

prenant des hypo glycémiants.

• Cyclophosphamide

Mieux vaut informer les patients et surveiller la glycémie sous

cyclophosphamide.

• Et aussi

La moxonidine, la clonidine et d’autres hypo tenseurs d’action

centrale exposent à des hypo glycémies et à des hyper glycémies.

Il en est de même avec le baclofène et la glucosamine.

◾ Des médicaments aggravent les conséquences

d’une hypo glycémie

Certains médicaments masquent les signes d’hypo glycémie,

retardant sa correction par la prise de glucose ou de saccharose.

L’alcool aussi peut masquer des signes d’hypo glycémie.

• Bêtabloquants : risque de masquer certains symptômes

d’hypo glycémie

Les bêta bloquants, y compris sous forme de collyre, masquent

parfois certains sym ptômes d’une hypo glycémie liés à la décharge

d’adrénaline, tels que des tremblements ou une tachycardie. La

faim, les sueurs, les signes neuro logiques (sauf les tremblements)

ne sont pas modifiés.

Le système sympathique est impliqué dans le métabo lisme des

hydrates de carbone et la régulation de la sécrétion d’insuline, ce qui

explique sans doute que des hypo glycémies et des hyper glycémies

soient parfois rapportées sous bêta bloquant. Sous bêta bloquant,

en cas d’hypo glycémie, la mobilisation du glucose endo gène en

général déclenchée par une stimulation adrénergique peut être

retardée, et le malaise hypo glycémique prolongé.

Le risque semble être plus important avec les bêta bloquants dits

non cardio sélectifs tels que le propranolol.


MESURE À PRENDRE. Chez les patients diabétiques, la

balance bénéfices-risques des bêta bloquants reste favorable

dans la plupart de leurs utilisations habituelles, en

particulier dans l’angor. Mieux vaut alors choisir un bêta bloquant

dit cardio sélectif tel que l’aténolol ou le métoprolol, en sachant

que cela ne met pas totalement à l’abri, et avertir le patient.

• Clonidine

La clonidine et d’autres hypo tenseurs d’action centrale masquent

parfois les signes d’hypo glycémie.

Patient(e)s sous...

◾ Patients sous insuline

La base du traitement du diabète de type 1 est un apport quotidien

d’insuline par voie sous-cutanée à dose modulée selon les

résultats de la surveillance de la glycémie.

+ Lire “insuline” (sub stances)

◾ Patients sous metformine

La metformine, un biguanide, est un hypo glycémiant avec lequel

un bénéfice en termes de morbimortalité a été montré chez des

patients diabétiques de type 2 avec sur poids. Chez certains enfants

diabétiques de type 2 âgés de plus de 10 ans, elle est utile pour

maîtriser l’hyper glycémie, en complément ou en alternative à

l’insuline.

+ Lire “metformine” (sub stances)

◾ Patients sous sulfamide hypo glycémiant

Le glibenclamide est le sulfamide hypo glycémiant de référence,

si l’on retient les données, fragiles, d’un essai comparatif qui a

montré un effet clinique bénéfique sur la prévention de certaines

complications liées au diabète de type 2.



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Le gliclazide, le glimépiride, le glipizide et pour mémoire, le carbutamide,

sont d’autres sulfamides hypo glycémiants.

+ Lire “Sulfamides hypo glycémiants” (sub stances)

◾ Patients sous acarbose ou miglitol

L’acarbose et le miglitol, des in hibiteurs des alpha glucosidases

intestinales, ont un effet hypo glycémiant. Il n’a pas été démontré

de bénéfice avec l’acarbose ou le miglitol en termes de prévention

des complications du diabète.

+ Lire “acarbose ou miglitol” (sub stances)

◾ Patients sous exénatide, liraglutide, dulaglutide

ou lixisénatide

Chez les diabétiques de type 2, quand la metformine n’est pas

utilisable, le dulaglutide et le liraglutide en monothéra pie sont des

options, sans progrès démontré par rapport aux autres options

telles que l’insuline.

Chez les diabétiques de type 2, l’ajout d’exénatide au traitement

hypo glycémiant oral a un effet hypo glycémiant voisin de celui

de l’insuline. L’exénatide cause plutôt une perte de poids, au

lieu d’une augmentation sous insuline, ce qui est bienvenu pour

certains patients très gênés par un excès de poids important. Le

liraglutide, le dulaglutide et le lixisénatide n’apportent pas de

progrès démontré sur l’exénatide.

Il n’a pas été démontré de bénéfices avec l’exénatide, le dulaglutide

ou le lixisénatide en termes de prévention des complications du

diabète. Des résultats fragiles d’un essai ont montré une réduction

de mortalité cardio vasculaire à 4 ans avec l’ajout de liraglutide à

un traitement hypo glycémiant insuffisant chez des patients diabétiques

de type 2 à risque cardio vasculaire élevé

+ Lire “Incrétinomimétiques agonistes GLP-1 : exénatide,

liraglutide, etc.” (sub stances)

◾ Patients sous glitazone

Faute de résultats probants d’essais cliniques sur des critères

de morbimortalité, compte tenu de la modestie de leurs effets

sur l’hémoglobine glyquée et de leurs effets indésirables parfois

graves, la pioglitazone et la rosiglitazone n’ont pas de place dans

le traitement du diabète de type 2. Elles ne sont plus disponibles

en France.

+ Lire “Glitazones” (sub stances)

◾ Patients sous répaglinide

Le répaglinide est un hypo glycémiant pour lequel aucun bénéfice

en termes de prévention des complications du diabète n’a été

démontré.

+ Lire “répaglinide” (sub stances)

◾ Patients sous gliptine : sitagliptine, etc.

La sitagliptine, la vildagliptine, la saxagliptine, la linagliptine et

l’alogliptine sont des incrétinomimétiques par in hibition du catabolisme

des incrétines, hormones intestinales qui stimulent la

sécrétion postprandiale d’insuline. Elles sont utilisées par voie orale.

Chez les patients diabétiques de type 2, l’effet des gliptines, des

incrétinomimétiques, sur l’hémoglobine glyquée est modeste.

Les éventuels bénéfices cliniques à long terme sont inconnus

et les effets indésirables, notamment d’un traitement prolongé,

sont mal cernés. Les gliptines ont une balance bénéfices-risques

défavorable.

+ Lire “Incrétinomimétiques anti DPP-4 (gliptines) : sitagliptine,

etc.” (sub stances)

Un essai de l’empagliflozine a montré une diminution de la mortalité

chez des patients diabétiques de type 2 à risque cardio vasculaire

important, sans efficacité sur des critères cardio vasculaires

ischémiques. Une hypo thèse pour cette efficacité est un effet sur

l’insuffisance cardiaque, sans lien avec le diabète. En 2016, sa

balance bénéfices-risques est incertaine.

+ Lire “Gliflozines (anti-SGLT2)” (sub stances)

◾ Utilisation du glucagon

Les patients diabétiques de type 1 sont parfois amenés à recevoir

du glucagon à l’occasion d’un malaise hypo glycémique tant que

l’apport de glucides par voie orale n’est pas possible. Il n’y a pas

de risque connu de surdose en cas de réponse insuffisante.

Le glucagon augmente la sécrétion d’insuline chez les patients

diabétiques de type 2, qui gardent une sécrétion d’insuline résiduelle,

ce qui risque théoriquement d’aggraver l’hypo glycémie,

en particulier chez les patients recevant un médicament stimulant

la sécrétion d’insuline, tel qu’un sulfamide hypo glycémiant ou le

répaglinide.

Le glucagon est un polypeptide produit par les cellules alpha

des îlots de Langerhans pancréatiques. Il est hyper glycémiant en

mobilisant le glucose par activation de la glyco génolyse hépatique.

Le glucagon a une demi-vie d’environ 3 minutes à 6 minutes.

On lui connaît très peu de risques d’interactions. Une augmentation

marquée de l’effet anti coagulant des anti vitamine K a été observée

avec des doses élevées de glucagon sur une durée d’au moins deux

jours, ce qui est rarement utilisé, dans le diabète en particulier.

Associations d’hypo glycémiants

Certains hypo glycémiants exposent à des hypo glycémies, particulièrement

l’insuline, les sulfamides hypo glycémiants et le répaglinide.

Les risques d’hypo glycémie sont majorés quand ces médicaments

sont associés à d’autres médicaments hypo glycémiants.

L’association de pioglitazone ou de rosiglitazone avec l’insuline

augmente la fréquence des insuffisances cardiaques. Ainsi, dans

un essai clinique comparatif, l’association de la rosiglitazone avec

l’insuline a multiplié par 4 l’incidence des insuffisances cardiaques.

La rosiglitazone a été retirée du marché de l’Union européenne

en septembre 2010 du fait d’une augmentation de la morbidité

cardio vasculaire. L’utilisation de la pioglitazone a été suspendue

en France en juin 2011 du fait de l’augmentation de la fréquence

des cancers de la vessie.

L’association du liraglutide avec l’insuline n’a pas d’intérêt démontré

en prévention des complications cliniques du diabète, avec des

troubles digestifs plus fréquents.


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◾ Patients sous gliflozine

La dapagliflozine et la canagliflozine ont une balance bénéfices-risques

incertaine.



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4-2 Patients hypo thyroïdiens


4-2 Patients hypo thyroïdiens

Des médicaments causent des hypo thyroïdies ................ 64

Patients sous lévothyroxine ................................................................................ 64

atteintes neuro logiques et cognitives. La survenue d’une

grossesse chez une femme traitée par lévothyroxine doit

conduire à augmenter immédiatement la dose de lévothyroxine

puis la fréquence des dosages sanguins de TSH.

Les patients hypo thyroïdiens ont des sym ptômes cliniques

en rapport avec un déficit en hormones thyroïdiennes.

Les sym ptômes sont liés à un ralentissement général du

métabo lisme ou à l’accumulation de mucopolysaccharides

dans divers tissus alias myxœdème, notamment dans les

tissus sous-cutanés et les cordes vocales. Les hypo thyroïdies

sont plus fréquentes chez les femmes que chez les hommes.

Les sym ptômes cliniques sont peu spécifiques. Les plus

fréquents sont une faiblesse, une fatigue, une léthargie, un

ralentissement moteur et psychique, une humeur dépressive,

une prise de poids, une constipation, une sensibilité au froid,

des troubles menstruels, une diminution de la libido, une

insuffisance de l’érection, une raucité de la voix, une diminution

de la sudation, une sécheresse de la peau, une hypoacousie,

un syndrome du canal carpien parfois. Des œdèmes

des tissus sous-cutanés se développent, particulièrement

autour des yeux. Une hyper lipidémie est parfois présente.

L’hypo thyroïdie est généralement une conséquence d’un

dysfonctionnement de la glande thyroïde, hypo thyroïdie dite

primaire ou périphérique. Dans les pays riches, la cause la

plus fréquente d’hypo thyroïdie périphérique est la thyroïdite

auto-immune chronique dite de Hashimoto. L’hypo thyroïdie

peut aussi être d’origine iatrogène, y compris l’ablation de

la thyroïde et le traitement d’une hyper thyroïdie. L’hypothyroïdie

est parfois la conséquence d’un manque (rare dans

les pays riches) ou d’un excès d’iode. Rarement, l’hypothyroïdie

est liée à un trouble hypo physaire ou hypothalamique,

hypo thyroïdie dite centrale.

Le diagnostic d’hypo thyroïdie repose sur la clinique et sur

des dosages biologiques. La mesure de la concentration

sanguine de l’hormone hypo physaire TSH (de l’anglais thyroid-stimulating

hormone) est l’examen biologique de

référence.

Le principe du traitement de l’hypo thyroïdie est de remplacer

les hormones produites par la thyroïde, thyroxine (alias

T4) et tri-iodothyronine (alias T3), par la lévothyroxine. Un

traitement est justifié chez les adultes qui ont des signes

cliniques et une concentration sanguine de TSH supérieure

à 10 mUI/L. Il importe de reconnaître les hypo thyroïdies

transitoires (post-accouchement, thyroïdite subaiguë d’origine

virale, etc.) pour lesquelles un arrêt du traitement est à prévoir.

La découverte d’une TSH élevée, mais inférieure

à 10 mUI/L chez un adulte sans signe clinique ou avec un ou

deux signes non spécifiques ne justifie pas un traitement

par lévothyroxine. L’apport est à ajuster selon les résultats

cliniques et les données de la surveillance biologique.

Une hypo thyroïdie chez une femme enceinte expose celle-ci

à une pré-éclampsie, un accouchement prématuré, une

hémorragie du post-partum, et expose l’enfant à naître à des

Des médicaments causent des hypo thyroïdies

L’hypo thyroïdie est parfois la conséquence d’un manque ou d’un

excès d’iode. Un excès d’iode peut être lié à une prise d’iode sous

la forme d’un sel iodé, ou d’un médicament contenant de l’iode,

tel que l’amiodarone.

D’autres médicaments exposent à une hypo thyroïdie :

− un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ;

− l’interleukine-2 ;

− des anti viraux : l’interféron alfa (pégylé ou non), et pour mémoire

le bocéprévir et le télaprévir ;



notamment tels que le sunitinib, le sorafénib, le cabozantinib ;

− d’autres anti tumoraux in hibiteurs de tyrosine kinases : le régorafénib,

l’axitinib, le vandétanib, l’imatinib ;

− une hormone de croissance recombinante : la somatropine ;

− des analogues de la somatostatine : l’octréotide, le lanréotide,

le pasiréotide ;

− un anti dépresseur : la duloxétine ;

− un hypo -uricémiant : le fébuxostat ;

− les anti thyroïdiens utilisés dans le traitement de l’hyper thyroïdie ;

− etc.

Patients sous lévothyroxine

La lévothyroxine est le médicament de référence pour

l’hormonothéra pie sub stitutive de l’hypo thyroïdie.

+ Lire “lévothyroxine” (sub stances)


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5 Douleur

5-1 Patients traités par antalgique non spécifique

De nombreux médicaments causent des douleurs ... 65

Patient(e)s sous... .................................................................................................................. 65

Patients sous paracétamol ....................................................................................................... 65

Patients sous AINS, dont l’aspirine 2018 ....................................................................... 65

Patients sous opioïde .................................................................................................................... 66

Patients sous kétamine 2018 ................................................................................................... 66

Patients sous néfopam ................................................................................................................ 66

Patients sous caféine 2018 ........................................................................................................ 66

Associations d’antalgiques .................................................................................. 66

Le soulagement des douleurs passe en premier lieu par la

recherche d’une cause relevant d’un traitement spécifique,

par exemple un abcès dentaire. Pour un certain nombre de

douleurs, des traitements simples, non médicamenteux,

sont à proposer : repos, changements de posture, massages,

etc. Souvent un antalgique non spécifique complémentaire

est justifié.

Le paracétamol, l’aspirine et les autres anti -inflammatoires

non stéroïdiens (AINS), sont des antalgiques non opioïdes ;

ils représentent les antalgiques courants pour traiter des

douleurs légères à modérées. Au sein de ce groupe, c’est le

paracétamol qui a le moins d’effets indésirables. Parmi les

AINS, le choix se porte d’abord sur l’ibuprofène à doses

modérées, inférieures ou égales à 1 200 mg par jour chez

les adultes, puis le naproxène. Quand la voie orale n’est pas

utilisable, le kétoprofène en suppositoire ou par voie intramusculaire

est une option.

Les coxibs, le diclofénac, l’acéclofénac, le nimésulide et le

piroxicam sont à éviter.

Le néfopam est un antalgique d’action centrale, non opioïde,

qui n’est pas plus efficace qu’un AINS.

La codéine, la dihydro codéine, le tramadol sont des opioïdes

antalgiques dits faibles, souvent utilisés pour les douleurs

modérées à intenses, parfois en association avec un antalgique

non opioïde. Leur balance bénéfices-risques ne semble

pas plus favorable que celle de la morphine, qui a une efficacité

antalgique plus prévisible.

Le groupe des opioïdes dits forts comprend la morphine et

apparentés (fentanyl, oxycodone, etc.), utilisés pour traiter

les douleurs intenses, cancéreuses ou non. Au sein de ce

groupe, la morphine est le premier choix. Les autres opioïdes

n’ont pas une balance bénéfices-risques plus favorable.

Les agonistes-antagonistes des récepteurs aux opioïdes (la

buprénorphine, la nalbuphine, la pentazocine) posent des

problèmes de relais et d’associations avec les autres opioïdes.

L’ampleur des effets de la codéine et du tramadol est fortement

influencée par l’activité de l’iso enzyme CYP 2D6 du

cyto chrome P450, génétiquement déterminée et très variable

d’une personne à l’autre. Cela explique des surdoses et des

sous-doses à posologies usuelles de codéine ou de tramadol.

Les effets de la buprénorphine, un agoniste-antagoniste des

récepteurs opioïdes, et de la morphine semblent indépendants

de l’activité de l’iso enzyme CYP 2D6.

Tous les opioïdes “faibles” exposent aux mêmes effets

indésirables dose-dépendants que la morphine. Il n’est pas

établi que, à efficacité antalgique équivalente, la codéine, la

dihydro codéine ou le tramadol exposent à un moindre risque

de dépendance et d’addiction que la morphine à doses

faibles. Le tramadol expose en plus à des effets indésirables

qui ne sont pas liés à ses effets opioïdes.

L’ajout de la caféine à un traitement antalgique n’a pas une

balance bénéfices-risques favorable.

Pendant la grossesse, certains médicaments antalgiques

sont dangereux. Les anti -inflammatoires non stéroïdiens

(AINS), dont l’aspirine à dose antalgique, sont à écarter, car

ils exposent l’enfant à naître à des effets indésirables graves.

Chez une femme enceinte ou qui pourrait l’être, quand le

paracétamol ne suffit pas, la morphine est à préférer. La

buprénorphine est une option, sauf près de l’accouchement,

car elle entrave l’action de la morphine parfois nécessaire.

De nombreux médicaments causent des

douleurs

De nombreux médicaments comportent dans leur profil d’effets

indésirables la survenue de douleurs diverses (maux de tête, douleurs

abdominales, douleurs musculaires, etc.). Le traitement de la

douleur n’est pas toujours un antalgique, mais parfois l’adaptation

d’un traitement en cours.

Les antalgiques eux-mêmes exposent à des douleurs : c’est le

cas des céphalées auto-entretenues par l’utilisation régulière et

au long cours d’antalgiques, utilisés au départ pour soulager les

maux de tête.

Patient(e)s sous...

◾ Patients sous paracétamol

Le paracétamol est l’antalgique et l’antipyrétique de premier choix

chez les adultes et les enfants pour des douleurs légères à modérées,

y compris pendant la grossesse quel qu’en soit le terme. Il

expose notamment à moins d’effets indésirables que d’autres

antalgiques non spécifiques tels que les anti -inflammatoires non

stéroïdiens (AINS) ou les opioïdes.

+ Lire “paracétamol” (sub stances)

◾ Patients sous AINS, dont l’aspirine 2018

Les AINS sont nombreux et variés. Au sein de ce groupe, le choix

se porte sur l’ibuprofène, puis le naproxène.

Les coxibs (célécoxib, étoricoxib et parécoxib), le piroxicam par

voie générale, l’acéclofénac et le diclofénac par voie orale, et le

kétoprofène en gel et pour mémoire la floctafénine ont une balance

bénéfices-risques défavorable. Ils exposent à un surcroît d’effets

indésirables, sans être plus efficaces que les autres AINS.




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5-1 Patients traités par antalgique non spécifique

◾ Patients sous opioïde

La codéine est l’antalgique opioïde dit faible de premier choix,

malgré un effet très faible chez certains patients et à l’opposé un

risque de surdose chez d’autres. La dihydro codéine, le tramadol

et le tapentadol n’ont pas une balance bénéfices-risques plus

favorable que celle de la codéine.

Les opioïdes dits faibles sont souvent utilisés en association avec

le paracétamol.

+ Lire la section “Associations d’antalgiques”

La morphine est l’opioïde antalgique fort de premier choix. Le

fentanyl, l’hydro morphone, l’oxycodone, la péthidine sont aussi

des opioïdes forts.

Les agonistes-antagonistes des récepteurs aux opioïdes (buprénorphine,

nalbuphine, pentazocine) sont rangés parmi les opioïdes

forts. Ils posent des problèmes de relais et d’associations avec un

autre opioïde du fait de leur effet antagoniste partiel.


◾ Patients sous kétamine 2018

La kétamine injectable est utilisée comme anesthésique, ainsi que

dans le traitement de douleurs rebelles ou lors de la réalisation

de soins douloureux. Elle fait aussi l’objet d’usages détournés.

+ Lire “kétamine” (sub stances)

◾ Patients sous néfopam

L’effet antalgique du néfopam est mal établi et probablement

peu important, mais ses effets indésirables sont bien connus et

importants. Sa balance bénéfices-risques n’est pas favorable.

+ Lire “néfopam” (sub stances)

◾ Patients sous caféine 2018

L’ajout de caféine à faible dose à un traitement antalgique n’accroît

pas l’effet antalgique. L’ajout de caféine à forte dose a peut-être un

effet antalgique minime dans certaines douleurs, mais expose à de

nombreux effets indésirables, notamment : troubles du sommeil,

manifestations d’anxiété, nausées et vomissements, dia rrhées,

agitations, tremblements, anxiétés avec hyper ventilation, tachycardies,

hypo kalié mies. La caféine est parfois à l’origine d’une

dépendance.

La caféine est une xanthine comme la théophylline. C’est un

stimulant du système nerveux central.

+ Lire “théophylline ou dérivé” (sub stances)

Associations d’antalgiques

En France, des associations à visée antalgique contiennent encore 3,

voire 4 sub stances, parfois surannées, telles que la poudre de

belladone ou la poudre d’opium. La caféine est souvent présente

bien que sans effet antalgique démontré, mais avec des risques

d’effets excitants et anxiogènes. Ces associations cumulent les

effets indésirables et inter actions médicamenteuses des divers

composants, et leur balance bénéfices-risques est globalement

défavorable.

• Cas particulier : tramadol + paracétamol

Il n’est pas démontré que l’association tramadol + paracétamol

soit plus efficace qu’un anti -inflammatoire non stéroïdien tel que

l’ibuprofène. L’ampleur des effets du tramadol varie largement

selon les patients et leur équipement en iso enzyme CYP 2D6.

Quand un opioïde semble justifié, il n’est pas démontré que l’association

tramadol + paracétamol expose à moins de risques que

la morphine à dose minimale efficace.

• Cas particulier : dexkétoprofène + tramadol

Il n’est pas démontré que l’association dexkétoprofène + tramadol

soit plus efficace que chacune des monothéra pies. L’ampleur

des effets du tramadol varie largement selon les patients et leur

équipement en iso enzyme CYP 2D6.

• Cas particulier : pour mémoire, dextropropoxyphène

+ paracétamol

L’intérêt d’associer dextropropoxyphène + paracétamol n’est pas

démontré, alors que cette association a plus d’effets indésirables

que le paracétamol, notamment chez les personnes âgées. Des

morts par surdose non intentionnelle ont conduit au retrait du

marché de cette association dans l’Union européenne.

• Association de caféine à un traitement antalgique

L’ajout de caféine à faible dose à un traitement antalgique n’accroît

pas l’effet antalgique. L’ajout de caféine à fortes doses a peut-être

un effet antalgique minime dans certaines douleurs, mais expose

à de nombreux effets indésirables disproportionnés compte tenu

de la faible efficacité.

• Association de plusieurs médicaments contenant

du paracétamol ou un AINS

De nombreuses spécialités aux noms commerciaux différents, dont

certaines utilisées en automédication, contiennent du paracétamol.

La prise concomitante de plusieurs d’entre elles augmente

le risque de surdose de paracétamol.

Ce risque de surdose existe aussi avec les AINS, tels que l’ibuprofène,

en cas de prise concomitante de plusieurs spécialités avec

des noms commerciaux différents et ne renseignant pas sur leur

composition.


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• Cas particulier : codéine + paracétamol

L’association codéine + paracétamol est un peu plus efficace que

le paracétamol seul, mais il n’est pas démontré qu’elle soit plus

efficace qu’un anti -inflammatoire non stéroïdien tel que l’ibuprofène.

L’ampleur des effets de la codéine varie largement selon les

patients et leur équipement en iso enzyme CYP 2D6.

Quand un opioïde semble justifié, il n’est pas démontré que l’association

codéine + paracétamol expose à moins de risques que

la morphine à dose minimale efficace.



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6 Gastro-entéro logie - Hépatologie

6-1 Patients ayant un reflux gastro-œsophagien

Des médicaments causent ou aggravent un reflux

gastro-œsophagien ............................................................................................................ 67

Patient(e)s sous... .................................................................................................................. 68

Patients sous anti acide................................................................................................................ 68

Patients sous in hibiteur de la pompe à protons ..................................................... 68

Patients sous anti histaminique H2 .................................................................................... 68

Patients sous neuro leptique modificateur de la motricité digestive ..... 68

Le reflux gastro-œsophagien (RGO) et ses manifestations

sont liés à la remontée du contenu acide de l’estomac

vers l’œsophage. Il est le plus souvent bénin. Toutefois,

certains reflux gastro-œsophagiens se compliquent d’œsophagite.

Les complications graves telles que sténoses peptiques

ou endo brachyœsophages sont rares.

Diverses mesures sont proposées pour limiter les sym ptômes

du reflux gastro-œsophagien chez un adulte : perdre du poids

en cas de sur poids ; éviter les circonstances déclenchant le

pyrosis (efforts physiques et position allongée peu après un

repas, position penchée en avant, etc.) ; éviter les vêtements

trop serrés causant une hyper pression abdominale ; éviter

les repas trop abondants et gras responsables d’un ralentissement

de la vidange gastrique ; éviter les aliments épicés.

L’arrêt du tabac, l’éviction d’aliments et de boissons tels que

chocolat, café, alcool, agrumes, boissons gazeuses sont

souhaitables. Le pyrosis est parfois soulagé et prévenu par

la surélévation de la tête de lit de 10 cm à 15 cm. Il est important

aussi d’expliquer au patient le mécanisme du reflux

gastro-œsophagien et de le rassurer sur la bénignité habituelle

de cette affection.

Les anti acides diminuent le caractère acide du reflux sans

en diminuer la fréquence. Ils constituent un traitement de

premier choix, lors des épisodes douloureux chez un adulte.

La supériorité clinique des spécialités associant anti acides

et alginates ou anti acide et siméticone par rapport à celles

ne contenant que des anti acides n’est pas démontrée. Ils

n’ont pas d’effet sur la cicatrisation d’une œsophagite.

L’oméprazole, un in hibiteur de la pompe à protons, est le

traitement de premier choix en cas de sym ptômes fréquents

ou persistants de reflux gastro-œsophagien. Les antihistaminiques

H2, notamment la ranitidine, moins efficaces

selon les essais cliniques, sont une alternative en cas d’inefficacité

de l’oméprazole ou d’impossibilité de l’utiliser.

Pour traiter une œsophagite liée à un reflux gastro-oesophagien,

le médicament de premier choix est l’oméprazole. Les

anti histaminiques H2, moins efficaces en termes de diminution

des sym ptômes et de guérison des lésions, sont une

alternative.

La cimétidine, un anti histaminique H2, expose à un grand

nombre d’interactions médicamenteuses. Elle est à écarter.

Les médicaments stimulant la motricité (métoclopramide,

dompéridone) diminuent la fréquence et la durée des reflux.

Malgré une certaine efficacité sur les sym ptômes, leur balance

bénéfices-risques est défavorable car ils exposent aux effets

indésirables et aux inter actions des neuro leptiques. Ils n’ont

pas d’effet démontré sur la cicatrisation des œsophagites.

Chez les nourrissons, le reflux gastro-œsophagien est très

fréquent. Chez la majorité des nourrissons, le reflux gastro-œsophagien

est physiologique et ne nécessite pas de

traitement. Un épaississant du lait permet souvent de modérer

le reflux. Fractionner les repas, réduire le débit du biberon,

maintenir un moment le nourrisson en position verticale

sont quelques mesures parfois utiles. Élever la tête de lit ou

maintenir l’enfant assis ne sont pas des mesures utiles pour

limiter un reflux gastroœsophagien du nourrisson. En cas

d’œsophagite chez un nourrisson, l’oméprazole est le traitement

de premier choix. L’oméprazole est aussi utilisé à

visée sym ptomatique pour les reflux gastro-œsophagiens

particulièrement gênants sans œsophagite, sans données

cliniques de fort niveau de preuves. La ranitidine est une

alternative quand l’oméprazole est à éviter. Les médicaments

anti acides par voie orale, associés ou non avec un alginate,

n’ont pas d’efficacité démontrée chez les nourrissons, ni

sym ptomatique, ni en prévention des complications.

En traitement des reflux gastro-œsophagiens chez les nourrissons,

les neuro leptiques stimulant la motricité digestive

(métoclopramide, dompéridone, métopimazine et pour

mémoire cisapride) sont à écarter en raison de leurs effets

indésirables parfois mortels.

Chez les femmes enceintes, les sym ptômes du reflux gastro-œsophagien,

très fréquent pendant la grossesse, sont

en général soulagés par des mesures non médicamenteuses.

Quand elles ne suffisent pas, les anti acides en traitement de

courte durée sont le premier choix. En cas d’inefficacité des

anti acides, le médicament à choisir est l’oméprazole, compte

tenu des données disponibles.

Des médicaments causent ou aggravent

un reflux gastro-œsophagien

“Reflux gastro-œsophagiens médicamenteux”Fiche E6g

Les médicaments qui causent ou aggravent un reflux gastro-œsophagien




− les dérivés nitrés ;

− pour mémoire un in hibiteur de la rénine : l’aliskirène ;


− des hypo glycémiants : l’exénatide, le liraglutide, le lixisénatide,

le dulaglutide ;

− un peptide analogue de l’hormone para thyroïdienne : le tériparatide

;

− les sub stances ayant un effet atropinique ;

“Le syndrome atropinique”Fiche M1

Les médicaments dont l’effet atropinique est exploité en thérapeutique


− l’atropine et la scopolamine ;

− certains anti parkinsoniens atropiniques tels que le bipéridène,

le trihexyphénidyle, la tropatépine, et dans une moindre

mesure l’amantadine ;



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6-1 Patients ayant un reflux gastro-œsophagien

− les atropiniques utilisés dans diverses douleurs tels que le

tiémonium, le clidinium ;

− les atropiniques utilisés dans les incontinences urinaires par

impériosité tels que l’oxybutynine, le flavoxate, la solifénacine,

la toltérodine, la fésotérodine, le trospium ;

− des atropiniques utilisés comme broncho dilatateurs tels

que l’ipratropium, le tiotropium, le glyco pyrronium, l’uméclidinium

;

− des anti histaminiques H1 utilisés comme anti tussifs : l’alimémazine,

la chlorphénamine et la dexchlorphéniramine

(un de ses isomères), l’oxomémazine, le piméthixène, la

prométhazine ;

− les collyres mydriatiques à base d’atropine, de cyclopentolate

ou de tropicamide ;

D’autres médicaments de divers groupes pharmacothérapeutiques

ont des effets atropiniques non désirés et gênants :

− les anti dépresseurs imipraminiques tels que l’amitriptyline ;

− un anti ary thmique : le disopyramide ;

− un antalgique : le néfopam ;

− la plupart des anti histaminiques H1 sédatifs ;

− des anti émétiques neuro leptiques ou anti histaminiques H1 ;

− de nombreux neuro leptiques, notamment la plupart des phénothiazines

et la clozapine, la loxapine, l’olanzapine, le pimozide

(par contre, l’halopéridol a un effet atropinique faible) ;

− la mémantine, utilisée dans la maladie d’Alzheimer ;

− etc.

L’alcool aussi expose à des reflux gastro-œsophagiens.

Patient(e)s sous...

◾ Patients sous anti acide

Les anti acides diminuent le caractère acide du reflux sans en

diminuer la fréquence. Ils constituent un traitement de premier

choix, lors des épisodes douloureux chez un adulte. La supériorité

clinique des spécialités associant anti acides et alginates, ou

anti acide et siméticone, par rapport à celles ne contenant que

des anti acides n’est pas démontrée. Ils n’ont pas d’effet sur la

cicatrisation d’une œsophagite.

+ Lire “Antiacides” (sub stances)

nombre d’interactions médicamenteuses. Sa balance bénéfices-risques

est défavorable.

+ Lire “Antihistaminiques H2” (sub stances)

◾ Patients sous neuro leptique modificateur de

la motricité digestive

Des médicaments stimulant la motricité digestive tels que le

métoclopramide, la dompéridone ou pour mémoire le cisapride,

accélèrent la vidange gastrique et stimulent le sphincter gastro-œsophagien.

Ils diminuent la fréquence et la durée des reflux,

diminuent les sym ptômes mais n’ont pas d’effet démontré sur la

cicatrisation en cas d’œsophagite. Ce sont des neuro leptiques.

La dompéridone expose à des morts subites, alors que son efficacité

sym ptomatique est modeste. Elle a une balance bénéfices-risques

défavorable. En cas de grossesse, elle expose la mère, le fœtus et

le nouveau-né à un risque accru de troubles du ry thme cardiaque

graves et de mort subite.

Le métoclopramide expose aussi à des morts subites cardiaques

et des ary thmies ventriculaires. En 2016, sa place dans les soins

est marginale, avec une efficacité mineure.

Le cisapride est aussi un neuro leptique. Il a été retiré du marché

du fait de risques de troubles du ry thme cardiaque parfois mortels.




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◾ Patients sous in hibiteur de la pompe à protons

Les in hibiteurs de la pompe à protons couramment utilisés sont

l’oméprazole et un de ses isomères l’ésoméprazole, le lansoprazole,

le pantoprazole, et le rabéprazole.

L’oméprazole est le premier représentant de ce groupe. C’est le

traitement de référence de l’œsophagite et des troubles dyspeptiques

fréquents et persistants liés à un reflux gastro-œsophagien

et, en association avec des anti biotiques, dans les ulcères

gastroduodénaux.

Un rebond d’acidité gastrique survient lors de l’arrêt de l’in hibition

de la sécrétion acide par les in hibiteurs de la pompe à protons et

dure le plus souvent moins d’une semaine. Cet effet participe probablement

à la difficulté de certains patients à arrêter ce traitement.

+ Lire “Inhibiteurs de la pompe à protons” (sub stances)

◾ Patients sous anti histaminique H2

Les anti histaminiques H2 commercialisés sont la ranitidine, la

famotidine, la nizatidine, la cimétidine.

Ils sont moins efficaces que les in hibiteurs de la pompe à protons.

De ce fait, ils sont de moins en moins utilisés. La ranitidine est

une option dans le traitement du reflux gastro-œsophagien des

nourrissons en cas d’œsophagite.

La cimétidine a la particularité défavorable d’être in hibiteur de

plusieurs iso enzymes du cyto chrome P450 et expose à un grand



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6-2 Patients constipés

6 Gastro-entéro logie - Hépatologie


Des médicaments causent ou aggravent une

constipation .................................................................................................................................... 70

Les effets indésirables de l’utilisation des laxatifs et

les situations à risques ................................................................................................ 70

Patient(e)s sous... .................................................................................................................. 71

Patients sous laxatif de lest ..................................................................................................... 71

Patients sous laxatif osmotique dit sucré ou sous macrogol ...................... 71

Patients sous laxatif lubrifiant ............................................................................................... 71

Patients sous laxatif stimulant ............................................................................................. 71

Patients sous laxatif osmotique salin à base de sels de magnésium ... 71

Patients sous laxatif osmotique salin à base de phosphate de sodium

...................................................................................................................................71

Patients sous laxatif par voie rectale ............................................................................... 71

Patients sous prucalopride ....................................................................................................... 71

Patients sous méthylnaltrexone ou naloxégol 2018 ............................................. 71

Patients sous linaclotide ............................................................................................................ 71

Associations de laxatifs ............................................................................................. 72

La constipation correspond à un ralentissement du transit

intestinal. Elle est couramment définie par une diminution

de la fréquence des selles (espacées de plus de 2 jours à 3

jours), une difficulté d’exonération et le constat de selles

dures. Le transit varie largement d’une personne à une autre.

La plainte de constipation est fréquente, reposant sur des

critères subjectifs. La constipation est parfois source de

gênes, d’inconforts, de douleurs, de saignements, de fissures

anales.

Constipation chronique fonctionnelle

Une constipation chronique est parfois acquise par des

habitudes alimentaires inadéquates, une irrégularité ou des

retards de présentation à la selle liés à des contraintes sociales

ou à des lésions anales douloureuses (hémorroïdes, fissures

anales, etc.), ou à une sédentarité. Dans 90 % des cas, la

constipation chronique n’a pas de cause pathologique sousjacente.

Elle est alors dite primaire, et les complications sont

rares.

Des mesures non médicamenteuses d’abord

Chez les adultes comme chez les enfants, la prise en charge

des constipations consiste surtout à proposer une alimentation

riche en fibres végétales (sous la forme de son de blé,

certains légumes, certains fruits), et d’autres mesures hygiénodiététiques,

bien que d’utilité moins bien documentée :

des boissons abondantes, de l’exercice physique et une

présentation régulière à la selle.

Distinguer les divers types de laxatifs

En cas d’effet insuffisant de ces mesures ou de difficultés à

les appliquer, un traitement laxatif est à envisager.

On classe les médicaments laxatifs en plusieurs types selon

leur mode et leur rapidité d’action, ainsi que selon leurs

effets indésirables et leurs inter actions. Le choix d’un laxatif

vise à éviter des effets indésirables disproportionnés avec

la bénignité des troubles liés à la constipation.

Chez les adultes, les laxatifs de lest, voire les macrogols et

les laxatifs osmotiques dits sucrés, sont à proposer en première

ligne.

Les laxatifs stimulants, alias laxatifs irritants, et les laxatifs

osmotiques dits salins sont à éviter en raison de leurs effets

indésirables et de leurs inter actions.

Les laxatifs lubrifiants sont en général à éviter ou à utiliser

de manière ponctuelle.

Les laxatifs par voie rectale sont à envisager de façon occasionnelle,

chez les patients voulant être soulagés rapidement.

Le linaclotide est une autre option.

Le prucalopride a une balance bénéfices-risques défavorable.

Certaines plantes qui contiennent des dérivés anthracéniques,

alias anthraquinones, comme la bourdaine, le séné, sont des

laxatifs stimulants, alias irritants.

Quand un laxatif est nécessaire pendant la grossesse, le

premier choix est un laxatif de lest, un laxatif osmotique est

une alternative. L’utilisation de laxatifs par voie rectale est

une option.

Chez un enfant, quand un traitement médicamenteux est

utile, les médicaments de premier choix sont : le glycérol,

alias glycérine, par voie rectale de manière occasionnelle ;

le lactulose ou un macrogol par voie orale pendant quelques

jours en cas de constipation tenace, voire quelques semaines

en cas de récidives.

La paraffine (alias huile de vaseline) par voie orale est une

autre option en cas de constipation occasionnelle chez les

grands enfants, mais est à écarter chez les jeunes enfants et

les nourrissons en raison du risque élevé de fausse route

exposant à des inhalations bronchiques.

Les lavements rectaux avec phosphate de sodium sont à

écarter chez les enfants car ils exposent à des désordres

électro lytiques graves.

Comme chez l’adulte, les laxatifs stimulants et les laxatifs

osmotiques dits salins sont à éviter.

De nombreuses causes, parfois médicamenteuses, de

constipations

De multiples situations provoquent une constipation occasionnelle

(fièvre, voyage, etc.). La constipation est fréquente

au cours de la grossesse et chez les personnes âgées ou

alitées.

Parfois, la constipation est d’origine iatrogène ou secondaire

à une maladie organique, parfois compressive ou obstructive

(cancer ovarien, cancer colique, sténose, etc.). Elle est parfois



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liée à une diminution de la motilité intestinale, dont les causes

sont : des troubles neuro logiques (maladie de Parkinson,

sclérose en plaques, paraplégie, neuro pathie périphérique

notamment diabétique, etc.), une opération abdominale, des

troubles endo criniens tels qu’une hypo thyroïdie, etc.

Chez les patients âgés ou les patients alités, une diminution

de la motilité intestinale est parfois à l’origine d’un durcissement

progressif des matières fécales, qui aboutit à la

formation d’un fécalome ou d’impaction fécale dans l’anse

sigmoïde du côlon ou dans l’ampoule rectale, parfois mortels.

Chez les patients en fin de vie, la constipation est aggravée

par les opioïdes. La méthylnaltrexone est éventuellement

utile pour les patients qui souhaitent éviter un lavement ou

en cas d’échec avec d’autres laxatifs. L’intérêt du naloxégol

n’est pas démontré dans le traitement de la constipation liée

aux opioïdes.


constipation

De nombreux médicaments causent ou aggravent une constipation.

“Constipations médicamenteuses”Fiche E6e

Les médicaments qui aggravent une constipation voire exposent à

une occlusion ou un iléus sont principalement : les médicaments

qui ralentissent le péristaltisme intestinal par effet atropinique ou

non, ceux qui entraînent une altération de l’innervation intestinale,

ceux qui exposent à une obstruction du tube digestif et ceux qui

exposent à une déshydratation, une hypo kalié mie.

• Les médicaments atropiniques, alias anti cholinergiques, ralentissent

le péristaltisme intestinal.


• Les médicaments non atropiniques qui ralentissent le péristaltisme

intestinal sont principalement :

− les opioïdes : ceux utilisés dans les douleurs comme les

opioïdes forts (la morphine, le fentanyl, l’oxycodone, la

péthidine) et les opioïdes faibles (la codéine, le tramadol, le

tapentadol) ; les médicaments du traitement sub stitutif aux

opioïdes tels que la buprénorphine et la méthadone ; des

dérivés opioïdes anti dia rrhéiques tels que le lopéramide et

l’éluxadoline ; des anti tussifs dérivés opioïdes tels que la

codéine, le dextrométhorphane et la pholcodine ; la papavérine,

un anti spasmodique dérivé de l’opium, etc. ;

− des anti dia rrhéiques tels que le racécadotril, un in hibiteur

des enképhalinases, enzymes qui dégradent les opioïdes

endo gènes ;

− des anti émétiques, les antagonistes des récepteurs 5HT3 de

la sérotonine alias sétrons : l’ondansétron, le granisétron, le

palonosétron, pour mémoire le dolasétron et le tropisétron ;



− des in hibiteurs calciques : l’amlodipine, la nifédipine, le diltiazem,

le vérapamil ;

− etc.

• Certains médicaments exposent à une constipation par une

altération de l’innervation intestinale. Il s’agit notamment des

médicaments qui causent des neuro pathies périphériques.

+ Lire la fiche E12b “Neuropathies médicamenteuses”

• Certains médicaments exposent à des obstructions du tube

digestif du fait de leur volume. Ce sont principalement :

− des laxatifs de lest tels que le son de blé, l’ispaghul, le psyllium,

le sterculia qui aggravent des constipations du fait de

leur volume, quand ils sont pris avec trop peu d’eau, juste

avant le coucher ou en trop grande quantité ;

− des fixateurs et des chélateurs qui forment des complexes

avec des sub stances et causent des constipations par obstruction

du tube digestif du fait de leur volume. Il s’agit des

polystyrènes sulfonate de calcium ou de sodium qui fixent

le potassium ; du sévélamer et du carbonate de lanthane qui

fixent le phosphore ; de la colestyramine, un hypo lipidémiant

qui se lie avec les acides biliaires ;

− etc.

Les effets indésirables de l’utilisation des

laxatifs et les situations à risques

Les patients qui souffrent de constipation tendent souvent à utiliser

des laxatifs de façon répétée et de divers modes d’action. Les

laxatifs, surtout en usage répété et à forte dose, exposent à des

effets indésirables liés à leur mécanisme d’action.

• Déshydratations, troubles hydro électro lytiques

Les laxatifs exposent à des dia rrhées, source de déshydratations

et de dés équilibres hydro électro lytiques à prendre en compte,

notamment à fortes doses ou chez des patients fragiles ou porteurs

d’autres facteurs de déshydratation. Des crampes en sont

un sym ptôme.

• Abus, dépendances et conséquences cliniques

Certaines personnes prennent parfois des laxatifs au long cours

ou à fortes posologies du fait d’une accoutumance ou d’une

dépendance ou pour perdre du poids, etc. Il s’agit souvent de

laxatifs stimulants mais aussi d’autres laxatifs comme le lactulose.

L’abus de laxatifs expose à une dia rrhée chronique associée à des

pertes hydro électro lytiques, en particulier à des hypo kalié mies,

avec un risque de troubles du ry thme cardiaque, notamment des

torsades de pointes.

L’abus de laxatifs stimulants expose à une inflammation de la

muqueuse colique et, à long terme, des modifications anatomopathologiques

irréversibles.

L’utilisation prolongée de dérivés anthracéniques, alias

anthraquinones, expose à des mélanoses coliques. Un risque de

cancer colique a été évoqué.

• Gare aux obstacles et au ralentissement du

péristaltisme

Chez un patient gêné par une obstruction intestinale, un obstacle

au transit ou une paralysie intestinale, certains laxatifs exposent

à une aggravation et des complications.

Les laxatifs de lest sont susceptibles de s’accumuler et d’obstruer

le tube digestif, à tous les niveaux. Les laxatifs stimulants

et les laxatifs osmotiques augmentent la motilité intestinale et

exposent à une aggravation de la distension de l’intestin en cas

d’obstruction intestinale.

S’y ajoutent les effets d’autres médicaments qui causent ou

aggravent une occlusion.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut ne pas utiliser de laxatifs

de lest, de laxatifs osmotiques ni de laxatifs stimulants

en cas de syndrome occlusif ou subocclusif, de fécalome,

de douleurs abdominales inexpliquées. Chez les patients alités,

en fin de vie, en cas de prise d’opioïde, le risque d’occlusion est

important. Un laxatif est à débuter au moment, ou mieux, avant

de commencer la prise d’un antalgique opioïde. Un laxatif stimulant,

même durant un temps prolongé, est justifié dans cette

situation.

• Gare aux maladies inflammatoires chroniques de

l’intestin

En cas de maladie inflammatoire chronique de l’intestin, maladie

de Crohn ou rectocolite hémorragique, les laxatifs exposent à une

aggravation de la maladie.



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• Gare au cumul de risques avec les associations de

sub stances

Nombre de spécialités à base de laxatifs contiennent des associations

de sub stances à visée laxative qui exposent chacune

à ses effets indésirables propres. Ces sub stances sont parfois

seulement signalées dans les excipients, tels que des sels de

sodium, de potassium, de magnésium et autres. Ces sub stances

sont à prendre en compte en ce qui concerne leur profil d’effets

indésirables et leurs risques d’interactions.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut examiner soigneusement

la composition des spécialités à base de laxatifs, en portant

attention jusqu’aux excipients.

• Gare aux laxatifs dits naturels

Sous couvert de fibres végétales et de fruits, certains produits,

notamment des compléments alimentaires, ne contiennent que

peu de fibres végétales alors qu’ils contiennent divers laxatifs

stimulants tels que extraits de rhubarbe, tamarin, etc., notamment

dans les tisanes laxatives.

• Diminution de l’absorption de médicaments

L’accélération du transit, voire la dia rrhée provoquée par les

laxatifs, exposent à une diminution de l’absorption intestinale de

certains médicaments.

Patient(e)s sous...

◾ Patients sous laxatif de lest

Les laxatifs dits de lest sont des laxatifs de première ligne chez

les patients constipés chroniques mal soulagés par des mesures

hygiénodiététiques et comportementales.

Ce sont : le son de blé, l’ispaghul, le psyllium, la méthylcellulose,

le sterculia (alias gomme de Karaya).

+ Lire “Laxatifs de lest” (sub stances)

◾ Patients sous laxatif osmotique dit sucré ou sous

macrogol

Les laxatifs dits sucrés tels que le lactulose, le lactitol, le sorbitol,

pour mémoire le pentaérythritol ; et certains polymères de haut

poids moléculaire tels les macrogols, alias polyéthylène glyco ls,

sont des laxatifs osmotiques.

Ils sont administrés par voie orale, et par voie rectale aussi pour

le sorbitol.

Leur efficacité est démontrée. Les macrogols ont une efficacité

plus marquée que le lactulose. Leurs effets indésirables principaux

sont des douleurs abdominales avec ballonnements, des

aggravations de maladies inflammatoires coliques chroniques.

Leur balance bénéfices-risques est favorable.

Les laxatifs osmotiques sucrés et les macrogols sont une option

chez les patients adultes insuffisamment soulagés par des laxatifs

de lest.

Ils sont un traitement de premier choix chez les enfants.

+ Lire “Laxatifs osmotiques dits sucrés et macrogol” (substances)

◾ Patients sous laxatif lubrifiant

La paraffine, sous forme liquide (alias huile de vaseline) ou sous

forme solide par voie orale est le seul laxatif lubrifiant utilisé.

Les laxatifs lubrifiants sont en général à éviter ou à utiliser de

manière ponctuelle.

La paraffine liquide est une option en cas de constipation occasionnelle

chez les grands enfants. Elle est à écarter chez les

nourrissons, les jeunes enfants et toutes les personnes qui ont

des troubles de la déglutition en raison du risque élevé de fausse

route et d’inhalations bronchiques.

+ Lire “Laxatifs lubrifiants” (sub stances)

◾ Patients sous laxatif stimulant

Les laxatifs stimulants, alias “laxatifs irritants”, ne sont à utiliser

que sur de courtes durées, pour un usage ponctuel après échec

des autres types de laxatifs. Ils sont parfois utiles chez des patients

alités en fin de vie.

En traitement prolongé ou répété, ils exposent notamment à une

accoutumance, une dépendance, des abus, et des effets indésirables

digestifs graves voire mortels.

+ Lire “Laxatifs stimulants” (sub stances)

◾ Patients sous laxatif osmotique salin à base de

sels de magnésium

Les laxatifs osmotiques salins sont à éviter en raison de leurs

effets indésirables et de leurs inter actions médicamenteuses. Ils

sont composés de sels de magnésium tels que l’hydro xyde de

magnésium.

+ Lire “Laxatifs osmotiques salins à base de sels de

magnésium” (sub stances)

◾ Patients sous laxatif osmotique salin à base de

phosphate de sodium

Le phosphate de sodium est surtout utilisé dans des lavements

et par voie orale pour des lavages coliques en préparation soit

de la chirurgie colique, soit des examens radiologiques ou endoscopiques

du côlon.

Les lavements rectaux avec le phosphate de sodium sont à écarter

chez les enfants car ils exposent à des désordres électro lytiques

graves.

+ Lire “Laxatifs osmotiques salins à base de phosphate de

sodium” (sub stances)

◾ Patients sous laxatif par voie rectale

Les laxatifs par voie rectale ont des compositions diverses avec

souvent des associations de sub stances. Leur utilisation par voie

rectale ne met pas à l’abri des effets indésirables des sub stances

qui entrent dans leur composition.

+ Lire “Laxatifs par voie rectale” (sub stances)

◾ Patients sous prucalopride

Le prucalopride a une efficacité modeste sur la constipation et ses

risques sont mal évalués, ce qui en fait un médicament à éviter

dans la constipation chronique.

Le prucalopride a une balance bénéfices-risques défavorable.

+ Lire “prucalopride” (sub stances)

◾ Patients sous méthylnaltrexone ou naloxégol 2018

La méthylnaltrexone est une option pour le traitement des patients

gênés par une constipation liée aux opioïdes. Elle réduit alors

légèrement le recours à des lavements.

Dans le traitement de la constipation liée aux opioïdes, l’intérêt

du naloxégol n’est pas démontré. Il a un effet favorable sur le

transit mais des effets indésirables probablement aussi gênants

que la constipation.

+ Lire “méthylnaltrexone ou naloxégol” (sub stances)

◾ Patients sous linaclotide

Chez les patients ayant des troubles fonctionnels intestinaux

récurrents avec prédominance de constipation, le linaclotide n’a

pas d’intérêt démontré par rapport aux laxatifs de première ligne

déjà disponibles.

+ Lire “linaclotide” (sub stances)



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Associations de laxatifs

Les associations de laxatifs n’ont pas une balance bénéfices-risques

favorable : les risques d’effets indésirables et d’interactions s’additionnent

sans réel bénéfice pour le patient.

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8-1 Patientes sous contraception

Patient(e)s sous... .................................................................................................................. 73

Patientes sous estro progestatif à dose contraceptive 2018 .......................... 73

Patientes sous progestatif non associé à dose contraceptive 2018 ........ 73

Patientes sous contraception postcoïtale 2018 ....................................................... 74

Parmi les méthodes de contraception, les options de 1er

choix pour de nombreuses femmes sont un dispositif

intra -utérin (DIU) ou une contraception estro progestative.

Une contraception par progestatif seul, le plus souvent par

voie orale, est une alternative quand un estro gène est à

éviter.

Lorsqu’un DIU est choisi, un DIU au cuivre est une option

de premier choix. Un DIU au lévonorgestrel est une alternative

notamment quand un DIU au cuivre provoque des

douleurs pelviennes ou des saignements menstruels trop

importants.

Divers contraceptifs hormonaux sont commercialisés pour

être utilisés par voie orale, percutanée, vaginale ou en implant.

Les contraceptifs estro progestatifs de référence sont des

associations orales de lévonorgestrel ou de noréthistérone

avec 30 microg à 40 microg d’éthinylestradiol par comprimé.

Quand un estro gène est à éviter, les contraceptifs oraux à

base de progestatifs seuls faiblement dosés sont une option

dont l’efficacité semble un peu inférieure à celle des associations

estro progestatives, surtout chez les femmes jeunes,

avec un profil d’effets indésirables différents. Un implant

sous-cutané de progestatif seul ou des progestatifs injectables

sont d’autres options.

Les préservatifs, masculins ou féminins, sont moins efficaces

que les DIU ou la contraception hormonale. Ce sont les seules

méthodes contraceptives qui limitent la transmission des

infections sexuellement transmissibles.

D’autres méthodes ont une efficacité contraceptive faible,

notamment : utilisation de diaphragmes, capes cervicales,

spermicides, les méthodes dites naturelles (par exemple la

“méthode du retrait”, la “méthode de la température"). Les

spermicides améliorent l’efficacité des méthodes contraceptives

barrières (préservatifs, capes cervicales, diaphragmes).

Pour les personnes ne désirant plus avoir d’enfant, la stérilisation

tubaire chez les femmes et la vasectomie chez les

hommes sont des options à visée définitive.

Des contraceptifs oraux dits d’urgence sont destinés à un

usage ponctuel postcoïtal. Dans cette situation, la pose d’un

dispositif intra -utérin au cuivre dans les 5 jours suivant le

rapport sexuel est l’option d’efficacité la plus certaine.

Patient(e)s sous...

◾ Patientes sous estro progestatif à dose

contraceptive 2018

Les associations estro progestatives à but contraceptif diffèrent

selon les pays et les formes disponibles varient selon les autorisations

de mise sur le marché.

Les contraceptifs estro progestatifs de premier choix sont des



Les estro progestatifs contenant de l’estradiol n’apportent pas

d’avantage.

Par rapport aux contraceptifs estro progestatifs oraux dosés

à 30-40 microg d’éthinylestradiol, les contraceptifs dosés

à 20 microg d’éthinylestradiol réduisent le risque d’embolie pulmonaire,

d’AVC ischémique et d’infarctus du myo carde. Ils exposent

à un risque accru d’échec contraceptif en cas d’oubli de prise.

Dans certaines spécialités contraceptives estro progestatives, les

doses d’hormones varient au cours des 21 jours de prise sans

avantage ou désavantage notable en premier choix.

Une spécialité en prise continue d’éthinylestradiol + lévonorgestrel

sur 3 mois est destinée à espacer les hémorragies utérines

de privation.

Les estro progestatifs contenant plus de 40 microg d’éthinylestradiol

exposent à plus d’effets indésirables sans amélioration de

l’efficacité contraceptive.

Les estro progestatifs contenant un progestatif dit de troisième

génération (gestodène, désogestrel), de la cyprotérone ou de

la drospirénone exposent à un surcroît de troubles thromboemboliques.

L’association estro progestative à base de chlormadinone

a un risque thrombo embolique mal cerné. Les autres

progestatifs utilisés au sein d’association estro progestatives sont :

le diénogest, le nomégestro l, la norelgestro mine, le norgestimate.

Les estro progestatifs en patch ont une balance bénéfices-risques

défavorable. L’anneau vaginal à base d’éthinylestradiol + étonogestrel

expose à plus d’effets indésirables notamment thromboemboliques

sans efficacité supérieure aux estro progestatifs à base

de lévonorgestrel.

Divers progestatifs sont destinés à être administrés sans estro gène.

+ Lire la section “Patientes sous progestatif non associé à dose

contraceptive”

+ Lire “Estroprogestatifs à dose contraceptive” (sub stances)

◾ Patientes sous progestatif non associé à dose

contraceptive 2018

Des progestatifs sont utilisés à visée contraceptive sans être

associés à des estro gènes.

Le lévonorgestrel et le désogestrel sont utilisés par voie orale à

faible dose quotidienne. Le lévonorgestrel est utilisé aussi sous

forme de dispositifs intra utérins. L’implant d’étonogestrel assure

une contraception d’environ 3 ans et la médroxyprogestérone

injectable d’environ 3 mois.

Quand une contraception hormonale est envisagée et qu’un

estro gène est à éviter (notamment lors de certaines affections

cardio vasculaires ou en cas d’allaitement maternel), un progestatif

seul faiblement dosé par voie orale est une option. En pratique

courante, l’efficacité des progestatifs oraux faiblement dosés semble

un peu inférieure à celle des estro progestatifs oraux, surtout chez

les femmes les plus jeunes. Les contraceptifs progestatifs oraux



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8-1 Patientes sous contraception

faiblement dosés sont à prendre à heure fixe, tous les jours, sans

interruption entre les plaquettes.

Le lévonorgestrel est utilisé aussi sous forme de dispositif intrautérin.

Le recours à un progestatif en implant sous-cutané est une

alternative à la contraception hormonale orale pour les femmes

qui souhaitent une contraception hormonale, mais à qui une

contraception orale ne convient pas.. Cette contraception d’une

durée de plusieurs années est réversible par le retrait de l’implant.

La médroxyprogestérone injectable de résorption lente a une

efficacité contraceptive d’environ 3 mois.

Le lévonorgestel est aussi utilisé pour la contraception post coïtale.

+ Lire la section “Patientes sous contraception postcoïtale”

+ Lire “Progestatifs” (sub stances)

◾ Patientes sous contraception postcoïtale 2018

Une contraception postcoïtale vise à éviter une grossesse non

désirée après un rapport sexuel sans contraception ou quand un

incident a compromis l’efficacité de la méthode contraceptive.

Les méthodes de contraception postcoïtale de premier choix sont

la prise orale unique de lévonorgestrel, un progestatif, ou la pose

d’un dispositif intra -utérin au cuivre.

L’ulipristal, un agoniste-antagoniste des récepteurs de la progestérone,

est moins évalué et sans avantage démontré par rapport

au lévonorgestrel.

En cas d’association avec un médicament inducteur enzymatique

et chez les femmes obèses ou pesant plus de 75 kg, l’efficacité

du lévonorgestrel et de l’ulipristal en contraception d’urgence est

peut-être réduite.

La pose d’un dispositif intra -utérin au cuivre dans les 5 jours

suivant le rapport sexuel est l’option d’efficacité la plus certaine

et est à privilégier dans ces situations.


+ Lire “ulipristal” (sub stances)

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8-2 Patientes ménopausées



Des médicaments aggravent les sym ptômes de la

ménopause ....................................................................................................................................... 75

Patient(e)s sous... .................................................................................................................. 75

Patientes sous estro progestatif à dose sub stitutive ........................................... 75

Patientes sous tibolone ............................................................................................................... 76

Patientes sous ospémifène....................................................................................................... 76

Patientes sous phytoestro gène : soja, trèfle et houblon .................................. 76

Patientes sous Cimicifuga ......................................................................................................... 76

Patientes sous estro gènes équins + bazédoxifène 2018 ................................... 76

Patientes sous estro gène par voie vaginale 2018 ................................................... 76

Autres ......................................................................................................................................................... 76

La ménopause est une aménorrhée permanente liée à

l’arrêt de l’activité folliculaire ovarienne. L’âge médian de

début de la ménopause est d’environ 50 ans.

Dans les années qui précèdent la ménopause, appelées

transition ménopausique, les sécrétions ovariennes d’estrogènes

déclinent et sont parfois fluctuantes, les cycles menstruels

sont irréguliers avec des saignements utérins perturbés.

Le déclin des concentrations d’estro gènes autour de la

ménopause est associé à des sym ptômes à court et long

terme, mais le rôle du vieillissement est difficile à différencier

de celui du déclin en estro gènes. Ce déclin a des conséquences

avérées : instabilité vasomotrice avec des bouffées de chaleur

et des sueurs nocturnes, sécheresse et atrophie vaginale et

dyspareunie, ostéoporose et augmentation de la fréquence

des fractures. D’autres sym ptômes peu spécifiques d’ordre

psychologique sont rapportés, sans qu’une plus grande

fréquence de la dépression autour de la ménopause soit

démontrée. Des sym ptômes urinaires sont fréquents chez

les femmes âgées et surviennent parfois à la ménopause

sans qu’une relation avec le déclin des estro gènes ne soit

démontrée.

La ménopause est un processus physiologique. Les traitements

proposés visent à soulager momentanément des

sym ptômes quand ils existent et sont jugés pénibles par les

patientes.

Le principe du traitement hormonal estro progestatif est de

remplacer les hormones qui ne sont plus produites par

l’ovaire, ce qui soulage en partie certains sym ptômes. Mais

ce traitement expose à un risque accru de divers cancers et

d’accidents vasculaires. Sa balance bénéfices-risques est le

plus souvent défavorable.

La tibolone, un stéroïde de synthèse aux propriétés estrogéniques,

progestatives et andro géniques, est moins bien

évaluée que certaines associations estro progestatives et n’a

pas d’avantage prouvé ni en termes d’efficacité ni en termes

d’effets indésirables. La tibolone a une balance bénéfices-risques

défavorable.

De très nombreux autres médicaments non hormonaux sont

commercialisés pour le soulagement des sym ptômes de la

ménopause, dont des plantes. Leur évaluation clinique est

pauvre.

En cas de sécheresse vaginale liée à la ménopause, un gel

vaginal à base d’eau est le premier choix. Une estro génothérapie

par voie vaginale est une alternative à réserver aux

femmes qui restent très gênées, à la dose minimale efficace,

en évitant une prise sur une longue durée en raison d’un

risque de passage dans la circulation générale.

L’ospémifène oral, un agoniste-antagoniste de récepteurs

aux estro gènes, est peu ou pas efficace pour soulager les

troubles de l’atrophie vulvovaginale liée à la ménopause.

Sa balance bénéfices-risques est globalement défavorable

du fait des effets indésirables.

Des médicaments aggravent les sym ptômes de

la ménopause

Certains médicaments causent ou aggravent des sym ptômes de

la ménopause tels que les bouffées de chaleur :

• le raloxifène, le bazédoxifène et le lasofoxifène, des agonistes-antagonistes

des récepteurs aux estro gènes :

+ Lire le chapitre 20-2 “Patients ayant une ostéoporose”

• les anti estro gènes tels que le tamoxifène, le torémifène, le

fulvestrant ;

• les in hibiteurs de l’aromatase tels que l’anastrozole, l’exémestane,

le létrozole ;

• les agonistes de la gonadoréline tels que la goséréline et la

leuproréline :

+ Lire le chapitre 1-2 “Patientes ayant un cancer du sein”

L’ovariectomie, certaines chimiothéra pies anti cancéreuses, certaines

radiothéra pies produisent une ménopause en supprimant

l’activité ovarienne.

Patient(e)s sous...

◾ Patientes sous estro progestatif à dose substitutive

Le traitement hormonal sub stitutif de la ménopause associe une

faible dose d’estro gène, destinée à soulager les sym ptômes de

la réduction de la production d’estro gènes liée à la ménopause,

avec un progestatif, destiné à contrebalancer l’effet cancérogène

des estro gènes sur l’utérus.

Le traitement hormonal sub stitutif de la ménopause est un traitement

des sym ptômes de la ménopause, notamment des bouffées

de chaleur et des sym ptômes liés aux troubles trophiques



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vaginaux. Ce traitement freine l’évolution de l’ostéoporose. Il ne

protège pas du déclin cognitif.

Les estro progestatifs exposent à des effets indésirables cardiovasculaires

et cancérogènes notamment à des cancers du sein. Si le

traitement est décidé malgré ses risques, il est préférable d’utiliser

la dose la plus faible pendant une durée la plus courte possible.

À la ménopause, prendre systématiquement des hormones dans

le but de compenser la baisse en estro gènes présente plus de

risques que de bénéfices. Quand les troubles sont pénibles, une

hormonothéra pie sub stitutive peut être envisagée au cas par cas.

Les associations estro progestatives dans le traitement hormonal

sub stitutif de la ménopause diffèrent selon les pays et les formes

disponibles varient selon les autorisations de mise sur le marché.

D’autres traitements ont une meilleure balance bénéfices-risques

dans l’ostéoporose :

+ Lire le chapitre 20-2 “Patients ayant une ostéoporose”

+ Lire “Estroprogestatifs à dose sub stitutive” (sub stances)

◾ Patientes sous tibolone

La tibolone a une évaluation clinique beaucoup plus limitée

que celle de certaines associations estro progestatives pour

l’hormonothéra pie sub stitutive de la ménopause.

La tibolone a une balance bénéfices-risques défavorable.

+ Lire “tibolone” (sub stances)

◾ Patientes sous ospémifène

L’ospémifène est un agoniste-antagoniste des récepteurs aux

estro gènes par voie orale, comme le torémifène dont il est un

métabolite.

L’ospémifène a une balance bénéfices-risques globalement défavorable

chez les femmes ménopausées gênées par des troubles

vulvovaginaux.

+ Lire “ospémifène” (sub stances)

◾ Patientes sous phytoestro gène : soja, trèfle et

houblon

Certains extraits végétaux inter agissent avec les récepteurs aux

estro gènes et sont, de ce fait, dénommés phytoestro gènes, notamment

ceux tirés du soja, du trèfle et du houblon.

Les effets indésirables et les inter actions des phytoestro gènes

n’ont pas été évalués de façon approfondie. Des risques liés à

leurs effets estro géniques, notamment en termes de cancers du

sein ou de l’utérus, sont à mettre en balance avec un effet modeste

sur la fréquence des bouffées de chaleur.

◾ Patientes sous Cimicifuga

Les extraits de Cimicifuga sont peu évalués. Les quelques études

disponibles n’ont pas montré de bénéfices dans les troubles de

la ménopause.

Le Cimicifuga est un extrait de racines de Cimicifuga racemosa

(Actaea racemosa), une renonculacée.

Les extraits de Cimicifuga exposent à des atteintes hépatiques

graves, des réactions allergiques et des troubles digestifs.

Pour les effets indésirables et les inter actions médicamenteuses

liés aux estro gènes :

+ Lire la section “Patientes sous estro progestatif à dose substitutive”

Le bazédoxifène est un agoniste-antagoniste des récepteurs aux

estro gènes, aux effets agonistes des estro gènes sur l’os et antagonistes

sur les seins et l’endo mètre.


liés au bazédoxifène :

+ Lire “Agonistes-antagonistes des récepteurs estro géniques :

raloxifène, etc.” (sub stances)

L’association des estro gènes au bazédoxifène majore le risque

d’effets indésirables thrombo emboliques veineux.

◾ Patientes sous estro gène par voie vaginale 2018

Chez les femmes gênées par des troubles vulvovaginaux liés à la

ménopause malgré l’utilisation de lubrifiants, une estro génothérapie

vaginale à la dose minimale efficace et sur une durée la plus

courte possible est une option, en l’absence de maladie thromboembolique

ou de tumeur estro génodépendante.

Les estro gènes disponibles pour une administration vaginale sont

l’estriol, le promestriène et l’estradiol. Ils le sont sous plusieurs

formes (crème, gel, comprimés, ovules). Leur posologie est mal

établie, avec généralement plusieurs applications par semaine.

+ Lire “Estrogènes par voie vaginale” (sub stances)

◾ Autres

La bêta -alanine est un acide aminé sans efficacité démontrée

au-delà d’un effet placebo, ni aucune inter action médicamenteuse

notable rapportée.

Des psychotropes ont été proposés. Le véralipride, un neuroleptique,

a été retiré du marché du fait de ses effets extrapyramidaux.

Le développement de la desvenlafaxine, proche de la

venlafaxine, un anti dépresseur, a été arrêté avant commercialisation

du fait d’une balance bénéfices-risques défavorable.

Lors de l’utilisation de la testostérone chez des femmes ovariectomisées,

aucune amélioration tangible de l’activité sexuelle n’a été

démontrée. Et les effets indésirables andro géniques cutanés de la

testostérone (hirsutismes, acnés) sont fréquents et peu réversibles.


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◾ Patientes sous estro gènes équins + bazédoxifène

2018

Chez les femmes très gênées par des sym ptômes liés à la ménopause,

les risques de thrombo ses veineuses, d’embolies pulmonaires

et de cancers hormonodépendants de l’association à doses

fixes estro gènes équins + bazédoxifène par voie orale ont été

trop peu évalués. Sa balance bénéfices-risques est défavorable.

Cette association à doses fixes n’est plus commercialisée en France.

Les estro gènes équins conjugués sont un mélange extrait d’urines

de juments gravides contenant plus de 160 sub stances, dont

certaines ont une activité estro génique.



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8-5 Patientes ayant une infection vulvovaginale ou du col utérin


8-5 Patientes ayant une infection vulvovaginale ou du

col utérin

Des médicaments qui causent ou aggravent une

infection vulvovaginale ............................................................................................... 78

Patient(e)s sous... .................................................................................................................. 79

Patientes sous anti fongique azolé ..................................................................................... 79

Patientes sous nystatine ............................................................................................................ 79

Patientes sous nitro-imidazolé .............................................................................................. 79

Patientes sous cycline .................................................................................................................. 79

Patientes sous azithromycine ou érythromycine ................................................... 79

Patientes sous bêta lactamine ................................................................................................ 79

Patientes sous céphalo sporine ............................................................................................. 80

Patientes sous spectinomycine ............................................................................................ 80

Patientes sous fluoro quinolone ............................................................................................ 80

Patientes sous polymyxine B .................................................................................................. 80

Patientes sous povidone iodée ............................................................................................. 80

Patientes sous chlorquinaldol ................................................................................................ 80

Patientes sous benzydamine .................................................................................................. 80

Associations d’anti-infectieux ......................................................................... 80

Les infections vulvovaginales ou du col utérin sont des

infections génitales basses. Elles se manifestent selon les

cas, par des pertes vaginales, alias leucorrhées, malodorantes

ou non, un prurit ou des brûlures, et parfois des douleurs

au moment des rapports sexuels.

Les infections vulvovaginales les plus fréquentes sont les

candidoses, puis les trichomonases, les vulvovaginites bactériennes

non spécifiques, etc. Classiquement, certains

aspects cliniques orientent vers tel ou tel agent infectieux :

odeur, prurit local, aspect des pertes. Des pertes blanches

épaisses, sans odeur, et un prurit orientent vers une vaginite

à Candida. Des pertes gris clair, malodorantes orientent vers

une vaginose bactérienne. Des pertes abondantes, jaunes

verdâtres, parfois mousseuses, malodorantes orientent vers

une vaginite à Trichomonas vaginalis. Mais il n’y a pas toujours

de forte corrélation entre les sym ptômes et les causes.

Certaines bactéries sont surtout à l’origine d’infections du

col utérin ou du méat de l’urètre, notamment les infections

par Chlamydia trachomatis, et par Neisseria gonorrhoeae.

Ces infections sont souvent associées. Elles sont aussi à

l’origine d’infections génitales hautes, qui exposent à une

diminution de la fertilité.

Certaines infections vulvovaginales sont sexuellement transmissibles

: trichomonase, chlamydiase, gonorrhée, syphilis.

Dans ces cas, une protection contre leur transmission, un

dépistage d’autres infections sexuellement transmissibles,

voire un traitement médicamenteux du partenaire sont à

entreprendre en même temps afin de prévenir les récidives.

La plupart des agents en cause dans les infections génitales

basses de la femme peuvent être mises en évidence par des

examens para cliniques : examen direct au microscope,

culture, ou recherche par test d’ampliation génique, tel qu’une

PCR (polymerase chain reaction).

Quand aucun agent infectieux n’est mis en évidence, face à

des sym ptômes évoquant une vaginite, on évoque : le manque

de sensibilité de certains tests ; des réactions muqueuses à

des irritants ou des allergènes, tels que des produits d’hygiène

par exemple.

Candidoses vaginales

Les infections vulvovaginales par Candida albicans ne sont

ni des infections opportunistes ni des infections sexuellement

transmissibles. Le traitement de référence de ces vulvovaginites

est un anti fongique azolé par voie locale, monodose

le plus souvent.

Le fluconazole, un azolé, est proposé sous forme orale en

prévention des récidives, voire en traitement des candidoses

génitales en dose unique. Son utilisation est limitée par ses

effets indésirables et son effet tératogène mal cerné.

La nystatine est un anti fongique actif sur les Candida, y

compris d’autres espèces que Candida albicans. Elle est

associée à d’autres anti -infectieux sous formes topiques

pour une utilisation dans les infections vulvovaginales d’origine

incertaine (néomycine + polymyxine + nystatine ou

métronidazole + néomycine + nystatine), sans évaluation

probante de l’intérêt de ces associations.

Vaginoses bactériennes non spécifiques

Les vaginoses bactériennes non spécifiques sont liées à une

modification de la flore vaginale avec disparition de la flore

lactique normale et prolifération associée de divers germes,

dont Gardnerella vaginalis, de germes anaérobies et de

Mycoplasma hominis.

Chez une femme enceinte, un lien entre vaginose bactérienne

et accouchement prématuré est évoqué. Cependant, les

bénéfices d’un dépistage ou d’un traitement des vaginoses

asym ptomatiques ne sont pas établis, pour l’enfant à naître.

L’antibiotique de première ligne est le métronidazole par voie

orale ou par voie locale. Les données d’évaluation du métronidazole

au cours de la grossesse n’ont pas montré de risques

particuliers.

Les ovules de povidone iodée et de chlorquinaldol, deux

anti septiques, sont d’efficacité incertaine dans les infections

vaginales.



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Trichomonases

Les infections vulvovaginales par Trichomonas vaginalis

persistent dans plus de 75 % des cas en l’absence de traitement.

Cette infection est sexuellement transmissible.

D’éventuels effets délétères de cette infection, sur le cours

de la grossesse ou les enfants à naître, ne sont pas démontrés.

En dehors de la grossesse, le traitement de première ligne

est un nitro-imidazolé : le métronidazole ou le tinidazole. Au

cours de la grossesse, le métronidazole par voie orale est le

médicament le mieux évalué, sans mise en évidence de

risques particuliers.

Infections génitales par Chlamydia trachomatis

Les infections génitales par Chlamydia trachomatis sont

souvent asym ptomatiques, ou avec des sym ptômes peu

spécifiques. Elles passent aisément inaperçues. Ces infections

persistent parfois plusieurs mois et progressent vers les

voies génitales supérieures.

Elles exposent à des douleurs pelviennes, une diminution

de fertilité et une augmentation du risque de grossesse

extra-utérine à long terme chez les femmes ; et à des orchi-épididymites

et peut-être à une moindre fertilité chez les hommes.

C’est une infection sexuellement transmissible.

La transmission à l’enfant au moment de l’accouchement

est à l’origine de conjonctivites et d’infections pulmonaires

d’évolution favorable spontanément.

Le traitement anti biotique de première ligne dans les infections

vulvovaginales par Chlamydia trachomatis sont l’azithromycine

en dose unique ou la doxycycline en traitement

de 7 jours, avec disparition de la bactérie dans au moins 97 %

des cas. L’azithromycine, voire l’amoxicilline, sont des options

pendant la grossesse. La doxycycline est à écarter pendant

la grossesse.

Gonococcie

L’infection génitale par Neisseria gonorrhoeae, alias gonocoque,

se transmet de manière directe, généralement lors

de rapports sexuels. Chez les femmes, l’infection gonococcique

est asym ptomatique dans plus de la moitié des cas.

Quand elle est sym ptomatique, l’infection provoque une

cervicovaginite avec écoulements vaginaux purulents (leucorrhée),

à laquelle s’associe une urétrite ou des saignements

anormaux. Souvent le seul signe est une leucorrhée.

Parfois, la dissémination locorégionale est à l’origine d’endométrite,

de salpingite, ou de syndrome inflammatoire pelvien

avec douleurs chroniques, dont la stérilité est une des complications.

Chez les femmes enceintes, une infection gonococcique non

traitée augmente le risque d’accouchement prématuré, de

chorio-amniotite et d’infection post-natale. Quand la mère

a une cervicite gonococcique au moment de la naissance,

le nouveau-né est parfois infecté lors du passage dans la

filière génitale, avec apparition d’une ophtalmie purulente

après une incubation de 3 jours à 15 jours.

Le traitement de premier choix est la ceftriaxone, une céphalosporine

de troisième génération. Le céfixime, une autre

céphalo sporine de troisième génération, est une option de

second choix quand un traitement injectable paraît inapproprié.

Pour mémoire la spectinomycine, un aminoside, est

une alternative. Les pénicillines et les fluoro quinolones ne

sont plus adaptées au traitement probabiliste des gonococcies

en raison de la fréquence élevée des résistances bactériennes.

Infections vaginales à streptocoque B

Les infections vaginales à streptocoque B sont asymptomatiques.

L’infection vaginale à streptocoque B chez une femme enceinte

expose le nouveau-né à une méningite parfois mortelle ou

laissant des séquelles. C’est la première cause d’infection

bactérienne néonatale grave dans les pays riches. Une antibioprophylaxie

(au cours du travail et jusqu’à l’accouchement)

est utile pour la prévention néonatale de ces infections. Parmi

les pénicillines, la pénicilline G (alias benzylpénicilline) est

l’antibiotique de choix en raison de son spectre plus étroit

que celui des pénicillines A, ce qui diminue le risque de

sélection d’autres bactéries résistantes.

Syphilis

L’infection à Treponema pallidum, c’est-à-dire la syphilis,

maladie grave sexuellement transmissible, expose à une

très grande diversité de troubles. Typiquement, elle commence,

chez les femmes, par une infection vulvaire ou

vaginale. Quelques semaines après un contact infectant, une

lésion ulcérée apparaît, le chancre syphilitique, en général

indolore. En l’absence de traitement, ce chancre disparaît,

en 3 à 6 semaines en général. L’évolution typique comporte

ensuite une période asym ptomatique de quelques mois,

puis des manifestations très variées affectant divers organes,

dont typiquement une éruption cutanée généralisée touchant

jusqu’aux paumes des mains et aux plantes des pieds. Des

atteintes neuro logiques, cardio vasculaires et cutanées surviennent

aux stades tardifs de l’infection.

Même en l’absence de sym ptome, la syphilis se transmet

de la mère à l’enfant à naître, exposant à l’arrêt de la grossesse,

ou à la naissance d’un enfant atteint de syphilis

congénitale.

Le traitement de référence est une pénicilline, la benzathine

benzylpénicilline par voie intra musculaire. D’autres bêta -

lactamines sont actives, notamment la ceftriaxone injectable.

La doxycycline est utilisée en cas d’allergies aux pénicillines.

La doxycycline par voie orale semble être l’option de choix

en cas d’allergie aux pénicillines et de troubles de la coagulation

contre-indiquant la voie intra musculaire lors d’une

syphilis précoce.

Des médicaments qui causent ou aggravent

une infection vulvovaginale

Les médicaments qui exposent à des infections vulvovaginales sont

principalement les anti biotiques, les médicaments ayant un effet

immuno dépresseur, les gliflozines et certains traitements locaux.

• Les anti biotiques

Exposent à des perturbations de la flore vaginale, et à des candidoses

vulvovaginales

• Les médicaments immuno dépresseurs


:



pomalidomide ;








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le védolizumab ;


: le bélimumab ;




;




− etc.


intense :








− etc.




médicamenteuses”

• Les gliflozines, des hypo glycémiants, exposent à des

infections génitales dont des vulvovaginites

La canagliflozine, la dapagliflozine et l’empagliflozine in hibent la

réabsorption de glucose dans le rein et augmentent l’élimination

urinaire de glucose. Les infections génitales sont liées à la présence

de concentrations élévées de glucose dans les urines.

• Certains dispositifs ou médicaments appliqués dans

le vagin induisent ou aggravent les sym ptômes de

vulvovaginites

Il s’agit principalement : de spermicides, d’antifongiques ou d’antiseptiques

par voie vaginale (l’éconazole, la povidone iodée, etc.),

certains corps étrangers insérés dans le vagin : tampons, capes

cervicales, préservatifs, etc.

Patient(e)s sous...

◾ Patientes sous anti fongique azolé

Les médicaments de choix des vaginites à Candida sont des antifongiques

azolés par voie vaginale.

Le clotrimazole, l’éconazole, le fenticonazole, le fluconazole,

l’isoconazole, le miconazole, le sertaconazole et le tioconazole sont

utilisés par voie vaginale. Les anti fongiques azolés exposent les

femmes à des effets indésirables vaginaux : prurits, sensations

de brûlure, irritations. L’administration de médicaments à visée

locale est suivie d’une certaine absorption et diffusion avec une

grande variabilité interindividuelle, et selon les conditions d’application.

Cela ne met pas à l’abri d’effets indésirables à distance,

de fréquence variable selon les patients et les situations.

Le fluconazole par voie orale en une seule dose est une alternative.

Il expose à des troubles digestifs et à des céphalées. À fortes doses

et en prise prolongée, le fluconazole est tératogène. Ce risque

n’est pas écarté avec une prise unique.

Les risques d’inactivation des produits spermicides ou de rupture

du préservatif ou du diaphragme ont été peu ou pas évalués

avec les anti fongiques azolés locaux. En pratique, l’échec de ces

contraceptions est à prévoir en cas d’utilisation d’un médicament

d’usage local à base d’antifongique azolé.

Sur les effets indésirables et les inter actions des anti fongiques

azolés :

+ Lire “Antifongiques azolés oraux ou intra veineux” (substances)

◾ Patientes sous nystatine

La nystatine est utilisée dans les candidoses vaginales associée

avec d’autres anti -infectieux par voie vaginale.

+ Lire la section “Associations d’anti-infectieux”

+ Lire “nystatine orale ou vaginale” (sub stances)

◾ Patientes sous nitro-imidazolé

Les anti parasitaires et anti biotiques du groupe des dérivés

nitro-5-imidazolés commercialisés en France sont : le métronidazole,

l’ornidazole, le secnidazole et le tinidazole.

Le métronidazole ou le tinidazole, par voie orale, en traitement

de 7 jours à 10 jours ou en prise unique sont le premier choix dans

les infections vaginales à Trichomonas vaginalis, en dehors de la

grossesse. Chez les femmes enceintes, lorsqu’un médicament est

justifié, le métronidazole est le mieux évalué dans cette infection

vulvovaginale, sans avoir montré de risques particuliers.

Le métronidazole, utilisé par voie vaginale sous forme d’ovule,

est moins efficace que par voie orale dans les trichomonases.

On ne sait pas si cette forme augmente le risque d’inactivation

des produits spermicides. Elle augmente le risque de rupture du

préservatif ou du diaphragme.

L’ornidazole, le secnidazole et le ténonitrozole n’ont pas d’avantage

en termes d’efficacité ou d’effets indésirables par rapport au

métronidazole ou au tinidazole dans le traitement des infections

à Trichomonas.

Le métronidazole, par voie orale, est aussi le médicament de référence

des infections vaginales à Gardnerella vaginalis, à germes

anaérobies ou à Mycoplasma hominis.

Le secnidazole et le tinidazole sont d’autres options.

+ Lire “Nitro-imidazolés” (sub stances)

◾ Patientes sous cycline

La doxycycline est utilisée dans le traitement curatif des infections

génitales par Chlamydia trachomatis, en dehors de la grossesse.

Les cyclines sont des anti biotiques actifs utilisés dans la syphilis

en cas d’allergie à la pénicilline.


◾ Patientes sous azithromycine ou érythromycine

L’azithromycine et l’érythromycine sont utilisées dans le traitement

curatif des infections génitales par Chlamydia trachomatis,

Treponema pallidum.


◾ Patientes sous bêta lactamine

La pénicilline G, alias benzylpénicilline, est un médicament de

première ligne dans le traitement des infections vaginales par

streptocoque B et de la syphilis, quel que soit son stade d’évolution.



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L’amoxicilline est utilisée dans le traitement curatif des infections

génitales par Chlamydia trachomatis durant la grossesse.

+ Lire “pénicilline G” (sub stances)

+ Lire “amoxicilline” (sub stances)

◾ Patientes sous céphalo sporine

La ceftriaxone et le céfixime sont des anti biotiques de premier

choix dans le traitement des infections à gonocoque.

+ Lire “Céphalosporines” (sub stances)

◾ Patientes sous spectinomycine

La spectinomycine, un aminoside, était utilisée pour mémoire

contre le gonocoque.

Sur les inter actions des aminosides :

+ Lire “Aminosides” (sub stances)

◾ Patientes sous fluoro quinolone

Certaines fluoro quinolones comme la ciprofloxacine ou l’ofloxacine

sont parfois utilisées contre les souches de gonocoques sensibles.

+ Lire “Fluoroquinolones” (sub stances)

◾ Patientes sous polymyxine B

La polymyxine B, un anti biotique, est utilisée sous forme d’ovules,

en association avec d’autres anti -infectieux.

+ Lire la section “Associations d’anti-infectieux”

+ Lire “polymyxine B” (sub stances)

◾ Patientes sous povidone iodée

Les ovules de povidone iodée ou d’autres formes pour la voie

vaginale sont parfois utilisés dans les infections vaginales. Leur

évaluation dans cette situation clinique est pauvre.

La povidone iodée expose principalement à des brûlures et à des

douleurs vaginales.

L’administration locale de povidone iodée est suivie d’une certaine

absorption, avec une grande variabilité interindividuelle et selon

les conditions au moment de l’application. Elle est principalement

éliminée dans les urines.

L’absorption cutanéomuqueuse de povidone iodée expose à des

effets indésirables à distance de fréquence variable selon les

patientes et les situations. Il s’agit principalement de réactions

d’hyper sensibilité, d’hypo thyroïdies ou d’hyper thyroïdies, etc.

Une surcharge iodée chez une femme enceinte peut entraîner une

hypo thyroïdie fœtale à partir du deuxième trimestre de la grossesse

quand la thyroïde foetale commence à fixer l’iode.

La povidone iodée n’est pas compatible avec un emploi simultané

ou rapproché de spermicides ou d’antiseptiques.

L’application locale de la benzydamine est suivie d’une certaine

absorption, avec une grande variabilité interindividuelle et selon les

conditions au moment de l’application. Des études pharmacocinétiques

chez des femmes ont montré un faible passage systémique.

Au cours de la grossesse, les AINS sont à écarter en raison des

risques d’avortements spontanés et des malformations cardiaques

suite à l’exposition en début de grossesse, et des effets indésirables

rénaux et cardio pulmonaires suite à l’exposition in utero dès le 2 e

trimestre de grossesse.


Associations d’anti-infectieux

Les bénéfices de l’association à doses fixes néomycine + sulfate

de polymyxine B + nystatine et de l’association à doses fixes

métronidazole + néomycine + nystatine dans les infections vulvovaginales

n’ont pas été évalués par comparaison à chacune

des sub stances seules.

Les patientes sont exposées aux effets indésirables de chacune

des sub stances présentes dans les associations.

L’administration d’anti-infectieux à visée locale est suivie d’une



à des effets indésirables à distance de fréquence variable selon

les patientes et les situations.


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◾ Patientes sous chlorquinaldol

Le chlorquinaldol est un anti septique.Il expose surtout à des

irritations vaginales et à des hyper sensibilités.

L’administration de chlorquinaldol à visée locale est suivie d’une


et selon les conditions au moment de l’application. On ne dispose

pas d’informations sur son métabo lisme.

Pour mémoire, des comprimés gynéco logiques à base de chlorquinaldol

+ promestriène ont été parfois utilisés dans les infections

vaginales. Leur efficacité a été peu évaluée.

◾ Patientes sous benzydamine

La benzydamine est un anti -inflammatoire non stéroïdien (AINS).

Elle est utilisée par voie vaginale pour une action locale antalgique

dans les infections vaginales.

La benzydamine expose principalement à des irritations des

muqueuses et des hyper sensibilités.



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10 Immunodépression

10-1 Patients greffés

Effets indésirables communs aux immunodépresseurs

..................................................................................................................................... 81

Interactions communes aux immuno dépresseurs ...... 81

Patient(e)s sous... .................................................................................................................. 82

Patients sous ciclosporine ou tacrolimus ..................................................................... 82

Patients sous corti coïde .............................................................................................................. 82

Patients sous azathioprine ....................................................................................................... 82

Patients sous acide mycophéno lique ou mycophéno late mofétil ........... 82

Patients sous basiliximab ou daclizumab .................................................................... 82

Patients sous immuno globulines anti lymphocytes ............................................ 82

Patients sous sirolimus ou évérolimus........................................................................... 82

Patients sous bélatacept ............................................................................................................ 83

Patients sous muromonab-CD3............................................................................................ 83

Associations d’immuno dépresseurs chez les patients

greffés ........................................................................................................................................................ 83

Depuis les années 1960, le développement des médicaments

immuno dépresseurs a permis les greffes d’organes.

Dans les suites immédiates d’une greffe de rein par exemple,

les associations d’immuno dépresseurs permettent d’obtenir

environ 90 % de survie du greffon à 1 an.

Dans le domaine des greffes, les immuno dépresseurs sont

utilisés dans trois situations principales : la prévention du

rejet dans la période immédiate après la greffe, la prévention

à long terme du rejet, le traitement des épisodes aigus de

rejet. Dans le cas d’une greffe de moelle osseuse où des

tissus immuno compétents sont transplantés, les immunodépresseurs

sont utilisés pour la prévention de maladies du

greffon contre l’hôte.

Les immuno dépresseurs disponibles diffèrent par leur mécanisme

d’action et sont souvent associés pour obtenir un effet

optimal. Ils agissent à divers niveaux de la cascade immunitaire

qui débute par la reconnaissance par les lymphocytes

CD4-T des anti gènes étrangers des cellules du greffon.

Les lymphocytes CD4 activés sécrètent l’interleukine-2, une

lymphokine, qui cause la prolifération des cellules T. Les

cellules T activées provoquent le rejet en augmentant l’activité

des cellules B, des CD8-T cyto toxiques et des macrophages

soit directement soit par libération de cyto kines.

Les corti coïdes agissent à plusieurs niveaux dont la reconnaissance

de l’antigène et la production de lymphokines.

La ciclosporine et le tacrolimus préviennent la formation de

cellules T cyto toxiques en in hibant l’activation de la calcineurine,

une étape importante pour la libération d’interleukine

2 par les cellules T-helper.

Les anti corps monoclonaux ou polyclonaux tels que les

immuno globulines anti lymphocytes et pour mémoire le

muromonab-CD3 se lient aux cellules T et en diminuent le

nombre.

Le basiliximab et pour mémoire le daclizumab sont des

antagonistes des récepteurs de l’interleukine 2.

L’azathioprine et l’acide mycophéno lique bloquent la division

cellulaire des lymphocytes.

Le sirolimus et l’évérolimus in hibent la réponse des lymphocytes

T aux cyto kines.

Le bélatacept, en remplacement de la ciclosporine, n’augmente

pas l’efficacité anti rejet et il n’est pas démontré qu’il

diminue la néphrotoxicité à long terme.

Les associations proposées sont très nombreuses. Les associations

de référence comportent 3 médicaments : corti coïde

+ (ciclosporine ou tacrolimus) + (azathioprine ou acide

mycophéno lique). Des immuno globulines anti lymphocytes

ou un anti corps monoclonal sont parfois associés à un stade

très précoce au moment de l’induction.

Les effets indésirables à long terme des immuno dépresseurs

sont souvent préoccupants : infections, cancers, diabète,

hyper lipidémie, ostéoporose. Les maladies cardio vasculaires

sont une cause majeure de mort et de perte de greffon.

Dans le cas d’un épisode de rejet aigu, le traitement est basé

sur de fortes doses de corti coïde, et en cas d’épisodes plus

sévères, des immuno globulines anti lymphocytes ou pour

mémoire le muromonab-CD3. Le tacrolimus, l’acide

mycophéno lique, le sirolimus ont une efficacité sur le rejet

aigu. La ciclosporine et l’azathioprine sont inefficaces. Les

anti corps anti récepteurs de l’interleukine 2 n’ont pas d’efficacité

démontrée.

Effets indésirables communs aux immunodépresseurs

Les effets indésirables communs des immuno dépresseurs sont

liés à leurs effets sur le système immunitaire.

Les risques d’infections dépendent de l’intensité de l’immunodépression

et donc de la dose, du nombre et du type d’immunodépresseurs.

De nombreuses infections sont concernées dont la

tuberculose, des infections fongiques, des encéphalo pathies à

virus JC, etc.

Les immuno dépresseurs exposent à une augmentation de la

fréquence des cancers, notamment des lymphomes. Ce risque

dépend de l’intensité de l’immuno dépression et donc de la dose

et du nombre d’immuno dépresseurs.

La comparaison des risques spécifiquement liés à chaque immunodépresseur

est difficile.

Des syndromes inflammatoires de reconstitution immunitaire ont

été observés après arrêt brutal d’immuno dépresseurs.

Interactions communes aux immunodépresseurs

Les médicaments qui ont un effet immuno dépresseur exposent

à un risque accru d’infection et de cancer, particulièrement de

lymphome.



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:



pomalidomide ;




















le védolizumab ;


: le bélimumab ;




;




− etc.


intense :








− etc.




médicamenteuses”

Les inter actions communes aux immuno dépresseurs sont liées

à des additions ou des antagonismes d’effets sur le système

immunitaire.

• Addition de risques d’infection

Les risques d’infection dépendent de l’intensité de l’immunodépression


Vaccinations : les immuno dépresseurs diminuent la réponse

aux vaccinations. En cas de vaccination par un vaccin vivant, ils

exposent le patient à une infection généralisée.

MESURE À PRENDRE. Les vaccins vivants sont à éviter

chez les patients qui prennent un immuno dépresseur.

• Addition d’effets cancérogènes

Le risque de cancer dépend de l’intensité de l’immuno dépression

et donc de la dose et du nombre d’immuno dépresseurs.

Le risque de cancer augmente avec l’association d’autres facteurs

extérieurs.

• Immunostimulants : antagonisme d’effets

Les médicaments immuno stimulants stimulent les défenses

immunitaires et s’opposent aux effets des immuno dépresseurs.

Les médicaments immuno stimulants sont principalement utilisés

en cancérologie. Ce sont :

− le mifamurtide dérivé d’un composant des parois bactériennes,

qui activerait les monocytes et les macrophages pour augmenter

la capacité à détruire les cellules cancéreuses ;

− le nivolumab, un anti corps monoclonal humain qui bloque le

récepteur PCD-1 (programmed cell death-1) ;

− le pembrolizumab, un autre anti PCD-1 ;

− etc.

Patient(e)s sous...

◾ Patients sous ciclosporine ou tacrolimus

La ciclosporine est un immuno dépresseur de base pour les patients

greffés, utilisé généralement en association avec un corti coïde et

souvent d’autres immuno dépresseurs. Il est cohérent de recourir au

tacrolimus en cas d’effets indésirables excessifs de la ciclosporine.

+ Lire “ciclosporine ou tacrolimus” (sub stances)

◾ Patients sous corti coïde

La prednisolone est le corti coïde de base pour les associations

d’immuno dépresseurs chez les patients greffés.


◾ Patients sous azathioprine

L’azathioprine est un immuno dépresseur de base pour les patients

greffés.

+ Lire “azathioprine” (sub stances)

◾ Patients sous acide mycophéno lique ou

mycophéno late mofétil

L’acide mycophéno lique et le mycophéno late mofétil sont des

immuno dépresseurs de base pour les patients greffés.

+ Lire “acide mycophéno lique ou mycophéno late mofétil” (substances)

◾ Patients sous basiliximab ou daclizumab

Après transplantation rénale, en plus de la trithéra pie immunodépressive

choisie, on ajoute parfois un 4 e immuno dépresseur

pendant la période initiale. Le choix se fait entre des immunoglobulines

anti lymphocytes et un anti corps monoclonal tel que

le basiliximab.

+ Lire “basiliximab ou daclizumab” (sub stances)

◾ Patients sous immuno globulines anti lymphocytes

Après transplantation rénale, en plus de la trithéra pie immunodépressive

choisie, on ajoute parfois un 4 e immuno dépresseur

pendant la période initiale post-transplantation. Le choix se fait

entre des immuno globulines anti lymphocytes et un anti corps

monoclonal tel que le basiliximab.

Les immuno globulines anti lymphocytes sont utilisées aussi dans

le traitement des rejets aigus de greffe.

+ Lire “immuno globulines anti lymphocytes” (sub stances)

◾ Patients sous sirolimus ou évérolimus

Le sirolimus est associé avec la ciclosporine et un corti coïde,

pendant les premiers mois suivant la transplantation. Il ne doit

être poursuivi que si la ciclosporine est arrêtée peu à peu.



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L’évérolimus est associé avec la ciclosporine ou le tacrolimus et

un corti coïde.

+ Lire “sirolimus ou évérolimus” (sub stances)

◾ Patients sous bélatacept

Après greffe rénale, remplacer au sein du traitement immunodépresseur

la ciclosporine par le bélatacept n’augmente pas

l’efficacité anti rejet et il n’est pas démontré de diminution de la

néphrotoxicité à long terme. Les lymphomes et certaines infections

graves apparaissent plus fréquents.

+ Lire “bélatacept” (sub stances)

◾ Patients sous muromonab-CD3

Pour mémoire le muromonab-CD3 est utilisé dans le traitement

des rejets aigus de greffe.

+ Lire “muromonab-CD3” (sub stances)

Associations d’immuno dépresseurs chez les

patients greffés

• Tacrolimus : effets de la ciclosporine et de l’acide

mycophéno lique augmentés

Le tacrolimus augmente les concentrations plasmatiques de

ciclosporine et d’acide mycophéno lique.

• Ciclosporine : effets de l’acide mycophéno lique

diminués

La ciclosporine diminue les concentrations plasmatiques d’acide

mycophéno lique.

• Ciclosporine : effets du sirolimus et de l’évérolimus

augmentés

La ciclosporine augmente les concentrations plasmatiques du

sirolimus et de l’évérolimus.

MESURE À PRENDRE. Quand une association de ciclosporine

et de sirolimus est choisie, mieux vaut espacer les

prises de 4 heures.

• Ciclosporine et corti coïdes : inter actions multiples

La ciclosporine augmente les effets des corti coïdes. L’association

avec un corti coïde est source d’interactions d’ordre pharmacocinétique

multiples et variables selon les patients.

La méthylprednisolone augmente les concentrations plasmatiques

de ciclosporine. Des convulsions ont été observées.

La ciclosporine augmente les concentrations plasmatiques de

prednisolone.

• Bélatacept + acide mycophéno lique : effets de l’acide

mycophéno lique augmentés

Le bélatacept augmente de 30 % environ la biodisponibilité de

l’acide mycophéno lique.

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11-1 Patients infectés par le HIV

Des médicaments aggravent l’immuno déficience

humaine acquise ..................................................................................................................... 85

Profil d’effets indésirables communs aux anti rétroviraux

.......................................................................................................................................................... 85

Patient(e)s sous... .................................................................................................................. 85

Patients sous in hibiteur nucléosidique ou nucléotidique de la

transcriptase inverse ..................................................................................................................... 85

Patients sous in hibiteur de la protéase du HIV ....................................................... 85

Patients sous in hibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse

...................................................................................................................................86

Patients sous enfuvirtide ........................................................................................................... 86

Patients sous maraviroc .............................................................................................................. 86

Patients sous in hibiteur de l’intégrase du HIV ......................................................... 86

Patients sous cobicistat .............................................................................................................. 86

Associations d’antirétro viraux ....................................................................... 86

Les patients infectés par le virus de l’immuno déficience

humaine (HIV) sont souvent asym ptomatiques, l’infection

est chronique et silencieuse pendant plusieurs années.

La primo-infection par le HIV se manifeste parfois par un

syndrome viral.

Le HIV est un rétro virus transmis par voie sexuelle et sanguine,

et de la mère au fœtus.

L’infection chronique par le HIV provoque une baisse progressive

en lymphocytes T CD4+. Il en résulte une immunodépression

progressive. Les sym ptômes sont alors : fatigue,

perte de poids, fièvre récurrente, dia rrhée, etc. Diverses

infections opportunistes se développent telles que pneumonies

à Pneumocystis, toxoplasmoses cérébrales, candidoses

œsophagiennes, méningites cryptococciques, rétinites à

cyto mégalovirus, tuberculoses. Elles sont parfois à l’origine

de certains cancers et lymphomes.

Le stade sida survient en général quand le nombre de lymphocytes

T CD4+ est de moins de 200 cellules par mm 3 ou

de moins de 14 % du nombre total de lymphocytes dans le

sang.

Les associations d’antirétro viraux permettent de restaurer

l’immunité ou de prévenir la progression vers le stade sida,

mais elles n’entraînent pas de guérison de l’infection par le

HIV.

Le suivi des patients repose sur la numération des lymphocytes

T CD4+, qui renseigne sur l’importance de l’immunodépression,

et la charge virale totale, qui renseigne sur

l’effet virologique du traitement anti rétro viral. On vise une

réplication virale aussi faible que possible, c’est-à-dire une

charge virale indétectable.

Toujours associer des anti rétro viraux

Le traitement de première ligne est consensuel et comporte

une association d’au moins 3 anti rétro viraux de deux groupes

pharmacologiques différents : notamment 2 in hibiteurs

nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse

(abacavir, ténofovir ou zidovudine associé avec lamivudine

ou emtricitabine) avec, soit un in hibiteur de la protéase (le

plus souvent renforcé par une faible dose de ritonavir le plus

souvent, ou de cobicistat), soit un in hibiteur non nucléosidique

de la transcriptase inverse. L’association est choisie

en fonction de son efficacité établie, des effets indésirables

connus, des risques d’interactions et de la praticité du traitement.

L’ajout d’un autre anti rétro viral apporte des bénéfices chez

certains patients mais augmente les effets indésirables.

Le choix d’un traitement de deuxième ligne en cas d’échec

ou d’effets indésirables trop importants prend généralement

en compte les tests de résistance.

Plusieurs types d’antirétro viraux selon leur mode

d’action

Les anti rétro viraux utilisés sont :

– des in hibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la

transcriptase inverse du HIV : l’abacavir, la didanosine,

l’emtricitabine, la lamivudine, la stavudine, le ténofovir, la

zidovudine ;

– des in hibiteurs de la protéase du HIV : l’atazanavir, le

darunavir, le fosamprénavir, l’indinavir, le lopinavir, le ritonavir,

le tipranavir, pour mémoire le nelfinavir et le saquinavir.

Le ritonavir est généralement utilisé pour son puissant

effet in hibiteur enzymatique en association avec un autre

in hibiteur de la protéase du HIV choisi afin d’en augmenter

la biodisponibilité. Le cobicistat, analogue du ritonavir, est

utilisé aussi pour cette action in hibitrice enzymatique ;

– des in hibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase

inverse du HIV : l’éfavirenz, la névirapine, l’étravirine, la

rilpivirine, très rarement la délavirdine ;

– des in hibiteurs de l’entrée du HIV dans les lymphocytes

dont : un in hibiteur de la fusion, l’enfuvirtide ; un antagoniste

CCR5, le maraviroc ; des in hibiteurs de l’intégrase du HIV, le

raltégravir, l’elvitégravir et le dolutégravir.

Nombreuses inter actions médicamenteuses

Les inter actions médicamenteuses des traitements anti rétroviraux

sont nombreuses et complexes, d’ordre pharmacodynamique

et d’ordre pharmacocinétique.

Le ritonavir et le cobicistat, un analogue structural du ritonavir,

sont utilisés dans des associations d’antirétro viraux

à doses fixes pour leurs effets in hibiteurs enzymatiques qui

ralentissent la métabolisation des anti rétro viraux qui leur

sont associés.

Prévention de la transmission du HIV :

La prévention de la transmission du HIV repose avant tout

sur l’utilisation du préservatif et sur le traitement anti rétroviral

des personnes déjà infectées en visant à obtenir une

charge virale indétectable.



UNIVERSITE PARIS V




Pour certaines personnes à haut risque d’infection, une

prévention par l’association emtricitabine + ténofovir disoproxil

réduit de façon notable, sans l’annuler, le risque

d’infection par le HIV. Chez les personnes ayant des pratiques

sexuelles particulièrement à risque, cette prévention médicamenteuse

expose à une augmentation de la prise de risque

liée à un sentiment trompeur de protection. Les limites de

cette prévention, qui n’est pas complète, justifient d’y associer

les autres mesures préventives efficaces et un dépistage

régulier des autres infections sexuellement transmissibles.

Des médicaments aggravent l’immunodéficience

humaine acquise

Certains médicaments exposent à une aggravation des troubles

liés au HIV.

Ce sont principalement des immuno dépresseurs.


:



pomalidomide ;




















le védolizumab ;


: le bélimumab ;




;




− etc.


intense :








− etc.




médicamenteuses”

Profil d’effets indésirables communs aux antirétro

viraux

Le profil d’effets indésirables communs à plusieurs anti rétro viraux

et observés avec les associations d’antirétro viraux est principalement

constitué de :

• syndromes de reconstitution immunitaire en début de traitement

anti rétro viral de patients en stade avancé qui correspondent à une

réponse inflammatoire à des infections opportunistes jusque-là

peu ou pas sym ptomatiques avec aggravation des sym ptômes.

On observe aussi des exacerbations de troubles auto-immuns

tels que des sarcoïdoses ou des thyroïdites ou dans le cas de

lymphomes ou de syndrome de Kaposi, des hyper trophies

tumorales ou des œdèmes périlésionnels ;

• redistributions corporelles des graisses (alias “lipodystrophies”

chez les patients infectés par le HIV), à savoir : accumulation de

graisses surtout au niveau de l’abdomen, de la base de la nuque

(“bosse de bison”), et des seins ; et amaigrissement du visage,

des membres et des fesses, avec une apparence cushingoïde ;

• anomalies métaboliques : hyper triglycéridémies, hyper -

cholestérolémies, résistances à l’insuline, hyper glycémies ;

• ostéonécroses ;

• etc.

Tous les anti rétro viraux sont hépato toxiques ; le risque hépatique

augmente en cas d’infection par le virus de l’hépatite B ou C et

avec la consommation excessive d’alcool.

Patient(e)s sous...

◾ Patients sous in hibiteur nucléosidique ou

nucléotidique de la transcriptase inverse

Parmi les associations de deux in hibiteurs nucléosidiques ou

nucléotidiques de la transcriptase inverse du HIV les mieux

évaluées en termes d’efficacité, le choix se porte le plus souvent

sur ténofovir + emtricitabine, ou abacavir + lamivudine, voire

zidovudine + lamivudine du fait de la disponibilité de formes en

association à doses fixes. Le ténofovir et l’abacavir exposent à

moins d’effets indésirables mitochondriaux et de redistributions

corporelles des graisses que la zidovudine. Néanmoins, l’abacavir

expose à des réactions d’hyper sensibilité sévères et des accidents

cardio vasculaires dont des infarctus du myo carde, et le ténofovir

expose à une toxicité rénale et des troubles osseux. Le ténofovir

alafénamide semble exposer à moins de troubles rénaux et osseux,

mais à plus de troubles lipidiques que le ténofovir disoproxil. La

didanosine et la stavudine sont d’autres options.

Pour certaines personnes à haut risque d’infection, la prise de

l’association emtricitabine + ténofovir disoproxil réduit de façon

notable, sans l’annuler, le risque d’infection par le HIV. Les limites

de cette prévention justifient d’y associer les autres mesures préventives

efficaces et un dépistage régulier des autres infections

sexuellement transmissibles.

+ Lire “Inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la

transcriptase inverse” (sub stances)

◾ Patients sous in hibiteur de la protéase du HIV

Les in hibiteurs de la protéase du HIV sont l’atazanavir, le darunavir,

le fosamprénavir, l’indinavir, le lopinavir, le ritonavir, le tipranavir,

et pour mémoire le nelfinavir et le saquinavir.

L’in hibiteur de la protéase du HIV choisi est quasiment toujours

associé avec le ritonavir ou le cobicistat, de puissants in hibiteurs

enzymatiques, afin d’augmenter sa biodisponibilité. L’association

lopinavir + ritonavir est parmi les plus efficaces. Le darunavir est

en général la meilleure alternative au lopinavir.

+ Lire “Inhibiteurs de la protéase du HIV” (sub stances)



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◾ Patients sous in hibiteur non nucléosidique de la

transcriptase inverse

Les in hibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse du

HIV sont : l’éfavirenz, la névirapine, l’étravirine, la rilpivirine. Ils

sont à associer avec 2 in hibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques

de la transcriptase inverse du HIV. L’in hibiteur non nucléosidique

de la transcriptase inverse de premier choix est l’éfavirenz, car les

associations à base d’éfavirenz ont été les plus efficaces.

La névirapine paraît moins efficace, notamment quand elle est

associée avec le ténofovir et la lamivudine ou l’emtricitabine.

+ Lire “Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase

inverse” (sub stances)

◾ Patients sous enfuvirtide

L’enfuvirtide, un in hibiteur de fusion, est utile pour certains patients

après échecs multiples de traitements anti rétro viraux.

+ Lire “enfuvirtide” (sub stances)

◾ Patients sous maraviroc

Le maraviroc est à réserver aux situations d’échecs multiples de

traitements anti rétro viraux.

+ Lire “maraviroc” (sub stances)

◾ Patients sous in hibiteur de l’intégrase du HIV

Le raltégravir, l’elvitégravir et le dolutégravir sont des in hibiteurs

de l’intégrase du HIV, à réserver aux situations d’échecs multiples

de traitements anti rétro viraux en raison du risque de développement

de résistances auquel ils exposent.

+ Lire “Inhibiteurs de l’intégrase du HIV” (sub stances)

◾ Patients sous cobicistat

Le cobicistat, un analogue structural du ritonavir, est utilisé dans

des associations d’antirétro viraux à doses fixes pour ses effets

in hibiteurs enzymatiques qui ralentissent la métabolisation des

anti rétro viraux qui lui sont associés.

Le cobicistat n’a pas d’activité anti rétro virale.

Le cobicistat est métabolisé par l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome

P450 et dans une moindre mesure par l’iso enzyme CYP 2D6. Il est

in hibiteur de ces deux iso enzymes et de la glyco protéine P ainsi

que des systèmes de transports OATP.

Ces caractéristiques font prévoir de très nombreuses inter actions

médicamenteuses.

+ Lire la fiche P1a “Inhibiteurs et substrats de l’iso enzyme

CYP 3A4 du cyto chrome P450”


+ Lire la fiche P6 “Des systèmes de transport d’anions ou de

cations organiques”

Le profil d’effets indésirables du cobicistat est principalement

constitué de troubles musculosquelettiques, de troubles neuropsychiques,

de troubles rénaux. Un allongement de l’intervalle PR

de l’électrocardio gramme a été observé chez des animaux.

Associations d’antirétro viraux

De très nombreuses inter actions médicamenteuses se produisent

lors de l’association d’antirétro viraux, notamment des inter actions

complexes d’ordre pharmacocinétique. Parmi celles-ci, nous avons

retenu quelques associations qui exposent à des risques majeurs,

soit d’augmentation des effets indésirables, soit d’inefficacité.

• Didanosine + ténofovir : surdose de didanosine et

échecs virologiques

L’association de la didanosine avec le ténofovir expose à une

augmentation des effets indésirables de la didanosine, notamment

les atteintes mitochondriales. D’autre part, le taux d’échec

virologique est élevé.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut éviter d’associer la

didanosine avec le ténofovir.

• Stavudine + zidovudine : échecs virologiques

La stavudine et la zidovudine sont à l’origine d’un antagonisme

compétitif au niveau de la réaction de phosphorylation qui permet

la formation des métabolites actifs de ces anti rétro viraux. Le risque

est une diminution d’efficacité de chacun des anti rétro viraux.


stavudine avec la zidovudine.

• Triple association ténofovir + lamivudine + abacavir

ou didanosine : échecs virologiques

Les triples associations ténofovir + lamivudine + abacavir et ténofovir

+ lamivudine + didanosine exposent à une fréquence accrue

d’échecs virologiques.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut éviter ces triples associations.

• Atazanavir + indinavir : hyper bilirubinémies

L’atazanavir et l’indinavir causent des hyper bilirubinémies. Leurs

effets s’additionnent.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut éviter d’associer l’atazanavir

avec l’indinavir.

• Éfavirenz ou névirapine + atazanavir ou

fosamprénavir ou indinavir

L’éfavirenz et la névirapine exposent à une diminution des concentrations

plasmatiques d’atazanavir, de fosamprénavir et d’indinavir.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut éviter d’associer l’éfavirenz

ou la névirapine avec ces in hibiteurs de la protéase

du HIV, car l’efficacité du traitement est très incertaine.

• Ténofovir + adéfovir : compétition pour l’élimination

L’adéfovir et le ténofovir sont des substrats des transporteurs

d’anions organiques (OAT). Ils entrent en compétition pour leur élimination,

avec augmentation de leurs concentrations plasmatiques.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut éviter d’associer le

ténofovir avec l’adéfovir.

• Ténofovir + atazanavir : effets de l’atazanavir

diminués et effets du ténofovir augmentés

Cette inter action est diminuée quand l’atazanavir est associé avec

le ritonavir.

• Ténofovir + lopinavir/ritonavir : effets du ténofovir

augmentés

L’association ritonavir + lopinavir augmente les concentrations

plasmatiques de ténofovir et ses effets dose-dépendants.


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11-2 Patients tuberculeux



Des médicaments majorent le risque de tuberculose

.........................................................................................................................................87

Patient(e)s sous... .................................................................................................................. 88

Patients sous rifampicine ........................................................................................................... 88

Patients sous isoniazide ............................................................................................................. 88

Patients sous pyrazinamide ..................................................................................................... 88

Patients sous éthambutol ......................................................................................................... 88

Patients sous rifabutine............................................................................................................... 88

Patients sous aminoside ............................................................................................................ 88

Patients sous fluoro quinolone .............................................................................................. 88

Patients sous acide para-aminosalicylique ................................................................. 88

Patients sous cyclosérine ........................................................................................................... 88

Patients sous bédaquiline ......................................................................................................... 88

Patients sous délamanid 2018 ................................................................................................ 88

Associations d’antituberculeux .................................................................... 89

La tuberculose humaine est une maladie infectieuse, contagieuse

et mortelle, susceptible de toucher tous les organes.

Une fièvre vespérale, une asthénie, un amaigrissement et

une anorexie en sont des signes éventuels, communs à

diverses localisations. La tuberculose pulmonaire cavitaire

est la forme la plus fréquente. Elle se manifeste notamment

par une toux prolongée, des douleurs thoraciques et des

hémoptysies.

Cette maladie se transmet le plus souvent par l’inhalation

de microgouttelettes contenant des bacilles tuberculeux, en

général Mycobacterium tuberculosis. Les patients atteints

d’une forme de tuberculose pulmonaire ou des voies aérodigestives

supérieures sont les plus contagieux.

Lorsque des bacilles tuberculeux pénètrent dans un nouvel

organisme, s’y implantent et s’y multiplient, on parle de

primo-infection tuberculeuse. Cette primo-infection est asymptomatique

dans environ 90 % des cas, et la plupart des

personnes non immuno déprimées ainsi infectées acquièrent

une immunité contre les bacilles tuberculeux. Mais le système

immunitaire n’est pas toujours capable d’éliminer les bacilles

de la tuberculose de l’organisme. Dans environ 10 % des

cas, une tuberculose maladie se déclare, dans un délai très

variable, atteignant parfois plusieurs dizaines d’années. Elle

se développe plus rapidement chez les enfants et les patients

immuno déprimés.

Protocoles adaptés aux situations

Pour les patients atteints de primo-infection, l’isoniazide seul

ou la rifampicine seule diminuent le risque de développer

une tuberculose. Le plus souvent, la rifampicine est utilisée

en association avec l’isoniazide.

Pour la majorité des adultes et des enfants atteints de tuberculose

pulmonaire ou extrapulmonaire, le traitement médicamenteux

dure 6 mois, associant la rifampicine avec l’isoniazide,

auxquels on ajoute le pyrazinamide et l’éthambutol

durant les 2 premiers mois.

Chez les patients infectés aussi par le virus de l’immunodéficience

humaine (HIV), la rifabutine est préférée à la

rifampicine car elle cause moins d’interactions avec les

anti rétro viraux.

La contagiosité diminue de manière importante, dans un

délai variable d’environ 2 à 3 semaines après le début du

traitement médicamenteux. En attendant l’efficacité de ce

traitement, la prévention de la transmission de la tuberculose

repose surtout sur des mesures environnementales : isolement

du patient, port de masques.

En cas de rechute d’un patient déjà traité, un traitement

anti tuberculeux plus long est envisagé, mais il dépend de

l’antibiogramme car le problème des résistances se pose.

Chez les patients atteints de tuberculose méningée ou de

péricardite tuberculeuse grave, associer une cortico théra pie

avec les anti tuberculeux usuels augmente la survie.

Chez les adultes, l’efficacité du vaccin BCG en prévention de

la tuberculose est incertaine, et au mieux modeste.

Souches résistantes : traitements plus lourds

L’irrégularité dans la prise du traitement et les traitements

incomplets exposent à l’émergence de souches résistantes.

Le traitement des infections tuberculeuses liées à ces souches

est plus long, et repose sur des médicaments moins efficaces

et à l’origine de plus d’effets indésirables : des aminosides

(l’amikacine, et pour mémoire la kanamycine), le délamanid,

l’acide para-aminosalicylique, la cyclosérine, la bédaquiline,

des fluoro quinolones telles que la lévofloxacine.

Des médicaments majorent le risque de

tuberculose

Les médicaments à effet immuno dépresseur exposent à la survenue

ou à la réactivation d’une tuberculose (pulmonaire ou

extrapulmonaire). Les risques d’infection dépendent de l’intensité

et du type de l’immuno dépression et donc de la posologie et du

nombre d’immuno dépresseurs.


:



pomalidomide ;









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le védolizumab ;


: le bélimumab ;




;




− etc.


intense :








− etc.




médicamenteuses”

Patient(e)s sous...

◾ Patients sous rifampicine

La rifampicine est un médicament de première ligne, en association

avec d’autres anti tuberculeux, dans le traitement de la tuberculose

et parfois de la primo-infection tuberculeuse.

+ Lire “rifampicine” (sub stances)

◾ Patients sous isoniazide

L’isoniazide est un anti biotique de première ligne, en association

avec d’autres anti tuberculeux, dans le traitement de la tuberculose

et de la primo-infection tuberculeuse.

+ Lire la section “Associations d’antituberculeux”

+ Lire “isoniazide” (sub stances)

◾ Patients sous pyrazinamide

Le pyrazinamide est utilisé en première intention, durant les deux

premiers mois de traitement anti tuberculeux, associé avec la

rifampicine, avec l’isoniazide et avec l’éthambutol.


+ Lire “pyrazinamide” (sub stances)

◾ Patients sous éthambutol

L’éthambutol est un anti biotique actif sur les mycobactéries. Il

est toujours utilisé en association avec d’autres anti tuberculeux.


+ Lire “éthambutol” (sub stances)

◾ Patients sous rifabutine

La rifabutine est utilisée, en cure courte, à la place de la rifampicine

chez certains patients infectés aussi par le HIV et traités par antirétro

viraux, car elle a un effet inducteur enzymatique moindre.

Elle est active sur des mycobactéries non tuberculeuses.

+ Lire “rifabutine” (sub stances)

◾ Patients sous aminoside

La streptomycine est un anti biotique de la famille des aminosides

utilisé chez des patients atteints de méningite tuberculeuse à la place

de l’éthambutol dans la phase initiale du traitement anti tuberculeux.

La streptomycine est une option, au sein d’associations, en cas

de résistance au traitement anti tuberculeux de référence ou en

cas d’effets indésirables, notamment en cas d’atteinte hépatique

causée par les anti tuberculeux.

D’autres aminosides tels que l’amikacine, ou pour mémoire la

kanamycine, sont utilisés dans le traitement de patients tuberculeux

infectés par un bacille multirésistant.

MESURE À PRENDRE. Les risques de néphrotoxicité et

d’ototoxicité des aminosides justifient une surveillance

rénale, auditive et vestibulaire initiale et périodique. Les

associations avec un autre médicament néphrotoxique sont à

éviter.


◾ Patients sous fluoro quinolone

Les fluoro quinolones, notamment la lévofloxacine, sont utilisées

dans le traitement des patients tuberculeux infectés par un bacille

résistant à l’isoniazide et à la rifampicine.


◾ Patients sous acide para-aminosalicylique

L’acide para-aminosalicylique est un anti tuberculeux de seconde

ligne, utilisé chez les patients tuberculeux infectés par un bacille

multirésistant.


+ Lire “acide para-aminosalicylique” (sub stances)

◾ Patients sous cyclosérine

La cyclosérine est un anti biotique de deuxième ligne utilisé chez

des patients tuberculeux infectés par un bacille multirésistant.


+ Lire “cyclosérine” (sub stances)

◾ Patients sous bédaquiline

La bédaquiline est utilisée en dernière ligne chez des patients

tuberculeux infectés par des bacilles multirésistants.

+ Lire “bédaquiline” (sub stances)

◾ Patients sous délamanid 2018

Le délamanid est utilisé en dernière ligne chez des patients tuberculeux

infectés par des bacilles multirésistants.

Malgré des données d’efficacité de faible niveau de preuves, le

délamanid est un recours chez certains patients atteints d’une

tuberculose causée par des mycobactéries résistantes à de nombreux

autres anti tuberculeux. L’effet important sur l’intervalle QT

justifie une surveillance électrocardio graphique.

+ Lire “délamanid” (sub stances)



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Associations d’antituberculeux

Les associations d’antituberculeux exposent surtout à des additions

d’effets indésirables tels que les atteintes hépatiques, neurologiques,

oculaires, et l’hyper uricémie.

• Addition d’effets indésirables hépatiques

L’isoniazide, le pyrazinamide et dans une moindre mesure la rifampicine

sont hépato toxiques. Des anomalies plasmatiques des

enzymes hépatiques sont fréquentes au début d’un traitement

anti tuberculeux. La plupart de ces anomalies régressent malgré

la poursuite du traitement mais d’autres sont liées à des atteintes

hépatiques graves.

L’isoniazide et le pyrazinamide exposent à des cyto lyses hépatiques

dose-dépendantes. La rifampicine augmente la formation de

métabolites hépato toxiques de l’isoniazide par son effet inducteur

enzymatique. Les patients acétyleurs lents, les patients alcooliques,

les patients malnutris, les patients âgés, les femmes, les patients

infectés aussi par le HIV ou le virus de l’hépatite B ou C ont plus

de risques de troubles hépatiques.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut effectuer un bilan

hépatique au début du traitement par l’association de

l’isoniazide avec la rifampicine et surveiller régulièrement

la fonction hépatique, surtout au cours des 2 premiers mois de

traitement anti tuberculeux. Mieux vaut informer les patients des

signes d’hépatite à surveiller : fièvres, malaises, vomissements,

ictères, etc.

• Addition de risques de neuro pathie optique

L’éthambutol expose à des neuro pathies optiques. C’est le cas

aussi, plus rarement, de l’isoniazide et de la streptomycine.

Les associations de ces médicaments majorent le risque de

neuro pathie optique, notamment quand l’isoniazide est associé

avec l’éthambutol. Quand une neuro pathie optique apparaît avec

cette association médicamenteuse, elle régresse plus lentement.

Les médicaments qui exposent à des neuro pathies optiques sont

principalement :

− des anti tumoraux : le paclitaxel, le docétaxel, le cisplatine, le

fluoro uracil, la vincristine, le bortézomib ;

− des immuno dépresseurs anti -TNF-alpha : l’étanercept, l’infliximab,


− des anti -infectieux : le sulfaméthoxazole, le linézolide, le voriconazole,

la quinine, l’éthambutol, l’isoniazide, la streptomycine,

l’interféron alfa (pégylé ou non), la didanosine, pour mémoire

le chloramphénicol ;


− un anti ary thmique : l’amiodarone ;


− un médicament à effet dit antabuse : le disulfirame ;

− un rétinoïde : l’isotrétinoïne ;

− un inducteur de l’ovulation : le clomifène ;

− un anti épileptique : la vigabatrine ;

− un chélateur du fer : la déferoxamine ;

− des médicaments des troubles de l’érection : le sildénafil, le

tadalafil, le vardénafil, l’avanafil ;

− etc.

Il en est de même pour l’alcool en prise chronique.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut effectuer un bilan

ophtalmologique avant de démarrer un traitement antituberculeux

comportant éthambutol et/ou isoniazide et/

ou streptomycine et effectuer ensuite une surveillance ophtalmologique,

surtout si le traitement est maintenu plus de 2 mois. Une

mesure de la créatininémie permet d’estimer la clairance de la

créatinine par la formule de Cockcroft et Gault, et d’ajuster les

doses d’éthambutol, d’isoniazide et de streptomycine. Par la suite,

la surveillance ophtalmologique et rénale est à poursuivre régulièrement,

surtout si l’éthambutol est maintenu plus de 2 mois.

Mieux vaut ne pas utiliser l’éthambutol chez les patients atteints

de neuro pathie optique et l’utiliser avec beaucoup de précautions

chez les patients ayant des troubles visuels, les patients âgés et

les enfants chez qui l’évaluation des changements de l’acuité

visuelle est difficile.

• Addition d’effets hyper uricémiants

L’acide 5-hydro xypyrazinoïque, principal métabolite du pyrazinamide,

interfère avec l’élimination rénale de l’acide urique et

expose très souvent à des hyper uricémies, parfois à l’origine

d’une crise de goutte.

L’allopurinol est d’ordinaire un médicament de premier choix

pour traiter l’hyper uricémie quand elle est sym ptomatique.

Mais l’allopurinol, en in hibant la xanthine oxydase, s’oppose à

la transformation de l’acide 5-hydro xypyrazinoïque et aggrave

l’hyper uricémie. Le fébuxostat est malvenu pour la même raison.

Le probénécide in hibe l’excrétion du pyrazinamide et majore

son effet hyper uricémiant. Le mécanisme d’interaction n’est pas

encore bien connu.

L’éthambutol expose aussi à l’apparition d’une hyper uricémie,

surtout quand il est associé avec le pyrazinamide.

MESURE À PRENDRE. L’allopurinol, le fébuxostat et le

probénécide aggravent l’hyper uricémie quand ils sont

associés avec le pyrazinamide, et sont à éviter chez les

patients traités par le pyrazinamide, surtout s’ils sont traités aussi

par l’éthambutol.

• Addition d’effets indésirables neuro logiques

Une somnolence, des sensations vertigineuses, une démarche

instable semblent imputables à l’association de la cyclosérine

avec l’isoniazide.

• Concentrations plasmatiques d’isoniazide

augmentées par l’acide para-aminosalicylique

Quand l’isoniazide et l’acide para-aminosalicylique sont associés,

les concentrations plasmatiques d’isoniazide augmentent sans

que le mécanisme en soit compris.


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11-5 Patients infectés par le virus de l’hépatite C



Des médicaments aggravent ou exposent à une

hépatite C ............................................................................................................................................ 90

Patient(e)s sous... .................................................................................................................. 91

Patients sous sofosbuvir ............................................................................................................ 91

Patients sous in hibiteur de la protéine NS5A : lédipasvir, etc. 2018 ....... 91

Patients sous ribavirine ............................................................................................................... 91

Patients sous interféron alfa (pégylé ou non) ........................................................... 91

Patients sous dasabuvir .............................................................................................................. 91

Patients sous in hibiteur de la protéase NS3/4A : siméprévir, etc. 2018

...................................................................................................................................91

des durées de traitement souvent plus courtes. Leur profil

d’effets indésirables est peu évalué et leur efficacité sur les

complications cliniques de l’hépatite C reste à démontrer.

Les anti tiviraux dits à action directe sont :

- un in hibiteur nucléotidique de l’ARN polymérase NS5B du

HCV : le sofosbuvir ;

- des in hibiteurs de la protéine NS5A du HCV : le daclatasvir,

le lédipasvir, l’ombitasvir, le velpatasvir et l’elbasvir ;

- un in hibiteur non nucléosidique de l’ARN polymérase NS5B

du HCV : le dasabuvir ;

- des in hibiteurs de la protéase NS3/4A du HCV : le siméprévir,

le paritaprévir, le grazoprévir, et pour mémoire le

bocéprévir et le télaprévir.

La plupart des patients infectés par le virus de l’hépatite C

(HCV) sont asym ptomatiques. En moyenne 7 semaines

après contamination, environ 15 % des patients infectés

souffrent d’hépatite aiguë qui dure 2 à 12 semaines. Les

morts par hépatite C aiguë fulminante sont rares.

Une guérison spontanée survient parfois. Mais environ 80 %

des patients infectés par le HCV sont atteints d’hépatite C

chronique. Après 20 ans d’évolution, une cirrhose apparaît

chez plus de 20 % des patients. Chaque année, un carcinome

hépato cellulaire apparaît chez environ 2 % des patients avec

cirrhose.

Cette infection se transmet surtout par voie sanguine. Les

transmissions sexuelles ou de la mère à l’enfant sont très

rares. Les co-infections par le HCV et le virus de l’hépatite B

ou le HIV sont fréquentes. La co-infection par les virus des

hépatites B et C accroît le risque de cancer du foie.

Chez les patients atteints d’hépatite C chronique, l’effet antiviral

des médicaments de l’hépatite C diffère souvent selon

le génotype du virus.

En Europe, la majorité des patients sont infectés par un virus

de génotype 1, 2 ou 3.

Le choix des traitements dépend aussi de la gravité et l’évolutivité

des atteintes hépatiques, notamment la présence

éventuelle d’une cirrhose ; des caractéristiques des patients ;

des risques d’interactions médicamenteuses et d’éventuels

échecs de traitements antérieurs.

Les traitements de l’hépatite C chronique poursuivent divers

objectifs. L’objectif principal est de diminuer les complications

hépatiques en éliminant le virus quand la fibrose hépatique

s’aggrave. Certains traitements ont pour objectif d’éviter la

transmission du virus.

Les traitements reposent le plus souvent sur des anti viraux

dits à action directe, en association entre eux, avec ou sans

ribavirine.

Les anti viraux dits à action directe associés entre eux ou

avec la ribavirine ont montré un effet anti viral supérieur à

celui des protocoles comportant de l’interféron alfa, avec

Des médicaments aggravent ou exposent à une

hépatite C

Certains actes médicaux ou certains médicaments exposent à

la transmission, l’aggravation ou la réactivation d’une hépatite.

Le HCV est de moins en moins souvent transmis lors de gestes

médicaux invasifs. Cependant, un risque résiduel persiste, attribuable

à une absence de mesure efficace de désinfection : endoscopie,

acte chirurgical, biopsie, utilisation incorrecte d’appareil

auto-piqueur pour glycémie capillaire, soins dentaires, et aussi

piercing, tatouage et injection de drogue, etc. Les médicaments

dérivés du sang humain sont susceptibles de contenir le virus de

l’hépatite C en l’absence de mesure spécifique.

D’autre part, certains médicaments immuno dépresseurs exposent

à une multiplication du HCV, ce qui aggrave des troubles liés à

l’hépatite C.


:



pomalidomide ;




















le védolizumab ;



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: le bélimumab ;




;




− etc.


intense :








− etc.




médicamenteuses”

De très nombreux médicaments sont susceptibles de causer des

atteintes hépatiques et d’aggraver les troubles liés au HCV.

+ Lire la fiche E6a “Hépatites aiguës médicamenteuses”

Patient(e)s sous...

◾ Patients sous sofosbuvir

Le sofosbuvir, un in hibiteur nucléotidique de l’ARN polymérase

NS5B, administré par voie orale, est un anti viral dit à action directe

sur les virus de l’hépatite C.

Son effet anti viral est démontré en association avec divers autres

anti viraux dits à action directe, et parfois avec la ribavirine. Son

efficacité sur les complications cliniques de l’hépatite C chronique

reste à démontrer.

Son profil d’effets indésirables reste à préciser.

+ Lire “sofosbuvir” (sub stances)

◾ Patients sous in hibiteur de la protéine NS5A :

lédipasvir, etc. 2018

Le daclatasvir, l’elbasvir, le lédipasvir, l’ombitasvir et le velpatasvir

sont des in hibiteurs de la protéine non structurale 5A (NS5A) du

virus de l’hépatite C. Ils sont administrés par voie orale en association

à d’autres anti viraux.

Au sein d’associations, ils ont un effet démontré sur les virus de

l’hépatite C, variable selon les sub stances et les génotypes de virus.

Par exemple, l’association du lédipasvir avec le sofosbuvir, et

éventuellement la ribavirine en cas de cirrhose, a une effet antiviral

important sur le HCV-1.

Le velpatasvir associé avec le sofosbuvir a un effet anti viral important

démontré sur divers génotypes des virus de l’hépatite C.

Le daclatasvir associé avec le sofosbuvir a un effet anti viral démontré

sur divers génotypes des virus de l’hépatite C.

L’ombitasvir et l’elbasvir sont des options au sein d’associations

pour certains patients infectés par HCV-1 ou HCV-4.

+ Lire “Inhibiteurs de la protéine NS5A : lédipasvir, etc.” (substances)

La ribavirine, par voie orale, a un effet anti viral démontré sur des

virus de l’hépatite C. Elle est utilisée dans des associations avec

le sofosbuvir, avec d’autres anti viraux dits à action directe, ou

avec un interféron alfa.

+ Lire “ribavirine” (sub stances)

◾ Patients sous interféron alfa (pégylé ou non)

Un interféron alfa, surtout sous forme pégylée (peginterféron alfa),

par voie sous-cutanée, associé avec la ribavirine par voie orale, a été

une option utile chez certains patients atteints d’hépatite C, au prix

de nombreux effets indésirables. L’effet anti viral du peginterféron

alfa est moindre que celui des anti viraux dits à action directe sur les

virus de l’hépatite C, et ses effets indésirables sont plus gênants.

+ Lire “interféron alfa (pégylé ou non)” (sub stances)

◾ Patients sous dasabuvir

Le dasabuvir est un in hibiteur non nucléosidique de l’ARN polymérase

NS5B du HCV.

Le dasabuvir est utilisé par voie orale en association avec d’autres

anti viraux pour le traitement de patients infectés par un virus de

génotype 1 (HCV-1).

Chez les patients atteints d’hépatite C chronique infectés par le

HCV-1, l’association dasabuvir + ombitasvir + paritaprévir potentialisé

par du ritonavir est presque toujours efficace pour obtenir

une réponse virologique prolongée. Il n’est pas démontré non

plus que le dasabuvir soit préférable au sofosbuvir.

+ Lire “dasabuvir” (sub stances)

◾ Patients sous in hibiteur de la protéase NS3/4A :

siméprévir, etc. 2018

Les in hibiteurs de protéase NS3/4A du virus de l’hépatite C utilisés

par voie orale en association à d’autres anti viraux sont : le

siméprévir, le grazoprévir, le paritaprévir, et pour mémoire, le

bocéprévir et le télaprévir.

Le siméprévir est actif notamment sur les HCV-1 dénués de substitution

Q80K sur la protéase NS3. Par rapport au bocéprévir

et au télaprévir, il expose à moins d’effets indésirables hématologiques,

mais les effets indésirables cutanés et hépatiques graves

restent à cerner.

Chez les patients infectés par un HCV-4, l’association ombitasvir +

paritaprévir potentialisé par du ritonavir avec la ribavirine semble

efficace du point de vue virologique en l’absence de cirrhose,

mais les inconnues sur les effets indésirables et le risque très

élevé d’interactions médicamenteuses rendent cette association

délicate à manier en pratique.

Chez les patients infectés par un HCV-1 ou HCV-4, l’association

elbasvir + grazoprévir entraîne une réponse virologique prolongée

chez 95 % des patients.

+ Lire “Inhibiteurs de la protéase NS3/4A : siméprévir, etc.”

(sub stances)


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◾ Patients sous ribavirine

La ribavirine est un analogue structurel nucléosidique proche de

la guanine.



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11-7 Voyageurs sous chimioprophylaxie du paludisme



Patient(e)s sous... .................................................................................................................. 92

Patients sous atovaquone ......................................................................................................... 92

Patients sous proguanil............................................................................................................... 92

Patients sous méfloquine .......................................................................................................... 93

Patients sous chloro quine ......................................................................................................... 93

Patients sous doxycycline ......................................................................................................... 93

Patients sous vaccin paludique............................................................................................. 93

Associations des médicaments de la prévention du

paludisme ........................................................................................................................................... 93

Le paludisme est une infection causée par un parasite, du

genre Plasmodium, transmis à l’espèce humaine par les

piqûres des femelles de diverses espèces de moustiques

anophèles.

Il existe plusieurs espèces pathogènes de Plasmodium.

P. falciparum est à l’origine des formes les plus graves de

paludisme, parfois mortelles. Les autres espèces sont à

l’origine de paludismes qualifiés de “bénins ”.

Il peut s’écouler plusieurs semaines entre l’inoculation de

P. falciparum par le moustique et l’apparition des sym ptômes

de l’accès paludique. Ces sym ptômes sont peu spécifiques :

fièvres, fatigues, céphalées, myalgies, sueurs. Dans certains

cas apparaissent une anémie et une thrombo pénie. L’accès

paludique se complique parfois d’une insuffisance rénale

aiguë, d’un œdème pulmonaire et de troubles neuro logiques

centraux.

Risque variable selon les situations

Les régions d’endémie paludique (alias régions impaludées)

sont surtout tropicales et subtropicales.

Les personnes qui ne vivent pas en zone d’endémie paludique

n’ont pas d’immunité anti paludique. Parmi les personnes

qui vivent constamment en zone impaludée, le risque de

paludisme grave concerne surtout les jeunes enfants et les

femmes enceintes. Les personnes originaires des régions

impaludées mais vivant habituellement dans les régions

sans paludisme perdent leur immunité.

Les femmes enceintes sont exposées à un risque accru

d’accès de paludisme grave, avec des conséquences pour

les mères et les enfants à naître (anémies maternelles, avortements

spontanés, accouchements prématurés, morts

néonatales, etc.). Il est prudent de recommander aux femmes

enceintes ou qui désirent le devenir d’éviter de voyager en

région impaludée.

La prévention du paludisme repose tout d’abord sur des

mesures visant à réduire le risque de piqûre de moustique,

particulièrement au crépuscule et après la tombée de la nuit :

le port de vêtements recouvrant tout le corps ; l’utilisation

de répulsifs, d’insecticides, de moustiquaires imprégnées

d’insecticides.

En zone de forte endémicité paludique, ces mesures sont

insuffisantes et il est recommandé aux voyageurs sans

immunité contre le paludisme de prendre un traitement

médicamenteux préventif durant le séjour et les quelques

semaines qui suivent ce séjour.

Choix à réviser selon l’évolution des données

Le choix du médicament dépend surtout des résistances

connues dans la région visitée, de la durée et des conditions

du séjour, des risques particuliers (effets indésirables, interactions

médicamenteuses, grossesse, HIV, etc.). Des recommandations

françaises pour la prévention du paludisme chez

le voyageur sont mises à jour par le Haut conseil de la santé

publique (HCSP). Des données de l’Organisation mondiale

de la santé (OMS) sont accessibles via internet aussi.

Un traitement préventif du paludisme par chloro quine seule

est à proposer en cas de voyage dans les rares zones sans

chloro quinorésistance du P. falciparum ou en prévention du

paludisme à Plasmodium vivax. Dans la plupart des régions

d’endémie paludique, les P. falciparum résistants à la chloroquine

sont très fréquents ; les traitements préventifs du

paludisme à P. falciparum sont alors : l’association atovaquone

+ proguanil, la méfloquine ou la doxycycline. L’intérêt de

l’association chloro quine + proguanil est incertain quand le

niveau de chloro quinorésistance est élevé.

Pour diminuer le risque de paludisme chez les jeunes enfants

vivant en zones impaludées, la balance bénéfices-risques

du vaccin paludique RTS,S/AS01E est très incertaine, mais

son évaluation est à poursuivre là où le besoin est majeur.

Patient(e)s sous...

◾ Patients sous atovaquone

L’association atovaquone + proguanil est une option quand il existe

une forte chloro quinorésistance.

+ Lire “atovaquone” (sub stances)

+ Lire la section “Patients sous proguanil”

◾ Patients sous proguanil

L’association atovaquone + proguanil est une option en cas de

forte chloro quinorésistance.

L’intérêt de l’association chloro quine + proguanil est incertain.

+ Lire “proguanil” (sub stances)

+ Lire la section “Patients sous atovaquone”

+ Lire la section “Patients sous chloro quine”



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◾ Patients sous méfloquine

La méfloquine est un anti paludique apparenté à la quinine. Elle est

proposée dans les régions où le niveau de chloro quinorésistance

est élevé quand l’association atovaquone + proguanil n’est pas

utilisée. Elle a l’avantage d’une prise hebdomadaire mais ses effets

indésirables psychiques sont fréquents. Elle est à éviter chez les

patients épileptiques ou ayant des antécédents psychiatriques.

+ Lire “méfloquine” (sub stances)

◾ Patients sous chloro quine

Les zones où la chloro quine seule est justifiée en prévention du

paludisme à P. falciparum ont été nombreuses, mais sont devenues

rares.

L’intérêt de l’association chloro quine + proguanil est incertain

quand le niveau de chloro quinorésistance est élevé.

+ Lire “chloro quine” (sub stances)

+ Lire la section “Patients sous proguanil”










◾ Patients sous doxycycline

La doxycycline est un traitement préventif du paludisme notamment

en cas d’effets indésirables excessifs ou de résistance à la

méfloquine.


◾ Patients sous vaccin paludique

Pour diminuer le risque de paludisme chez les jeunes enfants

vivant en zones impaludées, le vaccin paludique RTS,S/AS01E n’a

pas réduit la mortalité totale, ni la mortalité liée au paludisme. Il

a réduit environ de moitié les épisodes de paludisme, mais les

formes graves uniquement chez les enfants âgés de plus de 5 mois.

Son efficacité a diminué rapidement au cours du temps, même

avec une dose de rappel.

Le vaccin paludique RTS,S/AS01E est un extrait protéique du

Plasmodium falciparum combiné avec l’antigène de surface du

virus de l’hépatite B. Il expose à des réactions locales au site

d’injection et générales (fièvres, irritabilités, convulsions fébriles).

Un surcroît de risques de pneumo nies et de méningites reste à

préciser et à mieux évaluer.

Sa balance bénéfices-risques est très incertaine.

Associations des médicaments de la prévention

du paludisme

Certaines associations d’antipaludiques sont couramment proposées

en chimioprophylaxie du paludisme. Il s’agit de : atovaquone

+ proguanil, association pour laquelle aucune inter action

pharmacocinétique cliniquement importante n’est connue entre

les 2 principes actifs ; chloro quine + proguanil, une association

qui augmente le risque d’ulcérations aphteuses provoquées par

le proguanil.

D’autres sont à éviter.

La chloro quine, la méfloquine, la quinine, l’artéméther + luméfantrine,

et pour mémoire l’halofantrine, exposent à une addition

de risques d’allongement de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme

et de troubles du ry thme cardiaque. Leur association

majore le risque.

La méfloquine, la chloro quine et la quinine exposent à des convulsions.

Leur association majore le risque.

L’efficacité de la chloro quine est parfois altérée quand elle est

associée avec un autre anti paludique : la quinine et la chloro quine

utilisées ensemble sont antagonistes ; on observe un antagonisme

vis-à-vis du P falciparum en cas d’association de la chloro quine

avec la méfloquine, l’amodiaquine ou l’association pyriméthamine

+ sulfadoxine.

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11-8 Patients atteints de mycose superficielle



Des médicaments causent ou aggravent des mycoses

.........................................................................................................................................95

Patient(e)s sous... .................................................................................................................. 95

Patients sous anti fongique azolé cutané ou muqueux ..................................... 95

Patients sous ciclopirox en application cutanée ou unguéale .................... 96

Patients sous amorolfine vernis unguéal ..................................................................... 96

Patients sous urée + bifonazole 2018 ............................................................................... 96

Patients sous sulfure de sélénium cutané ................................................................... 96

Patients sous acide undécylénique cutané ................................................................. 96

Patients sous amphotéricine B orale ................................................................................ 96

Patients sous nystatine ............................................................................................................... 96

Patients sous terbinafine ........................................................................................................... 96

Patients sous griséofulvine orale ........................................................................................ 96

Les mycoses superficielles sont des infections fongiques

de la peau, des ongles et des muqueuses. Les mycoses

cutanées les plus fréquentes sont des dermatophytoses, des

pityriasis versicolor et des candidoses. Les onychomycoses,

alias mycoses unguéales, et les mycoses du cuir chevelu

sont en général causées par des dermatophytes. Les mycoses

des muqueuses, dont les muqueuses digestive et vaginale,

sont en général des candidoses.

Mycoses cutanées : dermatophytoses et candidoses

notamment

Les dermatophytoses sont des infections cutanées causées

par des dermatophytes. Ces champignons filamenteux se

développent en présence de chaleur et d’humidité et se

transmettent par contact direct avec la peau infectée d’une

autre personne, ou par contact indirect, via un objet souillé.

Les dermatophytoses sont surtout localisées au niveau des

espaces interorteils (intertrigo interorteil, alias ”pied d’athlète”),

et des grands plis, notamment les plis inguinaux.

Les candidoses cutanées sont causées par des levures du

genre Candida. Ces levures sont souvent d’origine endo gène.

Elles deviennent pathogènes dans certaines circonstances,

notamment en présence de chaleur et d’humidité. Les facteurs

prédisposant aux candidoses sont les médicaments antibiotiques,

le diabète, les immuno dépressions, notamment

médicamenteuses.

Les intertrigos interorteils sont causés le plus souvent par

des dermatophytes ou des levures du genre Candida. Ils sont

parfois la porte d’entrée d’une infection bactérienne profonde,

notamment chez les patients immuno déprimés et les patients

diabétiques. L’infection est souvent chronique avec des symptômes

intermittents et spontanément limités.

Les principales options pour le traitement des mycoses

cutanées modérées et localisées sont des médicaments

anti fongiques locaux : les anti fongiques azolés, le ciclopirox

et la terbinafine. L’acide undécylénique est utilisé en application

cutanée dans le traitement des dermatophytoses.

Le traitement de l’intertrigo des orteils est basé sur l’application

cutanée d’antifongique, l’éconazole ou le ciclopirox

étant les premiers choix. Les formes crème ou poudre sont

à préférer aux formes solution ou gel qui contiennent de

l’alcool et exposent davantage à des irritations cutanées.

Dans l’intertrigo des orteils chez les femmes enceintes, le

miconazole en application cutanée est l’antifongique le mieux

évalué, l’éconazole en application cutanée est une alternative.

Un médicament par voie générale est à envisager seulement

quand les traitements locaux ont échoué, quand de nombreux

sites sont affectés, ou quand les sites d’infection sont difficiles

à traiter dans des zones très fortement kératinisées. Le choix

se porte le plus souvent sur les anti fongiques azolés par voie

orale. La terbinafine orale est une option mais elle expose

encore plus que les anti fongiques azolés à des effets indésirables

graves.

Onychomycoses

Les onychomycoses, alias mycoses unguéales, sont des

infections bénignes des ongles, surtout à l’origine d’inconfort

esthétique et plus rarement de gêne fonctionnelle. Les dermatophytes,

surtout Trichophyton rubrum, sont les principaux

agents fongiques en cause. Les onychomycoses à Candida

sont moins fréquentes.

En l’absence de gêne importante, ne pas traiter est une

option. L’amorolfine ou le ciclopirox en application locale

(vernis unguéal) sont les anti fongiques de premier choix

pour les onychomycoses de l’extrémité distale de l’ongle

sans atteinte matricielle, associés au limage ou au meulage

des ongles. Le traitement dure plusieurs mois, de l’ordre

de 3 à 6 mois pour les ongles des mains, de 6 à 9 mois pour

les ongles des pieds, pour tenir compte de la lenteur de la

poussée des ongles. Quand l’efficacité des vernis unguéaux

est insuffisante, l’application locale d’une association

urée 40 % + bifonazole 1 % est une option efficace chez

environ 70 % des patients.

En cas de mycose des ongles avec atteinte matricielle, le

traitement de premier choix est la destruction chimique de

l’ongle par application locale d’une association urée 40 % +

bifonazole 1 %, efficace chez environ 40 % des patients.

Les anti fongiques par voie générale sont à réserver aux

atteintes multiples et matricielles, qui ne guérissent pas après

plusieurs traitements locaux. La terbinafine par voie orale a

une certaine efficacité mais elle expose à des effets indésirables

graves. Les anti fongiques azolés par voie orale tels

que l’itraconazole, semblent plus adaptés pour traiter les

onychomycoses proximales à Candida.

L’ablation chirurgicale partielle ou totale de l’ongle est une

option dans de rares cas particulièrement gênants et résistants

aux médicaments.



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Pityriasis versicolor

Le pityriasis versicolor est une mycose cutanée fréquente,

bénigne et non contagieuse, causée par Malassezia furfur

(alias Pityrosporum orbiculare). Elle se localise surtout au

niveau du tronc, du cou et de la racine des membres supérieurs,

provoquant des macules dépigmentées ou hyper -

pigmentées, le plus souvent sans autre sym ptôme, parfois

avec un léger prurit. La gêne est principalement esthétique.

Quand un traitement est souhaité, le traitement de premier

choix est un anti fongique azolé en application cutanée, le

kétoconazole à 2 % en solution moussante en application

unique. Le sulfure de sélénium en lotion à 2,5 % est utile

dans certains cas. Après un traitement efficace, les lésions

disparaissent lentement, souvent après plusieurs mois. Les


La terbinafine et le ciclopirox en application cutanée ont une

efficacité pour le traitement du pityriasis versicolor, mais

nécessitent 2 applications par jour pendant 7 à 14 jours.

Candidoses des muqueuses

Les levures du genre Candida sont souvent d’origine endogène,

car elles font partie notamment de la flore digestive

et génitale. Elles deviennent pathogènes dans certaines

circonstances, notamment quand les mécanismes de défense

de l’organisme sont défaillants.

Les facteurs prédisposant aux candidoses sont les médicaments

anti biotiques, le diabète, les immuno dépressions,

notamment médicamenteuses.

Dans les infections à Candida albicans des muqueuses, dont

les muqueuses digestive et vaginale, les anti fongiques azolés

par voie locale ou le fluconazole par voie orale sont

généralement efficaces. Dans certaines formes résistantes,

l’itraconazole par voie orale est une option.

Les candidoses oropharyngées sont traitées avec des antifongiques

appliqués localement puis avalés tels que le

miconazole un anti fongique azolé en gel buccal ou comprimés

dits “muco-adhésifs” ; ou avec des anti fongiques par

voie orale et quasi pas absorbés tels que la nystatine ou

l’amphotéricine B ; ou avec des anti fongiques par voie orale

avec une absorption systémique tels que le fluconazole.

L’itraconazole par voie orale est utilisé en cas de résistance

au fluconazole. Chez les patients immuno déprimés, quand

un traitement local n’est pas approprié, un anti fongique azolé

par voie orale est le médicament de premier choix.

Pour les mycoses vaginales :

+ Lire le chapitre 8-5 “Patientes ayant une infection

vulvovaginale ou du col utérin”

Teignes

Les teignes sont des mycoses du cuir chevelu, souvent chez

les jeunes enfants, liées à des dermatophytes (Trichophyton

tonsurans), aboutissant notamment à une alopécie passagère

ou définitive, avec des croûtes voire des suppurations.

La griséofulvine orale est le médicament de premier choix

dans les teignes du cuir chevelu.


mycoses

Les médicaments qui modifient la flore microbienne commensale,

c’est-à-dire les anti biotiques, contribuent à des mycoses.

Les médicaments qui ont un effet immuno dépresseur accroissent

le risque de mycose. L’intensité de l’immuno dépression dépend

de la posologie et du nombre d’immuno dépresseurs.


:



pomalidomide ;




















le védolizumab ;


: le bélimumab ;




;




− etc.


intense :








− etc.




médicamenteuses”

Patient(e)s sous...

◾ Patients sous anti fongique azolé cutané ou

muqueux

Les anti fongiques azolés sont utilisés par voie locale dans le traitement

des mycoses de la peau et des muqueuses dues à Candida

albicans, à des dermatophytes (dont l’intertrigo interorteil), et le

traitement du pityriasis versicolor.

Pendant la grossesse, le miconazole en application cutanée est

le médicament le plus étudié. L’éconazole en application cutanée

est une alternative, en l’absence de signal de risque particulier.



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La voie orale est utilisée dans les mycoses superficielles des

muqueuses digestive ou vaginale, et aussi dans des mycoses de

la peau, quand les traitements locaux ont échoué.

+ Lire “Antifongiques azolés cutanés ou muqueux” (substances)

◾ Patients sous ciclopirox en application cutanée

ou unguéale

Le ciclopirox est utilisé par voie locale dans le traitement des

mycoses de la peau et des ongles, dont les candidoses cutanées,

les dermatophytoses, les pityriasis versicolor et les dermatites

séborrhéiques. Il est utilisé sous forme de crème, de poudre ou

de solution pour application cutanée ainsi que sous forme de

shampooing et de vernis unguéal.

C’est un traitement de premier choix dans les dermatites séborrhéiques,

les intertrigos des orteils et les onychomycoses.

Le ciclopirox est un anti fongique à spectre large du groupe des

pyridones, pour application cutanée ou unguéale. Il agit principalement

sur des espèces de Candidaet de dermatophytes (

Epidermophyton, Microsporum et Trichophyton).

Les effets indésirables sont rares et constitués surtout de prurits,

d’irritations cutanées et de dermatites de contact.

Il n’existe que très peu de données au cours de la grossesse

Il n’y a pas d’interaction médicamenteuse décrite avec le ciclopirox.

◾ Patients sous amorolfine vernis unguéal

L’amorolfine est utilisée sous forme de vernis unguéal dans le

traitement des mycoses des ongles sans atteinte matricielle. C’est

un traitement de premier choix.

L’amorolfine, un dérivé de la morpholine, est un anti fongique

à spectre large. Son effet fongistatique et fongicide est fondé

sur une altération de la membrane cellulaire fongique dirigée

principalement sur la biosynthèse des stérols. Après application

locale sous forme de vernis unguéal, l’ amorolfine pénètre et diffuse

à travers la tablette de l’ongle et est en mesure d’éradiquer

les champignons peu accessibles du lit unguéal. Son absorption

systémique est quasi nulle.

Les effets indésirables de l’amorolfine sont des irritations cutanées

avec un prurit, un érythème et des sensations de brûlure et

rarement des réactions cutanées graves. Les ongles peuvent se

décolorer ou devenir fragiles et cassants.

Il n’y a pas d’interaction médicamenteuse décrite avec l’amorolfine.

L’amorolfine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse en raison

d’une toxicité embryo nnaire et fœtale chez l’Animal.

◾ Patients sous urée + bifonazole 2018

L’application d’une préparation à base d’urée à 40 % associée avec

du bifonazole 1 % permet une destruction chimique de l’ongle.

Chez les patients qui ont une mycose avérée d’un ou plusieurs

ongles, avec atteinte matricielle, elle permet la guérison chez

environ 40 % des patients. Chez les patients qui ont une mycose

avérée d’un ou plusieurs ongles, sans atteinte matricielle, en cas

d’efficacité insuffisante des vernis unguéaux, c’est une option

efficace chez environ 70 % des patients.

L’association est à appliquer sous pansement occlusif pendant 1

à 3 semaines après lesquelles une application quotidienne de

bifonazole seul, sous forme de crème, est à poursuivre pendant 4

à 8 semaines.

Les effets indésirables de l’association urée 40 % + bifonazole 1 %

sont observés chez environ 5 % des patients : irritations, macérations,

sensations de brûlure, desquamations et prurits.

◾ Patients sous sulfure de sélénium cutané

Le sulfure de sélénium est utilisé en application cutanée pour son

activité anti fongique et anti séborrhéique dans le traitement des

pellicules (pityriasis capitis), dans le pityriasis versicolor, dans

la dermatite séborrhéique, souvent sous forme de shampoing.

Les effets indésirables sont des irritations du cuir chevelu (avec

parfois des troubles de la pigmentation) et de la peau, et en cas

d’usage prolongé, une séborrhée réactionnelle.

Une augmentation de la quantité normale de chute de cheveux

se produit parfois, ainsi qu’une décoloration ou une modification

de la couleur des cheveux.

Le sulfure de sélénium est peu absorbé par la peau saine mais une

absorption se produit en cas de peau lésée ou inflammatoire ; des

troubles digestifs et neuro logiques ont été décrits.

Il n’y a pas d’interaction médicamenteuse décrite avec le sulfure

de sélénium en application cutanée.

◾ Patients sous acide undécylénique cutané

L’acide undécylénique est utilisé en application cutanée dans le

traitement des dermatophytoses.

Les effets indésirables de l’acide undécylénique sont rares et

constitués d’irritations cutanées.

Il n’y a pas d’interaction médicamenteuse décrite avec l’acide

undécylénique.

L’administration locale de médicaments est suivie d’une absorption

avec une grande variabilité interindividuelle et selon les

conditions de l’application. Cela expose à des effets indésirables à

distance, de fréquence variable selon les patients et les situations.

En l’absence de données sur la résorption au niveau de la peau

de l’acide undécylénique, l’éventualité d’un passage systémique

ne peut être exclue.

◾ Patients sous amphotéricine B orale

L’amphotéricine B par voie orale est utilisée dans les candidoses

digestives.

L’amphotéricine B par voie orale n’est quasiment pas absorbée,

ainsi elle n’expose que très peu à des effets indésirables à distance,

et à des inter actions médicamenteuses.

+ Lire “amphotéricine B injectable” (sub stances)

Une modification du transit intestinal, ou les pansements gastro-intestinaux,

peuvent modifier l’activité anti fongique locale

de l’amphotéricine B.

◾ Patients sous nystatine

La nystatine est utilisée par voie orale dans les candidoses des

muqueuses digestives et associée à d’autres anti -infectieux par

voie vaginale dans les candidoses vaginales. Elle n’est pas efficace

dans les dermatophytoses.

+ Lire “nystatine orale ou vaginale” (sub stances)

◾ Patients sous terbinafine

La terbinafine, un anti fongique à large spectre, est utilisée par

voie locale dans les mycoses de la peau et des muqueuses dues

à Candida albicans, à des dermatophytes et pour le traitement du

pityriasis versicolor.

La terbinafine orale est utilisée dans les dermatophytoses quand

de nombreux sites sont affectés, ou quand les sites d’infection

sont difficiles à traiter, tels que les atteintes unguéales matricielles

et les candidoses cutanées. Son utilisation est à limiter aux rares

situations justifiant l’exposition à ses effets indésirables graves.

La terbinafine administrée par voie orale est inefficace dans le

Pityriasis versicolor (aussi connu comme le Tinea versicolor) et

les candidoses vaginales.

+ Lire “terbinafine” (sub stances)

◾ Patients sous griséofulvine orale

La griséofulvine, un anti fongique par voie orale, est utilisée dans le

traitement des teignes du cuir chevelu, des dermatophytoses quand

de nombreux sites sont affectés, ou quand les sites d’infection

sont difficiles à traiter, tels que les atteintes unguéales matricielles.

La durée de traitement est plus longue qu’avec la terbinafine.



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Son utilisation est à limiter aux rares situations justifiant ses effets

indésirables graves et son activité inductrice enzymatique.

+ Lire “griséofulvine” (sub stances)

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11-9 Patients atteints de mycose invasive



Des médicaments causent ou aggravent des mycoses

.........................................................................................................................................99

Patient(e)s sous... .................................................................................................................. 99

Patients sous anti fongique azolé 2018 ............................................................................ 99

Patients sous amphotéricine B injectable .................................................................... 99

Patients sous échinocandine .................................................................................................. 99

Patients sous flucyto sine ........................................................................................................... 99

Associations d’antifongiques ........................................................................... 99

Le plus souvent, les mycoses, infections par un champignon,

alias fongiques, sont superficielles, atteignant la peau, les

phanères ou les muqueuses. Plus rarement, certaines mycoses

sont dites invasives. Il s’agit d’infections opportunistes,

graves, qui surviennent surtout chez des patients immunodéprimés.

Elles sont causées par des champignons, essentiellement

Candida et Aspergillus et plus rarement d’autres

champignons, détectés dans la circulation sanguine ou dans

un organe normalement stérile.

Candidoses

Les levures du genre Candida sont souvent d’origine endogène,

car elles font partie notamment de la flore digestive

et génitale. Elles deviennent pathogènes quand les mécanismes

de défense de l’organisme sont défaillants. Le spectre

clinique des candidoses est vaste. Les candidoses invasives

peuvent atteindre tous les organes et se manifester, dans

les formes les plus graves, comme une septicémie.

Les facteurs prédisposant aux candidoses sont une antibiothéra

pie à large spectre, le diabète, les immuno dépressions

dont les agranulocyto ses, les infections par le HIV, des traitements

immuno dépresseurs, des soins invasifs (chirurgie

en particulier digestive, cathéters centraux, ventilation

mécanique, hémodialyse, etc.).

Les facteurs prédisposant aux candidoses invasives sont

surtout l’immuno dépression (hémopathies malignes,

transplantations d’organes, greffes de cellules souches) et

les situations cliniques requérant des soins intensifs.

Pour les candidoses invasives ou disséminées, l’amphotéricine

B, la caspofungine (une échinocandine) et le fluconazole

(un anti fongique azolé) sont des options d’efficacité similaire.

Le choix dépend du profil d’effets indésirables, d’une utilisation

récente d’antifongique, des résistances, des organes

atteints, etc. L’anidulafungine et la micafungine sont d’autres

échinocandines. Le fluconazole est surtout utile chez les

patients cliniquement stables n’ayant pas reçu récemment

d’antifongique azolé. L’amphotéricine B par voie intra veineuse

est le traitement de premier choix des candidoses du système

nerveux central. Dans les formes réfractaires, on utilise le

voriconazole, ou la flucyto sine associée avec l’amphotéricine

B en perfusion intra veineuse.

Aspergilloses

Les aspergilloses sont des mycoses respiratoires graves

dues à un champignon filamenteux cosmopolite du genre

Aspergillus. La transmission se fait par voie aérienne, via

l’inhalation des spores, ou par contact. Les manifestations

cliniques débutent par une toux, une dyspnée, des douleurs

thoraciques. Des hémoptysies et une fièvre apparaissent

ensuite. Chez les patients immuno déprimés, dont ceux

traités par immuno dépresseur, la dissémination sanguine

de l’infection aboutit à une forme invasive, avec atteinte du

cœur, du cerveau, de la peau, etc. D’autres sites d’infections

sont les yeux, après un traumatisme ou après une intervention

de la cataracte.

Le voriconazole est le traitement de premier choix dans les

aspergilloses invasives dont l’aspergillose pulmonaire.

L’amphotéricine B liposomale est une alternative quand le

voriconazole est inefficace ou à éviter. La caspofungine,

l’isavuconazole, l’itraconazole et le posaconazole sont d’autres

options.

Cryptococcoses

Les cryptococcoses sont des mycoses causées par l’inhalation

de Cryptococcus neoformans. Cette maladie opportuniste

touche surtout les patients immuno déprimés infectés par le

HIV ou traités par des immuno dépresseurs. Chez les patients

infectés par le HIV, la méningite est la cryptococcose la plus

fréquente.

L’amphotéricine B injectable est le traitement de premier

choix associé à la flucyto sine en perfusion intra veineuse,

qui sera suivi d’un traitement de consolidation avec le fluconazole

par voie orale.

Histoplasmoses

Les histoplasmoses sont endémiques dans certaines régions

d’Amérique et d’Afrique. Elles sont causées par l’inhalation

de spores d’Histoplasma. Elles sont en général asymptomatiques,

mais elles évoluent chez certains patients en

une infection pulmonaire aiguë. L’histoplasmose pulmonaire

chronique entraîne une fibrose pulmonaire.

L’itraconazole est le traitement de premier choix chez les

patients atteints d’histoplasmose non guérie spontanément.

L’amphotéricine B par voie intra veineuse est utilisée pour

les histoplasmoses fulminantes ou graves.

Patients immuno déprimés

Certains patients immuno déprimés sont particulièrement

sensibles aux mycoses, ce qui motive des traitements préventifs.

Un anti fongique azolé oral est le traitement de choix,

notamment le fluconazole. L’itraconazole est choisi dans la

prévention d’une aspergillose invasive.



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mycoses

Les médicaments qui modifient la flore microbienne commensale,

c’est-à-dire les anti biotiques, exposent à des mycoses.


à un risque accru de mycose. L’intensité de l’immuno dépression

et son type dépendent de la posologie, du nombre et du type

d’immuno dépresseurs.


:



pomalidomide ;




















le védolizumab ;


: le bélimumab ;




;




− etc.


intense :








− etc.




médicamenteuses”

Patient(e)s sous...

◾ Patients sous anti fongique azolé 2018

Les anti fongiques azolés par voie orale ou sous forme injectable

utilisés dans les mycoses invasives sont : le fluconazole, l’itraconazole,

le posaconazole, l’isavuconazole, le voriconazole.

Le fluconazole est un des traitements de choix des candidoses

invasives ou disséminées.

Le voriconazole est le traitement de premier choix dans le traitement

des aspergilloses pulmonaires.

L’itraconazole est le traitement de premier choix chez les patients

atteints d’histoplasmose non guérie spontanément.


◾ Patients sous amphotéricine B injectable

L’amphotéricine B injectable est un anti fongique décisif dans

certaines situations de mycose profonde grave.

+ Lire “amphotéricine B injectable” (sub stances)

◾ Patients sous échinocandine

La caspofungine est l’échinocandine de premier choix dans les

candidoses invasives. Les autres échinocandines commercialisées

sont : l’anidulafungine et la micafungine. En raison de son hépatotoxicité

parfois mortelle et de l’absence de supériorité d’efficacité,

la micafungine est à éviter.

+ Lire “Echinocandines” (sub stances)

◾ Patients sous flucyto sine

La flucyto sine, un anti fongique par voie orale ou sous forme

injectable, est utilisée en association avec l’amphotéricine B ou

le fluconazole dans des infections fongiques invasives.

+ Lire “flucyto sine” (sub stances)

Associations d’antifongiques

• Association d’antifongiques azolés : inter actions mal

connues

L’association d’antifongiques azolés entre eux ou avec un autre

anti fongique expose à des inter actions mal connues du fait de

leur lien avec de nombreux systèmes enzymatiques.

• Voriconazole et anti fongique azolé : surdose de

voriconazole

L’association de voriconazole avec un anti fongique azolé expose

à une augmentation des concentrations plasmatiques de voriconazole

et à une augmentation de ses effets dose-dépendants.


• Antifongiques azolés et amphotéricine B :

antagonisme d’action

Les anti fongiques azolés s’opposent à l’effet de l’amphotéricine B.

• Micafungine et itraconazole : effets de l’itraconazole

augmentés

La micafungine augmente les concentrations plasmatiques d’itraconazole,

et ainsi le risque d’effets indésirables.

• Micafungine et amphotéricine B : effets de

l’amphotéricine B augmentés

La micafungine augmente les concentrations plasmatiques de l’amphotéricine

B et expose à une augmentation des effets indésirables.


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11-10 Patients atteints de zona



Des médicaments majorent le risque de zona ................... 102

Patient(e)s sous... .................................................................................................................. 102

Patients sous antalgique non spécifique ...................................................................... 102

Patients sous aciclovir, valaciclovir ou famciclovir ............................................... 102

Patients sous immuno globulines varicelle-zona .................................................... 102

Patients recevant un vaccin zona ........................................................................................ 102

Le zona est lié à la réactivation localisée du virus varicelle-zona

resté latent après la guérison de la varicelle dans un

des ganglions nerveux sensitifs radiculaires, ou, moins

souvent, dans un noyau d’un nerf sensitif crânien. L’incidence

du zona croît avec l’âge et est plus élevée chez les patients

immuno déprimés. Il est rare chez les enfants en bonne santé.

Le zona se manifeste par l’apparition d’une éruption douloureuse,

érythémateuse avec des macules, des papules,

qui évoluent vers des vésicules, et parfois des éléments

bulleux et hémorragiques. L’éruption se limite généralement

au territoire cutané d’innervation d’un seul ganglion nerveux

sensitif radiculaire, d’un seul côté. La réactivation du virus

varicelle-zona se manifeste parfois sur le territoire du nerf

trijumeau, nerf sensitif de la face, avec des lésions qui

atteignent l’œil dans la majorité des cas : on parle alors de

zona ophtalmique. Les patients atteints de zona sont contagieux

pendant environ une semaine après l’apparition des

vésicules, exposant leur entourage à une varicelle.

L’évolution du zona est en général bénigne chez les patients

non immuno déprimés. Une surinfection des lésions cutanées

survient parfois, le plus souvent sans gravité, pouvant être

à l’origine de séquelles ou de cicatrices. La principale complication

du zona est la persistance de douleurs de type

neuro pathique (alias douleurs postzostériennes) pendant

des mois voire des années, après guérison des lésions cutanées

et qui surviennent notamment chez les patients âgés

de plus de 70 ans. Le zona ophtalmique expose à des complications

oculaires, qui surviennent y compris des semaines

après la guérison cutanée, notamment : uvéites, kératites

qui exposent à des opacifications et à des perforations de

la cornée, atteintes de la rétine ou du nerf optique aboutissant

parfois à une baisse définitive de l’acuité visuelle, voire à

une cécité de l’œil atteint.

Traitements locaux et antalgiques

À la phase aiguë du zona, divers traitements locaux sont

proposés pour soulager les douleurs tels que l’application

de pansements non adhésifs, notamment humides, en cas

de douleurs à la phase aiguë du zona. Le traitement médicamenteux

repose d’abord sur le paracétamol, éventuellement

associé avec la morphine à dose minimale efficace. L’évaluation

de ces antalgiques dans le zona est limitée. Les anti -

-inflammatoires non stéroïdiens, y compris l’aspirine, sont

à exclure chez les patients atteints de zona en raison des

risques de complications infectieuses cutanées graves. Des

anti histaminiques H1 sédatifs sont parfois proposés en cas

de démangeaisons intenses ou qui gênent le sommeil.

+ Lire le chapitre 11-11 “Patients atteints de douleurs

postzostériennes”

Antiviraux

Un traitement précoce par un anti viral est justifié chez les

patients dont la probabilité de complications du zona est

plus élevée : les patients immuno déprimés, les patients

atteints de zona ophtalmique et ceux âgés de plus de 70 ans.

Le valaciclovir par voie orale est à proposer en premier choix

chez les patients de plus de 70 ans quand les lésions évoluent

depuis moins de 3 jours, ou chez les patients immunodéprimés.

Le famciclovir est une autre option.

Chez les patients atteints de zona ophtalmique, un traitement

systématique par le valaciclovir ou le famciclovir par voie

orale (sans différence d’efficacité démontrée entre ces antiviraux),

voire par l’aciclovir par voie intra veineuse est justifié.

L’application oculaire d’aciclovir en cas de kératite liée à

un zona est empirique.

Chez les patients immuno déprimés, un traitement précoce

par anti viral par voie intra veineuse diminue le risque de

dissémination du zona.

L’évaluation des immuno globulines varicelle-zona est insuffisante

pour en proposer l’emploi en traitement du zona.

Chez les personnes âgées bien portantes, un vaccin zona

vivant atténué à forte dose a des effets préventifs modestes

en termes d’incidence de zona. Mais ce bénéfice ne semble

pas concerner les personnes les plus à risque de zona grave :

personnes âgées de plus de 80 ans, patients immunodéprimés.

Femmes enceintes

Chez les femmes enceintes, le zona est rare et en général

bénin. Malgré peu de données épidémiologiques, il est

habituellement considéré comme non dangereux pour l’enfant

à naître, du fait d’une virémie maternelle faible voire

nulle et de la protection de l’enfant à naître par les immunoglobulines

maternelles. En cas de zona infectant un des nerfs

innervant l’utérus, il existe un risque théorique de transmission

à l’enfant. Un zona disséminé semble exposer à des

malformations semblables à celles observées avec la varicelle

congénitale.

Le traitement est avant tout local, associé avec du paracétamol,

voire de la morphine en cas de douleurs intenses,

mais jamais d’AINS.

Un traitement par anti viral est justifié uniquement en cas de

zona ophtalmique ou de zona disséminé. L’aciclovir est le

premier choix tout au long de la grossesse malgré des incertitudes

notamment sur d’éventuels effets à long terme.



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Des médicaments majorent le risque de zona

Les médicaments à effet immuno dépresseur exposent à la réactivation

du virus varicelle-zona et donc à un zona. Les risques d’infection

dépendent de l’intensité et du type de l’immuno dépression, de la

posologie et du nombre d’immuno dépresseurs.


:



pomalidomide ;




















le védolizumab ;


: le bélimumab ;




;




− etc.


intense :








− etc.




médicamenteuses”

Un risque accru de zona a aussi été rapporté avec le fébuxostat,

un in hibiteur de la xanthine oxydase.

avec une balance bénéfices-risques qui semble au moins aussi

favorable que celle d’un opioïde dit faible.

Les anti -inflammatoires non stéroïdiens, y compris l’aspirine,

exposent à une augmentation de complications infectieuses

cutanées graves. Ils sont à éviter chez les patients atteints de zona.



+ Lire le chapitre 5-1 “Patients traités par antalgique non

spécifique”



◾ Patients sous aciclovir, valaciclovir ou famciclovir

Le valaciclovir par voie orale est le médicament de premier choix

dans le traitement du zona lorsqu’un anti viral est justifié.

Le famciclovir par voie orale est une autre option.

L’aciclovir par voie intra veineuse est notamment justifié en cas

d’atteinte grave chez les patients atteints de zona ophtalmique.

+ Lire “aciclovir, valaciclovir ou famciclovir” (sub stances)

◾ Patients sous immuno globulines varicelle-zona

Les immuno globulines varicelle-zona ont une évaluation insuffisante

dans le traitement du zona ainsi qu’en prévention des

douleurs postzostériennes.

+ Lire “immuno globulines varicelle-zona” (sub stances)

◾ Patients recevant un vaccin zona

Le vaccin zona a des effets préventifs modestes en termes d’incidence

de zona chez les personnes âgées bien portantes. Ces effets

positifs ne semblent pas concerner les personnes les plus à risques

de zona grave : personnes âgées de plus de 80 ans, patients qui

deviennent immuno déprimés.

+ Lire “vaccin zona” (sub stances)


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Patient(e)s sous...

◾ Patients sous antalgique non spécifique

Le traitement des douleurs neuro pathiques à la phase aiguë du

zona repose d’abord sur le paracétamol.

En cas de douleur intense d’emblée ou qui résiste au paracétamol,

la morphine à la dose minimale efficace est une alternative,



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11-11 Patients atteints de douleurs postzostériennes



Des médicaments majorent le risque de douleurs

postzostériennes .................................................................................................................... 103

Patient(e)s sous... .................................................................................................................. 103


Patients sous amitriptyline ...................................................................................................... 103

Patients sous gabapentine ou prégabaline ................................................................. 103

Patients sous lidocaïne cutanée........................................................................................... 104

Patients sous capsaïcine trans dermique ...................................................................... 104

Les douleurs postzostériennes sont des douleurs de type

neuro pathique qui persistent en général plusieurs mois

voire des années après la cicatrisation des lésions cutanées

du zona. Leur fréquence augmente avec l’âge, notamment

chez les patients âgés de plus de 70 ans.

Les douleurs postzostériennes sont caractérisées par des

sensations de brûlures plus ou moins permanentes dans le

territoire nerveux affecté, le plus souvent thoracique, cervical

ou du nerf trijumeau. Des pics douloureux à type de

douleurs en éclairs, sont parfois ressentis. Ces douleurs sont

souvent associées à des pertes de sensibilité parfois au-delà

du territoire nerveux affecté par le zona. Elles sont déclenchées

ou aggravées par des stimuli normalement non

douloureux. Elles s’accompagnent parfois de prurit.

Chez des patients souffrant de douleurs postzostériennes,

la détresse psychique est parfois au premier plan et justifie

alors un soutien psychologique spécifique. Par ailleurs,

recouvrir la zone douloureuse par un pansement ou appliquer

localement une vessie de glace sont des mesures à essayer

pour réduire les stimuli qui provoquent ou aggravent les

douleurs malgré l’absence d’évaluation clinique, d’autant

qu’elles semblent exposer à peu d’effets indésirables.

L’évaluation de la balance bénéfices-risques des médicaments

à visée antalgique sur les douleurs postzostériennes est

fragile, notamment du fait de la variabilité de la douleur, de

son évolution peu prévisible, et des réponses diverses des

patients aux médicaments. Leur efficacité semble en général

limitée. L’intérêt du traitement est à réévaluer régulièrement,

et il importe de veiller à éviter des surdoses médicamenteuses

qui résultent parfois d’une augmentation des doses en raison

de la faible efficacité du traitement.

Les antalgiques non spécifiques tels que le paracétamol,

sont en général peu efficaces. Après échec du paracétamol,

le choix est à faire entre un antalgique dit spécifique des

douleurs neuro pathiques, l’application locale d’un anesthésique,

et un opioïde.

Quand un antalgique dit spécifique est choisi, l’amitriptyline,

un anti dépresseur imipraminique, est le premier choix. La

gabapentine ou la prégabaline, des anti épileptiques, constituent

une alternative à l’amitriptyline quand il n’est pas

souhaitable de recourir à cet imipraminique.

L’application locale de lidocaïne à 5 % en emplâtres a une

efficacité modeste et constitue une option, à condition d’une

peau saine, c’est-à-dire après disparition des lésions liées

au zona.

Quand un opioïde est choisi, la morphine est le premier

choix.

La capsaïcine en dispositif trans dermique a une balance

bénéfices-risques défavorable dans les douleurs postzostériennes.

Les anti -inflammatoires non stéroïdiens sont à écarter dans

cette situation, notamment dans un contexte infectieux.

+ Lire le chapitre 11-10 “Patients atteints de zona”

Des médicaments majorent le risque de

douleurs postzostériennes

Les patients immuno déprimés sont peut-être plus exposés aux

douleurs postzostériennes mais les données sont contradictoires.

La question se pose aussi pour les patients traités par des médicaments

immuno dépresseurs.

Patient(e)s sous...


Le paracétamol est en général peu efficace dans les douleurs

postzostériennes. La morphine, un opioïde fort, a une efficacité

démontrée dans les douleurs postzostériennes.

Les anti -inflammatoires non stéroïdiens, y compris l’aspirine,

ont une balance bénéfices-risques défavorable dans les douleurs

postzostériennes, compte tenu de l’absence d’efficacité démontrée

et de leurs effets indésirables.


spécifique”




◾ Patients sous amitriptyline

L’amitriptyline, un anti dépresseur imipraminique, est le médicament

antalgique spécifique de premier choix des douleurs postzostériennes.

Elle diminue l’intensité de la douleur et la fréquence des

paroxysmes douloureux. La dose initiale est à augmenter progressivement

en fonction de l’efficacité et des effets indésirables.

+ Lire “Antidépresseurs imipraminiques” (sub stances)

◾ Patients sous gabapentine ou prégabaline

La gabapentine et la prégabaline ont une efficacité modérée pour

soulager les douleurs postzostériennes, probablement inférieure

à celle de l’amitriptyline, et sans différence prouvée entre les



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deux. Elles constituent une option quand il n’est pas souhaitable

d’utiliser l’amitriptyline.

+ Lire “gabapentine ou prégabaline” (sub stances)

◾ Patients sous lidocaïne cutanée

La lidocaïne, un anesthésique local, a une efficacité modérée en

application cutanée, en cas de douleurs postzostériennes, reposant

sur un faible niveau de preuves. Elle constitue une option notamment,

en cas d’échec ou d’intolérance à d’autres médicaments

des douleurs postzostériennes ou quand ces médicaments ne

sont pas souhaitables.

◾ Patients sous capsaïcine trans dermique

La capsaïcine est une sub stance naturelle contenue dans le piment

rouge. Elle entraîne une déplétion des terminaisons nerveuses

sensitives en sub stance P, un neuro peptide endo gène impliqué

dans la perception sensitive et la transmission nociceptive.

L’efficacité de la capsaïcine en dispositif trans dermique chez des

patients atteints de douleurs neuro pathiques postzostériennes

n’est pas démontrée au-delà de l’effet placebo.

La capsaïcine expose à des réactions au site d’application :

érythèmes, brûlures, œdèmes, prurit, papules, troubles de la

sensibilité tels que paresthésies, hyper esthésies. Elle cause une

exacerbation de la douleur en utilisation ponctuelle du fait d’une

libération de sub stance P des terminaisons nerveuses. Ses éventuels

effets indésirables cardiaques et neuro logiques notamment

à long terme ne sont pas connus.

Lors de la pose et du retrait des patchs, la capsaïcine, du fait de

sa mise en suspension involontaire dans l’air, expose aussi les

patients et les soignants à des effets indésirables, notamment

oculaires et respiratoires tels que toux et dyspnées.

On ne connaît pas ses inter actions d’ordre pharmacocinétique.

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12 Neurologie

12-1 Patients épileptiques

Des médicaments abaissent le seuil de convulsion . 106

Certains anti épileptiques sont inducteurs

enzymatiques ............................................................................................................................... 106

Effets indésirables communs aux anti épileptiques ... 106

Des médicaments modifient l’absorption digestive

des anti épileptiques ......................................................................................................... 107

Patient(e)s sous... .................................................................................................................. 107

Patients sous carbamazépine ................................................................................................ 107

Patients sous acide valproïque.............................................................................................. 107

Patients sous phénytoïne ou fosphénytoïne.............................................................. 107

Patients sous phéno barbital ou primidone ................................................................ 107

Patients sous lamotrigine .......................................................................................................... 108

Patients sous topiramate ou zonisamide ..................................................................... 108

Patients sous gabapentine ou prégabaline ................................................................. 108

Patients sous lévétiracétam ou brivaracétam 2018 .............................................. 108

Patients sous oxcarbazépine ou eslicarbazépine ................................................... 108

Patients sous éthosuximide .................................................................................................... 108

Patients sous felbamate.............................................................................................................. 108

Patients sous tiagabine ............................................................................................................... 108

Patients sous vigabatrine .......................................................................................................... 108

Patients sous clonazépam, clobazam, diazépam, midazolam ou

lorazépam ............................................................................................................................................... 108

Patients sous stiripentol ............................................................................................................. 108

Patients sous rufinamide ........................................................................................................... 108

Patients sous lacosamide .......................................................................................................... 108

Patients sous rétigabine ............................................................................................................. 109

Patients sous pérampanel ......................................................................................................... 109


Associations d’antiépileptiques................................................................... 109

Les crises épileptiques sont définies comme des décharges

neuro nales cérébrales accompagnées de phéno mènes

cliniques apparents. L’épilepsie se définit par la récurrence

de crises.

Les crises généralisées impliquent l’activation hyper synchrone

de neuro nes de l’ensemble du cerveau sans qu’un point de

départ puisse être identifié. Les absences surviennent chez

des enfants, avec altération de conscience, sans autre signe,

à l’exception de myo clonies palpébrales. Les crises tonicocloniques

se déroulent en 3 phases : une phase tonique de 10

à 20 secondes, une phase clonique d’une trentaine de

secondes puis reprise progressive de la conscience. Les

crises myo cloniques sont des secousses musculaires brèves,

bilatérales, sans perte de conscience. Les crises atoniques

sont des pertes du tonus postural.

Les crises partielles affectent au départ des groupes de

neuro nes bien localisés. On distingue les épilepsies partielles

simples sans perte de conscience, les épilepsies partielles

complexes avec altération de la conscience et les épilepsies

partielles évoluant vers une crise généralisée. Les sym ptômes

sont très divers selon la zone cérébrale touchée.

Le traitement des épilepsies généralisées repose sur de

nombreuses sub stances utilisées en monothéra pie ou en

association. L’acide valproïque est un médicament de choix

pour de nombreux patients. Chez les femmes en âge d’être

enceintes, l’acide valproïque, étant tératogène, est une option

seulement en l’absence d’alternative théra peutique, sous

réserve d’une contraception efficace.

Le traitement de premier choix des patients épileptiques

ayant des crises partielles est souvent la carbamazépine. En

deuxième ligne, de nombreuses sub stances sont autorisées

en monothéra pie ou en association. Après échec de deux

monothéra pies, une association est à envisager.

L’acide valproïque et l’éthosuximide sont des traitements de

référence des absences chez les enfants.

Les autres sub stances utilisées dans le traitement de l’épilepsie

sont : la phénytoïne, la fosphénytoïne, le phéno barbital,

la primidone, la lamotrigine, le topiramate, le zonisamide,

la gabapentine, la prégabaline, le lévétiracétam, le brivaracétam,

l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le felbamate, la

tiagabine, la vigabatrine, certaines benzo diazépines (clonazépam,

clobazam, diazépam), le stiripentol, le rufinamide, le

lacosamide, le pérampanel et pour mémoire la rétigabine.

Les patients traités par anti épileptique sont exposés à un

risque élevé d’interactions avec de très nombreux médicaments.

Les conséquences cliniques de ces inter actions sont

parfois graves. Les patients ont intérêt à être bien informés

de ces risques.

Il est rarement justifié de dés équilibrer un traitement antiépileptique

satisfaisant en introduisant un médicament à

risque d’interaction ; un tel médicament est le plus souvent

remplaçable par un autre médicament de la même classe

théra peutique mais à moindre risque d’interaction médicamenteuse

; cela concerne en particulier les traitements courts,

par exemple un anti biotique banal.

Si néanmoins un médicament à risque est introduit, notamment

un traitement au long cours, il faut adapter les doses

de l’antiépileptique ou du traitement associé selon l’évolution

clinique, ou parfois en s’aidant des dosages plasmatiques,

pour rechercher un nouvel équilibre.

Les convulsions qui durent plus de 5 minutes sont dites

prolongées et constituent une urgence fréquente. Elles évoluent

souvent vers un état de mal convulsif, exposant à des

séquelles neuro logiques et à la mort. Leur traitement repose

sur l’administration d’une benzo diazépine, telle que le

midazolam ou le diazépam, en tenant compte du rique de

dépression respiratoire.



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Des médicaments abaissent le seuil de

convulsion

Certains médicaments exposent à des crises d’épilepsie du fait

de leurs effets indésirables propres. Ils inter agissent davantage

avec l’épilepsie qu’avec les anti épileptiques.

La conséquence clinique de l’association d’un médicament qui

abaisse le seuil de convulsion avec un traitement anti épileptique

en cours est une diminution de l’efficacité anti épileptique, avec

réapparition ou augmentation de la fréquence des crises d’épilepsie.

• Les médicaments qui abaissent le seuil de convulsion

“Baisses du seuil de convulsion médicamenteuses”

Fiche E12a

Toute personne bien portante peut convulser dans certaines circonstances.

La susceptibilité individuelle est variable. Le seuil de

convulsion dépend de facteurs endo gènes (notamment génétiques)

et exogènes, tels que la fièvre, ou de nombreux médicaments.

L’addition de facteurs qui abaissent le seuil de convulsion peut

aboutir à une crise convulsive. Les patients ayant des antécédents

épileptiques ont un seuil de convulsion bas.

Les médicaments qui diminuent le seuil de convulsion sont principalement

des psychotropes. D’autres médicaments qui ont des

effets indésirables neuro logiques centraux sont impliqués aussi.

Un sevrage brusque de benzo diazépine expose à des convulsions.

L’alcool abaisse le seuil de convulsion, de même que son sevrage

brusque.

Les convulsions sont parfois causées par une hypo natré mie.

+ Lire la fiche B4 “Hyponatré mies médicamenteuses”

Les convulsions sont parfois causées par une réaction dite antabuse.


MESURE À PRENDRE. Il est rarement justifié de déséquilibrer

un traitement anti épileptique satisfaisant en

ajoutant un médicament qui abaisse le seuil de convulsion.

Le plus souvent, il vaut mieux le remplacer par un autre médicament

d’efficacité voisine mais n’abaissant pas le seuil de convulsion.

La résurgence de crises d’épilepsie doit faire notamment

rechercher l’introduction récente d’un médicament qui abaisse le

seuil de convulsion. Si néanmoins un médicament abaissant le

seuil de convulsion est introduit, une surveillance et une adaptation

du traitement anti épileptique sont à envisager.

Certains anti épileptiques sont inducteurs

enzymatiques

Les anti épileptiques inducteurs enzymatiques sont principalement

la carbamazépine, l’oxcarbazépine, la phénytoïne, la fosphénytoïne,

le phéno barbital, la primidone.

Ils activent de très nombreux systèmes enzymatiques, dont l’ensemble

des enzymes du cyto chrome P450.

• Diminution de l’efficacité du médicament associé

sous l’effet de l’inducteur

Les conséquences cliniques sont une diminution de l’efficacité du

médicament associé avec l’antiépileptique inducteur enzymatique.

Les médicaments métabolisés notamment par les enzymes du

cyto chrome P450, sont sensibles à l’effet inducteur. Il en résulte

un risque de moindre efficacité théra peutique par accélération

de l’élimination.

• Attention à l’arrêt de l’inducteur

À l’inverse, lors de l’arrêt de l’inducteur, des signes de surdose

peuvent survenir, l’élimination du médicament associé étant

soudain ralentie.

• De très nombreux médicaments sensibles aux

inducteurs enzymatiques

De très nombreux médicaments sont métabolisés totalement ou en

partie par le système enzymatique du cyto chrome P450. On peut

citer notamment : les anti vitamine K, les in hibiteurs calciques, les

in hibiteurs de la protéase du HIV, la ciclosporine, le tacrolimus, le

sirolimus, des corti coïdes, la doxycycline, les estro progestatifs et

les progestatifs, les hormones thyroïdiennes, l’hydro quinidine et

la quinidine, le montélukast, la théophylline et l’aminophylline,

le voriconazole, l’itraconazole, l’halopéridol, la méthadone, le

tramadol. Les associations médicamenteuses impliquées sont

nombreuses.


MESURE À PRENDRE. L’important est d’évaluer les conséquences

cliniques d’une perte d’efficacité avant de décider

d’une association avec un inducteur enzymatique. L’association

est acceptable quand les conséquences sont prévisibles

et maîtrisables, et quand une surveillance effective clinique ou

biologique est possible. Il est préférable de ne pas associer un

médicament sensible à l’effet inducteur enzymatique quand les

conséquences cliniques d’une perte d’efficacité sont potentiellement

graves, et qu’il n’y a pas de moyen pratique de prévoir et

surveiller l’efficacité du médicament. L’induction enzymatique se

développe lentement et peut mettre 2 à 3 semaines pour se développer

totalement. Elle persiste pendant un laps de temps du

même ordre quand l’inducteur enzymatique est arrêté. De ce fait,

les conséquences cliniques des inter actions médicamenteuses

par induction enzymatique surviennent parfois à distance de la

modification du traitement. Lors de l’arrêt de l’inducteur enzymatique,

il existe un risque accru de surdose du médicament associé.

En cas d’association déjà existante, il vaut mieux ne pas interrompre

sans surveillance la prise de l’inducteur, mais adapter la posologie

du médicament en assurant une surveillance clinique.


• Paracétamol : augmentation de l’hépato toxicité sous

l’effet de l’inducteur

Le métabo lisme du paracétamol est accéléré par les inducteurs

enzymatiques. La quantité de métabolite toxique du paracétamol

produite augmente et des atteintes hépatiques ont été observées

pour des doses inférieures au seuil habituellement admis.

Effets indésirables communs aux antiépileptiques

• Augmentation du risque de suicide

Une augmentation du risque de suicide a été mise en évidence chez

les patients sous anti épileptiques. L’association d’un anti épileptique

avec un autre médicament qui expose à des dépressions ou des

idées suicidaires majore ce risque.

“Dépressions médicamenteuses”Fiche E19d

Les médicaments qui exposent à des dépressions ou à des idées

suicidaires sont principalement :

− des médicaments utilisés en neuro psychiatrie : le piracétam ;

les anti épileptiques ; les neuro leptiques ; le baclofène ; la

tétrabénazine ; des IMAO-B : la rasagiline, la sélégiline ; les

anti cholinestérasiques tels que le donépézil, la rivastigmine, la

galantamine ; la varénicline ; l’atomoxétine ; l’interféron bêta ;

pour mémoire l’indoramine, la flunarizine ;


− les corti coïdes ;

− un médicament utilisé dans l’asthme : le montélukast ;



− des médicaments du maintien de l’abstinence alcoolique :

l’acamprosate, la naltrexone ;



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− des médicaments anti -infectieux : les fluoro quinolones ; l’interféron

alfa (pégylé ou non), la ribavirine, l’enfuvirtide, l’éfavirenz,

la rilpivirine, et d’autres anti rétro viraux ; la méfloquine ; la

cyclosérine ;

− un agoniste des récepteurs de la sérotonine 5-HT4 autorisé dans

la constipation : le prucalopride ;

− un antagoniste des récepteurs H3 de l’histamine autorisé dans

la narcolepsie : le pitolisant ;

− etc.

Des comportements suicidaires ont été rapportés, notamment

avec l’oséltamivir, le méthylphénidate.

Les anti dépresseurs, y compris ceux utilisés dans des indications

non psychiatriques tels que la duloxétine, exposent à des idées

suicidaires en particulier chez les enfants, les adolescents et les

adultes jeunes.

• Augmentation des fractures osseuses

Les anti épileptiques exposent à une ostéoporose et une augmentation

des fractures osseuses. Leur association avec un autre

médicament ayant cet effet majore ce risque. De plus, les antiépileptiques

exposent à des effets indésirables neuro psychiques

dont des sensations vertigineuses causes de chutes.

Certains médicaments exposent à une fragilité osseuse, principalement

:


− les in hibiteurs de l’aromatase : l’anastrozole, l’exémestane et

le létrozole ;

− les agonistes de la gonadoréline : la goséréline, la leuproréline,

la triptoréline, et pour mémoire la buséréline et un antagoniste

de la gonadoréline : le dégarélix ;


− un cyto toxique immuno dépresseur : le méthotrexate ;


− etc.

Et aussi :

− les hormones thyroïdiennes ;

− les in hibiteurs de la pompe à protons ;

− les anti épileptiques ;

− les anti dépresseurs in hibiteurs dits sélectifs de la recapture de

la sérotonine ;


− etc.

Il en est de même pour l’alcool.

La pioglitazone et pour mémoire, la rosiglitazone augmentent le

risque de fractures distales des membres chez les femmes.

Un risque accru de fractures osseuses est vraisemblable sous

saxagliptine. L’orlistat augmente le risque de fractures chez les

adolescents.

Les diphosphonates exposent à des fractures atypiques.

La dapagliflozine, un autre hypo glycémiant, semble exposer à un

excès de fractures.

Certains médicaments exposent à des chutes :

− des psychotropes aux effets sédatifs ou qui exposent à des vertiges,

tels que les benzo diazépines et apparentés, les opioïdes,

les anti histaminiques H1 sédatifs, les anti dépresseurs, les

neuro leptiques, des anti épileptiques, la varénicline ;

− des médicaments qui exposent à des malaises et à des pertes

de connaissance de diverses origines, dont des troubles du

ry thme cardiaque, des hypo tensions artérielles, des troubles

du système nerveux autonome ;

− etc.

Les médicaments qui causent des vertiges et des troubles de

l’équilibre augmentent le risque de chutes.


• De nombreux anti épileptiques ont un effet

anti folique

De nombreux anti épileptiques ont un effet anti folique : la carbamazépine,

la phénytoïne, la lamotrigine, la primidone, l’acide

valproïque, le phéno barbital. Leur association avec un autre

médicament ayant cet effet majore le risque de troubles hématologiques

et d’anomalies de fermeture du tube neural des fœtus

en cas d’exposition pendant la grossesse.

“Acide folique”Fiche M5

Les médicaments qui ont un effet anti folique sont principalement :

− un cyto toxique immuno dépresseur : le méthotrexate (notamment

par in hibition de la dihydro folate réductase) ;

− des anti -infectieux : le triméthoprime (notamment par in hibition

de la dihydro folate réductase), la pyriméthamine, les sulfamides

anti bactériens, la dapsone (par in hibition de la dihydro folate

réductase), le proguanil ;

− des anti épileptiques : la carbamazépine, la phénytoïne, la lamotrigine,

la primidone, l’acide valproïque, le phéno barbital (notamment


− etc.

Des médicaments modifient l’absorption

digestive des anti épileptiques

Les variations de l’absorption digestive des anti épileptiques

causent des diminutions de leur efficacité ou l’apparition d’effets

dose-dépendants. C’est le cas par exemple de médicaments qui

provoquent des modifications du transit tels que l’orlistat, de

médicaments qui causent des fixations de sub stances et formations

de complexes tels que la colestyramine, de médicaments

qui provoquent des modifications de la muqueuse digestive tels

que les cyto toxiques, etc.

Patient(e)s sous...

◾ Patients sous carbamazépine

La carbamazépine est le traitement de premier choix des épilepsies

partielles. Elle est utilisée aussi dans certaines épilepsies généralisées.

Elle aggrave parfois les absences généralisées.

+ Lire “carbamazépine” (sub stances)

◾ Patients sous acide valproïque

L’acide valproïque est un anti épileptique de premier choix en dehors

de la grossesse dans les épilepsies généralisées, notamment les

crises tonicocloniques, les absences et les crises myo cloniques.

C’est un anti épileptique de second choix, après la carbamazépine,

dans les épilepsies partielles.

+ Lire “acide valproïque” (sub stances)

◾ Patients sous phénytoïne ou fosphénytoïne

La phénytoïne est un second choix pour les crises partielles avec ou

sans généralisation secondaire, et pour les crises tonicocloniques

généralisées. Elle aggrave parfois les absences.

La fosphénytoïne est une prodrogue injectable de la phénytoïne,

qui a l’avantage d’être plus facile à administrer que la phénytoïne

injectable. Elle est utilisée dans l’état de mal épileptique et dans

les crises convulsives.


◾ Patients sous phéno barbital ou primidone

Le phéno barbital et la primidone sont des anti épileptiques barbituriques.

Le phéno barbital et la primidone sont un recours dans les épilepsies

partielles, les épilepsies généralisées tonicocloniques, les crises

toniques et atoniques. Leur utilisation est limitée par la sédation,



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des troubles du comportement chez les enfants, une tolérance

(avec diminution des effets dans le temps) et des rebonds à l’arrêt.

+ Lire “phéno barbital ou primidone” (sub stances)

◾ Patients sous lamotrigine

La lamotrigine est utilisée en monothéra pie et en association pour

les épilepsies partielles, les crises tonicocloniques généralisées.

C’est un anti épileptique de second choix dans les absences, les

crises myo cloniques.

Certaines formes de myo clonie sont aggravées par la lamotrigine.

+ Lire “lamotrigine” (sub stances)

◾ Patients sous topiramate ou zonisamide

Le topiramate est un anti épileptique de second choix en monothérapie

et en association pour les épilepsies partielles et les crises

tonicocloniques généralisées.

Le zonisamide est un recours dans les épilepsies partielles.

+ Lire “topiramate ou zonisamide” (sub stances)

◾ Patients sous gabapentine ou prégabaline

La gabapentine et la prégabaline sont des anti épileptiques de

second choix dans les épilepsies partielles. La gabapentine aggrave

parfois les absences.


◾ Patients sous lévétiracétam ou brivaracétam 2018

Le lévétiracétam est un médicament de seconde ligne dans certaines

épilepsies partielles et généralisées, et une alternative bienvenue

dans les crises myo cloniques.

Le brivaracétam, très proche du lévétiracétam, est une option dans

le traitement de deuxième ligne des crises d’épilepsie partielles.

+ Lire “lévétiracétam ou brivaracétam” (sub stances)

◾ Patients sous oxcarbazépine ou eslicarbazépine

L’oxcarbazépine est un médicament de seconde ligne dans les

épilepsies partielles. L’oxcarbazépine aggrave parfois les absences.

L’eslicarbazépine ne se distingue pas en clinique de l’oxcarbazépine.

+ Lire “oxcarbazépine ou eslicarbazépine” (sub stances)

◾ Patients sous éthosuximide

L’éthosuximide est un anti épileptique de choix dans les absences,

et un recours dans les crises myo cloniques et atoniques.

+ Lire “éthosuximide” (sub stances)

◾ Patients sous felbamate

Le felbamate est un anti épileptique réservé à des situations où les

autres options ne sont vraiment pas satisfaisantes. Même alors,

ses risques doivent être soigneusement mis en balance avec ceux

de l’absence d’un traitement médical approprié avant de décider

de son utilisation.

+ Lire “felbamate” (sub stances)

◾ Patients sous tiagabine

La tiagabine est un recours pour le traitement d’épilepsies partielles

avec ou sans crises secondairement généralisées. La tiagabine

aggrave parfois les épilepsies tonicocloniques.

+ Lire “tiagabine” (sub stances)

◾ Patients sous vigabatrine

La vigabatrine est un anti épileptique réservé à des situations où les

autres options théra peutiques ne sont vraiment pas satisfaisantes.

La vigabatrine aggrave parfois les épilepsies généralisées tonicocloniques.

+ Lire “vigabatrine” (sub stances)

◾ Patients sous clonazépam, clobazam, diazépam,

midazolam ou lorazépam

Le clonazépam et le clobazam sont des benzo diazépines utilisées

par voie orale occasionnellement dans les épilepsies. Leur utilisation

est limitée par la sédation qu’ils provoquent et une tolérance

rapide en quelques semaines.

Le traitement de référence des crises convulsives prolongées,

au-delà de 5 minutes, est une benzo diazépine. En ambulatoire,

le diazépam par voie rectale ou le midazolam par voie transmuqueuse

buccale ; en cas de matériel de réanimation disponible, le

diazépam, le midazolam ou le lorazépam sous forme injectable.

Le diazépam et le clonazépam sont utilisés dans les états de mal

épileptique. Ils exposent à une dépression respiratoire et une

hypo tension artérielle.

En ce qui concerne les inter actions des benzo diazépines :

+ Lire “Benzodiazépines ou apparentés” (sub stances)

◾ Patients sous stiripentol

Le stiripentol est destiné à être ajouté à l’association acide

valproïque + clobazam dans l’épilepsie myo clonique sévère du

nourrisson, quand le traitement est jugé insuffisamment efficace.

Son profil d’effets indésirables est principalement constitué de

troubles neuro psychiques dont des insomnies, somnolences,

agressivités, de troubles digestifs dont des anorexies et pertes

de poids et de rares troubles psychotiques.

Il est fortement métabolisé. Il in hibe les iso enzymes CYP 3A4,

CYP 1A2 et CYP 2C19 du cyto chrome P450. Cela fait prévoir un

risque important d’interactions médicamenteuses.


Le recul clinique avec le stiripentol est faible.

Il augmente les concentrations plasmatiques de diazépam.

◾ Patients sous rufinamide

Le rufinamide est un anti épileptique proche de la carbamazépine,

commercialisé en traitement adjuvant dans le syndrome de Lennox-Gastaut.

Son efficacité, ses effets indésirables et ses inter actions sont mal

connus.

Le rufinamide est un inducteur enzymatique. Il diminue l’efficacité

des contraceptifs hormonaux, entre autres.

L’acide valproïque augmente ses concentrations plasmatiques.

Le rufinamide augmente les concentrations plasmatiques de la

phénytoïne.

◾ Patients sous lacosamide

Le lacosamide est un anti épileptique destiné aux patients ayant

une épilepsie partielle, pour être ajouté au traitement en cours

en cas de situation d’échec.

Le profil d’effets indésirables du lacosamide est principalement

constitué de troubles digestifs et neuro psychiques comme tous les

anti épileptiques. Il s’y ajoute des troubles de la conduction intracardiaque

auriculoventriculaire, des blocs auriculoventriculaires.

Le lacosamide est un in hibiteur et un inducteur faible de l’iso enzyme

CYP 3A4 du cyto chrome P450. Ceci fait prévoir de nombreuses

inter actions d’ordre pharmacocinétique, encore mal connues du

fait du faible recul d’utilisation.


Le lacosamide est sensible aux inducteurs enzymatiques qui

diminuent ses concentrations plasmatiques.


S’y ajoutent des inter actions d’ordre pharmacodynamique avec

d’autres médicaments qui ralentissent la conduction intra cardiaque.

+ Lire la section “Interactions liées aux troubles de la

conduction induits par les anti ary thmiques”



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◾ Patients sous rétigabine

Pour mémoire, la rétigabine est proposée dans les épilepsies

partielles, avec ou sans généralisation, mal contrôlées par les

monothéra pies successives. Ce n’est pas un progrès en termes

d’efficacité ni d’effets indésirables.

+ Lire “rétigabine” (sub stances)

◾ Patients sous pérampanel

Le pérampanel est proposé dans certaines épilepsies partielles ou

généralisées, en association avec d’autres anti épileptiques. C’est

une option pour certains patients après d’autres anti épileptiques

mieux éprouvés.

+ Lire “pérampanel” (sub stances)


Les corti coïdes sont parfois utilisés dans le traitement de spasmes

infantiles.


Associations d’antiépileptiques

Il existe de nombreuses inter actions médicamenteuses entre les

anti épileptiques dans le cadre des polythéra pies anti épileptiques.

La plupart sont d’ordre pharmacocinétique.

Les associations acide valproïque + lamotrigine et acide valproïque

+ topiramate ont des conséquences cliniques graves.

• Acide valproïque + lamotrigine : risque cutané

augmenté

Le risque d’effets indésirables cutanés graves (syndrome de

Stevens-Johnson et syndrome de Lyell) ainsi que celui d’autres

manifestations d’hyper sensibilité, notamment hémato logiques et

hépatiques, liés à la lamotrigine sont majorés en présence d’acide

valproïque. Une augmentation des concentrations plasmatiques

de la lamotrigine est liée à une diminution de son métabo lisme

hépatique par l’acide valproïque.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut éviter cette association.

Si elle est choisie malgré les risques et après l’information

du patient, la prévention du risque d’atteinte cutanée grave

est basée sur une surveillance clinique très attentive, et une introduction

à doses très progressives de la lamotrigine.

• Acide valproïque + topiramate : risque d’encéphalopathie

augmenté

L’association de topiramate avec l’acide valproïque augmente

le risque de survenue d’une encéphalo pathie ou d’une hyper -

ammoniémie généralement attribuées à l’acide valproïque.

Dans plusieurs observations, des sym ptômes neuro logiques

et une hyper ammoniémie sont apparus lors de l’adjonction de

topiramate à l’acide valproïque jusque-là bien toléré.

Le mécanisme n’est pas connu. Cependant le topiramate étant un

in hibiteur de l’anhydrase carbonique comme l’acétazolamide, il

est possible qu’une accumulation d’ammoniaque se produise par

diminution de son excrétion urinaire.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut éviter l’association

acide valproïque + topiramate. Si elle est choisie malgré

les risques et après l’information du patient, une surveillance

clinique et des dosages de l’ammoniémie doit être assurée

en début de traitement et en cas de sym ptômes évocateurs.

• Acide valproïque + autre anti épileptique : risque

hépatique augmenté

L’association d’un anti épileptique, quel qu’il soit, avec l’acide

valproïque expose à une atteinte hépatique liée à l’acide valproïque.

• Acide valproïque + phéno barbital ou primidone :

risque de surdose de phéno barbital ou de primidone

L’association de l’acide valproïque avec le phéno barbital ou la

primidone expose à une augmentation des concentrations plasmatiques

de phéno barbital ou de primidone, avec signes de surdose

par in hibition du métabo lisme hépatique par l’acide valproïque.

• Acide valproïque + phénytoïne : fluctuation de l’effet

de la phénytoïne

En cas d’association avec l’acide valproïque, les concentrations

plasmatiques de phénytoïne varient, avec souvent une diminution

initiale puis une augmentation, et parfois des effets indésirables

cliniques.

• Acide valproïque + rufinamide : effets du rufinamide

augmentés

Une augmentation des concentrations plasmatiques de rufinamide

est observée.

• Gare aux associations anti épileptique inducteur

enzymatique + anti épileptique sensible aux

inducteurs

Les anti épileptiques inducteurs enzymatiques sont surtout : la carbamazépine,

l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, la fosphénytoïne,

le phéno barbital et la primidone.

Les anti épileptiques sensibles aux inducteurs enzymatiques sont

la carbamazépine, la phénytoïne, la fosphénytoïne, le topiramate,

l’eslicarbazépine, le zonisamide, le clonazépam, la tiagabine, et

dans une faible mesure l’acide valproïque, la lamotrigine.

Ils sont plus vite métabolisés lors de l’introduction d’un inducteur

et leur efficacité diminue. À l’inverse, l’arrêt de l’inducteur expose

à une surdose.

• Carbamazépine + acide valproïque ou valpromide :

risque de surdose de carbamazépine

Une augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite

actif de la carbamazépine est observée avec des signes de surdose,

notamment neuro psychiques.

• Carbamazépine + clonazépam : risque de surdose de

carbamazépine

Une augmentation des concentrations plasmatiques de la carbamazépine

est observée.

• Carbamazépine + felbamate : risque de surdose de

carbamazépine


actif de la carbamazépine est observée.

• Carbamazépine + lamotrigine : risque de surdose de

carbamazépine

Une augmentation des effets neuro logiques de la carbamazépine

est observée lors de l’introduction de la lamotrigine. Le mécanisme

évoqué est une augmentation de la concentration plasmatique

du métabolite actif de la carbamazépine, ou une inter action

pharmacodynamique.

La carbamazépine diminue les concentrations plasmatiques de

lamotrigine.

• Carbamazépine + phénytoïne : résultats imprévisibles

Des observations aux conséquences contradictoires sont rapportées

en cas d’association de la carbamazépine avec la phénytoïne.

Certaines décrivent une augmentation des concentrations plasmatiques

de la phénytoïne, d’autres une diminution des concentrations

plasmatiques de la phénytoïne et de la carbamazépine ; souvent

sans modification apparente de l’efficacité anti épileptique.

Les conséquences sont imprévisibles.



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• Carbamazépine + lévétiracétam : augmentation des

effets indésirables

Une augmentation des effets indésirables de la carbamazépine est

observée lors de l’introduction du lévétiracétam. Le mécanisme

évoqué est d’ordre pharmacodynamique, car les concentrations

plasmatiques de carbamazépine ne paraissent pas affectées.

• Phénytoïne + phéno barbital ou primidone : résultats

imprévisibles

En cas de traitement antérieur par la phénytoïne et adjonction de

phéno barbital ou de primidone, les variations sont imprévisibles.

Les concentrations plasmatiques de phénytoïne sont le plus souvent

diminuées (augmentation du métabo lisme) sans affecter l’activité

anti convulsivante, mais avec, lors de l’arrêt du phéno barbital ou

de la primidone, possibilité d’effets indésirables de la phénytoïne.

Quelquefois, les concentrations plasmatiques de la phénytoïne

sont augmentées par in hibition de son métabo lisme.

En cas de traitement antérieur par le phéno barbital ou la primidone,

l’adjonction de phénytoïne expose à une augmentation des

concentrations plasmatiques de phéno barbital ou de primidone


Les conséquences sont peu prévisibles.

L’arrêt d’un anti épileptique inducteur enzymatique expose à un

risque d’augmentation du métabolite actif de l’oxcarbazépine.


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• Phénytoïne + topiramate : risque de surdose de

phénytoïne

Le topiramate augmente les concentrations plasmatiques de

phénytoïne.

• Phénytoïne + benzo diazépine : résultats

imprévisibles

Les observations ne sont pas homogènes, avec des modifications

imprévisibles de l’évolution des concentrations plasmatiques

de phénytoïne. L’association est couramment utilisée mais sous

surveillance rapprochée.

• Éthosuximide : des inter actions d’ordre

pharmacocinétique mal évaluées

Le phéno barbital et l’acide valproïque peuvent augmenter les

concentrations plasmatiques d’éthosuximide.

La carbamazépine diminue les concentrations plasmatiques

d’éthosuximide.

Des signes de surdose de phénytoïne, avec des concentrations

plasmatiques élevées, ont été rapportés lors de l’association avec

l’éthosuximide.

• Felbamate : risque de surdose avec certains autres

anti épileptiques

Le felbamate augmente les concentrations plasmatiques de phénytoïne,

d’acide valproïque, de phéno barbital et de primidone.

Le felbamate modifie modérément les paramètres pharmacocinétiques

du clonazépam, de la lamotrigine et de la vigabatrine.

Le felbamate augmente les effets indésirables de l’oxcarbazépine.

• Felbamate : diminution de l’efficacité du pérampanel

Le felbamate diminue les concentrations plasmatiques de pérampanel,

et ainsi son efficacité.

• Gabapentine : pas d’interaction d’ordre

pharmacocinétique connue

La gabapentine n’affecte pas le métabo lisme des autres antiépileptiques.

• Oxcarbazépine + autres anti épileptiques

En cas de dose quotidienne élevée (plus de 1 200 mg par jour),

l’oxcarbazépine augmente d’environ 40 % les concentrations

plasmatiques de phénytoïne ; et une diminution des doses de

celle-ci s’avère quelquefois préférable.



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12-2 Patients migraineux

12 Neurologie


Des médicaments déclenchent des crises

migraineuses ou entretiennent des céphalées .................. 112

Patient(e)s sous... .................................................................................................................. 112

Patients sous paracétamol ....................................................................................................... 112

Patients sous aspirine ou autre AINS .............................................................................. 112

Patients sous triptan ...................................................................................................................... 112

Patients sous dérivé vasoconstricteur de l’ergot de seigle ............................ 112


Patients sous acide valproïque.............................................................................................. 112

Patients sous topiramate ........................................................................................................... 112

Patients sous flunarizine, oxétorone, indoramine ................................................. 112

Patients sous anti émétique ..................................................................................................... 112

Associations d’antimigraineux ...................................................................... 112

La migraine est caractérisée par des crises récurrentes de

céphalées, qui durent de 4 à 72 heures environ. La céphalée

est en général unilatérale et pulsatile, accompagnée de

nausées, vomissements, photophobie et phonophobie. Elle

est parfois précédée d’une phase de sym ptômes neurologiques

transitoires, faite par exemple de sym ptômes visuels

ou sensoriels, durant en général moins d’une heure. On parle

alors de migraine avec aura, alias migraine accompagnée.

Les mécanismes déclencheurs d’une crise de migraine sont

mal élucidés. La migraine est en général attribuée à une

origine neuro vasculaire. La migraine n’expose pas à des

complications mettant en jeu le pronostic vital.

Traitement de la crise

En traitement des crises, certains moyens non médicamenteux

permettent parfois de soulager : repos au lit dans une

atmosphère sombre et silencieuse à une température fraîche,

application de glace sur la tête, sommeil de quelques heures.

Cependant, souvent, les sym ptômes motivent un traitement

médicamenteux.

Le traitement médicamenteux de la crise de migraine repose

d’abord sur des antalgiques non spécifiques : en premier

choix le paracétamol ; en cas d’échec du paracétamol, un

anti -inflammatoire non stéroïdien (AINS), l’ibuprofène et le

naproxène étant les AINS de premier choix. Il est souvent

préférable d’éviter les opioïdes faibles, tels que la codéine,

du fait des nausées et du risque de dépendance, en particulier

quand les crises sont fréquentes.

Le tramadol n’a pas une balance bénéfices-risques plus

favorable que la codéine et expose à des syndromes sérotoninergiques

en cas d’association avec un triptan. L’aspirine

expose plus souvent à des effets indésirables que l’ibuprofène,

sans gain d’efficacité. Les coxibs, l’acéclofénac, le diclofénac

et le piroxicam ont une balance bénéfices-risques défavorable.

La caféine n’a pas d’efficacité démontrée, elle n’accroît pas

l’effet des antalgiques et expose à des troubles du sommeil,

des manifestations d’anxiété, des tachycardies et une dépendance.

Quand les antalgiques non spécifiques ne sont pas suffisamment

efficaces, les triptans ont une efficacité antalgique

démontrée dans le traitement de la crise de migraine. Le

sumatriptan est le triptan de premier choix, par voie orale,

nasale, voire sous-cutanée. Le naratriptan est une autre

option. Le frovatriptan et l’élétriptan sont à éviter.

Les dérivés de l’ergot de seigle sont à éviter car ils exposent

à des risques disproportionnés par rapport à leur efficacité

modeste dans la migraine.

Le métoclopramide est parfois proposé contre les nausées

et vomissements associés à des crises de migraine chez les

adultes. Son intérêt est au mieux modeste et les effets indésirables

des neuro leptiques auxquels il expose incitent à

limiter son utilisation autant que possible en prenant en

compte le risque d’interactions médicamenteuses. La dompéridone

et la métopimazine sont à écarter.

Le traitement d’une crise de migraine chez une femme

enceinte repose avant tout sur des mesures non médicamenteuses.

Le paracétamol est l’antalgique de premier choix

tout au long de la grossesse. Les AINS et les triptans sont à

écarter chez les femmes enceintes ou qui pourraient le devenir.

Quand un traitement médicamenteux est jugé utile pour

soulager les nausées et vomissements associés à une crise

de migraine, la doxylamine est le premier choix chez les

femmes enceintes.

Traitement préventif des crises

Éviter les facteurs déclencheurs (manque de sommeil, stress,

tabac, etc.) est la principale mesure préventive des crises de

migraine. Certaines techniques telles que relaxation, méthode

de rétro contrôle, théra pies cognitives et comportementales

semblent avoir une balance bénéfices-risques favorable.

L’efficacité spécifique de l’acupuncture en prévention des

crises de migraine n’est pas démontrée. Le traitement préventif

médicamenteux permet seulement d’espacer les crises

migraineuses. Il passe parfois par la réduction de l’utilisation

d’antalgiques. Quand un médicament paraît souhaitable, le

premier choix est un bêta bloquant, en particulier le propranolol.

L’acide valproïque, un anti épileptique, est une alternative en

l’absence de grossesse. L’amitriptyline, un anti dépresseur

imipraminique, est une autre option.

Le topiramate, un anti épileptique, a une balance bénéfices-risques

défavorable. Il n’est pas démontré qu’il soit

aussi efficace que le propranolol, alors que ses effets indésirables

sont plus fréquents.

Les dérivés vasoconstricteurs de l’ergot de seigle, la dihydroergotamine

et pour mémoire le méthysergide sont à écarter

car ils exposent à des effets indésirables graves, notamment

des fibroses.



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D’autres traitements préventifs des crises de migraine n’ont

pas d’efficacité démontrée au-delà d’un effet placebo, ou

une balance bénéfices-risques mal connue ou défavorable :

l’oxétorone et le pizotifène, des anti histaminiques H1 ; la

flunarizine et pour mémoire l’indoramine, des neuro leptiques.

La balance bénéfices-risques des anti -inflammatoires non

stéroïdiens en traitement prolongé et de la toxine botulique

de type A est défavorable.

+ Lire “toxine botulique de type A” (sub stances)

L’estradiol sous forme de gel ou de dispositif trans dermique,

débuté peu avant la date attendue des règles, n’a pas une

efficacité solidement démontrée en prévention des crises de

migraine liées au cycle menstruel.


Des médicaments déclenchent des crises

migraineuses ou entretiennent des céphalées

Des dizaines de médicaments exposent à des céphalées. Parmi eux,

quelques-uns sont connus pour être susceptibles de déclencher

une crise de migraine : notamment les contraceptifs hormonaux

et les dérivés nitrés.

D’autre part, chez certains patients migraineux, un usage continu

d’antalgiques est parfois la cause d’un syndrome céphalalgique

auto-entretenu, surajouté à la sym ptomatologie initiale.

Patient(e)s sous...

◾ Patients sous paracétamol

Le traitement médicamenteux de la crise de migraine fait d’abord

appel au paracétamol, qui a la meilleure balance bénéfices-risques.


◾ Patients sous aspirine ou autre AINS

Dans les migraines, en cas d’effet insuffisant du paracétamol, le

recours à certains anti -inflammatoires non stéroïdiens (AINS),

utilisés comme antalgiques, est à proposer avant les antalgiques

dits spécifiques. Le choix se porte de préférence sur l’ibuprofène,

en commençant par 200 mg par prise, dose souvent suffisante.

En traitement préventif des crises, la balance bénéfices-risques

des AINS en traitement prolongé est défavorable.


◾ Patients sous triptan

Les triptans commercialisés en France pour le traitement symptomatique

de la crise de migraine sont l’almotriptan, l’élétriptan,

le frovatriptan, le naratriptan, le rizatriptan, le sumatriptan, le

zolmitriptan.

Le sumatriptan par voie orale est la référence.

Quand la voie orale n’est pas utilisable notamment du fait de

vomissements, le sumatriptan peut être administré par voie nasale

ou sous-cutanée.

Le naratriptan est une autre option d’action moins rapide que le

sumatriptan mais exposant à moins de récurrences des crises

de migraine.

Le frovatriptan est moins efficace que le sumatriptan et expose à

davantage d’effets indésirables. L’élétriptan expose à plus d’interactions

médicamenteuses que les autres triptans.

+ Lire “Triptans” (sub stances)

◾ Patients sous dérivé vasoconstricteur de l’ergot

de seigle

Les dérivés vasoconstricteurs de l’ergot de seigle commercialisés

en France pour le traitement sym ptomatique de la crise de migraine

sont : l’ergotamine et la dihydro ergotamine. Ils sont à écarter du

fait d’effets indésirables excessifs.

La dihydro ergotamine et pour mémoire le méthysergide sont à

écarter dans le traitement de fond visant à prévenir les crises en

raison d’effets indésirables excessifs en regard de leur efficacité

modeste.

+ Lire “Dérivés vasoconstricteurs de l’ergot de seigle” (substances)


Les bêta bloquants, notamment le propranolol, constituent le traitement

de fond de choix pour la prévention des crises de migraine.

Pour les associations d’antimigraineux :

+ Lire la section “Associations d’antimigraineux”


◾ Patients sous acide valproïque

L’acide valproïque est une alternative au propranolol en traitement

de fond de la migraine, en dehors de la grossesse.


◾ Patients sous topiramate

Il n’est pas démontré que le topiramate soit aussi efficace que le

propranolol dans le traitement de fond de la migraine, alors que

ses effets indésirables sont plus fréquents.

+ Lire “topiramate ou zonisamide” (sub stances)

◾ Patients sous flunarizine, oxétorone, indoramine

D’autres médicaments sont proposés dans la migraine, sans

efficacité démontrée ou avec une balance bénéfices-risques

mal connue ou défavorable. La flunarizine, l’oxétorone et pour

mémoire l’indoramine, des neuro leptiques, ont une balance

bénéfices-risques défavorable.

La flunarizine, l’oxétorone et pour mémoire l’indoramine partagent

les effets indésirables des neuro leptiques, et leurs risques

d’interactions.


◾ Patients sous anti émétique

Outre les antalgiques, le traitement de la crise de migraine fait

parfois appel aux anti émétiques, notamment le métoclopramide,

alors que ses effets indésirables neuro logiques et cardiaques

sont avérés.

L’ intérêt du métoclopramide est limité et les effets indésirables auxquels

il expose incitent à limiter son utilisation autant que possible

en prenant en compte le risque d’interactions médicamenteuses.

Les balances bénéfices-risques de la dompéridone et de la métopimazine

sont défavorables.

Ce sont des neuro leptiques.



Associations d’antimigraineux

Diverses situations amènent parfois à envisager la possibilité

d’une association de plusieurs médicaments anti migraineux : un

traitement de la crise chez un patient ayant un traitement de fond,

un deuxième traitement de la crise quand cette crise est trop peu

soulagée par un premier traitement.



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Les problèmes se posent surtout autour des dérivés vasoconstricteurs

de l’ergot de seigle.

• Triptan + tramadol : syndrome sérotoninergique

Les associations antalgique spécifique de la migraine + antalgique

non spécifique ne posent guère de problèmes d’interactions médicamenteuses,

sauf l’association triptan + tramadol qui expose à

des syndromes sérotoninergiques.






• Triptan + dérivé de l’ergot de seigle : addition

d’effets vasoconstricteurs

L’ergotamine, la dihydro ergotamine et pour mémoire le méthysergide

sont des dérivés de l’ergot de seigle utilisés dans la migraine

pour leurs propriétés vasoconstrictrices. L’association avec un autre

vasoconstricteur, tel qu’un triptan, expose à une hyper tension

artérielle et une vasoconstriction artérielle, notamment coronarienne,

à l’origine d’ischémies par addition d’effets indésirables.

+ Lire la fiche E2m “Vasoconstrictions médicamenteuses”

MESURE À PRENDRE. Le délai à respecter entre l’utilisation

d’un triptan et un médicament dérivé vasoconstricteur

de l’ergot de seigle (ergotamine, dihydro ergotamine et

pour mémoire le méthysergide) pour éviter tout risque d’interaction

n’est pas connu. Sur la base des données de pharmacocinétique

de ces médicaments, la prudence est d’attendre au moins 24

heures après l’arrêt du dérivé de l’ergot de seigle, avant l’administration

du triptan. Après l’utilisation d’un triptan, le délai avant

l’administration d’un dérivé vasoconstricteur de l’ergot de seigle

est de 6 à 24 heures selon la demi-vie d’élimination du triptan.

• Méthysergide + ergotamine : addition d’effets

vasoconstricteurs

L’association méthysergide + ergotamine expose à une vasoconstriction

artérielle, notamment coronarienne, par addition d’effets

indésirables.


• Bêtabloquant + dérivé vasoconstricteur de l’ergot de

seigle : spasme artériel

Les bêta bloquants, notamment le propranolol, constituent le traitement

de fond de choix pour la prévention des crises de migraine.

Quelques cas de spasmes artériels avec ischémie des extrémités

ont été observés en association avec un dérivé vasoconstricteur

de l’ergot de seigle, par addition d’effets vasculaires.


MESURE À PRENDRE. Quand le bêta bloquant est par

ailleurs justifié, mieux vaut éviter les dérivés vasoconstricteurs

de l’ergot de seigle. Si un dérivé de l’ergot de seigle

est néanmoins utilisé en traitement de la crise, mieux vaut informer

le patient et assurer une surveillance clinique renforcée, à la

recherche de signes d’ischémie des extrémités.

• Bêtabloquant + triptan

Chez les patients traités par bêta bloquant pour une migraine, les

triptans paraissent en général acceptables.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut informer le patient, et

surveiller les signes d’ischémie et la pression artérielle.

Cependant, le propranolol augmente les effets du rizatriptan.

Mieux vaut éviter cette association. Si elle est choisie malgré

tout, mieux vaut espacer les prises de ces 2 médicaments de

plusieurs heures et réduire de moitié la posologie du rizatriptan.

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12 Neurologie


Les douleurs postzostériennes sont des douleurs de type

neuro pathique qui persistent en général plusieurs mois

voire des années après la cicatrisation des lésions cutanées

du zona.

Les antalgiques non spécifiques tels que le paracétamol,

sont en général peu efficaces. Après échec du paracétamol,

le choix est à faire entre un antalgique dit spécifique des

douleurs neuro pathiques, l’application locale d’un anesthésique,

et un opioïde.

Quand un antalgique dit spécifique est choisi, l’amitriptyline,

un anti dépresseur imipraminique, est le premier choix. La

gabapentine ou la prégabaline, des anti épileptiques, constituent

une alternative à l’amitriptyline quand il n’est pas

souhaitable de recourir à cet imipraminique.

L’application locale de lidocaïne à 5 % en emplâtres a une

efficacité modeste et constitue une option, à condition d’une

peau saine, c’est-à-dire après disparition des lésions liées

au zona.

Quand un opioïde est choisi, la morphine est le premier

choix.

La capsaïcine en dispositif trans dermique a une balance

bénéfices-risques défavorable dans les douleurs postzostériennes.



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12-4 Patients parkinsoniens

12 Neurologie


Des médicaments exposent à des troubles

extrapyramidaux ..................................................................................................................... 115

Les neuro leptiques exposent à des syndromes parkinsoniens ................. 116

Certains anti dépresseurs exposent à des syndromes parkinsoniens ... 116

Des in hibiteurs calciques exposent à des syndromes parkinsoniens ... 116

La trimétazidine expose à des syndromes parkinsoniens.............................. 116

Les anti cholinestérasiques exposent à des syndromes parkinsoniens

.................................................................................................................................116

Addition d’effets sédatifs ......................................................................................... 116

Patient(e)s sous... .................................................................................................................. 117

Patients sous lévodopa ............................................................................................................... 117

Patients sous agoniste dopaminergique : ropinirole, etc. .............................. 117

Patients sous amantadine......................................................................................................... 117

Patients sous apomorphine ..................................................................................................... 117

Patients sous entacapone ou tolcapone ....................................................................... 117

Patients sous anti parkinsonien atropinique .............................................................. 117

Patients sous sélégiline, rasagiline ou safinamide ............................................... 117

Associations d’antiparkinsoniens ............................................................. 117

La maladie de Parkinson est une affection dégénérative qui

touche initialement les neuro nes dopaminergiques du

“locus niger” (un des noyaux gris centraux) et atteint environ

1,5 % de la population âgée de plus de 65 ans. La maladie

de Parkinson est de cause inconnue. Mais on connaît des

syndromes parkinsoniens secondaires : d’origines médicamenteuses,

environnementales, postencéphalitiques, iatrogéniques,

etc.

Les patients parkinsoniens souffrent principalement de symptômes

neuro logiques, identifiés notamment par des symptômes

moteurs : tremblement de repos, rigidité, lenteur et

rareté des mouvements, réflexe nasopalpébral inépuisable.

L’équilibre physiologique entre les neuro nes dopaminergiques

(utilisant la dopamine comme neuro transmetteur) et les

neuro nes cholinergiques (utilisant l’acétylcholine comme

neuro transmetteur) est rompu. Les neuro nes cholinergiques

deviennent prédominants.

Le traitement vise à rétablir cet équilibre : surtout en augmentant

l’activité dopaminergique (par apport de dopamine

sous forme de lévodopa, un précurseur de la dopamine ou

par agonistes dopaminergiques, ou en in hibant les enzymes

impliquées physiologiquement dans la destruction de la

dopamine (monoamine oxydase, catéchol-O-méthyltransférase)

; ou bien en limitant l’activité cholinergique par les

médicaments atropiniques. La lévodopa est le médicament

le plus efficace sur les sym ptômes moteurs. Elle expose à

des fluctuations motrices et à des dyskinésies après quelques

années de traitement. Chez les patients âgés de moins

de 65 ans, le ropinirole, un agoniste dopaminergique non

dérivé de l’ergot de seigle, est une alternative à la lévodopa

en traitement initial des troubles moteurs, qui vise à retarder

le traitement par la lévodopa et l’apparition de ses effets

indésirables moteurs.

L’évolution de la maladie de Parkinson conduit à des associations

d’antiparkinsoniens chez des patients pour lesquels

la lévodopa ne suffit plus, notamment l’association de lévodopa

et de ropinirole ;

Chez certains patients parkinsoniens très gênés par les fluctuations

motrices, l’apomorphine injectable est un recours

après échec des modifications du traitement par voie orale.

Certaines situations fréquentes sont à l’origine d’associations

de médicaments particulièrement à risque d’interactions :

l’utilisation de neuro leptiques chez les patients qui ont des

troubles psychotiques (hallucinations en particulier) ; l’utilisation

d’antidépresseurs chez les patients parkinsoniens

déprimés.

Des médicaments exposent à des troubles

extrapyramidaux

Des médicaments inter agissent avec la maladie parkinsonienne

plus qu’avec les médicaments anti parkinsoniens eux-mêmes.

La conséquence clinique de l’association d’un médicament qui

aggrave les sym ptômes de la maladie de Parkinson avec le traitement

anti parkinsonien est une diminution apparente de l’efficacité

du traitement anti parkinsonien.

Par ailleurs, certains médicaments causent ou aggravent des syndromes

parkinsoniens, en particulier les troubles extrapyramidaux.

Les médicaments qui causent ou aggravent des troubles extrapyramidaux


− les neuro leptiques anti psychotiques ;

− les neuro leptiques “cachés” proposés comme anti allergiques

tels que l’alimémazine, la prométhazine, comme traitement des

migraines tels que la flunarizine, comme traitement des troubles

du sommeil tels que l’acéprométazine ;

− les neuro leptiques anti émétiques tels que le métoclopramide,

l’alizapride et la métopimazine ;

− des anti émétiques : les sétrons ;

− certains anti dépresseurs notamment les in hibiteurs dits sélectifs

de la recapture de la sérotonine (IRS) ;

− un anxiolytique : la buspirone ;

− la trimétazidine ;

− les anti cholinestérasiques utilisés dans la maladie d’Alzheimer ;

− des in hibiteurs calciques notamment le diltiazem, le vérapamil,

l’amlodipine ;

− un anti épileptique : l’acide valproïque ;

− un immuno dépresseur faible ayant une activité anti paludique :

la chloro quine ;

− etc.



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◾ Les neuro leptiques exposent à des syndromes

parkinsoniens

Les neuro leptiques ont des propriétés anti dopaminergiques, qui

sont à l’origine d’une part de l’effet anti psychotique recherché en

théra peutique, et d’autre part d’effets indésirables extrapyramidaux

(syndromes extrapyramidaux, dyskinésies). Ils provoquent

ou aggravent les syndromes parkinsoniens.


Deux situations fréquentes posent des problèmes complexes

d’interactions à conséquences cliniquement importantes :

• un syndrome parkinsonien préexistant peut être aggravé par un

neuro leptique. La question de l’utilisation d’un neuro leptique se

pose néanmoins en pratique chez les parkinsoniens dans deux

situations : dans le cas des nausées provoquées par les dopaminergiques

; dans le cas de troubles psychotiques provoqués

ou aggravés par les dopaminergiques ;

• le syndrome parkinsonien est parfois un effet indésirable du

traitement neuro leptique. Si l’utilisation du neuro leptique est

justifiée, l’utilisation d’un anti parkinsonien atropinique donne

plus de chance de faire diminuer le syndrome parkinsonien.

Les anti parkinsoniens dopaminergiques sont des antagonistes

réciproques des neuro leptiques, chacun des deux médicaments

s’oppose à l’effet de l’autre ; les médicaments dopaminergiques

ne sont pas efficaces pour traiter le syndrome parkinsonien

causé par les neuro leptiques.

• Neuroleptiques anti psychotiques

Des troubles psychotiques surviennent souvent au cours de l’évolution

de la maladie de Parkinson. Le traitement anti parkinsonien

dopaminergique peut provoquer ou aggraver des troubles psychotiques

que l’on cherche à traiter par un neuro leptique.


éventuellement son entourage. Le traitement consiste

d’abord à réduire progressivement les doses d’antiparkinsoniens,

afin de trouver le meilleur compromis entre la réduction

des troubles psychotiques et le contrôle des sym ptômes

parkinsoniens (l’arrêt brutal du dopaminergique expose à un

syndrome malin des neuro leptiques). La réduction de dose des

médicaments dopaminergiques reste souvent insuffisante. La

clozapine est le neuro leptique dont l’évaluation dans cette situation

est la moins réduite et la plus favorable.

• Neuroleptiques anti émétiques

Les médicaments dopaminergiques provoquent des nausées-vomissements,

et nombre d’antiémétiques sont des neuro leptiques

cachés.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut informer le patient de

ne pas utiliser un anti émétique ayant des propriétés

neuro leptiques marquées tels que le métoclopramide,

l’alizapride ou la métopimazine. Si on veut un anti émétique,

d’autres sub stances ont moins d’actions anti dopaminergiques

centrales (notamment des anti histaminiques). La dompéridone

est un neuro leptique proche du métoclopramide qui semble avoir

moins d’effets centraux aux doses habituelles. Ses effets indésirables

cardiaques, troubles du ry thme et morts subites, rendent

sa balance bénéfices-risques défavorable.

• Neuroleptiques “cachés”

De nombreux autres médicaments utilisés dans des situations

variées sont des neuro leptiques. Ils ont les propriétés antidopaminergiques

des neuro leptiques, et exposent aux mêmes

risques d’interactions médicamenteuses que les neuro leptiques.

Ils sont utilisés : comme anti allergiques, tels que l’alimémazine,

la prométhazine ; ou comme traitement des migraines, tels que

la flunarizine. L’amoxapine est classée parmi les anti dépresseurs

imipraminiques, cependant sa structure est très proche de la

loxapine, et elle a des propriétés neuro leptiques.

MESURE À PRENDRE. Tous les neuro leptiques “cachés”

peuvent être arrêtés ou remplacés sans dommage, voire

avec profit, après information du patient du risque d’aggravation

des sym ptômes extrapyramidaux auquel ils exposent.

• Tétrabénazine

La tétrabénazine appauvrit le système nerveux central en dopamine

et ses effets indésirables sont qualitativement semblables

à ceux des neuro leptiques.

◾ Certains anti dépresseurs exposent à des

syndromes parkinsoniens

Les anti dépresseurs in hibiteurs dits sélectifs de la recapture de la

sérotonine (IRS) exposent à des effets indésirables extrapyramidaux,

dont des syndromes parkinsoniens. Quelques observations

ont aussi été rapportées aux anti dépresseurs imipraminiques.

MESURE À PRENDRE. Chez les patients parkinsoniens,

les anti dépresseurs in hibiteurs dits sélectifs de la recapture

de la sérotonine (IRS) constituent une alternative aux

imipraminiques, du fait de leur profil d’effets indésirables différent.

Mais l’aggravation des sym ptômes extrapyramidaux fait évoquer

le rôle de l’antidépresseur.

◾ Des in hibiteurs calciques exposent à des


Les observations de syndrome parkinsonien lié à un in hibiteur

calcique sont rares. Quelques cas ont été rapportés au diltiazem,

au vérapamil ou à l’amlodipine.

MESURE À PRENDRE. Chez un patient suivi pour un

syndrome parkinsonien, quand un in hibiteur calcique

figure parmi les médicaments pris, mieux vaut envisager

son rôle aggravant éventuel et son arrêt ou son remplacement,

les alternatives ne manquent pas.

◾ La trimétazidine expose à des syndromes

parkinsoniens

La trimétazidine a été impliquée dans la survenue ou l’aggravation

de syndromes parkinsoniens, réversibles à son arrêt.

MESURE À PRENDRE. L’absence d’efficacité spécifique

démontrée de la trimétazidine ne justifie pas de prendre

le moindre risque de troubles parkinsoniens.

◾ Les anti cholinestérasiques exposent à des


Les anti cholinestérasiques utilisés dans la maladie d’Alzheimer

causent des sym ptômes extrapyramidaux et aggravent les troubles

qui gênent les patients atteints de maladie de Parkinson.

+ Lire “Anticholinestérasiques” (sub stances)

Addition d’effets sédatifs

La maladie de Parkinson en elle-même et la plupart des médicaments

anti parkinsoniens sont associés à des troubles du sommeil

et des troubles de la vigilance diurne (somnolence et accès soudains

de sommeil).

L’association de médicaments sédatifs aggrave la somnolence

diurne. L’altération de la vigilance peut rendre dangereuses certaines

activités, dont l’utilisation de machines et la conduite de

véhicules. Elle augmente le risque de chute des personnes âgées,

et de troubles cognitifs.

Les médicaments sédatifs sont principalement :

− les hypnotiques, les benzo diazépines et apparentés ;

− les opioïdes (antalgiques, anti tussifs et traitements de substitution)

;



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− les neuro leptiques, dont pour mémoire l’indoramine ;

− les anxiolytiques non benzo diazépines, tels que les carbamates,

la buspirone ;

− un agoniste de la mélatonine : le rameltéon ;

− les anti dépresseurs et plus particulièrement ceux qui ont des

effets sédatifs marqués : l’amitriptyline, la clomipramine, la

doxépine, la maprotiline, la miansérine, la mirtazapine, la trimipramine,

mais aussi les in hibiteurs dits sélectifs de la recapture

de la sérotonine ;

− les anti histaminiques H1 sédatifs, dont le pizotifène ;

− les hypo tenseurs centraux, tels que la clonidine, la guanfacine,

la méthyldopa, la moxonidine ;

− des myo relaxants : le dantrolène, la tizanidine, le méthocarbamol,

le baclofène (utilisé aussi dans l’alcoolodépendance) ;

− un anti tumoral : le thalidomide ;

− etc.

L’alcool a aussi un effet sédatif.

De plus, opioïdes, benzo diazépines, oxybate de sodium, exposent

à des dépressions respiratoires.

Patient(e)s sous...

◾ Patients sous entacapone ou tolcapone

L’entacapone et la tolcapone, des in hibiteurs de la catéchol-O-méthyl-transférase

(COMT) périphérique, s’utilisent toujours en

association avec la lévodopa. La tolcapone a une balance bénéfices-risques

défavorable du fait des atteintes hépatiques parfois

mortelles.

+ Lire “entacapone ou tolcapone” (sub stances)

◾ Patients sous anti parkinsonien atropinique

Les médicaments atropiniques (alias anti cholinergiques) ont un effet

anti parkinsonien faible comparé à celui de la lévodopa. Ils agissent

surtout sur le tremblement et l’hyper tonie, peu sur l’akinésie.

+ Lire “Antiparkinsoniens atropiniques” (sub stances)

◾ Patients sous sélégiline, rasagiline ou safinamide

La sélégiline et la rasagiline ont une balance bénéfices-risques

défavorable, avec un bénéfice au mieux modeste, et elles exposent

à trop de risques pour être utilisées dans la maladie de Parkinson.

Par comparaison indirecte, de faible niveau de preuves, le safinamide

ne semble pas plus efficace que les autres IMAO-B, tout en

exposant les patients aux mêmes effets indésirables, notamment

cardio vasculaires.

+ Lire “sélégiline, rasagiline ou safinamide” (sub stances)

◾ Patients sous lévodopa

La lévodopa, associée avec un in hibiteur de la dopadécarboxylase

périphérique (carbidopa ou bensérazide), est le traitement de

référence de la maladie de Parkinson.

+ Lire “lévodopa” (sub stances)

◾ Patients sous agoniste dopaminergique :

ropinirole, etc.

Les agonistes dopaminergiques sont utilisés en association avec la

lévodopa chez les patients parkinsoniens à un stade avancé ayant

des fluctuations motrices, et en monothéra pie en traitement initial

pour retarder la mise sous dopathéra pie et ses complications,

surtout si le patient est jeune.

La bromocriptine a été le premier agoniste dopaminergique oral

commercialisé. D’autres ont suivi : le lisuride, le pergolide, le

ropinirole, le pramipexole, la rotigotine (sous forme de dispositif

trans dermique). Le ropinirole, le pramipexole et la rotigotine ne sont

pas des dérivés de l’ergot de seigle, ils ne sont pas plus efficaces

que la bromocriptine mais ils ont l’avantage de ne pas exposer

à un risque connu de fibrose. Au stade précoce de la maladie de

Parkinson, la rotigotine semble moins efficace que le ropinirole.

Le ropinirole est l’agoniste dopaminergique de référence.

L’intérêt du piribédil dans le traitement des patients parkinsoniens

est mal cerné.

+ Lire “Agonistes dopaminergiques : ropinirole, etc.” (substances)

◾ Patients sous amantadine

L’amantadine n’a pas d’efficacité démontrée comme traitement

initial des troubles moteurs de la maladie de Parkinson.

+ Lire “amantadine” (sub stances)

◾ Patients sous apomorphine

Dans la maladie de Parkinson, l’apomorphine est utilisée par

voie sous-cutanée pour les fluctuations motrices sévères. Après

une injection sous-cutanée, l’effet clinique de l’apomorphine est

rapide (délai d’action d’environ 20 minutes en moyenne) mais

bref (de 45 à 90 minutes).

+ Lire “apomorphine” (sub stances)

Associations d’antiparkinsoniens

Après quelques années d’utilisation, l’efficacité de la lévodopa

diminue au long de la journée.

Des akinésies de fin de dose apparaissent. Des phases de blocage

de la motricité (périodes “off”) peuvent apparaître. L’alternance

parfois brutale de phases d’amélioration motrice (périodes “on”)

et de blocage aboutit à l’effet dit “on-off”.

Parmi les autres complications neuro logiques de la dopathéra pie,

des dyskinésies et des dystonies douloureuses peuvent survenir.

Pour lutter contre ces problèmes, diverses modifications du schéma

de prise de la lévodopa peuvent être tentées, mais souvent

sans grand succès.

MESURE À PRENDRE. Au cours de l’évolution de la maladie

de Parkinson, les associations d’antiparkinsoniens

deviennent inévitables. Les diverses associations d’antiparkinsoniens

posent le problème d’addition d’effets dopaminergiques

avec nécessité d’ajuster les doses lors de l’ajout d’un

nouveau médicament et d’addition d’effets indésirables notamment

sédation, hypo tension orthostatique, etc. La gestion de ce problème

est délicate. Elle repose sur l’information du patient et une surveillance

clinique particulière lors du changement de théra peutique,

à la recherche d’un compromis acceptable.


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12-5 Patients ayant une maladie d’Alzheimer

12 Neurologie


Des médicaments aggravent les troubles cognitifs .. 118

Des médicaments aggravent les troubles cognitifs ............................................ 118

Des médicaments causent des pseudo démences ................................................ 119

Patient(e)s sous... .................................................................................................................. 119

Patients sous anti cholinestérasique ................................................................................. 119

Patients sous mémantine .......................................................................................................... 119

Patients sous Ginkgo biloba .................................................................................................... 119

Patients sous neuro leptique ................................................................................................... 119

La maladie d’Alzheimer est une maladie neuro logique

dégénérative progressive qui touche surtout les adultes

âgés de plus de 60 ans. Une démence se développe avec

détérioration des processus cognitifs et des capacités intellectuelles

incluant la mémoire, le jugement, le langage, la

communication et la pensée abstraite. Des troubles du

comportement et des modifications de personnalité surviennent.

La perte des capacités conduit à une dépendance

complète.

La maladie d’Alzheimer représente environ la moitié des

démences (environ un tiers sont liées à des maladies vasculaires).

Sa prévalence en France est estimée entre 300 000

et 600 000 patients. Cette maladie est lourde en raison de

l’invalidité, du poids pour l’entourage, des difficultés du

maintien à domicile au-delà d’un certain stade.

Le traitement médicamenteux vise à contrôler les troubles

du comportement et à améliorer ou stabiliser les fonctions

cognitives.

Les anti cholinestérasiques, donépézil, galantamine, rivastigmine

ont une efficacité très modeste et transitoire, chez

une petite minorité de patients, et nulle pour la plupart des

patients. La mémantine est un antagoniste des récepteurs

NMDA du glutamate. Son évaluation est médiocre et son

intérêt incertain dans la maladie d’Alzheimer. Les anticholinestérasiques

et la mémantine ont une balance bénéficesrisques

défavorable, en raison de leurs effets indésirables

disproportionnés.

L’extrait de Ginkgo biloba n’a pas d’efficacité démontrée

dans le traitement ni la prévention de la maladie d’Alzheimer.

Les neuro leptiques apparaissent modérément efficaces pour

contrôler les troubles du comportement alors qu’ils exposent

à de nombreux effets indésirables parfois graves, et à une

augmentation de la mortalité. Les benzo diazépines sont

généralement peu utilisées du fait de dépendances, d’effets

désin hibiteurs, d’aggravations des troubles de la mémoire,

des fonctions cognitives et des performances psychomotrices,

et des risques de chute.

Des médicaments aggravent les troubles

cognitifs

Des médicaments inter agissent avec la maladie plus qu’avec les

médicaments eux-mêmes.

La conséquence clinique est une aggravation des troubles cognitifs.

Par ailleurs, certains médicaments provoquent des pseudodémences.

◾ Des médicaments aggravent les troubles cognitifs

De nombreux médicaments sont susceptibles d’aggraver les

troubles cognitifs chez les patients ayant une maladie d’Alzheimer.

• Psychotropes

De nombreux psychotropes aggravent les troubles cognitifs

notamment les benzo diazépines, les neuro leptiques, etc.

• Médicaments atropiniques

Les effets atropiniques (alias anti cholinergiques) centraux associent

une confusion, une désorientation, des hallucinations visuelles,

une agitation, une irritabilité, un délire, des troubles mnésiques,

une agressivité, et aggravent les sym ptômes de démence.

Les patients âgés sont plus sensibles aux effets indésirables

centraux des atropiniques. Les patients atteints de démence sont

particulièrement exposés à un risque d’aggravation de leur trouble,

d’autant plus que dans la maladie d’Alzheimer il existe un déficit

en acétylcholine au niveau du système nerveux central.






le trihexyphénidyle, la tropatépine, et dans une moindre mesure

l’amantadine ;






− des atropiniques utilisés comme broncho dilatateurs tels que

l’ipratropium, le tiotropium, le glyco pyrronium, l’uméclidinium ;


la chlorphénamine et la dexchlorphéniramine (un de ses

isomères), l’oxomémazine, le piméthixène, la prométhazine ;


ou de tropicamide ;

− etc.

D’autres médicaments de divers groupes pharmacothéra peutiques












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− etc.

◾ Des médicaments causent des pseudo démences

Mettre en cause le médicament devant un syndrome démentiel

transforme parfois la vie du patient et de son entourage quand le

médicament s’avère à l’origine de la démence et que le trouble

disparaît à son arrêt. Des observations ont été décrites avec des

médicaments très divers et selon des mécanismes divers.

Par exemple, des syndromes démentiels liés à l’acide valproïque,

et lentement réversibles à son arrêt, ont été observés, y compris

chez des adultes jeunes. Des sym ptômes de démence ont aussi

été observés chez des patients ayant un déficit en vitamine B12 lié

à une prise au long cours de metformine. Une confusion ou une

pseudo démence ont été observées liées à des anti -inflammatoires

non stéroïdiens (AINS), à la digoxine, etc.

Patient(e)s sous...

◾ Patients sous anti cholinestérasique

Des déficits en de nombreux neuro transmetteurs ont été mis

en évidence chez les patients ayant une maladie d’Alzheimer. Le

déficit de l’activité choline acétyltransférase conduisant à une

diminution de la synthèse d’acétylcholine est le plus constant,

corrélé à la sévérité de la maladie. De ce fait, des tentatives pour

augmenter les concentrations d’acétylcholine au niveau cérébral

ont été faites, notamment avec des sub stances in hibitrices de

la cholinestérase. Cependant, aucune ne remplace les neuro nes

cholinergiques perdus, et aucune n’empêche la progression de

la maladie.

Le donépézil, la galantamine, la rivastigmine sont largement utilisés.

L’efficacité du donépézil est très modeste et transitoire, et se

manifeste seulement chez environ 10 % des patients, comme les

autres anti cholinestérasiques du marché. Les essais cliniques au

long cours n’ont pas montré d’intérêt de ces médicaments chez

les patients atteints de maladie d’Alzheimer.

Les anti cholinestérasiques ont une balance bénéfices-risques

défavorable.

+ Lire “Anticholinestérasiques” (sub stances)

Une augmentation de la mortalité est apparue lors d’essais cliniques

et d’études épidémiologiques pour divers neuro leptiques. Un essai

a montré une diminution de mortalité à l’arrêt du neuro leptique.

+ Lire la section “Neuroleptiques : surmortalité, addition

d’effets extrapyramidaux et de risques d’accident vasculaire”

MESURE À PRENDRE. Quand il est jugé préférable malgré

ses risques, le traitement par neuro leptique est à débuter

à très faible dose et à augmenter très progressivement

selon l’efficacité et les effets indésirables. L’intérêt du neuro leptique

est à réévaluer souvent et un arrêt à envisager dès qu’il semble

acceptable, notamment par l’entourage.



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◾ Patients sous mémantine

La mémantine a une évaluation médiocre et un intérêt incertain

dans la maladie d’Alzheimer. Sa balance bénéfices-risques est

défavorable.

+ Lire “mémantine” (sub stances)

◾ Patients sous Ginkgo biloba

L’extrait de Ginkgo biloba n’a pas d’efficacité démontrée dans le

traitement ni la prévention de la maladie d’Alzheimer.

+ Lire “Ginkgo biloba” (sub stances)

◾ Patients sous neuro leptique

Les neuro leptiques apparaissent modérément efficaces pour le

traitement des troubles du comportement associés à la maladie

d’Alzheimer.

Les neuro leptiques contribuent parfois eux-mêmes à précipiter

une confusion, ou aggraver une démence et accélérer le déclin

cognitif, à augmenter le risque de chute, l’incontinence urinaire

et les sensations vertigineuses, à aggraver la dégradation des

performances motrices. Les patients atteints de démence sont

plus particulièrement sensibles aux effets extrapyramidaux des

neuro leptiques.



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12 Neurologie

12-6 Patients atteints de sclérose en plaques 2018

Des médicaments causent ou aggravent une sclérose

en plaques .......................................................................................................................................... 120

Patient(e)s sous... .................................................................................................................. 120

Patients sous corti coïde intra veineux ............................................................................. 120

Patients sous interféron bêta (pégylé ou non) ......................................................... 121

Patients sous fingolimod ........................................................................................................... 121

Patients sous diméthyle fumarate ..................................................................................... 121

Patients sous tériflunomide ..................................................................................................... 121

Patients sous cladribine .............................................................................................................. 121

Patients sous glatiramère .......................................................................................................... 121

Patients sous natalizumab ....................................................................................................... 121

Patients sous alemtuzumab .................................................................................................... 121

Patients sous daclizumab .......................................................................................................... 121

Associations de médicaments dits de fond de la

sclérose en plaques ........................................................................................................... 121

La sclérose en plaques est une maladie neuro logique,

caractérisée par des lésions inflammatoires de la substance

blanche, disséminées dans le système nerveux central.

Ces lésions aboutissent à une démyélinisation (destruction

de la gaine de myéline) des axones, ce qui perturbe la

transmission de l’influx nerveux. Sa cause est inconnue,

probablement en lien avec un processus immunitaire. La

grande diversité des localisations des lésions explique la

grande diversité des manifestations cliniques.

La sclérose en plaques survient surtout chez des patients

âgés de 20 ans à 40 ans, avec une prédominance féminine.

La plupart des patients ont une forme de sclérose en plaques

dite récurrente-rémittente caractérisée par une évolution par

poussées, avec rémission des sym ptômes plus ou moins

complète et de durée plus ou moins longue. Les poussées

successives sont l’apparition, la réapparition, ou l’aggravation

de troubles et de signes neuro logiques, avec régression

totale ou partielle, et accumulation de handicaps. La fréquence

des poussées de sclérose en plaques augmente avec l’âge

et l’ancienneté de la maladie.

Environ 5 % à 10 % des adultes atteints ont une forme dite

progressive d’emblée, avec des sym ptômes et des handicaps

qui s’aggravent en continu.

D’autres patients ont une forme dite secondairement progressive

qui débute par des poussées et dont l’évolution

devient ensuite progressive avec aggravation continue du

handicap, avec ou sans persistance des poussées.

Les conséquences cliniques de la sclérose en plaques sont

très diverses, allant de déficits mineurs à des handicaps

majeurs, voire à une mort prématurée. Les sym ptômes au

début de la maladie sont en général des déficits sensitifs

(paresthésies), visuels (névrites optiques, troubles de la

motricité oculaire) et moteurs (perte de force ou de dextérité,

fatigue musculaire, troubles de la marche) et des troubles

de l’équilibre. Les manifestations cliniques sont diverses :

hyper tonie musculaire (spasticité), spasmes douloureux,

troubles visuels, dysfonctionnement vésical, constipations,

troubles de la fonction érectile, etc.

Lors d’une poussée de sclérose en plaques, un traitement

par un corti coïde, en particulier par la méthylprednisolone

intra veineuse durant 5 jours, est efficace chez environ deux

tiers des patients, au prix d’effets indésirables surtout digestifs

et psychiques.

Un traitement prolongé dit de fond est souvent instauré avec

l’espoir de diminuer la fréquence des poussées et de retarder

l’aggravation du handicap. Le traitement “de fond” de

référence de la forme dite récurrente-rémittente est, faute

de mieux, un interféron bêta en injection. Il diminue le nombre

de poussées, avec en moyenne une poussée évitée par

période d’environ 3 ans. En regard de son efficacité sur

l’aggravation du handicap à long terme mal cernée, l’interféron

bêta est un médicament difficile à supporter avec des

effets indésirables nombreux, qui altèrent souvent la qualité

de vie et conduisent 40 % à 70 % des patients à arrêter le

traitement. Les autres traitements “de fond” n’ont pas une

meilleure balance bénéfices-risques que celle de l’interféron

bêta , voire elle est parfois défavorable : diméthyle fumarate,

fingolimod, tériflunomide, cladribine par voie orale ; glatiramère,

natalizumab, alemtuzumab par voie parentérale ; et

pour mémoire daclizumab par voie parentérale.

On ne connaît pas de traitement ayant une balance bénéfices-risques

favorable dans les formes progressives, d’emblée

ou secondairement. La mitoxantrone diminue la fréquence

des poussées et la progression du handicap, mais

au prix d’effets indésirables graves.


sclérose en plaques

Certains médicaments causent ou aggravent une sclérose en

plaques. Ce sont principalement des médicaments qui interviennent

sur le système immunitaire : les immuno stimulants et

aussi certains immuno dépresseurs tels que les anti -TNF alpha .

Des vaccins (hépatite B, grippe) ont été incriminés dans l’exacerbation

ou l’apparition d’une sclérose en plaques, sans démonstration

de ce risque ni exclusion d’un éventuel lien très faible.

Patient(e)s sous...

◾ Patients sous corti coïde intra veineux

Lors des poussées de sclérose en plaques, les corti coïdes ont

un effet clinique modeste. La méthylprednisolone par voie intra-



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veineuse semble avoir la meilleure balance bénéfices-risques.

L’efficacité des corti coïdes lors des poussées successives ou à

long terme n’est pas évaluée.

Le profil d’effets indésirables des corti coïdes par voie intra veineuse

est principalement constitué de : réactions d’hyper sensibilité,

tachycardies après l’injection, bradycardies pendant et à la suite

de perfusion de fortes doses, collapsus cardio vasculaires et arrêts

cardiaques lors d’injections rapides de fortes doses.

Des injections intra veineuses cycliques de méthylprednisolone à

fortes doses (habituellement à 1 g / jour), sur un court intervalle de

temps et durant plusieurs jours, peuvent induire une atteinte

hépatique telle qu’une hépatite aigüe. Le délai de survenue de

l’hépatite aiguë peut être de plusieurs semaines ou plus.


des corti coïdes :


◾ Patients sous interféron bêta (pégylé ou non)

Chez les patients atteints d’une forme dite récurrente-rémittente

de sclérose en plaques, le traitement dit de fond de référence est,

faute de mieux, un interféron bêta en injections sous-cutanées ou

intra musculaires.

Il diminue le nombre de poussées avec en moyenne 1 poussée

évitée par période d’environ 3 ans. L’effet sur l’aggravation du

handicap à long terme est mal connu.

La forme pégylée de l’interféron bêta diminue le nombre d’injections

à une injection sous-cutanée toutes les deux semaines,

par rapport à la forme non pégylée qui s’administre en injection

sous-cutanée trois fois par semaine.

Le mécanisme d’action de l’interféron bêta dans la sclérose en

plaques n’est pas élucidé.

+ Lire “interféron bêta (pégylé ou non)” (sub stances)

◾ Patients sous fingolimod

Le fingolimod par voie orale n’a pas une balance bénéfices-risques

plus favorable que l’interféron bêta injectable dans le traitement

dit de fond de la sclérose en plaques. Il réduit la fréquence des

poussées mais n’a pas d’efficacité démontrée sur l’évolution du

handicap clinique.

+ Lire “fingolimod” (sub stances)

◾ Patients sous diméthyle fumarate

Le mécanisme d’action du diméthyle fumarate par voie orale dans

le traitement de la sclérose en plaques est mal connu. Le diméthyle

fumarate n’a pas une balance bénéfices-risques plus favorable

que l’interféron bêta injectable dans le traitement dit de fond de la

sclérose en plaques. Il réduit la fréquence des poussées mais n’a

pas d’efficacité démontrée sur l’évolution du handicap clinique.

+ Lire “diméthyle fumarate” (sub stances)

◾ Patients sous tériflunomide

Le tériflunomide est un immuno dépresseur par voie orale utilisé

dans la sclérose en plaques.

La balance bénéfices-risques du tériflunomide dans la sclérose

en plaques est défavorable du fait d’effets indésirables graves,

parfois mortels, avec une efficacité sur les poussées peut-être

inférieure à celle de l’interféron bêta , sans efficacité démontrée

sur l’évolution du handicap clinique.

+ Lire “léflunomide ou tériflunomide” (sub stances)

◾ Patients sous cladribine

Il n’est pas démontré que la cladribine soit plus efficace que l’interféron

bêta , ni plus efficace que les autres immuno dépresseurs

utilisés dans la sclérose en plaques.

La balance bénéfices-risques de la cladribine dans la sclérose en

plaques est défavorable.

+ Lire “cladribine” (sub stances)

◾ Patients sous glatiramère

Le glatiramère est utilisé par voie sous-cutanée dans la sclérose

en plaques. Le mécanisme d’action dans la sclérose en plaques

est inconnu. Il semble avoir un effet modulateur sur les processus

immunitaires à l’origine de l’affection. Sa balance bénéfices-risques

est défavorable. Ses minces effets bénéfiques sont contrebalancés

par la fréquence des réactions, parfois graves, après les injections.

+ Lire “glatiramère” (sub stances)

◾ Patients sous natalizumab

Le natalizumab n’a pas fait l’objet d’une évaluation comparative

solide dans les formes très actives, d’emblée ou après échec d’un

traitement par interféron bêta ou glatiramère.

La balance bénéfices-risques du natalizumab dans la sclérose en

plaques est défavorable. Il n’a pas d’efficacité clinique démontrée et

expose à de nombreux effets indésirables graves, parfois mortels,

surtout par ses effets immuno dépresseurs.

+ Lire “natalizumab” (sub stances)

◾ Patients sous alemtuzumab

Le mécanisme d’action de l’alemtuzumab dans la sclérose en

plaques n’est pas élucidé. Des perturbations de l’immunité provenant

d’une déplétion en lymphocytes B et T causée par l’alemtuzumab

suivie d’une repopulation lymphocytaire ont été évoquées.

La balance bénéfices-risques de l’alemtuzumab par voie intraveineuse

dans la sclérose en plaques est défavorable. Il n’a pas

d’efficacité clinique démontrée et expose à de nombreux effets

indésirables graves, parfois mortels.

+ Lire “alemtuzumab” (sub stances)

◾ Patients sous daclizumab

Le daclizumab a montré un faible surcroît d’efficacité par rapport

à l’interféron bêta pour réduire la fréquence des poussées aux

prix de nombreux effets indésirables graves, parfois mortels, dont

des atteintes hépatiques. Sa balance bénéfices-risques dans le

traitement dit de fond de la sclérose en plaques est défavorable.

Le daclizumab a été retiré du marché début 2018 suite à des effets

inflammatoires graves sur le cerveau.

+ Lire “basiliximab ou daclizumab” (sub stances)

Associations de médicaments dits de fond de

la sclérose en plaques

Il n’est pas démontré qu’associer des médicaments dits de fond de

la sclérose en plaques apporte un surcroît d’efficacité pour réduire

la fréquence des poussées ou l’évolution du handicap clinique.

Leur association expose à des additions d’effets indésirables,

notamment immuno dépresseurs.


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13 Nutrition - Obésité

13-1 Patients obèses

Des médicaments causent des prises de poids ................ 123

Patients en cours de traitement amaigrissant ................... 123

Patient(e)s sous... .................................................................................................................. 123

Patients sous orlistat ..................................................................................................................... 123

Patients sous sibutramine ........................................................................................................ 123

Patients sous bupropione + naltrexone ......................................................................... 123

Patients sous lorcasérine ........................................................................................................... 123

Patients sous liraglutide ............................................................................................................. 123

Patients sous plante à visée amaigrissante................................................................ 123

L

’obésité est un excès de masse grasse, dont le diagnostic

repose sur le calcul de l’indice de masse corporelle (IMC),

qui est le poids (exprimé en kg) divisé par la taille (exprimée

en m) au carré. Par convention, on parle de sur poids pour

un IMC de 25 kg/m 2 à 30 kg/m 2 , et d’obésité pour un IMC

supérieur à 30 kg/m 2 .

Chez les adultes d’âge moyen, un IMC supérieur à 30 kg/m 2

est associé à une augmentation progressive de la fréquence

de nombreuses affections telles que : diabète de type 2,

hyper tension artérielle, lithiase biliaire, troubles respiratoires,

arthrose du genou et peut-être divers cancers. L’obésité

augmente le risque d’accidents cardio vasculaires et probablement

la mortalité totale. Pour certaines affections associées

statistiquement à l’obésité, on dispose d’éléments en faveur

d’une amélioration de l’état de santé en cas de diminution

du poids.

Ces éléments incitent à favoriser une meilleure alimentation

et plus d’activité physique pour la population générale, à

encourager les patients en sur poids à ne pas devenir obèses,

et à inciter les patients obèses à maigrir.

Les interventions non médicamenteuses testées chez les

patients en sur poids ou obèses sont principalement des

interventions diététiques et des interventions visant à augmenter

l’activité physique.

Il y a peu de preuves d’un bénéfice des interventions visant

à maigrir chez les patients en simple sur poids et en bonne

santé par ailleurs.

Chez les patients obèses, surtout s’ils ont déjà une complication

de l’obésité, un amaigrissement diminue la morbidité,

et peut-être la mortalité, à plus ou moins long terme. Pour

autant ces résultats favorables ne justifient pas de recourir

à des régimes extrêmes qui, lorsqu’ils sont prolongés,

exposent à des effets indésirables parfois graves. La chirurgie

digestive de l’obésité est justifiée quand les risques de

complications de l’obésité semblent dépasser ceux de la

chirurgie. Elle expose à des complications parfois mortelles.

Le maintien à long terme d’une perte de poids nécessite une

prise en charge prolongée.

De nombreux médicaments ont été proposés pour favoriser

la perte de poids, mais leurs effets indésirables souvent

graves sont un problème majeur, et peu restent commercialisés.

La perte de poids s’estompe à l’arrêt du médicament.

Associé au régime, l’orlistat, un in hibiteur de lipases gastrointestinales,

favorise modérément la perte de poids. Son

efficacité est trop modeste et temporaire pour justifier ses

effets indésirables. Sa balance bénéfices-risques est défavorable.

L’association de la bupropione, un amphétaminique, avec la

naltrexone, un antagoniste des récepteurs opioïdes, a une

balance bénéfices-risques défavorable en tant qu’aide aux

patients obèses ou en sur poids.

Le liraglutide, sans effet pertinent démontré sur les complications

cardio vasculaires de l’obésité, expose à des pancréatites

et des lithiases biliaires.

Les autres médicaments ne sont pas autorisés dans la perte

de poids dans l’Union européenne, mais sont parfois autorisés

ailleurs dans le monde.

La balance bénéfices-risques est défavorable pour :

– la sibutramine, un amphétaminique ;

– la lorcasérine d’efficacité modeste sur la perte de poids,

qui expose à des effets indésirables graves dont des valvulopathies

cardiaques ;

– l’association topiramate + phentermine qui expose à des

risques cardio vasculaires et neuro psychiques préoccupants ;

– des amphétaminiques, dont le benfluorex, qui causent des

hyper tensions artérielles pulmonaires et des valvulopathies

cardiaques ;

– pour mémoire, le rimonabant, un antagoniste des récepteurs

CB1 aux cannabinoïdes, qui expose à des troubles

dépressifs avec idées suicidaires et suicides.

Les hormones thyroïdiennes et les diurétiques n’ont aucune

place dans la prise en charge de l’obésité. Ils exposent respectivement

à une insuffisance cardiaque et à des désordres

hydro électro lytiques.

Divers psychotropes sont parfois utilisés pour atténuer certains

effets indésirables des hormones thyroïdiennes ou des

amphétaminiques.

La caféine, y compris sous forme d’extraits de plantes en

contenant telles que maté et guarana, est utilisée à visée

amaigrissante sans efficacité démontrée alors qu’à fortes

doses, elle expose notamment à des troubles cardiaques et

neuro psychiques et à un risque de syndrome de sevrage en

cas d’arrêt brutal après une prise prolongée.

Les plantes à visée amaigrissante telles que celles du genre

Ephedra dont le Ma Huang, Garcinia cambogia, Hoodia

gordonii, et des fruits verts de Citrus aurantium n’ont pas

d’efficacité démontrée pour perdre du poids et exposent à

des effets indésirables graves.



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Des médicaments causent des prises de poids

“Prises de poids par augmentation de la masse grasse

médicamenteuses”Fiche E13a

Les médicaments qui exposent à des prises de poids sont principalement

:

− des hypo glycémiants : l’insuline, les glitazones, le répaglinide

et dans une moindre mesure les sulfamides hypo glycémiants ;

− les neuro leptiques, notamment certains neuro leptiques dits

atypiques ;

− les anti dépresseurs, les imipraminiques, les in hibiteurs dits

sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS) et les in hibiteurs

de la recapture de la sérotonine et de la nor adrénaline dont la

duloxétine utilisée aussi dans l’incontinence urinaire qui expose

aussi à des pertes de poids ;

− les benzo diazépines ;


− des anti épileptiques dont l’acide valproïque, la gabapentine,

la lamotrigine, la prégabaline, le lévétiracétam, la vigabatrine,

pour mémoire la rétigabine ;

− le piracétam ;

− certains anti histaminiques H1 : la cyproheptadine, le pizotifène,

le kétotifène, la flunarizine, la cinnarizine, la desloratadine, la

loratadine, la cétirizine ;

− un antagoniste de l’hormone de croissance : le pegvisomant ;




− le raloxifène, la progestérone, la cyprotérone, le mégestro l, la

tibolone, le danazol, les agonistes et antagonistes de la gonadoréline,

le diéthylstilbestro l ;

− les anti rétro viraux par redistribution corporelle des graisses ;

− un médicament utilisé dans le déficit de l’attention avec hyper -

activité : la guanfacine ;

− divers médicaments exposent à des prises de poids par rétention

d’eau et de sodium.

+ Lire la fiche E22b “Œdèmes médicamenteux”

− etc.

Patients en cours de traitement amaigrissant

Les patients en cours de traitement et régime amaigrissant, du

fait de la perte de poids, ont une amélioration du contrôle de leur

glycémie s’ils étaient diabétiques, une amélioration du contrôle

de leur pression artérielle s’ils étaient hyper tendus.

Une réévaluation régulière des effets des médicaments hypoglycémiants

et hypo tenseurs permet d’adapter les doses.

Patient(e)s sous...

◾ Patients sous orlistat

L’orlistat, un in hibiteur des lipases gastrointestinales, a un effet

trop modeste et temporaire pour perdre du poids pour justifier ses

effets indésirables et ses inter actions. Il expose notamment à des

impériosités et des incontinences fécales, et à des insuffisances

hépatiques. Sa balance bénéfices-risques est défavorable.

+ Lire “orlistat” (sub stances)

◾ Patients sous sibutramine

La balance bénéfices-risques de la sibutramine est défavorable

dans le traitement de l’obésité.

La sibutramine a été retirée du marché de l’Union européenne

en 2010.

+ Lire “sibutramine” (sub stances)

◾ Patients sous bupropione + naltrexone

L’association bupropione + naltrexone est autorisée par l’Agence

européenne du médicament dans le traitement de l’obésité.

La bupropione est chimiquement proche des amphétaminiques.

Pour les effets indésirables de la bupropione et ses inter actions

médicamenteuses :

+ Lire “bupropione” (sub stances)

La naltrexone est un antagoniste des récepteurs opioïdes. Pour

les effets indésirables de la naltrexone et ses inter actions médicamenteuses

:

+ Lire “naltrexone ou nalméfène” (sub stances)

Le profil des effets indésirables de l’association bupropione + naltrexone

est principalement constitué de troubles neuro psychiques :

convulsions, anxiétés, somnolences, vertiges ; troubles cardiovasculaires

: hyper tensions artérielles, infarctus du myo carde et

palpitations ; et troubles digestifs : nausées, vomissements et

constipations.

Les inter actions médicamenteuses de l’association bupropione +

naltrexone sont multiples.




◾ Patients sous lorcasérine

La lorcasérine est un agoniste sérotoninergique des récepteurs

5HT2C, dont l’activation semble liée à l’effet anorexigène

des amphétaminiques.

La lorcasérine a une efficacité modeste et temporaire sur la perte

de poids et n’a pas d’efficacité démontrée sur les complications de

l’obésité. Elle expose à des effets indésirables graves. Sa balance


La lorcasérine n’est pas autorisée dans l’Union européenne.

+ Lire “lorcasérine” (sub stances)

◾ Patients sous liraglutide

Le liraglutide en injection sous-cutanée, un agoniste du GLP-1

(glucagon-like peptide 1), une hormone de la famille des incrétines,

n’a pas d’efficacité démontré sur les complications cardiovasculaires

de l’obésité.

+ Lire “Incrétinomimétiques agonistes GLP-1 : exénatide,

liraglutide, etc.” (sub stances)

◾ Patients sous plante à visée amaigrissante

Les plantes à visée amaigrissante n’ont au mieux qu’un effet

placebo. Certaines exposent à des effets indésirables graves et

sont interdites à la prescription et dans les préparations à visée

amaigrissante en France.

Les plantes du genre Ephedra dont le Ma Huang, contiennent de

l’éphédrine, un sympatho mimétique. Les fruits verts de Citrus

aurantium contiennent de la synéphrine, un autre sympathomimétique.

Ces plantes exposent à des troubles cardio vasculaires.


Garcinia cambogia et Hoodia gordonii exposent à des atteintes

hépatiques, musculaires, cardiaques et neuro logiques.

Les extraits de plantes contenant de la caféine, tels que le maté

(extrait de Ilex paraguariensis) et le guarana (extrait de Paullinia

cupana), exposent à forte dose à des palpitations, des troubles

neuro psychiques tels que insomnies, manifestations d’anxiété,

tremblements, et à un risque de syndrome de sevrage en cas

d’arrêt brutal après une prise prolongée.


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15 Ophtalmologie

15-1 Patients ayant un glaucome à angle ouvert

Des médicaments augmentent la pression intraoculaire

.................................................................................................................................................... 125

Patient(e)s sous... .................................................................................................................. 125

Patients sous bêta bloquant en collyre ........................................................................... 125

Patients sous latanoprost, travoprost, bimatoprost ou tafluprost en

collyre ......................................................................................................................................................... 125

Patients sous dorzolamide ou brinzolamide en collyre .................................... 126

Patients sous brimonidine collyre ...................................................................................... 126

Patients sous dipivéfrine en collyre................................................................................... 126

Patients sous pilocarpine en collyre ................................................................................. 126

Patients sous acétazolamide .................................................................................................. 126

Patients sous apraclonidine collyre ................................................................................... 126

L’apraclonidine oculaire est utilisée uniquement en attente

d’un traitement chirurgical.

Des médicaments augmentent la pression

intra oculaire

Les médicaments qui exposent à une augmentation de la pression

intra oculaire chez des patients ayant un angle iridocornéen ouvert

sont peu nombreux. On peut citer les corti coïdes, y compris les

corti coïdes inhalés et les dermocorti coïdes appliqués sur la face,

le ranibizumab, la sibutramine, les anti dépresseurs in hibiteurs

dits sélectifs de la recapture de la sérotonine et la venlafaxine, et

probablement tous les médicaments ayant un effet sérotoninergique,

y compris la duloxétine et le milnacipran.

Le glaucome chronique à angle ouvert est une neuro pathie

caractérisée par une atrophie progressive du nerf optique,

avec altération du champ visuel, s’aggravant vers la cécité.

L’augmentation de la pression intra oculaire est un facteur

d’atrophie progressive du nerf optique.

Une hyper tension intra oculaire est définie, à la suite d’analyses

statistiques sur la population générale, par une pression

intra oculaire supérieure à 21 mm Hg.

Cependant, on ne connaît pas de niveau de pression intraoculaire

mettant parfaitement à l’abri de tout dommage du

nerf optique.

L’objectif du traitement d’une hyper tension intra oculaire et

du glaucome chronique à angle ouvert est de prévenir ou

de ralentir l’atteinte du champ visuel. Le traitement est en

général médicamenteux, par voie oculaire.

Les médicaments commercialisés en France pour traiter

l’hyper tension intra oculaire réduisent la pression intra oculaire.

Cette réduction semble retarder la dégradation du nerf optique

et l’altération du champ visuel. Les médicaments de l’hypertension

intra oculaire diffèrent en termes d’effets indésirables.

Le timolol en collyre, un bêta bloquant, en monothéra pie

constitue le traitement médicamenteux de premier choix du

glaucome chronique à angle ouvert. Pour les cas où il est

mal toléré, trop risqué, ou a un effet insuffisant, le latanoprost

en collyre, un analogue de la prostaglandine F2 alpha est

une alternative au timolol. Le dorzolamide, le brinzolamide,

des in hibiteurs de l’anhydrase carbonique et la brimonidine,

un alpha 2 stimulant, administrés par voie oculaire, sont des

options de troisième ligne.

La pilocarpine, un parasympatho mimétique, est moins utilisée

en raison des troubles visuels auxquels elle expose,

notamment des troubles de l’accommodation.

En cas de réduction de la pression intra oculaire jugée insatisfaisante

avec une monothéra pie, l’association timolol

+ latanoprost est une option. Un traitement par laser (trabéculoplastie)

ou chirurgical (trabéculectomie) est une option

en cas de résistance au traitement médicamenteux.

Patient(e)s sous...

◾ Patients sous bêta bloquant en collyre

Les collyres à base de bêta bloquant en monothéra pie constituent

le traitement médicamenteux de première ligne du glaucome

chronique à angle ouvert.

Les collyres à base de bêta bloquant commercialisés en France

sous divers noms de spécialités ont des balances bénéfices-risques

voisines. Le timolol peut être considéré comme la référence.

Les bêta bloquants en collyre provoquent des sécheresses oculaires,

des irritations oculaires, des hyper hémies conjonctivales,

des troubles de l’accommodation, des kératites ponctuées superficielles,

des hypo esthésies cornéennes.

La présence de conservateur tel le chlorure de benzalkonium

provoque des eczémas de contact. À fortes concentrations ou lors

d’une administration prolongée, il provoque des modifications du

film lacrymal et des atteintes cornéennes : kératites, ulcérations,

cicatrices dans l’axe visuel.

L’administration d’un médicament sous forme collyre est suivie

d’une absorption et expose à des effets indésirables à distance.

Les bêta bloquants exposent aux mêmes effets indésirables et

inter actions médicamenteuses en collyre que par la voie orale.

Pour ce qui concerne les effets indésirables et les inter actions

médicamenteuses des bêta bloquants :


MESURE À PRENDRE. Du fait des risques d’effets indésirables

à distance, mieux vaut prendre des précautions

semblables à celles prises lors de l’utilisation d’un bêtabloquant

par voie orale.

◾ Patients sous latanoprost, travoprost,

bimatoprost ou tafluprost en collyre

Le latanoprost, le travoprost, le bimatoprost et le tafluprost sont

des analogues du dinoprost, alias prostaglandine F2alpha .

Si le timolol a une efficacité jugée insuffisante après quelques

semaines de traitement bien conduit, ou s’il a trop d’effets

indésirables, le latanoprost ou le travoprost sont des collyres

de deuxième ligne. Ils sont apparus un peu plus efficaces que

le timolol pour diminuer la pression intra oculaire, mais ont plus

d’effets indésirables locaux. Le bimatoprost n’est pas plus efficace



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15-1 Patients ayant un glaucome à angle ouvert

que le latanoprost et semble provoquer plus souvent des effets

indésirables locaux. Il en est de même du tafluprost.

+ Lire “latanoprost, travoprost, bimatoprost ou tafluprost en

collyre” (sub stances)

◾ Patients sous dorzolamide ou brinzolamide en

collyre

Les in hibiteurs de l’anhydrase carbonique (brinzolamide, dorzolamide)

en collyre sont des options pour diminuer la pression

intra oculaire et en cas de glaucome à angle ouvert..

L’anhydrase carbonique est une enzyme qui intervient dans la

sécrétion de l’humeur aqueuse par le corps ciliaire. L’acétazolamide

est un autre in hibiteur de l’anhydrase carbonique, utilisé

par voie orale.

Le brinzolamide et le dorzolamide sont des dérivés sulfamidés.

Les collyres à base de dorzolamide ou de brinzolamide exposent à

des effets indésirables locaux tels que irritations oculaires, kératites,

etc., et aux mêmes effets indésirables généraux et aux mêmes

inter actions médicamenteuses que l’acétazolamide.

+ Lire “acétazolamide oral” (sub stances)










◾ Patients sous brimonidine collyre

La brimonidine est un alpha -2 stimulant comme la clonidine et

la moxonidine. La brimonidine en collyre est un traitement de

troisième ligne de l’hyper tension intra oculaire.

Les collyres à base de brimonidine exposent à des effets indésirables

locaux tels que irritations oculaires, larmoiements, etc.,

et aux mêmes effets indésirables généraux et aux mêmes interactions

médicamenteuses que la clonidine, dont des hypo tensions

artérielles, des bradycardies et des somnolences :


Les inter actions médicamenteuses sont dominées par les additions

d’effets hypo tenseurs et les additions d’effets sédatifs.

◾ Patients sous dipivéfrine en collyre

Pour mémoire, la dipivéfrine est un sympatho mimétique. Elle

expose aux mêmes effets indésirables généraux que l’adrénaline,

notamment des tachycardies, troubles du ry thme cardiaque et

douleurs angineuses, aux mêmes effets indésirables oculaires,

notamment des mydriases avec risque de glaucome aigu par fermeture

d’un angle étroit et aux mêmes inter actions médicamenteuses,

notamment avec les anti dépresseurs imipraminiques ou IMAO.


◾ Patients sous pilocarpine en collyre

La pilocarpine est un parasympatho mimétique, alias cholinergique,

qui est moins utilisée, en raison des troubles visuels auxquels elle

expose, tels que des troubles de l’accommodation et des myo sis.

◾ Patients sous acétazolamide

L’acétazolamide est utilisé par voie orale dans les hyper tonies

intra oculaires.


◾ Patients sous apraclonidine collyre

L’apraclonidine est un alpha -2 stimulant, comme la brimonidine,

utilisée seulement en cures courtes, en attente d’un traitement

chirurgical, du fait d’un échappement rapide à son effet sur la

pression intra oculaire.

Sur les inter actions médicamenteuses de l’apraclonidine :

+ Lire la section “Patients sous brimonidine collyre”

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15-2 Patients ayant un angle iridocornéen étroit

15 Ophtalmologie


Des médicaments causent des crises de glaucome

aigu................................................................................................................................................................. 127

Patient(e)s sous... .................................................................................................................. 128

Patients sous acétazolamide .................................................................................................. 128

Patients sous pilocarpine en collyre ................................................................................. 128

Les patients ayant un angle iridocornéen étroit sont exposés

à un risque de glaucome aigu, par fermeture totale

de l’angle. L’étroitesse de cet angle est une prédisposition

anatomique. Elle expose à un blocage brutal de l’évacuation

de l’humeur aqueuse, engendrant l’hyper tonie aiguë caractéristique

de la crise de glaucome. L’obstacle à l’évacuation

est l’iris. Pendant une mydriase modérée (c’est-à-dire quand

la pupille est plutôt dilatée), le tissu iridien est poussé vers

l’avant par l’humeur aqueuse qui l’amène à s’accoler à la

face postérieure de la cornée. L’angle iridocornéen est alors

fermé. La pression intra oculaire augmente rapidement en

quelques heures.

La douleur est périorbitaire, très vive, irradiant à l’hémiface.

Elle s’accompagne souvent de nausées et de vomissements.

Le patient ne voit plus (ou très mal) de l’œil douloureux et

est gêné par la lumière. L’œil est rouge, la cornée dépolie,

et la pupille dilatée n’a plus de réflexe photomoteur.

La vascularisation de la papille optique est menacée par

l’hyper tonie intra oculaire et le patient risque de perdre définitivement

la vision de cet œil. Le traitement repose sur

l’acétazolamide par voie générale et un myo tique par voie

oculaire, tel que la pilocarpine, en attendant un drainage

chirurgical ou par laser de l’humeur aqueuse.

Des médicaments causent des crises de

glaucome aigu

De très nombreux médicaments exposent à un glaucome aigu

chez les patients ayant un angle iridocornéen étroit.

Ne pas précipiter une crise de glaucome aigu par un médicament

est une préoccupation constante de ces patients et leurs soignants.

Les médicaments à éviter sont surtout ceux qui exposent à une

mydriase : les atropiniques et les sympatho mimétiques alpha .

• Atropiniques







l’amantadine ;












ou de tropicamide ;

− etc.












− etc.

• Sympathomimétiques alpha

Les sympatho mimétiques alpha (ayant des effets agonistes bêta

ou non) sont principalement :

− la phényl éphrine (alias néosynéphrine), l’oxymétazoline, la

naphazoline, le tuaminoheptane surtout utilisés pour leurs

effets vasoconstricteurs comme décongestionnants nasaux. La

phényl éphrine est utilisée en ophtalmologie comme mydriatique ;

− la pseudo éphédrine et l’éphédrine, des sympatho mimétiques

directs et indirects, agonistes des récepteurs alpha et bêta et

ayant un effet stimulant du système nerveux central ;

− l’adrénaline, un agoniste puissant des récepteurs alpha et bêta ,

utilisée surtout dans les chocs anaphylactiques ;

− la nor adrénaline, un agoniste puissant des récepteurs alpha et

bêta -1 adrénergiques, avec peu d’effet sur les récepteurs bêta -2

adrénergiques, utilisée dans les collapsus ;

− la midodrine, un sympatho mimétique direct avec une activité

agoniste alpha sélective, utilisée dans les hypo tensions artérielles

sévères ;

− des amphétamines telles que le méthylphénidate, la bupropione

(alias amfébutamone), et pour mémoire le benfluorex,

la sibutramine, qui sont des sympatho mimétiques indirects ;


− etc.

• Lévodopa

La lévodopa expose à un risque de mydriase, et, de ce fait, à un

risque de glaucome par fermeture de l’angle.

• Topiramate

Dans de rares observations, chez des patients qui n’avaient pas

d’angle étroit préexistant, le topiramate, un anti épileptique, a

causé une myo pie aiguë, une diminution de la profondeur de la

chambre antérieure de l’œil, avec augmentation de la pression

intra oculaire. Le mécanisme est un épanchement supraciliaire



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qui déplace le cristallin et l’iris vers l’avant, avec un glaucome

secondaire par fermeture de l’angle.

Patient(e)s sous...

◾ Patients sous acétazolamide

L’acétazolamide est le traitement par voie orale de l’hyper tonie

intra oculaire, en attendant un drainage chirurgical de l’humeur

aqueuse.


◾ Patients sous pilocarpine en collyre

La pilocarpine, un parasympatho mimétique, alias cholinergique,

est le myo tique utilisé par voie oculaire, en attendant un drainage

chirurgical de l’humeur aqueuse.

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16 ORL

16-1 Patients ayant une infection ORL courante

Patient(e)s sous... .................................................................................................................. 131


Patients sous vasoconstricteur décongestionnant............................................... 131


Patients utilisant des anti septiques locaux ................................................................ 131

Patients utilisant un anesthésique local ....................................................................... 131

Patients utilisant un dérivé terpénique .......................................................................... 131

Patients sous expectorant mucolytique ........................................................................ 131

Patients sous anti tussif ............................................................................................................... 132

Patients sous amoxicilline ........................................................................................................ 132

Patients sous pénicilline V ........................................................................................................ 132


Patients sous sulfaméthoxazole + triméthoprime ................................................ 132

Patients prenant des anti biotiques par voie auriculaire................................... 132

Les infections ORL les plus fréquentes sont les rhinopharyngites,

les otites moyennes aiguës, les angines, les

sinusites. La toux est un sym ptôme fréquent de certaines de

ces infections.

La toux

La toux est une expulsion forcée et bruyante d’air à travers

la glotte rétrécie. Une toux grasse signale la présence de

sécrétions muqueuses ou mucopurulentes sur le trajet de

l’air expiré, sans présager de l’origine exacte de ces sécrétions.

En l’absence de sécrétion, la toux est dite sèche.

La toux est souvent causée par une infection virale respiratoire.

En général, la toux est bénigne et guérit spontanément

en quelques jours, voire en quelques semaines surtout quand

une autre cause d’irritation est en jeu, telle la fumée du tabac.

D’autres causes de toux sont : l’inhalation de poussières ou

de sub stances irritantes ; une allergie respiratoire ou un

asthme ; une fausse-route (c’est-à-dire le passage du contenu

buccal dans les voies respiratoires). Des toux nocturnes

sont provoquées par des régurgitations gastro-œsophagiennes.

Des boissons sucrées ou des confiseries aident souvent à

soulager temporairement la toux et ont l’avantage d’avoir

peu d’effets indésirables.

L’humidification de l’air est parfois préconisée dans des

milieux particulièrement secs. Mieux vaut éviter les facteurs

irritants, notamment le tabac.

Quand la toux aggrave un mal de tête ou un mal de gorge,

voire cause des courbatures au thorax ou à l’abdomen, les

antalgiques sont utiles, le paracétamol est le premier choix.

Pour une toux sans gravité qui ne justifie pas d’examen

clinique, ni les médicaments utilisés comme anti tussifs, ni

les expectorants mucolytiques n’ont une balance bénéfices-risques

favorable.

Certains médicaments utilisés comme anti tussifs sont des

opioïdes. La codéine et le dextrométhorphane ont une efficacité

faible, alors qu’ils exposent aux effets indésirables

des opioïdes. Les effets indésirables opioïdes du dextrométhorphane

sont moins marqués que ceux de la codéine, ce

qui en fait la principale option, faute de mieux.. La pholcodine

a une balance bénéfices-risques défavorable, du fait d’un

risque de sensibilisation croisée avec les curares.

La pentoxyvérine a une efficacité faible et expose à des

troubles du ry thme cardiaque. Les anti tussifs contenant des

anti histaminiques H1 sédatifs dérivés de la phéno thiazine

(prométhazine, alimémazine, oxomémazine) ont une balance

bénéfices-risques défavorable dans la toux.

Le fenspiride et l’hélicidine ont aussi une balance bénéfices-risques

défavorable.

Rhinopharyngite

La rhinopharyngite, alias rhume, est une affection d’origine

virale bénigne, spontanément résolutive en 1 à 2 semaines.

Les sym ptômes sont un écoulement et une obstruction

nasale, des éternuements. S’y ajoutent parfois une toux, un

mal de gorge, un enrouement, des céphalées, une sensation

de fatigue, une fièvre en général inférieure à 38,5 °C.

Aucun médicament ne réduit la durée du rhume : les antibiotiques

et les anti viraux, les anti septiques locaux disponibles

n’apportent pas de bénéfice tangible.

Le traitement sym ptomatique fait appel aux antalgiques et

aux anti pyrétiques, notamment le paracétamol. Certaines

précautions semblent utiles pour limiter les sym ptômes :

boire régulièrement ; évacuer régulièrement les sécrétions

nasales par mouchage ou aspiration ; éviter la fumée de

tabac. Des lavages des cavités nasales avec du sérum physiologique

sont utilisés de manière empirique, sans effet

indésirable notable. Les solutions nasales en spray sous

pression sont à écarter chez les nourrissons qu’elles exposent

à des fausses routes et à des arrêts cardio respiratoires

réflexes.

Les anti histaminiques H1 sédatifs sont à écarter.

Les vasoconstricteurs décongestionnants par voie nasale ou

orale et les dérivés terpéniques exposent à des effets indésirables

disproportionnés compte tenu du caractère bénin

et spontanément résolutif de la rhinopharyngite. Leur balance


De très nombreuses sub stances ont été proposées, sans

efficacité démontrée : la vitamine C, les échinacées, le Pelargonium

par exemple.

Otite moyenne

L’otite moyenne aiguë est principalement observée chez les

enfants et survient le plus souvent au décours d’une infection

virale. Un virus peut être la seule cause de l’inflammation,

mais une surinfection bactérienne est fréquente : le pneumocoque

et Haemophilus influenzae sont les bactéries les plus

souvent détectées.

L’évolution habituelle de l’otite moyenne aiguë est rapidement

et spontanément favorable.



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Le paracétamol est le traitement sym ptomatique antalgique

et anti pyrétique de référence.

Aucun anti -inflammatoire non stéroïdien (AINS) n’a une

efficacité démontrée supérieure à celle du paracétamol, pour

lequel on dispose d’un vaste recul d’utilisation. En cas d’effet

insuffisant ou trop fugace du paracétamol, ou en cas de

contre-indication, l’ibuprofène est l’AINS pour lequel on

dispose du plus grand recul d’utilisation. Cependant, en cas

d’infection (en particulier en cas de varicelle), il semble que

les fasciites nécrosantes et les infections du derme soient

moins rares en cas de traitement par un AINS qu’en l’absence

d’un tel traitement ou qu’en cas de traitement par le paracétamol.

Il paraît prudent de limiter l’utilisation des AINS de

manière systématique.

Aucune donnée publiée ne permet de justifier l’utilisation

des corti coïdes par voie générale en traitement adjuvant de

l’otite moyenne aiguë. Aucun traitement à visée décongestionnante,

ni aucun anti histaminique H1, ni leur association,

n’apporte un bénéfice clinique supérieur à celui d’un placebo.

Les solutions auriculaires à base d’antibiotiques ototoxiques

sont à écarter. Les mélanges à visée antalgique par voie

auriculaire ne sont pas assez évalués et exposent à une

ototoxicité.

Les situations où une anti biothéra pie paraît justifiée sont

relativement bien cernées : absence d’évolution favorable

après quelques jours, terrain particulier exposant aux complications

infectieuses, nourrissons de moins de 6 mois,

intensité majeure des sym ptômes, aspect de l’enfant évoquant

une infection sévère.

Le choix de l’antibiotique doit tenir compte de l’évaluation

de l’efficacité clinique des anti biotiques, de leurs effets

indésirables et de considérations bactériologiques.

L’amoxicilline apparaît comme le meilleur choix en première

ligne. Les céphalo sporines en première ligne n’ont pas une

meilleure balance bénéfices-risques que l’amoxicilline et

exposent à des allergies croisées.

En cas d’allergie aux bêta lactamines, un macrolide, tel que

la spiramycine voire l’azithromycine, ou le sulfaméthoxazole

+ triméthoprime, alias cotrimoxazole, sont des options.

Otite externe

Les otites externes aiguës sont souvent d’origine bactérienne,

fréquemment liées à une macération ou une irritation dans

le conduit auditif externe. Les otites externes aiguës bactériennes

évoluent en général favorablement sans traitement

anti biotique, mais la guérison est souvent lente.

Le traitement de la douleur est une priorité, le paracétamol

étant le traitement de premier choix. Un opioïde tel que la

morphine à dose minimale efficace est une alternative. Un

anti -inflammatoire non stéroïdien (AINS) tel que l’ibuprofène

est une option avec les mêmes réserves que dans le traitement

de l’otite moyenne aiguë : il paraît prudent d’en limiter

l’utilisation dans un contexte infectieux.

Chez un patient atteint d’otite externe aiguë bactérienne non

compliquée, une fluoro quinolone par voie auriculaire telle

que la ciprofloxacine ou l’ofloxacine permet de réduire la

durée des sym ptômes. Il ne semble pas y avoir d’avantage

à y ajouter un corti coïde par voie auriculaire. Les anti biotiques

aminosidiques et la polymyxine B par voie auriculaire sont

à écarter car ils sont ototoxiques. Les associations médicamenteuses

par voie auriculaire exposent à un cumul d’effets

indésirables, sans avantage pour le patient.

Angine

L’angine aiguë est généralement une maladie bénigne qui

guérit le plus souvent spontanément en une semaine environ.

Elle est le plus souvent d’origine virale, et parfois d’origine

bactérienne, surtout due au streptocoque bêta -hémolytique

du groupe A, alias streptocoque A.

Les confiseries à sucer et boire fréquemment (chaud ou

glacé) procurent un effet antalgique de courte durée par

l’humidification de la muqueuse et la stimulation de la

sécrétion salivaire.

Le paracétamol est l’antalgique et anti pyrétique de première

ligne dans le traitement des angines.

Les anti -inflammatoires non stéroïdiens (AINS), tel l’ibuprofène,

ont des effets indésirables plus fréquents et plus graves

que le paracétamol. L’ibuprofène est une option avec les

mêmes réserves que dans le traitement de l’otite moyenne

aiguë : il paraît prudent d’en limiter l’utilisation dans un

contexte infectieux. Des pastilles à sucer contenant des AINS,

tels que le flurbiprofène, la benzydamine, sont à écarter dans

les maux de gorge.

Les corti coïdes n’ont pas de place dans l’angine aiguë par

voie locale comme par voie générale.

Les anti septiques, anti -inflammatoires non stéroïdiens ou

anesthésiques locaux par voie locale ont une balance bénéfices-risques

défavorable par rapport à une confiserie à sucer

ou des boissons.

Un test de détection rapide du streptocoque A est utile pour

déterminer l’origine de l’angine quand les données cliniques

sont insuffisantes. Que l’angine soit virale ou à streptocoque

A, une anti biothéra pie n’apporte pas de bénéfice clinique

quand les sym ptômes sont peu marqués. En cas d’angine

bactérienne avec une sym ptomatologie peu intense et en

l’absence de complication, différer le traitement anti biotique

et réévaluer la situation au bout de 48 heures diminue d’environ

85 % l’utilisation d’antibiotiques sans inconvénient

clinique notable. Quand les sym ptômes sont sévères, l’origine

streptococcique A est probable. Un traitement anti biotique

d’emblée est justifié quand les signes cliniques sont en faveur

d’une évolution vers une complication locorégionale. Dans

ce cas, l’antibiotique le mieux approprié est la pénicilline V.

L’amoxicilline est une alternative d’efficacité voisine à la

pénicilline V, avec un spectre d’activité plus large et donc un

risque d’induire des résistances plus étendues. Les macrolides,

notamment la spiramycine voire l’azithromycine, sont

une option en cas d’allergie aux bêta lactamines. La pristinamycine

n’a pas d’avantage sur les macrolides.

Sinusite aiguë

La sinusite aiguë est principalement observée chez les adultes

et est le plus souvent d’origine virale. Chez l’enfant, la toux

est l’un des principaux sym ptômes en cas de sinusite aiguë.

Elle est liée à un virus, une bactérie ou un champignon.

Streptococcus pneumo niae, Haemophilus influenzae et

Moxarella catharralis sont les bactéries les plus souvent

détectées.

L’évolution de la sinusite aiguë est en général favorable, chez

les patients sans risque particulier.

Quand une anti biothéra pie est décidée, l’amoxicilline apparaît

comme le meilleur choix en première intention. Les

céphalo sporines en première ligne n’ont pas une meilleure

balance bénéfices-risques que l’amoxicilline et exposent à

des allergies croisées.



UNIVERSITE PARIS V




En cas d’allergie aux bêta lactamines, un macrolide, comme

la spiramycine voire l’azithromycine, est une option.

L’évaluation des corti coïdes par voie nasale a donné lieu à

des résultats contradictoires dans les sinusites aiguës, ils

sont à éviter dans cette situation. En cas de sinusite aiguë,

une cortico théra pie orale de courte durée est peu efficace

sur les sym ptômes.

Comme dans les rhinopharyngites, les anti septiques et antibiotiques

par voie nasale, les décongestionnants vasoconstricteurs

par voie orale ou nasale et les dérivés terpéniques ont

une balance bénéfices-risques défavorable dans le traitement

des sinusites.

Patient(e)s sous...


Dans les infections ORL, le paracétamol est l’antalgique de référence.

En cas d’effet insuffisant ou trop fugace du paracétamol, ou en

cas de contre-indication, l’ibuprofène est l’anti-inflammatoire non

stéroïdien (AINS) pour lequel on dispose du plus grand recul d’utilisation.

Cependant, des aggravations d’infections signalées lors

de l’utilisation d’un AINS sont une raison pour ne pas y recourir

de manière systématique dans un contexte infectieux.



◾ Patients sous vasoconstricteur décongestionnant

Les décongestionnants utilisés en ORL sont des sympathomimétiques

vasoconstricteurs. Leur efficacité, par voie orale ou

nasale, est très limitée et transitoire. Ils exposent à des effets

indésirables graves voire mortels. Les enfants y sont particulièrement

sensibles. Améliorer temporairement quelques sym ptômes

d’un rhume, passagers et sans complications, ne justifie sûrement

pas de prendre un risque d’accident grave. Leur balance bénéfices-risques

est défavorable.

Des associations par voie orale à visée décongestionnante

contiennent, à côté d’un vasoconstricteur, encore 3 voire 4 substances

: un anti histaminique H1, du paracétamol, un anti -

inflammatoire non-stéroïdien, de la vitamine C, de la caféine ou un

atropinique. Elles sont sans efficacité clinique tangible démontrée

mais cumulent les effets indésirables et inter actions médicamenteuses

des divers composants. Leur balance bénéfices-risques est

globalement défavorable.

+ Lire “Vasoconstricteurs décongestionnants” (sub stances)


Les anti histaminiques H1 sont peu utiles en cas d’infection ORL.

Ils ont un effet anti allergique modeste et ne sont pas utiles en

cas d’infection ORL.

Les anti tussifs contenant des anti histaminiques H1 sédatifs (prométhazine,

alimémazine, oxomémazine : des phéno thiazines) ont une

balance bénéfices-risques défavorable, sans efficacité démontrée.


◾ Patients utilisant des anti septiques locaux

Des anti septiques tels le benzo dodécinium, le cétylpyridinium,

la chlorhexidine, l’hexamidine, l’hexétidine, sont utilisés par voie

locale pour le traitement des rhinopharyngites, des sinusites (pulvérisation

nasale) ou des angines (pastilles à sucer, collutoires).

Ils n’ont pas d’efficacité démontrée et ils exposent à des irritations

nasales et à des allergies, parfois graves. Certains induisent des

résistances bactériennes.

◾ Patients utilisant un anesthésique local

Pour soulager le mal de gorge, certains médicaments contiennent

un anesthésique local, la lidocaïne ou la tétracaïne, à sucer ou à

pulvériser.

Les anesthésiques locaux ont une balance bénéfices-risques

défavorable dans le traitement des angines. Ils exposent à des

fausses routes par anesthésie du carrefour oropharyngé ; et à une

intoxication grave avec risque de convulsions en cas d’absorption

de fortes doses, notamment chez les enfants.

◾ Patients utilisant un dérivé terpénique

Divers produits avec des formes pharmaceutiques différentes

(pommades, inhalation, suppositoires, etc.) contiennent un ou

plusieurs dérivés terpéniques utilisés comme sub stance active ou

comme excipient, tels le camphre, le menthol, le thymol, l’huile

essentielle de pin, d’eucalyptus, etc.

Les dérivés terpéniques n’ont pas une balance bénéfices-risques

favorable dans les infections ORL aiguës bénignes. Ils exposent les

enfants notamment à des troubles neuro logiques, en particulier

des convulsions ; et sous la forme suppositoires, à des lésions

locales de l’anus ou du rectum. Chez les personnes âgées, les

dérivés terpéniques exposent à des agitations et à des confusions.

◾ Patients sous expectorant mucolytique

Les mucolytiques utilisés dans le but de faciliter l’expectoration

n’ont pas d’efficacité clinique tangible démontrée. Ce sont principalement

l’acétylcystéine et la carbocistéine, la guaïfénésine, la

bromhexine, l’ambroxol.

Dans les affections bronchiques aiguës, chez les enfants, le risque

d’effets indésirables graves de ces mucolytiques n’est pas justifié

dans la mesure où aucune efficacité spécifique n’est démontrée.

La bromhexine, l’ambroxol, l’acétylcystéine, la carbocistéine

exposent à des réactions d’hyper sensibilité parfois avec choc

anaphylactique.

Des calculs urinaires contenant de la guaïfénésine ont été observés

chez des patients utilisant de grandes quantités de guaïfénésine.

La bromhexine et un de ses métabolites l’ambroxol, exposent

aussi à des réactions cutanées graves, parfois mortelles, telles que

des érythèmes polymorphes, des syndromes de Stevens-Johnson

et des syndromes de Lyell. Ils ont une balance bénéfices-risques

défavorable. Ils exposent à des effets indésirables graves disproportionnés

par rapport à l’absence d’efficacité démontrée au-delà

de l’effet placebo pour soulager des maux de gorge et des toux.

Les mucolytiques étant susceptibles d’agir au niveau de la barrière

de protection de la muqueuse gastrique, il vaut mieux être prudent

chez les patients qui ont un antécédent d’ulcère gastroduodénal,

et en cas d’association avec un médicament qui expose à des

ulcères gastroduodénaux.

Les médicaments qui exposent à des ulcères gastroduodénaux






− les anti cholinestérasiques ;


baclofène ;

− et probablement les mucolytiques ;

− etc.

Il en est de même pour le tabac et l’alcool.

La réalité d’un risque accru d’ulcérations gastroduodénales avec

les corti coïdes a été discutée ; s’il existe, ce risque est faible, et

le risque d’hémorragie digestive haute lié aux corti coïdes est

faible aussi.

Le rôle de l’acétylcystéine et de la carbocistéine dans la survenue

d’effets indésirables cutanés est vraisemblablement sous-estimé

en raison de leur prise fréquente avec un anti biotique.



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Les mucolytiques causent un surencombrement bronchique chez

les nourrissons avec aggravation de troubles respiratoires.

◾ Patients sous anti tussif

La toux est un réflexe physiologique protecteur du tractus respiratoire.

Supprimer la toux est délétère dans de nombreuses affections au

cours desquelles un encombrement bronchique peut survenir :

asthme, bronchite chronique, bronchiectasies, cancer, mucoviscidose.

Les anti tussifs sont inappropriés en cas de toux productive.

La toux non productive ne nécessite pas forcément un traitement.

Faute de mieux, le dextrométhorphane, dont les effets indésirables

opioïdes sont moins marqués que ceux de la codéine, est une

option à utiliser avec prudence quand un traitement “antitussif”

apparaît souhaitable chez un adulte.

La pholcodine, un opioïde “antitussif”, expose à un risque de

sensibilisation aux curares utilisés en anesthésie générale. Sa


+ Lire “Antitussifs” (sub stances)

◾ Patients sous amoxicilline

L’amoxicilline, une bêta lactamine, une pénicilline A proche de

l’ampicilline, est l’antibiotique de choix quand une anti biothéra pie

est justifiée dans les otites moyennes et les sinusites. Elle est une

alternative à la pénicilline V quand un traitement anti biotique est

justifié dans l’angine aiguë.

L’association avec l’acide clavulanique, in hibiteur des bêtalactamases,

réduit le risque de résistance mais augmente le

risque de dia rrhée.


• Aminosides par voie auriculaire

Les anti biotiques aminosidiques utilisés par voie auriculaire sont

la gentamicine (non commercialisée en France), la néomycine et la

framycétine. Ils sont actifs contre de nombreuses bactéries Gram

négatif et certains staphylocoques. Ils sont ototoxiques, surtout en

cas de perforation du tympan, et exposent à des pertes d’audition

et à des troubles vestibulaires parfois irréversibles. Ils sont à écarter

du traitement des otites moyennes aiguës et des otites externes.


• Polymyxine B par voie auriculaire

La polymyxine B est active sur de nombreuses bactéries Gram

négatif. Administrée par voie auriculaire, elle est ototoxique,

surtout en cas de perforation du tympan, et expose à des pertes

d’audition et à des troubles vestibulaires parfois irréversibles.

Elle est à écarter du traitement des otites moyennes aiguës et

des otites externes.

+ Lire “polymyxine B” (sub stances)


© Prescrire









◾ Patients sous pénicilline V

Quand l’origine streptococcique A d’une angine est probable,

l’antibiotique de choix est la pénicilline V par voie orale.

+ Lire “pénicilline V” (sub stances)


Les macrolides sont une alternative aux bêta lactamines en cas

d’allergie dans les otites moyennes, les angines, les sinusites.

La télithromycine, un macrolide sans avantage sur les autres,

qui expose à un surcroît d’allongements de l’intervalle QT de

l’électrocardio gramme, d’hépatites, de troubles visuels et de pertes

de connaissance, a une balance bénéfices-risques défavorable.


◾ Patients sous sulfaméthoxazole + triméthoprime

Les effets indésirables cutanés, hépatiques et hémato logiques,

rares mais graves, de sulfaméthoxazole + triméthoprime, alias

cotrimoxazole, le font réserver à des situations où il y a de bonnes

raisons de le préférer à d’autres anti biotiques.

+ Lire “sulfaméthoxazole + triméthoprime” (sub stances)

◾ Patients prenant des anti biotiques par voie

auriculaire

• Fluoroquinolones par voie auriculaire

Les anti biotiques de la classe des fluoro quinolones administrés

par voie auriculaire dans le traitement de certaines otites sont

l’ofloxacine et la ciprofloxacine. Par voie auriculaire, leurs effets

indésirables sont avant tout locaux et bénins. Quand un traitement

anti biotique local est jugé utile pour traiter une otite externe ou

une otite moyenne aiguë, les fluoro quinolones sont le traitement

de référence.




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18 Pneumologie

18-1 Patients asthmatiques ou bronchitiques

chroniques

Des médicaments provoquent des broncho spasmes

.......................................................................................................................................134

Patient(e)s sous... .................................................................................................................. 134

Patients sous bêta -2 stimulant ............................................................................................. 134


Patients sous broncho dilatateur atropinique ........................................................... 134

Patients sous théophylline ou dérivé ............................................................................... 135

Patients sous cromone ................................................................................................................ 135

Patients sous montélukast ....................................................................................................... 135

Patients sous kétotifène ............................................................................................................. 135

Patients sous omalizumab ....................................................................................................... 135

Patients sous mépolizumab ou reslizumab 2018 ................................................... 135

Patients sous almitrine ................................................................................................................ 135

Patients sous roflumilast ........................................................................................................... 135

Associations de médicaments anti asthmatiques ........ 135

Les patients asthmatiques souffrent d’épisodes d’obstruction

des voies respiratoires réversibles, au moins partiellement,

liés à une hyper réactivité bronchique.

Asthme

Le traitement au long cours de l’asthme est en général gradué

en paliers successifs selon l’intensité des sym ptômes

et les résultats du traitement :

– Asthme intermittent : utilisation occasionnelle d’un bêta -2

stimulant de courte durée d’action tel que le salbutamol ;

– Asthme persistant léger ou modéré : traitement régulier à

base de corti coïde inhalé telle la béclométasone ; une cromone

inhalée tel le cromoglicate de sodium est une alternative en

cas d’asthme persistant léger ; le montélukast par voie orale

est une option chez certains enfants ;

– Asthme persistant sévère : corti coïde inhalé à forte dose,

voire corti coïde par voie orale tel que la prednisolone ;

– Chez les patients ayant une gêne respiratoire nocturne

malgré une cortico théra pie inhalée quotidienne bien suivie,

l’ajout le soir d’un bêta -2 stimulant inhalé de longue durée

d’action tel que le salmétérol ou le formotérol, toujours à

associer avec un corti coïde inhalé, est un premier choix.

L’ajout d’une prise orale, le soir, de théophylline de longue

durée d’action est une autre option.

L’omalizumab a une balance bénéfices-risques incertaine

dans l’asthme grave. Le mépolizumab et le reslizumab ont

une efficacité trop modeste au regard de leurs effets indésirables

préoccupants et mal cernés.

Les anti histaminiques tels que le kétotifène n’ont pas de

place dans le traitement de l’asthme.

Le traitement de la crise repose sur un bêta -2 stimulant

inhalé de courte durée d’action tel que le salbutamol. En

complément, viennent ensuite, gradués selon l’intensité de

la crise et les résultats des traitements entrepris :

– un corti coïde par voie orale ;

– un bêta -2 stimulant inhalé puis injecté ;

– un corti coïde injecté ;

– un atropinique (alias anti cholinergique) inhalé est une

option en cas de crise d’asthme grave ;

– l’utilisation de la théophylline et l’aminophylline par voie

intra veineuse est controversée.

Bronchopneumo pathie chronique obstructive

La broncho pneumo pathie chronique obstructive (BPCO) est

une maladie respiratoire provoquée par une inflammation

chronique des voies aériennes et des poumons. Elle cause

une altération en partie irréversible des débits aériens, à

l’origine d’une toux chronique, d’expectorations et d’une

difficulté à respirer émaillée d’exacerbations.

La BPCO provoque parfois une insuffisance respiratoire aiguë

lors des exacerbations.

Les formes graves évoluent parfois vers une insuffisance

respiratoire chronique avec hyper tension artérielle pulmonaire

et insuffisance cardiaque droite.

Le principal traitement efficace de la BPCO est l’arrêt de

l’exposition à l’agent toxique inhalé causal, le plus souvent

la fumée de tabac. Il ralentit l’aggravation de la maladie et

prolonge la durée de vie. En cas d’hypo xémie sévère,

l’oxygénothéra pie allonge la durée de vie. Le traitement

médicamenteux broncho dilatateur voire anti -inflammatoire

est justifié en cas de gêne récurrente. Il a un effet surtout

sym ptomatique. Il fait principalement appel à des médicaments

utilisés dans le traitement de l’asthme : bêta -2 stimulant

inhalé ; atropinique inhalé ; corti coïde inhalé. Il n’est pas

démontré qu’il ralentisse l’évolution de la maladie.

Un programme de réadaptation physique, renforcé par une

éducation théra peutique et un soutien psychosocial et nutritionnel

est à proposer pour améliorer la qualité de vie des

patients dont la BPCO est modérée ou sévère.

Le traitement est à adapter selon les sym ptômes ressentis

et la fréquence des exacerbations.

Quand les sym ptômes sont intermittents, un bêta -2 stimulant

inhalé de courte durée d’action, tel que le salbutamol, à la

demande est le premier choix.

La balance bénéfices-risques de l’ipratropium, bronchodilatateur

atropinique inhalé de courte durée d’action, est

incertaine.

Quand les sym ptômes sont permanents, un traitement par

un broncho dilatateur bêta -2 stimulant inhalé de longue durée

d’action, tel que le formotérol ou le salmétérol, est justifié.

Les bêta -2 stimulants dont la durée d’action est encore plus

longue que celle du formotérol et du salmétérol, tels que

l’indacatérol ou l’olodatérol, n’ont pas une balance bénéfice-risque

plus favorable. Le tiotropium, broncho dilatateur



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18-1 Patients asthmatiques ou bronchitiques chroniques

atropinique de longue durée d’action, est une alternative.

Les autres broncho dilatateurs atropiniques de longue durée

d’action ne semblent pas avoir une meilleure efficacité.

L’association de tiotropium + bêta -2 stimulant inhalé de

longue durée d’action peut être utile pour de rares patients.

L’ajout d’un corti coïde inhalé, tel que la béclométasone ou

le budésonide, est justifié en cas de sym ptômes persistants

en complément d’un traitement broncho dilatateur et d’exacerbations

répétées.

Les corti coïdes par voie orale et les anti biotiques sont efficaces

lors des exacerbations.

Dans la BPCO, les mucolytiques ont une efficacité faible et

exposent notamment à des réactions d’hyper sensibilité et

à des réactions cutanées graves.L’antibioprophylaxie continue

n’a pas d’intérêt démontré pour réduire le nombre

d’exacerbations, et expose à des résistances bactériennes.

Les anti tussifs sont à écarter. L’almitrine et le roflumilast ont

une balance bénéfices-risques défavorable. La théophylline

est à écarter du traitement de la BPCO, du fait de son efficacité

incertaine et de sa marge théra peutique étroite avec un

risque important d’effets indésirables.

Des médicaments provoquent des bronchospasmes

Diverses inter actions médicamenteuses sont liées à une interférence

du médicament avec la maladie elle-même.

• Bêtabloquants : risques majeurs de broncho spasme

Les patients asthmatiques ou atteints d’un syndrome obstructif

sont exposés à des broncho spasmes sévères, parfois mortels, en

cas de prise d’un bêta bloquant.

Des broncho spasmes peuvent survenir quelle que soit la voie

d’administration, y compris oculaire.

La “cardio sélectivité” ne met pas à l’abri de la survenue d’un

broncho spasme, particulièrement aux fortes doses.

Pour les bêta bloquants en général :


• D’autres médicaments peuvent induire des

broncho spasmes

De très nombreux médicaments peuvent provoquer des bronchospasmes,

même par voie locale, et même en l’absence d’antécédents

notables.

Le plus souvent, le mécanisme évoqué est une hyper sensibilité,

une allergie. La plupart des médicaments ou leurs excipients, des

médicaments de phytothéra pie, peuvent déclencher une allergie

chez certaines personnes. Le broncho spasme survient alors de

façon brutale et imprévisible ; il est parfois mortel.

Les patients qui ont une hyper réactivité bronchique sont davantage

exposés à un risque de broncho spasme en cas de réaction

d’hyper sensibilité à un médicament. Il est prudent de rechercher

des signes fugaces d’hyper sensibilité lors de la prise antérieure

de médicaments, de façon à ne pas les réintroduire.

Dans le cas des anti -inflammatoires non stéroïdiens et des salicylés,

certains patients asthmatiques ont une sensibilité particulière qui

les expose à des broncho spasmes graves.

Pour certains médicaments, le mécanisme est pharmacodynamique.

C’est le cas, outre des bêta bloquants, du ticagrélor (un anti agrégant

plaquettaire) et de l’adénosine, un anti ary thmique à laquelle il est

apparenté, des analogues de la prostaglandine F2alpha , tels que

le latanoprost, utilisés dans l’hyper tension intra oculaire.

Pour d’autres médicaments, la voie d’administration favorise le

risque de broncho spasme, comme la loxapine sous forme inhalée.

+ Lire “latanoprost, travoprost, bimatoprost ou tafluprost en

collyre” (sub stances)

• Les anti tussifs

Les anti tussifs sont inappropriés, voire néfastes, en cas d’asthme.

+ Lire “Antitussifs” (sub stances)

Patient(e)s sous...

◾ Patients sous bêta -2 stimulant

Les bêta -2 stimulants inhalés sont un traitement de base de

l’asthme. Les bêta -2 stimulants de longue durée d’action doivent

toujours être associés avec un corti coïde inhalé dans le traitement

de l’asthme. Une surmortalité a été observée chez des patients

asthmatiques traités par un bêta -2 stimulant de longue durée

d’action en l’absence de corti coïde inhalé associé.

Dans le traitement de la BPCO, les bêta -2 stimulants inhalés de

courte durée d’action à la demande réduisent la dyspnée et sont les

médicaments de premier choix en cas de sym ptômes intermittents.

Les bêta -2 stimulants inhalés de longue durée d’action, tels que

le salmétérol et le formotérol, réduisent la dyspnée et diminuent

les exacerbations aiguës, sans effet démontré sur la survie. Leur

utilisation est justifiée en cas de sym ptômes permanents. Les

bêta -2 stimulants dont la durée d’action est encore plus longue

que celle du formotérol et du salmétérol, tels que l’indacatérol ou

l’olodatérol, n’ont pas une balance bénéfice-risque plus favorable.

+ Lire “Bêta-2 stimulants” (sub stances)


Dans l’asthme, les corti coïdes sont principalement utilisés en

inhalation au moyen d’un aérosol-doseur quand la gêne respiratoire

justifie un traitement prolongé d’un asthme chronique. Un

corti coïde par voie orale est parfois utilisé dans l’asthme persistant

sévère et dans le traitement de la crise.

Les corti coïdes inhalés sont les anti -inflammatoires de référence

dans l’asthme. Le premier choix est la béclométasone. Le budésonide

est une alternative notamment chez les femmes qui pourraient

être enceintes. La fluticasone semble plus souvent en cause dans

les insuffisances surrénaliennes dues aux corti coïdes inhalés. La

mométasone et le ciclésonide n’apportent pas de progrès par

rapport aux corti coïdes inhalés de premier choix.

Dans la BPCO, les corti coïdes inhalés, tels que la béclométasone et

le budésonide, au long cours diminuent modérément la fréquence

des exacerbations sans effet démontré sur l’évolution de la BPCO.

Ils sont une option pour certains patients en association avec un

bêta -2 stimulant inhalé de longue durée d’action. Les corti coïdes

oraux ont une place restreinte dans la BPCO : seulement durant

les premiers jours d’exacerbation modérée ou sévère.

Les effets indésirables généraux des corti coïdes et leurs risques

d’interactions médicamenteuses dépendent de la posologie. Ils

sont croissants au fur et à mesure que l’on passe des faibles doses

inhalées aux fortes doses inhalées, puis aux formes orales, puis

aux formes injectables.

+ Lire “Corticoïdes inhalés” (sub stances)


◾ Patients sous broncho dilatateur atropinique

Les broncho dilatateurs atropiniques (alias anti cholinergiques)

utilisés en inhalation sont l’ipratropium, le tiotropium, l’aclidinium,

le glyco pyrronium et l’uméclidinium.

Dans l’asthme, un atropinique (alias anti cholinergique) inhalé est

une option en cas de crise grave.



UNIVERSITE PARIS V




Dans la BPCO, la balance bénéfices-risques de l’ipratropium,

broncho dilatateur atropinique de courte durée d’action, est

incertaine.

Les broncho dilatateurs atropiniques de longue durée d’action, tels

que le tiotropium, ne semblent pas avoir d’avantage tangible par

rapport à un bêta -2 stimulant de longue durée d’action.

Le tiotropium est une alternative en cas de sym ptômes insuffisamment

soulagés par les bêta -2 stimulants de longue durée

d’action. Les autres broncho dilatateurs atropiniques, l’aclidinium,

le glyco pyrronium et l’uméclidinium ne semblent pas avoir une

meilleure efficacité.

+ Lire “Bronchodilatateurs atropiniques” (sub stances)

◾ Patients sous théophylline ou dérivé

La théophylline, une xanthine, est un médicament ancien, bien

connu, mais de moins en moins utilisé, compte tenu des autres

anti asthmatiques maintenant disponibles. La théophylline est

souvent utilisée dans des situations difficiles à gérer, où les risques

d’interactions sont particulièrement importants, chez des patients

dont l’état est mal stabilisé, du fait de l’exacerbation d’une BPCO,

ou d’une crise d’asthme sévère recevant déjà de nombreux médicaments,

parfois en urgence.

La théophylline est une option pour certains patients en cas

d’asthme nocturne.

Elle est à écarter dans le traitement de la BPCO, son efficacité étant

incertaine et ses risques avérés.


◾ Patients sous cromone

Les cromones (cromoglicate de sodium, nédocromil) sont utilisées

dans le traitement de fond de l’asthme, avec une efficacité

modeste. Elles sont une alternative aux bêta -2 stimulants inhalés

en prévention de l’asthme causé par l’effort et une alternative aux

corti coïdes inhalés dans l’asthme persistant léger.

Les effets indésirables sont rares et constitués surtout d’hypersensibilités

dont des chocs anaphylactiques et des angiœdèmes,

de toux, de congestions nasa les, d’irritations de la gorge et plus

rarement de douleurs et gonflements articulaires.

Aucune inter action médicamenteuse n’est décrite avec les cromones,

en dehors des inter actions dues aux médicaments qui

inter agissent avec l’asthme traité par cromone.

Sur les médicaments qui inter agissent avec la maladie bronchique :

+ Lire la section “Des médicaments provoquent des bronchospasmes”

◾ Patients sous montélukast

Le montélukast, un anti leucotriène utilisé dans l’asthme par voie

orale, est moins efficace que les corti coïdes inhalés.

Le montélukast est une option en prévention de l’asthme causé

par l’effort et chez certains enfants dans l’asthme persistant léger.

+ Lire “montélukast” (sub stances)

◾ Patients sous kétotifène

Le kétotifène est un anti histaminique H1. Les anti histaminiques H1,

tels que le kétotifène, n’ont pas d’efficacité démontrée dans

l’asthme. Ils n’ont pas de place dans son traitement.

Le kétotifène est sédatif et cet effet s’additionne avec celui d’autres

dépresseurs du système nerveux central.


◾ Patients sous omalizumab

L’omalizumab est un anti corps recombinant anti -IgE commercialisé

pour le traitement de l’asthme sévère d’origine allergique avec un

taux sanguin d’IgE élevé, en ajout au traitement antérieur jugé pas

assez efficace. Il s’administre par voie sous-cutanée, toutes les 2

à 4 semaines. L’omalizumab a une efficacité incertaine au regard

de ses effets indésirables.

+ Lire “omalizumab” (sub stances)

◾ Patients sous mépolizumab ou reslizumab 2018

Le mépolizumab est un immuno dépresseur, un anti corps monoclonal

anti -interleukine-5 (IL-5).

Dans l’asthme persistant sévère, en ajout au traitement antiasthmatique

habituel, le mépolizumab et le reslizumab ont une

balance bénéfices-risques moins favorable qu’une cortico thérapie

orale.

Leur efficacité clinique est faible. Une éventuelle réduction des

doses de corti coïde oral avec le mépolizumab n’est pas suffisante

pour justifier la prise d’un immuno dépresseur aux risques mal

cernés. Il n’est pas démontré que le reslizumab soit au moins

aussi efficace qu’une cortico théra pie orale et qu’il conduise à une

diminution des doses de corti coïdes oraux.

+ Lire “mépolizumab ou reslizumab” (sub stances)

◾ Patients sous almitrine

L’almitrine est utilisée dans la bronchite chronique sans efficacité

démontrée, mais elle expose à des effets indésirables parfois graves.

L’almitrine est présentée comme ayant un effet stimulant respiratoire

qui n’est pas démontré. Elle a été commercialisée en France

(en association avec la raubasine) comme vasodilatateur dans les

troubles cognitifs, les baisses de l’acuité auditive, les sensations

vertigineuses, les acouphènes, les troubles visuels des patients

âgés, avant d’être retirée du marché en l’absence d’efficacité

démontrée. Elle reste commercialisée par voie intra veineuse.

Elle expose à des effets indésirables parfois graves, notamment des

neuro pathies périphériques, des pertes de poids, des dyspnées,

des urticaires, des douleurs thoraciques, des nausées, des vomissements,

des dia rrhées et des céphalées.

Son évaluation est médiocre et on ne connaît pas ses inter actions

d’ordre pharmacocinétique. Des additions d’effets indésirables sont

prévisibles notamment en termes de neuro pathies périphériques.


◾ Patients sous roflumilast

Dans la broncho pneumo pathie chronique obstructive (BPCO), le

roflumilast, un anti -inflammatoire in hibiteur de la phosphodiestérase

de type 4, n’a pas d’efficacité démontrée sur la mortalité, ni

sur la qualité de vie et expose à des effets indésirables fréquents

parfois graves. Sa balance bénéfices-risques est défavorable.

+ Lire “roflumilast” (sub stances)

Associations de médicaments antiasthmatiques

Généralement, plus l’asthme ou la BPCO s’aggravent, plus le

nombre de médicaments prescrits augmente. Les conséquences

de l’hypo xie et les effets indésirables des médicaments s’ajoutent.

Le risque d’interactions augmente.

• Associations de médicaments anti asthmatiques :

augmentation du risque d’hypo kalié mie et de

troubles du ry thme cardiaque

Une prudence particulière est nécessaire notamment dans le cas

d’un asthme sévère où le risque d’hypo kalié mie augmente du

fait de l’association de théophylline ou un de ses dérivés, d’un

corti coïde, d’un bêta -2 stimulant, d’un diurétique hypo kalié miant

et du rôle propre de l’alcalose respiratoire. Tous ces médicaments

causent des hypo kalié mies.

+ Lire la fiche B3 “Hypokalié mies médicamenteuses”



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• Corticoïde + bêta -2 stimulant : hyper glycémies

L’association d’un corti coïde avec un bêta -2 stimulant est courante,

souvent à faible dose et par voie inhalée. L’augmentation des

doses quand l’affection s’aggrave, ainsi que le passage à une voie

générale, augmentent le risque d’apparition d’une hyper glycémie

et de ses complications.

• Bêta-2 stimulant d’action prolongée + bêta -

-2 stimulant d’action courte : pas de restriction

particulière

Les patients traités par le formotérol ou le salmétérol, des bêta -

-2 stimulants d’action prolongée, utilisent, en plus, un bêta -2

stimulant d’action courte pour contrôler la survenue d’une crise

d’asthme. Une étude a montré des effets additifs, une autre étude

une diminution de l’efficacité du salbutamol chez des patients

traités par salmétérol.

• Roflumilast : effets augmentés par la théophylline

L’association du roflumilast avec la théophylline expose à une

augmentation de l’in hibition de la phosphodiestérase de type 4.

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18-2 Patients ayant une pneumo pathie bactérienne

18 Pneumologie


Des médicaments causent ou aggravent des pneumopathies

bactériennes ........................................................................................................ 138

Patient(e)s sous... .................................................................................................................. 138

Patients sous amoxicilline ........................................................................................................ 138


Patients sous céphalo sporine ................................................................................................ 138

Patients sous carbapénème 2018 ........................................................................................ 139

Patients sous témocilline ........................................................................................................... 139



Patients sous vancomycine, téicoplanine ou télavancine ............................... 139

Patients sous cycline ..................................................................................................................... 139

Patients sous linézolide............................................................................................................... 139

Les pneumo pathies infectieuses, alias pneumo nies, sont

en général bactériennes ou virales, et parfois fongiques

chez les patients immuno déprimés.

Les étiologies des pneumo pathies bactériennes, et donc le

choix du traitement, diffèrent selon que la pneumo pathie a

été contractée en ambulatoire (pneumo nies dites communautaires)

ou à l’hôpital (pneumo nies dites nosocomiales),

et selon l’état de santé du patient : notamment une maladie

pulmonaire préexistante, son âge, sa situation immunitaire

ou une situation qui expose à une fausse route et à l’inhalation

du contenu des voies digestives.

Différentes bactéries à envisager selon la situation

Les pneumo pathies bactériennes contractées en ambulatoire

chez les adultes et chez les enfants sont le plus souvent liées

au pneumo coque (Streptococcus pneumo niae) chez les

patients préalablement en bonne santé. Mycoplasma pneumoniae

est aussi une cause importante de pneumo pathies chez

les adultes et chez les enfants.

Haemophilus influenzae est fréquent chez les jeunes enfants.

H. influenzae et Moraxella catarrhalis sont à évoquer particulièrement

chez les adultes ayant une maladie pulmonaire

préexistante.

Les autres bactéries en cause plus rarement sont Chlamydophila

pneumo niae (ex-Chlamydia pneumo niae) et, exceptionnellement,

Staphylococcus aureus, après une grippe,

une rougeole, etc.

La légionellose est liée à une bactérie à Gram négatif transmise

surtout dans les systèmes d’air conditionné et la distribution

d’eau, Legionella pneumo phila, à évoquer notamment

en cas de pneumo pathie sévère.

Les pneumo pathies à Pseudomonas aeruginosa surviennent

sur des maladies préexistantes, notamment la mucoviscidose.

La psittacose (ornithose) est liée à Chlamydophila psittaci

(ex-Chlamydia psittaci), transmise à l’homme par contact

avec un oiseau infecté.

La fièvre Q, une rickettsiose, est liée à Coxiella burnetti. C’est

une zoonose répandue dans le monde transmise par les

bovins et les ovins, par inhalation de poussières infectées.

La pneumo pathie par fausse route est la conséquence de

l’irruption dans les poumons d’organismes présents dans

les voies respiratoires hautes, souvent suite à une perte de

connaissance ou un trouble de la déglutition. Les germes

les plus fréquents sont les anaérobies, des bacilles à Gram

négatif et Staphylococcus aureus.

Antibiothéra pie probabiliste

Le traitement anti biotique probabiliste de première ligne en

cas de pneumo pathie contractée en ambulatoire est l’amoxicilline

seule, active sur le pneumo coque. L’ajout d’acide

clavulanique se justifie parfois, notamment chez des patients

fragiles, susceptibles de pneumo nie liée à une fausse route.

Un macrolide est à envisager en cas d’allergie à la pénicilline

ou chez les enfants de plus de 5 ans du fait de la fréquence

de Mycoplasma pneumo niae ou lors d’une épidémie de

M. pneumo niae ou de suspicion de légionellose. Parmi les

macrolides, la télithromycine est à écarter du fait d’un surcroît

d’effets indésirables graves.

Une cycline est une alternative.

Les fluoro quinolones, et les céphalo sporines dites de troisième

génération injectables, sont à éviter en traitement

probabiliste de première ligne pour des infections peu graves

afin de préserver leur efficacité anti bactérienne.

Pour les patients hospitalisés pour une pneumo pathie sévère

contractée en ambulatoire, le choix se porte vers une antibiothéra

pie parentérale prenant en compte l’éventualité

d’une légionellose et l’éventualité d’un germe résistant à

une bêta lactamine banale. On associe par exemple un

macrolide à amoxicilline + acide clavulanique ou à une

céphalo sporine dite de seconde ou troisième génération

(céfuroxime, céfotaxime ou ceftriaxone). Une fluoro quinolone

est une autre alternative.

Les cyclines sont les anti biotiques de premier choix en cas

de psittacose ou de fièvre Q.

En cas de suspicion de staphylocoque, la rifampicine, la

téicoplanine ou la vancomycine sont utilisées en cas de

staphylocoque multirésistant.

L’émergence de souches de pneumo coques à sensibilité

diminuée vis-à-vis de l’ensemble des bêta lactamines et

souvent à d’autres familles d’antibiotiques (macrolides,

cyclines, sulfaméthoxazole + triméthoprime (alias cotrimoxazole))

pose des problèmes particuliers et conduit à

utiliser des doses plus élevées d’amoxicilline, des céphalosporines

de “troisième génération” sous forme injectable,

une fluoro quinolone chez les adultes ou éventuellement la

vancomycine.



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Un aminoside est parfois associé en cas de maladie grave

ou de suspicion d’infection par Pseudomonas aeruginosa.

Les pneumo pathies nosocomiales, acquises en milieu hospitalier,

sont le plus souvent liées à des enterobactéries Gram

négatif, ou à Staphylococcus aureus ou à Streptococcus

pneumo niae et posent des problèmes particuliers qui

conduisent à utiliser des céphalo sporines de “troisième

génération” éventuellement associées à un in hibiteur de

bêta lactamases, des fluoro quinolones, des carbapénèmes,

des aminosides, la vancomycine, le linézolide, etc.

La témocilline, une bêta lactamine injectable à spectre d’action

étroit limité à la plupart des bactéries aérobies Gram

négatif, est une option dans certaines infections à germes

sensibles permettant d’éviter le recours à des anti biotiques

à large spectre, facteurs de résistances.





intense :






− des immuno dépresseurs faibles ayant une activité antipaludique

: l’hydro xychloro quine, la chloro quine ;




médicamenteuses”

− etc.


pneumo pathies bactériennes

Des médicaments inter agissent avec la maladie infectieuse plus

qu’avec les anti biotiques eux-mêmes.

Les conséquences cliniques de l’association d’un médicament

qui aggrave une pneumo pathie bactérienne avec le traitement

anti biotique est une diminution de son efficacité.

Par ailleurs certains médicaments augmentent la fréquence des

pneumo pathies bactériennes.

Les médicaments qui exposent à des pneumo pathies bactériennes



− les anti -inflammatoires non stéroïdiens (AINS), car ils masquent

les sym ptômes ou retardent le traitement ;


− des immuno dépresseurs

Les médicaments qui ont un effet immuno dépresseur sont

principalement :



pomalidomide ;









− un médicament utilisé dans la fibrose pulmonaire : la pirfénidone

;

− les anti -TNF alpha : l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab,

le golimumab, le certolizumab ;

− d’autres anti rhumatismaux ou médicaments du psoriasis :

le léflunomide, l’anakinra, le méthotrexate, l’abatacept, le

rituximab, le tocilizumab, le sécukinumab, l’ixékizumab,

l’ustékinumab ;






le védolizumab ;

− un immuno dépresseur utilisé dans le lupus érythémateux

disséminé : le bélimumab ;



− des anti -interleukine 1 : le canakinumab, l’anakinra et le

rilonacept ;

Patient(e)s sous...

◾ Patients sous amoxicilline

L’amoxicilline, une bêta lactamine, une pénicilline A proche de

l’ampicilline, est le traitement anti biotique probabiliste de première

intention en cas de pneumo pathie contractée en ambulatoire,

particulièrement chez les adultes et les enfants de moins de 5 ans.

L’association amoxicilline + acide clavulanique se justifie dans

certaines situations particulières telles que des patients fragiles

susceptibles d’une pneumo pathie par fausse route.



Un macrolide est une alternative à l’amoxicilline en première

ligne en cas de pneumo pathie contractée en ambulatoire chez les

patients qui ont une allergie à la pénicilline, ou chez les enfants de

plus de 5 ans du fait de la fréquence de Mycoplasma pneumo niae

ou en cas de suspicion de légionellose.

La pristinamycine, apparentée aux macrolides, est une alternative

envisageable chez les adultes dans cette situation. Mais ses effets

indésirables graves incitent à restreindre son utilisation à des

situations exceptionnelles.

La télithromycine est à écarter du fait d’un surcroît d’effets indésirables

graves.

En cas de pneumo pathie sévère, une anti biothéra pie parentérale

associe parfois macrolide et bêta lactamine.


◾ Patients sous céphalo sporine

Les céphalo sporines sont des anti biotiques du groupe des bêtalactamines

dont certaines ont un spectre d’activité anti bactérien

est plus large que celui des pénicillines.

Les céphalo sporines dites de troisième génération sont à réserver

à des germes non sensibles à d’autres bêta lactamines ou aux

infections d’emblée sévères, afin de limiter le développement de

résistance à des anti biotiques particulièrement utiles en situations

graves.

L’association ceftazidime + avibactam, une céphalo sporine de

“troisième génération” et un in hibiteur de bêta lactamases et de

carbapénémases, est efficace sur des bactéries résistantes à la

ceftazidime. C’est une option en cas d’infections par une bactérie

résistante aux céphalo sporines de “troisième génération” et à la

ceftazidime afin de limiter le recours aux carbapénèmes.




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◾ Patients sous carbapénème 2018

Les carbapénèmes, ou thiénamycines, sont des anti biotiques à

large spectre de la famille des bêta lactamines, utilisés sous forme

injectable. Généralement actifs sur des bactéries résistantes aux

céphalo sporines dites de troisième génération, ils sont utiles en

cas d’infections graves par une bactérie à risque élevé de résistance

et en cas de résistance prouvée aux céphalo sporines dites

de 3 e génération.

L’association imipénem + cilastine est la référence quand un

carbapénème est choisi. Le méropénem, l’ertapénem et pour

mémoire le doripénem n’ont pas d’avantage démontré sur l’imipénem

+ cilastine.










◾ Patients sous témocilline

La témocilline, utilisée sous forme injectable, est une bêta lactamine

du groupe des pénicillines active sur la plupart des bactéries

aérobies Gram négatif, y compris des souches productrices de

bêta lactamases et de carbapénémases.

Son spectre d’action étroit en fait une option dans certaines infections

sensibles permettant d’éviter le recours à des anti biotiques

à plus large spectre, facteurs de résistances.

+ Lire “témocilline” (sub stances)


Une fluoro quinolone est utilisée en seconde ligne en cas de

pneumo pathie sévère. Ce groupe est à réserver à des germes

non sensibles aux bêta lactamines ou aux infections d’emblée

sévères : il s’agit de limiter le développement de résistances à

des anti biotiques particulièrement utiles en situations graves.



Un aminoside est un recours en cas de pneumo pathie grave ou de

suspicion d’infection par Pseudomonas aeruginosa en association

avec un autre anti biotique.

La gentamicine est l’antibiotique de référence du groupe des

aminosides.


◾ Patients sous vancomycine, téicoplanine ou

télavancine

La vancomycine, la téicoplanine et la télavancine sont réservés

en recours pour des pneumo pathies graves.

La télavancine a une balance bénéfices-risques défavorable ; son

efficacité par rapport à la vancomycine n’est pas démontrée et elle

expose à plus d’effets indésirables.

+ Lire “vancomycine, téicoplanine ou télavancine” (sub stances)

◾ Patients sous cycline

Les cyclines sont les anti biotiques de premier choix en cas de

psittacose ou de fièvre Q.

La doxycycline est une option pour le traitement des pneumopathies

infectieuses communautaires peu graves chez les adultes.


◾ Patients sous linézolide

Le linézolide appartient à la famille des oxazolidinones. Il est actif

sur les germes à Gram positif, et généralement réservé aux infections

graves en dernière intention. Une augmentation de mortalité

a été observée chez des patients infectés ou co-infectés par des

bactéries à Gram négatif traités par le linézolide en monothéra pie

car il n’est pas efficace contre les germes à Gram négatif.

+ Lire “linézolide” (sub stances)

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19-1 Patients psychotiques

Des médicaments causent ou aggravent des troubles

psychotiques.................................................................................................................................. 140

Patients sous neuro leptique 2018 .................................................................. 141

Associations de neuro leptiques .................................................................. 141

Les psychoses et les troubles psychotiques sont des troubles

psychiatriques sévères au cours desquels les patients ont

des désordres de la pensée et perdent le contact avec la

réalité du fait de délires ou d’hallucinations. Les neuroleptiques

sont largement utilisés en neuro psychiatrie, dans

des troubles graves tels que la schizophrénie et autres psychoses,

mais aussi dans d’autres troubles de gravité diverses.

Les propriétés à l’origine de l’utilisation des neuro leptiques

en psychiatrie sont : la création d’une indifférence psychomotrice,

la sédation des états d’agitation, une action hallucinolytique

et anti délirante, un effet anti déficitaire.



troubles psychotiques

Des médicaments inter agissent avec la maladie psychotique plus

qu’avec les médicaments neuro leptiques eux-mêmes. La conséquence

clinique de l’association d’un médicament qui aggrave

les sym ptômes psychotiques est une diminution apparente de

leur efficacité.

Par ailleurs, certains médicaments exposent à des troubles psychotiques.

“Troubles psychotiques médicamenteux”Fiche E19e

Les médicaments qui causent ou aggravent des troubles psychotiques

dont des hallucinations sont principalement les sympathomimétiques,

les atropiniques et divers autres médicaments :

• Les sympatho mimétiques





effets vasoconstricteurs comme décongestionnants nasaux.

La phényl éphrine est utilisée en ophtalmologie comme

mydriatique ;




− l’adrénaline, un agoniste puissant des récepteurs alpha et

bêta , utilisée surtout dans les chocs anaphylactiques ;

− la nor adrénaline, un agoniste puissant des récepteurs alpha

et bêta -1 adrénergiques, avec peu d’effet sur les récepteurs

bêta -2 adrénergiques, utilisée dans les collapsus ;


agoniste alpha sélective, utilisée dans les hypo tensions

artérielles sévères ;





− etc.

• Les atropiniques















;




prométhazine ;


ou de tropicamide ;

− etc.












− etc.

• Et aussi :

− des anti parkinsoniens : les agonistes dopaminergiques, la

lévodopa, la sélégiline, la rasagiline ;

− des anti -infectieux : les fluoro quinolones, l’éfavirenz, la méfloquine

et rarement le proguanil, la flucyto sine ;

− des médicaments cardio vasculaires : les bêta bloquants, la

digoxine en surdose, le flécaïnide, la propafénone ;

− des anti épileptiques : le lévétiracétam, le zonisamide, pour

mémoire la rétigabine ;

− des médicaments utilisés dans la maladie d’Alzheimer : les

anti cholinestérasiques et la mémantine ;

− les opioïdes ; les anti -inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ;

− un médicament du sevrage tabagique : la varénicline ;


− un myo relaxant utilisé dans l’alcoolodépendance : le baclofène

;


− etc.



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19-1 Patients psychotiques

Patients sous neuro leptique 2018

Les neuro leptiques (alias anti psychotiques) sont largement utilisés

en neuro psychiatrie, dans des troubles graves tels que la schizophrénie

et autres psychoses, mais aussi dans d’autres troubles

beaucoup moins préoccupants.


Associations de neuro leptiques

Les associations de neuro leptiques exposent à une addition


Il n’y a pas d’essai clinique comparatif démontrant un intérêt à

associer deux neuro leptiques.

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19-2 Patients bipolaires



Des médicaments induisent ou aggravent des manies

ou des dépressions ............................................................................................................. 142

Patient(e)s sous... .................................................................................................................. 143

Patients sous lithium..................................................................................................................... 143

Patients sous acide valproïque ou dérivé ..................................................................... 143

Patients sous carbamazépine ................................................................................................ 143

Patients sous lamotrigine .......................................................................................................... 143

Le trouble bipolaire est un trouble de l’humeur caractérisé

par l’alternance chez un même patient d’épisodes

maniaques et d’épisodes dépressifs. Les épisodes s’installent

en quelques jours et durent habituellement quelques semaines

à quelques mois.

Les principales caractéristiques d’un épisode maniaque sont

une humeur euphorique, un niveau d’énergie excessif, un

besoin moindre de sommeil, une augmentation de l’estime

de soi. Le discours est souvent bruyant et la pensée est

caractérisée par une distractivité et le passage rapide d’un

sujet à l’autre (fuite des idées). La personne s’implique souvent

de manière excessive dans des activités multiples ou

présente un comportement impulsif et irréfléchi, par exemple

dans les domaines sexuel ou financier. Dans les formes

sévères, des troubles psychotiques paranoïdes avec hallucinations,

agressivité et agitation, s’ajoutent à ces sym ptômes

maniaques.

Le traitement du trouble bipolaire repose sur des médicaments

dits stabilisants de l’humeur, la référence étant le

lithium.

Le traitement des épisodes maniaques a pour objectif de

contrôler la manie en situation de crise, de maintenir cette

réponse et de prévenir de nouveaux accès. Le lithium est

efficace pour contrôler l’accès maniaque, mais un délai de

quelques jours est habituel avant d’obtenir une réponse. De

ce fait, il est utile d’ajouter temporairement un neuro leptique

éprouvé, notamment l’halopéridol, pour obtenir un effet

sédatif des manifestations psychotiques, de l’agitation et

des troubles du comportement. Une benzo diazépine permet

de diminuer la dose de neuro leptique utile pour obtenir une

sédation, et donc diminuer l’ampleur des effets indésirables

dose-dépendants des neuro leptiques.

Une fois la phase aiguë surmontée, le traitement par “stabilisant

de l’humeur” est poursuivi tant que le risque de

récidive maniaque persiste. Le traitement par le lithium en

prévention d’épisodes récurrents est souvent prolongé avec

surveillance régulière de la lithémie.

Le traitement des accès dépressifs n’est pas différent du

traitement de la dépression en général, mais une précaution

supplémentaire est nécessaire car le traitement anti dépresseur

risque de précipiter un accès maniaque.

Pour le traitement des épisodes maniaques du trouble bipolaire,

l’acide valproïque et ses dérivés constituent un recours

de 2 e ligne au lithium, ainsi que la carbamazépine.

Les alternatives au lithium pour prévenir les récidives des

troubles bipolaires sont certains anti épileptiques, notamment

la carbamazépine. L’acide valproïque et ses dérivés ont une

efficacité moins bien évaluée que le lithium. La lamotrigine

est une option. Les neuro leptiques autorisés pour la prévention

des accès maniaques, l’aripiprazole, l’olanzapine et la

quétiapine n’apportent pas de progrès théra peutique par

rapport au lithium et à l’halopéridol.

Une association de plusieurs “stabilisants de l’humeur” est

parfois utilisée.

Des médicaments induisent ou aggravent des

manies ou des dépressions

Des médicaments inter agissent avec le trouble bipolaire plus

qu’avec les médicaments “stabilisant de l’humeur” eux-mêmes.

Les conséquences cliniques de l’association avec un médicament

qui cause ou aggrave une manie ou une dépression sont une

diminution apparente de l’efficacité du “stabilisant de l’humeur”.

• Médicaments exposant aux épisodes maniaques

Certains médicaments causent ou aggravent des épisodes

maniaques, notamment :

− les anti dépresseurs ;

− les médicaments dopaminergiques : la lévodopa, les agonistes

dopaminergiques, l’amantadine, la mémantine, l’entacapone,

la tolcapone, la sélégiline, la rasagiline ;

− des amphétamines : le méthylphénidate, la bupropione (alias

amfébutamone) ;

− des anti -infectieux : les fluoro quinolones, les macrolides, l’éfavirenz,

l’interféron alfa (pégylé ou non) :


− la propafénone ;

− les médicaments sérotoninergiques ;

+ Lire la fiche M3 “Le syndrome sérotoninergique”

− etc.

Diverses sub stances psychotropes utilisées à des fins récréatives

exposent à des épisodes d’allure maniaque, notamment la cocaïne.

















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cyclosérine ;





− etc.






adultes jeunes.

Patient(e)s sous...

◾ Patients sous lithium

Le lithium est le “stabilisant de l’humeur” de référence.

Le lithium est un médicament à marge théra peutique étroite.

Une augmentation de la lithémie a parfois des conséquences

cliniques graves.

+ Lire “lithium” (sub stances)

◾ Patients sous acide valproïque ou dérivé

En second choix après le lithium, en cas d’inefficacité ou d’effets

indésirables du lithium, l’acide valproïque ou un de ses dérivés,

le divalproate de sodium et le valpromide, sont utiles comme

“stabilisant de l’humeur” dans les troubles bipolaires en dehors

de la grossesse.


◾ Patients sous carbamazépine

La carbamazépine est un “stabilisant de l’humeur” de troisième

ligne.


◾ Patients sous lamotrigine

La lamotrigine est aussi une option comme “stabilisant de l’humeur”.

+ Lire “lamotrigine” (sub stances)

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19-3 Patients déprimés



Des médicaments exposent à des dépressions ou à

des idées suicidaires ........................................................................................................ 144

Addition d’effets sérotoninergiques : syndrome

sérotoninergique .................................................................................................................... 145

Addition d’effets sédatifs ......................................................................................... 145

Patient(e)s sous... .................................................................................................................. 145

Patients sous anti dépresseur imipraminique ........................................................... 145

Patients sous anti dépresseur in hibiteur dit sélectif de la recapture de la

sérotonine (IRS) ................................................................................................................................. 145

Patients sous venlafaxine .......................................................................................................... 146

Patients sous milnacipran ......................................................................................................... 146

Patients sous duloxétine ............................................................................................................ 146

Patients sous miansérine ou mirtazapine .................................................................... 146

Patients sous tianeptine ............................................................................................................. 146

Patients sous anti dépresseur IMAO ................................................................................. 146

Patients sous millepertuis ......................................................................................................... 146

Patients sous agomélatine ....................................................................................................... 146

Associations et successions d’antidépresseurs ............... 146

D’autres anti dépresseurs non imipraminiques sont in hibiteurs

de la recapture de la nor adrénaline et de la sérotonine, tels

que le milnacipran, la venlafaxine, la duloxétine. La duloxétine,

le milnacipran et la venlafaxine, ayant une activité

noradrénergique, exposent à des effets indésirables graves

notamment cardiaques, et ont une balance bénéfices-risques

défavorable.

Pour certains anti dépresseurs, les mécanismes ne sont pas

bien dégagés : la miansérine, la mirtazapine, la tianeptine.

L’agomélatine est présentée comme un agoniste des récepteurs

de la mélatonine, et, à un moindre degré, un antagoniste

de certains récepteurs sérotoninergiques.

On n’observe guère de corrélation entre mécanismes d’action

supposés et efficacité clinique. Mais on constate que les

profils d’effets indésirables et d’interactions diffèrent en

partie en fonction de ces mécanismes d’action supposés.

L’agomélatine et la tianeptine avec une efficacité non démontrée

et des effets indésirables graves, ont une balance bénéfices-risques

défavorable.

Le millepertuis est une plante traditionnellement utilisée

dans les manifestations dépressives légères et transitoires.

Chez les enfants et les adolescents, les anti dépresseurs ont

le plus souvent une balance bénéfices-risques défavorable.

Ils augmentent le risque de suicide alors que leur efficacité

est au mieux modeste.

L

’effet des médicaments commercialisés comme antidépresseurs

est actuellement attribué à leur action sur

certains neuro transmetteurs, principalement une augmentation

de l’activité de la sérotonine et de la nor adrénaline.

Les anti dépresseurs ont des actions prédominant sur l’un

ou l’autre des neuro transmetteurs, sans sélectivité parfaite.

Les premiers anti dépresseurs, tels que l’iproniazide, ont été

des in hibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), qui dégrade

les monoamines, notamment la nor adrénaline, la sérotonine,

et la dopamine.

D’autres anti dépresseurs sont dits imipraminiques car proches

de l’imipramine, tels que l’amitriptyline, l’amoxapine, la

clomipramine, la dosulépine, la doxépine, la maprotiline, la

trimipramine. La plupart des imipraminiques sont in hibiteurs

de la recapture de la nor adrénaline et de la sérotonine,

d’autres ont une action principalement noradrénergique.

Certains anti dépresseurs sont in hibiteurs dits sélectifs de la

recapture de la sérotonine (IRS). Ce sont le citalopram, l’escitalopram,

la fluoxétine, la fluvoxamine, la paroxétine, la

sertraline, la vortioxétine. Le citalopram et l’escitalopram

ont une balance bénéfices-risques défavorable du fait d’un

excès de troubles cardiaques et de convulsions par rapport

aux autres in hibiteurs dits sélectifs de la recapture de la

sérotonine.

Des médicaments exposent à des dépressions

ou à des idées suicidaires

Des médicaments inter agissent avec la dépression plus qu’avec

les médicaments anti dépresseurs eux-mêmes.

La conséquence clinique de l’association avec un médicament qui

aggrave la dépression est une diminution apparente de l’efficacité

de l’antidépresseur.

Par ailleurs, certains médicaments exposent à des dépressions.





















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cyclosérine ;





− etc.






adultes jeunes.

Addition d’effets sérotoninergiques : syndrome

sérotoninergique

Il n’existe pas de définition consensuelle précise, ni de description

typique du syndrome sérotoninergique, mais une série de symptômes

diversement associés d’un patient à un autre.

En pratique, on s’accorde en général à parler de syndrome sérotoninergique

en présence d’au moins 3 des sym ptômes suivants :

confusion ou hypo manie, agitation, myo clonies, hyper réflexie,

sudation, frissons, tremblements, dia rrhée, incoordination, hyper -

thermie ; coïncidant avec le début d’un traitement ou une augmentation

récente des doses d’un médicament sérotoninergique ;

en l’absence d’une autre cause expliquant l’apparition de ces

sym ptômes ; et dans la mesure où il n’y a pas eu adjonction ou

augmentation des doses d’un neuro leptique.

La liste des médicaments impliqués est longue. Il s’agit le plus

souvent de psychotropes.

“Le syndrome sérotoninergique”Fiche M3

Un syndrome sérotoninergique avec des conséquences cliniques

graves a surtout été décrit chez des patients traités par les in hibiteurs

de la monoamine oxydase (IMAO). Ils sont au premier plan

du risque de syndrome sérotoninergique avec des conséquences

cliniques graves, qu’ils soient non sélectifs (l’iproniazide, un

anti dépresseur ; le linézolide et le tédizolid, des anti biotiques)

ou sélectifs de type A (le moclobémide, un anti dépresseur) ou

sélectifs de type B (la sélégiline, la rasagiline et le safinamide,

utilisés comme anti parkinsoniens).

Le syndrome sérotoninergique a aussi été décrit chez des patients

traités par :

− des anti dépresseurs imipraminiques in hibiteurs de la recapture

de la sérotonine et de la nor adrénaline : l’amitriptyline,

l’amoxapine, la clomipramine, la désipramine, la dosulépine,

l’imipramine ;


la sérotonine : le citalopram, l’escitalopram, la fluoxétine, la

fluvoxamine, la paroxétine, la sertraline ;

− des anti dépresseurs in hibiteurs de la recapture de la sérotonine

et de la nor adrénaline non imipraminiques : le milnacipran, la

venlafaxine, la duloxétine ;

− d’autres anti dépresseurs : la vortioxétine, la miansérine, la

mirtazapine, le millepertuis ;

− certains opioïdes : le dextrométhorphane, le fentanyl, l’hydromorphone,

l’oxycodone, la péthidine, le tramadol, le tapentadol ;


− des anti migraineux : l’almotriptan, l’élétriptan, le frovatriptan,

le naratriptan, le rizatriptan, le sumatriptan, le zolmitriptan, la

dihydro ergotamine ;


− un anorexigène amphétaminique : pour mémoire la sibutramine ;

− un médicament utilisé dans l’obésité : la lorcasérine ;

− un amphétaminique utilisé dans le sevrage tabagique : la

bupropione (alias amfébutamone) ;

− un acide aminé : le tryptophane ;



− le bleu de méthylène ;




− etc.

Addition d’effets sédatifs

Les anti dépresseurs sont sédatifs. L’altération de la vigilance

peut rendre dangereuses certaines activités, dont l’utilisation de

machines et la conduite de véhicules. Elle augmente le risque

de chute des personnes âgées, et le risque de troubles cognitifs.

L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore

le risque.




;




la buspirone ;






de la sérotonine ;







− etc.




Patient(e)s sous...

◾ Patients sous anti dépresseur imipraminique

Plusieurs anti dépresseurs sont dits imipraminiques car proches

de l’imipramine, tels que l’amitriptyline, l’amoxapine, la clomipramine,

la dosulépine, la doxépine, la maprotiline, la trimipramine.


◾ Patients sous anti dépresseur in hibiteur dit

sélectif de la recapture de la sérotonine (IRS)


sérotonine ont une spécificité relative pour la voie sérotoninergique

(d’où le choix de les abréger en “IRS” et non “IRSS"). Les IRS

sont : le citalopram, l’escitalopram, la fluoxétine, la fluvoxamine,

la paroxétine, la sertraline, la vortioxétine.

Le citalopram et l’escitalopram ont une balance bénéfices-risques

défavorable du fait d’un excès de troubles cardiaques et de convulsions

par rapport aux autres IRS.

La fluoxétine a une balance bénéfices-risques défavorable dans la

dépression chez les enfants et les adolescents, et dans la boulimie

chez les adultes.

+ Lire “Antidépresseurs in hibiteurs dits sélectifs de la recapture

de la sérotonine (IRS)” (sub stances)



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◾ Patients sous venlafaxine

La venlafaxine est un anti dépresseur in hibiteur de la recapture de

la sérotonine et de la nor adrénaline. Il n’est pas démontré que son

efficacité soit différente de celle des in hibiteurs dits sélectifs de

la recapture de la sérotonine et elle expose à davantage d’effets

indésirables cardio vasculaires et de morts par surdose. Sa balance


+ Lire “venlafaxine” (sub stances)

◾ Patients sous milnacipran

Le milnacipran est un anti dépresseur ayant une activité sérotoninergique

et une activité noradrénergique. Sa balance bénéfices-risques

est défavorable.

+ Lire “milnacipran” (sub stances)

◾ Patients sous duloxétine

La duloxétine est un in hibiteur de la recapture de la sérotonine et

de la nor adrénaline, comme la venlafaxine et le milnacipran. Son

efficacité est incertaine dans la dépression et ses effets indésirables

sont très nombreux. Sa balance bénéfices-risques est défavorable.

+ Lire “duloxétine” (sub stances)

◾ Patients sous miansérine ou mirtazapine

La miansérine et la mirtazapine sont des anti dépresseurs chimiquement

proches.

+ Lire “miansérine ou mirtazapine” (sub stances)

◾ Patients sous tianeptine

La tianeptine est un psychotrope commercialisé comme antidépresseur.

Elle est chimiquement proche de l’amineptine, qui a

été retirée du marché du fait d’atteintes hépatiques et de toxicomanies

accompagnées d’acnés sévères. La tianeptine, avec une

efficacité non démontrée et des effets indésirables graves, a une


Ses effets pharmacologiques, ses effets indésirables et ses interactions

médicamenteuses ne sont pas bien connus.

Son profil d’effets indésirables est principalement constitué de

dépendances, de toxicomanies, de cauchemars, de convulsions,

de mouvements involontaires, de troubles extrapyramidaux,

suicides, confusions, agitations, hallucinations, d’hépatites,

d’hypo natré mies, de troubles cardio vasculaires, de thrombo pénies

et agranulocyto ses, d’éruptions cutanées dont des acnés et des

éruptions bulleuses parfois mortelles.

Les inter actions rapportées concernent l’association avec un

in hibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) et des additions


◾ Patients sous anti dépresseur IMAO

Les anti dépresseurs dits IMAO in hibent la monoamine oxydase

(MAO), soit de façon irréversible et non sélective avec in hibition

de la MAO A et de la MAO B (l’iproniazide), soit de façon réversible

et relativement sélective de la MAO A (le moclobémide).

+ Lire “Antidépresseurs IMAO” (sub stances)

de la sérotonine. Elle n’a pas d’efficacité clinique démontrée dans

la dépression. Sa balance bénéfices-risques est défavorable.

+ Lire “agomélatine” (sub stances)

Associations et successions d’antidépresseurs

Les associations d’antidépresseurs sont controversées du fait du

risque d’addition d’effets indésirables, notamment de syndrome

sérotoninergique grave, alors qu’aucun gain d’efficacité n’est

démontré.

• Respecter un délai sans traitement pour passer d’un

anti dépresseur à un autre

Pour le passage d’un anti dépresseur à un autre, un temps sans

traitement doit être respecté, y compris entre deux médicaments

du même groupe. Un délai insuffisant expose à une inter action

médicamenteuse du fait de la persistance dans l’organisme du

premier médicament pendant un temps qui dépend de sa demi-vie

d’élimination plasmatique, particulière à chaque anti dépresseur.

C’est le cas lors du passage d’un imipraminique à un IRS et inversement,

ou d’un IRS à un autre anti dépresseur.

Ainsi, la fluoxétine a une demi-vie d’élimination plasmatique

longue (4 jours à 6 jours pour la fluoxétine, 4 jours à 16 jours

pour la norfluoxétine, un métabolite actif) et persiste longtemps

dans l’organisme.

Pour commencer un IMAO, le délai à respecter est d’au

moins 1 semaine après l’arrêt d’un médicament sérotoninergique

(imipraminique, IRS, ou autre) ; le délai à respecter avec la

paroxétine, la sertraline et la venlafaxine est de 2 semaines ; avec

la fluoxétine, il est de 5 semaines du fait de sa demi-vie longue ;

avec la clomipramine et l’imipramine, il est de 3 semaines.

Inversement, un délai de 2 semaines est préférable entre l’arrêt

de l’IMAO non réversible et le début du traitement par un médicament

sérotoninergique (antidépresseur imipraminique, IRS, ou

autre). Dans le cas d’un IMAO A réversible tel que le moclobémide,

il ne semble pas y avoir d’arguments pour recommander un tel

intervalle sans traitement.


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◾ Patients sous millepertuis

Le millepertuis est une option acceptable à court terme pour des

manifestations dépressives légères et transitoires, à condition

de prendre en compte les nombreuses inter actions médicamenteuses

auxquelles il expose. C’est une option inappropriée aux

dépressions sévères.

+ Lire “millepertuis” (sub stances)

◾ Patients sous agomélatine

L’agomélatine est un agoniste des récepteurs de la mélatonine, et

dans une moindre mesure, un antagoniste de certains récepteurs



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19-4 Patients insomniaques



Des médicaments gênent le sommeil ............................................... 147

Patient(e)s sous... .................................................................................................................. 147

Patients sous benzo diazépine ou apparenté ............................................................. 147


Patients sous mélatonine ou rameltéon ....................................................................... 148

Patients sous méprobamate ................................................................................................... 148

Patients sous barbiturique ........................................................................................................ 148

Les patients se plaignant d’insomnie décrivent des difficultés

d’endo rmissement, des éveils nocturnes fréquents

ou prolongés, ou un éveil matinal précoce ou un sommeil

non réparateur.

Une insomnie transitoire ou épisodique survient chez des

patients qui dorment bien d’ordinaire, mais qui subissent

une altération des conditions du sommeil : bruit, modification

des horaires, voyage, etc.

Une insomnie récente est parfois liée à des problèmes émotionnels

ou un trouble physique aigu, douleur, etc.

Une insomnie chronique est parfois liée à l’anxiété, la dépression,

l’abus de café, d’alcool ou de drogue, certains médicaments.

Des siestes y contribuent parfois. L’insomnie peut

être liée aussi à des troubles physiques.

La prise en charge de la plainte d’insomnie commence par

une recherche des facteurs de survenue des troubles du

sommeil (facteurs environnementaux, psychiques et physiques)

afin d’envisager des mesures comportementales et

des traitements spécifiques. Informer sur le sommeil vise à

éviter une surestimation des besoins réels de sommeil et

des conséquences d’une insomnie. Parmi les conseils d’hygiène

du sommeil, un “contrôle par le stimulus” est à proposer

pour renforcer un conditionnement entre chambre à

coucher et sommeil et réguler le cycle veille-sommeil.

En cas de troubles d’apparition récente, le recours à un

placebo ou à certaines plantes aide parfois le patient à améliorer

son sommeil.

De nombreuses plantes sont “traditionnellement utilisées”

en cas de troubles mineurs du sommeil. Le tilleul, la verveine,

la mélisse et l’oranger n’ont pas d’efficacité démontrée, mais

pas non plus d’effets indésirables mis en évidence. Il en est

de même pour l’aubépine et la passiflore. La valériane semble

avoir une efficacité modeste, sans effet indésirable sous

réserve qu’il s’agisse d’extraits aqueux ou hydro alcooliques

de titre faible.

Le Cimicifuga, la ballote et l’anémone pulsatille ont une


Les benzo diazépines sont les hypnotiques les plus utilisés.

Leur usage continu est associé à une diminution de leur

efficacité, à des dépendances et à des sym ptômes désagréables,

dont des rebonds d’insomnie à l’arrêt. Quand une

benzo diazépine ou apparenté semble justifiée, un critère de

choix est la durée prévisible de l’effet sédatif. L’oxazépam a

l’avantage d’un effet limité à la période de sommeil du fait

d’une demi-vie d’élimination relativement courte sans métabolite

actif. Le zolpidem est à éviter. L’alprazolam ou le

lorazépam sont parfois utiles quand un effet anxiolytique

au-delà de la période de sommeil est recherché.

Parmi les anti histaminiques H1 sédatifs, la doxylamine est

une option en traitement court. Elle n’expose pas au même

risque de dépendance que les benzo diazépines. Elle a des

effets atropiniques et expose à une accumulation en cas

d’insuffisance rénale chez les patients âgés. Mieux vaut

éviter les dérivés des phéno thiazines tels que l’alimémazine

et la prométhazine, qui sont des neuro leptiques, et écarter

l’hydro xyzine qui expose notamment à des effets indésirables

cardiaques mortels.

La mélatonine et le rameltéon, agonistes des récepteurs de

la mélatonine, n’ont pas d’efficacité tangible.

Pour mémoire, le méprobamate et les barbituriques ont une


Des médicaments gênent le sommeil

Divers médicaments interfèrent avec le sommeil et exposent à des

insomnies. Certains exposent à des rêves désagréables.

“Insomnies médicamenteuses”Fiche E19c

Les médicaments qui causent ou aggravent des insomnies sont

principalement :

− des amphétamines telles que la bupropione (alias amfébutamone),

le méthylphénidate, pour mémoire la sibutramine ;


− les anti parkinsoniens ;




− etc.

Patient(e)s sous...

◾ Patients sous benzo diazépine ou apparenté

Les benzo diazépines sont les hypnotiques les plus couramment

utilisés. Leur usage prolongé est associé à une diminution de

l’efficacité, à des dépendances et à des sym ptômes désagréables

dont des rebonds d’insomnie à l’arrêt. C’est la raison pour laquelle

elles sont à réserver à des utilisations de courte durée, pour soulager

une insomnie transitoire, quand la cause est identifiée et si

possible de façon intermittente.

Une vingtaine de benzo diazépines sont commercialisées en France.

On manque de données comparatives permettant de classer l’efficacité

anxiolytique des benzo diazépines et il n’est pas démontré

qu’une benzo diazépine soit plus efficace qu’une autre de ce point

de vue. Le choix repose sur des paramètres pharmacocinétiques. Il



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est orienté par leur demi-vie d’élimination plasmatique, en prenant

en compte celle de leurs éventuels métabolites.

Dans les rares cas où une benzo diazépine ou une sub stance

apparentée est justifiée dans les plaintes de mauvais sommeil, il

est préférable d’en choisir une dont la durée d’effet est en général

limitée à la nuit, du fait d’une demi-vie d’élimination courte

et de l’absence de métabolite actif, et qui par ailleurs n’expose

pas à plus de risques que les autres : l’oxazépam, en une prise,

correspond à ces critères.



Les anti histaminiques H1 sédatifs sont une alternative ponctuelle

aux benzo diazépines dans l’insomnie, d’autant qu’ils n’exposent

pas à une dépendance.

La doxylamine est ainsi envisageable. Elle expose cependant à

des effets indésirables atropiniques et à une accumulation en cas

d’insuffisance rénale et chez les patients âgés.

Il est préférable d’éviter les dérivés des phéno thiazines qui sont

des neuro leptiques.


◾ Patients sous mélatonine ou rameltéon

La mélatonine est une hormone produite dans la glande pinéale

à partir de l’acide aminé tryptophane.

La mélatonine n’a pas d’efficacité clinique prouvée chez les patients

se plaignant d’insomnie.

Elle expose à des réactions d’hyper sensibilité et ses effets indésirables

à long terme sont mal cernés.

Elle est métabolisée par le cyto chrome P450. Ses inter actions

médicamenteuses sont mal connues. Ses concentrations plasmatiques

sont augmentées par la fluvoxamine, le méthoxsalène,

la cimétidine, et les estro gènes.

Le rameltéon, un agoniste des récepteurs de la mélatonine, n’a

pas d’efficacité tangible non plus. Sa balance bénéfices-risques

est défavorable et sa mise sur le marché de l’Union européenne

a été refusée.

Le rameltéon provoque des hyper prolactinémies, et des effets

cancérogènes ont été mis en évidence lors d’études animales.

◾ Patients sous méprobamate

Pour mémoire, le méprobamate a une balance bénéfices-risques

défavorable du fait de son profil d’effets indésirables.

+ Lire “méprobamate” (sub stances)

◾ Patients sous barbiturique

Les barbituriques ont une balance bénéfices-risques défavorable

en traitement de l’insomnie. Ils ne sont plus commercialisés en

France pour cette utilisation.

+ Lire “phéno barbital ou primidone” (sub stances)

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19-5 Patients en cours de sevrage tabagique



Patients encore tabagiques ................................................................................. 149

Patient(e)s sous... .................................................................................................................. 150

Patients sous nicotine .................................................................................................................. 150

Patients sous varénicline............................................................................................................ 150

Patients sous bupropione .......................................................................................................... 150

La consommation de tabac est une cause majeure de

mortalité et de morbidité. Les patients fumeurs sont

exposés aux complications du tabagisme, notamment les

maladies cardio vasculaires, respiratoires et cancéreuses. Le

tabac augmente aussi la fréquence des maladies parodontales

graves, des ulcères gastroduodénaux, du reflux gastro-œsophagien,

etc. La consommation de tabac pendant la grossesse

expose à des complications et est associée à un petit poids

de naissance, et à une augmentation du risque d’avortement,

de mort intra -utérine et néonatale et de grande prématurité.

L’arrêt complet et définitif du tabac est difficile. Beaucoup de

patients rechutent et font plusieurs tentatives avant d’aboutir.

L’objectif principal de l’aide au sevrage tabagique est l’arrêt

définitif du tabac, et non l’utilisation durable de sub stituts.

Les médicaments ne représentent qu’une petite partie des

aides à l’affranchissement de la dépendance tabagique. La

motivation du patient ainsi que le soutien psychologique

semblent jouer des rôles essentiels. Les méthodes non

médicamenteuses vont du conseil simple mais répété à la

psychothéra pie comportementale. Le taux d’abstinence

augmente avec la durée et la qualité de l’intervention, et

même un bref conseil a une certaine efficacité. La probabilité

de réussite d’un arrêt définitif de la consommation du

tabac augmente quand une approche non médicamenteuse

et une approche médicamenteuse sont combinées.

Les cigarettes électroniques diffusant de la nicotine semblent

aussi efficaces que la nicotine par d’autres voies dans l’aide

au sevrage tabagique. Il y a peu d’effets indésirables connus.

Mais les incertitudes sont nombreuses, sur la composition

des solutions et sur les effets à long terme des diverses substances

chauffées et inhalées.

Quand un médicament paraît souhaitable pour aider à réaliser

un sevrage tabagique, la préférence va aux médicaments

à base de nicotine y compris pendant la grossesse, en associant

forme à libération prolongée et forme à libération

immédiate, avec adaptation de la dose selon les patients.

Avec la nicotine, le taux de patients abstinents durant 1 an

est d’environ 16 % versus 10 % avec le placebo.

La varénicline, un agoniste partiel des récepteurs à l’acétylcholine,

proche de la nicotine, a une balance bénéfices-risques

moins favorable que celle de la nicotine. La bupropione, une

sub stance structurellement proche des amphétaminiques,

a une balance bénéfices-risques défavorable dans le sevrage

tabagique. Les données relatives au rimonabant dans le

sevrage tabagique ne sont pas probantes, et il a été retiré

du marché en 2008.

Les anxiolytiques et les anti dépresseurs in hibiteurs dits

sélectifs de la recapture de la sérotonine n’ont pas d’efficacité

démontrée pour aider à arrêter de fumer.

Chez une femme enceinte qui souhaite arrêter de fumer, la

préférence va à un sub stitut à base de nicotine. Les formes

à libération discontinue de nicotine telles que les formes

orales ou les inhalateurs semblent préférables aux dispositifs

trans dermiques car elles exposent l’enfant à naître à une

moindre dose de nicotine. Les dispositifs trans dermiques

sont un recours en cas de nausées et de vomissements. Il

est prudent de déconseiller l’utilisation de la cigarette électronique

aux femmes enceintes.

Patients encore tabagiques

Les patients en cours de sevrage tabagique sont plus ou moins

abstinents de tabac. Le tabac lui-même expose à des inter actions

avec les médicaments car il est inducteur enzymatique.

• Médicaments métabolisés par l’iso enzyme CYP 1A2

du cyto chrome P450 : sensibles à l’effet inducteur

du tabac

Le tabac est inducteur enzymatique. Il est particulièrement inducteur

de l’iso enzyme CYP 1A2 du cyto chrome P450. Les médicaments

métabolisés par l’iso enzyme CYP 1A2 du cyto chrome P450 sont

sensibles à l’effet inducteur. Il en résulte un risque de moindre

efficacité théra peutique par accélération de leur élimination.

À l’inverse, après l’arrêt de l’inducteur, des signes de surdose

surviennent parfois, l’élimination du médicament étant ralentie.

En période de sevrage, la consommation de tabac étant irrégulière,

le risque de conséquence clinique de ces inter actions d’ordre

pharmacocinétique est particulièrement élevé.

“Le cyto chrome P450”Fiche P1

Les médicaments métabolisés par l’iso enzyme CYP 1A2 du cytochrome

P450 sont principalement :

− des anti tumoraux in hibiteurs de tyrosine kinases : le bortézomib,

l’axitinib, l’erlotinib ;

− d’autres anti tumoraux : le pomalidomide, l’ixazomib ;

− des médicaments cardio vasculaires : la mexilétine, le propranolol

;

− un agoniste-antagoniste des récepteurs de la progestérone :

l’ulipristal ;

− des anti parkinsoniens : le ropinirole, la rasagiline ;

− des anti migraineux : le frovatriptan, le zolmitriptan ;

− un médicament utilisé dans la sclérose latérale amyo trophique :

le riluzole ;

− des neuro leptiques : la clozapine, l’olanzapine, le dropéridol, la

dompéridone, pour mémoire l’asénapine ;


− un médicament utilisé dans la broncho pneumo pathie chronique

obstructive (BPCO) : le roflumilast ;

− des agonistes de la mélatonine : l’agomélatine, le rameltéon ;



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− un psychotrope utilisé en urologie, et en neuro psychiatrie : la

duloxétine ;

− un médicament utilisé dans la thrombo cytémie : l’anagrélide ;

− un calcimimétique pour le traitement de l’hyper parathyroïdie

secondaire de l’insuffisance rénale : le cinacalcet ;


− un anti parasitaire : le praziquantel ;

− un agoniste de la thrombo poïétine utilisé dans les thrombopénies

: l’eltrombopag ;

− un myo relaxant : la tizanidine ;

− un anesthésique local : la ropivacaïne ;

− etc.

• Hypoglycémiants utilisés dans le diabète : effets

diminués par le tabac

Les patients diabétiques qui fument ont besoin de davantage

d’insuline que les non-fumeurs.

Fumer et, dans une moindre mesure, la nicotine, augmentent la

résistance à l’insuline ; arrêter de fumer peut améliorer le contrôle

de la glycémie des patients diabétiques de type 1 et de type 2.

Patient(e)s sous...

◾ Patients sous nicotine

La dépendance à la nicotine, associée au tabagisme, est un obstacle

au sevrage tabagique. Elle est caractérisée par un fort désir

de continuer à fumer, un besoin psychologique et physique de

consommer, et un syndrome d’abstinence caractéristique : irritabilité,

anxiété, dépression, agitation, troubles de la concentration,

augmentation de l’appétit et prise de poids, insomnie. Un substitut

nicotinique est utilisé dans le but d’éviter les sym ptômes

de sevrage au moment de l’arrêt du tabagisme.

Si un médicament paraît souhaitable pour aider à réaliser un

sevrage tabagique, la préférence va aux médicaments à base de

nicotine, qui existent sous de multiples formes et dosages.

+ Lire “nicotine” (sub stances)

◾ Patients sous varénicline

La varénicline est un agoniste partiel des récepteurs nicotiniques

de l’acétylcholine. Elle n’est pas plus efficace que les sub stituts

à base de nicotine à dose adaptée pour aider à arrêter de fumer

du tabac. Ses effets indésirables sont parfois graves. Sa balance

bénéfices-risques est moins favorable que celle de la nicotine.

+ Lire “varénicline” (sub stances)

◾ Patients sous bupropione

Pour le sevrage tabagique, l’efficacité de la bupropione, alias

amfébutamone, est incertaine et au mieux modeste alors que des

effets indésirables graves sont avérés. Sa balance bénéfices-risques

est défavorable dans le sevrage tabagique.


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19-6 Patients anxieux



Des médicaments causent des manifestations

d’anxiété ................................................................................................................................................ 152

Patient(e)s sous... .................................................................................................................. 152

Patients sous benzo diazépine ............................................................................................... 152

Patients sous buspirone ............................................................................................................. 152

Patients sous anti dépresseur ................................................................................................. 152

Patients sous anti épileptique ................................................................................................. 152




Patients sous méprobamate ................................................................................................... 153

Patients sous étifoxine ou captodiame .......................................................................... 153

L

’anxiété est une situation émotionnelle caractérisée par

des sensations d’appréhension et de peur accompagnées

de sym ptômes physiques tels que tachycardie, accélération

de la respiration, sudation et tremblements. Il peut s’agir

d’une émotion physiologique, en réaction à une épreuve,

mais elle devient parfois disproportionnée, sévère et handicapante.

Plusieurs classifications de l’anxiété ont été proposées. En

général, on considère que l’anxiété aiguë est associée à un

événement récent et pénible, et qu’elle s’améliore le plus

souvent en quelques semaines.

Anxiété généralisée

On nomme communément anxiété généralisée une anxiété

envahissante irrationnelle qui persiste 6 mois ou plus avec

des conséquences sociales et/ou professionnelles. À l’anxiété

s’associent de façon variable une agitation ou une sensation

d’être survolté ou à bout, une hyper vigilance, une fatigabilité,

des difficultés de concentration ou des trous de

mémoire, une irritabilité, une tension musculaire, des perturbations

du sommeil. Les patients se plaignent souvent

de manifestations physiques de l’anxiété : céphalées, douleurs

thoraciques, fatigue, insomnie, inconfort abdominal.

La prise en charge de l’anxiété généralisée vise d’abord à

éliminer une cause précise pouvant être à l’origine de l’anxiété

ou causer des sym ptômes qui peuvent être confondus

avec une anxiété tels qu’une hyper thyroïdie, un trouble du

ry thme cardiaque, un syndrome sérotoninergique dont ceux

consécutifs à une tumeur carcinoïde, etc.

Une aide psychologique adaptée est une priorité dans le but

d’éviter le recours aux médicaments. Quand un médicament

est jugé opportun, la référence est une benzo diazépine.

La buspirone est une alternative. Le propranolol, un bêtabloquant,

limite les manifestations cardiaques et autonomiques

dont les tremblements de l’anxiété. Des antidépresseurs

sont de plus en plus utilisés, notamment les

anti dépresseurs in hibiteurs dits sélectifs de la recapture de

la sérotonine (IRS). Des anti épileptiques et des neuro leptiques

sont parfois proposés.

Troubles phobiques

Les troubles phobiques sont des peurs exagérées et irrationnelles

d’objets, d’activités ou de situations spécifiques

produisant des conduites d’évitement.

En général, les phobies spécifiques et simples répondent

mal aux médicaments mais répondent mieux à un traitement

comportemental. Les benzo diazépines et les anti dépresseurs

sont cependant beaucoup prescrits. La venlafaxine n’a pas

d’avantage démontré sur les anti dépresseurs dits sélectifs

de la recapture de la sérotonine (IRS), et son profil d’effets

indésirables n’est pas favorable du fait de ses effets indésirables

cardio vasculaires.

La phobie sociale est une peur persistante et intense d’une

ou plusieurs situations sociales plus ou moins précises qui

se manifeste par des sym ptômes somatiques d’anxiété.

Dans la phobie sociale, le premier choix est une psychothérapie

cognitivocomportementale. À défaut, ou en cas d’échec,

les anti dépresseurs apportent parfois une amélioration

partielle, la paroxétine étant la mieux évaluée. La venlafaxine

n’a pas d’avantage démontré et son profil d’effets indésirables

n’est pas favorable.

Les benzo diazépines et certains anti épileptiques sont aussi

utilisés. Les bêta bloquants modèrent les sym ptômes physiques

notamment palpitations et tremblements, en cas

d’anxiété de performance en public.

Les agoraphobies se traitent comme les troubles paniques.

Troubles paniques

Les troubles paniques sont caractérisés par des crises récurrentes

sévères d’anxiété, soudaines, inattendues, avec une

sensation de mort imminente et des sym ptômes physiques

autonomes. Ces attaques de panique sont suivies d’une

crainte persistante de nouvelles attaques et de leurs conséquences.

Si les théra pies cognitives ou comportementales ne suffisent

pas, un anti dépresseur IRS est à envisager. Les autres choix,

malgré une évaluation peu probante, sont les imipraminiques

et l’acide valproïque.

Troubles obsessionnels compulsifs

Les troubles obsessionnels compulsifs sont associés à des

pensées obsessionnelles, récurrentes, intrusives et des

comportements compulsifs répétitifs.

Une association d’interventions psychocomportementales

semble la plus bénéfique à long terme. En cas d’échec, les

anti dépresseurs apportent parfois un mieux partiel.



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Stress posttraumatique

Dans le syndrome de stress posttraumatique, l’anxiété est

précipitée par un souvenir persistant pénible d’une expérience

traumatique grave qui a été menaçante ou catastrophique.

Les patients souffrent aussi parfois de sym ptômes négatifs

tels que des conduites d’évitement, un retrait social. Il peut

s’agir d’une émotion physiologique, en réaction à une situation

éprouvante, mais elle devient parfois disproportionnée,

sévère et handicapante.

Le principal traitement est une psychothéra pie. Les antidépresseurs,

y compris les IRS, semblent peu efficaces. Les

médicaments sont utilisés pour les sym ptômes éventuels

d’anxiété ou de dépression.

Des médicaments causent des manifestations

d’anxiété

Les médicaments qui exposent à des anxiétés, ou à des sym ptômes

physiques qui sont confondus avec une anxiété ou deviennent

source d’anxiété, sont principalement :

− les amphétamines et les sympatho mimétiques, la bupropione

(alias amfébutamone), la pseudo éphédrine, pour mémoire la

sibutramine ;

− les anti dépresseurs dont la duloxétine ;

− un psychostimulant non amphétamine : le modafinil ;







− des médicaments du sevrage tabagique : la varénicline, la

nicotine ;

− un anti émétique : l’aprépitant ;

− un médicament utilisé dans la maladie d’Alzheimer : la mémantine

;

− un anti épileptique : le lévétiracétam ;


− un médicament du maintien de l’abstinence alcoolique : la

naltrexone ;



− les in hibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil,

le tadalafil, le vardénafil ;


la chloro quine ;

− la caféine ;

− un anti fongique : la terbinafine ;

− etc.


exposent à des anxiétés : notamment le cannabis, la cocaïne.

Patient(e)s sous...

◾ Patients sous benzo diazépine

Les benzo diazépines sont les anxiolytiques les plus utilisés. Elles

ont un effet rapide dès la première dose ce qui les rend appréciées

dans l’anxiété aiguë. Cependant, leur utilisation dans des

troubles chroniques tels que l’anxiété généralisée est limitée par

des problèmes sérieux de dépendance et des sym ptômes de

sevrage désagréables à l’arrêt. Une tolérance se développe parfois.

Une vingtaine de benzo diazépines sont commercialisées en France.

On manque de données comparatives permettant de classer l’efficacité

anxiolytique des benzo diazépines et il n’est pas démontré

qu’une benzo diazépine soit plus efficace qu’une autre de ce point

de vue. Le choix repose sur des paramètres pharmacocinétiques. Il

est orienté par leur demi-vie d’élimination plasmatique, en prenant

en compte celle de leurs éventuels métabolites.

En cas d’anxiété, le choix se porte sur l’oxazépam, éventuellement

en plusieurs prises. Dans le cas où le choix se porte sur une benzodiazépine

à durée d’effet plus longue pour assurer une stabilité

plus grande dans la journée, l’alprazolam et le lorazépam sont à

envisager en premier.


◾ Patients sous buspirone

La buspirone semble efficace sur l’anxiété, mais avec un début

d’action lent de l’ordre de 2 semaines à 4 semaines. Elle cause

moins de sédation et de dépendance que les benzo diazépines. La

préférence des patients se porte souvent sur les benzo diazépines,

du fait de l’intrication entre les effets favorables et défavorables

des benzo diazépines, et particulièrement le fait que la buspirone a

peu d’effet sédatif et myo relaxant par rapport aux benzo diazépines.

La buspirone ne soulage pas les sym ptômes de sevrage des

benzo diazépines.

+ Lire “buspirone” (sub stances)

◾ Patients sous anti dépresseur

Les anti dépresseurs sont beaucoup prescrits dans l’anxiété

généralisée, et les autres troubles anxieux, apportant parfois une

amélioration partielle sans résoudre le problème. Les effets apparaissent

en quelques semaines ce qui conduit souvent à associer

une benzo diazépine en début de traitement.

Les anti dépresseurs imipraminiques ont un effet démontré dans

l’anxiété généralisée. Les anti dépresseurs dits sélectifs de la

recapture de la sérotonine (IRS) sont une option.

Les in hibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline

tels que la venlafaxine sont aussi parfois utilisés. La

venlafaxine n’a pas d’avantage démontré et son profil d’effets

indésirables n’est pas favorable du fait des risques cardiaques.

Les anti dépresseurs, y compris les IRS, semblent peu efficaces

dans le syndrome de stress posttraumatique.






◾ Patients sous anti épileptique

Certains anti épileptiques sont proposés pour l’anxiété généralisée.

La prégabaline, proche de la gabapentine, analogue du GABA,

n’apporte qu’un bénéfice modeste.



Des bêta bloquants sont parfois utiles pour contrôler les symptômes

physiques de l’anxiété notamment les palpitations et les

tremblements.



Des neuro leptiques sont utilisés dans certaines anxiétés sévères

pour leurs effets sédatifs. Cette utilisation à long terme est à éviter

du fait notamment des risques de dyskinésies tardives.




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Il y a peu de données pour étayer l’intérêt des anti histaminiques H1

tels que l’hydro xyzine chez les patients anxieux. Leur utilisation

pour leurs effets sédatifs dans l’anxiété ne semble pas appropriée.


◾ Patients sous méprobamate

Pour mémoire, le méprobamate a une balance bénéfices-risques

défavorable du fait de son profil d’effets indésirables.


◾ Patients sous étifoxine ou captodiame

L’étifoxine et pour mémoire le captodiame sont des sub stances

non apparentées à d’autres anxiolytiques.

Ils sont commercialisés dans peu de pays, notamment peu de pays

à pharmacovigilance active. Leurs dossiers d’évaluation clinique

sont peu étoffés. La balance bénéfices-risques de l’étifoxine est

défavorable du fait de son efficacité mal évaluée et de ses effets

indésirables graves.

Le profil d’effets indésirables de l’étifoxine est principalement

constitué de :

• atteintes hépatiques ;

• hyper sensibilités multiorganiques ;

• syndromes de Lyell ;

• vascularites et pseudo maladies sériques ;

• chocs anaphylactiques ;

• colites inflammatoires ;

• thrombo pénies.

Plusieurs observations font évoquer une perte d’efficacité de

médicaments associés, sans qu’un effet inducteur enzymatique

soit établi : échecs de contraception hormonale et métrorragies,

diminutions de l’INR sous anti vitamine K, augmentations de TSH

sous lévothyroxine, syndromes de sevrage sous méthadone.

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19-7 Personnes qui consomment de l’alcool et patients alcoolodépendants


19-7 Personnes qui consomment de l’alcool et patients

alcoolodépendants

Personnes qui consomment de l’alcool ......................................... 155

Éléments du métabo lisme de l’alcool ............................................................................. 155

Profil d’effets indésirables de l’alcool .............................................................................. 155

Addition d’effets indésirables neuro psychiques ..................................................... 156

Addition d’effets indésirables cardio vasculaires .................................................... 157

Addition d’effets indésirables hépatiques ou digestifs ..................................... 158

Addition d’effets indésirables métaboliques ou autres .................................... 160

Certains médicaments ont un effet dit antabuse .................................................. 160

L’alcool augmente les effets de certains médicaments .................................... 161

L’alcool diminue les effets de certains médicaments ......................................... 161

L’alcool modifie l’effet des anti vitamine K ................................................................... 161

Des médicaments augmentent l’alcoolémie ............................................................. 161

Patients en cours de sevrage alcoolique ...................................... 161

Interactions avec le sevrage alcoolique ......................................................................... 162

Patients sous benzo diazépine ou apparenté ............................................................. 164

Patients sous anti épileptique ................................................................................................. 164

Patients sous vitamine B1, alias thiamine ................................................................... 164

Patients sous vitamine B6, alias pyridoxine ............................................................... 164



Patients sous clonidine ................................................................................................................ 164

Patient(e)s sous... .................................................................................................................. 164

Patients sous acamprosate ...................................................................................................... 164

Patients sous naltrexone ou nalméfène ........................................................................ 164

Patients sous disulfirame .......................................................................................................... 165

Patients sous baclofène .............................................................................................................. 165

De nombreuses personnes boivent des produits alcoolisés.

La consommation modérée d’alcool, c’est-à-dire de l’ordre

d’un “verre standard” par jour, semble sans risque. Mais

au-delà, une consommation d’alcool, c’est-à-dire d’alcool

éthylique, comporte des risques pour la santé qui augmentent

avec la quantité consommée.

En grande quantité, en ingestion rapide, la consommation

d’alcool expose les personnes à des effets indésirables

d’apparition rapide, graves, parfois mortels.

La consommation chronique de grandes quantités d’alcool

est une cause majeure de morbidité et de mortalité. Elle

expose les personnes à de graves complications, notamment :

des atteintes hépatiques, telles que hépatites alcooliques,

cirrhoses alcooliques, carcinomes hépato cellulaires et leurs

complications (hémorragies digestives par rupture de varices

œsophagiennes, insuffisances hépatiques) ; des troubles

neuro logiques tels que neuro pathies périphériques et

encéphalo pathies liées à un déficit en vitamine B1, alias

thiamine ; des troubles digestifs ; des complications vasculaires

et cardiaques parfois mortelles.

Chez les femmes enceintes, la consommation de 5 verres

d’alcool standard par jour ou plus induit un syndrome d’alcoolisation

fœtale chez environ 5 % des enfants exposés in

utero. Ce syndrome associe dysmorphie faciale, retard de

croissance et retard mental. Des troubles cognitifs et comportementaux

apparaissent à partir de 2 verres standard par

jour.

Alcoolodépendance et syndrome de sevrage

Certaines personnes deviennent dépendantes de fortes

consommations d’alcool. Chez ces patients alcoolodépendants,

des troubles cliniques plus ou moins graves apparaissent

à l’arrêt ou la forte réduction de la consommation

d’alcool : anxiétés, agitations, tremblements, sudations

excessives, altérations de la conscience, et aussi nausées,

céphalées, troubles de la concentration, tachycardies, insomnies.

Ce syndrome évolue, en général spontanément, vers

la guérison en une semaine environ. On parle de syndrome

de sevrage alcoolique sévère quand surviennent des crises

convulsives généralisées, des hallucinations, voire un delirium

tremens d’évolution parfois mortelle sans traitement.

Les patients à risque de syndrome de sevrage alcoolique

ont intérêt à être surveillés par des soignants ou l’entourage

au cours des 48 premières heures suivant le sevrage, en

ambulatoire ou en hospitalisation.

Les benzo diazépines par voie orale sont les médicaments

de premier choix en prévention des formes sévères du syndrome

de sevrage alcoolique, particulièrement du risque de

convulsions. Les anti convulsivants, autres que les benzodiazépines,

ont une balance bénéfices-risques défavorable

dans la prévention des complications du sevrage alcoolique.

Les neuro leptiques n’ont pas d’efficacité démontrée en

prévention d’un delirium tremens. Ils augmentent le risque

de convulsions. Leur balance bénéfices-risques est défavorable

en prévention d’un syndrome de sevrage alcoolique.

L’efficacité des bêta bloquants et de la clonidine est mal

établie. Les bêta bloquants augmentent la fréquence des

hallucinations chez les patients en sevrage alcoolique, et la

clonidine cause des cauchemars et des hypo tensions artérielles.

Le méprobamate a une balance bénéfices-risques

défavorable dans le sevrage alcoolique.

L’administration préventive de vitamine B1, alias thiamine,

est prudente chez les patients dont l’état général est altéré

ou qui semblent malnutris. Elle est administrée le plus souvent

par voie orale. L’administration de vitamine B1 par voie

intra veineuse ou intra musculaire n’est justifiée que chez les



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patients les plus carencés (grande dénutrition, neuro pathie

périphérique, signes d’encéphalo pathie de Gayet-Wernicke,

etc.).

Dans le cadre du sevrage alcoolique, l’évaluation de la vitamine

B6, alias pyridoxine et de l’acide nicotinique est insuffisante,

et leur utilisation n’est pas justifiée.

L’évaluation des sels de magnésium sous forme injectable

en prévention des complications d’un sevrage alcoolique

n’est pas en faveur d’un effet préventif, quelle que soit la

magnésémie initiale.

L’acamprosate, le baclofène, le disulfirame et la naltrexone

n’ont pas d’utilité clairement établie pour prévenir un syndrome

de sevrage alcoolique.

Alcoolodépendance et arrêt de la consommation d’alcool

L’arrêt complet et définitif de la consommation chronique

d’alcool est difficile.

Après sevrage, le projet théra peutique habituel est d’aider

les patients alcoolodépendants à maintenir une abstinence

prolongée, voire un contrôle de leur consommation. Un

soutien psychosocial régulier est à la base de l’accompagnement

des patients alcoolodépendants. Aborder la consommation

d’alcool avec les femmes en âge de procréer est

souhaitable pour aider à une prise de conscience des risques

qui y sont liés.

Les médicaments ne représentent qu’une partie des aides à

l’affranchissement de la dépendance alcoolique.

Quand un médicament paraît souhaitable pour aider à maintenir

l’abstinence alcoolique, l’acamprosate est le médicament

le plus étudié. L’acamprosate augmente d’environ 15 % à 20 %

le taux de patients abstinents après un an.

La naltrexone, un antagoniste des récepteurs morphiniques,

est une autre option d’efficacité similaire.

L’association acamprosate + naltrexone n’améliore pas le

taux d’abstinence par rapport à la naltrexone ou l’acamprosate

seuls.

Le nalméfène est un dérivé de la naltrexone. Il a une efficacité

faible au-delà de l’effet placebo sur la réduction de la

consommation d’alcool, avec des effets indésirables fréquents,

et parfois graves.

Le disulfirame diminue la consommation d’alcool mais

expose à des effets indésirables graves.

Le baclofène, un myo relaxant, a eu une certaine efficacité

dans quelques essais, qui justifient de poursuivre son évaluation

dans cette situation.

Personnes qui consomment de l’alcool

La consommation d’alcool expose à des inter actions avec de

nombreux médicaments, de façon variable selon l’ampleur et le

ry thme de consommation.

◾ Éléments du métabo lisme de l’alcool

L’alcool est rapidement absorbé après une prise par voie

orale.

Il est principalement métabolisé par le foie en acétaldéhyde par les

alcool déshydro génases, puis oxydé en acétate par l’acétaldéhyde

déshydro génase. La quasi-totalité de l’alcool est oxydée.

Une infime partie est éliminée sous forme inchangée dans les

urines, l’air expiré, la sueur, etc.

Par ailleurs, une grande quantité d’alcool consommée rapidement

(intoxication aiguë) est susceptible d’in hiber le métabo lisme de

divers médicaments et d’en augmenter les effets.

L’alcool consommé régulièrement en grande quantité est inducteur

enzymatique. Il augmente son propre métabo lisme et celui de

nombreux médicaments, dont il diminue les effets.

◾ Profil d’effets indésirables de l’alcool

Le profil d’effets indésirables d’une consommation d’alcool

est à la fois dose-dépendant et soumis à une grande variabilité

individuelle.

• Consommation aiguë

Le profil d’effets indésirables de la consommation aiguë d’alcool

est principalement constitué de :

• troubles neuro psychiques : lenteurs de réaction, somnolences,

troubles de la coordination, ataxies, paroles inarticulées, labilités

émotionnelles, altérations du jugement, trous de mémoire,

troubles cérébelleux avec des troubles de l’équilibre ; troubles

oculomoteurs : nystagmus, diplopies, visions troubles fréquentes

même avec une faible consommation d’alcool, mydriases ;

convulsions ; confusions, états d’hébétude, comas, dépressions

respiratoires, morts ;

• troubles digestifs : nausées, vomissements, avec en cas de coma

éthylique, inhalations du contenu gastrique parfois mortelles ;

• troubles hydro électro lytiques : sueurs, déshydratations, hypokalié

mies, hypo magnésémies ;

• troubles métaboliques : acidoses, hypo glycémies ;

• troubles cardio vasculaires : hypo tensions artérielles ; tachycardies

; infarctus du myo carde ; troubles du ry thme cardiaque dont

fibrillations auriculaires ; blocs auriculoventriculaires ;

• incontinences urinaires ;

• hypo thermies ;

• insuffisances de la fonction érectile ;

• etc.

• Consommation chronique

Lors d’une consommation régulière et importante d’alcool, le profil

d’effets indésirables de l’alcool est principalement constitué de :

• troubles hépatiques fréquents : élévations des gamma glutamyl

transférases (gamma GT) liées à l’induction enzymatique, stéatoses,

hépatites alcooliques, cirrhoses et leurs complications

(hyper tensions portales, hémorragies digestives parfois mortelles

par rupture de varices œsophagiennes), cancers hépatiques ;

• pancréatites, pseudo kystes du pancréas évoluant vers une

calcification du pancréas ;

• troubles neuro psychiques : polyneuro pathies et neuro pathies

optiques ; troubles cognitifs ; anxiétés ; insomnies ; dépressions ;

encéphalo pathies de Gayet-Wernicke et syndromes de Korsakoff

par déficit en vitamine B1, alias thiamine, souvent irréversibles

avec amnésies antérogrades absolues, désorientations temporo-spatiales,

affabulations, fausses reconnaissances ; troubles

du comportement : violences familiales ;

• troubles digestifs : reflux gastro-oesophagiens, aggravations

d’ulcères gastroduodénaux, hémorragies digestives et perforations,

gastrites ;

• cancers des voies aérodigestives supérieures : bouche, pharynx,

larynx, œsophage;

• anomalies érythrocytaires, macrocyto ses ;

• atteintes cardio vasculaires : hyper tensions artérielles, coronaropathies,

artériopathies des membres inférieurs, accidents

vasculaires cérébraux avec notamment des hémorragies intracérébrales,

insuffisances cardiaques, béribéri (défaillance cardiocirculatoire

liée à une carence en vitamine B1), morts subites ;

• gynéco masties ;

• ostéoporoses ;

• dépendances psychiques et physiques avec apparition de

syndromes de sevrage à l’arrêt : tremblements des extrémités,

moiteurs des paumes, sueurs, élévations de la pression artérielle,



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hypo glycémies, déshydratations, troubles hydro électro lytiques,

augmentations de la pression intra crânienne ; et pour les patients

les plus fortement dépendants, convulsions, agitations, hallucinations,

deliriums tremens parfois mortels ;

• etc.

En cas de consommation régulière et importante au cours de

la grossesse, l’alcool est tératogène. Il cause un syndrome d’alcoolisation

fœtale : dysmorphie faciale, retard de croissance et

retard mental.

◾ Addition d’effets indésirables neuro psychiques

Les conséquences d’une consommation d’alcool associée avec

une prise médicamenteuse sont variables selon les patients et les

quantités d’alcool absorbées.

• Addition d’effets sédatifs

L’alcool est sédatif. De nombreux médicaments sédatifs majorent

la sédation et la somnolence liées à l’alcool. L’altération de la vigilance

rend dangereuses certaines activités, dont l’utilisation de

machines et la conduite de véhicules. L’altération de la vigilance

expose à des chutes et à des troubles cognitifs.




;




la buspirone ;






de la sérotonine ;







− etc.




• Addition de risques de comportement violent

L’alcool expose à des violences envers autrui, en particulier à des

violences familiales. L’association avec un autre médicament ayant

cet effet majore ce risque.

“Comportements violents médicamenteux”Fiche E19a

Les médicaments qui exposent à des comportements violents




dopaminergiques ;

− des benzo diazépines et médicaments apparentés, dans le cadre

des troubles paradoxaux ;


− des anti épileptiques : le topiramate, la gabapentine, le lévétiracétam,

l’acide valproïque, la prégabaline, la lamotrigine, la

vigabatrine, le felbamate et le stiripentol ;

− des amphétamines : la bupropione (alias amfébutamone), le

méthylphénidate, et pour mémoire le benfluorex ;

− un noradrénergique utilisé dans l’hyper activité avec déficit de

l’attention : l’atomoxétine ;

− des médicaments utilisés dans la maladie d’Alzheimer : la

mémantine, le donépézil, la galantamine, la rivastigmine ;

− des anti -infectieux : la méfloquine, l’éfavirenz, l’atazanavir, la

ribavirine, l’interféron alfa (pégylé ou non) ;


− les corti coïdes, y compris par voie inhalée ;

− un rétinoïde utilisé dans l’acné : l’isotrétinoïne ;

− la testostérone et ses dérivés ;

− l’insuline en cas d’hypo glycémie ;



− etc.

Des comportements violents sont aussi imputés au sevrage de

certaines sub stances comme les opioïdes, les anti dépresseurs

IRS, la varénicline, etc.

• Addition de risques de convulsions

L’alcool abaisse le seuil de convulsion. Un sevrage brutal d’alcool

aussi. L’association avec un médicament ayant cet effet majore le

risque. L’alcool s’oppose au traitement anti épileptique.


Fiche E12a













brusque.





• Addition de risques de dépression

La consommation d’alcool expose à des syndromes dépressifs.

L’association avec un médicament ayant cet effet majore le risque.




















cyclosérine ;





− etc.





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adultes jeunes.

• Addition de risques de neuro pathie périphérique

L’alcool en prise chronique expose à des neuro pathies périphériques.

L’association avec un médicament ayant cet effet majore

le risque.

“Neuropathies médicamenteuses”Fiche E12b

Les médicaments qui exposent à des neuro pathies périphériques


− des cyto toxiques dérivés du platine : le cisplatine, l’oxaliplatine ;

− des cyto toxiques taxanes : le docétaxel, le paclitaxel, le cabazitaxel

;

− des cyto toxiques vinca-alcaloïdes tels que la vincristine, la

vinflunine, la vindésine, la vinorelbine ;

− d’autres anti tumoraux : le thalidomide, le lénalidomide, le pomalidomide,

le bortézomib, le carfilzomib, l’ixazomib, l’éribuline ;

− des anti -infectieux : la dapsone, la nitrofurantoïne, le métronidazole,

la pentamidine ;

− l’almitrine ;

− etc.

Il en est de même avec la consommation chronique d’alcool.


L’alcool en prise chronique expose à des neuro pathies optiques.



principalement :



















− etc.


• Aggravation d’effets extrapyramidaux

Le risque de syndrome extrapyramidal des neuro leptiques, dont la

chlorpromazine, la fluphénazine, l’halopéridol, la perphénazine et

la trifluopérazine, semble augmenté chez les patients consommant

de l’alcool. Plusieurs mécanismes sont évoqués, qui ne sont pas

une addition d’effets indésirables.

◾ Addition d’effets indésirables cardio vasculaires

Les conséquences cardio vasculaires d’une consommation d’alcool

associée avec une prise médicamenteuse sont variables selon les

patients et les quantités d’alcool absorbées.

• Addition d’effets hypo tenseurs

L’alcool en prise aiguë abaisse la pression artérielle. L’association

avec un médicament ayant cet effet majore le risque.
















autonome) ;




nerveux autonome) ;

− etc.










− le minoxidil ;

− etc.































− le diazoxide

− etc.



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baclofène ;



valsartan ;






− etc.


• Addition d’effets hyper tenseurs

L’alcool en prise chronique augmente la pression artérielle. L’association






















la sibutramine ;



(IMAO) ;




− etc.




− les triptans ;


















− etc.







− les opioïdes ;





rosiglitazone ;



;


;








− etc.

• Addition de risques d’insuffisance cardiaque

L’alcool en prise chronique expose à des hyper tensions artérielles

et des tachycardies, ce qui augmente le risque d’insuffisance

cardiaque. Une carence en vitamine B1 expose les patients alcoolodépendants

au béribéri, une défaillance cardio circulatoire. Ce

risque d’insuffisance cardiaque s’additionne avec celui de divers

médicaments : ceux qui provoquent une rétention en eau et

en sel, ceux qui contiennent du sel notamment les comprimés

effervescents, ceux qui ont un effet inotrope négatif ou altèrent

la fonction cardiaque par divers mécanismes.

+ Lire la fiche E2a “Insuffisances cardiaques médicamenteuses”

• Addition de risques d’angor

L’alcool en prise chronique expose à des hyper tensions artérielles,

des tachycardies, ce qui augmente le risque d’angor. L’association


+ Lire la fiche E2b “Angors médicamenteux”

◾ Addition d’effets indésirables hépatiques ou

digestifs

Les conséquences hépatiques et digestives d’une consommation

d’alcool varient selon les patients et les quantités d’alcool

absorbées.

• Addition d’effets hépato toxiques

La toxicité hépatique de l’alcool est augmentée chez certains

patients, en cas d’affection hépatique, de malnutrition, de jeûne

prolongé, de traitement par médicaments inducteurs enzymatiques,

d’ingestions répétées de surdoses, même modérées, de

paracétamol. Chez ces patients à risque accru de toxicité hépatique,

mieux vaut éviter d’atteindre la dose maximale de paracétamol

généralement fixée à 4 g par jour chez les adultes.



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De très nombreux médicaments sont susceptibles de causer une

atteinte hépatique. L’association de l’alcool avec un médicament

hépato toxique majore ce risque.


• Addition de toxicité pancréatique

La consommation chronique d’alcool expose à des pancréatites.


“Pancréatites aiguës médicamenteuses”Fiche E6b

De nombreux médicaments exposent à des pancréatites aiguës,

parmi lesquels principalement :

− un anti -infectieux : l’association sulfaméthoxazole + triméthoprime

(alias cotrimoxazole) ;

− des immuno dépresseurs : l’azathioprine, la mercaptopurine ;

− un diurétique : le furosémide ;

− des enzymes utilisées dans le traitement des cancers : l’asparaginase,


− un anti tumoral in hibiteur de tyrosine kinases avec un effet


le sorafénib ;

− un cyto toxique : l’ éribuline ;

− des hypo lipidémiants : l’ézétimibe, les statines ;

− des hypo glycémiants stimulant la sécrétion d’insuline : l’exénatide,

le liraglutide, le lixisénatide, la linagliptine, la sitagliptine,

la saxagliptine, la vildagliptine, l’alogliptine ;

− des anti -inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ;

− un médicament utilisé dans l’obésité : l’orlistat ;


− un anti rétro viral : l’enfuvirtide ;

− un anti viral : la ribavirine ;


− etc.

Les médicaments qui entraînent des hyper lipidémies exposent à

des pancréatites aiguës.


:







le temsirolimus ;














;


;

− etc.

• Addition de risques d’ulcère gastroduodénal

L’alcool expose à des ulcères digestifs et s’oppose à leurs traitements.

L’association avec un médicament ayant cet effet majore

le risque.









baclofène ;


− etc.





faible aussi.

• Addition de risques de reflux gastro-œsophagien

L’alcool expose à des reflux gastro-œsophagiens et s’oppose à

leurs traitements. L’association avec un médicament ayant cet

effet majore le risque.










le dulaglutide ;


;
















;




prométhazine ;


ou de tropicamide ;












− etc.




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◾ Addition d’effets indésirables métaboliques ou

autres

• Addition de risques d’hypo glycémie

L’alcool a un effet hypo glycémiant. En grande quantité absorbée

rapidement (intoxication aiguë), il cause une hypo glycémie. En

quantité modérée, il expose à des hypo glycémies chez les patients

sous insuline ou hypo glycémiant oral. Cet effet est parfois retardé

et l’hypo glycémie survient alors plusieurs heures après l’ingestion

de l’alcool. L’alcool, en outre, masque les signes d’hypo glycémie

et in hibe les réactions de compensation, ce qui contribue à la

survenue d’un coma hypo glycémique.

Cependant, certaines boissons alcooliques ont une teneur en

glucides notable.

“Hypoglycémies médicamenteuses”Fiche E4a

Les médicaments qui exposent à des hypo glycémies sont principalement

:

− les médicaments du diabète, notamment les insulines, les

sulfamides hypo glycémiants, le répaglinide, les analogues du

GLP-1 tels que l’exénatide ou le liraglutide ;

− l’acide acétylsalicylique à fortes doses ;


− des anti ary thmiques tels que la cibenzo line, le disopyramide,

l’hydro quinidine et la quinidine ;

− un anti paludique : la quinine ;

− des opioïdes faibles : le tramadol, et pour mémoire le dextropropoxyphène

;

− etc.


diabétiques, et en particulier ceux qui prennent un bêtabloquant,

que l’alcool masque les signes d’hypo glycémie,

et que le malaise hypo glycémique peut être soudain. En général,

la prise modérée de boisson alcoolique, accompagnée d’aliments

contenant des glucides, est sans danger notable.

• Additions de risques d’acidose lactique

L’intoxication alcoolique aiguë augmente le risque d’acidose

lactique.


• Addition de risques de gynéco mastie

L’alcool expose à des gynéco masties. L’association avec un médicament

ayant cet effet majore le risque.

“Gynécomasties médicamenteuses”Fiche E8a

Certains médicaments exposent à des gynéco masties :

− les neuro leptiques (du fait d’une hyper prolactinémie) ;

− les anti andro gènes non stéroïdiens : le flutamide, le bicalutamide,

le nilutamide ;

− les in hibiteurs de la 5-alpha -réductase : le finastéride, le dutastéride

;

− les agonistes et les antagonistes de la gonadoréline ;

− des diurétiques épargneurs de potassium : la spironolactone,

l’éplérénone ;

− etc.

• Addition de risques de fracture

Les patients qui consomment de l’alcool sont exposés à des

chutes et à des accidents parfois à l’origine de fractures. D’autre

part, la consommation chronique d’alcool augmente le risque

d’ostéoporose. L’association avec un médicament ayant cet effet

majore le risque.










− etc.





:



le létrozole ;







− etc.

Et aussi :





la sérotonine ;


− etc.






adolescents.




• Addition de risques d’hémorragie

Certaines complications de la consommation chronique et importante

d’alcool exposent à des hémorragies, tels les ulcères gastroduodénaux,

les gastrites, les insuffisances hépatiques, les varices

œsophagiennes. L’association avec un médicament exposant aux

hémorragies majore ce risque.

“Hémorragies médicamenteuses”Fiche E9c

Les médicaments qui exposent à des hémorragies sont principalement

:

− les anti coagulants et anti agrégants plaquettaires : les antivitamine

K, le rivaroxaban, l’apixaban, l’édoxaban, le dabigatran,

les héparines, l’argatroban, les dérivés de l’hirudine, le clopidogrel,

le prasugrel, la ticlopidine, le dipyridamole, l’abciximab,

l’eptifibatide, le tirofiban, le ticagrélor ; les thrombo lytiques ;

un anti thrombo tique : le défibrotide ;

− l’aspirine, les anti -inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ;

− les pénicillines à fortes doses, des céphalo sporines ;


− etc.

◾ Certains médicaments ont un effet dit antabuse

Certains médicaments provoquent une réaction très désagréable à

l’alcool, même quand il est pris en petite quantité, y compris dans

des médicaments sous forme d’excipient, dans certains topiques,

certains produits de toilette (après-rasage, parfum, etc.). On parle

d’effet antabuse.

+ Lire la section “Association disulfirame et alcool : effet dit

antabuse”

• Médicaments à effet dit antabuse




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• Tacrolimus et pimécrolimus dermiques : érythèmes

cutanés

Des érythèmes cutanés fugaces apparaissent parfois au niveau de

la zone d’application cutanée du tacrolimus ou du pimécrolimus

en cas d’ingestion d’alcool ou de médicaments contenant de

l’alcool comme excipient. Le mécanisme de cet effet indésirable

n’est pas connu.

◾ L’alcool augmente les effets de certains

médicaments

• Méthylphénidate : effets augmentés par l’alcool

La consommation d’alcool augmente les concentrations plasmatiques

de méthylphénidate et ses effets.

• Bromocriptine : effets augmentés par l’alcool

Quelques patients alcoolodépendants ont ressenti des effets

indésirables de la bromocriptine dès la prise de faibles doses. Une

augmentation de la sensibilité des récepteurs dopaminergiques

par l’alcool a été évoquée.

• Carbamazépine : effets augmentés par l’alcool

La consommation d’alcool augmente les concentrations plasmatiques

de carbamazépine et certains de ses effets neuro psychiques.

• Statines : rhabdomyo lyse

Une consommation élevée d’alcool est un facteur d’atteinte musculaire

chez les patients prenant une statine.


• Acitrétine : exposition à l’étrétinate augmentée par

l’alcool

La consommation d’alcool augmente la formation d’étrétinate chez

les patients qui prennent de l’acitrétine, un rétinoïde. L’acitrétine

a une demi-vie d’élimination d’environ 2 jours. Mais l’étrétinate

a une très longue demi-vie et expose à un risque tératogène

longtemps après l’arrêt de l’exposition. Des malformations ont

été rapportées 2 ans après l’arrêt de l’acitrétine et 45 mois après

arrêt de l’étrétinate.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut informer les femmes

de ces risques et leur conseiller de ne pas consommer

d’alcool pendant le traitement par l’acitrétine et au moins

pendant 2 ans après son arrêt pour éviter la formation d’étrétinate

qui persiste dans l’organisme pendant plusieurs années.

◾ L’alcool diminue les effets de certains

médicaments

L’alcool en prise chronique est inducteur enzymatique. Ainsi, l’alcool

augmente le métabo lisme de certains médicaments et diminue

leurs effets. Son arrêt expose à une surdose.

En période de sevrage, la consommation d’alcool étant irrégulière,

le risque de conséquences cliniques de ces inter actions d’ordre

pharmacocinétique est particulièrement élevé.


• Interférons : effets diminués par l’alcool

Une consommation d’alcool réduit fortement l’efficacité clinique

des interférons dans le traitement de l’hépatite C. Le mécanisme

en jeu n’est pas connu.

• Thiopental, propofol, bupivacaïne : effets diminués

par l’alcool

L’alcool en prise chronique diminue les effets du thiopenthal, du

propofol et de la bupivacaïne utilisés en anesthésie. Le mécanisme

n’est pas connu.

• Phénytoïne : effets diminués par l’alcool

L’alcool consommé à forte dose et de façon chronique diminue

les concentrations plasmatiques de phénytoïne.

• Isoniazide : concentrations plasmatiques d’isoniazide

diminuées par l’alcool

L’alcool accélère le métabo lisme de l’isoniazide, ce qui diminue

son efficacité. S’ajoute une addition d’effets hépato toxiques.

◾ L’alcool modifie l’effet des anti vitamine K

• Antivitamine K : effets modifiés

L’alcool expose à des modifications de l’effet des anti vitamine K.

Une consommation modérée d’alcool chez un patient dont la fonction

hépatique est normale ne pose en général pas de problème.

En cas de consommation élevée chronique, une baisse de l’effet

anti coagulant est parfois observée, imputée à un effet inducteur

enzymatique de l’alcool.

En cas d’atteinte hépatique liée à l’alcool, le risque hémorragique

est augmenté par diminution du métabo lisme des anti vitamine K.

Une intoxication alcoolique aiguë augmente l’effet des antivitamine

K.

Certaines complications de la consommation chronique et importante

d’alcool exposent à des hémorragies, tels les ulcères gastroduodénaux,

les gastrites, les insuffisances hépatiques, les varices

œsophagiennes. Ce risque est augmenté par les anti coagulants

et anti agrégants plaquettaires.

+ Lire la section “Addition d’effets indésirables métaboliques

ou autres”

◾ Des médicaments augmentent l’alcoolémie

• Cyclosérine : alcoolémie parfois augmentée

La cyclosérine, un anti tuberculeux, augmente l’alcoolémie.

• Antihistaminique H2 : alcoolémie parfois augmentée

La cimétidine augmente l’alcoolémie. La ranitidine parfois aussi.

• Métoclopramide : alcoolémie parfois augmentée

Le métoclopramide augmente l’alcoolémie.

• Vérapamil : alcoolémie parfois augmentée

Le vérapamil augmente l’alcoolémie.

Patients en cours de sevrage alcoolique

Les patients en cours de sevrage alcoolique sont plus ou moins

abstinents d’alcool.

Chez les patients alcoolodépendants, le syndrome de sevrage

alcoolique est la traduction clinique de la dépendance physique à

l’alcool, qui s’observe lors de l’arrêt ou la diminution importante

de la consommation d’alcool, alias sevrage. Celui-ci évolue en

général spontanément vers la guérison en une semaine. Des symptômes

d’hyper activité sympathique s’observent fréquemment :

tremblements, tachycardies, hyper tensions artérielles, sueurs,

fièvres, hypo glycémies, hypo kalié mies, anxiétés et dépressions.

Il existe aussi des formes graves : crises convulsives généralisées,

hallucinations, deliriums tremens parfois mortels, qui surviennent

après l’arrêt brutal d’une consommation prolongée et importante.



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◾ Interactions avec le sevrage alcoolique

• Des médicaments contenant de l’alcool s’opposent

au sevrage alcoolique et au maintien de l’abstinence

Les médicaments contenant de l’alcool s’opposent au sevrage

alcoolique et au maintien de l’abstinence.

De très nombreux médicaments contiennent de l’alcool parmi

leurs excipients, surtout des formes buvables ou injectables. Il

s’agit principalement :

− de cyto toxiques injectables : le paclitaxel, le docétaxel, le temsirolimus

;

− d’antirétro viraux sous forme buvable : le tipranavir, l’association

lopinavir + ritonavir ;

− d’un anti fongique : l’anidulafungine en solution injectable ;

− de certaines formes buvables de vitamine D ;

− de nombreux psychotropes sous forme buvable (amitriptyline,

chlorpromazine, etc.) ou injectable (diazépam, etc.) ;

− de certaines préparations à base de plantes ;

− de nombreux sirops anti tussifs et bains de bouche ;

− etc.


Le sevrage alcoolique expose à des convulsions. Le risque est

majoré par l’association avec un médicament ayant cet effet.

+ Lire la fiche E12a “Baisses du seuil de convulsion

médicamenteuses”

• Addition de risques d’hallucination

Divers médicaments provoquent des effets proches de ceux

observés au cours d’un sevrage alcoolique, notamment des

hallucinations. Leur prise pendant le sevrage majore le risque.












mydriatique ;
















− etc.
















;




prométhazine ;


ou de tropicamide ;

− etc.












− etc.

• Et aussi :















;


− etc.

• Addition de risques d’hypo kalié mie

Le sevrage alcoolique expose à une hypo kalié mie. L’association








:







surrénaliennes ;




− etc.


potassium :



− etc.



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− la caféine ;

− l’insuline ;

− etc.








− etc.


• Addition de risques de tachycardie

Le sevrage alcoolique provoque des tachycardies. L’association





− la caféine ;










la naphazoline ;









− etc.




• Addition de risque d’hyper tension

Le sevrage alcoolique expose à une hyper tension artérielle. L’association




Le sevrage alcoolique expose à des dépressions. L’association avec

un autre médicament ayant cet effet majore le risque.

+ Lire le chapitre 19-3 “Patients déprimés”

• Addition de risques d’anxiété

Le sevrage alcoolique est source d’anxiété. Le risque est majoré

par la prise d’un médicament provoquant, soit une anxiété, soit

des sym ptômes physiques qui sont confondus avec une anxiété

ou deviennent source d’anxiété.

+ Lire le chapitre 19-6 “Patients anxieux”

• Addition de risques de tremblement

Le sevrage alcoolique provoque des tremblements. L’association


Les médicaments qui causent ou aggravent des tremblements

sont principalement : les médicaments qui exposent à des troubles

extrapyramidaux, les médicaments qui exposent au syndrome

sérotoninergique et d’autres médicaments avec divers mécanismes.

• Troubles extrapyramidaux





tels que l’alimémazine, la prométhazine, comme traitement

des migraines tels que la flunarizine, comme traitement des

troubles du sommeil tels que l’acéprométazine ;




− certains anti dépresseurs notamment les in hibiteurs dits

sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS) ;





l’amlodipine ;



la chloro quine ;

− etc.

• Syndrome sérotoninergique



graves a surtout été décrit chez des patients traités par

les in hibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO). Ils sont au

premier plan du risque de syndrome sérotoninergique avec

des conséquences cliniques graves, qu’ils soient non sélectifs

(l’iproniazide, un anti dépresseur ; le linézolide et le tédizolid,

des anti biotiques) ou sélectifs de type A (le moclobémide, un

anti dépresseur) ou sélectifs de type B (la sélégiline, la rasagiline

et le safinamide, utilisés comme anti parkinsoniens).

Le syndrome sérotoninergique a aussi été décrit chez des

patients traités par :




l’imipramine ;

− les anti dépresseurs in hibiteurs dits sélectifs de la recapture

de la sérotonine : le citalopram, l’escitalopram, la fluoxétine,

la fluvoxamine, la paroxétine, la sertraline ;


et de la nor adrénaline non imipraminiques : le milnacipran,

la venlafaxine, la duloxétine ;




l’oxycodone, la péthidine, le tramadol, le tapentadol

;



le naratriptan, le rizatriptan, le sumatriptan, le zolmitriptan,

la dihydro ergotamine ;


− un anorexigène amphétaminique : pour mémoire la sibutramine

;









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− etc.

• Les autres médicaments qui exposent à des tremblements sont

principalement :


− des immuno dépresseurs : le tacrolimus, la ciclosporine,

l’acide mycophéno lique, pour mémoire le muromonab-CD3 ;

− des médicaments de l’asthme : la théophylline, le montélukast ;


baclofène ;


− etc.

◾ Patients sous benzo diazépine ou apparenté

Les benzo diazépines par voie orale sont les médicaments de

premier choix en prévention des formes graves des syndromes

de sevrage, particulièrement du risque de convulsions.

Sur une période de quelques jours, les effets indésirables sont

en général acceptables.

+ Lire la section “Patients sous benzo diazépine ou apparenté”

◾ Patients sous anti épileptique

Les anti épileptiques autres que les benzo diazépines sont moins

efficaces et provoquent plus d’effets indésirables et d’interactions

que les benzo diazépines ou apparentés dans la prévention des

syndromes de sevrage. Leur balance bénéfices-risques n’est

pas favorable dans la prévention des complications du sevrage

alcoolique.

+ Lire le chapitre 12-1 “Patients épileptiques”

◾ Patients sous vitamine B1, alias thiamine

En raison d’une possible carence en vitamine B1, alias thiamine,

chez les patients alcoolodépendants et de ses complications

graves, et malgré l’absence d’évaluation comparative, un apport

en vitamine B1 est largement réalisé par voie orale, à forte dose

car elle est mal absorbée.

Une administration par voie intra veineuse ou intra musculaire est

préférée chez les patients les plus carencés, a fortiori en cas de

complications à type d’encéphalo pathies de Gayet-Wernicke, ou

de béribéri, des urgences médicales. Le risque d’encéphalo pathie

de Gayet-Wernicke semble accru par le sevrage alcoolique.

La vitamine B1 expose les patients à des accidents anaphylactiques

graves parfois mortels, en particulier avec la voie parentérale.

• Des médicaments aggravent des réactions

d’hyper sensibilité

La vitamine B1 expose à des réactions d’hyper sensibilité.

Certains médicaments aggravent cette réaction. Il s’agit par

exemple des médicaments qui provoquent des angiœdèmes :

les in hibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angio tensine (IEC),

les sartans (alias antagonistes de l’angio tensine II) et l’aliskirène.

D’autres médicaments interfèrent avec les mécanismes de compensation

lors d’un accident allergique et en aggravent les

conséquences : ainsi les bêta bloquants diminuent les réactions

cardio vasculaires en cas de choc anaphylactique ou d’hypo tension

artérielle.

◾ Patients sous vitamine B6, alias pyridoxine

La vitamine B6, alias pyridoxine, est parfois utilisée dans le cadre

d’un sevrage alcoolique, bien qu’aucune évaluation probante ne

le justifie.

La vitamine B6 est rapidement absorbée par le tube digestif, puis

transformée en plusieurs métabolites actifs. Après oxydation

hépatique, les métabolites sont éliminés dans les urines.

La vitamine B6 expose les patients à des neuro pathies périphériques

dépendant de la dose et de la durée de traitement.

• Addition de risques de neuro pathie

La vitamine B6 expose à des neuro pathies périphériques. L’association

avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque.


• Lévodopa : effets diminués par la vitamine B6

La vitamine B6 augmente l’activité de l’enzyme qui catalyse la

décarboxylation de la lévodopa. Elle augmente la destruction

périphérique de la lévodopa et diminue ses effets.

Cette inter action est annulée en cas d’association avec un in hibiteur

de la dopa décarboxylase périphérique.

• Phénobarbital, phénytoïne : effets par la vitamine B6

diminués

La vitamine B6 diminue les concentrations plasmatiques de phénobarbital

et de phénytoïne.


Les neuro leptiques n’ont pas d’efficacité démontrée en prévention

de la survenue d’un delirium tremens. Ils augmentent le risque

de convulsions. Leur balance bénéfices-risques est défavorable

dans la prévention des syndromes de sevrage.

Cependant, quand les benzo diazépines, traitement de première

intention, ne sont pas efficaces sur les hallucinations, un neuroleptique

tel que l’halopéridol, est une alternative habituelle, utilisée

aussi en cas d’agitation difficilement contrôlable.



Des bêta bloquants sont parfois utilisés pour contrôler certains

sym ptômes physiques du sevrage alcoolique, sans efficacité

démontrée.

Ils augmentent le risque d’hallucinations et diminuent les signes

cliniques signalant l’hypo glycémie.


◾ Patients sous clonidine

La clonidine est parfois utilisée pour contrôler certains sym ptômes

physiques du sevrage alcoolique, sans efficacité démontrée.

La clonidine augmente le risque de cauchemars, d’hypo tensions

artérielles et de sédations.


Patient(e)s sous...

◾ Patients sous acamprosate

L’acamprosate, un analogue du GABA et de la taurine, est le

médicament d’aide au maintien de l’abstinence le mieux évalué

à long terme. Il augmente la proportion de patients abstinents.

+ Lire “acamprosate” (sub stances)

◾ Patients sous naltrexone ou nalméfène

La naltrexone et le nalméfène, des antagonistes morphiniques,

n’ont pas d’efficacité démontrée dans le maintien de l’abstinence

à long terme. Ce ne sont pas des médicaments de sevrage.

L’effet du nalméfène pour réduire la consommation d’alcool est

de pertinence clinique incertaine.




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◾ Patients sous disulfirame

Le disulfirame est un in hibiteur de l’aldéhyde déshydro génase,

une enzyme qui métabolise l’acétaldéhyde, un métabolite de

l’alcool. L’accumulation d’acétaldéhyde provoque des réactions

désagréables. En cas de consommation d’alcool, les conséquences

de cet effet dit antabuse sont parfois graves voire mortelles. Le

disulfirame aide à contrôler la consommation d’alcool, surtout

quand la prise effective est supervisée par l’entourage ou un

soignant.

+ Lire “disulfirame” (sub stances)

◾ Patients sous baclofène

Les résultats encourageants chez des patients en cours de sevrage

alcoolique, dans quelques essais sur de courtes durées, justifient

de poursuivre l’évaluation du baclofène, un myo relaxant analogue

du GABA. Les doses explorées, plus élevées que celles utilisées en

tant que myo relaxant, incitent à surveiller les effets indésirables

encore mal connus dans cette situation.

+ Lire “baclofène” (sub stances)

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20 Rhumatologie

20-1 Patients ayant une polyarthrite rhumatoïde

Des médicaments causent des exacerbations

de polyarthrite rhumatoïde .................................................................................. 167

Patient(e)s sous... .................................................................................................................. 167

Patients sous paracétamol associé ou non avec un opioïde ........................ 167

Patients sous anti -inflammatoire non stéroïdien ................................................... 167

Patients sous méthotrexate .................................................................................................... 167

Patients sous anti -TNF alpha .................................................................................................. 167

Patients sous anakinra ................................................................................................................. 167

Patients sous léflunomide......................................................................................................... 167

Patients sous hydro xychloro quine ..................................................................................... 167

Patients sous sulfasalazine ...................................................................................................... 167

Patients sous abatacept.............................................................................................................. 167

Patients sous rituximab .............................................................................................................. 167

Patients sous tocilizumab ......................................................................................................... 168

Patients sous baricitinib ou tofacitinib 2018 ............................................................... 168

Patients sous ciclosporine ........................................................................................................ 168

Patients sous azathioprine ....................................................................................................... 168

Patients sous cyclophosphamide ....................................................................................... 168

Patients sous pénicillamine ou tiopronine .................................................................. 168

Patients sous sels d’or ................................................................................................................. 168

Associations de traitements anti rhumatismaux ............ 168

La polyarthrite rhumatoïde est une maladie inflammatoire

chronique, considérée comme d’origine auto-immune,

qui touche principalement les articulations des membres et

cause des douleurs, une gêne fonctionnelle et des déformations.

Dans les formes avancées, elle touche aussi d’autres

organes (peau, cœur, poumons, yeux, etc.).

Évolution très variable

L’évolution de la polyarthrite rhumatoïde est très variable.

Le plus souvent, l’évolution de la maladie fluctue, avec des

poussées aiguës sur fond continu d’inflammation articulaire.

Une minorité de patients ont une maladie intermittente avec

périodes d’exacerbation ; le pronostic est alors relativement

bon. Cependant la plupart des patients ont une forme progressive,

évoluant à une vitesse variable vers des handicaps

dans la vie courante et le besoin d’aide d’une tierce personne

pour les actes de la vie quotidienne.

Des manifestations extra-articulaires surviennent progressivement

au cours de l’évolution, sous forme de fatigue,

perte de poids, fièvre, anémie, vascularite, péricardite, atteinte

pleurale, fibrose interstitielle pulmonaire, neuro pathies

périphériques, nodules sous-cutanés et pulmonaires, sclérite

et syndrome sec de Sjögren. Globalement, l’espérance de

vie des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde est réduite

de plusieurs années par rapport à la population générale du

fait de la maladie elle-même ou des traitements.

On ne connaît pas de traitement curatif de la polyarthrite

rhumatoïde. Les traitements médicamenteux et non médicamenteux

(kinésithéra pie, ergothéra pie) visent à réduire la

douleur et l’inflammation, améliorer et maintenir les fonctions

articulaires et compenser le handicap fonctionnel. À long

terme, les traitements “de fond” par immuno dépresseurs

visent à freiner l’évolution de la maladie vers des handicaps

majeurs.

Antalgiques

Le choix de l’antalgique dépend de l’intensité des sym ptômes.

Le paracétamol, éventuellement associé avec un opioïde, la

codéine ou la morphine à dose minimale efficace, suffit à

soulager des douleurs modérées, mais beaucoup de patients

préfèrent un anti -inflammatoire non stéroïdien (AINS). Aucun

effet des AINS sur l’évolution de la maladie ni sur les destructions

articulaires n’a été démontré.

L’efficacité des divers AINS semble globalement similaire

mais ils exposent à des effets indésirables parfois graves.

L’ibuprofène et le naproxène exposent à moins d’effets

indésirables que les autres AINS. Ils sont à utiliser à la dose

la plus faible rendant les sym ptômes supportables.

Traitement immuno dépresseur

L’attitude généralement admise est d’introduire tôt le traitement

“de fond” visant à réduire la réaction auto-immune,

avant l’apparition des lésions osseuses, sans qu’il soit

démontré que cela diminue le handicap ou la mortalité.

Les médicaments dits de fond sont : des médicaments qualifiés

de “conventionnels”, obtenus par synthèse chimique :

le méthotrexate, la sulfasalazine, l’hydro xychloro quine, le

léflunomide, etc. ; des médicaments de nature protéique

obtenus par biotechniques, injectables : anti -TNF alpha (tels

que l’adalimumab), le tocilizumab, l’abatacept, le rituximab ;

d’autres immuno dépresseurs tels que des in hibiteurs de

Janus kinases oraux : le baricitinib et le tofacitinib.

Le méthotrexate par voie orale en prise hebdomadaire est

l’immuno dépresseur dont l’efficacité est la mieux établie par

un long recul d’utilisation dans la polyarthrite rhumatoïde.

Il est souvent proposé en premier choix, en monothéra pie

ou associé avec un autre anti rhumatismal “conventionnel”

dans les formes sévères, notamment la sulfasalazine. L’ajout

d’un corti coïde dans les premiers mois du traitement augmente

l’efficacité. En cas d’échec, un autre anti rhumatismal

“conventionnel” ou une association de ces médicaments

est à envisager (telle que méthotrexate + sulfazalazine +/-

hydro xychloro quine).

Le recours à un immuno dépresseur protéique est à envisager

après échec d’au moins deux lignes de traitement par

médicaments dits “conventionnels”, parfois plus précocement

dans des formes dites agressives. Il est le plus souvent

associé avec le méthotrexate. On dispose d’un plus long

recul d’utilisation avec les anti -TNF alpha , tels que l’adalimumab,

qu’avec les autres immuno dépresseurs protéiques.

Les immuno dépresseurs protéiques ont une efficacité importante

sur les sym ptômes chez certains patients mais exposent

à plus d’effets indésirables que les anti rhumatismaux “conven-



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tionnels”. L’association d’un anti -TNF alpha , tel que l’adalimumab,

avec le méthotrexate est une option utile dans

certaines formes résistantes ou agressives d’emblée, au prix

d’effets indésirables à long terme mal connus.

En cas d’échec d’un immuno dépresseur protéique, un autre

immuno dépresseur protéique est à envisager, y compris un

autre anti -TNF alpha après échec d’un anti -TNF alpha .

En cas d’échec du méthotrexate et des anti -TNF alpha , ajouter

l’abatacept ou le rituximab au méthotrexate est une option

parfois efficace. Mais les effets indésirables sont importants

à considérer et on manque de recul dans ce domaine. La

balance bénéfices-risques du tocilizumab n’est pas meilleure

que celle du rituximab.

D’autres immuno dépresseurs sont utilisés en association

avec le méthotrexate sans preuves d’une efficacité supérieure

à l’association anti -TNF alpha + méthotrexate : l’anakinra

(un antagoniste de l’interleukine 1) et l’abatacept.

Les in hibiteurs de Janus kinases tels que le baricitinib et le

tofacitinib sont utilisés par voie orale. Après échec d’au moins

un traitement “de fond”, ils n’ont pas montré d’efficacité

supérieure aux autres traitements anti rhumatismaux avec

un profil d’effets indésirables au moins aussi chargé.

En raison de leurs effets indésirables, la ciclosporine, l’azathioprine,

le cyclophosphamide, la D-pénicillamine et les

sels d’or sont réservés aux échecs des autres antirhumatismaux

dans des formes sévères.

Des médicaments causent des exacerbations

de polyarthrite rhumatoïde

Une réactivation de divers troubles inflammatoires dont la polyarthrite

rhumatoïde a été observée après l’utilisation de facteurs de

croissance granulocytaire tels que le filgrastim et le lénograstim.

Les interférons causent ou aggravent parfois des maladies auto-immunes

telles que la polyarthrite rhumatoïde.

Patient(e)s sous...

◾ Patients sous paracétamol associé ou non avec

un opioïde

Le paracétamol, éventuellement associé avec un opioïde, la codéine

ou la morphine à dose minimale efficace, soulage des douleurs

modérées dans la polyarthrite rhumatoïde.




◾ Patients sous anti -inflammatoire non stéroïdien

Dans la polyarthrite rhumatoïde, l’efficacité des divers AINS semble

globalement similaire mais ils exposent à des effets indésirables

parfois graves. L’ibuprofène et le naproxène exposent à moins

d’effets indésirables que les autres AINS. Ils sont à utiliser à la

dose la plus faible rendant les sym ptômes supportables.


◾ Patients sous méthotrexate

Le méthotrexate est généralement considéré comme le médicament

de premier choix pour le traitement “de fond” de la polyarthrite

rhumatoïde.

Il est utilisé à dose faible le plus souvent par voie orale, en une

prise hebdomadaire, en monothéra pie ou en association.

+ Lire “méthotrexate” (sub stances)

◾ Patients sous anti -TNF alpha

Dans la polyarthrite rhumatoïde, la balance bénéfices-risques des

immuno dépresseurs anti -TNF alpha , tels que l’adalimumab, ne

paraît globalement pas plus favorable que celle du méthotrexate.

L’association de l’adalimumab, un anti -TNF alpha , avec le

méthotrexate est une option utile dans certaines formes résistantes

à des anti rhumatismaux dits conventionnels notamment

le méthotrexate seul, ou agressives d’emblée, au prix d’effets

indésirables à long terme mal connus.

L’infliximab, le golimumab, le certolizumab pégol et l’étanercept

sont d’autres anti -TNF alpha moins bien évalués dans la polyarthrite

rhumatoïde. L’infliximab est administré par voie intra veineuse,

tandis que les autres anti -TNF alpha s’administrent par voie

sous-cutanée.

+ Lire “Anti-TNF alpha ” (sub stances)

◾ Patients sous anakinra

L’anakinra, un antagoniste de l’interleukine 1, est utilisé dans

la polyarthrite rhumatoïde par voie sous cutanée et moins bien

évalué que les anti -TNF alpha .

+ Lire “anakinra” (sub stances)

◾ Patients sous léflunomide

Le léflunomide est un immuno dépresseur par voie orale plutôt

moins efficace que le méthotrexate dans la polyarthrite rhumatoïde.

+ Lire “léflunomide ou tériflunomide” (sub stances)

◾ Patients sous hydro xychloro quine

L’hydro xychloro quine est proposée dans diverses maladies dites

systémiques telles que la polyarthrite rhumatoïde ou le lupus

érythémateux par voie orale.

Dans la polyarthrite rhumatoïde, l’hydro xychloro quine est d’efficacité

moindre que le méthotrexate. Elle est utilisée en association

avec d’autres anti rhumatismaux, notamment en cas d’échec du

méthotrexate seul.

+ Lire “hydro xychloro quine” (sub stances)

◾ Patients sous sulfasalazine

La sulfasalazine est parfois proposée comme anti -inflammatoire

“de fond” dans quelques maladies, dont la polyarthrite rhumatoïde.

La sulfasalazine est d’efficacité moindre que le méthotrexate dans

la polyarthrite rhumatoïde. C’est une option en association avec

d’autres anti rhumatismaux dits conventionnels en cas d’échec

du méthotrexate seul.

+ Lire “sulfasalazine, mésalazine ou olsalazine” (sub stances)

◾ Patients sous abatacept

En cas d’échec du méthotrexate et des anti -TNF alpha , ajouter

l’abatacept injectable, un immuno dépresseur qui bloque l’activation

des lymphocytes T, au méthotrexate est parfois une option efficace

dans la polyarthrite rhumatoïde. Mais les effets indésirables sont

importants à considérer et on manque de recul dans ce domaine.

+ Lire “abatacept” (sub stances)

◾ Patients sous rituximab

Le rituximab injectable est un anti corps monoclonal dirigé contre

l’antigène CD20 présent à la surface des lymphocytes B.

En cas d’échec du méthotrexate et des anti -TNF alpha , ajouter le

rituximab au méthotrexate est parfois une option efficace dans la



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polyarthrite rhumatoïde. Mais les effets indésirables sont importants

à considérer et on manque de recul dans ce domaine.

+ Lire “rituximab” (sub stances)

◾ Patients sous tocilizumab

Il n’est pas démontré que, dans la polyarthrite rhumatoïde, le

tocilizumab injectable, in hibiteur des récepteurs de l’interleukine 6,

ait une meilleure balance bénéfices-risques que le rituximab en

association avec le méthotrexate en cas d’échec du méthotrexate

et des anti -TNF alpha .

+ Lire “tocilizumab” (sub stances)

◾ Patients sous baricitinib ou tofacitinib 2018

L’efficacité du baricitinib et du tofacitinib, des in hibiteurs de Janus

kinases 1, 2 et 3, est modeste et ne paraît pas supérieure à celle

de l’adalimumab, seul médicament obtenu par biotechniques

auquel ils ont été comparés, avec un recul d’utilisation moins long.

+ Lire “baricitinib ou tofacitinib” (sub stances)

• Anakinra : pas avec un anti -TNF alpha

L’association d’un anti -TNF alpha avec l’anakinra expose davantage

à des infections graves et à des neutropénies.


© Prescrire









◾ Patients sous ciclosporine

En raison de ses effets indésirables, la ciclosporine n’est utilisée

dans la polyarthrite rhumatoïde qu’en cas d’échec des principaux

anti rhumatismaux d’action lente, dans des formes sévères.


◾ Patients sous azathioprine

En raison de ses effets indésirables, l’azathioprine n’est utilisée

dans la polyarthrite rhumatoïde qu’en cas d’échec des principaux

anti rhumatismaux d’action lente, dans des formes sévères.


◾ Patients sous cyclophosphamide

En raison de ses effets indésirables, le cyclophosphamide à dose

immuno dépressive n’est utilisé dans la polyarthrite rhumatoïde

qu’en cas d’échec des principaux anti rhumatismaux d’action lente,



◾ Patients sous pénicillamine ou tiopronine

En raison de ses effets indésirables, la pénicillamine orale est

utilisée en cas d’échec des principaux anti rhumatismaux d’action

lente, dans des formes sévères.

La tiopronine, proche de la pénicillamine, n’est plus utilisée dans

la polyarthrite rhumatoïde.

+ Lire “pénicillamine ou tiopronine” (sub stances)

◾ Patients sous sels d’or

En raison de leurs effets indésirables, les sels d’or sont utilisés

en cas d’échec des principaux anti rhumatismaux d’action lente,


+ Lire “sels d’or” (sub stances)

Associations de traitements anti rhumatismaux

• Pénicillamine : éviter diverses associations

Le risque d’addition d’effets indésirables hémato logiques et

rénaux conduit à éviter d’associer la pénicillamine avec les sels

d’or, l’hydro xychloro quine et les immuno dépresseurs.

• Abatacept : pas avec un anti -TNF alpha

Un risque élevé d’infections sévères conduit à éviter d’associer

l’abatacept avec un anti -TNF alpha .



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20-2 Patients ayant une ostéoporose

20 Rhumatologie


Des médicaments causent une ostéoporose ou des

fractures ................................................................................................................................................. 170

Patient(e)s sous... .................................................................................................................. 170

Patients sous vitamine D ........................................................................................................... 170

Patients sous calcium ................................................................................................................... 170

Patients sous diphosphonate ................................................................................................. 170

Patientes sous raloxifène, bazédoxifène ou lasofoxifène ................................ 171

Patients sous tériparatide ou hormone para thyroïdienne recombinante

.................................................................................................................................171

Patients sous ranélate de strontium ................................................................................ 171

Patientes sous hormonothéra pie sub stitutive de la ménopause ............. 171

Patients sous calcitonine ........................................................................................................... 171

Patients sous dénosumab ......................................................................................................... 171

L

’ostéoporose est caractérisée par une perte de masse

osseuse et une modification de l’architecture de l’os

conduisant à une fragilité osseuse. Quand elle est importante,

elle contribue à la survenue de fractures, particulièrement

du poignet, du col du fémur et des vertèbres. Les fractures

liées à la fragilité osseuse provoquent souvent des troubles

de la marche, pertes d’autonomie, douleurs chroniques et

dépressions. Elles sont associées à une augmentation de la

mortalité. Les fractures des vertèbres sont souvent asymptomatiques.

Les patients sont généralement asym ptomatiques avant que

survienne une fracture. L’ostéoporose est définie par une

densité osseuse mesurée par ostéodensitométrie inférieure

d’au moins 2,5 déviations standard à la moyenne des adultes

jeunes.

Chez les femmes ménopausées, une densité osseuse basse

et un antécédent de fracture liée à un traumatisme léger

définissent une ostéoporose sévère.

L’ostéoporose physiologique est liée à l’âge. Les femmes

sont davantage exposées après la ménopause. Les autres

facteurs de risque sont la consommation d’alcool, de tabac

ou de caféine, un faible poids corporel, l’inactivité physique,

une ménopause précoce. Les fractures ostéoporotiques sont

deux fois moins fréquentes chez les hommes que chez les

femmes.

L’ostéoporose est parfois secondaire à des troubles métaboliques

ou endo criniens tels que l’hyper parathyroïdie,

l’hyper thyroïdie, le diabète, l’hyper corticisme, des troubles

diminuant les apports ou l’absorption de vitamine D ou de

calcium, la polyarthrite rhumatoïde, les insuffisances rénales

chroniques, le myélome multiple, une immobilisation prolongée,

etc.

Éviter les chutes et les fractures

La prévention et le traitement de l’ostéoporose visent à

prévenir les fractures sym ptomatiques. Cependant, la plupart

des fractures chez les femmes ménopausées surviennent en

l’absence d’ostéoporose.

Les mesures non médicamenteuses sont : la prévention des

chutes ; une activité physique régulière ; une exposition

adaptée au soleil, un apport en calcium par des laitages et

en vitamine D adéquat (un apport médicamenteux est parfois

justifié) ; une limitation de la consommation de tabac, d’alcool

et de caféine.

Il n’y a pas d’intérêt démontré du dépistage systématique

par ostéodensitométrie chez toutes les femmes ménopausées.

L’intérêt d’un traitement en termes de prévention primaire

de fractures n’est pas démontré.

Efficacité modeste des médicaments

L’apport de calcium et de vitamine D augmente la densité

osseuse. Les résultats des essais ayant évalué les effets sur

le risque de fracture sont contradictoires. La vitamine D

associée au calcium a une efficacité démontrée uniquement

chez les personnes au moins septuagénaires vivant en institution.

Un usage généralisé de l’association vitamine D +

calcium n’a qu’une efficacité minime.

Les diphosphonates sont le premier choix en prévention des

récidives de fracture, quand un médicament est envisagé.

En prévention des récidives de fractures vertébrales et non

vertébrales, notamment des fractures du col du fémur ou

du poignet, l’acide alendronique a une efficacité modeste

mais prouvée. Les bénéfices au-delà de 5 ans de traitement

ne semblent pas suffisants pour justifier les risques d’effets

indésirables. L’acide risédronique a aussi une efficacité

prouvée, du même ordre de grandeur que l’acide alendronique.

L’efficacité en prévention des récidives de fractures

non vertébrales n’est pas établie pour les autres diphosphonates.

Chez les femmes ménopausées qui ont une ostéoporose

sévère, l’acide alendronique est le diphosphonate le mieux

évalué. Chez les femmes ménopausées qui n’ont encore

jamais eu de fracture consécutive à un traumatisme léger,

les données concernant l’efficacité de l’acide alendronique

sont trop fragiles pour justifier l’exposition systématique à

ses effets indésirables.

Le raloxifène, un agoniste/antagoniste des récepteurs estrogéniques,

qui ne soulage pas les sym ptômes de la ménopause,

est une alternative en prévention secondaire des

récidives de fractures chez les femmes qui ne peuvent pas

ou ne souhaitent pas prendre de diphosphonate, en l’absence

de risque particulièrement élevé de thrombo se veineuse

profonde. Son efficacité est prouvée mais modeste en prévention

des récidives des fractures vertébrales symptomatiques

ou non, mais pas en prévention des récidives

des fractures non vertébrales. Le bazédoxifène et le lasofoxifène

n’apportent rien de plus.



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Chez les femmes ménopausées qui n’ont encore jamais eu

de fracture consécutive à un traumatisme léger, les données

concernant l’efficacité du raloxifène sont trop fragiles pour

justifier l’exposition systématique à ses effets indésirables.

L’hormonothéra pie sub stitutive de la ménopause a une

efficacité très modeste en termes de fractures face à des

effets indésirables cardio vasculaires et des cancers du sein

qui pèsent lourd dans la balance bénéfices-risques.

Le tériparatide et l’hormone para thyroïdienne recombinante

ont une efficacité modeste établie en prévention des fractures

vertébrales asym ptomatiques uniquement. Leur efficacité

modeste est moins bien établie que celle de l’acide alendronique

dans la prévention des fractures osseuses, avec des

effets indésirables parfois graves, et des incertitudes sur

leurs effets indésirables à long terme. En prévention de la

première fracture sym ptomatique chez les femmes ménopausées

ayant une ostéoporose, l’efficacité du tériparatide

n’est pas établie.

La calcitonine n’a pas d’intérêt dans l’ostéoporose.

Les isoflavones du soja ou du trèfle, et le fluor n’ont pas

d’efficacité établie pour prévenir les fractures.

En prévention secondaire ou en prévention d’une première

fracture sym ptomatique chez les femmes ménopausées

ayant une ostéoporose, le dénosumab et pour mémoire, le

ranélate de strontium ont une balance bénéfices-risques

défavorable.

L’évaluation des médicaments de l’ostéoporose est de faible

niveau de preuves chez les hommes. Aucun médicament n’a

d’efficacité démontrée de manière tangible, que ce soit en

prévention primaire ou secondaire.

Des médicaments causent une ostéoporose ou

des fractures


:



le létrozole ;







− etc.

Et aussi :





la sérotonine ;


− etc.






adolescents.













− etc.




Patient(e)s sous...

◾ Patients sous vitamine D

La vitamine D intervient principalement dans la régulation du

calcium et du phosphore et dans la minéralisation osseuse. Elle

est disponible sous forme de colécalciférol (alias vitamine D3) et

d’ergocalciférol (alias vitamine D2), le plus souvent utilisés par

voie orale, parfois sous forme injectable.

Un apport alimentaire en calcium adéquat, et une exposition

solaire adaptée assurant un apport adéquat en vitamine D, sont

des mesures non pharmacologiques de base pour la prévention

de l’ostéoporose. Une très faible part de la vitamine D nécessaire

est apportée par l’alimentation.

En prévention primaire des fractures, chez les femmes ménopausées,

l’apport de vitamine D associée à du calcium n’a pas

d’efficacité prouvée.

L’apport de calcium et de vitamine D augmente la densité osseuse.

Les essais ayant évalué les effets sur le risque de fracture sont

contradictoires. Chez les personnes au moins septuagénaires,

l’efficacité de la vitamine D associée au calcium est démontrée.

Elle évite 1 fracture pour environ 110 patients traités pendant 3 ans.

+ Lire “vitamine D” (sub stances)

◾ Patients sous calcium

Un apport alimentaire en calcium adéquat est une mesure non

pharmacologique de base pour la prévention de l’ostéoporose.

L’apport médicamenteux en calcium est utile chez certains patients,

notamment les personnes âgées de 70 ans ou plus, en institution.

Il n’est pas démontré qu’une alimentation enrichie en calcium soit

utile pour prévenir les fractures ostéoporiques.

Chez les personnes au moins septuagénaires vivant en institution,

l’efficacité anti fracturaire de la vitamine D associée au calcium est

démontrée. Elle réduit d’environ un quart les fractures du col du

fémur et autres fractures non vertébrales.

Quand une supplémentation en calcium est justifiée, les spécialités

à base de carbonate de calcium sont à préférer à celles à base de

phosphate de calcium et de citrate de calcium inappropriées pour

les patients atteints d’insuffisance rénale chronique.

+ Lire “calcium” (sub stances)

◾ Patients sous diphosphonate

Les diphosphonates sont le premier choix en prévention des

récidives de fracture. Associé à un apport suffisant en calcium et

vitamine D, l’acide alendronique est le diphosphonate de référence.

L’acide alendronique et l’acide risédronique ont un effet modeste

mais démontré sur les récidives de fractures vertébrales et non

vertébrales chez les femmes ménopausées ayant une ostéoporose

sévère. Chez des femmes ménopausées ayant une densité osseuse

basse et un antécédent de fracture, l’acide alendronique évite

environ 3 fractures sym ptomatiques vertébrales et 1 fracture du

col du fémur pour 100 patientes traitées pendant 3 ans.



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Les bénéfices des diphosphonates en prévention de la première

fracture ne sont pas solidement étayés. Chez des femmes ménopausées

ayant une densité osseuse basse, l’acide alendronique

a réduit de moitié environ la fréquence des fractures vertébrales

asym ptomatiques diagnostiquées par radiographie : soit environ 2

fractures vertébrales asym ptomatiques évitées pour 100 patientes

traitées durant 3 ans à 4 ans.


◾ Patientes sous raloxifène, bazédoxifène ou

lasofoxifène

Le raloxifène, le bazédoxifène et le lasofoxifène sont des agonistes-antagonistes

des récepteurs estro géniques.

Le raloxifène est une alternative à l’acide alendronique en prévention

des récidives de fractures chez les femmes ménopausées, en

l’absence de risque thrombo embolique.

Le raloxifène réduit le risque fracturaire vertébral en prévention

secondaire. Le risque de fractures non vertébrales n’est pas modifié.

Les bénéfices éventuels du raloxifène en prévention primaire ne

sont pas solidement étayés.

Le lasofoxifène est un autre agoniste-antagoniste des récepteurs

estro géniques qui n’apporte pas de progrès par rapport au

raloxifène.

+ Lire “Agonistes-antagonistes des récepteurs estro géniques :


◾ Patients sous tériparatide ou hormone parathyroïdienne

recombinante


n’apportent pas de bénéfice démontré en prévention primaire

des fractures.

Chez les femmes ménopausées en prévention des récidives de

fractures liées à une fragilité osseuse, le tériparatide et l’hormone

para thyroïdienne recombinante sont à éviter. Leur efficacité est

moins bien établie que celle de l’acide alendronique dans la

prévention des fractures osseuses et ils exposent à des effets

indésirables parfois graves, avec des incertitudes sur leurs effets

indésirables à long terme.

+ Lire “tériparatide et hormone para thyroïdienne

recombinante” (sub stances)

traitement estro progestatif pendant 5 ans a évité 5 fractures de

hanches chaque année pour 10 000 femmes traitées.

Sa balance bénéfices-risques est rarement favorable dans la

prévention des fractures ostéoporotiques.

+ Lire le chapitre 8-2 “Patientes ménopausées”


◾ Patients sous calcitonine

La calcitonine injectable n’a pas d’efficacité démontrée dans

l’ostéoporose.

La calcitonine est une hormone qui in hibe la résorption osseuse

en s’opposant à l’action des ostéoclastes.

Elle est cancérogène.

◾ Patients sous dénosumab

L’efficacité du dénosumab, un anti corps monoclonal humain qui

in hibe une cyto kine dénommée Rankl, en prévention des fractures

est probablement inférieure à celle de l’acide alendronique, trop

faible en regard des risques établis ou potentiels pour justifier

son utilisation. Il est utilisé par voie sous cutanée.

Le dénosumab a une balance bénéfices-risques défavorable.

+ Lire “dénosumab” (sub stances)


© Prescrire









◾ Patients sous ranélate de strontium

L’éventuel intérêt du ranélate de strontium, un cation proche du

calcium, en prévention primaire des fractures n’a pas été démontré,

il n’est plus commercialisé en France.

Chez les femmes ménopausées qui ont une ostéoporose sévère,

le ranélate de strontium a une efficacité modeste mais prouvée en

prévention des récidives des fractures vertébrales, sym ptomatiques

ou asym ptomatiques. En prévention des récidives de fractures

non vertébrales, notamment des fractures du col du fémur ou du

poignet, il n’a pas d’efficacité établie.

Le ranélate de strontium expose notamment à des troubles

neuro psychiques, des accidents thrombo emboliques et des morts

d’origine cardio vasculaire.

La balance bénéfices-risques du ranélate de strontium est défavorable.

+ Lire “ranélate de strontium” (sub stances)

◾ Patientes sous hormonothéra pie sub stitutive de

la ménopause

L’hormonothéra pie sub stitutive de la ménopause a une efficacité

très modeste, de l’ordre de 3 fractures évitées pour 1 000 femmes

traitées quelques années en prévention primaire, à mettre en

balance avec les effets indésirables cardio vasculaires et les cancers

du sein.

Dans l’essai WHI, chez des femmes ménopausées en prévention

de l’ostéoporose, sans dépistage par ostéodensitométrie, le



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20-3 Patients goutteux

20 Rhumatologie


Des médicaments causent une hyper uricémie .................. 173

Patient(e)s sous... .................................................................................................................. 173

Patients sous AINS .......................................................................................................................... 173


Patients sous colchicine .............................................................................................................. 173

Patients sous allopurinol ............................................................................................................ 173

Patients sous fébuxostat ............................................................................................................ 173

Patients sous probénécide........................................................................................................ 173

Patients sous canakinumab ..................................................................................................... 173

Patients sous pégloticase ou rasburicase .................................................................... 173

La goutte est une affection liée à l’accumulation de cristaux

d’acide urique au niveau articulaire. La crise de goutte se

manifeste par une inflammation articulaire aiguë avec douleur,

rougeur, chaleur, et œdème, généralement à la base du

gros orteil. En général, la crise cède en une semaine environ.

La répétition des crises est associée parfois à des dépôts

visibles et palpables de cristaux, les tophus, autour des

articulations affectées. La répétition des crises altère peu à

peu l’articulation.

Les reins sont parfois détériorés par des dépôts tissulaires

d’acide urique, ce qui conduit à une néphropathie goutteuse,

ou par des calculs d’acide urique dans les voies urinaires.

Hyperuricémie

La goutte est une conséquence d’une hyper uricémie, mais

la plupart des hyper uricémies ne se manifestent pas par la

goutte. Une hyper uricémie est généralement définie par une

concentration plasmatique en acide urique supérieure

à 0,42 mmol/litre (7 mg/100 ml) chez les hommes et 0,36 mmol/

litre (6 mg/ 100 ml) chez les femmes.

L’hyper uricémie est la conséquence d’une surproduction

d’acide urique ou d’une diminution de son élimination rénale.

Une augmentation de la production d’acide urique est liée

à un excès d’apport de purine dans l’alimentation, à certains

cancers et leurs traitements, et plus rarement à un défaut

d’une enzyme du métabo lisme des purines. Une diminution

de l’élimination urinaire est liée à une maladie rénale ou à

certains médicaments.

Goutte

Dans la crise de goutte, la glace appliquée localement apporte

un début de soulagement. Le paracétamol est souvent inefficace.

Le médicament de premier choix dans la crise de goutte est

un anti -inflammatoire non stéroïdien (AINS) dès les premiers

sym ptômes, à l’exclusion de l’aspirine et autres salicylés qui

diminuent l’élimination rénale d’acide urique. Le choix se

porte sur l’ibuprofène ou le naproxène, dont la balance

bénéfices-risques est la plus favorable. Un corti coïde par

voie générale est une alternative. Les données d’évaluation,

très modestes, montrent une efficacité du même ordre pour

les AINS et les corti coïdes. Et plutôt moins d’effets indésirables

avec les corti coïdes. La colchicine, d’utilisation plus

délicate en raison de sa marge théra peutique étroite, est

utilisée en dernier recours et à la posologie la plus faible

quand les AINS et les corti coïdes sont inefficaces ou trop

dangereux (antécédent d’allergie, ulcère gastroduodénal

évolutif, etc.). L’association colchicine + tiémonium + poudre

d’opium est à écarter car le tiémonium et la poudre d’opium

masquent les dia rrhées qui sont le premier signe de surdose

de colchicine.

Le canakinumab a une balance bénéfices-risques défavorable

dans le traitement sym ptomatique des crises de goutte.

Hypo-uricémiants

Un régime adapté pauvre en protéines diminue l’uricémie.

Si le patient souffre de crises de goutte répétées, développe

des tophus ou a des complications rénales de l’hyper uricémie,

un médicament hypo -uricémiant à long terme est à envisager.

Ce type de médicament ne doit pas être débuté à l’occasion

d’une crise de goutte car il pourrait prolonger la crise.

En cas d’hyper uricémie par surproduction d’acide urique, le

choix se porte sur l’allopurinol. En cas d’hyper uricémie liée

à une diminution de l’élimination d’acide urique, le choix se

porte soit sur l’allopurinol, soit sur un uricosurique tel que

le probénécide. Le fébuxostat n’a pas une balance bénéfices-risques

plus favorable que l’allopurinol. La pégloticase

a une balance bénéfices-risques défavorable dans les gouttes

sévères.

La diminution de l’uricémie en début de traitement hypo -

uricémiant expose à des crises de goutte du fait de la mobilisation

des cristaux autour de l’articulation. Une prévention

des crises de goutte est généralement utilisée pendant les

premières semaines par un AINS, ou la colchicine à faible

dose, avec hydratation abondante.

Lyse tumorale

L’hyper uricémie est une composante du syndrome de lyse

tumorale au cours des traitements de cancers, à côté de

divers troubles hydro électro lytiques dont l’hyper kalié mie.

Elle résulte de la destruction d’une grande quantité de cellules

tumorales. Elle expose à une insuffisance rénale aiguë, par

précipitation de cristaux dans les tubules rénaux.

Le traitement repose sur une hyper hydratation et l’alcalinisation

des urines, qui augmente l’élimination d’acide urique.

L’allopurinol est utilisé en prévention, et la rasburicase est

une autre option.

Le fébuxostat est à écarter dans cette situation.



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Des médicaments causent une hyper uricémie

Certains médicaments causent ou aggravent une hyper uricémie.






;




















− etc.

Les médicaments hypo -uricémiants, tels que l’allopurinol, le

fébuxostat, le probénécide, provoquent des crises de goutte

pendant les premiers mois de traitement.

Patient(e)s sous...

◾ Patients sous AINS

Les anti -inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont les médicaments

de premier choix dans la crise de goutte. Les AINS sont

utilisés aussi pour la prévention des crises de goutte dans les

premières semaines d’un traitement hypo -uricémiant. Le choix

se porte d’abord sur l’ibuprofène ou le naproxène.

Dans cette situation, l’aspirine et les autres salicylés sont à écarter

car ils diminuent l’élimination rénale de l’acide urique. Il en est de

même pour les coxibs, l’acéclofénac, le diclofénac et le piroxicam

qui exposent à un surcroît d’effets indésirables graves.



Un corti coïde par voie générale est envisageable pour soulager

une crise de goutte en cas d’inefficacité des AINS avant d’envisager

la colchicine de maniement plus délicat.


◾ Patients sous colchicine

La colchicine, un cyto toxique, est d’utilisation délicate en raison

de ses effets indésirables graves et de sa marge théra peutique

étroite. Elle est utilisée à la dose la plus faible possible et en dernière

option dans la crise de goutte quand les AINS et les corti coïdes

sont inefficaces ou trop dangereux (antécédent d’allergie, ulcère

gastroduodénal évolutif, etc.).

L’association colchicine + poudre d’opium + tiémonium a une

balance bénéfices-risques défavorable dans la crise de goutte

en raison de la présence de la poudre d’opium et du tiémonium

qui masquent les dia rrhées, un des premiers signes de surdose

parfois mortelle de la colchicine.

+ Lire “colchicine” (sub stances)

◾ Patients sous allopurinol

L’allopurinol est un médicament de premier choix pour traiter

l’hyper uricémie quand elle est sym ptomatique. Il est utilisé par

voie orale.

La diminution de l’uricémie en début de traitement hypo -uricémiant

est à l’origine de crises de goutte du fait de la mobilisation des

cristaux autour de l’articulation. Une prévention de ces crises est

en général utilisée pendant les premières semaines par la prise

d’un AINS.

+ Lire “allopurinol” (sub stances)

◾ Patients sous fébuxostat

Dans le traitement chronique des hyper uricémies sym ptomatiques,

le fébuxostat, un in hibiteur de la xanthine oxydase, par voie orale

n’a pas d’avantage démontré sur l’allopurinol.

Le fébuxostat est à écarter en prévention et en traitement d’une

hyper uricémie liée à un syndrome de lyse tumorale.

+ Lire “fébuxostat” (sub stances)

◾ Patients sous probénécide

Le probénécide est un uricosurique utilisé par voie orale dans la

goutte sans hyper uraturie pour diminuer l’élimination urinaire

d’acide urique. Il in hibe la réabsorption tubulaire rénale d’acide

urique. Il est parfois proposé en cas d’échec ou d’effets indésirables

excessifs de l’allopurinol.

Son utilisation est rendue délicate par sa pharmacocinétique

dose-dépendante et ses multiples inter actions, par in hibition de

la réabsorption tubulaire de nombreux médicaments.

+ Lire “probénécide” (sub stances)

◾ Patients sous canakinumab

Le canakinumab, un anti -interleukine-1 bêta , est proposé par voie

sous-cutanée dans les crises de goutte. Sa balance bénéfices-risques

est défavorable.

+ Lire “canakinumab” (sub stances)

◾ Patients sous pégloticase ou rasburicase

La rasburicase et pour mémoire la pégloticase sont des uricases

recombinantes.

La rasburicase est utilisée dans l’hyper uricémie sévère liée aux

traitements des cancers.

Chez les patients atteints de goutte sévère malgré un traitement

par in hibiteur de la xanthine oxydase tel que l’allopurinol, la

pégloticase a balance bénéfices-risques défavorable.

+ Lire “pégloticase ou rasburicase” (sub stances)


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20-4 Patients atteints d’arthrose

20 Rhumatologie


Des médicaments causent des douleurs articulaires

.......................................................................................................................................175

Patient(e)s sous... .................................................................................................................. 175



Patients sous acide hyaluronique ....................................................................................... 176

Patients sous insaponifiables d’avocat et de soja ................................................. 176

Patients sous harpagophyton ................................................................................................ 176

Patients sous glucosamine....................................................................................................... 176

Patients sous chondroïtine ....................................................................................................... 176

Patients sous diacéréine ............................................................................................................. 176

L

’arthrose est une altération progressive et définitive des

cartilages articulaires, qui touche progressivement les

autres tissus de l’articulation et l’os sous-jacent. Au fil des

années, le cartilage se fragilise, diminue d’épaisseur et disparaît

par endroits. L’os de l’articulation se remodèle et

s’hyper trophie, notamment en regard des surfaces articulaires

atteintes.

Toutes les articulations sont susceptibles d’être touchées,

en particulier les mains, les genoux et les hanches. Quand

elle est sym ptomatique, l’arthrose occasionne des douleurs

liées à l’activité, soulagées par le repos. Parfois des poussées

douloureuses surviennent et durent plusieurs jours voire

plusieurs semaines. L’arthrose s’accompagne d’une raideur

articulaire, surtout après un moment d’inactivité. Quand

l’altération du cartilage est importante, la mobilisation de

l’articulation devient difficile, provoquant une gêne plus ou

moins invalidante selon l’articulation atteinte. Une arthrose

asym ptomatique est souvent de découverte fortuite lors

d’une radiographie. Il y a peu de rapport entre l’importance

des anomalies visibles sur les radiographies, l’intensité des

douleurs et la gêne fonctionnelle.

Pas de cause précise

L’arthrose n’a pas de cause précise connue ; elle semble

augmenter avec l’âge et être liée à des contraintes mécaniques.

Les traumatismes importants et les déformations

d’une articulation sont des facteurs d’arthrose : par exemple,

l’arthrose de la hanche chez les personnes ayant une luxation

congénitale de la hanche ; ou l’arthrose de la cheville dans

les suites d’une fracture. L’arthrose sévère du genou est 2

à 3 fois plus fréquente chez les personnes obèses par rapport

à la population générale.

L’arthrose est plus fréquente dans certaines professions avec

une activité physique intense. Elle semble influencée par

des facteurs génétiques.

Les causes de douleurs articulaires sont nombreuses, à ne

pas confondre avec l’arthrose : infections virales ou bactériennes,

traumatismes, goutte, etc. D’autres maladies rhumatismales

sont à l’origine de douleurs articulaires, dont la

polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique, la

spondylarthrite ankylosante.

Traitement sym ptomatique de la douleur

En l’absence de traitement curatif ou préventif, le traitement

de l’arthrose est sym ptomatique : il vise à soulager la douleur

et à maintenir les fonctions articulaires. Diverses mesures

physiques non médicamenteuses et non chirurgicales sont

souvent proposées en première ligne. Des exercices de

renforcement musculaire ou une activité physique aérobie

telle que la marche soulagent les douleurs et réduisent la

gêne fonctionnelle de patients atteints de gonarthrose.

D’autres mesures semblent sans risque démesuré, même si

leur efficacité n’est pas solidement prouvée : kinésithéra pie,

orthèses, application locale de chaleur ou de froid, ultrasons,

réduction de poids chez les personnes en sur poids ou obèses,

utilisation d’une canne en cas d’arthrose des membres inférieurs,

balnéothéra pie, etc. L’intérêt de l’électrostimulation

est négligeable au-delà d’un effet placebo. La chirurgie, dont

la pose d’une prothèse, est parfois une option dans les cas

les plus gênants, efficace en termes de douleur et d’autonomie,

avec un risque élevé de thrombo phlébite en cas d’intervention

sur une grosse articulation.

Parmi les antalgiques non spécifiques, le paracétamol est

celui qui a la balance bénéfices-risques la plus favorable à

posologie maîtrisée. L’application locale d’un anti -

inflammatoire non stéroïdien (AINS) a un effet antalgique

modeste et fugace. Quand un AINS par voie orale est choisi,

le naproxène et l’ibuprofène sans dépasser 1 200 mg par

jour ont les balances bénéfices-risques les plus favorables.

Quand les douleurs ne sont pas suffisamment soulagées par

ces antalgiques, il n’est pas démontré que les opioïdes dits

faibles tels que la codéine, exposent à moins de risques que

la morphine avec laquelle ils partagent les effets indésirables

communs aux opioïdes. La dihydro codéine, l’opium en

poudre, le tramadol n’ont pas d’avantage par rapport à la

codéine.

Les corti coïdes par voie générale pour soulager les douleurs

liées à l’arthrose exposent à des effets indésirables démesurés

lors d’une utilisation prolongée.

Les injections intra -articulaires de corti coïdes sont à réserver

à des situations où la douleur est intense et non contrôlée

par les antalgiques et les moyens physiques. Leur effet

antalgique est transitoire, l’efficacité n’est pas démontrée

sur la gêne fonctionnelle et elles exposent à un risque d’infections.

Les injections intra -articulaires d’acide hyaluronique sont à

éviter. Elles ont un effet antalgique au mieux modeste qui

ne justifie pas leurs effets indésirables (réactions locales,

prolongées, parfois graves).



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Les insaponifiables d’avocat et de soja et l’harpagophyton

par voie orale ont une efficacité non établie au-delà d’un

effet placebo et ont des effets indésirables.

La glucosamine, la chondroïtine et la diacéréine ont une


Des médicaments causent des douleurs

articulaires

Une arthrose se caractérise par une modification du cartilage

articulaire. Notre recherche documentaire n’a pas recensé de

médicament qui cause des altérations des cartilages articulaires.

Par ailleurs, des médicaments causent des douleurs articulaires

à ne pas confondre avec des douleurs arthrosiques.

Les médicaments qui exposent à des douleurs articulaires sont

principalement :

− des cyto toxiques taxanes : le paclitaxel, le docétaxel, le cabazitaxel

;

− des in hibiteurs de l’aromatase : l’anastrozole, l’exémestane,

le létrozole ;

− un cyto toxique : le temsirolimus ;

− un anti estro gène : le tamoxifène ;

− un anti andro gène : l’enzalutamide ;

− des rétinoïdes : l’isotrétinoïne, l’alitrétinoïne (soudure prématurée

des cartilages de conjugaison), le bexarotène ;


le propylthiouracile ;


− des anti biotiques : la clarithromycine, les fluoro quinolones, la

fluméquine et pour mémoire l’acide pipémidique ;

− les gliptines ;


− les anti histaminiques H2 ;

− des immuno dépresseurs : le sirolimus, l’évérolimus, l’azathioprine

(lié à une hyper sensibilité), l’acide mycophéno lique, le

tacrolimus, l’ustékinumab ;

− des in hibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase

inverse du HIV ;

− des anti tuberculeux : la rifabutine, la bédaquiline ;

− des anti paludiques : l’association artéméther + luméfantrine ;

− un anti parasitaire : l’ivermectine ;

− les interférons alfa et bêta (lié aux sym ptômes pseudo grippaux) ;

− des anti épileptiques : le phéno barbital (lié au rhumatisme gardénalique),

la primidone, la gabapentine ;

− etc.

Et aussi :


de l’endo thélium vasculaire) : le sunitinib, le sorafénib, le bévacizumab,

le ranibizumab ;

− des anti tumoraux in hibiteurs de tyrosine kinases dirigées contre

d’autres récepteurs : l’imatinib, le dasatinib, le nilotinib, le crizotinib,

le bosutinib, le ponatinib, le vémurafénib, l’ibrutinib ;

− d’autres cyto toxiques et anti tumoraux : le trastuzumab, l’alemtuzumab,

l’ibritumomab, la brentuximab védotine, l’ixabépilone,

le raltitrexed, la vinflunine, la trabectédine, le pomalidomide, le

lénalidomide, le témozolomide, l’éribuline, le mifamurtide, la

capécitabine, le bortézomib, le vismodégib, la cladribine, pour

mémoire le catumaxomab;


− des hypo tenseurs : les bêta bloquants ; la prazosine ; le losartan ;

− un hypo cholestérolémiant : l’ézétimibe ;

− un hypo glycémiant : pour mémoire la rosiglitazone ;

− un médicament ayant un effet hormonal : la tibolone ;


− un immuno dépresseur : le bélatacept ;

− un anti -infectieux : la telbivudine ;

− des anti biotiques : la colistine ; la quinupristine + dalfopristine ;

− des anti tuberculeux : le pyrazinamide (douleurs liées à une hyper -

uricémie), l’éthambutol (douleurs liées à une hyper sensibilité) ;

− des anti parasitaires : les nitro-imidazolés ;

− un anti fongique : la terbinafine (associées à des rashs) ;

− un anti parkinsonien : la rasagiline ;

− un médicament de la sclérose en plaques : le glatiramère ;

− un médicament diminuant la pression intra oculaire : le latanoprost

;

− des anti asthmatiques : le montélukast, l’omalizumab, les cromones

;

− un neuro leptique : la palipéridone ;

− des anti dépresseurs : les in hibiteurs dits sélectifs de la recapture

de la sérotonine (IRS) ; la miansérine, la mirtazapine ; la

venlafaxine ;

− un médicament utilisé dans l’insomnie : la mélatonine ;

− les anti -TNF alpha ;

− des médicaments utilisés dans certaines inflammations : la

sulfasalazine (douleurs liées à une hyper sensibilité), la mésalazine,

l’olsalazine ;


;

− un médicament utilisé dans l’ostéoporose : la calcitonine ;


− un anti progestatif : la mifépristone ;

− un médicament utilisé dans la mucoviscidose : l’ivacaftor ;

− l’hormone de croissance : la somatropine ;

− les facteurs de croissance granulocytaire : le plerixafor ;

− un médicament utilisé dans la maladie de Cushing et l’acromégalie

: le pasiréotide ;

− des médicaments utilisés dans la mucopolysaccharidose de

type I et II : la laronidase, l’idursulfase ;

− un médicament utilisé dans le purpura thrombo pénique : le

romiplostim ;

− un agoniste de la thrombo poïétine : l’eltrombopag ;

− la gonadoréline ;

− un médicament utilisé dans la maladie de Gaucher : l’éliglustat ;

− etc.

Patient(e)s sous...


Le paracétamol est l’antalgique de premier choix en cas de douleurs

liées à l’arthrose. En cas d’effet insuffisant du paracétamol, le

naproxène, ou l’ibuprofène sans dépasser 1 200 mg par jour, des

AINS, sont une alternative en tenant compte de leur profil d’effets

indésirables notamment digestifs, rénaux, cutanés et cardiaques.

Les AINS en application locale ont une efficacité modeste et

fugace. Ils exposent à des effets indésirables cutanés et généraux

de fréquence variable selon les patients et les conditions d’application

telles qu’une surface cutanée étendue, une peau lésée, un

pansement occlusif, etc.

Quand les douleurs persistent à un niveau non tolérable malgré

les traitements précédents, il n’est pas démontré que les opioïdes

dits faibles tels que la codéine, exposent à moins de risques que

la morphine avec laquelle ils partagent les effets indésirables

communs aux opioïdes. La dihydro codéine, l’opium en poudre,

le tramadol, d’autres opioïdes, n’ont pas d’avantage par rapport

à la codéine.







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Les corti coïdes par voie générale dans le traitement des douleurs

de l’arthrose exposent à des effets indésirables démesurés lors

de traitements prolongés.

Les injections intra -articulaires de corti coïdes ont un effet antalgique

transitoire, une efficacité non démontrée sur la gêne fonctionnelle

et des effets indésirables locaux dont des infections. Des effets

indésirables généraux à distance de l’articulation sont prévisibles

du fait d’une diffusion dans la circulation générale.


◾ Patients sous acide hyaluronique

L’acide hyaluronique est un composé physiologique, une macromolécule

polysaccharidique sécrétée par certaines cellules de la

synoviale, qui a un rôle dans la viscosité du liquide articulaire.

Les injections intra -articulaires d’acide hyaluronique ont un effet

antalgique modeste au prix d’effets indésirables parfois graves,

notamment sur le plan fonctionnel.

Ces injections exposent à des effets indésirables locaux, dont des

douleurs prolongées, des épanchements articulaires et des inflammations

au site d’injection, et des effets indésirables généraux :

fièvres, réactions anaphylactoïdes.

La balance bénéfices-risques des injections d’acide hyaluronique

est défavorable.

La balance bénéfices-risques de la diacéréine est défavorable.

+ Lire “diacéréine” (sub stances)


© Prescrire









◾ Patients sous insaponifiables d’avocat et de soja

Les insaponifiables d’avocat et de soja ont une efficacité symptomatique

minime et de pertinence clinique discutable dans

l’arthrose, mais ne sont pas dénués d’effets indésirables.

Les effets indésirables sont principalement des troubles digestifs :

dia rrhées voire colites, épigastralgies. Des atteintes hépatiques,

des hyper sensibilités, des eczémas ont aussi été observés.

◾ Patients sous harpagophyton

L’Harpagophytum procumbens, alias harpagophyton ou griffe

du diable, est une plante africaine dont la racine est utilisée pour

soulager des sym ptômes articulaires mineurs. Il n’a pas d’efficacité

antalgique établie au-delà d’un effet placebo.

Les effets indésirables sont principalement digestifs avec nausées,

gastralgies, dia rrhées, dyspepsies et parfois saignements digestifs.

Les inter actions médicamenteuses avec l’harpagophyton n’ont

pas été étudiées.

◾ Patients sous glucosamine

La glucosamine par voie orale, n’est pas efficace, au-delà d’un effet

placebo, ni pour soulager la douleur ni pour freiner l’évolution

de l’arthrose.

La balance bénéfices-risques de la glucosamine est défavorable.

+ Lire “glucosamine” (sub stances)

◾ Patients sous chondroïtine

La chondroïtine est un acide mucopolysaccharidique, présent

dans les cartilages. La chondroïtine n’est pas efficace, au-delà

d’un effet placebo, ni pour soulager la douleur ni pour freiner

l’évolution de l’arthrose.

Les effets indésirables de la chondroïtine sont principalement des

troubles cutanés : érythèmes, urticaires, eczémas ; des troubles

digestifs et de rares cas d’œdèmes de Quincke ; des vertiges.

Les inter actions médicamenteuses avec la chondroïtine n’ont pas

été étudiées.

La balance bénéfices-risques de la chondroïtine est défavorable.

◾ Patients sous diacéréine

La diacéréine, un dérivé de l’anthraquinone, utilisé par voie orale,

a une efficacité clinique non démontrée dans l’arthrose, ses effets

indésirables sont disproportionnés.



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22 Uro-néphrologie

22-1 Patients ayant une incontinence d’urine

Des médicaments causent ou aggravent les

incontinences d’urine ..................................................................................................... 177

Patient(e)s sous... .................................................................................................................. 177

Patients sous médicament de l’incontinence urinaire atropinique ........ 177

Patients sous mirabégron ......................................................................................................... 178

Patients sous duloxétine ............................................................................................................ 178

Patients sous toxine botulique de type A..................................................................... 178

Pour les patients qui ont une incontinence urinaire d’origine

neuro logique ou liée à une “hyper activité vésicale” idiopathique,

la toxine botulique de type A suspend temporairement

l’incontinence pendant quelques mois chez certains patients,

avec des risques et des contraintes.

On utilise le sondage vésical en cas de rétention d’urine.

Dans tous les cas, le port de protections rend service à titre

de précaution et en cas d’échec du médicament.

L

’incontinence d’urine est une perte d’urine involontaire.

Les patients sont parfois très gênés dans leur vie quotidienne.

Les principaux types d’incontinence d’urine sont :

– l’incontinence d’effort, qui est liée à une insuffisance du

sphincter urétral. Elle survient en cas d’hyper pression abdominale,

en cas d’effort physique, de toux, d’éternuement, etc. ;

– l’incontinence par impériosité, qui est liée à une contraction

inopinée du muscle détrusor de la vessie sans sym ptôme

annonciateur et que le patient ne peut réprimer. C’est la forme

d’incontinence la plus fréquente chez les patients âgés. Sa

cause est en général inconnue. Elle survient parfois dans le

cadre d’une maladie neuro logique et on parle alors d’hyperréflexie

du détrusor ;

– des incontinences mixtes, avec association des circonstances

de survenue des mictions involontaires ;

– les mictions par regorgement, conséquence des rétentions

d’urine ;

– l’incontinence conséquence de troubles des fonctions

mentales, les démences par exemple ;

– les incontinences urinaires fonctionnelles liées à des difficultés

de se rendre seul aux toilettes (troubles de la marche,

handicap, troubles neuro psychiques tels que somnolence ou

dépression) ou à une augmentation du volume des urines

(apports excessifs de liquide, prise de diurétiques, le diabète

insipide).

Le traitement dépend du type d’incontinence et de sa cause.

Le traitement des incontinences d’effort repose sur des

techniques locales non invasives ; la rééducation des muscles

pelviens constitue le premier choix. L’option chirurgicale est

à réserver dans un deuxième temps. Il n’y a pas de place

pour les médicaments. La duloxétine proposée pour les

patientes ayant une incontinence d’effort a une efficacité

sym ptomatique incertaine mais des effets indésirables établis

et parfois graves.

Pour les patients qui ont une incontinence par impériosité,

les médicaments atropiniques ont une efficacité symptomatique

modeste et exposent à des effets indésirables

parfois graves. L’oxybutynine, partage le même profil d’effets

indésirables mais n’est pas connue pour exposer à un allongement

de l’intervalle QT de l’électrocardio gramme.

Le mirabégron a une efficacité au mieux mineure et pas

supérieure à celle des atropiniques dans l’incontinence par

impériosité, et des effets indésirables parfois graves.

Des médicaments causent ou aggravent les

incontinences d’urine

“Incontinences d’urine médicamenteuses”Fiche E22c

Les médicaments qui causent ou aggravent une incontinence

urinaire, sont principalement :

− des psychotropes ayant des effets sédatifs tels que les benzodiazépines.

D’autres ont en plus des effets alpha bloquants modérés

: les neuro leptiques, notamment la clozapine, l’olanzapine,

la quétiapine, la rispéridone et pour mémoire l’indoramine ; les

anti dépresseurs imipraminiques ;

− les anti cholinestérasiques qui sont des parasympatho mimétiques,

exposent à des incontinences urinaires par contraction du

détrusor et relaxation du sphincter vésical : le donépézil, la

galantamine, la rivastigmine ;

− un sympatho mimétique agoniste des récepteurs bêta 3-

adrénergiques dans l’incontinence urinaire par relaxation de

la vessie : le mirabégron ;

− des hypo tenseurs centraux : la clonidine, la moxonidine, la

guanfacine utilisée aussi dans le déficit de l’attention avec

hyper activité ;

− les estro progestatifs et les estro gènes non associés utilisés pour

le traitement hormonal sub stitutif de la ménopause ;

− les alpha -1 bloquants :

Des médicaments in hibent les récepteurs alpha -1 localisés en

post-synaptique et réduisent le tonus sympathique. Les alpha -1

bloquants utilisés en théra peutique sont principalement :

− les alpha bloquants tels que le moxisylyte et ceux utilisés dans

l’hyper trophie bénigne de la prostate : l’alfuzosine, la doxazosine,

la prazosine, la silodosine, la tamsulosine, la térazosine ;

ou dans l’hyper tension artérielle : la prazosine, l’urapidil ;

− des neuro leptiques : la chlorpromazine, l’halopéridol ; des

neuro leptiques dits “atypiques” : l’amisulpride, la quétiapine,

la palipéridone, le sertindole ; des neuro leptiques cachés : la

dompéridone, pour mémoire l’indoramine ;

− des bêta bloquants qui ont aussi un effet alpha -bloquant : le

labétalol, le carvédilol ;

− un anti dépresseur : pour mémoire la trazodone (par blocage

des récepteurs centraux alpha -1 adrénergiques) ;

− etc.

Patient(e)s sous...

◾ Patients sous médicament de l’incontinence

urinaire atropinique

L’efficacité des médicaments atropiniques est modérée. Quand

un atropinique est malgré tout proposé, il est plus prudent d’en



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22-1 Patients ayant une incontinence d’urine

choisir un qui n’est pas connu pour exposer à un allongement de

l’intervalle QT de l’électrocardio gramme, tel que l’oxybutynine.

+ Lire “Atropiniques de l’incontinence urinaire” (sub stances)

◾ Patients sous mirabégron

Le mirabégron a une efficacité mineure, proche de celle des

atropiniques, dans le traitement de l’incontinence urinaire par

impériosité. Du fait d’un profil d’effets indésirables moins connu

que celui des atropiniques, il est prudent d’éviter d’utiliser le

mirabégron dans l’incontinence urinaire.

+ Lire “mirabégron” (sub stances)

◾ Patients sous duloxétine

La duloxétine est un in hibiteur de la recapture de la sérotonine et

de la nor adrénaline, comme la venlafaxine et le milnacipran. Elle

a une efficacité incertaine dans l’incontinence urinaire d’effort, et

ses effets indésirables sont nombreux et parfois graves.


◾ Patients sous toxine botulique de type A

Dans l’incontinence urinaire d’origine neuro logique et l’“hyperactivité

vésicale” idiopathique, l’efficacité d’une séance d’injections

de toxine botulique de type A dure quelques mois. Elle supprime

totalement les épisodes d’incontinence urinaire chez un patient

sur cinq en cas d’hyper activité vésicale idiopatique et chez un

tiers des patients en cas d’incontinence d’origine neuro logique.

Ses effets indésirables, y compris ceux liés à son administration

réalisée sous cystoscopie, conduisent à réserver cette technique

à des patients très gênés, et bien informés de ses limites.

+ Lire “toxine botulique de type A” (sub stances)

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22-2 Patients ayant une infection urinaire

22 Uro-néphrologie


Des médicaments exposent à des cystites non

infectieuses ou à des infections urinaires ................................... 180

Patient(e)s sous... .................................................................................................................. 180


Patients sous sulfaméthoxazole + triméthoprime ................................................ 180

Patients sous sulfaméthizol ..................................................................................................... 180

Patients sous fosfomycine trométamol ......................................................................... 180

Patients sous nitrofurantoïne ................................................................................................. 180

Patients sous acide pipémidique ou fluméquine ................................................... 181

Patients sous bêta lactamine ................................................................................................... 181

Patients sous triméthoprime 2018 ...................................................................................... 181


Patients sous cranberry ............................................................................................................... 181

Le diagnostic d’une infection urinaire est évoqué en cas de

brûlures ou de douleurs en urinant. Parfois la fièvre est

au premier plan. L’infection est confirmée par la présence

d’une bactériurie supérieure ou égale à 10 puissance 5 par

ml (ou 10 puissance 3 par ml quand les bactéries en cause

sont Escherichia coli ou Staphylococcus saprophyticus) avec

une leucocyturie au moins égale à 10 puissance 4 par ml.

Les germes en cause sont le plus souvent des entéro bactéries

à Gram négatif, notamment E. coli. On détecte parfois aussi

S. saprophyticus, chez les femmes, des entéro coques et des

Pseudomonas.

Le pronostic et les complications éventuelles d’une infection

urinaire sont très différents selon les situations cliniques

(âge, sexe, antécédents, etc.).

Chez les femmes en dehors de la grossesse

L’infection urinaire est plus fréquente chez les femmes jeunes

sexuellement actives, et survient aussi souvent chez les

femmes ménopausées. Le diagnostic est en général fondé

sur l’association de brûlures ou de douleurs en urinant (alias

dysurie), d’une fréquence accentuée des mictions (alias

pollakiurie), d’une absence de pertes vaginales et d’une

absence de prurit vaginal. La plupart sont des infections

urinaires basses non compliquées alias cystites aiguës

simples, c’est-à-dire sans fièvre, non associées à une malformation

urinaire ni à une maladie notamment un diabète,

en dehors d’une grossesse, d’une insuffisance rénale ou

d’une immuno dépression et en l’absence d’infection urinaire

au cours des trois derniers mois. Le risque de complication

est faible. Un traitement court est envisageable, c’est-à-dire

en dose unique ou sur 3 jours. L’efficacité de la fosfomycine

trométamol orale en dose unique, avec des effets indésirables

modérés comparés aux autres options, en fait l’antibiotique

de premier choix. Les autres options sont : le pivmécillinam,

une bêta -lactamine, certaines fluoro quinolones en dose

unique (notamment ciprofloxacine, ofloxacine). L’association

sulfaméthoxazole + triméthoprime (alias cotrimoxazole) et

la nitrofurantoïne sont des options dont la balance bénéfices-risques

est moins favorable que celle du pivmécillinam

ou des fluoro quinolones. En cas de récidives, le traitement

de chaque épisode, dès l’apparition des premiers signes

cliniques, est la stratégie qui limite au mieux l’utilisation

d’antibiotiques, sans nuire en termes d’efficacité.

En cas de malformation urinaire ou de pathologie sousjacente,

le risque d’atteinte rénale conduit à des traitements

plus longs : par fluoro quinolone ou cotrimoxazole. Les

entéro bactéries impliquées dans les infections urinaires sont

souvent résistantes à l’ampicilline et l’amoxicilline. L’association

avec l’acide clavulanique réduit le risque de résistance

mais augmente le risque de dia rrhée. La nitrofurantoïne est

à réserver aux cas de résistance aux autres anti biotiques,

du fait de ses effets indésirables graves.

Les céphalo sporines par voie orale dites de première génération

(le céfaclor, la céfalexine et le céfadroxil) n’ont pas

une activité suffisante sur les bactéries Gram négatif à l’origine

d’infections urinaires. Les céphalo sporines dites de

deuxième génération, dont le céfuroxime, ont une activité

un peu plus stable sur les entéro bactéries Gram négatif que

celles dites de première génération. Les céphalo sporines

dites de troisième génération, injectables et le céfixime, sont

des bêta lactamines à large spectre d’activité anti bactérienne,

souvent actives sur les entéro bactéries Gram négatif résistantes

aux autres bêta lactamines. Mieux vaut réserver leur

utilisation aux situations graves afin de limiter le développement

de résistances à des anti biotiques particulièrement

utiles.

Pour réduire les récidives d’infection urinaire, il est conseillé,

sans preuve d’efficacité, de boire abondamment, d’uriner

régulièrement, d’uriner après un rapport sexuel, d’éviter les

spermicides. La consommation quotidienne de jus de cranberry

(alias canneberge à gros fruits) semble avoir une

efficacité préventive modeste, sans efficacité curative.

Pyélonéphrite aiguë

Les pyélonéphrites aiguës sont des infections bactériennes

du parenchyme rénal. Elles sont évoquées en cas de douleurs

abdominolombaires et de fièvre élevée souvent associées

à des signes d’infection urinaire. Elles sont dites simples

quand elles atteignent les femmes jusqu’alors en bonne

santé, en dehors de la grossesse. Afin d’éviter la survenue

de complications, une anti biothéra pie probabiliste de première

ligne est généralement débutée sans attendre les

résultats de l’antibiogramme. Le choix de l’antibiotique est

ensuite adapté selon les résultats de l’antibiogramme et

l’évolution clinique.

En cas de pyélonéphrite aiguë simple, une fluoro quinolone

orale, ciprofloxacine ou ofloxacine, est le premier choix

probabiliste. La voie parentérale est une option quand des

troubles digestifs gênent la prise orale. Quand le risque de

résistance aux fluoro quinolones est élevé, une céphalo sporine



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dite de troisième génération injectable est à préférer, la

ceftriaxone étant la plus éprouvée. Les aminosides par voie

parentérale, telle la gentamicine, sont parfois utilisés en

association avec un autre anti biotique en cas de pyélonéphrite

aiguë compliquée, à l’hôpital, pendant 1 jour à 3 jours en

début de traitement.

Chez les femmes enceintes

La grossesse augmente le risque d’infections urinaires, qui

sont facteurs de prématurité et d’hypo trophie fœtale. Les

changements anatomiques des voies urinaires prédisposent

aux pyélonéphrites. De plus, la grossesse s’accompagne

d’un certain degré d’immuno dépression.

L’antibiotique de premier choix (fosfomycine trométamol)

dans les infections non compliquées en dehors de la grossesse,

les fluoro quinolones et le cotrimoxazole ne sont pas

appropriés en cas de grossesse, en raison des risques auxquels

ils exposent l’enfant à naître ou du manque d’évaluation


Mieux vaut effectuer un examen cyto bactériologique des

urines avant de débuter une anti biothéra pie probabiliste,

puis l’adapter selon les résultats de l’antibiogramme. Les

premiers choix en cas de grossesse sont l’association amoxicilline

+ acide clavulanique ou le céfuroxime, quel qu’en soit

le terme. En cas d’allergie aux bêta lactamines, le choix de

l’antibiothéra pie est délicat. La norfloxacine est une option,

en évitant le dernier trimestre de la grossesse et l’approche

de la naissance. La nitrofurantoïne est une option au deuxième

et au début du troisième trimestre de la grossesse en

évitant le premier trimestre, et l’approche de l’accouchement.

Le cotrimoxazole est une option au deuxième trimestre.

En cas de pyélonéphrite, la grossesse change peu le choix

de l’antibiothéra pie, sauf à proximité de la naissance : d’abord

une céphalo sporine dite de troisième génération, le céfotaxime

quel que soit le terme de la grossesse. La ceftriaxone

est à éviter près de la naissance. La gravité de l’infection

justifie parfois le recours à la ciprofloxacine ou à un antibiotique

à spectre large peu éprouvé dans la grossesse.

Chez les hommes

Les infections urinaires sont rares chez les hommes, surtout

avant 50 ans. En cas d’affection fébrile, une pyélonéphrite

ou une prostatite sont à évoquer.

Dans un premier temps l’antibiothéra pie est probabiliste.

Faute d’évaluation clinique comparative, le choix se fait,

parmi les anti biotiques qui diffusent dans la prostate, sur

des arguments bactériologiques et par extrapolation des

données obtenues dans les infections urinaires chez les

femmes : d’abord une fluoro quinolone, telle que la ciprofloxacine.

Le choix est ensuite adapté selon l’antibiogramme.

Quand la clinique fait évoquer une infection grave, une

céphalo sporine dite de troisième génération, telle que la

ceftriaxone, est proposée, en raison d’un large spectre antibactérien.

Des médicaments exposent à des cystites non

infectieuses ou à des infections urinaires

Les cystites sont en général d’origine infectieuse.

Il arrive cependant que la persistance des signes cliniques (pollakiuries,

mictions impérieuses, brûlures mictionnelles, douleurs

hypo gastriques, et parfois hématuries) contraste avec des examens

cyto bactériologiques des urines montrant une leucocyturie mais

pas de germe. Une cause médicamenteuse est alors à envisager,

entre autres.

Les médicaments impliqués dans des cystites non infectieuses


− certains anti -inflammatoires non stéroïdiens (AINS), notamment

l’acide tiaprofénique ;

− certains cyto toxiques, notamment le cyclophosphamide et

l’ifosfamide ;

− un agoniste-antagoniste des récepteurs aux estro gènes : l’ospémifène

;

− etc.

Les médicaments qui exposent à des infections urinaires sont

principalement :

− les gliflozines (lié à la présence de sucre dans les urines) ;

− les immuno dépresseurs ;

− un anti tumoral : la trastuzumab emtansine ;



;

− la toxine botulique ;

− etc.

Patient(e)s sous...


Les fluoro quinolones sont des anti biotiques généralement efficaces

dans les infections urinaires des adultes.

Des effets indésirables graves tels que des syndromes de Lyell,

des torsades de pointes et des hépatites fulminantes rendent la

balance bénéfices-risques de la moxifloxacine défavorable.


◾ Patients sous sulfaméthoxazole + triméthoprime

Le sulfaméthoxazole + triméthoprime, alias cotrimoxazole, est

l’association d’un sulfamide et de triméthoprime, un anti folique.

Il est en général efficace dans les infections urinaires.


◾ Patients sous sulfaméthizol

Le sulfaméthizol est un sulfamide utilisé par voie orale dans les

cystites. Il n’est pas adapté dans les infections urinaires compliquées

car les concentrations obtenues dans le sang et les tissus

sont faibles. Son profil d’effets indésirables et ses inter actions

sont ceux des sulfamides. Sa demi-vie d’élimination plasmatique

est de l’ordre de 1,5 à 3 heures.


◾ Patients sous fosfomycine trométamol

La fosfomycine trométamol est en général efficace dans les

infections urinaires.

La fosfomycine trométamol par voie orale n’a été évaluée qu’en

dose unique dans les infections urinaires non compliquées de la

femme. C’est le traitement de premier choix dans cette situation.

Ce traitement court n’est pas approprié en cas de grossesse. La

forme injectable, fosfomycine trométamol en sel disodique, est

utilisée dans certaines infections graves, en association avec

d’autres anti biotiques.

+ Lire “fosfomycine trométamol” (sub stances)

◾ Patients sous nitrofurantoïne

La nitrofurantoïne est efficace en général dans les infections urinaires.

La fréquence de ses effets indésirables graves limite son

emploi aux situations de résistance aux autres anti biotiques. Il est



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justifié de ne pas l’utiliser en traitements prolongés en continu ou

intermittent du fait d’effets indésirables disproportionnés.

+ Lire “nitrofurantoïne” (sub stances)

◾ Patients sous acide pipémidique ou fluméquine

La fluméquine et pour mémoire l’acide pipémidique sont des quinolones

orales utilisées dans le traitement des infections urinaires.

+ Lire “acide pipémidique ou fluméquine” (sub stances)






◾ Patients sous bêta lactamine

• Patients sous amoxicilline ou céphalo sporine

L’amoxicilline et les céphalo sporines sont utilisées entre autres pour

le traitement des infections urinaires du bas appareil. Cependant,

les entéro bactéries résistantes à l’ampicilline et l’amoxicilline sont

répandues. L’association de l’acide clavulanique réduit le risque

de résistance mais augmente le risque de dia rrhée.

• Patientes sous pivmécillinam

Le pivmécillinam est une option en cas de cystite aiguë. Du fait de

son mode d’action différent de celui des autres bêta lactamines, il

n’y a pas de résistance croisée connue entre le pivmécillinam et

d’autres bêta lactamines.

• Patients sous témocilline

En cas d’infection documentée à bactérie Gram négatif, la témocilline

est une alternative aux anti biotiques à large spectre.



+ Lire “pivmécillinam” (sub stances)

+ Lire “témocilline” (sub stances)

◾ Patients sous triméthoprime 2018

Le triméthoprime non associé est une option dans certaines cystites

aiguës simples, en tenant compte du risque tératogène. Il est à

éviter pendant la grossesse et aussi en cas de désir de grossesse.

+ Lire “triméthoprime” (sub stances)


Les effets indésirables rénaux des aminosides les font réserver à

des situations où il y a de fortes raisons de les préférer à d’autres

anti biotiques.


aminosides. D’autres aminosides tels que l’amikacine ou la

tobramycine sont utilisés.


◾ Patients sous cranberry

La consommation quotidienne de jus de cranberry (canneberge

à gros fruits) semble avoir une efficacité modeste en prévention

des infections urinaires.

Des augmentations de l’INR et des hémorragies graves ont été

observées chez des patients sous anti vitamine K lors de l’ajout

de jus de cranberry.

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22-3 Patients ayant une énurésie nocturne

22 Uro-néphrologie

22-3 Patients ayant une énurésie nocturne


énurésies nocturnes .......................................................................................................... 182

Patient(e)s sous... .................................................................................................................. 182

Patients sous desmopressine................................................................................................. 182

Patients sous anti dépresseur imipraminique ........................................................... 182






L

’énurésie nocturne est une forme particulière d’incontinence

d’urine qui survient pendant le sommeil. Elle est

habituelle chez les jeunes enfants, et persiste parfois : 5 %

des enfants de 10 ans sont encore énurétiques.

Les approches non médicamenteuses sont à privilégier :

motivation, alarmes, etc.

Les médicaments de l’énurésie nocturne sont à réserver à

des cas très particuliers, en dernière ligne, car ils exposent

à des effets indésirables parfois graves. Ce sont des antidiurétiques

tels que la desmopressine, et des anti dépresseurs

imipraminiques.


énurésies nocturnes

L’acide valproïque et ses dérivés causent ou aggravent des énurésies

nocturnes.

Patient(e)s sous...

◾ Patients sous desmopressine

La desmopressine est un analogue de la vasopressine à réserver

à des cas très particuliers, en dernière ligne, car ils exposent à

des effets indésirables parfois graves.

+ Lire “desmopressine” (sub stances)

◾ Patients sous anti dépresseur imipraminique

Les anti dépresseurs imipraminiques proposés pour l’énurésie

nocturne sont l’amitriptyline, la clomipramine, l’imipramine.


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22-4 Patients gênés par une hyper trophie bénigne de la prostate

22 Uro-néphrologie

22-4 Patients gênés par une hyper trophie bénigne de

la prostate

Des médicaments aggravent les troubles causés par

une hyper trophie bénigne de la prostate .................................... 183

Patient(e)s sous... .................................................................................................................. 184

Patients sous alpha -1 bloquant ............................................................................................ 184

Patients sous in hibiteur de la 5-alpha -réductase ................................................... 184

Patients sous tadalafil .................................................................................................................. 184

Patients sous extraits de Pygeum africanum ou de Serenoa repens .... 184

Associations de médicaments de l’hyper trophie

bénigne de la prostate .................................................................................................. 184

L

’hyper trophie bénigne de la prostate, alias adénome

prostatique, est liée au vieillissement. Chez la plupart des

hommes, elle n’entraîne souvent qu’une légère gêne urinaire.

Chez certains, elle provoque des sym ptômes altérant la

qualité de vie. Les complications graves sont rares.

Les principaux objectifs de sa prise en charge sont : d’une

part soulager les sym ptômes gênants, tels que miction

impérieuse, difficultés à se retenir d’uriner, faiblesse ou

interruption du jet, sensation de vessie incomplètement

vidée, mictions fréquentes ou nocturnes ; et d’autre part

éviter la survenue ou la récidive de complications telles que :

rétentions urinaires aiguës ou chroniques, infections urinaires

récidivantes, hématuries, diverticules vésicaux symptomatiques,

lithiases vésicales, insuffisances rénales.

Le choix du traitement de l’hyper trophie bénigne de la prostate

dépend de la situation clinique. En l’absence de gêne

importante, une surveillance sans traitement est justifiée.

En cas de troubles gênants mais sans complication, le premier

choix est un alpha -1 bloquant, tel que l’alfuzosine ou la

prazosine, qui a un délai d’action de quelques semaines. Un

in hibiteur de la 5-alpha réductase tel que le finastéride est

une alternative, avec un profil d’effets indésirables différent

et un délai d’action plus long (environ 6 mois). Le choix

s’effectue en prenant en compte avant tout leurs délais

d’action différents, leurs profils d’effets indésirables et les

risques d’interaction.

Les médicaments ont une efficacité sym ptomatique modeste

dans l’hyper trophie bénigne de la prostate.

Les alpha -1 bloquants tels que l’alfuzosine, la doxazosine,

la prazosine, la silodosine, la tamsulosine, la térazosine et

les in hibiteurs de la 5-alpha -réductase tels que le dutastéride,

le finastéride sont les mieux évalués, sans différence d’efficacité

démontrée.

Des extraits de plantes telles que Pygeum africanum, Serenoa

repens, ont une efficacité sym ptomatique moins bien

établie que celle des autres traitements évalués dans cette

situation.

Le tadalafil, un in hibiteur de la phosphodiestérase de type 5,

est à écarter dans cette indication. Il n’est pas démontré que

sa prise quotidienne apporte un progrès pour soulager les

sym ptômes urinaires de l’hyper trophie bénigne de la prostate

et il expose à de nombreuses inter actions médicamenteuses

et à de nombreux effets indésirables.

La chirurgie de l’hyper trophie bénigne de la prostate est le

traitement de premier choix pour les patients atteints de

complications. C’est aussi une option pour ceux qui, bien

informés de la balance bénéfices-risques, préfèrent le traitement

chirurgical au traitement médicamenteux.

Des médicaments aggravent les troubles

causés par une hyper trophie bénigne de la

prostate

Divers médicaments causent ou aggravent une hyper trophie

bénigne de la prostate. Il s’agit surtout des andro gènes, en particulier

la testostérone.

Divers médicaments causent ou aggravent les troubles mictionnels

causés par l’hyper trophie bénigne de la prostate, et sont

parfois à l’origine de rétentions d’urine. Il s’agit principalement

des sympatho mimétiques alpha et des atropiniques.

















sévères ;





− etc.







l’amantadine ;





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22-4 Patients gênés par une hyper trophie bénigne de la prostate










ou de tropicamide ;

− etc.












− etc.

Les opioïdes dont le lopéramide exposent à des rétentions urinaires

ainsi que pour mémoire, la rétigabine, un anti épileptique.

+ Lire la fiche E22a “Rétentions d’urine médicamenteuses”

Patient(e)s sous...

◾ Patients sous extraits de Pygeum africanum ou de

Serenoa repens

L’évaluation des extraits de Pygeum africanum et des extraits de

Serenoa repens, proposés pour traiter les sym ptômes de l’hypertrophie

bénigne de la prostate, est plus médiocre que celle des

alpha -1 bloquants et celle des in hibiteurs de la 5-alpha -réductase.

+ Lire “Pygeum africanum ou Serenoa repens” (sub stances)

Associations de médicaments de l’hyper trophie

bénigne de la prostate

L’association d’un alpha -1 bloquant avec un in hibiteur de la 5-alpha -

-réductase fait prévoir un risque accru d’insuffisance cardiaque.

L’association d’un alpha -1 bloquant avec le tadalafil, un in hibiteur

de la phosphodiestérase de type 5, fait prévoir un risque accru

d’hypo tension et d’angor.


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◾ Patients sous alpha -1 bloquant

Les alpha -1 bloquants utilisés en théra peutique par voie orale dans

le traitement sym ptomatique de l’hyper trophie bénigne de la prostate

sont principalement l’alfuzosine, la doxazosine, la prazosine,

la silodosine, la tamsulosine, la térazosine. Ils semblent agir sur

le tonus des muscles lisses de la prostate et du col de la vessie.

L’efficacité des alpha -1 bloquants est modeste avec un délai d’action

de quelques semaines, plus court que celui des in hibiteurs

de la 5-alpha -réductase. Ils exposent notamment à des troubles

cardio vasculaires, tels que des hypo tensions artérielles et des

syncopes parfois sévères, surtout en début de traitement ou lors

d’une augmentation de dose.

Lorsqu’un traitement de l’hyper trophie bénigne de la prostate est

jugé utile, les alpha -1 bloquants sont le traitement sym ptomatique

de premier choix. L’alfuzosine et la prazosine ont le plus long recul

d’utilisation.

+ Lire “Alpha-1 bloquants” (sub stances)

◾ Patients sous in hibiteur de la 5-alpha -réductase

Un in hibiteur de la 5-alpha réductase tel que le finastéride oral a une

efficacité modeste dans le traitement de l’hyper trophie bénigne de

la prostate, avec un profil d’effets indésirables différent de celui des

alpha -1 bloquants et un délai d’action plus long (environ 6 mois).

+ Lire “Inhibiteurs de la 5-alpha -réductase” (sub stances)

◾ Patients sous tadalafil

Le tadalafil est un in hibiteur de la phosphodiestérase de type 5. Il

n’est pas démontré que la prise quotidienne de tadalafil apporte un

progrès pour soulager les sym ptômes urinaires de l’hyper trophie

bénigne de la prostate et il expose à de nombreuses inter actions

médicamenteuses et à de nombreux effets indésirables.

+ Lire “Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 :

sildénafil, etc.” (sub stances)



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22-5 Patients ayant une insuffisance de la fonction érectile

22 Uro-néphrologie

22-5 Patients ayant une insuffisance de la fonction

érectile

Des médicaments causent des insuffisances de la

fonction érectile ....................................................................................................................... 185

Addition de risques d’érection prolongée ou de

priapisme ............................................................................................................................................. 186

Patient(e)s sous... .................................................................................................................. 186

Patients sous vasodilatateur in hibiteur de la phosphodiestérase de

type 5 .......................................................................................................................................................... 186

Patients sous alprostadil ............................................................................................................ 186

Patients sous yohimbine ............................................................................................................ 186

Les troubles de la fonction érectile correspondent à l’incapacité

pour un homme d’avoir ou de maintenir une érection

suffisante pour permettre la réalisation d’un acte sexuel

considéré par le patient comme satisfaisant.

L’histoire naturelle des troubles de l’érection est mal connue.

Leur fréquence augmente avec l’âge.

Leurs causes sont multiples, souvent associées chez un

même patient : des troubles psychiques (tels qu’anxiété),

des troubles vasculaires, principalement par insuffisance

d’apport de sang artériel dans les corps caverneux, des

troubles neuro logiques périphériques ou centraux (tels que

lésions traumatiques de la moelle, sclérose en plaques) ;

parfois des troubles endo criniens ou hormonaux (hypogonadisme,

hyper prolactinémie, hypo thyroïdie), des malformations

anatomiques du pénis (sclérose des corps caverneux

dite maladie de La Peyronie, microphallus). Des causes

médicamenteuses sont aussi à évoquer. L’alcool et le tabac

sont d’autres facteurs exposant à des insuffisances de la

fonction érectile.

L’hyper tension artérielle, l’athérosclérose, l’obésité, certaines

maladies comme le diabète, l’insuffisance rénale augmentent

la fréquence des insuffisances de l’érection.

En l’absence de trouble organique, une psychothéra pie

individuelle ou de couple, une théra peutique corporelle sont

parfois proposées dans un premier temps. Quelle que soit

l’origine psychogène ou organique des insuffisances de la

fonction érectile, un traitement médicamenteux symptomatique

par les in hibiteurs de la phosphodiestérase de

type 5 est parfois proposé : l’avanafil, le sildénafil, le tadalafil,

le vardénafil. Le sildénafil est le médicament de référence

de cette famille. L’administration intra caverneuse ou intra -

urétrale d’alprostadil (alias prostaglandine E1) est souvent

efficace mais plus contraignante. La yohimbine n’est pas

plus efficace qu’un placebo.

Des médicaments causent des insuffisances de

la fonction érectile

“Insuffisances de la fonction érectile d’origine

médicamenteuse”Fiche E22f

Les médicaments qui exposent à des insuffisances de la fonction

érectile du pénis sont principalement :

− ceux qui diminuent l’afflux périphérique de sang, tels que des

hypo tenseurs ;

− les vasoconstricteurs ;

− les sympatho mimétiques alpha ;

− les médicaments qui exposent à des neuro pathies périphériques ;

− les médicaments qui ont des effets anti andro gènes ;

− des médicaments qui agissent sur le psychisme ;

− etc.

• Hypotenseurs

Les médicaments hypo tenseurs sont principalement : les

diurétiques, les bêta bloquants, les in hibiteurs calciques, les

in hibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans, les

hypo tenseurs centraux tels que la clonidine, la guanfacine

utilisée aussi dans le déficit de l’attention avec hyper activité,

la méthyldopa, la rilménidine.


• Vasoconstricteurs



− les triptans ;


















− etc.

• Médicaments qui exposent à des neuro pathies périphériques




− des cyto toxiques dérivés du platine : le cisplatine, l’oxaliplatine

;

− des cyto toxiques taxanes : le docétaxel, le paclitaxel, le

cabazitaxel ;





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22-5 Patients ayant une insuffisance de la fonction érectile


pomalidomide, le bortézomib, le carfilzomib, l’ixazomib,

l’éribuline ;


la pentamidine ;

− l’almitrine ;

− etc.


• Antiandro gènes

Les médicaments qui ont un effet anti andro gène sont principalement

:

− des in hibiteurs de la 5-alpha -réductase : le dutastéride, le

finastéride ;

− des agonistes de la gonadoréline : la goséréline, la leuproréline,

la triptoréline et pour mémoire la buséréline ;

− un antagoniste de la gonadoréline : le dégarélix ;

− des anti andro gènes non stéroïdiens : le flutamide, le nilutamide,

le bicalutamide ;


− un diurétique : la spironolactone ;

− un anti -histaminique H2 : la cimétidine ;

− etc.

• Dépression







anti cholinestérasiques tels que le donépézil, la rivastigmine,

la galantamine ; la varénicline ; l’atomoxétine ; l’interféron

bêta ; pour mémoire l’indoramine, la flunarizine ;








− des médicaments anti -infectieux : les fluoro quinolones ;

l’interféron alfa (pégylé ou non), la ribavirine, l’enfuvirtide,

l’éfavirenz, la rilpivirine, et d’autres anti rétro viraux ; la méfloquine

; la cyclosérine ;

− un agoniste des récepteurs de la sérotonine 5-HT4 autorisé

dans la constipation : le prucalopride ;

− un antagoniste des récepteurs H3 de l’histamine autorisé

dans la narcolepsie : le pitolisant ;

− etc.




non psychiatriques tels que la duloxétine, exposent à des

idées suicidaires en particulier chez les enfants, les adolescents

et les adultes jeunes.

Addition de risques d’érection prolongée ou de

priapisme

Tous les médicaments utilisés dans les insuffisances de la fonction

érectile sont susceptibles d’être à l’origine d’érections prolongées

ou de priapisme. L’association avec un autre médicament ayant

cet effet majore le risque.

Les médicaments qui exposent à des érections prolongées voire

à des priapismes sont principalement :


le tadalafil, le vardénafil, l’avanafil ;

− un analogue de la prostaglandine E1 : l’alprostadil ;

− des neuro leptiques : l’olanzapine, la quétiapine, la rispéridone ;

− la testostérone ;

− une amphétamine : le méthylphénidate ;



− un alpha bloquant : la phentolamine ;

− un autre alpha bloquant : le moxisylyte ;


− des anti coagulants, rarement (la warfarine, les héparines) ;

− etc.

MESURE À PRENDRE. Le priapisme constitue une urgence

en raison du risque d’incapacité d’érection définitive en

cas d’intervention tardive. Mieux vaut en informer le

patient et l’avertir de ne pas associer plusieurs médicaments

utilisés dans les insuffisances d’érection.

Patient(e)s sous...

◾ Patients sous vasodilatateur in hibiteur de la

phosphodiestérase de type 5

Quelle que soit l’origine psychogène ou organique des insuffisances

de la fonction érectile, un traitement médicamenteux

sym ptomatique par les in hibiteurs de la phosphodiestérase de

type 5 est parfois proposé : l’avanafil, le sildénafil, le tadalafil,

le vardénafil.

Les médicaments vasodilatateurs in hibiteurs de la phosphodiestérase

de type 5 sont utilisés pour leur capacité à augmenter l’afflux

de sang dans le pénis.

Le sildénafil est le médicament de référence de ce groupe et fait

partie des traitements occasionnels de première ligne, dans les

insuffisances de la fonction érectile.

+ Lire “Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 :

sildénafil, etc.” (sub stances)

◾ Patients sous alprostadil

L’alprostadil, alias prostaglandine E1, est un vasodilatateur,

in hibiteur de l’agrégation plaquettaire, administré par voie intracaverneuse

ou intra -urétrale.

L’alprostadil est globalement jugé efficace par les patients dans 50 %

à 75 % des cas, mais est souvent plus ou moins rapidement

abandonné en raison de difficultés d’acceptabilité de la technique

par le couple.

+ Lire “alprostadil” (sub stances)

◾ Patients sous yohimbine

Dans les insuffisances de la fonction érectile, l’efficacité de la

yohimbine orale, un in hibiteur alpha -2 adrénergique, n’est pas

supérieure à celle du placebo.

+ Lire “yohimbine” (sub stances)


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24 Autres situations

24-1 Patients allergiques

Des médicaments augmentent les réactions

allergiques.......................................................................................................................................... 187

Patient(e)s sous... .................................................................................................................. 188


Patients sous cromoglicate de sodium .......................................................................... 188


Patients sous désensibilisation par extraits allergéniques............................ 188

Patients sous adrénaline ............................................................................................................ 188

En pratique courante, les patients dits “allergiques” sont

des patients qui ont des sym ptômes cliniques liés à un

trouble d’hyper sensibilité de type I, alias hyper sensibilité

immédiate.

Les sym ptômes sont la conséquence de réactions immunitaires

exagérées ou inappropriées, telles que des conjonctivites

allergiques, des rhinites allergiques, des urticaires,

des broncho spasmes, des angiœdèmes, des chocs anaphylactiques.

Le mécanisme de ces réactions est en général attribué à la

production d’anticorps spécifiques après une exposition à

l’antigène déclencheur. Il s’agit surtout d’IgE, qui, lors d’une

réexposition à cet anti gène, provoquent une dégranulation

des mastocytes et des basophiles qui libèrent en quantité

des médiateurs tels que l’histamine, des leucotriènes, des

prostaglandines, etc. Cependant, on observe aussi des symptômes

cliniques similaires sans antécédent d’exposition à

un anti gène particulier et sans implication apparente des

IgE : comme dans le cas des chocs dits anaphylactoïdes.

Le traitement des manifestations allergiques dépend de leur

gravité et de l’inconfort occasionné.

Rhinite allergique

Le traitement de la rhinite allergique repose d’abord sur

l’éviction de l’antigène quand il est connu et évitable.

Un lavage du nez au sérum physiologique peut soulager les

sym ptômes.

Le cromoglicate de sodium en pulvérisation nasale est une

option de premier choix dans le traitement de la rhinite

allergique. Il a une efficacité modeste et expose à peu d’effets

indésirables.

Les anti histaminiques H1 par voie nasale, comme l’azélastine,

ont une efficacité similaire, et exposent à un peu plus d’effets

indésirables, surtout locaux.

En cas d’efficacité insuffisante de ces traitements, les corticoïdes

en monothéra pie par voie nasale ont une efficacité

démontrée avec toutefois des effets indésirables plus importants

qui incitent à limiter leur utilisation en quantité et en

durée.

Les anti histaminiques H1, tels que la cétirizine ou la loratadine

par voie orale, sont une autre option d’efficacité plus

modeste.

Conjonctivite allergique

Le traitement de la conjonctivite allergique repose d’abord

sur l’éviction de l’antigène quand il est connu et évitable, et

sur un lavage oculaire au sérum physiologique.

En cas de sym ptômes oculaires gênants, le cromoglicate de

sodium en collyre est le traitement de premier choix, notamment

quand la gêne est modérée. Les anti histaminiques H1

en collyre sont une alternative en privilégiant une spécialité

sans conservateur afin d’éviter des réactions d’intolérance.

Quand la gêne est importante malgré un traitement antiallergique

en collyre, ou que la réaction allergique concerne

aussi les paupières, la peau, le nez ou les sinus, un antihistaminique

H1 par voie orale est parfois utile.

Les corti coïdes locaux exposent à des effets indésirables

disproportionnés.

Pendant la grossesse, le cromoglicate de sodium en collyre

est le premier choix en cas d’allergie peu intense. Quand un

anti histaminique H1 local est souhaité, mieux vaut en préférer

un sans effet sédatif, ni atropinique, ni tératogène connu

tel que l’épinastine. Quand les traitements locaux ne suffisent

pas et qu’un traitement oral est envisagé, la cétirizine apparaît

comme le meilleur choix pour de courtes durées. Les

anti histaminiques H1 phéno thiazidiques, tels que l’alimémazine,

la méquitazine, la prométhazine, sont à écarter

pendant la grossesse.

Angiœdème, broncho spasme

L’angiœdème, le broncho spasme et le choc anaphylactique

sont des manifestations allergiques graves, parfois mortelles.

Le traitement de l’angiœdème et du choc anaphylactique

repose sur l’adrénaline injectable et un corti coïde. Les antihistaminiques

H1 parfois ajoutés sont d’efficacité modeste.

En cas de broncho spasme, on associe un broncho dilatateur

bêta -2 stimulant, voire l’aminophylline, et un corti coïde.

Désensibilisation

La désensibilisation par voie sous-cutanée, spécifique d’un

anti gène, a une efficacité modeste. Elle expose à des effets

indésirables locaux et généraux dont des réactions allergiques

graves voire mortelles, notamment chez des patients atteints

d’asthme sévère instable.

Les lyophylisats sublinguaux d’extrait allergénique de pollen

de graminées, et ceux d’extrait allergénique d’acariens ont

une efficacité modeste voire très modeste alors qu’ils exposent

à des effets indésirables locaux fréquents et de rares effets

indésirables graves tels que des réactions anaphylactiques.

La désensibilisation par voie sublinguale ne comporte pas

le même niveau de surveillance que les injections faites par

un soignant.

Des médicaments augmentent les réactions

allergiques

Certains médicaments interfèrent avec le système immunitaire

et sont à l’origine de sym ptômes semblables à ceux de l’allergie.



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24-1 Patients allergiques

C’est le cas des in hibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine

(IEC), des sartans (alias antagonistes de l’angio tensine II)

et pour mémoire de l’aliskirène qui provoquent des angiœdèmes.

D’autres médicaments interfèrent avec les mécanismes de compensation

lors d’un accident allergique et en aggravent les

conséquences : ainsi les bêta bloquants diminuent les réactions

cardio vasculaires en cas de choc anaphylactique ou d’hypo tension

artérielle.

Patient(e)s sous...


Les anti histaminiques H1 ont une activité contre les manifestations

d’allergie, activité qui est souvent modeste.

Les anti histaminiques H1 diffèrent entre eux notamment par leur

effet sédatif, l’intensité de leur effet atropinique, leur métabo lisme

et leur structure chimique.

Les anti histaminiques H1 ayant un effet sédatif et atropinique

sont : la carbinoxamine, la cyproheptadine, la chlorphénamine et la

dexchlorphéniramine, l’hydro xyzine, la doxylamine, la méclozine,

le diménhydrinate, la diphénhydramine, la bromphéniramine, la

buclizine, la niaprazine, le pizotifène, le kétotifène, la triprolidine,

la flunarizine, pour mémoire la mépyramine et les phéno thiazines :

l’acépromazine, l’acéprométazine, l’alimémazine, l’oxomémazine,

la prométhazine, la méquitazine. La prométhazine injectable et

la méquitazine ont une balance bénéfices-risques défavorable.

Les anti histaminiques H1 qui n’ont pas d’effet atropinique et sont

dits non sédatifs quoiqu’ils aient parfois un effet sédatif chez certains

patients sont : la cétirizine, la lévocétirizine, la loratadine,

la desloratadine, l’ébastine, la fexofénadine, la mizolastine, la

rupatadine, la bilastine. L’oxatomide n’a pas d’effet atropinique

mais il est sédatif.


◾ Patients sous cromoglicate de sodium

Le cromoglicate de sodium fait partie de la classe des cromones

dont le mécanisme d’action est mal élucidé. Il est commercialisé

en solution nasale pour le traitement des rhinites allergiques et

en collyre pour le traitement des conjonctivites allergiques. Ses

effets indésirables sont rares : il s’agit d’irritations locales, de

céphalées et rarement de réactions d’hyper sensibilité. Cela en

fait un traitement de premier choix, surtout chez les enfants et

chez les femmes enceintes.

On dispose d’un long recul d’utilisation pendant la grossesse,

sans signal particulier.

Aucune inter action médicamenteuse n’est rapportée (hors médicaments

qui inter agissent avec les allergies).

+ Lire la section “Des médicaments augmentent les réactions

allergiques”

allergique en cas de sym ptômes sévères non améliorés par les

autres traitements.

Les corti coïdes en collyre dans la conjonctivite allergique ont des

effets indésirables disproportionnés : cataractes, hyper tensions

intra oculaires, infections locales.


◾ Patients sous désensibilisation par extraits

allergéniques

Les extraits allergéniques utilisés pour des désensibilisations

exposent à des réactions d’allergie parfois graves telles que des

chocs anaphylactiques et des angiœdèmes, des exacerbations

d’asthme, des toux, des rhinopharyngites, des œdèmes buccaux et

oculaires, des troubles psychiques (somnolences, dépressions), etc.

Les extraits allergéniques par voie sublinguale ont une efficacité

modeste alors qu’ils exposent à des effets indésirables locaux

fréquents et à de rares effets indésirables graves. Les effets indésirables

locaux sont principalement : prurits buccaux, oculaires

ou auriculaires, œdèmes pharyngés avec parfois obstructions

laryngées, des œsophagites.

+ Lire la section “Des médicaments augmentent les réactions

allergiques”

◾ Patients sous adrénaline

L’adrénaline a une place importante dans le traitement symptomatique

des réactions allergiques majeures, notamment les

réactions anaphylactiques. La voie intra musculaire est préférable.

La voie sous-cutanée permet aux patients de se traiter eux-mêmes,

mais l’absorption intra musculaire est plus rapide.

L’adrénaline, alias épinéphrine, est un sympatho mimétique d’action

directe. C’est un agoniste puissant des récepteurs adrénergiques

alpha à fortes doses, et bêta dès de faibles doses.



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L’efficacité des corti coïdes par voie nasale dans la rhinite allergique

est démontrée. Ils exposent surtout à des épistaxis, des irritations

nasales, parfois des perforations nasales et des infections nasales

et pharyngées. Des effets indésirables généraux ont été rapportés.

À faible dose et sur une courte durée, ils ont probablement peu

d’effets nocifs sur les enfants exposés in utero. Chez les femmes

enceintes quand un corti coïde par voie nasale est jugé utile, la

béclométasone ou le budésonide sont les corti coïdes de premier

choix.

L’efficacité des corti coïdes par voie générale en fait un traitement

complémentaire du choc anaphylactique et du broncho spasme,

mais les effets indésirables disproportionnés n’en font qu’un

recours de quelques jours dans la rhinite ou la conjonctivite



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Fiches “Biologie”

B1 Hyperuricémies médicamenteuses en bref

Une hyper uricémie est en général définie par une concentration

plasmatique d’acide urique supérieure à 0,42 mmol/litre

(7 mg/100 ml) chez les hommes et 0,36 mmol/litre (6 mg/100 ml)

chez les femmes.

Conséquences cliniques

La plupart des patients hyper uricémiques sont asym ptomatiques.

Certaines hyper uricémies ont pour conséquence des crises de

goutte, qui associent de façon variable des poussées d’inflammation

articulaire aiguës avec douleur, rougeur, chaleur, et œdème,

généralement à la base du gros orteil. La crise cède le plus souvent

en une semaine environ. La répétition des crises altère peu à peu

l’articulation. Des dépôts de cristaux, les tophus, sont parfois

visibles et palpables autour des articulations affectées.

Les reins sont parfois altérés par des dépôts tissulaires d’urate,

ce qui conduit à une néphropathie goutteuse, ou par des calculs

d’urate localisés dans les voies urinaires.

L’association de plusieurs médicaments qui exposent à des hyper -

uricémies majore ce risque.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut réévaluer la balance

bénéfices-risques d’un traitement hyper uricémiant quand

l’hyper uricémie devient sym ptomatique. Au cours des

traitements des cancers exposant à un syndrome de lyse tumorale,

l’hyper uricémie est prévenue par une hyper hydratation et une

alcalinisation des urines. L’allopurinol est utilisé en prévention. La

rasburicase est une option.

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Facteurs de survenue

L’hyper uricémie est la conséquence d’un excès d’apport d’acide

urique, d’une surproduction endo gène d’acide urique ou d’une

diminution de son excrétion rénale. Une augmentation de la production

d’acide urique est liée : à un excès d’apport de purines

dans l’alimentation, présentes en grande quantité dans les abats

notamment ; à certains cancers et leurs traitements ; ou plus

rarement à un défaut d’une enzyme du métabo lisme des purines.

Une diminution de l’excrétion urinaire de l’acide urique est due

à une maladie rénale ou à certains médicaments.

Un médicament expose d’autant plus à des hyper uricémies que

d’autres causes d’hyper uricémie sont déjà présentes. Une surveillance

de l’uricémie est alors d’autant plus importante.

Médicaments qui causent ou

aggravent une hyper uricémie





;




















− etc.



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Fiches “Biologie” - Fiche B2

B2 Hyperkalié mies médicamenteuses en bref

Une hyper kalié mie est définie par une concentration plasmatique

des ions potassium supérieure à 5 mmol/l.

La quasi-totalité du potassium de l’organisme se trouve dans le

compartiment intra cellulaire. Environ 2 % seulement sont situés

dans les fluides extracellulaires.

le cas échéant. Quand une association de médicaments hyper -

kalié miants est réalisée, mieux vaut organiser une surveillance

de la kalié mie, surtout si des facteurs de risques sont présents,

ainsi qu’une surveillance de la fonction rénale, dont le ry thme

optimal n’est pas établi.

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L’hyper kalié mie a pour principale conséquence l’apparition de

troubles du ry thme cardiaque (troubles du ry thme cardiaque

ventriculaire, arrêts cardiaques notamment), et des anomalies

des fonctions musculaires (faiblesses musculaires, paralysies).


Les diminutions de l’élimination rénale de potassium sont liées

le plus souvent à une insuffisance rénale, ou à une insuffisance

surrénalienne.

Une redistribution cellulaire provoque parfois une augmentation

transitoire du potassium dans le secteur plasmatique. C’est le cas

quand se produisent une acidose métabolique, une destruction

cellulaire brutale liée à un traumatisme, une brûlure, une hémolyse,

une rhabdomyo lyse ou un syndrome de lyse tumorale lié à des

cyto toxiques.

Le diabète est un facteur de survenue d’hyper kalié mie.

Un médicament expose d’autant plus à des hyper kalié mies que

d’autres causes d’hyper kalié mie sont déjà présentes. La surveillance

de la kalié mie est alors d’autant plus importante.


aggravent une hyper kalié mie












;













− etc.


kalié mies majore ce risque.

MESURE À PRENDRE. Avant le début d’un traitement par

un médicament hyper kalié miant, mieux vaut envisager

les autres causes d’hyper kalié mie, et mesurer la kalié mie



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B3 Hypokalié mies médicamenteuses en bref

Une hypo kalié mie est définie par une concentration plasmatique

des ions potassium inférieure à 3,5 mmol/l.

La quasi-totalité du potassium de l’organisme se trouve dans le

compartiment intra cellulaire. Environ 2 % seulement sont situés

dans les fluides extracellulaires.


L’hypo kalié mie a pour principale conséquence des troubles du

ry thme cardiaque (torsades de pointes notamment), des anomalies

des fonctions musculaires (faiblesses musculaires, paralysies) et

des iléus.


Les pertes digestives de potassium sont liées à des dia rrhées ou

à des vomissements.

Les pertes rénales sont la conséquence d’un hyper aldostéronisme,

d’un hyper corticisme, d’une alcalose métabolique chronique.

Une redistribution cellulaire provoque parfois une baisse transitoire

du potassium dans le secteur plasmatique. C’est le cas quand une

alcalose aiguë se produit.

Un médicament expose d’autant plus à des hypo kalié mies que

d’autres causes d’hypo kalié mie sont déjà présentes. La surveillance

de la kalié mie est alors d’autant plus importante.


aggravent une hypo kalié mie

Les médicaments hypo kalié miants sont nombreux.

On distingue trois principaux mécanismes d’hypo kalié mie médicamenteuse

: l’augmentation des pertes rénales, l’augmentation des

pertes digestives, l’augmentation du transport du compartiment

extracellulaire vers le compartiment intra cellulaire.






:







surrénaliennes ;




− etc.


potassium :



− etc.









− la caféine ;

− l’insuline ;

− etc.








− etc.


L’association de plusieurs médicaments qui exposent à des hypokalié

mies majore ce risque.

Médicaments dont les effets indésirables

augmentent en cas d’hypo kalié mie

L’hypo kalié mie aggrave les effets néfastes des médicaments allongeant

l’intervalle QT de l’électrocardio gramme, des médicaments

bradycardisants et des digitaliques.

+ Lire la fiche E2d “Torsades de pointes médicamenteuses”

MESURE À PRENDRE. Mesure à prendre. Avant le début

d’un traitement par un médicament hypo kalié miant, mieux

vaut envisager d’autres causes d’hypo kalié mie (maladie,

autre médicament hypo kalié miant, consommation de réglisse,

etc.), et mesurer la kalié mie le cas échéant. Mieux vaut aussi

repérer parmi les médicaments déjà pris ceux dont les effets

indésirables sont majorés par une hypo kalié mie. La surveillance

de la kalié mie est d’autant plus importante que des facteurs de

risques sont présents. C’est particulièrement le cas lors du traitement

d’une crise d’asthme sévère, chez les patients cardiaques

traités par diurétique, les patients ayant des pertes digestives ou

rénales de potassium, etc. Le ry thme optimal de cette surveillance

n’est pas établi.

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B4 Hyponatré mies médicamenteuses en bref

Une hypo natré mie est définie par une concentration plasmatique

des ions sodium inférieure à 135 mmol/l. Le sodium est le principal

cation des fluides extracellulaires et permet le maintien du volume

extracellulaire et de l’osmolarité.

Les hypo natré mies sont le plus souvent la conséquence d’une

dilution liée à une rétention d’eau ou à un apport exagéré en eau.


La baisse de la natré mie est à l’origine de mouvements d’eau

entre les milieux extracellulaire et intra cellulaire. L’afflux d’eau

dans les cellules cérébrales est à l’origine d’un œdème cérébral,

ce qui cause des troubles neuro logiques et des signes cliniques

d’autant plus marqués et graves que la natré mie diminue de

manière forte et rapide.

Les hypo natré mies aiguës se manifestent d’abord par des nausées,

des vomissements et des malaises. Puis apparaissent : céphalées,

somnolences, agitations et obnubilations, confusions, œdèmes

pulmonaires parfois, et dans les formes graves, convulsions, coma

puis arrêt respiratoire, évoluant parfois vers la mort. Après correction,

il persiste parfois des séquelles neuro logiques irréversibles.

Dans les hypo natré mies d’installation progressive, les cellules

cérébrales s’adaptent progressivement, ce qui explique que ces

hypo natré mies sont longtemps peu ou pas sym ptomatiques,

malgré une natré mie parfois inférieure à 120 mmol/l. Quand des

troubles apparaissent, ils sont non spécifiques et passent parfois

inaperçus tels que fatigues, nausées, troubles de l’équilibre, confusions,

léthargies, crampes musculaires, hypo tensions artérielles.

Convulsions et comas sont rares.


Une hypo natré mie de dilution est observée en cas d’insuffisance

cardiaque, d’hypo thyroïdie, de syndrome de sécrétion inappropriée

d’hormone anti diurétique (alias Siadh, lié à des tumeurs,

à l’exposition à des toxiques ou des médicaments, et en période

postopératoire ; dans cette période, une perfusion importante

de liquides hypo toniques ou isotoniques expose le patient à une

hypo natré mie majeure), de cirrhose, d’insuffisance surrénalienne,

d’apports excessifs en eau.

Les patients âgés sont plus particulièrement vulnérables, du fait

de troubles rénaux, d’altération de la sensation de soif qui n’agit

plus comme régulateur des besoins et de polymédicamentation.

Les troubles causés par l’hypo natré mie sont parfois mis à tort sur

le compte du vieillissement.

Un médicament expose d’autant plus à des hypo natré mies que

d’autres causes d’hypo natré mie sont déjà présentes. La surveillance

de la natré mie est alors d’autant plus importante.


aggravent une hypo natré mie

Les médicaments hypo natré miants sont principalement :

− les diurétiques thiazidiques et apparentés, y compris l’indapamide

; les diurétiques de l’anse ; les diurétiques hyper kaliémiants

;

− un diurétique et anti épileptique in hibiteur de l’anhydrase carbonique

: l’acétazolamide ;

− un analogue de l’hormone anti diurétique : la desmopressine ;

− pour mémoire un hypo tenseur, in hibiteur de la rénine : l’aliskirène

;

− les préparations coliques à base de picosulfate de sodium, de

citrate de magnésium, ou de sels de phosphate ;


la sérotonine (IRS) : le citalopram, l’escitalopram, la fluoxétine,


− un anti dépresseur proche des IRS : la vortioxétine ;

− les anti dépresseurs in hibiteurs de la recapture de la sérotonine

et de la nor adrénaline non imipraminiques : la venlafaxine, le


− un agoniste de la mélatonine : l’agomélatine ;

− des anti épileptiques tels que la carbamazépine, l’oxcarbazépine,

l’eslicarbazépine, la lamotrigine, le lévétiracétam ;

− etc.

Et aussi :

− des anti tumoraux tels que le cyclophosphamide, le cisplatine, la

vinblastine et la vincristine, l’alemtuzumab, le bévacizumab, le

ramucirumab, le cabozantinib, la goséréline, l’imatinib, le sorafénib,

le vismodégib, l’ibrutinib, pour mémoire le catumaxomab ;

− l’aprépitant ;

− des in hibiteurs de l’enzyme de conversion ; des sartans ;



− des hypo glycémiants oraux : des sulfamides ;

− des anti -inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : le diclofénac,

l’ibuprofène, le piroxicam, le kétorolac ;

− un opioïde : le tramadol ;

− des in hibiteurs de la pompe à protons : l’oméprazole, l’ésoméprazole

;

− des anti rétro viraux : des in hibiteurs de la protéase du HIV :

darunavir, et chez des nouveau-nés lopinavir + ritonavir ;

− des anti fongiques : la micafungine, le miconazole ;

− un anti parasitaire : l’atovaquone ;

− un autre anti épileptique : l’acide valproïque ;

− un agoniste dopaminergique : la bromocriptine ;



− les neuro leptiques classiques et atypiques ;

− d’autres anti dépresseurs : la miansérine, la mirtazapine, les

imipraminiques, la tianeptine ;

− des benzo diazépines ;

− un médicament de la goutte : la colchicine à doses toxiques ;

− un immuno dépresseur : la pirfénidone ;

− l’oxytocine à fortes doses ;

− la somatostatine, le lanréotide ;

− etc.

L’association de plusieurs médicaments qui exposent à des hyponatré

mies majore ce risque.

MESURE À PRENDRE. Avant de commencer un traitement

par un médicament hypo natré miant, mieux vaut évaluer

les autres causes d’hypo natré mie présentes, et le cas

échéant mesurer la natré mie. La surveillance de la natré mie est

d’autant plus importante que des facteurs de risques sont présents.

C’est particulièrement le cas chez les patients âgés. Une hyponatré

mie est un effet indésirable d’installation progressive et

insidieuse. Les signes cliniques sont le plus souvent absents et

ne sont pas spécifiques. Une fois l’hypo natré mie évoquée, elle

est confirmée par un dosage biologique simple. Mieux vaut informer

le patient et organiser une surveillance de la natré mie en cas

d’association de médicaments hypo natré miants, même si le ry thme

optimal de cette surveillance n’est pas établi.

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B5 Hypercalcémies médicamenteuses en bref

Une hyper calcémie, c’est-à-dire une concentration excessive de

calcium dans le sang, résulte d’une entrée du calcium dans le sang

supérieure à son élimination dans les urines ou à son intégration

dans les os. Plusieurs mécanismes sont impliqués, plus ou moins

associés selon les causes : augmentation de l’absorption intestinale

du calcium, directement par ingestion, ou indirectement par une

présence augmentée de vitamine D ; augmentation de la résorption

osseuse ; diminution de l’élimination urinaire du calcium.

L’hormone para thyroïdienne agit sur ces trois mécanismes pour

maintenir une calcémie aux alentours de 2,5 mmol/l. En retour, les

concentrations plasmatiques de calcium influencent la production

d’hormone para thyroïdienne.

Le métabo lisme du calcium est étroitement lié à celui du phosphore

: lorsque les concentrations plasmatiques de l’un diminuent,

celles de l’autre augmentent, et inversement.


Une hyper calcémie modérée inférieure à 3 mmol/l est en général

asym ptomatique.

Au-delà, elle expose à des troubles non spécifiques : soif, polyurie,

anorexie, constipation, faiblesse musculaire, fatigue, nausées-vomissements,

confusion, etc.

Une hyper calcémie supérieure à 3,5 mmol/l provoque un raccourcissement

de l’intervalle QT de l’électrocardio gramme, et parfois

des troubles du ry thme cardiaque. Le coma et la mort par arrêt

cardiaque surviennent parfois.

L’hyper calcémie chronique provoque des néphropathies interstitielles

et des calculs urinaires calciques. Des dépôts de calcium se

forment dans les vaisseaux sanguins et les reins avec apparition

d’une insuffisance rénale.


L’hyper parathyroïdie et les cancers provoquent plus de 90 %

des cas d’hyper calcémie, secondaire à une augmentation de la

concentration plasmatique d’hormone para thyroïdienne ou à une

ostéolyse augmentée par les méta stases osseuses.

Les autres causes sont : l’hyper calcémie familiale bénigne ; l’hyperthyroïdie

(qui augmente la résorption osseuse) ; l’immobilisation

(qui augmente la résorption osseuse) ; l’insuffisance rénale (qui

diminue l’élimination urinaire du calcium) ; l’hypo phosphorémie ;

des maladies granulomateuses, telles que la sarcoïdose, la tuberculose

et la silicose (qui augmentent l’absorption intestinale du

calcium) ; etc.

Un médicament expose d’autant plus à des hyper calcémies que

d’autres causes d’hyper calcémie sont déjà présentes. La surveillance

de la calcémie est alors d’autant plus importante.

• des médicaments qui augmentent l’absorption intestinale du

calcium :

− la vitamine D et ses dérivés : le calcipotriol, le calcitriol, le

tacalcitol ;

− etc.

• des médicaments qui apportent du calcium :

− le calcium ;

− les anti acides à base de carbonate de calcium ;

− une résine échangeuse d’ions : le polystyrène sulfonate de

calcium ;

− etc.

• des médicaments qui diminuent la phosphatémie :

− des chélateurs du phosphore : le lanthane (carbonate), l’acétate

de calcium ;

− etc.

• des médicaments qui augmentent la résorption osseuse :

− la vitamine A et les rétinoïdes ;

− etc.

• des médicaments qui diminuent l’élimination urinaire du calcium :

− les diurétiques thiazidiques et apparentés : ils diminuent l’élimination

urinaire du calcium et provoquent des hyper calcémies

sans hyper calciurie et sans exposer aux calculs calciques ;

− etc.

• des médicaments qui augmentent le taux d’hormone parathyroïdienne

:

− un peptide analogue de l’hormone para thyroïdienne, le

tériparatide et l’hormone para thyroïdienne recombinante ;


− etc.

Et aussi :

− des anti tumoraux : l’estramustine, la capécitabine ;

− des médicaments à effets hormonaux : les agonistes de la

gonadoréline en cas de méta stases, le diéthylstilbestro l, le

tamoxifène, le torémifène ; la testostérone et autres andro gènes ;

− un broncho dilatateur : la théophylline en surdose ;

− etc.


calcémies majore ce risque.

MESURE À PRENDRE. Avant de choisir un médicament

qui expose à des hyper calcémies, mieux vaut examiner

avec le patient ses antécédents et l’ensemble des traitements

à la recherche d’autres facteurs qui exposent à des hypercalcémies.

La surveillance de la calcémie au cours du traitement

est d’autant plus importante que des facteurs de survenue sont

présents. C’est particulièrement le cas chez les patients atteints

d’hyper parathyroïdie, de cancer, lors du traitement d’une ostéoporose

ou d’un psoriasis, etc. Le ry thme optimal de cette surveillance


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aggravent une hyper calcémie

Les médicaments hyper calcémiants sont principalement des

médicaments qui augmentent l’absorption intestinale du calcium,

qui apportent du calcium, qui diminuent la phosphatémie, qui augmentent

la résorption osseuse, qui diminuent l’élimination urinaire

du calcium, qui augmentent le taux d’hormone para thyroïdienne,

et d’autres avec un mécanisme mal connu :



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B6 Acidoses lactiques médicamenteuses en bref 2018

L’acidose lactique est la principale cause d’acidose métabolique

chez les patients hospitalisés. Un défaut d’oxygénation tissulaire à

l’origine d’une augmentation du métabo lisme anaérobie est souvent

la cause d’une augmentation de la production de lactates. L’acidose

lactique est associée à un trou anionique et à une concentration

plasmatique en lactates supérieure à 4 mmol/l.

MESURE À PRENDRE. En cas de survenue d’une acidose

lactique, il importe d’envisager que des médicaments pris

par le patient ont un rôle et d’arrêter le ou les médicaments

connus pour y exposer.

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L’acidose lactique se traduit en général par une hypo volémie et un

état de choc, sans signe spécifique. En l’absence de traitement,

l’acidose lactique évolue vers des troubles de la conscience, une

insuffisance rénale, une insuffisance hépatique, voire la mort.


La plupart des acidoses lactiques sont la conséquence d’une

hypo perfusion tissulaire majeure en cas de choc (liée à une hypovolémie,

une insuffisance cardiaque, une infection) ou d’un arrêt

cardio respiratoire. Une ischémie localisée est parfois à l’origine

d’une acidose lactique.

D’autres acidoses lactiques sont liées à une anomalie du métabolisme

cellulaire.

Les principaux facteurs de survenue d’une acidose lactique sont

une déshydratation, une insuffisance rénale ou une affection

aiguë intercurrente qui altère la fonction rénale, une insuffisance

cardiaque ou respiratoire, un infarctus du myo carde récent, une

insuffisance hépatique, une alcoolisation aiguë intense, une

intervention chirurgicale, un exercice physique important, un

jeûne prolongé. Une acidose lactique modérée est observée chez

les patients ayant un alcoolisme chronique majeur. Rarement,

une acidose lactique est présente chez les patients atteints de

tumeurs solides, de leucémies ou de lymphomes. Les patients

atteints de sida sont à risque accru d’acidose lactique en lien avec

les infections. Les patients diabétiques avec acidocétose sont

aussi à risque accru d’acidose lactique. Une forme rare d’acidose

lactique est observée chez des patients ayant un syndrome de

malabsorption intestinale.

Un médicament expose d’autant plus à une acidose lactique que

d’autres causes sont déjà présentes.

Médicaments qui causent ou aggravent

des acidoses lactiques

Les médicaments qui exposent à des acidoses lactiques sont

principalement :

− les biguanides et notamment la metformine par accumulation

en cas d’insuffisance rénale ;

− un anti biotique : le linézolide ;


inverse du HIV tels que l’abacavir, la didanosine, l’emtricitabine,

la lamivudine, la stavudine, le ténofovir, la zidovudine,

par toxicité mitochondriale ;

− un solvant présent dans des médicaments injectables par voie

intra veineuse : le propylène glyco l lors de perfusion rapide et

à forte dose ;

− etc.

L’association de plusieurs médicaments qui exposent à des acidoses

lactiques majore ce risque.



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Fiches “Effets indésirables” - Troubles cardio vasculaires

E2a Insuffisances cardiaques médicamenteuses en bref

L’insuffisance cardiaque est une incapacité du cœur à assurer

un débit sanguin en adéquation avec les besoins métaboliques.

Conséquences cliniques : dyspnées, œdèmes, etc.

Les manifestations cliniques de l’insuffisance cardiaque sont

d’intensité variable : absence de sym ptômes, dyspnées d’effort,

dyspnées de repos, œdèmes périphériques, œdèmes aigus du

poumon, chocs cardio géniques.

L’évolution de l’insuffisance cardiaque chronique est marquée

par des poussées motivant des hospitalisations de plus en plus

fréquentes. La mort survient par aggravation progressive ou

subitement.


L’insuffisance cardiaque est souvent liée à une atteinte du muscle

cardiaque dont la cause la plus fréquente est un infarctus du myocarde

ou une ischémie chronique par insuffisance coronarienne. Les

autres causes d’atteinte du muscle cardiaque sont principalement :

les myo cardites infectieuses ; des myo cardio pathies toxiques du

fait de l’alcool ou des médicaments.

L’insuffisance cardiaque est parfois liée à un excès de travail

imposé au muscle cardiaque dont la cause la plus fréquente est

l’hyper tension artérielle. Les autres causes sont principalement

les valvulopathies cardiaques, les anémies sévères, les hyper -

thyroïdies, les rétentions d’eau et de sodium, les vasoconstrictions

ou les tachycardies, quelle qu’en soit l’origine.

L’altération de la fonction cardiaque, quelle qu’en soit la cause,

active le système sympathique et le système rénine angio tensine,

qui provoquent une vasoconstriction et une rétention d’eau et de

sodium. Ces deux phéno mènes sont à la fois la conséquence de

l’insuffisance cardiaque et la cause de son aggravation.

Un médicament expose d’autant plus à des insuffisances cardiaques

que d’autres causes d’insuffisance cardiaque sont déjà présentes.

La surveillance de la fonction cardiaque est alors d’autant plus

importante.


une insuffisance cardiaque











le flécaïnide ;





vérapamil ;

− etc.



myo cardique.





















mémantine ;








− etc.









− les opioïdes ;





rosiglitazone ;



;


;








− etc.

Et aussi :

− des cyto toxiques et anti tumoraux : l’estramustine, le docétaxel,

l’imatinib ;


− des immuno dépresseurs : le sirolimus, et l’évérolimus ;


− un médicament utilisé dans le syndrome du grêle court : le

téduglutide ;

− etc.




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Fiches “Effets indésirables” - Troubles cardio vasculaires - Fiche E2a




− la caféine ;










la naphazoline ;









− etc.




Et aussi :

Une vasodilatation provoque parfois une tachycardie réflexe.

+ Lire la fiche E2n “Vasodilatations médicamenteuses”

− des cyto toxiques taxanes : le paclitaxel, le docétaxel, le

cabazitaxel ;



− des anti tumoraux anti corps monoclonaux : le rituximab, le

trastuzumab, pour mémoire le catumaxomab ;

− d’autres cyto toxiques et anti tumoraux : le bortézomib, la

clofarabine, la décitabine, la vinflunine, la procarbazine, la

cladribine, l’éribuline, la carmustine, le fluoro uracil ;

− un cyto toxique dérivé du platine : le cisplatine ;


− un in hibiteur de la topoisomérase II dérivé de la podophyllotoxine

: l’étoposide ;


− un médicament utilisé en prévention de la toxicité vésicale de

l’ifosfamide ou du cyclophosphamide : le mesna ;

− un médicament utilisé comme cyto protecteur : l’amifostine ;

− certains in hibiteurs calciques de la classe des dihydropyridines

dont la félodipine ;

− des hyper glycémiants : le diazoxide, le glucagon ;

− des antalgiques : le néfopam ; des opioïdes : le tramadol, la

pentazocine, la péthidine ;

− un antagoniste des récepteurs opioïdes : la naloxone ;



− un ocyto cique : l’ocyto cine ;

− un andro gène : le danazol ;

− des immuno dépresseurs : le tacrolimus, le sirolimus, le basiliximab,

l’acide mycophéno lique, l’azathioprine, les immunoglobulines

anti lymphocytes et pour mémoire le daclizumab ;

− un anti viral : le darunavir ;


− des anti -infectieux : la caspofungine, la pentamidine, la

ciprofloxacine ;

− les immuno globulines ;

− des vasoconstricteurs utilisés dans la migraine : les triptans ;

pour mémoire le méthysergide, un dérivé de l’ergot de seigle ;

− un médicament utilisé dans la toux : le fenspiride ;

− des anti dépresseurs : les anti dépresseurs imipraminiques ;

les in hibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline

tels que la duloxétine, la venlafaxine ; les in hibiteurs

dits sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS) ;

− un anti dépresseur : pour mémoire, la trazodone ;



− un psychostimulant : le modafinil ;


le méthylphénidate, la dexamfétamine, pour mémoire

la sibutramine ;



− un sédatif : pour mémoire le méprobamate ;

− un peptide analogue de l’hormone para thyroïdienne : le

tériparatide ;

− un médicament utilisé dans l’insuffisance de la fonction

érectile : la yohimbine ;

− un médicament utilisé dans la sclérose en plaques : le glatiramère

;

− un myo relaxant : le dantrolène ;


− l’histamine ;


le riluzole ;

− un chélateur du mercure et du plomb : le dimercaprol ;

− un anesthésique : la kétamine ;

− etc.

















;






la sibutramine ;



(IMAO) ;




− etc.




− les triptans ;












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Fiches “Effets indésirables” - Troubles cardio vasculaires - Fiche E2a









− etc.


sodium


Et aussi :



de l’endo thélium vasculaire), notamment le sunitinib,

le sorafénib, le lenvatinib, le bévacizumab, le ramucirumab,

l’aflibercept, le vandétanib, le cabozantinib ;

− d’autres anti tumoraux in hibiteurs de tyrosine kinases : le

pazopanib, l’axitinib, le régorafénib, l’ibrutinib ;


bortézomib, le carfilzomib, le siltuximab, le tramétinib ;


le nilutamide, l’enzalutamide ;




− un estro gène de synthèse : le diéthylstilbestro l ;

− des immuno dépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus,

l’évérolimus, le léflunomide, le tériflunomide, le bélatacept ;

− des anti viraux : le maraviroc, le darunavir ; l’oséltamivir ;


− un anti tumoral : le rituximab ;


activité : la guanfacine en cas d’arrêt brutal du traitement ;


l’ataluren ;

− etc.

L’alcool en prise chronique et l’acide glycyrrhizique contenu dans

la réglisse entraînent des hyper tensions artérielles.

L’association de plusieurs médicaments qui exposent à des insuffisances

cardiaques majore ce risque.

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Fiches “Effets indésirables” - Troubles cardio vasculaires - Fiche E2b

E2b Angors médicamenteux en bref

L’angor est une douleur liée à un apport insuffisant en oxygène

au niveau du myo carde (autrement dit, c’est un signe d’ischémie

myo cardique). Cette insuffisance d’apport est le plus souvent liée

à une atteinte des artères du cœur : insuffisance coronarienne ou

spasme coronarien.

Le risque de crises est augmenté par une augmentation de l’activité

cardiaque ou une diminution du débit vasculaire : effort physique,

anémie, hypo tension artérielle, vasodilatation périphérique, etc.

Conséquences cliniques : douleurs,

accidents cardiaques

Les sym ptômes de la crise d’angor sont divers, en intensité et en

localisation. Le plus souvent, il s’agit d’une douleur précordiale

transitoire, liée à l’effort physique. Elle s’accompagne parfois de

dyspnée, de nausées, de sueurs, de douleur du membre supérieur

gauche, etc.

L’angor d’effort est plus ou moins invalidant selon le seuil d’effort

déclenchant.

Qu’elle soit liée ou non à l’effort, l’ischémie myo cardique conduit

parfois à des troubles du ry thme et à un infarctus du myo carde,

parfois mortels.


Les facteurs qui provoquent des crises d’angor sont principalement :

• des facteurs qui augmentent le travail cardiaque : l’effort physique,

l’anémie, l’hyper thyroïdie, les tachycardies quelle qu’en

soit l’origine, les hyper tensions artérielles non contrôlées ;

• des facteurs qui diminuent la vascularisation cardiaque : les

hypo tensions artérielles, les facteurs de vasoconstriction.

Les facteurs qui aggravent l’insuffisance coronarienne chronique

sont principalement : les facteurs de thrombo se, l’hyper tension

artérielle, l’hyper lipidémie.

Un médicament expose d’autant plus à des crises d’angor que

d’autres causes d’angor sont déjà présentes.

Médicaments qui causent ou aggravent un angor

• Crises d’angor





















autonome) ;




nerveux autonome) ;

− etc.







la manidipine, la nicardipine, la nifédipine, la



− le minoxidil ;

− etc.





















l’alprostadil ;











− le diazoxide

− etc.










le pergolide ;





le baclofène ;




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+ valsartan ;






− etc.


Et aussi :

− un cyto toxique taxane : le cabazitaxel ;



− des anti agrégants plaquettaires : le dipyridamole, le ticagrélor ;

− le paracétamol par voie intra veineuse uniquement ;

− les opioïdes ;

− un anti glaucomateux alpha -2 stimulant : la brimonidine ;

− les anesthésiques généraux ;

− une interleukine anti cancéreuse : l’aldesleukine ;

− etc.




− les triptans ;


















− etc.





− la caféine ;










la naphazoline ;









− etc.




Et aussi :



− des cyto toxiques taxanes : le paclitaxel, le docétaxel, le

cabazitaxel ;





− d’autres cyto toxiques et anti tumoraux : le bortézomib, la

clofarabine, la décitabine, la vinflunine, la procarbazine, la

cladribine, l’éribuline, la carmustine, le fluoro uracil ;




: l’étoposide ;




















− des anti -infectieux : la caspofungine, la pentamidine, la

ciprofloxacine ;















la sibutramine ;




− un peptide analogue de l’hormone para thyroïdienne : le

tériparatide ;

− un médicament utilisé dans l’insuffisance de la fonction

érectile : la yohimbine ;


;



− l’histamine ;


le riluzole ;




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− etc.

• Et aussi :







bortézomib ;



pioglitazone ;

− etc.

• Insuffisance coronarienne





• Les médicaments qui entraînent des thrombo ses



principalement :



























de l’anémie ;




− etc.

Et aussi :

− les gliflozines (lié à une hypo volémie) ;

− les anti -inflammatoires non stéroïdiens (AINS) coxibs et

certains AINS classiques, sauf l’aspirine qui a un effet antiagrégant

plaquettaire ;

− les immuno globulines intra veineuses ;

− un immuno dépresseur utilisé dans l’asthme : l’omalizumab ;


− la desmopressine ;

− un agoniste des récepteurs de la thrombo poïétine : l’eltrombopag

;

− un anti fibrinolytique : l’acide tranexamique ;

− un sclérosant veineux : le lauromacrogol 400 ;

− etc.

• Les médicaments hyper lipidémiants

Les médicaments qui exposent à des hyper lipidémies sont

principalement :







le temsirolimus ;













− des hypo glycémiants : pour mémoire la pioglitazone, la

rosiglitazone ;


l’ataluren ;

− etc.

• Les médicaments qui entraînent une hyper tension artérielle
















;






la sibutramine ;



(IMAO) ;




− etc.




− les triptans ;












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− etc.


sodium






− les opioïdes ;




;


la rosiglitazone ;



;


nilutamide ;








de sodium ;

− etc.

Et aussi :


l’imatinib ;



− un médicament utilisé dans la thrombo cytémie : l’anagrélide

;

− un médicament utilisé dans le syndrome du grêle court :

le téduglutide ;

− etc.

Et aussi :
























l’ataluren ;

− etc.



• S’y ajoutent :




pioglitazone ;

− etc.

L’association de plusieurs médicaments qui exposent à des crises

d’angor majore ce risque.

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Fiches “Effets indésirables” - Troubles cardio vasculaires - Fiche E2c

E2c Thromboses et embolies médicamenteuses en bref

Les troubles thrombo emboliques sont liés à des formations de

thrombus et des migrations d’emboles.

Un thrombus est un caillot sanguin formé de fibrine et de plaquettes,

fixé à la paroi d’un vaisseau sanguin ou du cœur.

Un embole est un fragment de caillot ou d’autre matériau qui est

entraîné par le flux sanguin.

Une thrombo se est l’occlusion d’un vaisseau sanguin, veine ou

artère, par un thrombus.

Une embolie est l’occlusion d’un vaisseau par un embole.

Conséquences cliniques : ischémies, œdèmes, etc.

Les thrombo ses et les embolies artérielles provoquent une ischémie

dans le territoire irrigué, voire un infarctus quand l’ischémie

se prolonge. Les conséquences cliniques varient selon l’organe

atteint et l’ampleur du territoire touché : cœur, cerveau, mésentère,

rétine, poumon, membre, etc.

Les principales conséquences des thrombo ses veineuses profondes

sont les embolies pulmonaires, avec thrombo se artérielle pulmonaire.

Elles exposent aussi à une stase, un œdème et une inflammation

des tissus drainés par la veine affectée. Les conséquences

varient selon leur localisation et l’ampleur du territoire touché.


Les facteurs de thrombo ses et d’embolies sont des lésions des

parois vasculaires, une diminution du débit sanguin, une stase,

un trouble de l’hémostase ou un contact du sang avec une surface

artificielle telle que valves cardiaques mécaniques, cathéters, etc.

Les facteurs de thrombo se veineuse sont :

• certaines interventions chirurgicales ;

• les cancers, les maladies myéloprolifératives ;

• les traumatismes ;

• l’immobilisation ;

• la grossesse, le postpartum ;

• certaines maladies acquises ou génétiques associées à une

hyper coagulation (telles que la résistance à la protéine C, le

déficit en anti thrombine III, en protéine C ou en protéine S) ; la

présence d’anticorps anti phospholipides comme dans le lupus ;

les dysfibrinogénémies ;

• la coagulation intra vasculaire disséminée ;

• et des vascularites auto-immunes telles que les thrombo -angéites

oblitérantes (maladie de Buerger), les vascularites systémiques

(maladie de Behçet et autres).

Les thrombo ses artérielles surviennent le plus souvent sur des

artères déjà altérées par des lésions d’athérosclérose. L’athérome

provoque une diminution du diamètre vasculaire, une diminution

du débit et surtout, les plaques ulcérées sont propices à la formation

de thrombus.

Les thrombus artériels tendent moins à se détacher que les

thrombus veineux mais de petits emboles se détachent parfois

et occluent des artères distales.

Des embolies artérielles sont parfois la conséquence de thrombus

formés dans les cavités cardiaques par exemple en cas de troubles

du ry thme cardiaque ou d’atteintes valvulaires ou d’insuffisance

cardiaque sévère.

Un médicament expose d’autant plus à des thrombo ses et à des

embolies que d’autres causes de thrombo se sont déjà présentes.


aggravent des thrombo ses


principalement :



















le pomalidomide ;







l’anémie ;




− etc.

Et aussi :


− les anti -inflammatoires non stéroïdiens (AINS) coxibs et certains

AINS classiques, sauf l’aspirine qui a un effet anti agrégant

plaquettaire ;






;



− etc.

Médicaments qui aggravent l’athérome artériel

L’hyper lipidémie est un facteur d’athérome.


:







le temsirolimus ;






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;


;

− etc.

L’hyper tension artérielle est un facteur d’athérome.





















la sibutramine ;



(IMAO) ;




− etc.




− les triptans ;


















− etc.







− les opioïdes ;





rosiglitazone ;



;


;








− etc.

Et aussi :


l’imatinib ;





téduglutide ;

− etc.

Et aussi :



de l’endo thélium vasculaire), notamment le sunitinib, le sorafénib,

le lenvatinib, le bévacizumab, le ramucirumab, l’aflibercept, le

vandétanib, le cabozantinib ;

− d’autres anti tumoraux in hibiteurs de tyrosine kinases : le pazopanib,

l’axitinib, le régorafénib, l’ibrutinib ;

− d’autres cyto toxiques et anti tumoraux : le pémétrexed, le bortézomib,

le carfilzomib, le siltuximab, le tramétinib ;







− des immuno dépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, l’évérolimus,

le léflunomide, le tériflunomide, le bélatacept ;







;

− etc.





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Médicaments facteurs de troubles

du ry thme cardiaque

Certains troubles du ry thme cardiaque exposent à des thrombo ses

et des embolies. Sur les médicaments qui causent des troubles

du ry thme cardiaque :


cardiaque”

+ Lire la fiche E2g “Fibrillations auriculaires médicamenteuses”

L’association de plusieurs médicaments qui exposent à des

thrombo ses majore ce risque.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut évaluer les bénéfices

attendus de ces médicaments et surveiller les patients

exposés, d’autant plus que d’autres facteurs de thrombose

sont présents ou que ces médicaments sont associés entre

eux.

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Fiches “Effets indésirables” - Troubles cardio vasculaires - Fiche E2d

E2d Torsades de pointes médicamenteuses en bref

On appelle torsades de pointes un type particulier de tachycardie

ventriculaire, potentiellement mortelle, correspondant à un tracé

électrocardio graphique caractéristique, et associée à un allongement



Les torsades de pointes sont souvent fugaces, mais elles peuvent

persister suffisamment longtemps pour entraîner une lipothymie

ou une syncope. Elles évoluent parfois vers une fibrillation ventriculaire

mortelle.


Les torsades de pointes surviennent dans le contexte d’un allongement

de l’intervalle QT de l’électrocardio gramme, qui peut être

congénital ou acquis. Les médicaments sont une cause fréquente

d’allongement acquis de l’intervalle QT de l’électrocardio gramme.

Certains troubles électro lytiques, en particulier l’hypo kalié mie

(quelle qu’en soit l’origine), et la bradycardie (quelle qu’en soit

la cause) sont des facteurs de survenue de torsades de pointes.

Un médicament expose d’autant plus à des torsades de pointes

que d’autres causes de torsades de pointes sont déjà présentes.

Médicaments qui allongent l’intervalle QT









;






la spiramycine ;






;


− etc.

Et aussi :

− des anti tumoraux : le trioxyde d’arsenic, la vinflunine, l’éribuline,

le vémurafénib, le dabrafénib, le torémifène, le panobinostat ;



tels que le sunitinib, le sorafénib, le lenvatinib ;

− d’autres anti tumoraux in hibiteurs de tyrosine kinases : le dasatinib,

le pazopanib, le nilotinib, le vandétanib, le crizotinib, le

céritinib, le bosutinib, le lapatinib, l’osimertinib ;

− un cyto toxique : l’oxaliplatine

− des anti émétiques : l’ondansétron, le granisétron, le palonosétron,

pour mémoire le dolasétron et le tropisétron ;

− des opioïdes, en particulier la méthadone, le tramadol ;



− un ocyto cique : l’oxytocine ;

− des anti rétro viraux : l’atazanavir, le darunavir, le lopinavir, la

rilpivirine, l’éfavirenz et pour mémoire le saquinavir ;

− pour mémoire des anti viraux : le télaprévir et le bocéprévir ;

− un anti tuberculeux : la bédaquiline ;

− des anti biotiques : la dalfopristine + quinupristine, la télavancine,

la clindamycine peut-être ;


la chloro quine, l’hydro xychloro quine ;

− des anti parasitaires : la pentamidine, le triclabendazole ;

− des anti fongiques : le fluconazole, le posaconazole, le voriconazole

;

− des anti épileptiques : le rufinamide, pour mémoire la rétigabine ;

− un immuno dépresseur : le fingolimod ;

− un agoniste dopaminergique : l’apomorphine ;

− un anti tussif d’action centrale : la pentoxyvérine ;

− les bêta -2 stimulants de courte durée d’action : le salbutamol,

la terbutaline et le fénotérol ; et ceux d’action prolongée : le

salmétérol, le formotérol, l’indacatérol, et aussi le bambutérol

et la ritodrine ;


− des anti dépresseurs : la venlafaxine, le citalopram, l’escitalopram,

des anti dépresseurs imipraminiques, la miansérine, la

mirtazapine ;







− des atropiniques utilisés dans l’incontinence urinaire : le trospium,

la toltérodine, la fésotérodine, la solifénacine ; ou dans

les bradycardies des nourrissons : le diphémanil ;


tadalafil, le vardénafil ;

− des vasodilatateurs : le cilostazol, la kétansérine ;

− un chélateur du phosphore : le lanthane ;

− un stimulant respiratoire utilisé chez le nouveau-né : le doxapram ;

− des produits de contraste pour l’imagerie par résonance magnétique

tels que le gadobutrol ;

− un médicament utilisé dans la maladie de Cushing : le pasiréotide

;



− etc.

Médicaments hypo kalié miants

L’hypo kalié mie expose à des troubles du ry thme ventriculaire,

dont les torsades de pointes.







:







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Fiches “Effets indésirables” - Troubles cardio vasculaires - Fiche E2d



surrénaliennes ;




− etc.


potassium :



− etc.









− la caféine ;

− l’insuline ;

− etc.








− etc.



Médicaments bradycardisants


− des anti viraux : le sofosbuvir, le daclatasvir, le lédipasvir ;

− un anti paludique : la méfloquine ;

− un anti épileptique : la fosphénytoïne ;


− un anti glaucomateux : la brimonidine, un alpha -2 stimulant

proche de la clonidine ;

− des cholinergiques : l’acétylcholine, la pilocarpine ;



;

− pour mémoire un dérivé de l’ergot de seigle : la dihydroergotoxine

;

− etc.

+ Lire la fiche E2e “Bradycardies médicamenteuses”

L’association de plusieurs médicaments qui exposent à des torsades

de pointes majore ce risque.


qui expose à un allongement de l’intervalle QT de

l’électrocardio gramme, mieux vaut rechercher les facteurs

de torsades de pointes déjà présents : rechercher au cours de

l’entretien les causes d’hypo kalié mie, rechercher si le patient prend

déjà un médicament qui expose à des torsades de pointes, mesurer

la fréquence cardiaque à la recherche d’une bradycardie,

effectuer un électrocardio gramme pour mesurer l’intervalle QT

de l’électrocardio gramme, éventuellement mesurer la kalié mie.

La surveillance du ry thme cardiaque, de l’intervalle QT de

l’électrocardio gramme et de la kalié mie est justifiée, même si le

ry thme optimal de cette surveillance n’est pas établi. Le patient

informé de ce risque peut éviter d’ajouter d’autres facteurs de

risques, notamment en évitant certains médicaments largement

accessibles, par exemple les laxatifs stimulants, et en prévenant

les autres prescripteurs et son pharmacien.

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Une bradycardie est un facteur d’allongement de l’intervalle QT

de l’électrocardio gramme, qui expose à des torsades de pointes.








− la digoxine ;



;






pyridostigmine ;



− etc.

Et aussi :

− des anti tumoraux in hibiteurs de tyrosine kinases : le crizotinib,

le céritinib ;

− un autre anti tumoral : le tramétinib ;

− des médicaments utilisés en cancérologie : le thalidomide,

l’aprépitant ;

− des hypo tenseurs : la clonidine, la moxonidine, la méthyldopa,

la guanfacine, la rilménidine, la réserpine ;


− des opioïdes : la méthadone, le fentanyl ;

− les sels de magnésium ;



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Fiches “Effets indésirables” - Troubles cardio vasculaires - Fiche E2e

E2e Bradycardies médicamenteuses en bref

Une bradycardie est une fréquence cardiaque anormalement basse.

Conséquences cliniques : lipothymies,

syncopes, chutes, etc.

Quand elle est sym ptomatique, la bradycardie provoque, selon les

patients et les situations, une fatigue et d’autres sym ptômes liés à

un débit cardiaque insuffisant tels que des malaises, des syncopes.

La bradycardie est un frein à l’adaptation à l’effort.

La bradycardie est un facteur de torsades de pointes en cas d’allongement


Quand la bradycardie est gênante, le traitement habituel est la mise

en place d’un stimulateur cardiaque. Dans certaines situations, des

atropiniques ou des sympatho mimétiques sont parfois utilisés.

− des cholinergiques : l’acétylcholine, la pilocarpine ;



;

− pour mémoire un dérivé de l’ergot de seigle : la dihydroergotoxine

;

− etc.

L’association de plusieurs médicaments qui exposent à des bradycardies

majore ce risque.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut surveiller la fréquence

cardiaque des patients exposés à ces médicaments, d’autant

plus que d’autres facteurs de bradycardie sont présents

ou que ces médicaments sont associés entre eux.

© Prescrire


Les causes les plus communes de bradycardie sont une atteinte

du nœud sinusal et un bloc auriculoventriculaire.

Un médicament expose d’autant plus à des bradycardies que

d’autres causes de bradycardie sont déjà présentes.


aggravent une bradycardie







− la digoxine ;



;






pyridostigmine ;



− etc.

Et aussi :

− des anti tumoraux in hibiteurs de tyrosine kinases : le crizotinib,

le céritinib ;

− un autre anti tumoral : le tramétinib ;

− des médicaments utilisés en cancérologie : le thalidomide,

l’aprépitant ;

− des hypo tenseurs : la clonidine, la moxonidine, la méthyldopa,

la guanfacine, la rilménidine, la réserpine ;


− des opioïdes : la méthadone, le fentanyl ;



− des anti viraux : le sofosbuvir, le daclatasvir, le lédipasvir ;


− un anti épileptique : la fosphénytoïne ;


− un anti glaucomateux : la brimonidine, un alpha -2 stimulant

proche de la clonidine ;



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Fiches “Effets indésirables” - Troubles cardio vasculaires - Fiche E2f

E2f Tachycardies sinusales médicamenteuses en bref 2018

Au repos, la fréquence cardiaque est en général située entre 60

et 100 battements par minute chez un adulte. Au-dessus de 100 battements

par minute, on parle de tachycardie.

Au cours d’un effort ou lors d’une émotion intense (peur, colère,

douleur, etc.), la fréquence cardiaque s’accélère et la tachycardie

est dite sinusale, quand le ry thme est régulier et généré par le

nœud sinusal, situé dans la paroi de l’oreillette droite.


Les augmentations de la fréquence cardiaque, par accélération

du ry thme sinusal, alias tachycardies sinusales, sont souvent

asym ptomatiques. Parfois, les sym ptômes de tachycardie sinusale

ressentis sont des palpitations, vertiges, douleurs thoraciques,

essoufflements, syncopes.

En cas de cardio myo pathie sous-jacente, les conséquences d’une

augmentation de la fréquence cardiaque sont plus importantes

du fait de l’augmentation de la consommation en oxygène du

myo carde et de la diminution du remplissage ventriculaire au

cours de la diastole. Parfois, les augmentations de la fréquence

cardiaque exposent à des infarctus du myo carde.

Une tachycardie chronique expose à une insuffisance cardiaque.


Les augmentations de la fréquence cardiaque avec ry thme régulier

généré par le nœud sinusal, alias tachycardies sinusales sont

le plus souvent une réponse à un exercice physique ou à des

situations dans lesquelles la production physiologique de catécholamines

est augmentée telles que des émotions, notamment

stress, colère, anxiété, etc.

De nombreuses autres causes sont impliquées, notamment : une

fièvre, des troubles métaboliques tels qu’une hypo glycémie, une

hyper thyroïdie, une infection grave, une anémie, des troubles

cardio vasculaires tels qu’une hypo volémie, une hypo tension

artérielle, un collapsus, une embolie pulmonaire, un infarctus

du myo carde, une ischémie coronaire aiguë, une insuffisance

cardiaque, une maladie pulmonaire chronique, une hypo xie, un

phéochromocyto me. Certaines sub stances stimulantes comme la

caféine, la nicotine, l’alcool, les amphétamines, exposent à des

augmentations de la fréquence cardiaque.

Un médicament augmente d’autant plus la fréquence cardiaque

que d’autres causes d’augmentation de la fréquence cardiaque

préexistent.


une tachycardie sinusale

Certains médicaments augmentent la fréquence cardiaque et

exposent à des tachycardies sinusales par des mécanismes divers.



− la caféine ;










la naphazoline ;









− etc.




Et aussi :




;





− d’autres cyto toxiques et anti tumoraux : le bortézomib, la clofarabine,

la décitabine, la vinflunine, la procarbazine, la cladribine,

l’éribuline, la carmustine, le fluoro uracil ;




: l’étoposide ;




















− des anti -infectieux : la caspofungine, la pentamidine, la ciprofloxacine

;















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Fiches “Effets indésirables” - Troubles cardio vasculaires - Fiche E2f



la sibutramine ;





;

− un médicament utilisé dans l’insuffisance de la fonction érectile :

la yohimbine ;


;



− l’histamine ;


le riluzole ;



− etc.

L’association de plusieurs médicaments qui exposent à des augmentations

de la fréquence cardiaque et des tachycardies sinusales

majore ce risque.

MESURE À PRENDRE. Quand un médicament expose à

des tachycardies, mieux vaut en informer le patient et son

entourage, rechercher d’autres facteurs associés de tachycardie,

et estimer le risque de complications cardiaques de la

tachycardie. Face à une tachycardie, surtout quand elle est symptomatique,

il importe de s’interroger sur le rôle éventuel des

médicaments, de partager cette information avec le patient et

d’envisager l’arrêt du médicament en cause.

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Fiches “Effets indésirables” - Troubles cardio vasculaires - Fiche E2g

E2g Fibrillations auriculaires médicamenteuses en bref

La fibrillation auriculaire est un trouble du ry thme cardiaque

fréquent lié à une activité électrique auriculaire désordonnée et

souvent rapide, située au niveau de l’oreillette. Ce ry thme irrégulier

se sub stitue au ry thme cardiaque régulier physiologique

dit ry thme sinusal.

On distingue des fibrillations auriculaires paroxystiques, qui

surviennent sous forme d’épisodes résolutifs de durée variable

séparés par des intervalles de ry thme sinusal et des fibrillations

persistantes.


La fibrillation auriculaire est souvent asym ptomatique. Elle provoque

parfois des palpitations, une fatigue, une sensation de

malaise, des vertiges ou une dyspnée d’effort. En cas de fibrillation

auriculaire paroxystique, la gêne occasionnée est importante en

raison de la fréquence cardiaque très élevée pendant les accès.

La tachycardie engendrée par une fibrillation auriculaire expose à

une insuffisance cardiaque. Par ailleurs, les modifications hémodynamiques

causées par la fibrillation auriculaire exposent à la

formation de caillots dans le cœur et à leur migration, provoquant

des accidents vasculaires cérébraux ou d’autres embolies artérielles.

La survenue d’une fibrillation auriculaire est un indicateur d’un

risque accru de mortalité.

Quand la fibrillation auriculaire est récente, la probabilité de

restauration spontanée d’un ry thme sinusal est élevée, mais les



Une fibrillation auriculaire persistante est souvent associée à

d’autres anomalies cardiaques dont la gravité est alors à évaluer

afin d’adapter le traitement : hyper tension artérielle, atteintes

valvulaires, coronaropathie. C’est un trouble du ry thme cardiaque

fréquent chez les personnes âgées. D’autres causes de fibrillation

auriculaire sont plus rares : thyrotoxicose, broncho pneumo pathies

obstructives, cardio pathies rhumatismales.

Une fibrillation auriculaire transitoire survient parfois lors d’une

infection aiguë, d’une intoxication alcoolique aiguë, lors d’une

affection cardiaque aiguë (infarctus du myo carde, péricardite) ou

dans les suites d’une chirurgie cardiaque.

Des médicaments causent parfois des fibrillations auriculaires.

Un médicament augmente d’autant plus le risque de fibrillation

auriculaire que d’autres facteurs de survenue de fibrillation auriculaire

sont déjà présents.



Et aussi :

− des anti tumoraux : le lénalidomide, le thalidomide, le pomalidomide,

le cabazitaxel, le vémurafénib, la décitabine, le cisplatine,

l’ibrutinib ;


− un anti ary thmique : la mexilétine ;

− un anti histaminique H2 : la cimétidine ;


− un anti viral : l’oséltamivir ;

− un anti fongique : le voriconazole ;

− un dopaminergique : la lévodopa ;

− certains décongestionnants ORL : l’éphédrine, la pseudoéphédrine,

la phényl éphrine, la naphazoline, l’oxymétazoline,

la tymazoline, le tuaminoheptane, et pour mémoire la phénylpropanolamine

(alias noréphédrine) ;


− des anti dépresseurs : la miansérine, la mirtazapine ;


nicotine en surdose ;

− un médicament de l’ostéoporose : le dénosumab ;


− des agents utilisés en photothéra pie avec un laser : la vertéporfine,

le porfimère ;

− un vasodilatateur : le cilostazol ;

− etc.

MESURE À PRENDRE. Avant l’introduction d’un médicament

qui expose à une fibrillation auriculaire, mieux vaut

rechercher d’autres facteurs de fibrillation auriculaire,

voire d’autres médicaments exposant à ce risque. Le patient est

à informer des signes évocateurs. Quand un patient a une fibrillation

auriculaire, le rôle d’un médicament est à envisager.

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une fibrillation auriculaire



− les triptans ;










− etc.



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Fiches “Effets indésirables” - Troubles cardio vasculaires - Fiche E2h

E2h Hypotensions artérielles médicamenteuses en bref

Il n’existe pas de définition consensuelle de l’hypo tension artérielle.


Une hypo tension artérielle aiguë est à l’origine de sym ptômes tels

que des syncopes ou des états de choc, mais les conséquences

de valeurs de pression artérielle basses de façon chronique ne

sont pas claires. Le lien entre des valeurs basses de tension artérielle

(par exemple une pression artérielle systolique inférieure

à 110 mm Hg ou une pression artérielle diastolique inférieure

à 60 mm Hg) et des sym ptômes de fatigue, de dépression ou

d’anxiété est controversé.

L’hypo tension orthostatique ou posturale est un facteur de risque

important de syncopes et de chutes. Elle se manifeste par des

sensations vertigineuses lors du passage de la position assise à

la position debout.


L’hypo tension artérielle résulte soit d’un trouble de la régulation

par le système nerveux autonome, soit d’une hypo volémie.

Une défaillance du système nerveux autonome provoque une

perte du réflexe de vasoconstriction d’où un risque d’hypo tension.

L’organisme ne peut alors plus compenser un faible débit cardiaque

lié à l’accumulation de sang dans le réseau vasculaire des jambes,

qui survient en général lors du passage en position debout. Des

défaillances du système nerveux autonome se produisent notamment

lors de maladies neuro dégénératives telles que la maladie

de Parkinson ou de neuro pathies périphériques telles que celles

provoquées par le diabète.

Une hypo tension artérielle liée à une hypo volémie est susceptible de

survenir en cas d’hémorragie ou dans d’autres situations de choc.

Certains médicaments causent une hypo tension artérielle. Un

médicament expose d’autant plus à des hypo tensions artérielles

que d’autres causes d’hypo tension artérielle sont déjà présentes.


une hypo tension artérielle















autonome) ;




nerveux autonome) ;

− etc.










− le minoxidil ;

− etc.































− le diazoxide

− etc.














baclofène ;



valsartan ;






− etc.




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Fiches “Effets indésirables” - Troubles cardio vasculaires - Fiche E2h

Et aussi :






− les opioïdes ;




− etc.

L’association de plusieurs médicaments qui exposent à des hypotensions

artérielles majore ce risque.

MESURE À PRENDRE. Chez les patients qui ont une pression

artérielle basse, mieux vaut éviter les médicaments

qui abaissent la pression artérielle. En cas d’hypo tension

artérielle gênante, notamment orthostatique, le rôle du médicament

est à envisager. Mieux vaut informer les patients qui prennent

des médicaments susceptibles d’abaisser la pression artérielle

des risques d’hypo tension artérielle, notamment lors du passage

de la position couchée ou assise à debout. Au cours d’un traitement

avec un tel médicament, mieux vaut rechercher une hypo tension

artérielle orthostatique lorsque l’occasion se présente.

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Fiches “Effets indésirables” - Troubles cardio vasculaires - Fiche E2i

E2i Hypertensions artérielles médicamenteuses en bref

Selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS), sur la base de

données épidémiologiques, l’hyper tension artérielle est définie

par une pression artérielle qui reste supérieure à 140/90 mm Hg ;

elle est dite légère (140-159/90-99 mm Hg), modérée (160-179/100-

109 mm Hg), sévère (chiffres supérieurs ou égaux à 180/110 mm Hg).

Cependant, des interventions théra peutiques ont une efficacité

démontrée pour réduire la morbimortalité liée aux complications de

l’hyper tension artérielle pour des valeurs de la pression artérielle

supérieures à celles des définitions de l’OMS.

L’efficacité préventive de certains médicaments hypo tenseurs

sur la morbimortalité a été prouvée par des essais comparatifs

randomisés avec des seuils de 140/80 mm Hg chez les patients

diabétiques ou après accident vasculaire cérébral. Chez les adultes

hyper tendus sans diabète et sans atteinte cardio vasculaire ni

rénale, le seuil d’intervention est une pression artérielle supérieure

à 160/100 mm Hg ou 160/90 mm Hg, avec une incertitude autour

du seuil de pression diastolique à prendre en compte.

L’hyper tension artérielle est fréquente chez les adultes.


L’hyper tension artérielle constitue un facteur de risque de complications

cardio vasculaires, notamment d’accident vasculaire

cérébral hémorragique. Le risque cardio vasculaire augmente avec

la pression artérielle. Le risque cardio vasculaire dépend aussi du

contexte clinique : âge, diabète, tabagisme, etc.


Le plus souvent, les causes de l’hyper tension artérielle ne sont

pas connues : l’hyper tension artérielle est alors dite essentielle.

Les principaux facteurs de risque de l’hyper tension artérielle

essentielle sont : antécédents d’hyper tension artérielle chez un

des parents, inactivité physique, hyper lipidémie. La consommation

de sel de table, d’alcool, le sur poids augmentent la pression

artérielle. L’acide glycyrrhizique contenu dans la réglisse provoque

des hyper tensions artérielles.

L’hyper tension artérielle secondaire est plus rare, liée notamment

à : des maladies rénales aiguës ou chroniques notamment glomérulaires

ou vasculaires ; un phéochromocyto me ; un hyper -

aldostéronisme primaire ; un syndrome de Cushing ; une hypothyroïdie

; une hyper thyroïdie ; une hyper parathyroïdie ; une apnée

obstructive du sommeil ; une coarctation de l’aorte ; une sténose

des artères rénales.

Certains médicaments augmentent la pression artérielle selon

différents mécanismes notamment des vasoconstrictions, et des

rétentions hydro sodées. Un médicament expose d’autant plus à

des hyper tensions artérielles que d’autres causes d’hyper tension

artérielle sont déjà présentes.

Des médicaments augmentent la pression artérielle




















la sibutramine ;



(IMAO) ;




− etc.




− les triptans ;


















− etc.







− les opioïdes ;





rosiglitazone ;



;


;








− etc.



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Fiches “Effets indésirables” - Troubles cardio vasculaires - Fiche E2i

Et aussi :


l’imatinib ;





téduglutide ;

− etc.

Et aussi :




le lenvatinib, le bévacizumab, le ramucirumab, l’aflibercept, le

vandétanib, le cabozantinib ;


l’axitinib, le régorafénib, l’ibrutinib ;

− d’autres cyto toxiques et anti tumoraux : le pémétrexed, le bortézomib,

le carfilzomib, le siltuximab, le tramétinib ;







− des immuno dépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, l’évérolimus,

le léflunomide, le tériflunomide, le bélatacept ;







;

− etc.




tensions artérielles majore ce risque.

MESURE À PRENDRE. En cas d’hyper tension artérielle, le

rôle du médicament est à envisager. Les patients hyper -

tendus sont à informer des médicaments et des autres

facteurs qui exposent à une augmentation de la pression artérielle,

notamment les AINS, la consommation d’alcool, etc. Au cours

d’un traitement au long cours qui expose à des hyper tensions

artérielles, mieux vaut surveiller la pression artérielle lorsque

l’occasion se présente.

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Fiches “Effets indésirables” - Troubles cardio vasculaires - Fiche E2j

E2j Hypertensions artérielles pulmonaires médicamenteuses en bref

L’hyper tension artérielle pulmonaire est caractérisée par une augmentation

anormale de la pression dans la circulation artérielle

pulmonaire. C’est une maladie d’évolution progressive.


L’hyper tension artérielle pulmonaire se manifeste surtout par

une dyspnée d’effort qui devient peu à peu invalidante. Elle se

complique plus ou moins rapidement d’insuffisance ventriculaire

droite qui s’aggrave graduellement. En l’absence de traitement,

la durée médiane de survie est de l’ordre de 2 ans à 3 ans, avec

des extrêmes de quelques mois à plusieurs décennies selon les

patients.


L’hyper tension artérielle pulmonaire est le plus souvent isolée et

sans cause retrouvée. Elle est alors dite idiopathique. Parfois il

existe un antécédent familial. L’hyper tension artérielle pulmonaire

est parfois associée à une autre maladie telle qu’une connectivite,

une cardio pathie congénitale avec shunt gauche-droit, une hyper -

tension portale, une infection (HIV, schistosomiase), la maladie de

Gaucher, une anémie hémolytique chronique, etc.

D’autres hyper tensions artérielles pulmonaires sont des conséquences

de cardio pathies gauches, de broncho pneumo pathies

chroniques obstructives, de pneumo pathies interstitielles, d’embolies

pulmonaires, de drépanocyto ses.

Des médicaments sont parfois à l’origine d’hyper tensions artérielles

pulmonaires.

Les médicaments qui exposent à des hyper tensions artérielles

pulmonaires sont principalement :

− des amphétamines anorexigènes dont pour mémoire la fenfluramine,

la dexfenfluramine et le benfluorex ;

− une amphétamine utilisée dans les hyper activités avec troubles

de l’attention : le méthylphénidate ;

− des anti tumoraux tels que le bortézomib, le carfilzomib et le

dasatinib ;

− des dérivés de l’ergot de seigle, qu’ils soient utilisés comme

anti migraineux, tels que l’ergotamine, la dihydro ergotamine et

pour mémoire le méthysergide ; comme anti parkinsoniens tels

que la bromocriptine et le lisuride ; pour mémoire la dihydroergotoxine

;


− etc.

Et aussi :

− un immuno dépresseur : le léflunomide ;


− un anti corps recombinant anti -IgE : l’omalizumab peut-être ;

− les AINS et les anti dépresseurs in hibiteurs dits sélectifs de la

recapture de la sérotonine chez les nouveau-nés après exposition

in utero ;

− pour mémoire, la phényl propanolamine (alias noréphédrine) ;

− etc.

L’association de plusieurs médicaments qui exposent à une hyper -

tension artérielle pulmonaire majore ce risque.

MESURE À PRENDRE. Chez les patients exposés à des

médicaments causant parfois une hyper tension artérielle

pulmonaire, mieux vaut les informer et envisager une

surveillance appropriée. Chez un patient atteint d’hyper tension

artérielle pulmonaire, mieux vaut envisager le rôle des médicaments

et, quand cela est estimé bénéfique, arrêter le ou les médicaments

à risque.

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Fiches “Effets indésirables” - Troubles cardio vasculaires - Fiche E2k

E2k Valvulopathies médicamenteuses en bref

Une valvulopathie est une atteinte d’une ou plusieurs des quatre

valves cardiaques. Les valves mitrales et aortiques sont les plus

souvent touchées.


Les principales conséquences fonctionnelles sont de deux types.

En cas de sténose, alias rétrécissement valvulaire, la valve ne

s’ouvre plus correctement et constitue un obstacle au passage du

sang. En cas d’insuffisance valvulaire, la valve ne se ferme plus

correctement, et laisse passer un reflux de sang, alias régurgitation

ou fuite, vers l’amont de la valve.

Certaines atteintes minimes des valves cardiaques restent asymptomatiques.

D’autres atteintes évoluent et s’aggravent de façon

progressive, parfois sur plusieurs années. À plus ou moins long

terme, elles provoquent une surcharge à l’origine d’une insuffisance

cardiaque. Elles provoquent parfois des troubles du ry thme

cardiaque, des morts subites, et des accidents thrombo emboliques.


Des lésions anatomiques ou histologiques diverses sous-tendent

les valvulopathies et les dysfonctionnements qu’elles provoquent :

calcifications, scléroses, dystrophies, fibroses, épaississements,

prolapsus de valve, dilatations de l’anneau valvulaire, ruptures de

cordage, etc. La cause est le plus souvent inconnue. Les lésions

sont souvent qualifiées de dégénératives en l’absence de mécanisme

permettant de les expliquer.

Les causes de valvulopathies sont notamment : infarctus du

myo carde ; dilatation des cavités cardiaques ; calcifications valvulaires,

avec hyper calcémie chez les patients insuffisants rénaux

chroniques ; rares rhumatismes articulaires aigus.

Les tumeurs carcinoïdes intestinales exposent à des valvulopathies

dues à la sécrétion par les cellules tumorales de sub stances

vasoactives dont la sérotonine.

Les autres causes de valvulopathies sont des maladies infectieuses

(endo cardites notamment), des malformations congénitales, des

maladies génétiques, des connectivites, etc.

Divers facteurs sont associés à la survenue de valvulopathies, sur

la base d’études épidémiologiques sans lien de causalité établi :

le vieillissement, l’hyper tension artérielle, l’athérosclérose et ses

facteurs de risque (tabagisme, hyper lipidémie, diabète), l’hyperphosphatémie,

etc.

Des médicaments sont la cause de valvulopathies, notamment

des médicaments à effet sérotoninergique.

Un médicament expose d’autant plus à des valvulopathies que

d’autres causes de valvulopathie sont déjà présentes.

− d’autres médicaments utilisés dans l’obésité : la lorcasérine,

le mazindol ;

− pour mémoire, des dérivés de l’ergot de seigle : la dihydroergocryptine,

la nicergoline ;

− etc.

L’ecstasy, une amphétamine, expose à des valvulopathies.

Du fait des lésions valvulaires observées chez les insuffisants

rénaux chroniques, et liées à un dés équilibre phosphocalcique,

un lien entre médicaments provoquant des hyper calcémies et

des hypo phosphatémies et calcifications valvulaires est suspecté

même s’il n’a pas été étudié.

Et aussi :

− un facteur de croissance insulinomimétique humain recombinant

(IGF-1), utilisé dans les retards de croissance : la mécasermine ;

− etc.

L’association de plusieurs médicaments qui exposent à des valvulopathies

majore ce risque.


des dangers des dérivés de l’ergot de seigle et des dérivés

de l’amphétamine, notamment de leurs effets sur les

valves cardiaques, parfois longtemps après l’arrêt du médicament.

Chez les patients qui sont ou ont été exposés à un médicament

provoquant des valvulopathies, mieux vaut être attentif aux signes

d’atteinte valvulaire, et le cas échéant effectuer une échographie

cardiaque. Quand une valvulopathie est diagnostiquée, le rôle

éventuel d’un médicament est à évoquer systématiquement parmi

les causes.

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aggravent des valvulopathies

Les médicaments qui exposent à des valvulopathies cardiaques


− des dérivés de l’ergot de seigle anti migraineux : l’ergotamine,

la dihydro ergotamine et pour mémoire le méthysergide

− des dérivés de l’ergot de seigle dopaminergiques : la bromocriptine,

la cabergoline, peut-être le lisuride et pour mémoire

le pergolide ;

− des amphétamines anorexigènes : pour mémoire la fenfluramine,






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Fiches “Effets indésirables” - Troubles cardio vasculaires - Fiche E2l

E2l Troubles de la conduction intra cardiaque par les médicaments en bref 2018

Un trouble de la conduction intra cardiaque est un retard ou une

interruption de la transmission de l’influx électrique cardiaque,

transitoire ou permanent.

L’influx électrique cardiaque naît en général dans l’oreillette droite,

induit par l’automatisme du nœud sinusal. L’influx se propage

depuis le nœud sinusal jusqu’au nœud auriculoventriculaire. Les

troubles de la conduction auriculoventriculaire de cet influx se

situent dans le nœud auriculoventriculaire, dans le tronc commun

du faisceau de Purkinje, et dans les deux branches du faisceau

de His.

On distingue selon le niveau du trouble de la conduction : les

blocs sino-auriculaires ; les blocs auriculoventriculaires ; les blocs

de branche.

Les blocs sino-auriculaires complets se manifestent par une

bradycardie et une absence d’onde P à l’électrocardio gramme.

Les blocs auriculoventriculaires peuvent se manifester par une

bradycardie. Ils sont classés selon 3 degrés de gravité. Un bloc

auriculoventriculaire du premier degré est un ralentissement de

la conduction avec maintien d’une contraction ventriculaire pour

chaque influx transmis. Dans un bloc auriculoventriculaire du

second degré, certains battements sont omis, le plus souvent de

façon régulière selon un mode 1 sur 2, ou 1 sur 3 par exemple. Un

bloc auriculoventriculaire du troisième degré est un bloc complet,

c’est-à-dire qu’il y a une interruption complète du signal et aucun

influx n’atteint le ventricule qui bat selon un ry thme d’échappement,

propre aux cellules cardiaques, généralement plus lent et instable,

à l’origine de pauses plus ou moins prolongées.

Un bloc auriculoventriculaire se traduit : par un allongement de

l’intervalle PR de l’électrocardio gramme (1 er degré) ; par une ou

plusieurs ondes P bloquées, non suivies d’un complexe QRS (2 e

degré) ; une dissociation entre l’activité de l’oreillette et celle du

ventricule (3 e degré).

Un bloc de branche se traduit par des variations de la durée et du

voltage du complexe QRS, par rapport à un tracé normal.


Les ralentissements de la conduction intra cardiaque de premier

degré sont asym ptomatiques. Ils exposent à des bradycardies.

Les sym ptômes cliniques sont d’intensité grandissante avec la

gravité du trouble de la conduction. Ils sont la conséquence de la

diminution du débit cardiaque avec hypo perfusion : sensations

vertigineuses, fatigues, difficultés à respirer, douleurs thoraciques.

Les blocs auriculoventriculaires complets ont des conséquences

qui dépendent de la fréquence du ry thme ventriculaire d’échappement.

Ils exposent à des syncopes et des morts subites.


La cause la plus fréquente de ralentissement physiologique de

la conduction intra cardiaque est une augmentation du tonus

vagal, notamment lors du sommeil, d’une douleur, d’un massage

carotidien. C’est aussi souvent le cas chez les athlètes entraînés.

D’autres causes sont liées à des anomalies du tissu de conduction :

une fibrose ou une sclérose, des calcifications ; une cardio pathie

ischémique ou un infarctus du myo carde, et des cardio myo pathies

provoquées par des amyloïdoses, des sarcoïdoses, des myo cardites,

une hyper kalié mie, etc.

Rarement, il s’agit de bloc auriculoventriculaire complet congénital

ou de maladies génétiques.

Une origine toxique ou médicamenteuse est aussi à envisager.

Un médicament expose d’autant plus à des allongements de la

conduction intra cardiaque que d’autres causes sont déjà présentes.

Médicaments qui causent ou aggravent un

trouble de la conduction intra cardiaque













− la digoxine ;


vérapamil ;


− etc.

Et aussi :

− un anti agrégant plaquettaire apparenté à l’adénosine : le ticagrélor

;

− un hypo glycémiant : la vildagliptine ;


− des anti rétro viraux : l’atazanavir, le lopinavir et pour mémoire

le saquinavir ; ainsi que des in hibiteurs enzymatiques parfois

associés : le ritonavir, l’elvitégravir, le cobicistat ;





− des anti épileptiques : la carbamazépine, l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine,

le lacosamide, la fosphénytoïne, le pérampanel ;

− des in hibiteurs de la cholinestérase tels que le donépézil, la



− des anti dépresseurs imipraminiques ;


− la lidocaïne ;

− des vasodilatateurs : le naftidrofuryl, et pour mémoire le

buflomédil ;

− pour mémoire un antalgique opioïde : le dextropropoxyphène ;

− pour mémoire un neuro leptique utilisé dans des troubles digestifs,

le cisapride retiré du marché du fait de risques de troubles

du ry thme cardiaque parfois mortels ;

− l’arsenic ;

− etc.

L’association de plusieurs médicaments qui exposent à des troubles

de la conduction intra cardiaque majore ce risque.

Les médicaments hyper kalié miants exposent à divers ralentissements

de la conduction cardiaque dont les blocs auriculoventriculaires.













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Fiches “Effets indésirables” - Troubles cardio vasculaires - Fiche E2l



;













− etc.


kalié mies majore ce risque.

MESURE À PRENDRE. Quand un médicament exposant

à des ralentissements de la conduction intra cardiaque est

utilisé, l’apparition d’une fatigue, de sensations vertigineuses,

de difficultés à respirer, de douleurs thoraciques, de

syncopes justifie d’effectuer un électocardio gramme (ECG) et

d’envisager, en cas de trouble de la conduction, le rôle des médicaments

et l’arrêt du médicament en cause. Mieux vaut éviter

d’associer des médicaments exposant à un ralentissement de la

conduction intra cardiaque, tels que les bêta bloquants, le diltiazem,

le vérapamil.

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Fiches “Effets indésirables” - Troubles cardio vasculaires - Fiche E2m

E2m Vasoconstrictions médicamenteuses en bref

La vasoconstriction est la diminution du diamètre d’un vaisseau

sanguin par contraction de ses fibres musculaires lisses. C’est un

phéno mène naturel qui participe à la vasomotricité, en lien avec la

vasodilatation (augmentation du diamètre d’un vaisseau sanguin

par relâchement de ses fibres musculaires lisses).

La vasoconstriction concerne surtout les vaisseaux artériels de

moyen et de petit calibres (artérioles). Elle est modulée par le

système nerveux autonome (systèmes sympathique et parasympathique)

; par la composition du sang, en oxygène et en bicarbonates

notamment ; par certaines hormones telles que l’adrénaline, la

nor adrénaline, l’endo théline et la vasopressine ; et par le système

rénine-angio tensine-aldostérone.

La vasoconstriction participe à certains mécanismes physiologiques.

Par exemple, l’exposition au froid provoque une vasoconstriction

cutanée qui ralentit la perte de chaleur du corps ; une lésion

d’un vaisseau sanguin provoque une vasoconstriction qui constitue

la première phase de l’hémostase.

Tous les territoires du corps humain sont susceptibles d’être atteints

par une vasoconstriction, dont le système cardio vasculaire, les

poumons, le cerveau, les intestins, les extrémités. Les conséquences

d’une vasoconstriction dépendent du territoire concerné. En voici

quelques exemples.

Hypertension artérielle, insuffisance

cardiaque, angor

La vasoconstriction d’un territoire étendu expose à une augmentation

de la pression sanguine artérielle. L’hyper tension artérielle est

un facteur de risque de complications cardio vasculaires, notamment

insuffisances cardiaques et accidents vasculaires cérébraux.

La vasoconstriction est aussi parfois la cause directe d’une insuffisance

cardiaque qui, en activant le système nerveux sympathique

et le système rénine-angio tensine-aldostérone, aggrave la

vasoconstriction et provoque une rétention de sodium et d’eau. Ces

deux phéno mènes sont à la fois la conséquence de l’insuffisance

cardiaque et la cause de son aggravation.

La vasoconstriction des artères coronaires est un des mécanismes

qui diminuent la vascularisation cardiaque, d’où un apport insuffisant

en oxygène au niveau du myo carde à l’origine d’une douleur

thoracique appelée crise d’angor.

Hypertension artérielle pulmonaire

L’hyper tension artérielle pulmonaire est une maladie d’évolution

progressive, caractérisée par une augmentation anormale de la

pression dans la circulation artérielle pulmonaire. Le mécanisme

le plus souvent évoqué est une vasoconstriction des vaisseaux

pulmonaires, un remodelage vasculaire et des thrombo ses. Ces

troubles provoquent une augmentation progressive des résistances

vasculaires pulmonaires et une hyper trophie ventriculaire droite

évoluant vers une insuffisance cardiaque droite et la mort.

Les sym ptômes sont peu spécifiques, le principal est une dyspnée

d’effort qui devient de plus en plus invalidante.

Le plus souvent, la cause n’est pas connue. Parfois, l’hyper tension

artérielle pulmonaire est associée à une autre maladie ou à la

prise de certains médicaments dont des amphétaminiques ou

des dérivés de l’ergot de seigle.

Syndrome de vasoconstriction cérébrale réversible

Le syndrome de vasoconstriction cérébrale réversible est une

vasoconstriction de certaines artères cérébrales, prolongée mais

réversible la plupart du temps. Ce syndrome est à l’origine de

céphalées aiguës et sévères qui se reproduisent parfois de façon

intermittente sur plusieurs jours ou plusieurs semaines.

Les céphalées sont parfois accompagnées de sym ptômes neurologiques

focaux fluctuants (troubles visuels, troubles locomoteurs,

convulsions, etc.). Des accidents vasculaires cérébraux ischémiques

ou hémorragiques surviennent parfois.

La prise de médicaments vasoconstricteurs, d’amphétamines, de

cocaïne, d’“ecstasy” ou de cannabis expose à un tel syndrome.

Ischémie intestinale

La vasoconstriction au niveau des intestins est un des mécanismes

qui diminuent l’apport en oxygène aux tissus par une baisse de

l’afflux de sang. Il en résulte une ischémie intestinale appelée

ischémie mésentérique ou colite ischémique selon la partie de

l’intestin atteinte. Une ischémie intestinale est le plus souvent

aiguë, et le principal sym ptôme est une douleur abdominale. Le

risque est une altération de la paroi de l’intestin évoluant vers une

infection, une péritonite ou une gangrène.

Une vasoconstriction secondaire à une insuffisance cardiaque ou

à la prise de médicaments vasoconstricteurs est le plus souvent

en cause dans les ischémies mésentériques non thrombo tiques.

Phénomène de Raynaud

Le phéno mène de Raynaud est la conséquence d’une vasoconstriction

paroxystique des artérioles cutanées au niveau des doigts

qui cause une pâleur intense des extrémités, parfois suivie d’une

cyanose, puis d’une rougeur à la levée de la vasoconstriction. Le

plus souvent, la limite entre la zone atteinte et la peau de coloration

normale est nette. En général, ce changement de couleur

s’accompagne d’un engourdissement des doigts, parfois suivi de

douleurs ou de paresthésies.

Le phéno mène de Raynaud est déclenché par le froid, parfois

aussi par les émotions, l’utilisation d’engins vibrants ou la prise

de certains médicaments, des bêta bloquants le plus souvent.

Médicaments vasoconstricteurs


− les triptans ;

− certains dérivés de l’ergot de seigle vasoconstricteurs : la dihydroergotamine,

l’ergotamine, et pour mémoire la méthylergométrine

et le méthysergide ;

− des dérivés de l’ergot de seigle agonistes dopaminergiques tels

que la bromocriptine, la cabergoline, le lisuride, pour mémoire

le pergolide ;







le méthylphénidate, pour mémoire la sibutramine, le benfluorex

et la fenfluramine ;





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Fiches “Effets indésirables” - Troubles cardio vasculaires - Fiche E2m


− etc.

L’association de plusieurs médicaments qui exposent à une

vasoconstriction majore le risque.

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Fiches “Effets indésirables” - Troubles cardio vasculaires - Fiche E2n

E2n Vasodilatations médicamenteuses en bref



− des in hibiteurs calciques surtout du groupe des dihydro pyridines :

l’amlodipine, la félodipine, l’isradipine, la lercanidipine, la manidipine,

la nicardipine, la nifédipine, la nimodipine, la nitrendipine,

pour mémoire la lacidipine ;


− le minoxidil ;

− etc.





l’alfuzosine, la doxazosine, la prazosine, la silodosine, la tamsulosine,

la térazosine ;





− les prostaglandines telles que l’iloprost, l’époprosténol, le latanoprost,

le bimatoprost, le travoprost, le tréprostinil ;

− des antagonistes des récepteurs de l’endo théline utilisés dans

l’hyper tension artérielle pulmonaire : l’ambrisentan, le bosentan,

le macitentan, le sitaxentan ;












− des vasodilatateurs utilisés dans les troubles vasculaires périphériques

: le cilostazol, et pour mémoire le buflomédil ;



− le diazoxide

− etc.




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Fiches “Effets indésirables” - Troubles cutanés - Fiche E3a

E3a Photosensibilisations médicamenteuses en bref

Les photosensibilisations sont des sensibilisations exagérées aux

rayons ultraviolets (UV) d’origine naturelle ou artificielle.

Elles se manifestent par l’apparition de troubles cutanés sans

rapport avec l’intensité d’expositions jusque-là bien tolérées par

le patient.

Conséquences cliniques : brûlures,

éruptions eczématiformes, urticaires,

pigmentations, onycholyses, etc.

Les aspects cliniques des photodermatoses sont variés.

Les lésions surviennent après une exposition à la lumière et sur

des parties du corps exposées aux rayons UV, selon l’habillement :

le visage, le décolleté, le dos des mains, les avant-bras, les bras,

le dessus des pieds.

Deux principaux mécanismes sont évoqués : la phototoxicité et

la photoallergie.

La phototoxicité est directement liée à la capacité du médicament

photosensibilisant ou d’un de ses métabolites à absorber la

lumière. Elle dépend de la dose du médicament présent dans la

peau. Elle se présente le plus souvent comme des brûlures solaires

alias coups de soleil, qui débutent par un érythème douloureux

parfois avec phlyctènes, suivis par une desquamation et une

hyper pigmentation. Elles apparaissent dans les heures qui suivent

l’exposition et disparaissent en quelques jours. Des pigmentations

anormales gris ardoisées bleutées ou brunes s’installent parfois

sur les zones découvertes. La photo-onycholyse est un décollement

total de l’ongle. Les pseudo porphyries associent des bulles,

parfois hémorragiques et une fragilité cutanée avec apparitions

au moindre traumatisme de bulles ou de plaies susceptibles de

laisser des cicatrices.

La photoallergie fait intervenir le système immunitaire. Les lésions

sont polymorphes, souvent eczématiformes, souvent accompagnées

d’un prurit et s’étendent parfois au-delà des zones exposées.

Elles surviennent souvent plusieurs jours après l’exposition et

régressent lentement en plusieurs semaines.


La sensibilité individuelle aux UV varie largement en fonction

de nombreux facteurs génétiques et environnementaux. Des

sub stances nombreuses et diverses, certaines en application sur

la peau, d’origine végétale, industrielle, ou des médicaments

augmentent la sensibilité à la lumière.

La durée et l’intensité d’exposition à la lumière interviennent,

notamment pour les réactions phototoxiques.

Un médicament expose d’autant plus à des photosensibilisations

que d’autres causes de photosensibilisation sont déjà présentes.


une photosensibilisation

Les médicaments photosensibilisants sont principalement :

− les psoralènes ;

− des agents photosensibilisants utilisés pour le traitement de

certains cancers : la témoporfine et le porfimère ;

− un agent utilisé pour majorer l’effet du laser dans certaines

dégénérescences maculaires liées à l’âge : la vertéporfine ;

− des anti biotiques : les cyclines et les fluoro quinolones notamment,

et aussi les sulfamides ;

− des anti fongiques : la griséofulvine, la terbinafine, le voriconazole

;

− des anti viraux : la ribavirine, le tipranavir ;

− des médicaments de la lèpre : la clofazimine, la dapsone ;

− un anti helminthique : le pyrivinium ;

− des anti tuberculeux : le pyrazinamide, l’isoniazide ;

− des médicaments à visée cardio vasculaire : l’amiodarone, la

quinidine, le furosémide, l’hydro chloro thiazide, le triamtérène

notamment ;

− etc.

Et aussi :

− des médicaments utilisés en cancérologie : le méthotrexate

notamment, et aussi le fluoro uracil, le flutamide, le vémurafénib,

le dabrafénib, le vandétanib ;

− des anti émétiques : l’aprépitant, et pour mémoire son précurseur

le fosaprépitant ;

− des médicaments cardio vasculaires : les in hibiteurs de l’enzyme

de conversion (IEC) et certains sartans ; la nifédipine, le

diltiazem ; le nicorandil ; le flécaïnide ; le bézafibrate, le fénofibrate

; le ticagrélor ;

− des anti acnéiques : le peroxyde de benzo yle, l’acide azélaïque ;

− les rétinoïdes : l’isotrétinoïne, l’adapalène, la trétinoïne, l’alitrétinoïne,

le tazarotène ;

− un immuno dépresseur : l’azathioprine ;

− des anti viraux : le siméprévir et pour mémoire le bocéprévir ;

− des immuno dépresseurs faibles ayant une activité anti paludique,

utilisés aussi dans les lucites : la chloro quine, l’hydro xychloroquine

;


− des psychotropes : les phéno thiazines, le millepertuis notamment

; et aussi des anti dépresseurs (la fluoxétine, la venlafaxine),

des anti épileptiques (la carbamazépine, la lamotrigine) ;

− des médicaments utilisés en rhumatologie : des anti -

inflammatoires non stéroïdiens (AINS) par voie orale, ou en

application cutanée, notamment le kétoprofène, les sels d’or ;

− des médicaments des colites inflammatoires : la sulfasalazine,

la mésalazine, l’olsalazine ;



− des médicaments utilisés en urologie : le vardénafil, la duloxétine

;


− etc.

L’association de plusieurs médicaments qui exposent à des photosensibilisations

majore ce risque.

MESURE À PRENDRE. En cas d’exposition prévue au soleil

(pendant l’été, travaux extérieurs, loisirs, sports, dont

sports d’hiver, etc.), mieux vaut éviter les médicaments

photosensibilisants et choisir un autre médicament. En cas de

prise d’un médicament photosensibilisant, mieux vaut prévenir

le patient du risque de photosensibilisation afin qu’il évite de

s’exposer. Quand l’exposition est inévitable, le port de vêtements

protecteurs est nécessaire à la prévention des troubles. Les crèmes

solaires à fort indice protègent en partie. Ces précautions sont à

prendre pendant toute la durée du traitement, et plusieurs jours

après son arrêt, voire plus longtemps, en fonction du délai d’élimination

du médicament.

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Fiches “Effets indésirables” - Troubles cutanés - Fiche E3b

E3b Retards de cicatrisation médicamenteux en bref

La cicatrisation est un phéno mène physiologique qui restaure

l’intégrité de la peau ou d’un tissu. Elle dépend de plusieurs processus,

notamment l’hémostase, l’inflammation, la prolifération

cellulaire et le remodelage tissulaire. Le temps de cicatrisation est,

en général, d’autant plus long que la plaie est profonde.

Conséquences cliniques d’un retard de cicatrisation

Les retards de cicatrisation ont des conséquences cliniques

parfois graves voire mortelles : infections, nouvelle intervention

chirurgicale en raison d’une béance de la plaie ou d’une désunion

de ses berges, retard à la reprise de fonction d’un organe greffé,

perte d’autonomie, etc.


Une malnutrition, un manque d’apport local en oxygène, une

infection ou une immuno dépression exposent à des retards de

cicatrisation.

Les facteurs d’un retard de cicatrisation sont principalement : des

troubles de la circulation artérielle ou veineuse, une immunodépression,

une infection de la plaie, le tabagisme, un âge avancé,

un diabète dés équilibré, les neuro pathies périphériques, la

drépanocyto se.

Certains médicaments sont susceptibles de freiner la cicatrisation.

Un médicament expose d’autant plus à un retard de cicatrisation

que d’autres causes de retard de cicatrisation sont déjà présentes.

Des médicaments créent des ulcérations

et empêchent leur cicatrisation













− etc.

L’association de plusieurs médicaments qui interfèrent avec le

processus de cicatrisation majore ce risque.

MESURE À PRENDRE. Au cours de la période de cicatrisation

d’une plaie, mieux vaut éviter les médicaments qui

exposent à un retard de cicatrisation. En cas de retard de

cicatrisation d’une plaie, envisager le rôle d’un médicament pris

par le patient permet, quand cela est possible, d’arrêter le ou les

médicaments en cause afin de faciliter la cicatrisation.

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Des médicaments interfèrent avec

le processus de cicatrisation












− etc.

Et aussi :

− des anti tumoraux anti -EGFR (facteur de croissance épidermique) :

le cétuximab, le panitumumab, l’erlotinib, le géfitinib ;

− des anti tumoraux in hibiteurs de tyrosine kinases : le lapatinib,

le pazopanib ;

− un cyto toxique alkylant : la carmustine ;

− un anti tumoral anti -HER2 : le trastuzumab ;

− les anti coagulants tels que les héparines calciques, ou l’énoxaparine,

la tinzaparine, le fondaparinux, et les autres héparines de

bas poids moléculaire, la warfarine et les autres anti vitamine K,

le dabigatran, le rivaroxaban, l’apixaban ;

− des immuno dépresseurs tels que le sirolimus, l’évérolimus,

le temsirolimus, l’azathioprine, l’acide mycophéno lique, l’adalimumab,

le certolizumab, la ciclosporine, le tacrolimus, le

léflunomide et le méthotrexate ;

− des médicaments utilisés dans des rhumatismes inflammatoires :

la pénicillamine et la tiopronine ;

− des diphosphonates : l’acide alendronique, l’acide risédronique ;

− des anesthésiques locaux ;

− etc.



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Fiches “Effets indésirables” - Troubles cutanés - Fiche E3c

E3c Syndromes de Lyell et de Stevens-Johnson médicamenteux en bref

Le syndrome de Lyell et le syndrome de Stevens-Johnson sont

des dermatoses bulleuses rares (environ 2 cas par an et par million

d’habitants en Europe, soit environ 120 cas par an en France)

mais particulièrement graves. Il s’agit de deux formes cliniques

de la même affection.

Les syndromes de Lyell et de Stevens-Johnson associent des

signes cutanéomuqueux et des signes généraux. Ils débutent en

général par un syndrome pseudo grippal accompagné de brûlures

oculaires ou de dysphagie. Une atteinte érosive des muqueuses

buccale, conjonctivale ou vaginale est presque toujours associée, et

précède parfois les lésions cutanées. Une atteinte des muqueuses

respiratoires et digestives est parfois présente.

Les troubles cutanés débutent par des lésions érythémateuses

maculopapuleuses qui tendent à confluer. Des décollements bulleux

apparaissent en quelques jours, parfois en quelques heures, et

l’épiderme se détache en vastes lambeaux, laissant le derme à nu.

Le syndrome de Lyell, alias nécrolyse épidermique toxique, est la

dermatose bulleuse la plus grave : les décollements épidermiques

touchent plus de 30 % de la surface corporelle.

Le syndrome de Stevens-Johnson est une forme mineure du syndrome

de Lyell, caractérisée par des décollements épidermiques

touchant moins de 10 % de la surface corporelle. Un syndrome

de Stevens-Johnson évolue parfois vers un syndrome de Lyell.


Ces syndromes sont souvent mortels : de 10 % de mortalité pour les

syndromes de Stevens-Johnson à plus de 30 % pour les syndromes

de Lyell. La rapidité de la prise en charge est un élément important

du pronostic. Une hypo volémie sévère s’installe rapidement, proportionnelle

aux pertes liquidiennes consécutives à la destruction

de la barrière épidermique. Le risque est alors l’évolution vers une

insuffisance rénale et une défaillance cardiaque. Comme chez les

grands brûlés, les autres complications majeures sont liées aux

pertes protéiques et aux infections. Des lésions viscérales sont

souvent associées, à l’origine surtout de troubles hémorragiques,

respiratoires et hémato logiques.

Les patients souffrent entre autres de séquelles dystrophiques

cutanéomuqueuses (troubles de la pigmentation, anomalies

des phanères telles que repousses anormales des cils, etc.) et

de séquelles oculaires : syndromes secs, érosions cornéennes

récidivantes pouvant évoluer vers la cécité.


Le syndrome de Lyell est presque toujours lié à un médicament. Il

survient le plus souvent 4 jours à 28 jours après le début de la prise

du médicament en cause. Il est aussi susceptible de survenir après

l’arrêt du médicament quand sa demi-vie d’élimination est longue.

Le syndrome de Stevens-Johnson est lié à un médicament chez 30 %

à 50 % des patients, ou à des infections chez environ 15 % des

patients, particulièrement chez les enfants (infections à Mycoplasma

pneumo niae).

Certains facteurs de risque ont été identifiés : des infections

virales telles que le HIV, des facteurs génétiques, des maladies

immunitaires telles que le lupus.

Médicaments qui exposent à des syndromes de

Lyell ou à des syndromes de Stevens-Johnson

Les médicaments qui exposent à des syndromes de Lyell ou à des

syndromes de Stevens-Johnson sont principalement :

− des anti biotiques : l’association sulfaméthoxazole + triméthoprime

(alias cotrimoxazole) et les autres sulfamides antibactériens

;

− des anti épileptiques : la lamotrigine, la carbamazépine, le phénobarbital,

la phénytoïne ;

− des anti -inflammatoires non stéroïdiens : principalement ceux

du groupe des oxicams (le méloxicam, le piroxicam, le ténoxicam)

et le sulindac ;

− des hypo -uricémiants : l’allopurinol, le fébuxostat ;

− un anti rétro viral : la névirapine ;

− des anti fongiques : la terbinafine, le fluconazole, l’itraconazole,

le voriconazole ;

− etc.

Et aussi :

− des anti tumoraux : le paclitaxel, la gemcitabine, la capécitabine,

le bortézomib, le pémétrexed, le thalidomide, le lénalidomide,

l’ibrutinib, la brentuximab védotine ;



notamment le sunitinib, le sorafénib, ou d’autres récepteurs,

tels que l’erlotinib ;

− des anti tumoraux anti corps monoclonaux : l’ibritumomab,

l’ipilimumab, le rituximab ;

− un cyto toxique : l’éribuline ;

− des anti andro gènes non stéroïdiens : le bicalutamide, le flutamide,

le nilutamide ;


− un vasodilatateur : le minoxidil ;

− un anti ary thmique : la mexilétine ;

− des anti agrégants plaquettaires : le clopidogrel, la ticlopidine ;

− des anti coagulants : l’apixaban, le rivaroxaban ;

− des hypo lipidémiants : les statines ;


− des médicaments du diabète : les gliptines ;

− les anti -inflammatoires non stéroïdiens y compris les coxibs ;

− un antalgique : le paracétamol ;


− d’autres anti biotiques : les pénicillines, les céphalo sporines, des

quinolones (surtout la moxifloxacine), les macrolides, la pristinamycine,

certains anti tuberculeux (la rifampicine, l’éthambutol),

la vancomycine, la téicoplanine, le linézolide ;

− d’autres anti viraux : l’aciclovir, l’oséltamivir, certains anti rétroviraux

(l’étravirine, l’amprénavir, le fosamprénavir, l’abacavir,

le raltégravir), la ribavirine et pour mémoire le saquinavir ;

− des anti parasitaires : le tiabendazole, l’association tiliquinol

+ tilbroquinol, la chloro quine, la méfloquine, la pentamidine,

l’atovaquone ;

− des anti fongiques : la griséofulvine, la flucyto sine, la caspofungine

;

− des anti épileptiques : l’acide valproïque, l’oxcarbazépine, le

zonisamide ;

− les corti coïdes augmentent le risque, notamment en début de

traitement ;

− des mucolytiques : la bromhexine et un de ses métabolites

l’ambroxol ;



− un anxiolytique : l’étifoxine ;

− des médicaments du sevrage tabagique : la bupropione (alias

amfébutamone), la varénicline ;




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Fiches “Effets indésirables” - Troubles cutanés - Fiche E3c

− pour mémoire, un sédatif : le méprobamate ;

− des produits utilisés dans la polyarthrite rhumatoïde : des

anti -TNF alpha (l’adalimumab, l’étanercept, l’infliximab), le

léflunomide, la pénicillamine, la tiopronine ;

− un anti -inflammatoire : la sulfasalazine ;

− pour mémoire, un médicament utilisé dans l’ostéoporose : le

ranélate de strontium ;

− un médicament proposé dans l’arthrose : la diacéréine ;

− un médicament utilisé dans la goutte : le probénécide ;

− pour mémoire, une benzo diazépine proposée dans les contractures

musculaires douloureuses : le tétrazépam ;

− etc.

MESURE À PRENDRE. En cas de prescription ou de dispensation

d’un médicament exposant à un risque élevé

de syndrome de Lyell ou de Stevens-Johnson, il importe

d’informer le patient pour qu’il consulte son médecin dès l’apparition

de lésions cutanées ou muqueuses. Avec certains médicaments,

tels que la lamotrigine ou l’allopurinol, une introduction

à dose progressive limite le risque. L’association de signes cutanés

avec un mal de gorge, des yeux rouges ou des douleurs au niveau

de la muqueuse buccale et de la fièvre doit immédiatement faire

évoquer ces syndromes. Les médicaments suspectés sont à arrêter

aussi vite que possible car le pronostic vital en dépend. Quand

un patient a souffert d’un de ces syndromes, il est important de

déterminer le médicament en cause afin de ne jamais le réintroduire

et d’écarter aussi les médicaments chimiquement proches.

À cette fin, il est important que le patient garde sur lui une liste

des médicaments qu’il prenait alors, pour les faire connaître

systématiquement aux soignants impliqués dans une prescription

ou une dispensation d’un nouveau médicament qui lui est destiné.

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Fiches “Effets indésirables” - Troubles cutanés - Fiche E3d

E3d Acnés et éruptions acnéiformes médicamenteuses en bref

L’acné est fréquente chez les adolescents et les jeunes adultes,

avec une prédominance masculine. Elle est caractérisée par

des comédons, qui prennent l’aspect de “points noirs” ou de

microkystes (dits points blancs). L’éventuelle inflammation des

microkystes entraîne des lésions inflammatoires typiques (papules

érythémateuses, pustules voire nodules érythémateux) localisées

dans des zones riches en follicules sébacés : visage et parties

supérieures du thorax.

L’acné se distingue notamment des éruptions acnéiformes par

la présence de comédons qui sont de petits bouchons cornés

de 1 mm à 3 mm situés dans l’orifice d’un follicule pilosébacé.


L’acné est le plus souvent bénigne. Elle se prolonge parfois pendant

plusieurs années avec des poussées survenant sans circonstance

déclenchante évidente. Le préjudice est principalement esthétique.

Dans la majorité des cas, l’acné régresse spontanément, sans

laisser de cicatrices, avant l’âge de 25 ans. L’acné constitue parfois

un handicap social important, avec éventuellement des troubles

anxieux, une altération de la confiance en soi, des dépressions,

voire des suicides.

Les formes sévères avec nodules inflammatoires, lésions nombreuses

et étendues, sont à l’origine de cicatrices parfois définitives.

L’acné fulminans se manifeste par de nombreux nodules

inflammatoires s’ulcérant et se nécrosant, avec fièvre, douleurs

articulaires et musculaires, et altération de l’état général.


L’acné est une affection de la peau liée à une atteinte des follicules

pilosébacés. Les lésions d’acné résultent d’une kératinisation de

ces follicules, d’une production et d’une rétention de sébum sous

l’action des andro gènes, notamment au moment de la puberté,

d’une prolifération de bactéries saprophytes de la peau (Propionibacterium

acnes) et d’une inflammation.

Certaines acnés ou éruptions acnéiformes sont liées à des affections,

à des sub stances au contact de la peau ou à des médicaments.

Une éruption acnéiforme d’origine médicamenteuse ou toxique est

à suspecter, notamment en cas : de début brutal ; de localisations

atypiques, débordant du visage, du dos ou de la poitrine ; d’absence

de comédon ; d’un âge inhabituel pour une acné débutante ;

d’une non-réponse au traitement anti -acnéique ; d’une aggravation

d’une acné préexistante.

L’acné ou l’éruption acnéiforme d’origine médicamenteuse est en

général réversible à l’arrêt du médicament, parfois en plusieurs

mois.



panitumumab ;








valproïque ;







− etc.

Et aussi :

− les agonistes et les antagonistes de la gonadoréline, les gonadotrophines

ménopausiques humaines telles que la ménotropine,

plus rarement l’ulipristal un agoniste-antagoniste du récepteur

de la progestérone ;

− un in hibiteur calcique bradycardisant : le diltiazem ;

− des acides gras oméga-3 à fortes doses ;

− les anti thyroïdiens ;

− des anti -infectieux : des anti tuberculeux tels que l’isoniazide

et l’éthionamide, la clofazimine un anti lépreux, le lopinavir un

anti rétro viral ;


− un médicament utilisé dans l’hirsutisme facial chez les femmes :

l’éflornithine en crème dermique ;

− un psoralène : le méthoxsalène ;

− les bromures ;

− des produits iodés ;

− certaines vitamines (B12 et D) ;

− etc.

Certains produits et médicaments exposent à des acnés ou à des

éruptions acnéiformes après contact local. Ce sont principalement :

les goudrons, les huiles de graissage, les produits chlorés, certains

cosmétiques gras, les dermocorti coïdes.

MESURE À PRENDRE. Envisager le rôle éventuel d’un

médicament peut rendre service parfois et amener à

réfléchir à son arrêt. L’acné est alors en général lentement

réversible, parfois en plusieurs mois. Si l’arrêt du médicament en

cause n’est pas possible, entreprendre un traitement anti -acnéique

est parfois une option.

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Médicaments qui exposent à une acné

ou à une éruption acnéiforme













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Fiches “Effets indésirables” - Troubles cutanés - Fiche E3e

E3e Chutes de cheveux médicamenteuses en bref 2018

La production de cheveux par les follicules pileux est cyclique et

comporte une phase de croissance, une phase de repos, et une

phase de chute. Elle est influencée par des facteurs génétiques et

hormonaux. Elle est sujette à de fortes variations individuelles et

évolue au cours de la vie d’une personne. Les cycles des follicules

ne sont pas synchronisés, de sorte que physiologiquement, il n’y

a pas de chute massive de cheveux.

On nomme alopécie une chute de cheveux ou de poils, partielle

ou totale, temporaire ou définitive, localisées ou diffuses, brusques

ou lentes.


Une chute de cheveux n’est pas toujours perceptible par le patient

ou par l’entourage, surtout quand elle concerne moins de 30 %

des cheveux. Mais elle expose à des troubles psychologiques

parfois importants.

Quand la chute de cheveux est liée à la destruction du follicule

pileux, elle est irréversible. On parle alors d’alopécies cicatricielles.

Dans les autres alopécies, les atteintes des follicules pileux sont

réversibles.

D’autres signes locaux accompagnent parfois les chutes de cheveux

et orientent vers une affection associée, notamment : pustules,

croûtes, suppurations, démangeaisons, brûlures, douleurs.

Une chute de cheveux expose à des conséquences psychiques

parfois importantes, notamment quand elle est massive.


Les chutes de cheveux sont liées à des causes variées.

Parmi les alopécies diffuses, les alopécies andro géniques sont les

plus fréquentes chez les hommes, plus rares chez les femmes. Elles

sont liées à l’influence des andro gènes sur le cycle des cheveux.

D’autres alopécies diffuses surviennent notamment sous l’effet de

traumatismes physiques ou émotionnels (dont accouchements ou

interventions chirurgicales), de troubles hormonaux (dont hypothyroïdies),

d’une carence alimentaire.

Parmi les alopécies en plaques réversibles, la pelade est une

affection fréquente. Elle est d’origine auto-immune. Les autres

sont notamment : les alopécies syphilitiques, les alopécies traumatiques

soit liées aux frottements ou à la pression, par exemple

chez les nourrissons qui dorment sur le dos, soit par phéno mène

de traction lors de coiffures diverses, la trichotillomanie, un tic

d’arrachage des cheveux et de cassage des tiges par friction,

fréquente chez les enfants.

Dans les alopécies en plaques cicatricielles, la destruction des

follicules pileux est liée à un processus traumatique (cicatrices

chirurgicales), infectieux (dont teigne cicatricielle et acné), tumoral

(dont cancers épithéliaux primitifs), inflammatoire (dont lupus).

Des toxiques, dont l’arsenic, exposent à des chutes de cheveux.

Des médicaments perturbent le cycle des cheveux. Le plus souvent,

les cheveux repoussent après l’arrêt du médicament, parfois au

bout de plusieurs mois.


aggravent des alopécies





chute de cheveux ;














− etc.

Et aussi :

− un diurétique : l’amiloride ;


− des in hibiteurs calciques : le vérapamil, la nifédipine ;

− les bêta bloquants y compris par voie oculaire ;

− un alpha -bloquant : la prazosine ;


− des anti vitamine K : la warfarine, l’acénocoumarol, la fluindione ;


− des hypo cholestérolémiants : la simva statine, le bézafibrate ;

− la vitamine A et ses dérivés dont l’acitrétine et l’isotrétinoïne ;

− des hypo glycémiants : l’exénatide, pour mémoire la rosiglitazone

;

− les anti thyroïdiens de synthèse ;

− des anti -inflammatoires : l’indométacine, le piroxicam ; la sulfasalazine,

la mésalazine ;

− un antagoniste morphinique : la naltrexone ;


− des anti histaminiques H2 : la cimétidine, la ranitidine ;

− des anti viraux et des anti rétro viraux : le daclastavir, l’aciclovir,

le valaciclovir, l’entécavir, la didanosine, la lamivudine, pour

mémoire le bocéprévir et le saquinavir ;

− des anti tuberculeux : l’éthionamide ; l’isoniazide ;

− des anti parasitaires : la méfloquine, la chloro quine ; l’éflornithine ;

l’albendazole, le mébendazole ;


− des anti épileptiques : l’acide valproïque, la vigabatrine, la

gabapentine, le lévétiracétam, la carbamazépine, le rufinamide,

le zonisamide ;

− des anti dépresseurs in hibiteurs dits sélectifs de la recapture de



− des anti dépresseurs in hibiteurs de la recapture de la sérotonine et

de la nor adrénaline : la venlafaxine, le milnacipran, la duloxétine ;

− un anti dépresseur agoniste des récepteurs de la mélatonine :

l’agomélatine ;

− des anti -TNF alpha : l’infliximab, l’adalimumab ;

− un anti rhumatismal : la pénicillamine ;

− des diphosphonates : l’acide zolédronique, pour mémoire

l’acide étidronique ;


− des anti goutteux : le probénécide, l’allopurinol, la colchicine,

le fébuxostat ;

− un anti biotique : la nitrofurantoïne ;

− un in hibiteur de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil ;


− des analogues de la somatostatine : l’octréotide, le pasiréotide ;


− une enzyme de sub stitution : la laronidase ;

− un in hibiteur de la synthèse du cortisol : la métyrapone ;



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Fiches “Effets indésirables” - Troubles cutanés - Fiche E3e


;

− etc.

L’association de plusieurs médicaments qui exposent à des alopécies

médicamenteuses majore ce risque.

MESURE À PRENDRE. Quand un médicament connu pour

exposer notablement à des chutes de cheveux est choisi,

il est souhaitable d’aider le patient à se préparer à cet effet

indésirable. Lors de chimiothéra pie cyto toxique, le recours réfrigérant

semble limiter la chute des cheveux.

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Fiches “Effets indésirables” - Troubles cutanés - Fiche E3f

E3f Atteintes des ongles médicamenteuses en bref 2018

Les ongles sont composés d’une tablette, d’un lit et d’une matrice.

La tablette est la partie dure et kératinisée qui croît en continu

et qui est attachée fermement au lit de l’ongle. Elle est entourée

par les replis latéraux et le repli proximal. Le lit unguéal est la

partie cutanée sur laquelle repose l’ongle. La matrice est située

au niveau proximal de l’ongle. C’est à partir de l’épithélium de

la matrice que les kératinocytes se différencient pour former la

tablette. Des mélanocytes sont présents dans l’épithélium du lit

et de la matrice de l’ongle.

L’extrémité des doigts et des orteils est richement vascularisée et

innervée. Les ongles ont un rôle dans la protection, le toucher, la

dextérité et l’esthétique des mains et des pieds.


Les atteintes des ongles ont des conséquences surtout esthétiques,

mais causent parfois une gêne fonctionnelle ou des douleurs.

Les atteintes des ongles sont définies suivant leur aspect (taille,

épaisseur, forme, texture, couleur, décollement) et leur localisation

(tablette, matrice, lit, replis). Elles ont des conséquences sur la

croissance des ongles, leur fixation ou leur soutien.

D’autres signes cliniques sont parfois associés : inflammations,

érythèmes, suppurations, abcès, sensations de brûlure, douleurs

et gênes fonctionnelles altérant la qualité de vie.

− des anti rétro viraux : l’indinavir, la lamivudine, la zidovudine ;

− un anti fongique azolé : le voriconazole ;

− un médicament du traitement de la lèpre : la clofazimine à

fortes doses ;


− un anti parkinsonien : l’entacapone ;


− un psoralène : le méthoxsalène ;

− le sélénium lors de surdoses ;

− la vitamine A lors d’intoxications chroniques ;

− etc.

L’association de plusieurs médicaments qui exposent à des atteintes

des ongles majore ce risque.

MESURE À PRENDRE. Chez les patients recevant des

anti tumoraux, il est en général conseillé d’éviter les facteurs

irritants et les traumatismes répétés des ongles ou

de la peau autour. En cas d’atteinte gênante ou douloureuse,

l’intérêt d’arrêter le médicament est à mettre en balance avec

l’intérêt de la poursuite du médicament, la balance bénéfices-risques

des autres options et les conséquences des anomalies des ongles

sur la qualité de vie du patient. Lors de l’utilisation de médicaments

photosensibilisants, il est utile de protéger de l’exposition prolongée

à de la lumière intense les parties découvertes, y compris

les ongles.

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Les atteintes des ongles sont liées notamment à des modifications

physiologiques, des causes locales, des affections générales.

L’aspect des lésions est rarement spécifique d’une cause.

L’atteinte d’un ou de quelques ongles fait envisager plutôt une

cause locale : infections mycosiques, bactériennes ou virales ;

traumatismes ; tumeurs bénignes ou malignes se développant

notamment au niveau de la matrice, du lit, des replis ; anomalies

de vascularisation ; etc.

L’atteinte de la plupart des ongles oriente vers une cause générale

: modifications physiologiques liées au vieillissement ou à la

grossesse ; dermatoses dont le psoriasis, le lichen ou l’eczéma ;

hippocratisme digital ; anémie par carence en fer ; hyper thyroïdie ;

fièvres élevées ; insuffisances rénales chroniques ; etc.

Des atteintes des ongles sont parfois liées à l’exposition à des

médicaments ou à des toxiques dont des produits irritants ou

allergisants.


des atteintes des ongles

Les médicaments qui exposent à des atteintes des ongles sont

principalement :

− de très nombreux anti tumoraux ;


− un anti épileptique : l’acide valproïque (coloration jaune réversible)

;

− une cycline : la doxycycline ;

− les quinolones et les fluoro quinolones (onycholyse liée à la

photosensibilisation) ;

− etc.

Et aussi :

− un autre anti tumoral : la tasonermine ;

− des in hibiteurs de l’enzyme de conversion : le captopril, l’énalapril

;




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Fiches “Effets indésirables” - Troubles cutanés - Fiche E3g

E3g Excès de poils d’origine médicamenteuse en bref 2018

Le développement des poils est influencé par de nombreux facteurs

mal connus, dont des facteurs génétiques et hormonaux.

Les poils sont soit courts, fins et le plus souvent non pigmentés

(duvet), soit longs, drus et pigmentés (poils terminaux).

La pilosité varie beaucoup selon les individus, leur âge, leur sexe

et les zones cutanées. Dans certaines zones cutanées, le développement

de poils terminaux tels que les cils et les sourcils est

peu sensible aux andro gènes. Dans d’autres zones dites androgénodépendantes,

des poils terminaux se développent pendant

l’adolescence, sous l’influence des andro gènes : pubis, aisselles,

avant-bras, jambes chez les hommes et chez les femmes ; et, surtout

chez les hommes, lèvre supérieure, menton, poitrine, ligne

ombilicopubienne, face antérieure des cuisses, etc.

Les hyper trichoses sont des excès de poils (surtout du duvet) dans

des zones non andro génodépendantes. Les hirsutismes sont des

excès de poils terminaux chez les femmes dans des zones où ils

se développent habituellement chez les hommes.



− un in hibiteur de la synthèse du cortisol : la métyrapone ;

− etc.

MESURE À PRENDRE. Quand l’emploi d’un médicament

connu pour exposer à des excès de poils est envisagé, il

est utile d’informer le patient de cet effet indésirable ainsi

que de sa réversibilité fréquente à l’arrêt du médicament. Quand

un excès de poils apparaît, le rôle d’un médicament ou d’un autre

produit (comme les compléments alimentaires à base de stéroïdes

anabolisants) est à évoquer parmi l’ensemble des causes possibles.

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L’appréciation des excès de poils est influencée par des notions

socioculturelles et personnelles. Les excès de poils exposent à

une gêne psychosociale.


Certaines hyper trichoses sont héréditaires. D’autres sont observées

dans diverses affections, notamment : métaboliques dont des

porphyries ; nutritionnelles dont des anorexies mentales ou des

carences alimentaires ; cancéreuses dont des adénocarcinomes.

Les hirsutismes sont souvent idiopathiques, sans cause identifiée.

Ils surviennent alors souvent dans un contexte familial évocateur.

Des hirsutismes sont rapportés à des hyper andro génies de causes

diverses, notamment le syndrome des ovaires polykystiques,

l’hyper plasie congénitale des surrénales liée à un déficit en 21

hydro xylase et plus rarement des tumeurs surrénaliennes ou

ovariennes sécrétant des andro gènes. D’autres affections endocriniennes

sont associées à un hirsutisme dont le syndrome de

Cushing.

Les excès de poils sont parfois causés par des médicaments ou

des toxiques, dont les stéroïdes anabolisants.

Médicaments qui exposent à des excès de poils

Les médicaments qui exposent à des excès de poils sont principalement

:

− des médicaments qui ont des propriétés andro géniques : la

testostérone par voie locale ou générale, le danazol, la déhydroépiandro

stérone (alias DHEA), la tibolone, des progestatifs dont

le lévonorgestrel ;


− les corti coïdes y compris par voie inhalée ;

− des immuno dépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, le

lénalidomide ;

− les analogues de la prostaglandine F2alpha en collyre ;

− des anti tumoraux ayant un effet anti -facteur de croissance

épidermique (EGFR) : le cétuximab, l’erlotinib ;

− des anti épileptiques : la phénytoïne et plus rarement l’acide

valproïque ;

− etc.

Et aussi :

− un anti acnéique : l’isotrétinoïne par voie orale ;

− un photosensibilisant : le méthoxsalène ;



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Fiches “Effets indésirables” - Troubles cutanés - Fiche E3h

E3h Pustuloses exanthématiques aiguës généralisées médicamenteuses en bref 2018

La pustulose exanthématique aiguë généralisée est une éruption

cutanée aiguë, rare, caractérisée par le développement de dizaines

à centaines de petites pustules stériles non folliculaires sur un

fond rouge et œdémateux. Elle est le plus souvent d’origine

médicamenteuse.

est prudent que les patients connaissent les médicaments à éviter

et qu’ils demandent un avis médical avant de prendre un nouveau

médicament.

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Les lésions débutent en général sur le visage ou les plis. Puis elles

s’étendent au tronc et aux membres. Une fièvre et une hyper -

leucocyto se sont le plus souvent associées. Des atteintes des

muqueuses et des organes dont le foie ou le rein sont très rares.

L’éruption pustuleuse est parfois accompagnée d’un œdème du

visage et de lésions non spécifiques telles que des vésicules ou un

purpura en particulier sur les jambes. Les érosions superficielles

liées à une confluence des pustules ressemblent parfois à celles

d’un syndrome de Lyell. Des complications telles qu’une infection

cutanée ou une hypo calcémie surviennent parfois, surtout chez

les patients âgés.

Les lésions aiguës apparaissent en général quelques heures à

quelques jours après l’administration du médicament en cause. Les

lésions guérissent spontanément en une à deux semaines après

l’arrêt du médicament en cause et sont suivies d’une desquamation.


Dans environ 90% des cas, les pustuloses exanthématiques généralisées

sont d’origine médicamenteuse. Les autres causes, moins

fréquentes, sont notamment : des infections virales, bactériennes

ou parasitaires telles qu’une infection à cyto mégalovirus, à virus

coxsackie B4, à Mycoplasma pneumo niae.

Médicaments qui causent ou aggravent des

pustuloses exanthématiques aiguës généralisées

Les médicaments qui exposent à des pustuloses exanthématiques

aiguës généralisées sont principalement :

− des anti -infectieux : la clindamycine, l’amoxicilline seule ou

associée avec l’acide clavulanique, l’ampicilline, des macrolides,

l’hydro xychloro quine, l’association sulfaméthoxazole + triméthoprime

(alias cotrimoxazole), la nystatine, la pristinamycine,

l’association spiramycine + métronidazole, la rifampicine, la

terbinafine ;

− un in hibiteur calcique : le diltiazem ;

− des anti épileptiques : la carbamazépine et l’oxcarbazépine ;

− un diurétique in hibiteur de l’anhydrase carbonique : l’acétazolamide

;

− un médicament utilisé comme anti spasmodique : le phloroglucinol

;

− un myo relaxant : la méphénésine ;

− un anti vitamine K : la fluindione ;

− un anti tumoral : l’imatinib ;

− un médicament utilisé dans l’angor : la trimétazidine ;

− etc.

L’association de plusieurs médicaments qui exposent à des pustuloses

exanthématiques aiguës généralisées majore ce risque.

MESURE À PRENDRE. Chez un patient atteint de pustulose

exanthématique aiguë généralisée, du fait de la très grande

fréquence des causes médicamenteuses, le rôle d’un

médicament est à envisager afin de l’arrêter et d’éviter aussi les

médicaments chimiquement proches. Pour éviter les récidives, il



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Fiches “Effets indésirables” - Troubles cutanés - Fiche E3i

E3i Érythèmes pigmentés fixes médicamenteux en bref 2018

L’érythème pigmenté fixe est une éruption cutanée, la plupart du

temps d’origine médicamenteuse, caractérisé par une ou plusieurs

zones inflammatoires bien délimitées qui apparaissent en général

au même endroit à chaque prise du médicament en cause.


Les érythèmes pigmentés fixes se présentent en général sous

forme d’éruptions bien délimitées, de forme ronde ou ovale, de

couleur rouge sombre à brun noir. Ils s’accompagnent fréquemment

de prurits et de sensations de brûlure. Les plaques sont parfois

œdémateuses et dans certains cas surmontées de vésicules ou

de bulles. Cette affection est bénigne. Des sym ptômes généraux

tels qu’une fièvre ou des malaises sont rares.

Les lésions apparaissent le plus souvent 30 minutes à 8 heures

après l’administration du médicament, mais elles se produisent

parfois jusqu’à deux semaines après l’exposition au médicament.

Les lésions guérissent spontanément en une dizaine de jours, en

laissant une hyper pigmentation résiduelle.

Après un ou plusieurs épisodes d’éruptions localisées, les

érythèmes pigmentés fixes évoluent parfois vers une forme généralisée

bulleuse ressemblant à un syndrome de Stevens-Johnson

ou à un syndrome de Lyell.


des érythèmes pigmentés fixes

Les médicaments qui exposent à des érythèmes pigmentés fixes



− des anti -inflammatoires non stéroïdiens ;

− des anti -infectieux : l’association sulfaméthoxazole + triméthoprime

(alias cotrimoxazole), les quinolones, la dapsone, le

métronidazole et l’ornidazole, la quinine, la rifampicine ;

− un anxiolytique : l’étifoxine ;


− un vasoconstricteur décongestionnant : la pseudo éphédrine ;

− etc.

Et aussi :

− des opioïdes : la codéine ; le dextrométhorphane ;

− un anti -TNF alpha : l’adalimumab ;

− un anti histaminique H1 : l’hydro xyzine ;


− un hypo uricémiant : l’allopurinol ;

− etc.


érythèmes pigmentés fixes majore ce risque.

MESURE À PRENDRE. Chez un patient atteint d’érythème

pigmenté fixe, du fait de la très grande fréquence des

causes médicamenteuses, le rôle d’un médicament est à

envisager afin de l’arrêter et d’éviter aussi les médicaments chimiquement

proches. Pour éviter les récidives, il est prudent que les

patients connaissent les médicaments à éviter et qu’ils demandent

un avis médical avant de prendre un nouveau médicament.

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Fiches “Effets indésirables” - Troubles endo crinologiques - Fiche E4a

E4a Hypoglycémies médicamenteuses en bref

Une hypo glycémie est définie, en général, par des concentrations

sanguines de glucose inférieures à 2,8 mmol/l (0,5 g/l), et, chez les

patients diabétiques, par des concentrations inférieures à 3,9 mmol/l

(0,7 g/l). Le seuil de glycémie en dessous duquel des sym ptômes

cliniques et une réponse physiologique apparaissent, varie d’une

personne à l’autre et en fonction de l’état clinique du patient.

Les hypo glycémies sont fréquentes chez les patients diabétiques

car ils prennent des médicaments hypo glycémiants.


Les conséquences d’une hypo glycémie dépendent de son importance

et de sa durée. Elles sont souvent bénignes chez un patient

prévenu du risque et informé de la conduite à tenir. Certaines

hypo glycémies importantes, non reconnues dès les premiers symptômes,

chez des patients non habitués à gérer l’hypo glycémie

ont des conséquences graves.

Les signes cliniques de l’hypo glycémie sont le résultat de l’activation

du système nerveux autonome et de la privation en glucose

du système nerveux central : sueurs, anxiétés, changements de

comportement, confusions, faim, fatigues, pâleurs, palpitations,

paresthésies, tremblements, et parfois élévations de la pression

artérielle, convulsions, pertes de connaissance, comas. Une

hypo glycémie est parfois mortelle quand elle est importante et

prolongée.

Et aussi :

− les fibrates ;

− des sulfamides anti bactériens dont l’association sulfaméthoxazole

+ triméthoprime (alias cotrimoxazole) ;

− des anti biotiques : les fluoro quinolones ;

− un anti parkinsonien in hibiteur irréversible de la monoamine

oxydase (IMAO) dit sélectif de type B : la sélégiline ;


la sérotonine et IMAO non sélectifs ;

− la testostérone et les stéroïdes anabolisants ;

− un facteur de croissance insulinomimétique humain de type 1

(IGF-1) recombinant : la mécasermine ;

− etc.

Certains médicaments exposent selon les circonstances à des

hypo glycémies ou à des hyper glycémies :

− un cyto toxique : le cyclophosphamide ;

− des hypo tenseurs d’action centrale notamment la clonidine ;

− les bêta bloquants rarement, du fait de l’implication du système

sympathique dans le métabo lisme des hydrates de carbone et

la régulation de la sécrétion d’insuline ;


baclofène ;


− des analogues de la somatostatine : le lanréotide et l’octréotide ;

− etc.

L’alcool a aussi un effet hypo glycémiant.


La cause la plus fréquente d’hypo glycémie est le traitement par

médicament hypo glycémiant du diabète. D’autres médicaments,

et certains toxiques, ont des effets hypo glycémiants même chez

des patients sans trouble connu du contrôle glycémique. L’association

de plusieurs médicaments hypo glycémiants majore le

risque d’hypo glycémie.

Les autres causes d’hypo glycémies, moins fréquentes, sont

notamment : un déficit enzymatique congénital (glyco génose par

exemple), un hyper insulinisme endo gène (insulinome, diverses

maladies des cellules bêta des îlots de Langerhans, etc.), une insuffisance

surrénalienne, une insuffisance hépatique, une insuffisance

rénale, une insuffisance cardiaque, etc. Un jeûne prolongé est parfois

la cause d’hypo glycémies. Les hypo glycémies postprandiales

semblent imputables à l’augmentation rapide après un repas de la

concentration plasmatique de glucose qui entraîne une libération

d’insuline, à l’origine d’une hypo glycémie.


aggravent des hypo glycémies


:










;

− etc.

Des médicaments masquent les

signes d’hypo glycémie

Les médicaments, qui masquent les signes d’hypo glycémie

aggravent les conséquences d’une hypo glycémie, en retardant sa

correction par la prise de glucose ou de saccharose. Ils exposent

à une aggravation des conséquences de l’hypo glycémie. Ce sont

principalement :

− les bêta bloquants, y compris sous forme de collyre, masquent

parfois certains sym ptômes d’une hypo glycémie liés à la décharge

d’adrénaline, tels que des tremblements ou une tachycardie. Le

risque semble être plus important avec les bêta bloquants dits non

cardio sélectifs tels que le propranolol. Le système sympathique

est impliqué dans le métabo lisme des hydrates de carbone et

la régulation de la sécrétion d’insuline, ce qui explique sans

doute que des hypo glycémies et des hyper glycémies soient

parfois constatées sous bêta bloquant. De plus, la mobilisation

du glucose endo gène en réaction à l’hypo glycémie, en général

déclenchée par une stimulation adrénergique peut être retardée

par le bêta bloquant, et le malaise hypo glycémique prolongé ;

− des hypo tenseurs d’action centrale, notamment la clonidine ;

− etc.

L’alcool et les psychotropes sédatifs aussi peuvent masquer des

signes d’hypo glycémie et réduire la réactivité.

MESURE À PRENDRE. Les patients diabétiques ont intérêt

à connaître les circonstances qui favorisent une hypoglycémie,

ses sym ptômes, et les moyens de prévenir ou

de corriger l’hypo glycémie. Chez un patient non diabétique, quand

une hypo glycémie est diagnostiquée, penser à une origine médicamenteuse

évite des examens inutiles. La correction de l’hypoglycémie

repose sur un apport oral de sucre sous forme de

saccharose : 10 g à 15 g suffisent habituellement chez un adulte.

Cependant, chez un patient traité par un in hibiteur de l’alphaglucosidase

(acarbose, miglitol), le glucose est préférable pour

cet apport, car ces hypo glycémiants in hibent l’hydro lyse des

disaccharides tels que le saccharose. En cas d’hypo glycémie avec

perte de conscience chez un patient atteint de diabète de type 1,



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Fiches “Effets indésirables” - Troubles endo crinologiques - Fiche E4a

une injection de glucagon permet en général un retour à une

conscience normale en une quinzaine de minutes, avec augmentation

de la glycémie de façon transitoire. L’administration de

glucagon n’est pas appropriée chez les patients diabétiques de

type 2 car cela stimule la sécrétion d’insuline, mieux vaut alors

administrer du glucose par voie parentérale. Il importe de donner

à manger au patient dès qu’il est conscient pour prolonger l’augmentation

de la glycémie. Un effet prolongé du médicament en

cause expose à une rechute de l’hypo glycémie et justifie une

surveillance rapprochée. Chez un patient diabétique dont le traitement

hypo glycémiant est satisfaisant, mieux vaut éviter de

dés équilibrer le traitement par l’ajout d’un médicament exposant

à des hypo glycémies.

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Fiches “Effets indésirables” - Troubles endo crinologiques - Fiche E4b

E4b Hyperglycémies médicamenteuses en bref 2018

Le maintien de la glycémie est un processus complexe, indispensable

au bon fonctionnement de l’organisme.

L’hyper glycémie est définie par une glycémie à jeun supérieure

à 6,1 mmol/l (1,10 g/l). Le diabète est défini notamment par une

glycémie à jeun supérieure à 7 mmol/l (1,26 g/l) sur deux prélèvements

effectués deux jours différents, ou sur un seul prélèvement

en cas de sym ptômes cliniques manifestes. Une hémoglobine

glyquée (HbA1c) supérieure ou égale à 6,5 % est un autre critère

de diagnostic d’un diabète.


Quand l’hyper glycémie est modérée, elle est le plus souvent

asym ptomatique.

Quand l’hyper glycémie est majeure (supérieure à 11,1 mmol/l,

soit 2 g/l), elle se manifeste notamment par une soif et des urines

abondantes, ce qui peut conduire à une déshydratation, voire une

hyper osmolarité hyper glycémique mortelle en l’absence de traitement.

L’hyper glycémie majeure est parfois associée à des signes

de carence en insuline tels que amaigrissement et cétonurie, voire

une acidocétose mortelle en l’absence de traitement.

À long terme, une hyper glycémie qui persiste, même modérée,

expose à de nombreuses complications, surtout vasculaires ou

infectieuses. Les complications vasculaires comprennent des

atteintes des petits vaisseaux (microangio pathies) dont des

rétinopathies et des néphropathies, et des atteintes des gros

vaisseaux (macroangio pathies) dont des accidents coronariens

ou vasculaires cérébraux (AVC).


Les diabètes sucrés sont les causes les plus fréquentes des hyper -

glycémies chroniques. Les diabètes de type 1 sont en général liés

à une destruction d’origine immunitaire de cellules du pancréas

qui produisent l’insuline. Les facteurs de survenue d’un diabète de

type 2 sont l’hérédité, un sur poids, un certain type d’alimentation.

Certains diabètes sont secondaires à des atteintes pancréatiques.

Une hyper glycémie modérée survient parfois au cours de la grossesse

chez certaines femmes prédisposées : on parle de diabète

gestationnel, un facteur de risque de diabète de type 2.

Des hyper glycémies sont observées aussi dans diverses situations

: pancréatites aiguës, sevrage alcoolique, alimentation

parentérale, dialyse péritonéale, exposition à des toxiques ou à

des médicaments.


aggravent une hyper glycémie

Des médicaments exposent des patients non diabétiques à des

hyper glycémies transitoires voire à un diabète, et des patients

diabétiques à des dés équilibres de leur diabète. Des acidocétoses

et des hyper osmolarités hyper glycémiques d’origine médicamenteuse

sont parfois rapportées.

Les médicaments qui exposent à des hyper glycémies sont principalement

:

− les glucocorti coïdes et le tétracosactide, un analogue de la corticotropine,


surrénaliennes ;

− les neuro leptiques, surtout ceux dits atypiques ;

− etc.

Et aussi :

− des anti tumoraux : l’asparaginase et la crisantaspase, le bévacizumab,

le bortézomib, le brentuximab védotine, le cabazitaxel

et le paclitaxel, le carfilzomib, le céritinib, le dabrafénib,

la décitabine, l’éribuline, l’estramustine, le méthotrexate, le

nilotinib, le panobinostat, le pomalidomide, le tamoxifène,

le témozolomide, le trioxyde d’arsenic, le temsirolimus, pour

mémoire le catumaxomab ;

− les agonistes ou antagonistes de la gonadoréline ;

− un estro gène de synthèse non stéroïdien : le diéthylstilbestro l ;


− les diurétiques thiazidiques et apparentés, les diurétiques de

l’anse ;

− un antagoniste calcique : la nifédipine en cas de surdose ;

− un hypo tenseur d’action centrale : la clonidine à fortes doses ;

− les statines ;




− un anti -inflammatoire non stéroïdien : l’indométacine ;

− les opioïdes ;

− les estro gènes à fortes doses ;

− des progestatifs : la cyprotérone, le mégestro l ;


− des agonistes/antagonistes des récepteurs estro géniques : le

bazédoxifène, le lasofoxifène, le raloxifène ;

− des immuno dépresseurs : la ciclosporine et le tacrolimus, le

sirolimus, l’évérolimus, l’acide mycophéno lique ;

− les in hibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase

inverse du HIV, les in hibiteurs de la protéase du HIV ;

− un in hibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse :

l’étravirine ;

− des anti tuberculeux : l’isoniazide, le pyrazinamide, la rifampicine ;

− des anti viraux utilisés dans l’hépatite C : les interférons alpha

(pégylés ou non), la ribavirine et pour mémoire le bocéprévir ;

− un anti parasitaire : le tiabendazol ;

− des anti épileptiques : la phénytoïne à fortes doses, la gabapentine

;

− les in hibiteurs de l’anhydrase carbonique dont l’acétazolamide ;

− les anti histaminiques H1 dérivés des phéno thiazines ;

− les sympatho mimétiques vasoconstricteurs par leur effet alpha -2

et bêta -adrénergique ;

− les bêta -2 stimulants : de courte durée d’action, tels que le salbutamol,

la terbutaline et le fénotérol ; et ceux d’action prolongée

tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol, et aussi le

bambutérol et la ritodrine ;

− la théophylline en cas de surdose ;

− une prostaglandine utilisée dans l’hyper tension pulmonaire:

l’époprosténol ;

− un in hibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline

: la duloxétine ;


nicotine ;


baclofène ;

− la calcitonine ;

− un hypo uricémiant : le fébuxostat ;

− des uricases recombinantes : la pégloticase et la rasburicase ;

− un médicament à visée antalgique dans l’arthrose : la glucosamine

;


− un agoniste de la vasopressine hyper glycémiant : le diazoxide ;


− un analogue de la somatostatine : le pasiréotide ;


− un sympatho mimétique : l’adrénaline ;



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Fiches “Effets indésirables” - Troubles endo crinologiques - Fiche E4b

− le fer en cas de surdose ;

− le sélénium ;

− un tocolytique : l’atosiban ;

− etc.

Certains médicaments exposent selon les circonstances aux hypoglycémies

ou aux hyper glycémies :




− un anti rétro viral : la didanosine ;


− des analogues de la somatostatine : le lanréotide et l’octréotide ;

− un hypo tenseur d’action centrale : la clonidine ;

− un agoniste alpha -2 adrénergique: la guanfacine ;


baclofène ;

− un cyto toxique : le cyclophosphamide ;

− des anti tumoraux : le bortézomib, le nilotinib ;

− etc.


glycémies majore ce risque.

MESURE À PRENDRE. Chez un patient diabétique, quand

un médicament hyper glycémiant est prescrit sur une

courte durée, un moindre équilibre glycémique est à anticiper

sous traitement et à l’arrêt de ce médicament. Quand un

médicament hyper glycémiant est prescrit de manière prolongée

à un patient diabétique, adapter le traitement hypo glycémiant

suffit souvent à maintenir un contrôle glycémique satisfaisant.

MESURE À PRENDRE. Chez un patient non diabétique,

quand une hyper glycémie est constatée, le rôle d’un

médicament hyper glycémiant est à envisager. Une diminution

de la posologie du médicament impliqué rétablit parfois

une glycémie normale. L’hyper glycémie disparaît en général à

l’arrêt du médicament. Quand il semble préférable de continuer

à prendre le médicament, l’hyper glycémie justifie parfois un

régime, voire un traitement hypo glycémiant.

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Fiches “Effets indésirables” - Troubles digestifs - Fiche E6a

E6a Hépatites aiguës médicamenteuses en bref

De très nombreux médicaments causent des atteintes hépatiques,

souvent qualifiées, par commodité de langage, d’hépatites.

Des sym ptômes non spécifiques

Les sym ptômes cliniques n’orientent pas toujours vers une atteinte

hépatique. Souvent prédominent des signes non spécifiques tels

que fatigue, douleurs abdominales, ou nausées, et fièvre. Un ictère

est parfois présent, éventuellement accompagné d’une anorexie,

d’un amaigrissement. Dans les formes d’origine allergique, sont

aussi présentes parfois : arthralgies, éruptions cutanées, fièvres,

ou atteintes d’autres organes.

Les atteintes hépatiques d’origine médicamenteuse sont aussi

parfois asym ptomatiques, révélées par un dosage des transaminases

systématique ou fortuit.

Les formes fulminantes correspondent à une destruction du foie,

d’où insuffisance hépatique marquée, encéphalo pathie hépatique,

hémorragies, défaillances multiviscérales et mort.

Certaines formes évoluent vers une atteinte chronique.


Un médicament expose d’autant plus à des atteintes hépatiques

que d’autres causes d’atteinte hépatique sont déjà présentes. La

surveillance hépatique est alors d’autant plus importante.

Évoquer le rôle du médicament

Les éléments impliquant un médicament sont :

• l’absence d’autre cause identifiée, notamment virale ou alcoolique,

l’absence de lithiase biliaire, etc. ;

• une analyse des médicaments pris par le patient, notamment

quand un médicament connu pour être hépato toxique a été

récemment ajouté au traitement.

• La biologie n’est pas spécifique, des aspects de cyto lyses, de

cholestases ou mixtes sont observés.

Mécanismes principaux

Deux mécanismes principaux sont évoqués :

• une toxicité directe du médicament ou d’un de ses métabolites

sur les cellules hépatiques : la dose de médicament prise intervient,

ainsi que les conditions de son élimination qui exposent

à son accumulation. Un inducteur enzymatique augmente aussi

parfois la quantité d’un métabolite toxique ;

• un mécanisme immuno allergique : la dose n’intervient pas,

des sym ptômes évocateurs de réactions d’hyper sensibilité

sont parfois associés : fièvre, éruption cutanée, arthralgies,

hyper éosinophilies, atteintes d’autres organes notamment les

reins, etc. Une réintroduction du médicament expose à des

conséquences graves.

Un mécanisme auto-immun est évoqué dans de rares cas.


une atteinte hépatique

De très nombreux médicaments sont susceptibles de léser le foie.

En pratique, devant une atteinte hépatique dont une cause n’est

pas mise en évidence, tous les médicaments dont la chronologie

de prise rend plausible leur rôle sont suspects, y compris des

sub stances dites naturelles ou réputées bénignes en général.

Ce sont notamment :

• des médicaments utilisés dans le traitement des cancers : le

paclitaxel, la gemcitabine, l’oxaliplatine, le raltitrexed, le pémétrexed,

le tégafur + uracil, le géfitinib, l’erlotinib, le lapatinib,

le sorafénib, l’idélalisib, le tamoxifène, le torémifène ; les antiandro

gènes non stéroïdiens : le flutamide, le bicalutamide, le

nilutamide ; la cyprotérone ; l’abiratérone ; l’estramustine ; le

crizotinib ; le régorafénib ; les sétrons ; le témozolomide ;

• des médicaments à visée cardio vasculaire : l’amiodarone, les

in hibiteurs calciques, le nicorandil, la quinidine, l’hydro quinidine,

le disopyramide, le flécaïnide, la propafénone, la mexilétine,

la méthyldopa, les anti vitamine K notamment la fluindione,

le rivaroxaban, le dabigatran, la ticlopidine, le clopidogrel, le

prasugrel, les statines, l’ézétimibe, le lomitapide, l’acide nicotinique,

le bosentan ;

• des anti biotiques : les cyclines, l’amoxicilline + acide clavulanique,

des céphalo sporines, les macrolides, le linézolide, la

moxifloxacine, la nitrofurantoïne, les aminosides, l’association

sulfaméthoxazole + triméthoprime (alias cotrimoxazole), l’isoniazide,

le pyrazinamide, la rifampicine ;

• des anti fongiques : la terbinafine, le kétoconazole, la micafungine

;

• les anti rétro viraux ;

• un anti acnéique : l’isotrétinoïne ;

• des hypo glycémiants : les sulfamides hypo glycémiants, l’acarbose,

les glitazones, le répaglinide ;

• un anti thyroïdien, le propylthiouracile ;

• des antalgiques : le paracétamol en cas de surdose (l’atteinte

est mortelle au-delà de seuils variables selon les situations),

des anti -inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (en particulier

pour mémoire le nimésulide), le néfopam ;

• des immuno dépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, l’azathioprine,

le sirolimus, l’évérolimus, le méthotrexate, des anti -TNF

alpha , le léflunomide, le tériflunomide, le rituximab ;

• des anti épileptiques : la carbamazépine, l’acide valproïque, la

phénytoïne, la fosphénytoïne, le phéno barbital, la primidone,

la lamotrigine, le topiramate, le zonisamide, la gabapentine,

la prégabaline, le lévétiracétam, le felbamate, la vigabatrine ;

• des anti parkinsoniens : l’entacapone, la tolcapone ;

• un médicament de l’asthme : le montélukast ;

• des anti dépresseurs : la miansérine, la mirtazapine, la tianeptine,

la duloxétine, l’agomélatine ;

• des médicaments utilisés en rhumatologie ou en gastro-entérologie

: la sulfasalazine, la mésalazine, la pénicillamine, les sels

d’or, pour mémoire le ranélate de strontium ;

• des médicaments de la goutte : l’allopurinol, le fébuxostat, le

probénécide ;

• un médicament proposé dans l’arthrose : la diacéréine ;

• des plantes : la germandrée petit-chêne, le kava, la chélidoine ;

• un chélateur : le déférasirox.


hépatiques majore ce risque.

MESURE À PRENDRE. Face à une atteinte hépatique, une

origine médicamenteuse fait toujours partie des causes

à évoquer. L’interrogation du patient doit faire le tour de

l’ensemble de ses traitements y compris l’automédication, la

phytothéra pie, les compléments alimentaires, etc. Les médicaments

les plus suspects sont ceux qui ont été introduits récemment, ceux

dont l’hépato toxicité est connue ou ceux récemment mis sur le

marché et encore mal connus. Quand les troubles hépatiques sont

préoccupants par leur intensité ou leur évolution, mieux vaut

arrêter les médicaments les plus suspects, et envisager, si besoin,

un remplacement par un traitement mieux adapté. L’historique

détaillé de l’évolution de l’atteinte hépatique et des prises médi-



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Fiches “Effets indésirables” - Troubles digestifs - Fiche E6a

camenteuses est précieux pour évaluer l’imputabilité au médicament.

Le patient a tout intérêt à être informé car la réintroduction

d’un médicament qui a été à l’origine d’une hépatite expose à une

atteinte grave, voire mortelle. En prévention d’une première

atteinte, le plus souvent imprévisible, quelques précautions

semblent utiles : être particulièrement attentif aux principaux

médicaments hépato toxiques et aux associations médicamenteuses

qui majorent ce risque, éviter les médicaments nouvellement

commercialisés avec peu de recul, être particulièrement attentif

aux patients ayant une atteinte hépatique en cours ou dans leurs

antécédents.

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Fiches “Effets indésirables” - Troubles digestifs - Fiche E6b

E6b Pancréatites aiguës médicamenteuses en bref

Les pancréatites aiguës sont caractérisées par une inflammation

aiguë du pancréas. Elles se manifestent en général par des douleurs

abdominales aiguës, des nausées, des vomissements et par

une augmentation de la concentration plasmatique des enzymes

pancréatiques : amylasémie ou lipasémie généralement supérieure

à 3 fois la normale. L’amylasémie et la lipasémie sont cependant

parfois élevées en l’absence de pancréatite.


Les pancréatites aiguës sont de gravité très diverse. La plupart

des patients guérissent sans complication locale ou générale et

sans récidive. Cependant, pour une faible proportion de patients,

une nécrose du pancréas ou des tissus péripancréatiques survient

avec des complications locales et générales, parfois mortelles :

infections, dyspnées, épanchements pleuraux, insuffisances

respiratoires, insuffisances rénales, insuffisances hépatiques,

encéphalo pathies, etc.

La pancréatite aiguë est à distinguer de la pancréatite chronique

caractérisée par une inflammation et une fibrose progressive du

tissu pancréatique. À la différence d’une pancréatite aiguë, la

pancréatite chronique est souvent longtemps asym ptomatique

et il n’y a en général pas d’augmentation de la concentration des

enzymes pancréatiques. Une pancréatite aiguë survient parfois

chez des patients atteints de pancréatite chronique.


Les causes les plus fréquentes de pancréatite aiguë sont les

lithiases biliaires et une consommation excessive d’alcool. Les

autres causes moins fréquentes sont notamment une chirurgie

abdominale, un traumatisme du pancréas, une hyper parathyroïdie,

une hyper lipidémie, une hyper calcémie, une mucoviscidose ou

une infection.

Une origine médicamenteuse est aussi à envisager. Un médicament

expose d’autant plus à des pancréatites que d’autres causes de

pancréatites sont déjà présentes.


aggravent des pancréatites











le sorafénib ;












− etc.




:







le temsirolimus ;














;


;

− etc.

Et aussi :

− d’autres médicaments utilisés dans les cancers : le bortézomib,

le cisplatine en cas de surdose, l’hydro xycarbamide, l’irinotécan,

le lénalidomide, le paclitaxel, le brentuximab védotine ;

− un cyto toxique anti métabolite : la cytarabine ;



notamment le sunitinib ;


pazopanib, le dasatinib, le nilotinib, le vandétanib, le céritinib ;

− des anti tumoraux anti corps monoclonaux : le blinatumomab,

l’ipilimumab ;

− pour mémoire un anti émétique : le dolasétron ;

− des médicaments à visée cardio vasculaire : l’amiodarone, les

diurétiques thiazidiques, les in hibiteurs de l’enzyme de conversion,

la méthyldopa, et les sartans ;

− un alpha -1 bloquant : la prazosine ;

− un anti vitamine K : la warfarine ;

− un autre hypo lipidémiant : le bézafibrate ;


− d’autres hypo glycémiants : la metformine et le répaglinide ;





− un anti dia rrhéique : l’éluxadoline ;

− d’autres immuno dépresseurs : l’acide mycophéno lique, le

léflunomide ;

− des anti -infectieux : les cyclines, la nitrofurantoïne, les macrolides,

la ciprofloxacine ; l’isoniazide, la bédaquiline ; le métronidazole ;

le ganciclovir et le foscarnet ;




− un anti fongique : la caspofungine ;



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Fiches “Effets indésirables” - Troubles digestifs - Fiche E6b

− d’autres anti épileptiques : la gabapentine, le lévétiracétam,

l’oxcarbazépine, le zonisamide ;


;

− la théophylline en cas de surdose ;

− des anti dépresseurs : la sertraline, la venlafaxine ;


− un médicament utilisé dans le sevrage tabagique : la bupropione

(alias amfébutamone) ;

− des médicaments utilisés notamment en rhumatologie : le

léflunomide, la mésalazine, la pénicillamine, la sulfasalazine,

la tiopronine et la diacéréine ;


− un médicament de la sclérose latérale amyo trophique : le riluzole ;

− un antagoniste de l’hormone de croissance : l’octréotide ;


− etc.


pancréatites majore le risque.

MESURE À PRENDRE. Chez un patient se plaignant de

douleurs abdominales évoquant une pancréatite aiguë,

surtout avec une amylasémie ou une lipasémie augmentée,

il est important de s’interroger sur le rôle éventuel des médicaments,

de partager cette information avec le patient et d’envisager

l’arrêt du médicament.

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Fiches “Effets indésirables” - Troubles digestifs - Fiche E6c

E6c Ulcérations œsophagiennes médicamenteuses par contact direct en bref

Des médicaments exposent à des ulcérations œsophagiennes par

contact direct sur la muqueuse.

Dans cette fiche, seules les ulcérations œsophagiennes par contact

direct sont abordées. Pour les œsophagites médicamenteuses

conséquences d’un reflux gastroœsophagien éventuellement

exacerbé par la prise d’un médicament :

+ Lire la fiche E6g “Reflux gastro-œsophagiens

médicamenteux”

au moins 30 minutes. En cas de douleurs rétro sternales ou de

dysphagies après la prise d’un médicament ou d’ulcérations

œsophagiennes, mieux vaut envisager le rôle des médicaments

pris par le patient.

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Des ulcérations œsophagiennes par contact direct d’un médicament

avec la muqueuse causent des douleurs rétro sternales

aiguës et des dysphagies, peu après la prise du médicament. Le

délai de guérison dépasse parfois 2 semaines. Les complications

des ulcérations œsophagiennes par contact direct sont rares mais

parfois graves : perforations, sténoses œsophagiennes, complications

hémorragiques.


C’est le contact prolongé d’un médicament ayant des propriétés

irritantes avec la muqueuse œsophagienne qui entraîne des ulcérations

œsophagiennes par contact direct. Les facteurs de risque

tiennent davantage aux conditions de prise du médicament qu’aux

antécédents des patients.

Certaines situations favorisent la rétention de comprimés dans

l’œsophage et le contact prolongé avec la muqueuse œsophagienne

: la prise de médicament avec une quantité insuffisante de

liquide, ou juste avant le coucher ; la position allongée ; un âge

supérieur à 70 ans ; des affections cardiaques en particulier après

une thoracotomie ; une diminution du péristaltisme œsophagien

parfois liée à des médicaments tels que les benzo diazépines.

Un médicament expose d’autant plus à des ulcérations œsophagiennes

que d’autres causes d’ulcérations œsophagiennes sont

déjà présentes.


des ulcérations œsophagiennes

Les médicaments qui exposent à des ulcérations œsophagiennes

par contact direct avec la muqueuse sont principalement :


− des anti biotiques : les tétracyclines et en particulier la doxycycline

;

− des anti -inflammatoires non stéroïdiens : surtout l’aspirine ;

− des comprimés de chlorure de potassium ;

− un anti coagulant : le dabigatran, peut-être du fait d’une formulation

inadaptée de l’enveloppe de la gélule ;

− etc.

Et aussi :

− la quinidine ;

− le sulfate de fer ;

− etc.

L’association de plusieurs médicaments qui exposent à des ulcérations

œsophagiennes majore ce risque.

MESURE À PRENDRE. Quand la prise d’un médicament

exposant à des ulcérations œsophagiennes par contact

direct avec la muqueuse est jugée nécessaire, mieux vaut

respecter des précautions d’administration : prendre les médicaments

solides (comprimés, gélules, capsules) en position debout

ou assise, avec un grand verre d’eau et ne pas s’allonger avant



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Fiches “Effets indésirables” - Troubles digestifs - Fiche E6d

E6d Bézoards médicamenteux en bref

Un bézoard est un amas de matière étrangère mêlée à des sécrétions

digestives qui s’agrège dans la lumière du tube digestif. Les

bézoards œsogastriques sont rares : moins de 1 % des patients

soumis à une endo scopie gastrique en sont porteurs.

Les bézoards sont classés en fonction de leur composition : trichobézoards

quand ils sont composés de cheveux, et phytobézoards

quand ils contiennent des matériaux végétaux et fibreux. Il existe

aussi, de manière exceptionnelle, des bézoards formés à partir de

comprimés ou de médicaments semi-liquides.

Conséquences cliniques : obstructions, et signes

de surdose en cas de bézoard médicamenteux

Les bézoards sont le plus souvent asym ptomatiques. Les troubles

liés au volume du bézoard dépendent de sa localisation. Ils sont à

l’origine de douleurs abdominales, de sym ptômes d’obstruction

digestive partielle ou complète. Une masse est parfois palpable.

Les bézoards formés de médicaments se manifestent parfois par

des signes de surdose, persistant, ou récidivant à distance de l’arrêt

du médicament ou apparaissant après un lavage gastrique effectué

en raison d’une d’intoxication. La gravité des effets indésirables

liés au relargage diffère selon la nature de la sub stance concernée.

Facteurs de survenue : stase digestive

Les bézoards surviennent le plus souvent chez des patients ayant

des facteurs de risque de stase digestive tels que des maladies

susceptibles de ralentir la motilité gastro-intestinale (diabète, etc.),

des maladies intestinales obstructives (anomalies anatomiques

ou post-chirurgicales, sténoses, etc.).

Un médicament expose d’autant plus à des bézoards que d’autres

causes de bézoards sont déjà présentes.

volume au contact des liquides, comme par exemple la

forme comprimés osmotiques telle que celle de comprimés

de nifédipine ; des cas sont aussi rapportés avec des formes

à libération prolongée de théophylline, de vérapamil, de

doxazosine, de lithium, de venlafaxine, et avec la quétiapine

sous forme simple ou à libération prolongée ;

− etc.

• ceux qui ralentissement la motilité gastrointestinale :

− les morphiniques ;


− les médicaments atropiniques, etc. ;

− etc.

• ceux qui altèrent l’innervation intestinale, ceux qui exposent

à une obstruction du tube digestif et ceux qui exposent à une

déshydratation.

+ Lire la fiche E6e “Constipations médicamenteuses”


bézoards majore ce risque.


de boire abondamment en cas de prise d’un médicament

exposant à des bézoards. Un bézoard est à évoquer en

cas de sym ptômes de surdose persistant après une intoxication.

Suite à une intoxication médicamenteuse avec des médicaments

qui exposent à des bézoards, le risque de surdose à distance est

à prendre en compte.

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Surtout des médicaments peu ou pas absorbés,

et des médicaments à libération prolongée

Les bézoards de médicaments surviennent aussi chez les patients

déshydratés, atteints de maladies sévères, alités, hospitalisés en

réanimation. Les patients aux âges extrêmes de la vie, prématurés,

nouveau-nés, et personnes âgées sont à risque accru de bézoards

médicamenteux.

Les médicaments qui contribuent à la formation de bézoards sont

principalement ceux qui entrent dans la composition des bézoards,

ceux qui ralentissement la motilité gastrointestinale, ceux qui

altèrent l’innervation intestinale, ceux qui exposent à une obstruction

du tube digestif et ceux qui exposent à une déshydratation :

• ceux qui entrent dans la composition des bézoards :

− des anti acides à base d’hydro xyde d’aluminium ou de magnésium

;

− le sucralfate ;

− les gels colloïdaux hydro philes d’origine végétale tels que des

gommes et des mucilages (sterculia, psyllium, ispaghul) ou

l’association pectine + cellulose + silice colloïdale ;

− les résines échangeuses d’ions comme la colestyramine ;

− les comprimés gastrorésistants et des formes à libération

prolongée :

− des comprimés d’aspirine à délitement entérique, avec

parfois accumulation de dizaines de comprimés et risque

d’intoxication salicylée ;

− certaines matrices de comprimés à libération prolongée,

en particulier des matrices non absorbables ou à base de

composants biologiquement inertes qui augmentent de



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Fiches “Effets indésirables” - Troubles digestifs - Fiche E6e

E6e Constipations médicamenteuses en bref

La constipation correspond à un ralentissement du transit intestinal.

Elle est couramment définie par une diminution de la fréquence

des selles espacées de plus de 2 jours ou 3 jours, avec difficulté

d’exonération et des selles dures. En dehors de tout trouble, le

transit varie largement d’une personne à une autre.

Plus de 90 % des constipations de l’adulte sont dites primaires

c’est-à-dire sans maladie sous-jacente.


Les constipations sont le plus souvent sans conséquence grave mais

source de plaintes et d’inconfort. Leurs complications sont rares.

Chez les personnes âgées, alitées, en fin de vie ou qui ont une

maladie sous-jacente, les constipations sont plus fréquentes et

se compliquent parfois de fécalomes, d’impactions fécales, et

d’occlusions intestinales alias iléus.


Les constipations sont le plus souvent sans cause apparente.

Diverses circonstances exposent à un risque accru de constipation

: la sédentarité, une alimentation pauvre en fibres, des

contraintes horaires impliquant un retard de présentation à la

selle, la grossesse, etc.

Parfois, la constipation est liée à une maladie organique, à une

compression ou une obstruction intestinale, ou à une diminution

de la motilité intestinale liées à des troubles neuro logiques

(maladie de Parkinson, sclérose en plaques, paraplégie, neuropathie

périphérique notamment diabétique, etc.), une chirurgie

abdominale, des troubles endo criniens ou hormonaux tels qu’une

hypo thyroïdie, etc.

Chez les patients âgés ou alités, une diminution de la motilité

intestinale est parfois à l’origine d’un durcissement progressif

des matières fécales, ce qui aboutit à la formation d’un fécalome

ou d’une impaction fécale dans l’anse sigmoïde du côlon ou dans

l’ampoule rectale, d’évolution parfois mortelle. Chez les patients

en fin de vie, la tendance à la constipation est souvent aggravée

par l’exposition à des opioïdes. Un médicament expose d’autant

plus à des constipations que d’autres causes de constipations

sont déjà présentes.

De très nombreux médicaments en jeu

De très nombreux médicaments provoquent des effets indésirables

digestifs non spécifiques tels que des constipations.























endo gènes ;







le vérapamil ;

− etc.


















− etc.

Et aussi :

− un anti angoreux : la ranolazine ;

− le sucralfate ;

− les sels d’aluminium ;

− les sels de fer, les sels de calcium ;

− les sels de magnésium en surdose (le magnésium cause des

dia rrhées à dose usuelle) ;

− des hypo glycémiants oraux tels que l’acarbose et la sitagliptine ;

− des anti épileptiques tels que la prégabaline, le lacosamide et

la phénytoïne ;

− les anti parkinsoniens : la lévodopa et les agonistes dopaminergiques

tels que la bromocriptine, le lisuride, le pramipexole, le

ropinirole, la rotigotine et pour mémoire le pergolide ;


− des médicaments utilisés dans le sevrage tabagique : la bupropione

(alias amfébutamone) et la varénicline ;



− un médicament de la sclérose en plaques, le glatiramère ;


− des anti spasmodiques : l’alvérine, la mébévérine ;

− des produits de contraste à base de baryum ;

− un antagoniste de la vasopressine, le tolvaptan ;

− la pilocarpine, utilisée pour les hypo sialies de par ses propriétés

cholinergiques ;

− des médicaments qui exposent à une déshydratation, tels que

des diurétiques, l’irinotécan un anti tumoral ;

− etc.

L’hypo kalié mie expose à des constipations et des iléus.


L’association de plusieurs médicaments qui exposent à des constipations

majore ce risque.



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Fiches “Effets indésirables” - Troubles digestifs - Fiche E6e

MESURE À PRENDRE. Chez les patients à risque de constipation,

notamment chez les patients alités, l’effet constipant

de certains médicaments est à prendre en compte.

Si possible, mieux vaut éviter d’associer plusieurs médicaments

ayant cet effet. Informer qu’un médicament expose à une constipation

permet au patient d’adapter son alimentation et parfois de

prévoir le recours à un laxatif.

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Fiches “Effets indésirables” - Troubles digestifs - Fiche E6f

E6f Hoquets médicamenteux en bref

Le hoquet est un réflexe moteur associant une brusque contraction

des muscles inspiratoires à une fermeture de la glotte à l’origine

d’un bruit caractéristique.


En général, le hoquet est bénin, durant de quelques secondes à

quelques minutes. Il cesse spontanément. Dans de rares cas, le

hoquet dure plus de 48 heures, altérant parfois l’état général des

patients, retentissant sur le sommeil et sur la prise d’aliments et

de boissons.

Un hoquet peut gêner la réalisation d’actes à visée diagnostique

demandant l’immobilité du patient ou faire récuser une intervention

invasive.


Les principaux facteurs de survenue des hoquets sont la distension

gastrique, les troubles œsophagiens, l’ingestion d’alcool. Les

principales causes de hoquets chroniques sont des troubles œsophagiens

(reflux gastro-œsophagien avec œsophagite, dyskinésie,

etc.), des troubles neuro logiques, des maladies inflammatoires,

tumorales, infectieuses ou métaboliques qui stimulent les voies

nerveuses impliquées dans le hoquet.

Un médicament expose d’autant plus à des hoquets que d’autres

facteurs de hoquet sont déjà présents.

Médicaments causant un hoquet

Les médicaments sont rarement à l’origine d’un hoquet.

Les médicaments dont on sait qu’ils exposent à des hoquets sont

principalement :

− des corti coïdes : la dexaméthasone, la bétaméthasone ;

− des benzo diazépines : le lorazépam, le lormétazépam, le midazolam

en anesthésie ;

− des anti biotiques tels que la doxycycline, la ceftriaxone, l’association

sulfaméthoxazole + triméthoprime (alias cotrimoxazole) ;

− un anti rétro viral, in hibiteur de la protéase du HIV : le darunavir ;

− des anti émétiques : les sétrons tels que l’ondansétron ; l’aprépitant

;

− etc.

Et aussi :


: l’étoposide ;


− un hypo tenseur : la méthyldopa ;


− des opioïdes dont le tramadol ;

− des anti épileptiques tels que l’éthosuximide, le phéno barbital ;

− des anti parkinsoniens agonistes dopaminergiques ;

− des anti dépresseurs ;

− un médicament d’aide au sevrage tabagique : la nicotine ;

− un “stimulant respiratoire” : le doxapram ;

− etc.

L’association de plusieurs médicaments qui exposent à des hoquets

majore ce risque.

MESURE À PRENDRE. Face à un hoquet durable, évoquer

une cause médicamenteuse, et arrêter le médicament

suspecté soulage parfois le patient ; mais la recherche

d’autres facteurs associés reste justifiée.

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Fiches “Effets indésirables” - Troubles digestifs - Fiche E6g

E6g Reflux gastro-œsophagiens médicamenteux en bref

Un reflux gastro-œsophagien est une remontée du contenu acide

de l’estomac dans l’œsophage, qui provoque parfois des sensations

de brûlures derrière le sternum (alias pyrosis) et l’irruption,

sans effort, de liquide acide ou amer dans la bouche (alias régurgitations).

Un reflux gastro-œsophagien bref et occasionnel est

physiologique, notamment après les repas, lors de la position

penchée en avant, ou parfois en position allongée.


Un reflux gastro-œsophagien bref et occasionnel est le plus souvent

sans conséquence clinique. Un reflux chronique provoque parfois

une inflammation de la muqueuse du bas de l’œsophage appelée

œsophagite. Des complications graves d’une œsophagite telles

que sténoses peptiques ou remaniements dysplasiques sont rares.


Les reflux gastro-œsophagiens sont causés ou aggravés par :

une diminution du tonus du sphincter inférieur de l’œsophage ;

des troubles de la motricité œsophagienne ; une hernie hiatale ;

certains aliments acides ou épicés, le café, l’alcool ; le tabac ; la

grossesse ; l’obésité ; une chirurgie gastrique de l’obésité ; etc.

Un médicament exposant à un reflux gastro-œsophagien risque

d’autant plus d’entraîner cet effet que d’autres causes sont déjà

présentes.












− etc.



susceptible de causer ou d’aggraver un reflux

gastro-œsophagien, mieux vaut informer le patient de ce

risque et des signes évocateurs, et rechercher d’éventuels facteurs

de survenue associés de reflux gastro-œsophagien. Face à un

reflux gastro-œsophagien persistant, penser au rôle du médicament

et l’arrêter quand cela est possible permet de soulager le

patient et de limiter la survenue d’œsophagites.

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un reflux gastro-œsophagien









le dulaglutide ;


;
















;




prométhazine ;


ou de tropicamide ;



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Fiches “Effets indésirables” - Troubles gynéco logiques - Fiche E8a

E8a Gynécomasties médicamenteuses en bref

Une gynéco mastie est définie comme le développement anormal

du tissu mammaire chez l’homme. Une poussée de gynéco mastie

transitoire lors de la puberté est fréquente et bénigne. La gynécomastie

est à distinguer de la pseudo gynéco mastie adipeuse chez

les patients obèses et des rares cancers du sein masculins.


Les gynéco masties sont liées surtout à : la persistance d’une

gynéco mastie pubertaire, une cirrhose ou une malnutrition, un

hypo gonadisme, une tumeur testiculaire, une hyper thyroïdie, une

insuffisance rénale chronique, des médicaments. Environ une fois

sur quatre, aucune cause n’est retrouvée.

Un médicament expose d’autant plus à une gynéco mastie que

d’autres causes de gynéco mastie sont déjà présentes.


aggravent une gynéco mastie




le nilutamide ;


;



l’éplérénone ;

− etc.

Et aussi :

− un anti andro gène : la cyprotérone ;

− l’estramustine, le diéthylstilbestro l ;



− la digoxine ;


− des in hibiteurs de la pompe à protons tels que l’oméprazole,

l’ésoméprazole, le lansoprazole ;


− un anti tuberculeux : l’isoniazide ;


− des anti dépresseurs : la miansérine, la mirtazapine ;

− etc.

De même, l’alcool expose à des gynéco masties.

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Fiches “Effets indésirables” - Troubles hémato logiques - Fiche E9a

E9a Neutropénies et agranulocyto ses médicamenteuses en bref

Les polynucléaires neutrophiles constituent la majeure partie

des globules blancs présents dans le sang et sont les principaux

acteurs de l’immunité non spécifique.

On parle de neutropénie quand le nombre de polynucléaires

neutrophiles dans le sang est inférieur à 1,5 milliard par litre,

soit 1 500/mm 3 . De telles valeurs sont cependant physiologiques

chez certaines personnes, notamment d’ascendance africaine

sub-saharienne.

La définition de l’agranulocyto se n’est pas consensuelle. En général,

elle désigne une neutropénie sévère associée à l’apparition brutale

de signes cliniques d’infection tels que fièvre, malaises, ulcérations

des muqueuses oropharyngées ou anorectales. Une neutropénie

sévère est définie par un nombre de polynucléaires neutrophiles

dans le sang inférieur à 0,5 milliard par litre, soit 500/mm 3 .


La principale complication d’une neutropénie est l’apparition d’une

infection grave. Les infections sont surtout bactériennes, mais aussi

fongiques profondes quand la neutropénie dure plus de 10 jours.

Le risque infectieux augmente avec la sévérité de la neutropénie

et sa durée.


Les neutropénies sont liées soit à une diminution de la production

des polynucléaires neutrophiles, soit à une augmentation de leur

destruction périphérique. Le déplacement des polynucléaires

neutrophiles vers la paroi des vaisseaux ou les tissus réduit le

compte de neutrophiles, sans risque infectieux accru.

Les neutropénies sont généralement acquises. Elles ont diverses

causes : exposition à des toxiques (médicaments, certaines substances

chimiques industrielles, etc.), radiothéra pies, cancers

avec envahissement médullaire, infections bactériennes, virales

ou parasitaires sévères, maladies auto-immunes, malnutrition,

hyper splénisme, etc.

Les neutropénies héréditaires sont rares et sont découvertes

surtout chez des nourrissons et des enfants.

Un médicament toxique pour les polynucléaires neutrophiles

expose d’autant plus à des neutropénies graves que d’autres

causes de neutropénies sont déjà présentes, justifiant d’ajuster la

surveillance biologique de la numération-formule sanguine (NFS).

Médicaments neutropéniants

Les médicaments sont la deuxième cause la plus fréquente de

neutropénie acquise après les infections bactériennes, virales ou

parasitaires. Le mécanisme en cause est soit myélotoxique, soit

immuno allergique, ou d’autres mécanismes mal connus.

La neutropénie par mécanisme myélotoxique est dose-dépendante

et prévisible. Elle est le plus souvent réversible à l’arrêt du

médicament, mais la récupération est parfois lente.

La neutropénie par mécanisme immuno allergique survient de

manière imprévisible. Son délai d’apparition est variable : de

plusieurs jours suivant une première exposition au médicament

à quelques heures après l’administration du médicament en

cas d’exposition antérieure. Elle dépend peu de la dose. Elle est

généralement réversible en 1 semaine à 3 semaines après l’arrêt

du médicament.













myélotoxique) ;









connu) ;


non connu) ;



;





− etc.

Et aussi :


− des médicaments cardio vasculaires : les anti ary thmiques tels

que le flécaïnide, le disopyramide, et pour mémoire, l’ajmaline,

l’aprindine, pour mémoire le procaïnamide, le tocaïnide ; les

anti agrégants plaquettaires tels que la ticlopidine, le clopidogrel,

le prasugrel, l’aspirine, le dipyridamole, le ticagrélor ;

les anti vitamine K tels que la fluindione, et pour mémoire la

phénindione ; des anti coagulants tels que l’ apixaban et le rivaroxaban

; les in hibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) tels

que le captopril ou l’énalapril ; les sartans tels que le losartan ;

les diurétiques tels que la spironolactone ou le furosémide ;

− des rétinoïdes : l’acitrétine, l’isotrétinoïne ;

− des sulfamides hypo glycémiants ;

− des anti -inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : la phénylbutazone,

l’ibuprofène, le fénoprofène, le naproxène, le diclofénac,

l’acide méfénamique, l’indométacine, l’étodolac, la

phénazone, le sulindac ;

− d’autres anti biotiques : les bêta lactamines ; d’autres sulfamides ;

des anti tuberculeux tels que la streptomycine, l’isoniazide,

l’éthambutol, ou la rifabutine ; l’acide fusidique ; la ciprofloxacine

; la clindamycine ; des macrolides et apparentés ; la

nitrofurantoïne ; la tétracycline ; l’association quinupristine +

dalfopristine ; et pour mémoire la furazolidone ;

− d’autres anti fongiques : l’amphotéricine B, l’albendazole, l’itraconazole,

le métronidazole, le posaconazole, le voriconazole, la

griséofulvine, la flucyto sine ;

− des anti rétro viraux tels que l’emtricitabine, l’abacavir, le darunavir,

le raltégravir, le ténofovir, la didanosine, la lamivudine, la

stavudine ;

− des anti viraux tels que pour mémoire le bocéprévir et le cidofovir ;

− des anti paludiques : la chloro quine, l’hydro xychloro quine, la

méfloquine, la pyriméthamine, la primaquine, l’amodiaquine,

l’atovaquone, les dérivés de l’artémisinine, la quinine ;



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Fiches “Effets indésirables” - Troubles hémato logiques - Fiche E9a

− d’autres anti épileptiques : l’oxcarbazépine, l’éthosuximide, le

lévétiracétam, la phénytoïne, le stiripentol, la tiagabine, l’acide

valproïque, le zonisamide, le phéno barbital, la primidone ;

− un anti migraineux : pour mémoire le méthysergide ;

− un anti parkinsonien : l’amantadine ;

− d’autres anti dépresseurs : les imipraminiques tels que l’amitriptyline,

la venlafaxine, et pour mémoire la trazodone ;


− des anti histaminiques H1 : la chlorphénamine et la dexchlorphéniramine

(un de ses isomères), la bromphéniramine ;






le riluzole ;

− des médicaments utilisés dans la maladie du sommeil : le

mélarsoprol, et pour mémoire la suramine ;

− un bêta -2 agoniste : la ritodrine ;

− un “vasoprotecteur” : le dobésilate de calcium ;

− des chélateurs du fer : la défériprone, le déférasirox ;

− un chélateur du plomb et du mercure : le succimer ;

− un gaz anesthésiant : le protoxyde d’azote ;

− pour mémoire un médicament utilisé dans l’asthme : le zafirlukast

;

− pour mémoire un anti estro gène périphérique : l’aminoglutéthimide

;

− etc.


à risque élevé de neutropénie sévère, mieux vaut

informer le patient des signes évocateurs, et rechercher

d’éventuels autres facteurs de survenue. Il est parfois prudent de

surveiller la numération-formule sanguine et d’effectuer cette

numération en cas de fièvre ou d’autres signes d’infection. Face

à une neutropénie sévère, mieux vaut penser au rôle du médicament

afin de l’arrêter au plus vite, ou dans certains cas de diminuer

la dose.

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Fiches “Effets indésirables” - Troubles hémato logiques - Fiche E9b

E9b Anémies médicamenteuses en bref

L’anémie est en général définie par une concentration d’hémoglobine

sanguine inférieure aux valeurs physiologiques : environ

13 g/100 ml chez les hommes, un peu moins chez les femmes

et les enfants.

L’hémoglobinémie dépend de 3 caractéristiques des hématies :

leur nombre total, leur volume et leur teneur en hémoglobine.

Plusieurs mécanismes peuvent être impliqués dans la baisse

du nombre total d’hématies circulantes : une diminution de leur

production par défaut de multiplication cellulaire et/ou de maturation

dans le tissu hémato poïétique (anémie arégénérative ou

hypo régénérative) ; une augmentation de leur destruction périphérique

(hémolyse) ; une perte de sang (hémorragie). La production

d’hématies est stimulée par une hormone rénale, l’érythropoïétine.

L’anémie est dite normocytaire, microcytaire ou macrocytaire

selon que le volume moyen des hématies est normal, inférieur à

la normale ou supérieur à la normale.


Une baisse de l’hémoglobinémie diminue l’oxygénation des tissus.

En compensation, une augmentation du débit cardiaque vise à

maintenir l’apport en oxygène aux organes et aux tissus. L’adaptation

cardiaque et les sym ptômes cliniques de l’anémie dépendent

de la vitesse d’apparition de l’anémie. Les sym ptômes cliniques

sont en général plus marqués en cas d’installation rapide :

dyspnées, fatigues, pâleurs, palpitations, tachycardies, céphalées,

malaises, étourdissements, acouphènes, etc. Une anémie sévère et

rapidement apparue expose à une léthargie, une confusion et des

troubles cardiaques (troubles du ry thme cardiaque, insuffisances

cardiaques, infarctus du myo carde).

D’autres troubles cliniques et biologiques sont parfois en rapport

avec la cause de l’anémie : un ictère et une splénomégalie en cas

d’hémolyse ; des sym ptômes d’hypo volémie (fatigues, hypotensions

orthostatiques, syncopes, etc.) en cas d’hémorragie ; une

neutropénie et une thrombo pénie en cas d’aplasie ; etc.


Les principales causes de diminution de la production des hématies

sont :

• une atteinte du tissu hémato poïétique (c’est-à-dire de la moelle

osseuse) (cancers notamment) ;

• des maladies infectieuses ou inflammatoires ;

• une carence en fer, en vitamine B12 ou en acide folique (par

carence alimentaire, malabsorption ou saignements chroniques) ;

• un manque d’érythropoïétine (du fait d’une insuffisance rénale

chronique), d’hormones thyroïdiennes (hypo thyroïdie) ou

d’andro gènes (hypo gonadisme).

Le volume des hématies et leur teneur en hémoglobine varient

selon la cause de l’anémie : une carence en fer provoque une

microcyto se, etc.

Une destruction augmentée des hématies est la conséquence

d’une hémolyse. On connaît des hémolyses congénitales (déficit en

glucose-6-phosphate déshydro génase (G6PD), hémoglobinopathies

telles que les thalassémies ou les drépanocyto ses, etc.) ; et d’autres

acquises (paludisme, anémie hémolytique auto-immune, etc.).

Les hémorragies, extériorisées ou internes, et les saignements

occultes ont de multiples causes : traumatismes, ulcérations de

tissus sains ou de tumeurs, interventions chirurgicales, etc.

Un médicament expose d’autant plus à des anémies que d’autres

causes d’anémie sont déjà présentes. La surveillance de l’hémoglobinémie

est alors d’autant plus importante.

Médicaments qui causent ou aggravent une anémie

Les médicaments anémiants sont principalement des médicaments

qui diminuent la production des hématies, ou qui augmentent la

destruction des hématies, ou qui exposent à des hémorragies.

Et d’autres médicaments qui exposent à des anémies, par divers

mécanismes.

• Baisse de production des hématies

Les médicaments diminuent la production des hématies par

atteinte de la moelle osseuse (myélotoxicité), ou par diminution

de l’absorption du fer, ou par diminution de l’absorption de la

vitamine B12, ou par effet anti folique ou par diminution de la

production d’érythropoïétine, ou par effet anti andro gène.

• Les médicaments myélotoxiques

Les médicaments myélotoxiques sont principalement :

− la plupart des cyto toxiques utilisés en cancérologie ;


l’azathioprine, l’acide mycophéno lique, le sirolimus, l’évérolimus,

le bélatacept ;

− des médicaments utilisés en rhumatologie : le méthotrexate,

les anti -TNF alpha ;

− des médicaments de la goutte : la colchicine, l’allopurinol ;

− un in hibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse du

HIV : la zidovudine ;


− un anti fongique : la flucyto sine ;

− etc.

• Les médicaments qui diminuent l’absorption du fer sont

principalement :


− etc.

• Les médicaments qui diminuent l’absorption de la vitamine B12



− un hypo glycémiant : la metformine ;

− etc.

• Les médicaments anti foliques


Les médicaments qui ont un effet anti folique sont principalement

:




de la dihydro folate réductase), la pyriméthamine, les

sulfamides anti bactériens, la dapsone (par in hibition de la

dihydro folate réductase), le proguanil ;

− des anti épileptiques : la carbamazépine, la phénytoïne, la

lamotrigine, la primidone, l’acide valproïque, le phénobarbital

(notamment par in hibition de la dihydro folate

réductase) ;

− etc.

Et aussi :

− des cyto toxiques : le raltitrexed, le pémétrexed (notamment


− un diurétique : le triamtérène ;

− un hypo lipidémiant : la colestyramine (qui diminue l’absorption

de l’acide folique par fixation de complexes) ;

− un anti rétro viral : la zidovudine ;

− des anti paludiques : la pyriméthamine (par in hibition de la

dihydro folate réductase), le proguanil (par in hibition de la

dihydro folate réductase par son métabolite, le cycloguanil) ;

− un anti -inflammatoire utilisé en rhumatologie : la sulfasalazine

(notamment par diminution de l’absorption de

l’acide folique) ;



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Fiches “Effets indésirables” - Troubles hémato logiques - Fiche E9b

− les enzymes pancréatiques (par diminution de l’absorption

de l’acide folique) ;

− un chélateur du phosphore : le sévélamer (qui diminue

l’absorption de l’acide folique par fixation de complexes) ;

− un gaz anesthésique : le protoxyde d’azote ;

− etc.

• Les médicaments qui diminuent la production d’érythropoïétine


− des hypo tenseurs : les in hibiteurs de l’enzyme de conversion

(IEC), les sartans et pour mémoire l’aliskirène chez les

patients insuffisants rénaux chroniques ;

− un anti fongique : l’amphotéricine B par voie IV ;

− etc.

• Les médicaments qui exposent à l’anémie par effet anti androgène



le bicalutamide ;

− un progestatif avec un effet anti andro gène : la cyprotérone ;

− etc.

• Destruction des hématies

Les médicaments qui augmentent la destruction des hématies


− des anti ary thmiques de classe III : l’amiodarone, la dronédarone

;


− des anti -infectieux : les céphalo sporines, les cyclines, l’association

sulfaméthoxazole + triméthoprime (alias cotrimoxazole),

la rifampicine, la dapsone, la quinine ;

− des in hibiteurs de la protéase du HIV : le lopinavir, l’indinavir ;



− des médicaments utilisés en rhumatologie : la pénicillamine,

la tiopronine ;

− des médicaments de la goutte : l’allopurinol, le probénécide,

la rasburicase ;

− etc.

• Hémorragies



:



les héparines, l’argatroban, les dérivés de l’hirudine,

le clopidogrel, le prasugrel, la ticlopidine, le dipyridamole,

l’abciximab, l’eptifibatide, le tirofiban, le ticagrélor ; les

thrombo lytiques ; un anti thrombo tique : le défibrotide ;




− etc.

Et aussi :


de l’endo thélium vasculaire) : le bévacizumab, le ramucirumab,

l’aflibercept ;

− des anti tumoraux anti -EGFR (facteur de croissance épidermique)

: le géfitinib, l’erlotinib ;


vandétanib, le cabozantinib, l’ibrutinib, le ruxolitinib ;

− deux anti tumoraux in hibiteurs de kinases du système MEK :

le cobimétinib, le tramétinib ;

− un cyto toxique : l’olaparib ;


− les acides gras oméga-3 polyinsaturés ;

− un médicament utilisé en association avec l’acide nicotinique

dans les hyper lipidémies : le laropiprant ;

− un immuno dépresseur : le tocilizumab ;

− un anti rétro viral : le tipranavir ;

− un amphétaminique : pour mémoire la sibutramine ;


de la sérotonine ; ainsi que la venlafaxine, la duloxétine, le

milnacipran ;

− certains produits de contraste iodés ;

− un soluté de remplissage : le dextran ;



− un facteur anti coagulant utilisé dans le sepsis sévère : la

drotrécogine alfa ;

− certaines prostaglandines : le béraprost, l’époprosténol,

l’iloprost, le tréprostinil ;

− un chélateur du fer : le déférasirox ;

− un médicament utilisé dans la thrombo cytémie : l’anagrélide,

qui a un effet anti agrégant plaquettaire ;

− certaines plantes telles que l’ail ou le Ginkgo biloba ;

− etc.

• D’autres médicaments exposent à des anémies, par divers

mécanismes

− des hypo lipidémiants : les fibrates ;

− des hypo glycémiants du groupe des glitazones, par hémodilution

: pour mémoire la rosiglitazone, la pioglitazone ;

− l’hydro xyde d’aluminium à fortes doses utilisé comme chélateur

des phosphates chez les patients insuffisants rénaux

chroniques ;

− des anti tuberculeux : l’isoniazide, le pyrazinamide, la cyclosérine

;

− pour mémoire des anti viraux : le bocéprévir et le télaprévir ;

− des anti biotiques : le linézolide, le tédizolid, l’acide fusidique ;

− des anti épileptiques : la phénytoïne, la fosphénytoïne ;



− l’interféron bêta ;

− un antagoniste des récepteurs de l’endo théline : le bosentan ;

− etc.

L’association de plusieurs médicaments qui exposent à des anémies

majore ce risque.


anémiant, mieux vaut examiner avec le patient les antécédents

et l’ensemble de ses traitements à la recherche

d’autres facteurs d’anémie. Au cours d’un traitement connu pour

être souvent myélotoxique, une surveillance biologique hématologique

est justifiée pour déceler l’installation éventuelle d’une

anémie. Quand un médicament entraîne rarement une anémie, il

est prudent de rechercher des signes cliniques d’anémie et de

doser éventuellement l’hémoglobinémie. Pour certains patients

à risque de carence, un apport particulier de fer, de vitamine B12

ou d’acide folique est un complément à envisager. En cas de

découverte d’une anémie, penser au médicament parmi les causes

rend service à de nombreux patients.

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Fiches “Effets indésirables” - Troubles hémato logiques - Fiche E9c

E9c Hémorragies médicamenteuses en bref

Une hémorragie est considérée comme grave quand elle n’est

pas contrôlable, ou quand elle provoque une instabilité hémodynamique

ou des signes de choc. L’hémorragie motive parfois une

intervention hémostatique en urgence, une transfusion sanguine,

ou un remplissage vasculaire. Certaines localisations menacent

le pronostic vital ou fonctionnel, notamment : des hémorragies

intra crâniennes, oculaires (intra oculaires et rétro orbitaires), intra -

abdominales, articulaires, digestives aiguës, musculaires profondes,

péricardiques. Certaines circonstances sont des signes d’alerte :

quand un saignement ne s’arrête pas ; quand des signes généraux

évoquent un saignement interne (essoufflement, pâleur, fatigue,

mal de tête inhabituel ou sévère, malaise inexpliqué) ; et en cas

de traumatisme exposant à un saignement interne.

Un défaut de coagulation se manifeste parfois par des saignements

extériorisés ou visibles tels que des saignements des

gencives, du nez, des hémorragies conjonctivales, du sang visible

dans les urines ou dans les selles (ou des selles très noires), des

vomissements ou crachats sanglants, des règles anormalement

abondantes, des hémato mes.



milnacipran ;





− un facteur anti coagulant utilisé dans le sepsis sévère : la drotrécogine

alfa ;

− certaines prostaglandines : le béraprost, l’époprosténol, l’iloprost,

le tréprostinil ;





− etc.

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Les hémorragies, extériorisées ou internes, et les saignements

occultes ont de multiples causes : traumatismes, ulcérations de

tissus sains ou de tumeurs, interventions chirurgicales, troubles

de la coagulation liés aux facteurs de la coagulation plasmatique

ou à l’agrégation plaquettaire, etc.

Un médicament expose d’autant plus à des hémorragies que

d’autres causes d’hémorragies sont déjà présentes.

Médicaments qui exposent à une hémorragie


:










− etc.

Et aussi :



l’aflibercept ;


le géfitinib, l’erlotinib ;

− d’autres anti tumoraux in hibiteurs de tyrosine kinases : le vandétanib,

le cabozantinib, l’ibrutinib, le ruxolitinib ;

− deux anti tumoraux in hibiteurs de kinases du système MEK : le

cobimétinib, le tramétinib ;











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Fiches “Effets indésirables” - Troubles infectieux - Fiche E11a

E11a Colites pseudo membraneuses par Clostridium difficile d’origine

médicamenteuse en bref

Les infections intestinales à Clostridium difficile sont parfois à

l’origine de colites pseudo membraneuses. C. difficile est une

bactérie anaérobie à Gram positif qui, après contamination orofécale,

colonise le tractus intestinal. Dans certaines conditions,

cette bactérie produit des toxines qui provoquent une colite et

une dia rrhée profuse, avec nécrose de la muqueuse et formation

de fausses membranes (alias pseudo membranes) intestinales

visibles à l’endo scopie.


Les colites pseudo membraneuses exposent à des complications

graves, notamment : mégacôlon toxique, perforation du côlon.


Environ 20 % des patients hospitalisés, et jusqu’à 50 % des patients

dans des établissements de long séjour, sont porteurs de C. difficile,

versus 3 % environ des personnes en bonne santé. La plupart des

porteurs de C. difficile sont asym ptomatiques. L’infection devient

grave le plus souvent dans ces contextes cliniques particuliers :

un âge avancé, une maladie grave, des brûlures étendues, une

insuffisance rénale, une nutrition entérale, une chirurgie digestive,

une chimiothéra pie cyto toxique ou une greffe de cellules souches

hémato poïétiques.

Certains médicaments exposent à des colites pseudo membraneuses

liées à un dés équilibre de la flore intestinale normale. Ainsi, le

premier facteur de survenue est la prise d’antibiotique.


des colites pseudo membraneuses

Les médicaments qui exposent à des colites pseudo membraneuses


− des anti biotiques : en particulier les pénicillines ; les céphalosporines

surtout celles de 3 e génération ; les macrolides ; des

anti biotiques du groupe des rifamycines : la rifampicine et

la rifaximine ; les fluoro quinolones ; le sulfaméthoxazole +

triméthoprime (alias cotrimoxazole) ; les lincosamides dont la

clindamycine ; ainsi que la vancomycine et le métronidazole,

qui sont pourtant les traitements de référence des infections à

Clostridium difficile ;

− des cyto toxiques du groupe des taxanes : le docétaxel, le

paclitaxel ;

− des médicaments qui diminuent l’acidité gastrique : les in hibiteurs

de la pompe à protons ; les anti histaminiques H2 ;

− etc.

MESURE À PRENDRE. Le risque de colite pseudomembraneuse

est un des effets indésirables graves des

anti biotiques, ce qui incite à ne pas utiliser d’antibiotique

pour des bénéfices minimes. Chez les patients âgés et ceux hospitalisés,

ce risque est à prendre en compte dans la balance

bénéfices-risques des in hibiteurs de la pompe à protons. Devant

une dia rrhée de gravité inhabituelle qui survient chez un patient

traité par anti biotique, il importe d’évoquer une colite pseudomembraneuse

pour mettre en place un traitement adapté et

d’arrêter l’antibiotique.

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Fiches “Effets indésirables” - Troubles neuro logiques - Fiche E12a

E12a Baisses du seuil de convulsion médicamenteuses en bref

Une crise convulsive est une conséquence d’une décharge hyper -

synchrone anormale et excessive partant d’un groupe neuro nal

du système nerveux central.


Les manifestations cliniques dépendent de la localisation puis de

la diffusion de la décharge. La crise convulsive en est une forme

généralisée avec perte de conscience et activité motrice.


Tout individu bien portant peut convulser dans certaines circonstances.

Environ 5 % de la population souffre au moins une

fois d’une crise convulsive au cours de sa vie. La susceptibilité

individuelle est variable.

Le seuil de convulsion dépend de facteurs endo gènes (notamment

génétiques et liés à l’âge, avec une sensibilité plus importante au

cours de la petite enfance et de la vieillesse) et de facteurs exogènes,

tels que la fièvre, ou de nombreux médicaments. L’addition de

facteurs qui abaissent ce seuil peut aboutir à une crise convulsive.

Les patients épileptiques ont un seuil de convulsion bas. D’autres

crises convulsives sont liées à :

• des lésions cérébrales d’origines tumorales, vasculaires, traumatiques

ou autres ;

• une consommation excessive d’alcool ou un syndrome de

sevrage alcoolique ;

• l’éclampsie et la prééclampsie ;

• la fièvre ;

• des troubles métaboliques tels que les hypo natré mies ;

• des porphyries ;

• les amphétamines et la cocaïne.

Un médicament expose d’autant plus à des crises convulsives que

d’autres causes de convulsions sont déjà présentes.


des crises convulsives













brusque.





Et aussi :

Les médicaments qui abaissent le seuil de convulsion sont principalement

:


− la plupart des anti histaminiques H1 sédatifs tels que la chlorphénamine

et la dexchlorphéniramine (un de ses isomères) ;

− les anti dépresseurs imipraminiques et les anti dépresseurs in hibiteurs

de la monoamine oxydase (IMAO) ; les anti dépresseurs

in hibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine ; la

vortioxétine ; les anti dépresseurs in hibiteurs de la recapture

de la sérotonine et de la nor adrénaline (la venlafaxine, le milnacipran,

la duloxétine) et aussi la miansérine, la mirtazapine ;



− les sympatho mimétiques ;



− les opioïdes, tout particulièrement le tramadol, et pour mémoire

le dextropropoxyphène ;

− des médicaments utilisés dans la maladie d’Alzheimer : les anticholinestérasiques

(le donépézil, la galantamine, la rivastigmine)

et la mémantine ;




− des anti spastiques : le baclofène (utilisé aussi dans l’alcoolodépendance),

la fampridine ;

− des médicaments du sevrage tabagique : la bupropione (alias

amfébutamone), la varénicline, la nicotine en surdose ;

− des anti migraineux : les triptans, des dérivés de l’ergot de seigle

vasoconstricteurs tels que l’ergotamine, etc. ;

− certains anti épileptiques aggravent ou causent parfois des

crises convulsives ;



− etc.

D’autres médicaments aux effets indésirables neuro logiques

centraux sont aussi impliqués :

− des anti paludiques : la méfloquine, la quinine et rarement le

proguanil ;



− des dérivés terpéniques : le camphre, l’eucalyptol, le menthol,

le niaouli en particulier chez les jeunes enfants ;

− des anti biotiques : les quinolones, les bêta lactamines à fortes

doses, les carbapénèmes ;

− un anti rétro viral : l’éfavirenz ;


− des anti fongiques : l’amphotéricine B, la flucyto sine ;

− des anti viraux : l’aciclovir, le valaciclovir ;

− des broncho dilatateurs : la théophylline et l’aminophylline ;

− certains anti tumoraux tels que le busulfan, le chlorambucil, la

chlorméthine, le cisplatine, l’hydro xycarbamide (alias hydroxyurée),

l’ifosfamide, le méthotrexate, le paclitaxel, la procarbazine

;

− des cyto toxiques vinca-alcaloïdes : la vinblastine, la vincristine,

la vindésine ;

− des cyto toxiques alkylants : la carmustine, la dacarbazine ;

− des enzymes utilisées dans le traitement des cancers : l’ asparaginase,




− des immuno dépresseurs tels que la ciclosporine et le tacrolimus ;


− des vasodilatateurs : le naftidrofuryl, et pour mémoire le

buflomédil ;




− un anti ary thmique : le flécaïnide ;

− des hypo tenseurs : la moxonidine, la clonidine, la guanfacine,

pour mémoire l’aliskirène, un in hibiteur de la rénine ;



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Fiches “Effets indésirables” - Troubles neuro logiques - Fiche E12a


− des anti -inflammatoires non stéroïdiens (AINS) tels que l’indométacine,

l’acide méfénamique ;


− un diphosphonate : l’acide pamidronique ;

− des produits de contraste tels que le gadopentétate de méglumine

;

− etc.

L’association de plusieurs médicaments qui exposent à des crises

convulsives majore ce risque.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut évaluer soigneusement

les bénéfices attendus de ces médicaments, informer et

surveiller les patients exposés à ces médicaments, d’autant

plus que d’autres facteurs de convulsions sont présents ou

que ces médicaments sont associés.

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Fiches “Effets indésirables” - Troubles neuro logiques - Fiche E12b

E12b Neuropathies médicamenteuses en bref

Les neuro pathies sont des atteintes des nerfs périphériques, de

localisations, de causes et de mécanismes divers. Il s’agit le plus

souvent de polyneuro pathies.

Conséquences cliniques : paresthésies,

douleurs, pertes de fonction, etc.

Les sym ptômes des neuro pathies sont souvent d’abord des

paresthésies, généralement symétriques et distales au niveau des

pieds. Elles précèdent des troubles sensitifs et moteurs objectifs. La

progression est ascendante avec des pertes sensitives profondes

et cutanées et une faiblesse musculaire. L’intensité des douleurs

est variable, souvent sévère. Des troubles de la marche, voire une

impossibilité de se tenir debout ou de maintenir des objets dans

la main, apparaissent avec l’aggravation. La rapidité d’évolution

est variable selon la cause.

D’autres nerfs que ceux innervant les membres sont parfois atteints,

ce qui expose à des troubles sensoriels (par exemple des surdités)

ou des atteintes du système nerveux autonome.

Des atteintes du système nerveux autonome se manifestent en

général par des troubles qui correspondent à des pertes de fonction :

• des hypo tensions posturales avec parfois pertes de connaissance

;

• hypo thermies ;

• atonies vésicales, atonies intestinales ;

• troubles des sécrétions salivaires ou lacrymales ;

• insuffisance d’érection du pénis.

Plus rarement, les atteintes se manifestent par une exagération

des fonctions : dia rrhées, crises hyper tensives, etc.


Les neuro pathies périphériques sont souvent associées à des

troubles tels que :

• une consommation excessive chronique d’alcool ;

• le diabète ;

• l’insuffisance rénale ;

• des infections telles que l’infection par le HIV, la maladie de Lyme ;

• des carences en vitamine B12 ;

• une carence en cuivre ;

• des syndromes paranéoplasiques ;

• etc.

Les causes toxiques sont avant tout des pesticides, des herbicides,

l’arsenic, et des solvants.

Un médicament expose d’autant plus à des neuro pathies périphériques

que d’autres causes de neuro pathie périphérique sont

déjà présentes. La surveillance neuro logique est alors d’autant

plus importante.


la pentamidine ;

− l’almitrine ;

− etc.


Et aussi :


de l’endo thélium vasculaire) : le sorafénib, le bévacizumab ;

− des anti tumoraux in hibiteurs de tyrosine kinases dirigés contre

d’autres récepteurs : le crizotinib, le ponatinib ;

− d’autres anti tumoraux : l’ixabépilone, la tasonermine, la cladribine,

la nélarabine, la capécitabine, la brentuximab védotine,

le trioxyde d’arsenic, l’azacitidine, la trastuzumab emtansine ;

− des médicaments à visée cardio vasculaire : le flécaïnide, l’amiodarone,

les statines ;

− un hypo glycémiant : la metformine, via une carence en vitamine

B12 ;

− des immuno dépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus ;


de la transcriptase inverse du HIV notamment la stavudine,

la didanosine ; des in hibiteurs de la protéase du HIV, l’étravirine

et pour mémoire le saquinavir ; et l’enfuvirtide ;

− d’autres anti -infectieux : les fluoro quinolones, le linézolide,

le tédizolid, l’isoniazide, l’éthambutol, l’association sulfaméthoxazole

+ triméthoprime (alias cotrimoxazole), l’itraconazole,

la griséofulvine, l’amphotéricine B, la flucyto sine, la telbivudine ;




− des immuno dépresseurs : le léflunomide, le tériflunomide, les

sels d’or, la sulfasalazine, la mésalazine, l’olsalazine ;


− la vitamine B6 (alias pyridoxine) à fortes doses ;

− des médicaments utilisés dans la goutte : la colchicine, l’allopurinol

;

− des agents photosensibilisants : le porfimère et la témoporfine ;

− un médicament utilisé dans la maladie de Gaucher : le miglustat ;

− les crèmes adhésives dentaires contenant du zinc ;

− etc.

L’association de plusieurs médicaments qui exposent à des neuropathies

périphériques majore ce risque.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut surveiller les patients

exposés à ces médicaments, d’autant plus que d’autres

facteurs de neuro pathie périphérique sont présents ou

que ces médicaments sont associés entre eux. En cas de neuropathie,

interroger minutieusement le patient sur toutes ses prises

médicamenteuses est utile.

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une neuro pathie périphérique





;







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Fiches “Effets indésirables” - Troubles neuro logiques - Fiche E12c

E12c Crampes médicamenteuses en bref

Une crampe est une contraction involontaire, douloureuse et

soudaine d’un muscle, qui se résout en général spontanément en

quelques minutes. Elle survient au repos, fréquemment la nuit. Elle

siège plus souvent au niveau du mollet, du pied ou de la cuisse.


Les conséquences des crampes sont liées à la douleur et à l’inconfort

qu’elles causent.


Les crampes sans cause précise sont dites essentielles. Elles

sont fréquentes et affectent pratiquement tout le monde un jour

ou l’autre. Elles se manifestent plus souvent chez les personnes

âgées, les femmes enceintes et les sportifs.

Rarement, les crampes sont le sym ptôme d’une affection plus

préoccupante. Elles sont liées à : des troubles hydro électro lytiques,

en particulier l’hypo natré mie en cas de sudation excessive, de

dia rrhée, de vomissements ou d’hémodialyse ; des troubles métaboliques

dont les hypo glycémies ; des troubles endo criniens dont

les affections surrénaliennes, thyroïdiennes ou para thyroïdiennes.

Les crampes sont aussi un sym ptôme d’atteintes musculaires

diverses. Dans de rares cas, elles annoncent ou accompagnent

une rhabdomyo lyse.

Certains troubles neuro logiques entraînent des crampes : la sclérose

latérale amyo trophique, les polyradiculonévrites, etc.

Un médicament expose d’autant plus à des crampes que d’autres

causes de crampe sont déjà présentes.

Médicaments qui causent ou aggravent les crampes

Les médicaments qui exposent à des crampes sont souvent ceux

qui ont une toxicité musculaire ou qui exposent à des troubles

hydro électro lytiques. Les crampes sont l’effet indésirable bénin

et fréquent des médicaments qui ont une toxicité musculaire.

Les médicaments qui exposent à des crampes par perturbation

hydro électro lytique sont :

− les diurétiques, notamment les thiazidiques et apparentés, et

les diurétiques de l’anse, du fait de l’hypo natré mie ;

− des laxatifs ;


− etc.

Des médicaments exposent à des crampes par un effet sur le

muscle :

− les statines et les fibrates ;

− etc.

Certains médicaments qui provoquent des crampes exposent à

des rhabdomyo lyses.


Et aussi :

Les médicaments qui exposent à des crampes par divers autres

mécanismes sont :

− la lévothyroxine et autres hormones thyroïdiennes, généralement

en cas de surdose, car les crampes sont un sym ptôme

de l’hyper thyroïdie ;

− un peptide analogue de l’hormone para thyroïdienne, le tériparatide

et l’hormone para thyroïdienne recombinante ;

− des médicaments de l’asthme et de la broncho pneumo pathie

chronique obstructive (BPCO) : les sympatho mimétiques bêta -

adrénergiques (alias bêta -2 agonistes), de courte durée d’action

tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol ; et ceux

d’action prolongée tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol,


− des médicaments cardio vasculaires : les bêta bloquants, les

in hibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et les sartans ;


− des dérivés de l’ergot de seigle : la bromocriptine et pour

mémoire le méthysergide ;

− des anti estro gènes : le tamoxifène, le torémifène, le fulvestrant,

l’ospémifène ;

− des médicaments de l’ostéoporose : les agonistes-antagonistes

des estro gènes tels le raloxifène, le bazédoxifène et le lasofoxifène,

pour mémoire le ranélate de strontium ;

− un anti biotique : la télithromycine ;

− des anti tumoraux : le raltitrexed, le nilotinib, le lénalidomide,

le bortézomib, l’oxaliplatine, le sonidégib ; ;

− des anti cholinestérasiques utilisés dans la myasthénie telle la

néostigmine en cas de surdose, ou dans la maladie d’Alzheimer

tel le donépézil ;

− un anti histaminique H1 : le pizotifène ;


− un in hibiteur de la monoamine oxydase dit sélectif de type B

(IMAO-B) anti parkinsonien : la sélégiline ;


− un médicament utilisé dans la maladie de Gaucher : le miglustat ;

− l’oxybate de sodium ;


− des hypo glycémiants : les glitazones ;

− etc.

L’association de plusieurs médicaments qui exposent à des crampes

majore ce risque.


susceptible d’exposer à des crampes, mieux vaut

informer les patients de ce risque, surtout quand il s’agit

d’un médicament toxique pour le muscle. Les crampes sont parfois

un signe de d’alerte annonçant une rhabdomyo lyse. Évoquer

le rôle du médicament dans l’apparition ou l’aggravation de

crampes permet de réévaluer sa balance bénéfices-risques, en

tenant compte aussi du risque de rhabdomyo lyse avec certains

médicaments.

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Fiches “Effets indésirables” - Troubles neuro logiques - Fiche E12d

E12d Rhabdomyo lyses médicamenteuses en bref

Une rhabdomyo lyse correspond à une nécrose des cellules du

muscle squelettique avec une diffusion du contenu de ces cellules

dans la circulation sanguine. C’est la forme la plus grave des

atteintes musculaires aiguës.

Les signes cliniques sont parfois discrets voire absents. Ils sont

faits principalement de : douleurs musculaires, faiblesse musculaire,

contractures, crampes, parfois induration musculaire liée à

l’œdème. Les douleurs sont d’intensité variable. La destruction

d’une grande quantité de cellules musculaires libère dans le sang

de la myo globine. Eliminée par le rein, elle colore les urines en

brun. Sont parfois présents : malaises, fièvres, tachycardies, nausées,

vomissements, douleurs abdominales, troubles psychiques,

anuries, etc. Certains patients sont asym ptomatiques.

L’atteinte musculaire est soit diffuse, soit limitée à certains groupes

de muscles, souvent des membres inférieurs ou de la région lombaire.

L’atteinte des muscles de la respiration, de l’abdomen, de

la gorge, de la mastication sont à l’origine de troubles majeurs.

Le plus souvent, la créatine phosphokinase (CPK) sérique est très

augmentée, sans seuil défini. Leur taux est le plus souvent d’au

moins 5 fois la limite supérieure des valeurs normales. Toutefois,

la CPK sérique augmente dans d’autres situations : activité

physique soutenue, traumatismes musculaires même mineurs,

dont injection intra musculaire ou électromyo gramme, crampes

prolongées, fièvre, convulsions.


Les conséquences sont variables selon les muscles atteints.

L’œdème musculaire cause parfois un syndrome dit des loges.

Les muscles sont entourés d’une aponévrose inextensible dans

laquelle des nerfs et des vaisseaux adjacents sont enserrés. Au

cours d’une rhabdomyo lyse, l’œdème musculaire comprime ces

vaisseaux, provoquant une ischémie qui contribue à aggraver

la destruction musculaire. La compression nerveuse cause des

déficits neuro logiques dans le territoire concerné.

La principale complication générale d’une rhabdomyo lyse est

l’insuffisance rénale aiguë. Elle est la conséquence des lésions

tubulaires rénales produites par l’afflux massif dans le rein de la

myo globine. La surveillance de la myo globinémie permet d’évaluer

le risque d’atteinte rénale.

La destruction musculaire produit aussi des troubles électrolytiques,

principalement une hyper kalié mie et une hypo calcémie,

ainsi qu’une acidose métabolique, qui exposent à des troubles du

ry thme cardiaque, voire un arrêt cardiaque.

Pour les patients ayant survécu à la phase aiguë, le pronostic est

en général bon. Les muscles se réparent bien le plus souvent sans

séquelle fonctionnelle, excepté parfois dans le cas d’un syndrome

“des loges” sévère. Quelques cas d’insuffisances rénales chroniques

ont cependant été attribués à des rhabdomyo lyses récidivantes.


Les causes de rhabdomyo lyse sont multiples :

• causes traumatiques : écrasement ou compression musculaire,

immobilisation par coma, occlusion vasculaire, notamment par

garrot, brûlure du 3 e degré étendue, électrocution, syndrome

“des loges” suite à une fracture ;

• causes toxiques, métaboliques ou infectieuses : l’alcool, des drogues

telles que l’héroïne, la cocaïne ou l’ecstasy, le monoxyde de

carbone, des venins de serpents ou d’insectes, des champignons

vénéneux ; certaines infections bactériennes ou virales ; etc. ;

• divers troubles électro lytiques tels que l’acidocétose diabétique ;

• autres causes : effort physique intense, en particulier chez des

personnes non entraînées, dans des conditions extrêmes de

chaleur, d’humidité ou en haute altitude ; convulsions prolongées,

hyper thermie extrême ; maladies musculaires génétiques

ou acquises (hypo thyroïdie, polymyo site, dermatomyo site).

Un médicament expose d’autant plus à des rhabdomyo lyses que

d’autres causes de rhabdomyo lyse sont déjà présentes. La surveillance

du taux de CPK sérique est alors d’autant plus importante.


aggravent une rhabdomyo lyse

Les médicaments qui exposent à des rhabdomyo lyses sont principalement

:

− des hypo lipidémiants : les statines avec un effet dose-dépendant,

les fibrates, l’ézétimibe, l’acide nicotinique ;

− les neuro leptiques, notamment lors d’un syndrome malin, mais

aussi parfois de manière isolée ;

− un anesthésique : le propofol ;

− un curarisant dépolarisant utilisé en anesthésie : le suxaméthonium

;

− des anti tumoraux : la trabectédine, le lénalidomide ;





le dasatinib, le cobimétinib ;

− etc.

Un coma ou des convulsions prolongées se compliquent parfois

de rhabdomyo lyses, d’où un risque avec les médicaments qui

y exposent, tels que les benzo diazépines, les opioïdes, la théophylline,

etc.



Et aussi :


− un anti tumoral : le tramétinib ;

− un cyto toxique : l’oxaliplatine

− des médicaments cardio vasculaires : la nifédipine, le losartan,

pour mémoire l’oxprénolol et la streptokinase ;

− des rétinoïdes : l’isotrétinoïne, l’acitrétine ;

− un antalgique : le ziconotide ;

− un antagoniste morphinique : la naltrexone ;



− des anti biotiques : les fluoro quinolones, la daptomycine, le

linézolide ;

− divers anti rétro viraux : en particulier les in hibiteurs nucléosidiques

ou nucléotidiques de la transcriptase inverse du HIV, les

in hibiteurs de la protéase du HIV, les in hibiteurs non nucléosidiques

de la transcriptase inverse, le raltégravir, le maraviroc ;




− des anti épileptiques : la gabapentine, la prégabaline, la lamotrigine,

le zonisamide ;

− les anti parkinsoniens in hibiteurs de la catéchol-O-méthyl-transférase

(COMT) périphérique : l’entacapone, la tolcapone ;

− un anti cholinestérasique : le donépézil ;


− des anti dépresseurs : l’amoxapine, la venlafaxine, la mirtazapine ;


− des amphétamines : la dexamfétamine, la métamfétamine ; la




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Fiches “Effets indésirables” - Troubles neuro logiques - Fiche E12d

− un médicament utilisé dans la goutte : la colchicine ;




− des anti histaminiques H1 : la doxylamine, la diphénhydramine ;

− un bêta -2 stimulant : la ritodrine ;

− un chélateur du cuivre : la trientine ;

− certains compléments alimentaires comme les préparations à

base de levure de riz rouge ;

− un vasoconstricteur : pour mémoire, la phényl propanolamine

(alias noréphédrine) ;

− etc.


rhabdomyo lyses majore ce risque.


exposés à ces médicaments d’être attentifs à des symptômes

musculaires et rechercher d’autres facteurs d’atteinte

musculaire. Les signes cliniques d’atteinte musculaire sont

à surveiller. Un contrôle biologique de l’activité créatine phosphokinase

sérique est utile dans certaines situations. En cas de

sym ptômes musculaires et/ou de CPK élevée sans cause apparente,

envisager le médicament comme cause possible et envisager son

arrêt afin d’éviter au patient ces complications graves.

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Fiches “Effets indésirables” - Troubles neuro logiques - Fiche E12f

E12f Tics médicamenteux en bref

Les tics sont des mouvements ou des paroles involontaires,

stéréotypés et répétés. Les tics des mouvements sont simples

(clignements des yeux, froncements des sourcils, rotations de la

tête, etc.) ou complexes (démarches particulières, sauts, rotations

du corps, coups de pied, etc.). Ils prédominent au niveau de la tête

et du cou. Les tics de la parole correspondent à des raclements

de gorge, à une écholalie (répétition systématique de toute ou

partie des phrases de l’interlocuteur), ou à une coprolalie (interjections

ordurières). Le syndrome de Gilles de la Tourette est une

maladie neuro logique qui se manifeste dès l’enfance par des tics

des mouvements et de la parole associés ou non à des troubles

du comportement.

Des médicaments causent des tics

Les tics sont rarement d’origine médicamenteuse.

Les médicaments qui causent ou aggravent des tics sont principalement

:

− des amphétamines dont le méthylphénidate ;

− des dopaminergiques dont la lévodopa ;



− un anti épileptique : la lamotrigine ;

− un anti dépresseur : la fluoxétine ;

− etc.

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Fiches “Effets indésirables” - Troubles neuro logiques - Fiche E12g

E12g Syndromes des jambes sans repos médicamenteux en bref

Le syndrome des jambes sans repos, alias impatiences des

jambes, est caractérisé par une variété de sym ptômes sensitifs

désagréables tels que des sensations de brûlures, d’électricité, de

fourmillements, dans les membres inférieurs, s’étendant parfois

aux membres supérieurs. Ces troubles apparaissent uniquement au

repos en position assise ou allongée, et sont plus intenses le soir

et la nuit. Ils sont soulagés transitoirement par des mouvements

actifs des membres concernés, et réapparaissent au repos avec

un besoin impérieux de bouger à nouveau. Dans plus de la moitié

des cas, ces troubles sensitifs sont associés à des sym ptômes

moteurs avec mouvements périodiques involontaires des jambes

pendant le sommeil.

MESURE À PRENDRE. Quand un patient se plaint de symptômes

d’un syndrome des jambes sans repos, une cause

médicamenteuse est à évoquer, en particulier quand le

patient prend des psychotropes. Il arrive que ce soit le médicament

introduit pour lutter contre un syndrome des jambes sans repos,

tel qu’un agoniste dopaminergique, qui aggrave les sym ptômes

après une période d’amélioration. Tenter une diminution des doses

ou un arrêt du médicament suspect rend parfois service au patient

étant donné la réversibilité des troubles en général en quelques

jours à quelques semaines.

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Les sym ptômes sont parfois très gênants, douloureux et perturbent

le sommeil. Ils ne semblent cependant pas causer de complication

physique grave. Le syndrome des jambes sans repos est à distinguer

de l’akathisie. L’akathisie est un besoin irrésistible, pénible

et urgent de bouger, prédominant dans les membres inférieurs,

qui se manifeste au repos, assis ou allongé, moins nettement la

nuit et accompagné d’anxiété. L’akathisie est généralement un

effet indésirable des neuro leptiques.


Le syndrome des jambes sans repos est plus fréquent dans

certaines situations : les déficits en fer avec ou sans anémie, la

grossesse (notamment au troisième trimestre), l’insuffisance

rénale et certaines maladies du système nerveux central telles

que la sclérose en plaques. Il semble exister un facteur familial

dans un cas sur deux environ.

Certains médicaments causent ou aggravent ce syndrome.

Un médicament expose d’autant plus à un syndrome des jambes

sans repos que d’autres causes de syndrome de jambes sans

repos sont déjà présentes.


des syndromes des jambes sans repos

Les médicaments qui causent ou aggravent des syndromes des

jambes sans repos sont principalement :

− des anti dépresseurs : la miansérine, la mirtazapine, la venlafaxine,

les in hibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine

(IRS) tels que : le citalopram, l’escitalopram, la fluoxétine, la

paroxétine, la sertraline ;


− des neuro leptiques tels que la lévomépromazine, le sulpiride,

la clozapine, l’olanzapine, la quétiapine, la rispéridone ;

− des anti histaminiques H1 notamment les anti histaminiques H1

sédatifs dont certains sont des neuro leptiques du groupe des

phéno thiazines ;


− la lévodopa et les agonistes dopaminergiques, parfois après

une période d’amélioration modérée ;


− un myo relaxant : le baclofène ;

− etc.

L’association de plusieurs médicaments qui exposent à des syndromes

de jambes sans repos majore ce risque.



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Fiches “Effets indésirables” - Troubles neuro logiques - Fiche E12h

E12h Accidents vasculaires cérébraux médicamenteux en bref 2018

On distingue 4 types d’accidents vasculaires cérébraux (AVC) : les

AVC ischémiques avec infarctus cérébral par ischémie localisée du

cerveau (80 % à 85 % des AVC), les hémorragies intra cérébrales

(5 % à 15 % des AVC), les hémorragies méningées (environ 5 %

des AVC) et, beaucoup plus rarement, les thrombo ses veineuses

cérébrales.


Les AVC sont souvent graves par leurs conséquences directes

(handicap, mort). Les sym ptômes dépendent du territoire cérébral

touché. Les plus fréquents sont des déficits moteurs à type

d’hémiplégie, des paralysies faciales ou des troubles du langage.

Certains AVC ischémiques sont transitoires, avec une disparition

des sym ptômes en moins d’une heure et une absence de signe

d’infarctus cérébral aigu sur les examens neuro radiologiques.

Ils se manifestent alors par un ou plusieurs des signes cliniques

suivants : perte de tout ou d’une partie du champ visuel, d’un seul

œil ou des 2 yeux, troubles du langage, troubles de la marche et

de l’équilibre, troubles moteurs ou troubles sensitifs.


L’âge avancé, l’hyper tension artérielle, le diabète, le tabagisme,

l’obésité sont des facteurs de risque d’AVC. Une consommation

d’alcool importante, qu’elle soit aiguë ou chronique, augmente aussi

ce risque. La fréquence des AVC ischémiques semble corrélée à une

cholestérolémie élevée, tandis que la fréquence des hémorragies

intra cérébrales semble corrélée à une cholestérolémie basse.

Les AVC ischémiques sont liés le plus souvent à des lésions

athéromateuses des artères cervicales ou intra crâniennes. Une

cardio pathie emboligène est en cause dans un quart des cas. Les

dissections artérielles cervicales sont parfois en cause, surtout

avant l’âge de 50 ans. Les autres causes sont rares.

Les hémorragies cérébrales chez des patients jeunes sont le plus

souvent liées à des malformations artérioveineuses ou à des

anévrismes. Chez les patients âgés, les hémorragies sont le plus

souvent liées à des lésions des petites artères et une hyper tension

artérielle en est un facteur de risque.

Les hémorragies méningées sont causées, dans environ 90 % des

cas, par la rupture d’un anévrisme intra crânien.

Les thrombo ses veineuses cérébrales sont rares. Elles surviennent

le plus souvent lors d’une grossesse, dans les suites d’un accouchement,

lors de certains états à risque élevé de thrombo ses ou

lors d’infections, de tumeurs, de traumatismes avec atteinte des

méninges ou de la sphère ORL.

Au cours des premières semaines suivant un AVC, le risque de

récidive à l’origine d’aggravations et de mort est accru.

Chez les femmes atteintes de prééclampsie, le risque d’AVC est

augmenté en cas de pression artérielle supérieure à 160/110 mm Hg.

La coronarographie est un examen invasif qui expose aussi à une

augmentation du risque. L’incidence des AVC ischémiques est

environ 2,4 fois plus élevée chez les femmes ayant un indice de

masse corporelle (IMC) supérieur à 32 kg/m 2 par rapport à celles

ayant un IMC inférieur à 21 kg/m 2 .

De nombreux médicaments sont impliqués dans la survenue d’AVC

ischémiques ou hémorragiques.


accident vasculaire cérébral ischémique

Les médicaments qui augmentent le risque d’accident vasculaire

cérébral ischémique sont ceux qui augmentent le risque

de thrombo se, ceux qui augmentent ou diminuent la pression

artérielle :

• Les médicaments qui augmentent le risque de thrombo se et

d’embolie artérielle



principalement :



























de l’anémie ;




− etc.

Et aussi :


− les anti -inflammatoires non stéroïdiens (AINS) coxibs et

certains AINS classiques, sauf l’aspirine qui a un effet antiagrégant

plaquettaire ;






;



− etc.

• Les médicaments qui exposent à des hyper tensions artérielles

dont des médicaments vasoconstricteurs








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;






la sibutramine ;



(IMAO) ;




− etc.




− les triptans ;


















− etc.


sodium






− les opioïdes ;




;


la rosiglitazone ;



;


nilutamide ;








de sodium ;

− etc.

Et aussi :


l’imatinib ;



− un médicament utilisé dans la thrombo cytémie : l’anagrélide

;

− un médicament utilisé dans le syndrome du grêle court :

le téduglutide ;

− etc.

Et aussi :
























l’ataluren ;

− etc.



• Les médicaments hypo tenseurs dont des médicaments vasodilatateurs
















autonome) ;




nerveux autonome) ;

− etc.




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− le minoxidil ;

− etc.





















l’alprostadil ;











− le diazoxide

− etc.










le pergolide ;





le baclofène ;



+ valsartan ;






− etc.


Et aussi :






− les opioïdes ;




− etc.

Et aussi :

− des médicaments anti cholinestérasiques ;

− des médicaments anti cholinergiques : l’ipratropium et le tiotropium

inhalés ;


− etc.

L’association de plusieurs médicaments qui exposent à des AVC

ischémiques majore ce risque.


accident vasculaire cérébral hémorragique

Les médicaments qui causent ou aggravent des accidents vasculaires

cérébraux hémorragiques sont principalement les médicaments

qui exposent à des hémorragies.



:










− etc.

Et aussi :



l’aflibercept ;


le géfitinib, l’erlotinib ;

− d’autres anti tumoraux in hibiteurs de tyrosine kinases : le vandétanib,

le cabozantinib, l’ibrutinib, le ruxolitinib ;

− deux anti tumoraux in hibiteurs de kinases du système MEK : le

cobimétinib, le tramétinib ;











milnacipran ;





− un facteur anti coagulant utilisé dans le sepsis sévère : la drotrécogine

alfa ;

− certaines prostaglandines : le béraprost, l’époprosténol, l’iloprost,

le tréprostinil ;




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− etc.

Des hémorragies cérébrales et des hémorragies sous-arachnoïdiennes

ont été rapportées chez des patients qui prenaient des

triptans. Le dipyramidole augmente le risque d’accident vasculaire

cérébral hémorragique chez les patients hyper lipidémiques.

L’association de plusieurs médicaments qui exposent à des AVC

hémorragiques majore ce risque.

MESURE À PRENDRE. Chez les patients ayant des facteurs

de risque d’AVC, mieux vaut éviter des médicaments qui

augmentent ce risque. En cas d’AVC, mieux vaut envisager

le rôle des médicaments pris par le patient et, quand cela est

possible, arrêter le ou les médicaments connus pour y exposer,

afin de ne pas augmenter les risques de récidive.

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Fiches “Effets indésirables” - Troubles nutritionnels - Fiche E13a

E13a Prises de poids par augmentation de la masse grasse médicamenteuses en bref 2018

Les augmentations du poids corporel sont liées soit à des augmentations

de la masse grasse, soit à des augmentations de la masse

musculaire, soit à des rétentions de sodium et d’eau.

Les prises de poids par augmentation de masse grasse sont liées

à un dés équilibre des apports énergétiques alimentaires, qui sont

trop importants par rapport aux dépenses énergétiques (activité

physique). Les mécanismes de régulation de l’appétit et du métabolisme

sont complexes, et de nombreux facteurs interviennent,

notamment hormonaux, neuro logiques, génétiques, psychiques et

culturels. La flore intestinale, aussi appelée microbiote intestinal,

influence le métabo lisme de chaque individu.

La pesée des patients permet de quantifier la prise de poids sans

distinguer entre masse grasse, masse musculaire et rétention de

sodium et d’eau.


Une obésité est associée à une augmentation de la mortalité et de

la fréquence de nombreuses affections, notamment : diabète de

type 2, hyper tension artérielle, divers cancers, lithiases biliaires,

affections respiratoires, arthrose du genou.


Les prises de poids par augmentation de masse grasse sont liées

à des modifications qualitatives ou quantitatives du régime alimentaire

ou à une diminution de l’activité physique, ce qui réduit

la dépense énergétique.

Une prise de poids est observée dans diverses affections telles

que : des maladies génétiques touchant les gènes impliqués

dans la régulation du poids ; des affections hormonales dont

le syndrome de Cushing, l’hypo thyroïdie ou celles touchant les

hormones sexuelles ; des affections de l’hypo thalamus avec

dysfonctionnement des centres régulant la satiété, l’appétit, la

dépense énergétique.

Une prise de poids est habituelle lors de l’arrêt du tabac.


aggravent des prises de poids

Des médicaments exposent à des prises de poids. Ils agissent à

différents niveaux de la régulation du poids : augmentation de

l’appétit, augmentation de l’appétence pour le sucre, augmentation

de la soif avec consommation de boissons sucrées, diminution

du métabo lisme basal, perturbation du métabo lisme des glucides

ou des lipides, modification de la distribution des graisses, diminution

de l’activité physique en rapport avec des effets sédatifs,

etc. Souvent le mécanisme n’est pas connu.

Lors de prises de poids dans certaines situations cliniques, telles

que les troubles psychiques, il est parfois difficile de distinguer le

rôle du médicament (les neuro leptiques ou les anti dépresseurs

par exemple) de celui de l’affection traitée.

Certains médicaments augmentent la masse grasse et exposent

aussi à des rétentions de sodium et d’eau. Des médicaments

exposent à des pertes ou à des prises de poids selon les patients.


:




atypiques ;











− le piracétam ;

















− etc.

Et aussi :

− un anti tumoral, in hibiteur de tyrosine kinases : le ruxolitinib ;

− les bêta bloquants notamment le propranolol ;



− pour mémoire, un dérivé de l’ergot de seigle utilisé dans la

migraine, le méthysergide ;

− etc.

L’association de plusieurs médicaments qui exposent à des prises

de poids par augmentation de la masse grasse majore ce risque.

MESURE À PRENDRE. Chez les personnes en sur poids,

les médicaments connus pour exposer à une prise de

poids sont à éviter autant que possible. Lors de la prescription

ou de la dispensation d’un médicament connu pour

exposer à une prise de poids, il est utile d’en informer le patient

afin qu’il porte attention à son régime alimentaire et son activité

physique. En cas de prise de poids importante, la balance bénéfices-risques

du médicament concerné est à réévaluer. Un soutien

personnalisé est parfois utile pour aider à modifier les habitudes

de vie. L’arrêt du médicament ne suffit pas toujours pour retrouver

le poids antérieur.

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Fiches “Effets indésirables” - Troubles buccodentaires - Fiche E14a

E14a Accroissements des gencives médicamenteux en bref

Les accroissements des gencives, alias hyper trophies gingivales,

correspondent à une augmentation du volume des tissus des

gencives.


L’accroissement des gencives débute en général au niveau des

tissus gingivaux interdentaires antérieurs pour s’étendre ensuite

vers l’arrière. Cet accroissement donne un aspect lobulé et rouge

à la gencive. Le plus souvent, l’accroissement des gencives du

maxillaire supérieur est plus important que celui de la mandibule.

La gencive augmente parfois de volume jusqu’à recouvrir presque

toutes les dents après quelques années. L’accroissement des

gencives n’atteint pas en général les secteurs édentés.

L’accroissement des gencives a des répercussions néfastes

y compris d’ordre esthétique. Il cause dans certains cas des

troubles de l’occlusion dentaire, de la déglutition, de l’élocution

et rend parfois la mastication douloureuse. L’accroissement des

gencives ne semble pas augmenter le risque de perte de dents,

alias déchaussement des dents.

MESURE À PRENDRE. Quand un médicament utilisé

expose à des accroissements des gencives, mieux vaut

en informer le patient et souligner l’importance de son

hygiène buccodentaire et des soins de détartrage des dents. Quand

des accroissements des gencives d’origine médicamenteuse sont

observés, l’arrêt du médicament impliqué permet le plus souvent

la disparition des troubles. Une diminution des doses est parfois

suffisante. Quand l’arrêt du médicament est difficilement envisageable,

des mesures d’hygiène buccodentaire et un suivi dentaire

régulier permettent parfois de réduire les troubles. Une gingivectomie

(ablation de l’excroissance gingivale) est une option radicale

parfois proposée mais, en l’absence d’arrêt du médicament

impliqué, les troubles récidivent en général entre 3 mois et 6 mois

après l’acte chirurgical.

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Les principales causes d’accroissements des gencives sont des

troubles hormonaux, la grossesse, des cancers et des leucémies.

Le mécanisme à l’œuvre dans l’accroissement des gencives

d’origine médicamenteuse n’est pas connu avec précision. Une

mauvaise hygiène dentaire, la présence de tartre ou de plaque

dentaire, une inflammation des gencives, le tabagisme et une

carence en acide folique semblent être des facteurs aggravants.

Peu de médicaments exposent à des accroissements des gencives.

Ils surviennent surtout quand les médicaments sont utilisés de

manière prolongée.

À l’arrêt du médicament en cause, l’accroissement des gencives

régresse.

Un médicament expose d’autant plus à un accroissement des

gencives que d’autres causes d’accroissement des gencives sont

déjà présentes.


un accroissement des gencives

Les médicaments qui exposent à des accroissements des gencives


− des anti épileptiques : surtout la phénytoïne, plus rarement le

phéno barbital, l’acide valproïque, la vigabatrine, l’éthosuximide ;

− des in hibiteurs calciques : la nifédipine mais aussi l’amlodipine,

la félodipine, la manidipine, la nicardipine, la nitrendipine, le

diltiazem, le vérapamil ;

− des immuno dépresseurs : surtout la ciclosporine, plus rarement

le tacrolimus, l’acide mycophéno lique ;

− etc.

L’association de plusieurs médicaments ayant cet effet majore

le risque.



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Fiches “Effets indésirables” - Troubles buccodentaires - Fiche E14b

E14b Colorations des dents médicamenteuses en bref

Les dents ont des teintes diverses : jaune, brune, grise ou blanche.

Les colorations anormales des dents, alias dyschromies dentaires,

ont diverses causes. Les colorations intrinsèques se situent dans

la dent et se produisent pendant la période de minéralisation, en

cas d’exposition à un médicament par exemple. Elles sont irréversibles.

Les colorations extrinsèques ne surviennent que quand

les dents sont visibles dans la bouche, c’est-à-dire après l’éruption

dentaire. Des dépôts colorés de tartre, de plaque dentaire et ceux

liés au tabac sont collés sur la dent et s’éliminent en général après

nettoyage des dents (par brossage, détartrage, polissage, etc.).

systématiquement les dents après un bain de bouche à base de

chlorhexidine ; utiliser une paille pour ingérer les formes buvables

de fer.

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Les colorations des dents, parfois irréversibles, sont gênantes

surtout par leur aspect ressenti comme inesthétique. En cas d’intoxication

chronique par le fluor avec fluoro se dentaire, l’émail

est fragilisé avec des tâches opaques de couleur blanche à brune

selon la gravité de la fluoro se.


Les causes de colorations dentaires sont nombreuses : traumatiques,

métaboliques, alimentaires (thé, café, etc.), liées aux habitudes

de vie, à l’hygiène, au tabagisme. L’intoxication chronique

par le fluor a pour origines l’alimentation par l’eau de boisson

ou par du sel, et l’utilisation de dentifrice supplémentés en fluor.

Certains troubles métaboliques associent diverses colorations

dentaires à d’autres signes cliniques et biologiques caractéristiques.

Par exemple, une coloration verdâtre ou brun-jaunâtre en cas

d’hyper bilirubinémie néonatale intense ; une coloration rougeâtre

ou brun-rose en cas de porphyrie érythropoïétique congénitale.


des colorations des dents

Les médicaments qui exposent à des colorations dentaires sont

principalement :

− le fluor ingéré en trop grande quantité (coloration intrinsèque

faite de taches blanchâtres puis à plus forte dose de taches

jaunâtres ou brunâtres) ;

− les cyclines lors de l’exposition in utero ou avant l’âge de 8 ans

(coloration intrinsèque jaune-brun) ; ainsi que la minocycline

chez les adultes lors de prise prolongée ;

− la ciprofloxacine dans le cadre de traitements exceptionnels

chez les enfants ;

− la chlorhexidine en bains de bouche (coloration extrinsèque

brune) ;

− le fer sous forme orale liquide (coloration extrinsèque noirâtre) ;

− etc.

Et aussi :

− d’autres anti biotiques tels que l’amoxicilline, le céfaclor, la clarithromycine,

l’association sulfaméthoxazole + triméthoprime

(alias cotrimoxazole), l’érythromycine, l’imipénem, la rifabutine ;

− etc.

MESURE À PRENDRE. Les mesures de prévention d’une

coloration des dents dépendent du médicament en cause :

par exemple, éviter une surdose de fluor ; ne pas administrer

de cyclines chez les femmes enceintes, ni pendant l’allaitement,

ni chez les enfants âgés de moins de 8 ans ; brosser



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Fiches “Effets indésirables” - Troubles buccodentaires - Fiche E14c

E14c Troubles du goût médicamenteux en bref

La physiologie du goût est complexe. Les récepteurs spécialisés

sont épars dans la cavité buccale. Le goût et l’odorat sont intimement

liés et leurs territoires centraux se recouvrent.

Le goût permet de discri miner quatre saveurs principales fondamentales

: l’acide, l’amer, le salé et le sucré.

Les troubles du goût sont quantitatifs ou qualitatifs. Les troubles

quantitatifs du goût, l’hypo gueusie (perte partielle de goût) ou

l’agueusie (perte totale de goût), correspondent à une incapacité

à distinguer une ou plusieurs des saveurs, par exemple le salé

ou le sucré. Les troubles qualitatifs du goût (alias dysgueusies)

correspondent à une distorsion de la perception du goût. Une

dysgueusie donne à la nourriture un goût inattendu et souvent

désagréable. On parle de fantogueusie quand le trouble du goût

persiste en dehors d’une prise d’aliments.


Les anomalies du goût sont des troubles subjectifs difficiles à apprécier.

Le plus souvent, ils altèrent la qualité de vie. L’hypo gueusie

contribue à une perte d’appétit, voire une anorexie, notamment

chez les personnes âgées, à l’origine de carences nutritionnelles.

À plus ou moins long terme, l’anorexie entraîne une altération

de l’état général.


De nombreux facteurs exposent à des troubles du goût : les

infections respiratoires hautes et autres atteintes olfactives, des

affections buccales (sécheresse de la bouche, infections fongiques,

bactériennes ou virales, stomatites, hémorragies), le tabagisme,

des perturbations métaboliques ou nutritionnelles (hypo thyroïdie,

diabète, etc.), les irradiations, des affections du système nerveux

central, des affections rénales, des cancers.

De nombreux médicaments sont aussi impliqués dans des troubles

du goût. Il est parfois difficile de les distinguer de ceux qui entraînent

un mauvais goût résurgent dans la bouche.


aggravent des troubles du goût







la griséofulvine ;







anti thyroïdien ;

− etc.

Et aussi :

− des cyto toxiques taxanes : le docétaxel, le cabazitaxel ;




notamment le sunitinib, ou d’autres récepteurs tels que l’imatinib

;

− d’autres cyto toxiques et anti tumoraux : l’alemtuzumab, le bortézomib,

la carmustine, la doxorubicine, l’éribuline, le méthotrexate,

le raltitrexed, l’olaparib, le crizotinib ;

− des médicaments utilisés pour prévenir les nausées et les

vomissements des cyto toxiques : l’aprépitant, pour mémoire

le dolasétron ;

− un médicament utilisé pour les mucites buccales : pour mémoire

la palifermine ;

− des médicaments utilisés en cardio logie : un antagoniste de

l’angio tensine II alias sartan : le losartan ; des anti ary thmiques :

la propafénone, l’amiodarone ; des anti coagulants oraux ; le

clopidogrel et le dipyridamole, des anti agrégants plaquettaires ;

les acides gras oméga-3 polyinsaturés, les statines, les fibrates ;


− des médicaments utilisés en endo crinologie : le propylthiouracile,

le diazoxide, la metformine, la somatoréline, la protiréline ;

− des in hibiteurs de la pompe à protons : l’oméprazole, l’ésoméprazole,

le rabéprazole ;

− des anti -infectieux : la ciprofloxacine en collyre, la rifabutine, et

le métronidazole ; l’indinavir ; la zidovudine ; l’interféron alfa ;

la ribavirine ; et pour mémoire le bocéprévir et le télaprévir ;

la pentamidine ; ainsi que la chlorhexidine et l’hexétidine en

bains de bouche ;

− les in hibiteurs de l’anhydrase carbonique utilisés comme diurétique

ou anti épileptique ou en ophtalmologie par voie orale,

l’acétazolamide, ou en collyre, le brinzolamide, le dorzolamide ;

− des médicaments utilisés en ORL : la béclométasone par

voie nasale ; l’azélastine et la chlorphénamine, des antihistaminiques

H1 ; le flurbiprofène, un anti -inflammatoire non

stéroïdien ;

− des psychotropes : la lévodopa, la bupropione (alias amfébutamone),

le lithium, l’amitriptyline, la venlafaxine, le topiramate,

le baclofène, le méthocarbamol, l’apomorphine ;


− des médicaments utilisés en rhumatologie : la sulfasalazine,

l’azathioprine, l’hydro xychloro quine, la ciclosporine, le tériparatide,

le calcium injectable, la calcitonine, l’acide ibandro nique,

l’allopurinol, les sels d’or ;

− le fer par voie intra veineuse ;

− le sélénium en cas d’intoxication ;

− des médicaments utilisés en toxicologie : le fomépizole, le

succimer ;

− etc.

Certains médicaments exposent par eux-mêmes à la persistance

d’un mauvais goût. Les médicaments connus pour donner un

mauvais goût dans la bouche, y compris sous forme injectable

pour certains, sont principalement :

− un in hibiteur de la coagulation : l’antithrombine III ;


− un médicament utilisé dans l’asthme : le cromoglicate inhalé ;

− un médicament du sevrage tabagique : la nicotine à sucer ;

− un anti migraineux : le sumatriptan ;

− etc.

MESURE À PRENDRE. Chez un patient qui se plaint de

troubles du goût, ou qui ne mange plus, notamment une

personne âgée, évoquer le rôle d’un médicament permet

parfois de résoudre les troubles, et d’éviter des examens complémentaires

inutiles. L’arrêt du médicament permet le plus souvent

une disparition des troubles du goût.

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Fiches “Effets indésirables” - Troubles buccodentaires - Fiche E14d

E14d Sécheresses buccales médicamenteuses en bref 2018

La sécheresse buccale (alias xérostomie) est une diminution voire

une absence de salive ressentie.

Conséquences cliniques : souvent gênantes

Les principales conséquences d’une sécheresse buccale sont

des difficultés à s’alimenter avec perte du plaisir de manger, des

difficultés pour avaler des aliments secs quand ils ne sont pas

accompagnés d’une gorgée de liquide, des difficultés à parler. On

constate parfois une muqueuse de la bouche sèche et érythémateuse,

une atrophie des papilles filiformes du dos de la langue, qui

a un aspect fissuré, une salive épaisse ou l’absence de salive. La

denture est souvent en mauvais état, conséquence de l’insuffisance

de la sécrétion de salive (alias hypo sialie).

Une sécheresse de la bouche expose aussi à des irritations de la

muqueuse buccale, alias stomatites, ce qui augmente le risque

de candidose buccale, de candidose pharyngée ou de gingivite.


La sécrétion salivaire varie notamment en fonction de l’âge et de

l’alimentation.

La sécrétion salivaire est un phéno mène réflexe. Les glandes

salivaires sont innervées par le système nerveux sympathique

(alias adrénergique) et le système nerveux parasympathique

(alias cholinergique). Ces deux systèmes régulent la production de

salive. Des modifications d’activité de l’un ou de l’autre exposent

à des sécheresses buccales.

Les facteurs qui exposent à une sécheresse buccale sont : le tabagisme,

le stress, l’obstruction nasale, un âge avancé, une maladie

auto-immune telle que le syndrome sec dit de Gougerot-Sjögren,

des maladies granulomateuses telles que la sarcoïdose, certains

médicaments, etc.

Un médicament expose d’autant plus à une sécheresse buccale,

que d’autres causes de sécheresse buccale sont déjà présentes.


une sécheresse buccale

Les médicaments ou autres traitements qui causent ou aggravent

une sécheresse buccale sont principalement : ceux qui exposent

à des lésions des glandes salivaires ; ceux qui ont des effets atropiniques

; les médicaments sympatho lytiques.

• Des médicaments ou autres traitements lèsent les tissus sains de

la glande salivaire. Une atrophie des glandes salivaires est une

cause de sécheresse buccale (alias xérostomie) et de mucites.

Il s’agit principalement :

− d’une radiothéra pie de la tête ou du cou ;




− d’autres anti tumoraux in hibiteurs de tyrosine kinases : l’erlotinib,

le géfitinib ;

− un autre anti tumoral : le bortézomib ;

− d’autres cyto toxiques : la bendamustine, l’éribuline, le vorinostat

;

− etc.

• Des médicaments ayant un effet atropinique, alias parasympatholytique,

exposent à des sécheresses de la bouche.















;




prométhazine ;


ou de tropicamide ;

− etc.












− etc.

• L’in hibition des récepteurs alpha -1 et la stimulation des récepteurs

alpha -2 pré-synaptiques diminuent la production de salive. Les

récepteurs bêta ne semblent pas faire varier le débit salivaire.
















− etc.

Des médicaments stimulent les récepteurs alpha -2 localisés en

pré-synaptique et réduisent le tonus sympathique. Les alpha -2

stimulants utilisés en théra peutique sont principalement :

− des hypo tenseurs centraux : la méthyldopa, la clonidine, la

moxonidine, la guanfacine ;



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Fiches “Effets indésirables” - Troubles buccodentaires - Fiche E14d

− un myo relaxant, la tizanidine, utilisée dans le traitement symptomatique

de la spasticité musculaire, proche de la clonidine ;

− etc.

• D’autres sub stances exposent à un dessèchement des

muqueuses :

− des médicaments cardio vasculaires : la kétansérine, la propafénone,

la ranolazine, la réserpine, le tolvaptan, le vernakalant ;

− des opioïdes : antalgiques tels que le fentanyl, la buprénorphine

; anti dia rrhéiques tels que le lopéramide ;

− un dérivé du cannabis : la nabilone ; le cannabis ;

− des anti fongiques : le posaconazole, la griséofulvine ;

− un anti helminthique : le tiabendazole ;

− des anti rétro viraux : le didanosine, l’indinavir, la rilpivirine,

le ritonavir ;

− un anti -inflammatoire non stéroïdien (AINS) : le kétorolac ;

− un protecteur des muqueuses digestives : le sucralfate ;


méthylphénidate ;

− des médicaments de la maladie de Parkinson : la sélégiline,

la tolcapone, l’entacapone ;

− des anti dépresseurs : le moclobémide, la fluoxétine, la venlafaxine,

la duloxétine ;

− un anxiolytique non benzo diazépine : la buspirone ; les benzodiazépines

et apparentés tels que la zopiclone ;

− des anti émétiques : l’ondansétron, l’aprépitant ;





− un médicament de l’asthme : le montélukast ;

− un médicament du sevrage tabagique : la nicotine inhalée ;

− l’alcool (présent dans de nombreuses solutions pour bain de

bouche), les épices, les boissons acides.

− etc.

L’association de plusieurs médicaments qui exposent à des sécheresses

buccales majore ce risque.

MESURE À PRENDRE. Le rôle d’un médicament est à

évoquer quand un patient est gêné par une sensation de

bouche sèche. Selon l’intensité et les conséquences du

trouble se pose la question de l’intérêt d’arrêter ou de changer de

médicament, ou d’en diminuer la dose.

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Fiches “Effets indésirables” - Troubles buccodentaires - Fiche E14e

E14e Aphtes et ulcérations aphtoïdes buccaux médicamenteux en bref 2018

Un aphte buccal est une ulcération douloureuse peu profonde,

ronde ou ovale avec des bords réguliers et une base de couleur

gris jaunâtre entourée d’un halo rouge inflammatoire.

Les aphtoses buccales sont caractérisées par la présence d’aphtes

qui surviennent par poussées récurrentes. On distingue l’aphtose

commune et les aphtoses sévères, plus rares (aphtose géante,

aphtose miliaire). L’aphtose commune n’est pas contagieuse.

Une aphtose affecte entre 5 % et 25 % de la population générale.


Les aphtes buccaux communs évoluent vers la guérison spontanée

en 1 à 2 semaines sans cicatrice et sans complication. Les

surinfections sont rares. L’épisode récidive parfois après un intervalle

de 1 mois à 4 mois. Les récidives tendent à disparaître autour

de l’adolescence mais persistent parfois pendant des années.

Dans l’aphtose géante, les aphtes persistent plusieurs semaines

à plusieurs mois et laissent des cicatrices parfois fibreuses et

rétractiles. Les épisodes récidivent après un intervalle généralement

court.

Dans l’aphtose miliaire alias aphtose herpétiforme, forme la plus

rare, les aphtes de très petite taille, quelques millimètres, en grand

nombre et qui tendent à confluer, durent de 1 à 2 semaines et

laissent parfois une cicatrice.


− des immuno dépresseurs tels que l’hydro xycarbamide, le

méthotrexate, la mitoxantrone et le sirolimus ;

− des in hibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) : le captopril,

l’énalapril et le ramipril ;

− les diphosphonates par voie orale ;


− un dérivé nitré : le nicorandil ;

− un anti paludique : le proguanil ;

− les contraceptifs oraux ;

− les médicaments neutropéniants ;


médicamenteuses”

− etc.

L’association de plusieurs médicaments qui exposent à des aphtes

et ulcérations aphtoïdes buccaux majore ce risque.

MESURE À PRENDRE. En cas d’aphtose, mieux vaut

envisager le rôle des médicaments pris par le patient et

réévaluer l’intérêt de ce médicament pour le patient.

Parfois, éviter le contact du médicament avec la muqueuse buccale

diminue le risque d’aphtes.

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Les causes précises des aphtes sont inconnues. Cependant, divers

éléments semblent impliqués dans la survenue d’aphtes, notamment

des facteurs immunitaires et une prédisposition héréditaire.

La survenue d’aphtes buccaux communs est souvent liée à une

réaction à divers aliments dont noix, noisettes, fromages, agrumes,

épices, crustacés, chocolat. Une action hormonale liée au

cycle menstruel ou à la grossesse est aussi évoquée. Le stress, un

traumatisme buccal lié à des prothèses dentaires ou à des brosses

à dents, le laurylsulfate de sodium, un surfactant contenu dans des

dentifrices, l’arrêt du tabac, des carences en fer, zinc, acide folique,

en vitamines B sont aussi cités comme des facteurs de survenue.

Les aphtes communs surviennent le plus souvent chez des enfants

et des adultes par ailleurs en bonne santé. Mais des ulcérations aphtoïdes

buccales, de type aphte commun, géant ou herpétiforme, se

rencontrent au cours de diverses affections. Des aphtes communs,

persistants ou récidivants sont fréquents dans la maladie cœliaque,

et au cours d’affections inflammatoires chroniques intestinales

telles que la maladie de Crohn ou la rectocolite hémorragique.

Des aphtes buccaux géants persistants et récidivants sont associés

à des déficiences immunitaires, principalement chez les patients

infectés par le HIV, ou à des neutropénies. Des ulcérations aphtoïdes

au niveau buccal et au niveau génital sont aussi présentes en cas

d’infections : entéro colite à Yersinia, entéro colite tuberculeuse et

fièvre typhoïde. Dans la maladie de Behçet, la survenue d’aphtes

buccaux, isolés ou multiples, parfois groupés est le plus souvent

la première manifestation clinique de la maladie. Des ulcérations

aphtoïdes de plus ou moins grande taille sont un effet indésirable

de divers médicaments.

Médicaments qui causent ou aggravent des

aphtes ou des ulcérations aphtoïdes buccaux

Les médicaments qui causent des aphtes ou des ulcérations

aphtoïdes buccaux sont principalement :

− un anti tumoral anti -EGFR (récepteur du facteur de croissance

épidermique) : le cétuximab ;



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Fiches “Effets indésirables” - Troubles oculaires - Fiche E15a

E15a Cataractes médicamenteuses en bref

Le cristallin est une lentille biconvexe transparente située dans le

bulbe oculaire, entre en arrière le corps vitré et en avant l’iris. Ses

variations de courbure permettent l’accommodation.

Les cataractes sont des opacifications du cristallin, sources

éventuelles de déficit visuel. Elles touchent surtout les personnes

âgées, mais elles sont aussi parfois précoces. Ce sont des lésions

irréversibles qui évoluent vers l’aggravation dans des délais divers

et imprévisibles.


Les cataractes entraînent une baisse de l’acuité visuelle par altération

de la transparence du cristallin. Cette baisse est variable

en fonction de la localisation de l’opacification et de sa densité.

Dans les cataractes dites corticales, c’est-à-dire localisées aux

couches périphériques, l’opacification est au bord du cristallin

et respecte l’axe optique, ce qui ne modifie pratiquement pas la

vision. Dans les cataractes dites nucléaires, c’est-à-dire débutant

par le noyau du cristallin, l’opacification se développe sur l’axe

optique, entraînant une gêne visuelle importante.


Les cataractes sont le plus souvent liées à l’âge, mais ce n’est pas

toujours le cas. Ainsi, les cataractes dites congénitales sont présentes

dès la naissance. Elles ont diverses causes : héréditaires,

génétiques ou la conséquence de troubles du développement

intra -utérin carentiels, métaboliques, toxiques, parasitaires,

virales, liées aux radiations. Les autres cataractes dites acquises

se développent à tout âge.

Outre le vieillissement, les facteurs de survenue de cataractes

acquises sont : le tabagisme, la consommation d’alcool, l’exposition

au rayonnement ultraviolet de type B, la malnutrition,

l’inactivité physique. Les cataractes acquises sont parfois liées à

un traumatisme de l’œil (contusions violentes, plaies pénétrantes),

à une exposition à des agents physiques (radiations ionisantes,

électrocution, élévation thermique liée aux infrarouges) ou à

des toxiques (ammoniaque, naphtaline, oxyde d’éthylène). Des

troubles tels que le diabète, l’obésité, l’hypo calcémie prolongée

lors d’une hypo parathyroïdie, sont aussi impliqués dans l’apparition

de cataractes. Il en est de même chez les patients atteints

d’homocystinurie, de neuro fibromatose de type 2, de maladie de

Wilson, ou de trisomie 21.

De nombreuses maladies oculaires telles que les uvéites, la myo pie

forte, la rétinite pigmentaire, le décollement de rétine, constituent

aussi des facteurs de survenue de cataractes. Beaucoup de cataractes

des adultes restent de cause indéterminée.

Les cataractes sont rarement liées à la prise de médicaments.

Le rôle des médicaments est difficile à prouver chez les patients

âgés chez qui le rôle de l’âge est en général retenu. Des cataractes

médicamenteuses sont observées avec des médicaments administrés

par voie générale, inhalée, ophtalmique, intra vitréenne

ou cutanée. Le délai d’apparition varie selon les médicaments.

d’un dermocorti coïde sur les paupières, ou à fortes doses par

inhalation ;

− des médicaments utilisés en ophtalmologie : en injection intravitréenne

tels que le pégaptanib, le ranibizumab, le fomivirsen,

le silicone ; en collyre tel que la pilocarpine pendant une longue

période ;

− des médicaments utilisés notamment en cancérologie : le

busulfan, la mitomycine, le mitotane, le méthoxsalène lors de

la puvathéra pie, le bexarotène, pour mémoire la palifermine ;



− des neuro leptiques : la chlorpromazine, la quétiapine ;

− des anti épileptiques : la phénytoïne, la carbamazépine, le

diazépam ;

− etc.

Et aussi :

− un in hibiteur calcique : la nifédipine ;

− un rétinoïde : l’isotrétinoïne par voie orale ;


− un médicament utilisé dans la mucoviscidose : l’ ivacaftor ;

− un hypo -uricémiant : l’allopurinol en prise prolongée ou à forte

dose ;



− des chélateurs : le déférasirox, la déferoxamine ;

− un anti hémorragique, agoniste des récepteurs de la thrombopoïétine

: l’eltrombopag ;

− etc.

MESURE À PRENDRE. Quand un médicament susceptible

d’entraîner une cataracte est pris au long cours, mieux

vaut informer le patient, prévoir une surveillance ophtalmologique

surtout en cas d’apparition de troubles visuels, et

réévaluer la balance bénéfices-risques du médicament au regard

de ses effets sur le cristallin.

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aggravent des cataractes

Les médicaments qui causent ou aggravent des cataractes sont

principalement :

− les corti coïdes surtout en cas d’utilisation prolongée, que ce

soit par voie générale, par voie ophtalmique ou en injection

intra vitréenne, par voie cutanée lors de l’application régulière



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Fiches “Effets indésirables” - Troubles oculaires - Fiche E15b

E15b Atteintes de la cornée d’origine médicamenteuse en bref

La cornée est un élément du globe oculaire, situé devant la pupille

et l’iris, et constitué de différentes couches, dont l’épithélium, très

innervé. Sa transparence permet le passage de la lumière. Elle

joue un rôle dans la puissance optique et dans la protection des

structures antérieures de l’œil. Le film lacrymal physiologique

hydrate et oxygène la cornée, tout en lui donnant une surface

optiquement parfaite.

Les atteintes de la cornée entraînent une altération de l’intégrité

de la cornée ou une modification de sa structure.


Les conséquences des atteintes de la cornée sur la vision sont

variables : parfois bénignes voire absentes ou au contraire

graves notamment lors de la destruction du globe oculaire. Elles

dépendent de l’importance des lésions et de leur emplacement

par rapport à l’axe optique.

Les atteintes de la cornée à l’origine d’une altération de son intégrité

sont plus ou moins profondes : les kératites (inflammations

de la cornée) ; les érosions (atteintes de l’épithélium) ; les ulcérations

(atteintes plus profondes et localisées du tissu cornéen) ;

les perforations.

Ces différentes atteintes se manifestent généralement par des :

douleurs fortes, rougeurs, larmoiements, impressions de corps

étranger dans l’œil, photophobies et spasmes des paupières.

Dans certaines affections telles que des infections par le virus de

l’herpès ou le zona, quand le nerf trijumeau est atteint, la douleur

est parfois absente, malgré des lésions étendues et profondes.

Des complications parfois graves sont observées, allant jusqu’à

la cécité : cicatrices ou opacités cornéennes, nécroses, infections,

destruction du globe oculaire, etc.

D’autres atteintes modifient la structure cornéenne. Chez certains

patients, les opacités cornéennes n’ont pas de conséquences

cliniques. Chez d’autres, elles exposent à une diminution de

l’acuité visuelle, voire à une cécité, et conduisent à proposer une

greffe de cornée.

Les œdèmes cornéens sont des gonflements de la cornée à l’origine

d’une perte de sa transparence et d’un aspect voilé gris.

Les dépôts cornéens sont en général asym ptomatiques et sans

gravité. Leur formation est souvent lente. Chez certains patients,

ils sont accompagnés de vision floue, de photophobies, de perceptions

de halos lumineux, d’irritations.

Les pigmentations de la cornée sont d’autres atteintes parfois

observées.


Les atteintes de la cornée sont liées à des causes locales ou

générales.

Les causes locales sont : des infections bactériennes ou virales

surtout ; des traumatismes fréquents dans la vie quotidienne

notamment avec les ongles, les branches d’arbres, etc ; le port de

lentilles de contact à l’origine de microtraumatismes de la cornée,

d’hypo xie, de dépots cornéens, d’infections ; divers rayonnements

notamment ultraviolets ; l’exposition à des produits acides ou

basiques parfois projetés accidentellement dans l’œil ; etc.

Les affections qui exposent à des lésions de la cornée sont notamment

les hyper thyroïdies à l’origine d’exophtalmie, le syndrome

de l’œil sec, la rosacée, des malformations oculaires héréditaires,

le syndrome de Lyell chez les survivants.

Des médicaments sont parfois impliqués. Les facteurs de survenue

de lésions cornéennes dues aux médicaments dépendent de la

dose du médicament, de la durée d’exposition, de l’association

de plusieurs médicaments exposant à de tels troubles, etc. Des

caractéristiques de la cornée interviennent : port de lentilles de

contact, antécédents de chirurgie oculaire, épithélium cornéen

fragilisé ou lésé, film lacrymal insuffisant, etc.

Un médicament exposant à une atteinte de la cornée risque d’autant

plus d’entraîner cet effet que d’autres causes sont déjà présentes.


des atteintes cornéennes

Les médicaments qui causent ou aggravent des atteintes cornéennes

sont des médicaments administrés dans l’œil ou par

voie générale.

• Médicaments administrés au niveau de l’œil ou dans l’œil

exposant à des atteintes cornéennes :

− des anti -VEGF (facteur de croissance de l’endo thélium vasculaire)

par voie intra vitréenne : le ranibizumab, le pégaptanib,

voire le bévacizumab ;


− des anti -inflammatoires non stéroïdiens : le bromfénac, le

diclofénac, l’indométacine, le kétorolac, pour mémoire le

népafénac ;


− des médicaments diminuant la pression intra oculaire : le

latanoprost, le bimatoprost, le travoprost, la pilocarpine, les

bêta bloquants ;

− les in hibiteurs de l’anhydrase carbonique : le brinzolamide,

le dorzolamide ;

− des anti -infectieux : l’ofloxacine, la ciprofloxacine, l’aciclovir,

le ganciclovir ;

− des excipients : le chlorure de benzalkonium utilisé comme

conservateur, les phosphates ;

− des anti histaminiques H1 : le kétotifène, l’olopatadine, pour

mémoire l’émédastine ;

− un vasoconstricteur : la phényl éphrine ;

− un cholinergique : l’acétylcholine ;

− etc.

• Contact accidentel avec l’œil de médicaments non destinés à être

administrés dans l’œil et exposant à des atteintes de la cornée :

− des anesthésiques locaux : l’association lidocaïne + prilocaïne ;

− des anti septiques : la chlorhexidine, le permanganate de

potassium ;

− un répulsif contre les insectes : l’icaridine ;

− etc.

• Médicaments administrés par voie générale exposant à des

atteintes cornéennes :

− des anti tumoraux : le fluoro uracil ; l’association tégafur +

giméracil + otéracil ; la capécitabine ; la cytarabine ;

− des anti estro gènes : le tamoxifène, le torémifène ;


: le cétuximab, le panitumumab, l’erlotinib, le géfitinib ;

− des anti -infectieux : la chloro quine, la diéthylcarbamazine, la

clofazimine, la rifabutine, la tétracycline ;

− des médicaments à visée cardio vasculaire : l’amiodarone,

le flécaïnide, l’hydro quinidine, la quinidine, le nicorandil ;

− des rétinoïdes : l’isotrétinoïne, la trétinoïne ;

− des médicaments utilisés dans certaines inflammations : des

anti -inflammatoires non stéroïdiens, tels que l’indométacine ;

l’hydro xychloro quine ; l’abatacept ; les sels d’or ;

− des psychotropes : le lithium, les phéno thiazines ;


− etc.


cornéennes majore le risque.



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Fiches “Effets indésirables” - Troubles oculaires - Fiche E15b

MESURE À PRENDRE. Chez des patients à risque d’atteintes

cornéennes, quand un médicament connu pour exposer

à de tels troubles est néanmoins choisi, les patients sont

à informer afin qu’ils soient attentifs aux troubles et les identifient

dès leur apparition : douleurs, rougeurs, larmoiements, photophobies,

baisses de l’acuité visuelle. L’absence de douleur n’est

pas toujours un élément rassurant. Une surveillance ophtalmologique

est parfois justifiée avant, pendant, voire après la prise

du médicament. Mieux vaut éviter d’associer des médicaments

exposant à des atteintes cornéennes. Quand des signes d’atteintes

cornéennes apparaissent, le rôle d’un médicament est à évoquer

parmi les diverses causes, qu’il s’agisse d’un médicament administré

dans l’œil ou par d’autres voies. L’arrêt du médicament en

cause est préférable tant que possible.

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Fiches “Effets indésirables” - Troubles oculaires - Fiche E15c

E15c Troubles de la vision des couleurs médicamenteux en bref

Les troubles de la vision des couleurs, alias dyschromatopsies,

sont très divers. Ils sont soit acquis, soit héréditaires. Les troubles

de la vision des couleurs acquis sont souvent asymétriques voire

unilatéraux. Les troubles héréditaires sont binoculaires, symétriques,

invariables et inconscients. Dans le cas notamment du

daltonisme, le déficit de la perception concerne certaines couleurs,

en général le rouge et le vert.


Les manifestations cliniques des troubles acquis de la vision des

couleurs sont diverses : prédominance d’une seule couleur, difficulté

à distinguer les couleurs, diminution de la perception des

nuances, etc. Le type de troubles de la vision des couleurs dépend

notamment de la localisation de la lésion sur les voies optiques

ou la rétine. Les atteintes du nerf optique affectent plutôt le rouge

et le vert, celles de la rétine plutôt le bleu et le jaune.

− des médicaments utilisés en rhumatologie : des anti -

inflammatoires non stéroïdiens tels que l’indométacine; l’hydroxychloro

quine ; la pénicillamine ;

− un anti histaminique H1 : le diménhydrinate ;


− etc.

L’association de plusieurs médicaments ayant cet effet majore

le risque.

MESURE À PRENDRE. Devant l’apparition de troubles de

la vision des couleurs, le rôle d’un médicament est à

envisager. Mieux vaut informer les patients qui prennent

des médicaments susceptibles de causer des troubles de la vision

des couleurs.

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Les troubles acquis de la vision des couleurs traduisent ou

annoncent parfois des lésions oculaires graves, voire irréversibles.

Ces troubles accompagnent aussi parfois des affections oculaires

ou neuro -oculaires : des rétinopathies, des neuro pathies, des

glaucomes, des œdèmes maculaires. Un trouble de la vision des

couleurs est parfois la conséquence d’un accident vasculaire

cérébral touchant les centres visuels.

Des toxiques tels que le cannabis modifient la perception des

couleurs. Des nitrites d’amyle en solution dans des solvants (alias

“poppers”) sont à l’origine de visions colorées avec perception

de points lumineux.

Des médicaments exposent à des troubles de la vision des couleurs

parfois précurseurs de lésions oculaires irréversibles. D’autres

médicaments causent des troubles réversibles après leur arrêt.

Ces troubles dépendent aussi parfois de la dose et de la durée

du traitement.

Médicaments qui exposent à des

troubles de la vision des couleurs

Les médicaments à l’origine de troubles de la vision des couleurs


− des in hibiteurs de la phosphodiestérase de type 5, surtout

le sildénafil, plus rarement le tadalafil et le vardénafil (effet

dose-dépendant, lié à l’in hibition de la phosphodiestérase) ;

− un digitalique : la digoxine, en surdose ;

− des anti -infectieux tels que l’interféron alfa (pegylé ou non) ; le

métronidazole ; la didanosine ; l’éthambutol ; des anti paludiques

tels que la chloro quine, la quinine en surdose (peut-être par

action sur la vascularisation de la rétine ou par toxicité directe

sur la rétine) ;

− etc.

Et aussi :

− des diurétiques : l’hydro chloro thiazide, le furosémide ;


− d’autres anti -infectieux : l’isoniazide, des quinolones telles que

l’acide nalidixique et la fluméquine ; le linézolide surtout lors

de prises prolongées de plus de 28 jours (probablement par

in hibition de la synthèse protéique au niveau mitochondrial),

et un anti fongique azolé : le voriconazole ;

− un anti épileptique : la carbamazépine ;

− des anti dépresseurs in hibiteurs de la monoamine oxydase ;




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Fiches “Effets indésirables” - Troubles oculaires - Fiche E15d

E15d Glaucomes aigus par fermeture de l’angle médicamenteux en bref

Le glaucome aigu, alias glaucome à angle fermé, est consécutif à

la fermeture totale de l’angle iridocornéen de l’œil. L’angle iridocornéen

situé dans la chambre antérieure est le lieu de drainage de

l’humeur aqueuse. Quand l’angle est fermé, l’humeur aqueuse

s’accumule et la pression intra oculaire augmente passant d’une

valeur normale comprise entre 8 et 21 mm Hg à des pressions de

l’ordre de 30 mm Hg ou plus.


La vascularisation de la papille optique est menacée par l’hypertonie

intra oculaire et le patient risque une perte définitive de la

vision de cet œil. Une intervention urgente est nécessaire.

Les sym ptômes typiques du glaucome aigu par fermeture de l’angle

sont : une douleur oculaire, des céphalées, une rougeur conjonctivale,

une diminution de la vision, des nausées et vomissements.

Une cécité survient parfois dans les heures qui suivent le début

des sym ptômes et l’atteinte du nerf optique n’est en général pas

réversible.

Le traitement est une iridotomie périphérique au laser.


Les patients ayant un angle iridocornéen étroit (inférieur à 15

degrés) sont exposés à un risque de glaucome aigu par blocage

brutal de l’évacuation de l’humeur aqueuse.

Le plus souvent, l’angle iridocornéen étroit est une prédisposition

anatomique congénitale. Dans certains cas, l’étroitesse de

l’angle est la conséquence d’une lésion locale acquise telle que :

la croissance de tissus membraneux au niveau de l’angle ; une

masse ou une hémorragie du segment postérieur de l’œil ou une

modification des milieux aqueux intra oculaires qui poussent en

avant les structures jusqu’à fermer l’angle.

Les sym ptômes d’un glaucome par fermeture de l’angle apparaissent

souvent en basse lumière, le soir, en mydriase quand les

plis de l’iris périphérique viennent bloquer l’angle iridocornéen.

De nombreux médicaments exposent à des glaucomes aigus

par fermeture de l’angle iridocornéen. Il est très important de ne

pas exposer les patients ayant un angle iridocornéen étroit à ces

médicaments.

Un médicament expose d’autant plus à un glaucome aigu par

fermeture de l’angle que d’autres causes de fermeture de l’angle

iridocornéen sont déjà présentes.

Médicaments qui exposent à un glaucome

aigu par fermeture de l’angle chez des

patients ayant un angle iridocornéen étroit






;




prométhazine ;


ou de tropicamide ;

− etc.












− etc.

• les sympatho mimétiques alpha : la phényl éphrine alias néosynéphrine,

l’oxymétazoline, la naphazoline, le tuaminoheptane ; la

pseudo éphédrine, l’éphédrine utilisés comme vasoconstricteurs ;

l’adrénaline, la nor adrénaline, la midodrine ; les amphétamines :

le méthylphénidate, la bupropione (alias amfébutamone), pour

mémoire la sibutramine, pour mémoire le benfluorex.


Et aussi :


− un anti épileptique : le topiramate (rarement effusion supraciliaire

entraînant un déplacement antérieur du cristallin et de l’iris) ;

− etc.


glaucomes à angle fermé majore ce risque.

MESURE À PRENDRE. Chez les patients ayant un angle

iridocornéen étroit, ne pas précipiter une crise de glaucome

aigu par un médicament est une préoccupation

constante. Les médicaments qui exposent à une mydriase sont à

écarter chez ces patients tels que les atropiniques et les sympathomimétiques

alpha .

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Les médicaments qui exposent à des glaucomes aigus par fermeture

d’un angle iridocornéen étroit sont principalement les atropiniques

et les sympatho mimétiques alpha de par leurs effets mydriatiques :

• les atropiniques












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Fiches “Effets indésirables” - Troubles oculaires - Fiche E15e

E15e Glaucomes chroniques à angle ouvert médicamenteux en bref

Le glaucome chronique à angle iridocornéen ouvert est une

neuro pathie caractérisée par une atrophie progressive du nerf

optique, avec altération du champ visuel, s’aggravant parfois

jusqu’à la cécité.

L’augmentation de la pression intra oculaire est un facteur fréquent

mais inconstant, de survenue ou d’aggravation d’un glaucome

chronique. L’hyper tension intra oculaire est définie arbitrairement

par une pression intra oculaire supérieure à 21 mm Hg.


Les patients perçoivent rarement l’altération du champ visuel sauf

quand la vision centrale est atteinte.

Le glaucome chronique à angle ouvert est lié à un défaut de fonctionnement

du trabéculum. Il évolue lentement et n’expose pas à

des crises aigues d’hyper tension intra oculaire.


Les facteurs de risque du glaucome chronique à angle ouvert sont

le vieillissement, les antécédents familiaux, une élévation de la

pression intra oculaire. Certaines affections sont associées à un

risque accru de glaucome chronique à angle ouvert : la myo pie,

les maladies cardio vasculaires, l’hyper tension artérielle, le diabète

et l’hypo thyroïdie.



sont peu nombreux.

Un médicament expose d’autant plus à un glaucome chronique à

angle ouvert que d’autres causes de glaucome chronique à angle

ouvert sont déjà présentes.

Médicaments qui exposent à un glaucome

chronique à angle iridocornéen ouvert






de la sérotonine et la venlafaxine, et probablement tous les

médicaments ayant un effet sérotoninergique, y compris la

duloxétine et le milnacipran ;

− le ranibizumab, l’aflibercept en injection intra vitréenne ;

− pour mémoire la sibutramine ;

− etc.

L’association de plusieurs médicaments qui exposent à un glaucome

chronique à angle iridocornéen ouvert majore ce risque.

MESURE À PRENDRE. La réduction de la pression intraoculaire

est le seul traitement préventif connu du glaucome

chronique à angle iridocornéen ouvert. Il réduit l’apparition

des troubles visuels du glaucome ou leur aggravation.

Chez les patients ayant une élévation de la pression intra oculaire,

le rôle d’un médicament dans cette élévation de pression est à

envisager ainsi que son arrêt quand cela est possible. Chez les

patients qui prennent un médicament connu pour augmenter la

pression intra oculaire et causer un glaucome à angle ouvert, mieux

vaut prévoir une surveillance ophtalmique et les informer afin

qu’ils consultent en cas de troubles de la vision.

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Fiches “Effets indésirables” - Troubles oculaires - Fiche E15f

E15f Myopies médicamenteuses en bref

La myo pie est une altération de la vision de loin. C’est un trouble

fréquent.


La myo pie est à l’origine d’altérations en général progressives de

l’acuité visuelle ou de fatigues oculaires. La gêne visuelle comprend

un inconfort, une vision floue. Des signes généraux sont

parfois associés tels que des céphalées, des douleurs cervicales.

Les patients qui ont une myo pie forte ont un risque augmenté

d’amincissement de la rétine, de décollement de rétine, de cataracte

et de glaucome.


La croissance de l’œil durant l’enfance s’adapte de façon à

maintenir une image nette sur la rétine. Les myo pies résultent le

plus souvent d’anomalies anatomiques par disproportion entre

la puissance optique de l’œil (cristallin et cornée) et la longueur

axiale du globe. Dans la myo pie, l’image vient se placer en avant

de la rétine.

La myo pie se développe dans l’enfance, se stabilise à l’adolescence

et tend à régresser chez les personnes âgées.

La cause de la myo pie est inconnue. Le caractère familial de la

myo pie est certain. De nombreux facteurs exposant à la myo pie

ont été incriminés : des facteurs hormonaux, nutritionnels, carentiels,

génétiques, environnementaux, culturels, etc. Le diabète, la

grossesse et l’allaitement provoquent des poussées évolutives de

myo pie. L’homocystinurie, le syndrome de Marfan, des maladies

génétiques du tissu conjonctif provoquent aussi des myo pies.

La myo pie est rarement d’origine médicamenteuse : elle est alors

le plus souvent bilatérale, d’installation brutale, et transitoire.

Un médicament expose d’autant plus à une myo pie que d’autres

causes de myo pie sont déjà présentes.

Et aussi :

− des antalgiques et des anti -inflammatoires : l’aspirine, la codéine ;

− des anti tumoraux et des immuno dépresseurs : le cyclophosphamide,

des immuno globulines anti lymphocytes ;


− un sulfamide hypo glycémiant : le glibenclamide ;



− les contraceptifs estro progestatifs ;

− les dérivés nitrés, notamment l’isosorbide dinitrate ;

− etc.

MESURE À PRENDRE. Lors de l’apparition brutale et

inexpliquée d’une myo pie, le rôle d’un médicament débuté

récemment est à évoquer. Quand ce médicament est

en cause, son arrêt, quand il est possible, permet le plus souvent

une régression rapide des troubles et évite ainsi des gestes inutiles.

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Médicaments qui exposent à des myo pies aiguës

Les médicaments exposent à des myo pies aiguës transitoires par

divers mécanismes.

Les médicaments qui exposent à des myo pies transitoires sont

principalement :

− des médicaments cholinergiques : la néostigmine, la pyridostigmine,

le chlorure d’ambénonium, le carbachol, la pilocarpine ;

et le donépézil, la galantamine, la rivastigmine, des anticholinestérasiques

(par myo sis et spasme de l’accommodation) ;

− des médicaments utilisés dans le sevrage tabagique : la varénicline

et la nicotine ;

− un cyto toxique : l’irinotécan ;

− des anti -infectieux : l’association sulfaméthoxazole + triméthoprime

alias cotrimoxazole (par œdème des tissus oculaires

du fait de réactions d’hyper sensibilité), le métronidazole, des

tétracyclines ;

− des diurétiques : le furosémide, la chlortalidone, l’hydro chlorothiazide,

l’indapamide, l’acétazolamide (par modification de

l’hydratation des milieux intra oculaires) ;

− les in hibiteurs de l’anhydrase carbonique par voie orale tels

que l’acétazolamide ; ou en collyre tels que le brinzolamide

et le dorzolamide (par modification de l’hydratation lié à leur

effet diurétique) ;

− des anti épileptiques : le topiramate (dont les effets sont proches

de ceux de l’acétazolamide) et l’éthosuximide ;

− un agoniste dopaminergique : la bromocriptine ;

− etc.



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Fiches “Effets indésirables” - Troubles oculaires - Fiche E15g

E15g Troubles de l’accommodation médicamenteux en bref

L’accommodation est un acte réflexe consistant à mettre au point

sur la rétine l’image d’un objet proche. Elle est rendue possible par

la plasticité du cristallin et l’action du muscle ciliaire qui assure

les modifications de courbure du cristallin.

Les troubles de l’accommodation apparaissent en cas de diminution

de l’élasticité du cristallin et de son pouvoir d’accommodation,

ou de relâchement du muscle ciliaire.

MESURE À PRENDRE. Lors de l’apparition brutale et

inexpliquée de troubles de l’accommodation, le rôle d’un

médicament débuté récemment est à évoquer. Quand un

médicament est en cause, son arrêt entraîne une régression rapide

des troubles et évite ainsi des gestes diagnostics inutiles.

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Les troubles de l’accommodation sont à l’origine d’altérations en

général progressives de l’acuité visuelle pour la vision rapprochée.

Ils provoquent aussi une fatigue oculaire ou une photophobie.


Les troubles de l’accommodation sont le plus souvent liés au

vieillissement physiologique. La presbytie est une diminution de

l’amplitude de l’accommodation. C’est un phéno mène physiologique

qui débute en général à partir de l’âge de 45 ans environ,

mais elle est ressentie de façon plus ou moins importante en

fonction de l’état optique initial.

Une paralysie du muscle ciliaire est parfois d’origine infectieuse

(diphtérie, botulisme) ou médicamenteuse.

Les troubles de l’accommodation d’origine médicamenteuse sont

le plus souvent bilatéraux, soudains et transitoires. Les médicaments

qui paralysent l’accommodation, alias cycloplégiques,

causent aussi une mydriase.

Un médicament expose d’autant plus à un trouble de l’accommodation

que d’autres causes sont déjà présentes.

Médicaments qui exposent à des

troubles de l’accommodation

Les médicaments qui exposent à des troubles de l’accommodation


− les médicaments à effets atropiniques ;


− des anti dépresseurs in hibiteurs dits sélectifs de la recapture

de la sérotonine ;

− un antalgique non opioïde : le néfopam ;

− des médicaments cholinergiques : la néostigmine, la pyridostigmine,

le chlorure d’ambénonium, le carbachol, la pilocarpine ;

− des anti cholinestérasiques : le donépézil, la galantamine, la

rivastigmine ;


nicotine ;

− un cyto toxique : l’irinotécan ;

− des anti -infectieux : la télithromycine, la chloro quine ;

− des neuro psychotropes : la carbamazépine, un anti épileptique ;

le lithium ;

− un anti paludique utilisé comme immuno dépresseur en rhumatologie

: l’hydro xychloro quine ;



− etc.

L’association de plusieurs médicaments qui exposent à un trouble

de l’accommodation majore ce risque.



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Fiches “Effets indésirables” - Troubles ORL - Fiche E16a

E16a Pertes d’audition médicamenteuses en bref 2018

L’oreille humaine est composée de 3 segments : l’oreille externe

(pavillon et conduit auditif externe), l’oreille moyenne (tympan,

osselets et trompe d’Eustache) et l’oreille interne (cochlée et

système vestibulaire).

Les pertes d’audition partielles ou totales sont fréquentes, surtout

chez les personnes âgées. Les surdités de transmission sont

liées à des atteintes de l’oreille externe ou de l’oreille moyenne.

Les surdités de perception des signaux nerveux sont liées à des

atteintes de l’oreille interne, du nerf auditif ou du centre cérébral

de l’audition. Les surdités mixtes associent surdités de transmission

et de perception.


Les pertes d’audition sont uni- ou bilatérales, d’apparition progressive

ou soudaine, parfois irréversibles. Elles sont parfois associées

à des vertiges ou à des acouphènes qui sont des sensations auditives

non liées à un son d’origine extérieure, très fréquentes dans

la population générale. D’autres signes non spécifiques orientent

vers certaines causes dont des douleurs, des signes d’infection

(fièvre, prurit local), des atteintes neuro logiques.


Les surdités liées au vieillissement, progressives et bilatérales,

sont les plus fréquentes ainsi que celles liées à une accumulation

de cérumen.

Certaines surdités sont congénitales, associées à des maladies

génétiques, à une exposition in utero à des infections (dont la

toxoplasmose et les hépatites virales) ou à des sub stances toxiques

(dont l’alcool), à une prématurité, à des complications périnatales

(dont l’hypo xie).

Des surdités sont parfois provoquées par des infections dont des

otites externes ou moyennes, des sinusites, des méningites, la

rougeole, les oreillons. Elles sont liées à un effet direct de l’agent

infectieux sur les structures de l’oreille interne, ou à une réaction

inflammatoire.

Des traumatismes dont des fractures de l’os temporal, des modifications

soudaines et intenses de la pression ambiante, le bruit

exposent à des surdités parfois irréversibles.

D’autres causes sont aussi impliquées dont des tumeurs bénignes

ou malignes, des affections métaboliques ou endo criniennes

notamment par altérations vasculaires et nerveuses (diabète sucré,

hyper bilirubinémies du nouveau-né, etc.), le syndrome de Ménière

(liée à une production excessive d’endo lymphe qui augmente la

pression au niveau de l’oreille interne), des toxiques (dont métaux

lourd et cocaïne), certaines interventions (extraction de cérumen,

chirurgies), les anesthésies locorégionales, des médicaments, etc.


aggravent des pertes d’audition

Les surdités liées à des médicaments sont souvent des surdités

de perception, parfois irréversibles, par toxicité directe sur l’oreille

interne (notamment sur les cellules ciliées) ou sur le nerf auditif.

Les mécanismes précis impliqués dans cette toxicité sont souvent

mal définis, voire inconnus. Les médicaments à l’origine de

neuro pathies périphériques exposent à des troubles de l’audition

par atteinte du nerf auditif. Divers facteurs augmentent le risque,

dont le jeune âge ou le grand âge selon le médicament, une déshydratation

ou une baisse de l’élimination du médicament (par

insuffisance rénale notamment). Une perforation du tympan facilite

le passage de médicaments ototoxiques sous forme de gouttes

auriculaires dans l’oreille interne.

Les médicaments ototoxiques sont principalement :

− des cyto toxiques dérivés du platine : le cisplatine, le carboplatine ;

− les anti biotiques aminosides ;

− un autre anti biotique : la polymyxine B ;

− des anti paludiques : la quinine, la chloro quine, la méfloquine,

l’artéméther ;

− des anti ary thmiques : l’hydro quinidine, la quinidine ;

− d’autres anti biotiques : la vancomycine, la téicoplanine, la

télavancine, les macrolides (surtout par voie intra veineuse),

la minocycline, des céphalo sporines dont la ceftriaxone et le

céfuroxime, le métronidazole ;

− des anti fongiques : l’amphotéricine B, la griséofulvine, l’itraconazole,

la terbinafine ;

− les interférons pégylés ou non ;

− des cyto toxiques taxanes : le docétaxel, le paclitaxel ;

− des cyto toxiques vinca-alcaloïdes : la vinblastine, la vindésine,

la vinorelbine, la vincristine ;

− d’autres cyto toxiques : la chlorméthine, la clofarabine ;

− des anti tumoraux : le thalidomide, le témozolomide, le bortézomib,

l’ erlotinib, le nilotinib ;

− des diurétiques de l’anse : le furosémide, le bumétanide ;

− un in hibiteur de l’enzyme de conversion : l’énalapril ;

− des anti -inflammatoires non stéroïdiens dont les salicylés à

fortes doses ;

− les in hibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 utilisés dans

les troubles de l’érection tels que le sildénafil, le tadalafil, le

vardénafil, l’avanafil exposent à des surdités brutales dès la

première prise, parfois irréversibles ;

− un immuno stimulant : le mifamurtide ;

− pour mémoire un anti viral : le bocéprevir ;

− etc.

Et aussi :


− un gaz utilisé comme antalgique : le protoxyde d’azote ;

− des immuno dépresseurs : le tacrolimus, l’éfalizumab, pour

mémoire le muromonab-CD3 ;


− un alcaloïde de l’ergot de seigle : la bromocriptine ;

− un antagoniste des benzo diazépines : le flumazénil ;

− un agent photosensibilisant : la vertéporfine ;

− un immuno dépresseur utilisé dans la polyarthrite rhumatoïde :

l’hydro xychloro quine ;

− des diphosphonates : l’acide pamidronique, pour mémoire

l’acide étidronique ;

− un anti corps monoclonal utilisé dans l’ostéoporose : le dénosumab

;


− des médicaments chélateurs du fer : le déférasirox, la défériprone,

la déferoxamine ;

− un analogue de l’insulin-like growth factor 1(IGF-1) : la mécasermine

;

− etc.

L’association de plusieurs médicaments qui exposent à des pertes

d’audition majore ce risque.


exposer à des surdités est utilisé, les autres facteurs de

risque de surdité sont à prendre en compte selon le patient

et le médicament (âge, insuffisance rénale, association avec un

autre médicament ototoxique, dose et durée d’exposition, etc.).

Un audiogramme est parfois utile avant de débuter la prise du

médicament. En cas de pertes d’audition, le rôle du médicament



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Fiches “Effets indésirables” - Troubles ORL - Fiche E16a

est à évoquer parmi les diverses causes, y compris chez les personnes

âgées, que le médicament soit administré par voie locale

ou par voie générale.

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Fiches “Effets indésirables” - Troubles respiratoires - Fiche E18a

E18a Pneumopathies interstitielles médicamenteuses en bref

Les pneumo pathies interstitielles regroupent des maladies pulmonaires

hétérogènes, dont le point commun est l’atteinte d’un

ou plusieurs des composants du tissu pulmonaire : l’alvéole,

son épithélium, l’endo thélium capillaire ou les espaces entre les

structures.

Installation souvent insidieuse, parfois

aiguë ; évolution parfois mortelle

Les sym ptômes des pneumo pathies interstitielles sont variables.

L’installation est le plus souvent insidieuse, graduelle, et les signes

sont peu spécifiques : dyspnée, toux, fatigue, perte de poids.

Dans d’autres cas, outre les signes respiratoires, un syndrome

pseudo grippal aigu est parfois au premier plan. Dans certains cas,

on observe des hémoptysies, des douleurs thoraciques. D’autres

sym ptômes sont ceux liés à la maladie causale.

Le diagnostic est basé sur les images radiologiques. Les images

interstitielles évocatrices sont diffuses, non systématisées, faites

de micronodules associés à une augmentation de la réticulation

(aspect dit réticulonodulaire). Cependant, les images radiographiques

sont le plus souvent faiblement corrélées à la clinique de

l’atteinte pulmonaire. La pneumo pathie interstitielle est parfois

découverte sur une radiographie faite pour une autre raison,

en l’absence de troubles cliniques. À l’inverse la radiographie

pulmonaire est parfois peu ou pas perturbée chez des patients

sym ptomatiques.

Les pneumo pathies interstitielles mettent parfois en jeu le pronostic

vital selon différents modes : insuffisance respiratoire

aiguë ; dégradation de la fonction pulmonaire, parfois lente et

progressive ; installation d’une fibrose pulmonaire et évolution

vers une insuffisance respiratoire. La fibrose, une fois installée,

ne régresse en général pas, même après l’arrêt de l’exposition

au facteur causal.


Le plus souvent la cause d’une pneumo pathie interstitielle n’est

pas retrouvée.

Les causes connues sont nombreuses et sont principalement :

des infections ; des cancers ; des pneumo pathies secondaires à

l’inhalation de poussières inorganiques (asbestose, silicose, etc.)

ou organiques (poumon de fermier, poumon des oiseleurs), de

fumées, ou de gaz ; les pneumo pathies d’inhalation après une

fausse-route ; la sarcoïdose ; des maladies inflammatoires autoimmunes

(lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde,

spondylarthrite ankylosante, sclérodermie, etc.) ; l’insuffisance

cardiaque gauche ; les radiations ionisantes et la radiothéra pie ;

et de nombreux médicaments.

Un médicament expose d’autant plus à des pneumo pathies interstitielles

que d’autres causes de pneumo pathie sont déjà présentes.


une pneumo pathie interstitielle

Parmi les nombreuses pneumo pathies interstitielles sans cause

connue, une origine médicamenteuse non reconnue est plausible

dans certains cas.

Une cause médicamenteuse est particulièrement utile à reconnaitre

dans la mesure où l’arrêt du médicament en cause fait prévoir

une amélioration de l’état clinique du patient ou évite l’évolution

vers la fibrose.

Les pneumo pathies interstitielles médicamenteuses sont aiguës,

subaiguës ou chroniques. Certaines pneumo pathies interstitielles

médicamenteuses évoluent plus souvent vers la fibrose. Le

mécanisme est souvent inconnu. Parmi les mécanismes connus,

il peut s’agir d’un mécanisme dose-dépendant, d’un mécanisme

d’hyper sensibilité ou d’une réaction immunitaire produite par des

médicaments (ce qui est le cas notamment des interférons, de

la pénicillamine, des anti -TNF alpha , du léflunomide). Un même

médicament expose parfois à différents types de pneumo pathies

sous-tendus par différents mécanismes.

Les médicaments qui exposent à des pneumo pathies interstitielles,

évoluant parfois vers une fibrose pulmonaire, sont principalement :

− des médicaments à visée cardio vasculaire : l’amiodarone

(d’évolution chronique, lente et insidieuse, parfois fibrosante)

et la dronédarone ;

− des médicaments utilisés en cancérologie tels que le méthotrexate

(d’évolution aiguë parfois fibrosante), la bléomycine (dose-dépendant

et cumulatif), le busulfan (pneumo pathies insidieuses

parfois fibrosantes souvent plusieurs années après le traitement,

le risque augmentant avec la durée du traitement), le crizotinib,

le céritinib ;

− des facteurs de croissance granulocytaire : le filgrastim et le

lénograstim ;

− des dérivés de l’ergot de seigle anti migraineux, tels que l’ergotamine,

la dihydro ergotamine et pour mémoire le méthysergide ;

des agonistes dopaminergiques utilisés dans la maladie de

Parkinson tels que la bromocriptine, le lisuride ; et pour mémoire

la dihydro ergotoxine ;

− un antagoniste opioïde : la naltrexone ;

− des anti andro gènes non stéroïdiens tels le bicalutamide, le

flutamide, le nilutamide ;

− des anti biotiques : la nitrofurantoïne, la minocycline ;

− la paraffine orale en cas de fausse route (pneumo pathies huileuses)

;

− la radiothéra pie ;

− etc.

Et aussi :



− un cyto toxique alkylant : la carmustine ;





le cétuximab, le panitumumab, l’erlotinib, legéfitinib ;


le vandétanib, le crizotinib, l’afatinib, l’osimertinib, le lapatinib,

l’ibrutinib ;

− d’autres anti tumoraux : le tramétinib, la pentostatine, l’association

trifluridine + tipiracil ;

− des anti estro gènes : le tamoxifène, le torémifène et le fulvestrant ;

− des médicaments utilisés en cancérologie tels que le chlorambucil,

le cyclophosphamide, la gemcitabine, l’irinotécan,

le melphalan, la mitomycine, l’éribuline, la procarbazine, le

topotécane, le temsirolimus, la trastuzumab emtansine, le

brentuximab védotine ;

− des médicaments à visée cardio vasculaire : le flécaïnide, des

in hibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), des bêta bloquants,

des statines ;

− des médicaments anti agrégants plaquettaires : le clopidogrel,

le prasugrel et la ticlopidine ;


− des immuno dépresseurs : le sirolimus, l’évérolimus, l’acide

mycophéno lique ;

− des interférons ;




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Fiches “Effets indésirables” - Troubles respiratoires - Fiche E18a


− des anti dépresseurs : des in hibiteurs dits sélectifs de la recapture

de la sérotonine (IRS) tels que la fluoxétine ; des imipraminiques ;

la venlafaxine ;

− un amphétaminique : la bupropione (alias amfébutamone) ;


− des médicaments utilisés notamment en rhumatologie : la

pénicillamine, les sels d’or, des anti -TNF alpha (l’étanercept,

l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab et le certolizumab),

le léflunomide, le rituximab, la sulfasalazine, la mésalazine et

l’olsalazine ;

− un hypo -uricémiant : l’allopurinol ;

− etc.


pneumo pathies interstitielles majore ce risque.

MESURE À PRENDRE. Les pneumo pathies interstitielles

sont des effets indésirables souvent insidieux, et l’évolution

est grave. Mieux vaut ne pas utiliser des médicaments

qui exposent à cet effet indésirable quand il est disproportionné

avec les bénéfices escomptés ou quand d’autres médicaments

moins risqués sont disponibles. Quand apparaissent des symptômes

respiratoires, l’arrêt du médicament est urgent dans le

but d’éviter l’évolution vers une insuffisance respiratoire voire

une fibrose irréversible.

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Fiches “Effets indésirables” - Troubles psychiques - Fiche E19a

E19a Comportements violents médicamenteux en bref

Les comportements violents physiques ou verbaux envers autrui

sont des réactions disproportionnées aboutissant au traumatisme

physique ou moral d’une autre personne et parfois à des dégâts

matériels. Ces pulsions agressives sont la conséquence de facteurs

complexes.

Conséquences cliniques : parfois

graves, allant jusqu’à l’homicide

Les agressions physiques sont d’intensité variable. Les agressions

verbales se traduisent par des débordements verbaux, avec pertes

de contrôle accompagnées parfois de jets d’objets.


Souvent, un comportement agressif est la conséquence de plusieurs

facteurs parmi lesquels une désin hibition des réactions d’agressivité

ou une modification de la perception de l’environnement.

Un retard mental, une démence, un syndrome autistique, des

troubles psychiques tels que anxiété généralisée, hyper activité

avec déficit de l’attention, schizophrénie, trouble dépressif majeur,

trouble bipolaire, s’accompagnent parfois de comportements

violents.

Des facteurs psychosociaux, comme le vécu d’événements

traumatisants pour soi-même ou pour un proche et un stress

post-traumatique, semblent parfois impliqués.

Des lésions cérébrales ischémiques ou traumatiques (certaines

épilepsies, un accident vasculaire cérébral, un traumatisme crânien)

exposent à des comportements agressifs.

Sont aussi impliqués : la consommation de sub stances comme

l’alcool, des amphétamines, la cocaïne, le LSD, etc. ; le sevrage de

certaines sub stances ; des douleurs, des hypo glycémies,

Certains comportements violents sont d’origine médicamenteuse.

Les mécanismes en jeu sont complexes et mal connus. On évoque

le rôle de nombreux neuro médiateurs : la sérotonine, l’adrénaline,

la dopamine, la nor adrénaline, l’acétylcholine ou l’acide gamma-aminobutyrique

(GABA). Un médicament contribue d’autant

plus au déclenchement d’un comportement violent que d’autres

causes de comportement violent sont déjà présentes.








− etc.




MESURE À PRENDRE. Devant un comportement violent

d’apparition ou d’aggravation récente, sans explication

évidente, il est important d’évoquer le rôle du médicament

pris par le patient. Un arrêt du médicament exposant à un comportement

violent est à envisager. Quand l’utilisation d’un médicament

exposant à un comportement ou à une attitude agressive

est envisagé, il est important d’en informer les patients et de leur

conseiller d’informer leur entourage afin de les inviter à rester

attentifs à des changements de comportement, en particulier à

l’apparition d’une agressivité, d’une irritabilité, d’une agitation,

etc. sans oublier de signaler que certaines sub stances comme

l’alcool, par exemple, augmentent ce risque.

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un comportement violent





dopaminergiques ;

















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Fiches “Effets indésirables” - Troubles psychiques - Fiche E19b

E19b Cauchemars médicamenteux en bref

Les cauchemars sont des rêves pénibles ou angoissants qui

entraînent un réveil ou qui laissent une impression désagréable au

réveil. Ils surviennent en général pendant la seconde moitié de la

nuit. Il s’agit d’un événement fréquent dans la population générale.


Les cauchemars sont vécus comme une cause de mauvaise qualité

de sommeil, et ils provoquent parfois des troubles de l’endormissement,

notamment chez les enfants.

Facteurs de survenue : très divers

Les facteurs de survenue des cauchemars sont très nombreux,

notamment des conditions de sommeil inconfortables liées le

plus souvent à l’environnement, à des situations psychologiques

stressantes, plus rarement à des troubles physiques. Les cauchemars

sont des sym ptômes de troubles psychiques tels que les

syndromes de stress post-traumatique. Une cause médicamenteuse

est aussi à envisager.

Médicaments qui exposent à des cauchemars

Les médicaments qui exposent à des cauchemars sont principalement

:

− des benzo diazépines et apparentés : le flunitrazépam, le nitrazépam,

le triazolam, la zopiclone, le zolpidem ;

− des opioïdes : la morphine, la buprénorphine, le tramadol ;

− des anti dépresseurs : la fluoxétine, la tianeptine, l’agomélatine ;


− des anti migraineux : le sumatriptan, le zolmitriptan ;

− des anti parkinsoniens : la lévodopa, l’amantadine, la bromocriptine

;

− des bêta bloquants : l’aténolol, le bisoprolol, le labétalol, le propranolol,

le tertatolol et pour mémoire l’oxprénolol, y compris

en collyres ;

− des hypo tenseurs centraux : la clonidine, la méthyldopa, la

réserpine ;

− des anti ary thmiques : l’amiodarone, la digoxine en surdose et

pour mémoire l’aprindine ;

− des médicaments anti -infectieux : l’éfavirenz, la méfloquine ;

− etc.

Et aussi :

− des coxibs : le célécoxib, et pour mémoire le rofécoxib ;

− un anti histaminique H2 : la famotidine ;

− un immuno dépresseur : le tacrolimus ;

− d’autres médicaments anti -infectieux : l’érythromycine, la clarithromycine,

la ciprofloxacine, le ganciclovir ;

− des anti épileptiques : la lamotrigine, la vigabatrine ;

− un anti leucotriène utilisé dans l’asthme : le montélukast ;

− des médicaments utilisés dans le sevrage tabagique : la varénicline,

la bupropione et la nicotine ;

− etc.

MESURE À PRENDRE. Le rôle d’un médicament est à

évoquer en cas de cauchemars récidivants dont l’apparition

coïncide chronologiquement avec le début de l’exposition

au médicament. Mieux vaut évaluer au cas par cas l’intérêt

d’arrêter ou de changer de médicament, ou de diminuer la

dose.

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Fiches “Effets indésirables” - Troubles psychiques - Fiche E19c

E19c Insomnies médicamenteuses en bref

Il n’y a pas de norme quantitative en matière de sommeil. Le

sommeil “normal” est celui qui est considéré par chacun comme

satisfaisant, conduisant à un bien-être, à la réparation de la fatigue

de la journée.

Une plainte de mauvais sommeil, couramment appelée insomnie,

relève d’une impression subjective. Les patients décrivent des

difficultés d’endo rmissement, ou des éveils nocturnes fréquents

et prolongés, ou un éveil matinal précoce. Le sommeil est parfois

décrit comme insuffisant ou insatisfaisant. La plainte d’insomnie

ne correspond pas toujours à une durée de sommeil courte, les

patients qui se plaignent d’insomnie ont souvent une durée de

sommeil peu différente de ceux qui ne s’en plaignent pas.


Les conséquences des insomnies sont un sommeil non réparateur

avec fatigue diurne, sensation de manque d’énergie, troubles de

la concentration et de la mémoire.


En dehors de toute maladie chronique, les insomnies sont rapportées

à de nombreuses causes : soucis et contrariétés, peur

de manquer de sommeil ou de ne pas être en état le lendemain,

causes environnementales (bruit, literie, conjoint, travail posté,

modification des horaires, voyage, etc.), siestes dans la journée,

exercice vespéral sportif ou intellectuel, etc.

Avec le vieillissement, l’heure de l’endo rmissement et l’heure de

réveil matinal deviennent en général plus précoces. Les phases

de réveil entre les cycles de sommeil, qui durent en général moins

de 3 minutes et dont on ne se souvient pas, sont mémorisées, ce

qui donne parfois l’impression de mauvais sommeil, alors que la

durée totale de sommeil est inchangée voire augmentée.

Des sub stances, telles que la caféine ou l’alcool exposent à des

insomnies.

L’insomnie révèle parfois une affection organique ou psychique.


− des anti tuberculeux : l’isoniazide, le délamanid ;

− un anti viral : l’oséltamivir ;

− certains anti rétro viraux : l’éfavirenz, l’emtricitabine, la stavudine,

l’enfuvirtide ;

− l’interféron alfa ;

− des anti parasitaires : l’atovaquone, la méfloquine, la chloro quine ;

− un anti fongique : la griséofulvine ;

− des anti épileptiques : la lamotrigine, le lévétiracétam, le stiripentol

;

− le piracétam ;

− des médicaments utilisés dans la maladie d’Alzheimer : les anticholinestérasiques

(le donépézil, la galantamine, la rivastigmine) ;

− des médicaments du sevrage tabagique : la varénicline et la

nicotine ;


− un médicament utilisé pour réduire la consommation alcoolique

: le nalméfène ;



− un médicament utilisé dans la BPCO : le roflumilast ;

− etc.

Un arrêt brutal des benzo diazépines expose à des syndromes de

sevrage et à des insomnies.

La vitamine C, parfois incriminée par les patients, ne semble pas

avoir d’activité sur le sommeil.

MESURE À PRENDRE. Quand un patient se plaint de

mauvaise qualité de sommeil, outre la recherche des

facteurs environnementaux, psychiques ou physiques, il

est utile de se poser la question d’une cause médicamenteuse.

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aggravent des insomnies


principalement :








− etc.

Et aussi :

− les sympatho mimétiques, dont ceux utilisés comme vasoconstricteurs,

les bêta -2 stimulants ;


− des anti ary thmiques : l’amiodarone, le disopyramide ;

− des médicaments à visée cardio vasculaire : les statines, les

fibrates ;


− les anti -inflammatoires non stéroïdiens ;

− un immuno dépresseur : l’acide mycophéno lique ;

− un immuno dépresseur in hibiteur de la phosphodiestérase de

type 4 : l’aprémilast ;



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Fiches “Effets indésirables” - Troubles psychiques - Fiche E19d

E19d Dépressions médicamenteuses en bref

Les principaux troubles en lien avec une dépression sont des

pertes de plaisir ou de projet, une perte d’énergie, des troubles

du sommeil, des troubles de l’appétit, des troubles psychomoteurs

allant du ralentissement à l’agitation, des sentiments de

dévaluation de soi ou de culpabilité, des pensées persistantes

de mort ou de suicide.


Le concept de dépression recouvre des situations très diverses

allant d’une altération de l’humeur au cours d’une épreuve de

la vie courante à l’intégration dans des troubles psychiatriques

majeurs. Les suicides surviennent parfois au cours d’un trouble

psychique aigu ou chronique, mais aussi dans des situations très

diverses : traumatismes psychiques anciens ou récents ; chez des

personnalités impulsives ; etc. Les médicaments sont parfois causes

d’états dépressifs et de passages à l’acte suicidaire.

Un médicament expose d’autant plus à des états dépressifs et à des

suicides que d’autres causes de dépression sont déjà présentes.

− des anti fongiques : la terbinafine, la griséofulvine ;





− un peptide analogue de l’hormone para thyroïdienne, le tériparatide,

l’hormone para thyroïdienne recombinante ;

− des médicaments utilisés en urologie : le finastéride, le dutastéride,

le flutamide, le nilutamide, le bicalutamide, le diéthylstilbestro

l ;

− etc.

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aggravent une dépression



















cyclosérine ;





− etc.






adultes jeunes.

Et aussi :

− des médicaments à visée cardio vasculaire : le disopyramide,

le flécaïnide, des bêta bloquants, la nifédipine, le diltiazem,

la clonidine, la moxonidine, la guanfacine, la rilménidine, la

méthyldopa ;

− des hypo glycémiants : des gliptines telles que la sitagliptine ;


− des médicaments ayant un effet hormonal : des progestatifs,

l’exémestane, la tibolone, le raloxifène, le tamoxifène ;


la chloro quine ;



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Fiches “Effets indésirables” - Troubles psychiques - Fiche E19e

E19e Troubles psychotiques médicamenteux en bref 2018

Les psychoses et les troubles psychotiques sont des troubles psychiques

graves au cours desquels les patients ont des désordres

de la pensée et perdent le contact avec la réalité du fait de délires

ou d’hallucinations.

Les délires sont des fausses croyances ou perceptions maintenues

avec une conviction absolue. Les délires les plus fréquents sont

des délires de persécution (croyance à tort d’être victime de la

malveillance d’autrui), des délires mégalomaniaques (croyance

d’avoir des pouvoirs hors du commun), des délires de distorsions

somatiques, des délires érotomaniaques (conviction d’être aimé),

de jalousie, de référence (croyance que l’environnement possède

une signification personnelle, par exemple que la télévision

s’adresse à soi), des hallucinations cénesthésiques (sensations

qu’une partie de son corps se transforme), etc.

Les hallucinations sont des perceptions sensorielles en l’absence

de stimulus extérieur. Tous les sens sont concernés. Les plus fréquentes

sont des hallucinations auditives souvent sous la forme

de voix mais aussi d’autres sons, et des hallucinations visuelles.


Les sym ptômes psychotiques ont des répercussions sur la qualité

de vie des patients et sur leur intégration sociale. Ces troubles,

l’agitation et l’agressivité augmentent le risque pour les patients de

se blesser ou de blesser d’autres personnes. Des déficits, appelés

signes négatifs, font qu’il leur devient parfois difficile de subvenir

à leurs besoins de base.


Les troubles psychotiques sont des sym ptômes de diverses

maladies psychiatriques, notamment la schizophrénie et les

troubles apparentés, les troubles psychotiques brefs et bouffées

délirantes, des troubles bipolaires ou dépressifs avec une composante

psychotique.

Des hallucinations brèves surviennent parfois chez des personnes

sans troubles psychotiques : les hallucinations hypnagogiques de

l’endo rmissement, celles liées au deuil, à la privation sensorielle,

à des événements extrêmement stressants, etc.

De nombreuses sub stances causent des hallucinations ou des

délires, voire précipitent l’apparition de psychoses : les amphétamines,

le cannabis, la cocaïne, le LSD, l’alcool, etc.

Des troubles médicaux sont parfois accompagnés de délires, hallucinations,

confusions. Il s’agit de troubles tels que des troubles

électro lytiques, des hypo glycémies, des hypo xies, des infections,

des troubles endo criniens, des encéphalo pathies liées à l’insuffisance

hépatique, le delirium tremens, l’insuffisance rénale, des

troubles neuro logiques dont la maladie d’Alzheimer, la maladie

de Parkinson, etc.

De nombreux médicaments sont impliqués.


des troubles psychotiques











mydriatique ;
















− etc.
















;




prométhazine ;


ou de tropicamide ;

− etc.












− etc.

• Et aussi :














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Fiches “Effets indésirables” - Troubles psychiques - Fiche E19e




;


− etc.


exposer à des hallucinations ou des délires est envisagé,

prescrit ou dispensé, les facteurs de risque et les antécédents

psychiatriques du patient sont à prendre en compte. En cas

de troubles psychotiques, le rôle du médicament est à évoquer

parmi les diverses causes en tant que facteur causal ou en tant

que facteur aggravant un trouble psychotique sous-jacent.

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Fiches “Effets indésirables” - Troubles rhumatologiques - Fiche E20a

E20a Ostéoporoses médicamenteuses en bref

L’ostéoporose est une perte de masse osseuse, associée à une

modification de l’architecture de l’os, qui cause une fragilité

osseuse. Quand elle est importante, elle contribue à la survenue de

fractures lors de traumatismes minimes, en particulier du poignet,

du col du fémur et des vertèbres. Chez les femmes ménopausées,

une densité osseuse basse et un antécédent de fracture liée à un

traumatisme léger définissent une ostéoporose sévère.


L’ostéoporose physiologique est liée à l’âge. Les femmes sont

davantage exposées après la ménopause. Les autres facteurs de

risque sont la consommation d’alcool, de tabac ou de caféine, un

faible poids corporel, l’inactivité physique, une ménopause précoce.

Les fractures ostéoporotiques sont deux fois moins fréquentes

chez les hommes que chez les femmes. L’ostéoporose est parfois

secondaire à des troubles métaboliques ou endo criniens tels que

l’hyper parathyroïdie, l’hyper thyroïdie, le diabète, l’hyper corticisme,

des troubles diminuant les apports ou l’absorption de vitamine D

ou de calcium, une polyarthrite rhumatoïde, une insuffisance rénale

chronique, un myélome multiple, une immobilisation prolongée,

certains médicaments, etc.

Un médicament expose d’autant plus à une ostéoporose et à des

fractures que d’autres causes d’ostéoporose ou de fractures sont

déjà présentes.


aggravent une ostéoporose


:



le létrozole ;







− etc.

Et aussi :





la sérotonine ;


− etc.






adolescents.




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Fiches “Effets indésirables” - Troubles rhumatologiques - Fiche E20b

E20b Douleurs articulaires médicamenteuses en bref

Les médicaments qui exposent à des douleurs articulaires sont

principalement :


;

− des in hibiteurs de l’aromatase : l’anastrozole, l’exémestane,

le létrozole ;

− un cyto toxique : le temsirolimus ;



− des rétinoïdes : l’isotrétinoïne, l’alitrétinoïne (soudure prématurée

des cartilages de conjugaison), le bexarotène ;


le propylthiouracile ;


− des anti biotiques : la clarithromycine, les fluoro quinolones, la

fluméquine et pour mémoire l’acide pipémidique ;

− les gliptines ;



− des immuno dépresseurs : le sirolimus, l’évérolimus, l’azathioprine

(lié à une hyper sensibilité), l’acide mycophéno lique, le

tacrolimus, l’ustékinumab ;


inverse du HIV ;

− des anti tuberculeux : la rifabutine, la bédaquiline ;

− des anti paludiques : l’association artéméther + luméfantrine ;

− un anti parasitaire : l’ivermectine ;

− les interférons alfa et bêta (lié aux sym ptômes pseudo grippaux) ;

− des anti épileptiques : le phéno barbital (lié au rhumatisme gardénalique),

la primidone, la gabapentine ;

− etc.

Et aussi :


de l’endo thélium vasculaire) : le sunitinib, le sorafénib, le bévacizumab,

le ranibizumab ;

− des anti tumoraux in hibiteurs de tyrosine kinases dirigées contre

d’autres récepteurs : l’imatinib, le dasatinib, le nilotinib, le crizotinib,

le bosutinib, le ponatinib, le vémurafénib, l’ibrutinib ;

− d’autres cyto toxiques et anti tumoraux : le trastuzumab, l’alemtuzumab,

l’ibritumomab, la brentuximab védotine, l’ixabépilone,

le raltitrexed, la vinflunine, la trabectédine, le pomalidomide, le

lénalidomide, le témozolomide, l’éribuline, le mifamurtide, la

capécitabine, le bortézomib, le vismodégib, la cladribine, pour

mémoire le catumaxomab;


− des hypo tenseurs : les bêta bloquants ; la prazosine ; le losartan ;

− un hypo cholestérolémiant : l’ézétimibe ;

− un hypo glycémiant : pour mémoire la rosiglitazone ;

− un médicament ayant un effet hormonal : la tibolone ;



− un anti -infectieux : la telbivudine ;

− des anti biotiques : la colistine ; la quinupristine + dalfopristine ;

− des anti tuberculeux : le pyrazinamide (douleurs liées à une hyper -

uricémie), l’éthambutol (douleurs liées à une hyper sensibilité) ;

− des anti parasitaires : les nitro-imidazolés ;

− un anti fongique : la terbinafine (associées à des rashs) ;

− un anti parkinsonien : la rasagiline ;


− un médicament diminuant la pression intra oculaire : le latanoprost

;

− des anti asthmatiques : le montélukast, l’omalizumab, les cromones

;


− des anti dépresseurs : les in hibiteurs dits sélectifs de la recapture

de la sérotonine (IRS) ; la miansérine, la mirtazapine ; la

venlafaxine ;


− les anti -TNF alpha ;

− des médicaments utilisés dans certaines inflammations : la

sulfasalazine (douleurs liées à une hyper sensibilité), la mésalazine,

l’olsalazine ;


;



− un anti progestatif : la mifépristone ;



− les facteurs de croissance granulocytaire : le plerixafor ;

− un médicament utilisé dans la maladie de Cushing et l’acromégalie

: le pasiréotide ;

− des médicaments utilisés dans la mucopolysaccharidose de

type I et II : la laronidase, l’idursulfase ;

− un médicament utilisé dans le purpura thrombo pénique : le

romiplostim ;


− la gonadoréline ;


− etc.

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Fiches “Effets indésirables” - Troubles rhumatologiques - Fiche E20c

E20c Atteintes tendineuses médicamenteuses en bref 2018

Les atteintes tendineuses se manifestent principalement par une

douleur locale. Le terme tendinite est couramment employé pour

désigner diverses atteintes inflammatoires ou non du tendo n ou

des tissus périphériques tels que la gaine.


Des douleurs localisées au niveau des tendo ns sont les premiers

signes d’appel des atteintes tendineuses. Elles sont uni- ou

bilatérales et surviennent surtout lors de la mise en tension des

tendo ns. Elles sont parfois présentes au repos. Tous les tendo ns

sont susceptibles d’être atteints.

La douleur s’accompagne parfois d’un œdème, d’un érythème,

d’une augmentation de la chaleur locale, de nodules, de faiblesses

musculaires, d’une raideur de l’articulation, etc. Parfois, des atteintes

fonctionnelles plus ou moins invalidantes se manifestent par une

diminution de l’amplitude des mouvements, ou l’impossibilité de

réaliser certains gestes en fonction du tendo n atteint.

Les douleurs des atteintes tendineuses persistent d’autant plus

longtemps que les facteurs de survenue ou aggravant les lésions

n’ont pas été identifiés puis éliminés. Elles régressent ensuite le

plus souvent lentement en quelques semaines à quelques mois.

La principale complication est la rupture partielle ou complète du

tendo n, qui se manifeste souvent par une douleur vive et soudaine.

En l’absence de test diagnostique simple, fiable et rapide, il est

vraisemblable que certaines atteintes tendineuses ne sont pas

reconnues comme telles, mais confondues avec des arthralgies

ou d’autres troubles musculosquelettiques mal cernés.

Et aussi :

− un in hibiteur de l’aromatase : l’anastrozole ;

− des rétinoïdes : l’isotrétinoïne, l’acitrétine, et pour mémoire

l’étrétinate ;


− un anti biotique : l’oritavancine ;

− etc.


tendineuses majore ce risque.

MESURE À PRENDRE. Quand l’emploi d’un médicament

connu pour exposer à des atteintes tendineuses est envisagé,

il est utile de prendre en compte les facteurs de

risque individuels d’atteintes tendineuses dans la balance bénéfices-risques.

Il est prudent, pendant la durée de l’exposition à un

tel médicament, de limiter autant que possible les facteurs de

risque, dont la pratique sportive intensive. Communiquer aux

patients les signes évocateurs d’atteinte tendineuse permet d’envisager

tôt le rôle du médicament et son arrêt afin d’éviter l’aggravation

de l’atteinte, les séquelles et la rupture du tendo n.

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Les causes des atteintes tendineuses sont mal connues. Le plus

souvent, plusieurs facteurs sont associés et sont à prendre en

compte pour en prévenir l’apparition, surtout : la répétition de

certains gestes ou des efforts physiques particuliers dans le

cadre d’activités professionnelles ou sportives ; des mouvements

extrêmes ou effectués en position inadéquates ; des anomalies de

postures ; des lésions préexistantes du tendo n ; des médicaments.

Étant donnés le nombre et la diversité de ces facteurs, le rôle du

médicament est parfois évoqué tardivement, ce qui augmente le

risque de séquelles.


des atteintes tendineuses

Les atteintes tendineuses d’origine médicamenteuse exposent à

des séquelles invalidantes qui dépendent de la gravité de la lésion

initiale et de la durée d’exposition au médicament.

Les mécanismes évoqués à l’origine des atteintes tendineuses

d’origine médicamenteuse sont une toxicité directe sur les tendons

ou des troubles immuno allergiques ou vasculaires (telles que

des nécroses tendineuses ischémiques).

Peu de médicaments sont connus pour exposer à des atteintes

tendineuses.

Les médicaments qui exposent à des atteintes tendineuses sont

principalement :

− les fluoro quinolones y compris en monodose ou par voie

auriculaire ;

− les statines ;

− les corti coïdes quelle que soit la voie d’administration ;

− etc.



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Fiches “Effets indésirables” - Troubles urinaires et rénaux - Fiche E22a

E22a Rétentions d’urine médicamenteuses en bref

Une rétention d’urine est une accumulation d’urine dans la vessie.

Elle est liée à l’impossibilité de vider la vessie et aboutit à sa

distension.

La rétention d’urine cause parfois une incontinence d’urine, liée à

l’évacuation involontaire partielle du contenu de la vessie (miction

par regorgement). Quand la rétention d’urine survient brutalement,

elle cause souvent une gêne voire des douleurs abdominales

basses. Le patient est parfois agité et angoissé. En cas de rétention

chronique, le patient ne souffre pas le plus souvent.

La rétention d’urine est liée soit à une obstruction sur l’urètre par

une tumeur, une lithiase ou un caillot, soit à des maladies qui

réduisent la contraction ou interfèrent avec la relaxation de l’urètre.

La cause la plus fréquente est l’hyper trophie bénigne de la prostate.

Des rétentions d’urine surviennent aussi en post-partum et

en postopératoire.

Un médicament expose d’autant plus à des rétentions d’urine que

d’autres causes de rétention d’urine sont déjà présentes.

Certains médicaments causent ou aggravent des rétentions d’urine :

les atropiniques et les sympatho mimétiques notamment.

L’association de plusieurs médicaments qui exposent à des rétentions

d’urine majore ce risque.

Les atropiniques

Des difficultés mictionnelles voire des rétentions d’urine sont un

effet indésirable des médicaments ayant un effet atropinique.

Certains patients sont davantage sensibles aux effets atropiniques.

Les patients qui ont une prédisposition à la rétention d’urine,

notamment en cas d’hyper trophie bénigne de la prostate, sont

particulièrement exposés à l’aggravation de leur trouble.

L’association de médicaments ayant un effet atropinique expose à

une addition de leurs effets, y compris de leurs effets indésirables.







l’amantadine ;












ou de tropicamide ;

− etc.












− etc.

Les sympatho mimétiques

La stimulation des récepteurs alpha -1 cause une contraction des

muscles lisses, y compris les sphincters urinaires, avec difficultés

mictionnelles voire rétention d’urine.

















sévères ;





− etc.

Varia

Les opioïdes dont le lopéramide exposent à des rétentions urinaires

ainsi que pour mémoire la rétigabine, un anti épileptique.

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Fiches “Effets indésirables” - Troubles urinaires et rénaux - Fiche E22b

E22b Œdèmes médicamenteux en bref

Pour maintenir le volume plasmatique, le rein retient ou excrète

de l’eau et du sodium. En cas de rétention excessive, l’eau s’accumule,

d’abord dans l’espace interstitiel, c’est-à-dire l’espace hors

des vaisseaux et hors des cellules. Chez un adulte, quand l’excès

du volume interstitiel atteint environ 2,5 litres à 3 litres, l’œdème

devient sym ptomatique.


Les sym ptômes varient selon la localisation de l’œdème : dyspnées

en cas de localisation pulmonaire, distensions abdominales en cas

de localisation péritonéale (ascites), gonflements sous la peau en

cas notamment de localisation au niveau des membres inférieurs,

etc. La prise de poids est aussi un signe évocateur d’œdème.


Des œdèmes, parfois généralisés, résultent d’une altération de

l’hémodynamique capillaire, d’une vasodilatation, d’une rétention

de sodium et d’eau par le rein ou d’une diminution de la pression

oncotique notamment en cas d’hypo albuminémie. Les mécanismes

sont parfois associés.

Des œdèmes surviennent par exemple en cas de réduction du

débit cardiaque dans l’insuffisance cardiaque. La diminution du

flux sanguin rénal entraîne une réabsorption de sodium et d’eau

par le rein.

La cirrhose entraîne des œdèmes du fait d’hypo albuminémie ou

d’hyper tension portale.

Des œdèmes surviennent aussi en cas de rétention de sodium

et d’eau dans certaines maladies rénales telles qu’un syndrome

néphrotique du fait de l’hypo albuminémie ou d’une insuffisance

rénale.

Des œdèmes localisés sont liés à d’autres mécanismes, notamment

par fuite capillaire : des réactions allergiques, une inflammation,

un traumatisme, ou des obstructions veineuses ou lymphatiques.

Pendant la grossesse et en période prémenstruelle, la rétention

de sodium et d’eau est particulièrement importante.

De rares syndromes de fuite capillaire, un syndrome inflammatoire

généralisé médié par les cyto kines, associent tachycardie,

hypo tension artérielle, œdème dont des œdèmes pulmonaires et

péricardiques, insuffisances d’organes.

Un médicament expose d’autant plus à des œdèmes par rétention

de sodium et d’eau que d’autres causes de rétention de sodium

et d’eau sont déjà présentes.

− des anti andro gènes : le flutamide, le bicalutamide, le nilutamide ;








− etc.

Et aussi :


l’imatinib ;





téduglutide ;

− etc.

L’association de plusieurs médicaments qui exposent à des œdèmes

par rétention de sodium et d’eau majore le risque.

• Certains vasodilatateurs ou hypo tenseurs

Certains médicaments vasodilatateurs ou hypo tenseurs causent

des œdèmes. Ce sont principalement :

• des in hibiteurs calciques surtout du groupe des dihydro pyridines :

l’amlodipine, la félodipine, l’isradipine, la lercanidipine, la manidipine,

la nicardipine, la nifédipine, la nimodipine, la nitrendipine,

pour mémoire la lacidipine ;

• les alpha -1 bloquants ;

• le minoxidil ;

• Et aussi

De rares syndromes de fuite capillaire, un syndrome inflammmatoire

généralisé avec des œdèmes, sont causés par des cyto toxiques

tels que la cytarabine, la gemcitabine, le sirolimus; l’interleukine-2,

le filgrastim, l’interféron alfa et des rétinoïdes.

Le pramipexole, un agoniste dopaminergique, et le docétaxel

entraînent des œdèmes sans que le mécanisme soit connu.


exposant à des œdèmes, mieux vaut informer le

patient de ce risque et des signes évocateurs tels qu’une

prise de poids, et rechercher d’autres facteurs éventuels de survenue

d’œdèmes par rétention de sodium et d’eau. Face à des

œdèmes sans cause clinique identifiée, mieux vaut penser au rôle

du médicament.

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aggravent des œdèmes

• Rétention d’eau et de sodium

Les principaux médicaments qui causent ou aggravent une rétention

d’eau et de sodium sont :



− les opioïdes ;





rosiglitazone ;


− des anti estro gènes : le tamoxifène, le torémifène, l’ospémifène ;



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Fiches “Effets indésirables” - Troubles urinaires et rénaux - Fiche E22c

E22c Incontinences d’urine médicamenteuses en bref

Les incontinences urinaires sont définies comme des pertes

involontaires d’urine. Le système nerveux autonome a un rôle

essentiel dans la continence urinaire. Le système sympathique

active les récepteurs alpha -1 à l’origine de la contraction des

muscles lisses, dont celui du sphincter vésical, et in hibe les contractions

du détrusor, le muscle de la vessie. À l’inverse, le système

parasympathique (alias cholinergique) permet l’écoulement des

urines, autrement dit la miction, en activant la contraction du

détrusor, et en in hibant le système sympathique, ce qui relâche

le sphincter vésical.

Conséquences cliniques : surtout

un impact psychologique

Les sym ptômes cliniques associés aux incontinences urinaires

dépendent de la cause et du type d’incontinence.

Les incontinences urinaires d’effort, liées notamment à une insuffisance

du sphincter urétral, surviennent en cas d’hyper pression

abdominale, d’effort physique, etc.

Les incontinences urinaires par impériosité se manifestent par

des contractions inopinées du détrusor que le patient ne peut

réprimer, sans sym ptôme annonciateur.

Les incontinences par regorgement, conséquences de rétentions

d’urines, se manifestent par des fuites permanentes ou fréquentes,

une vidange incomplète de la vessie, un jet urinaire intermittent ou

faible, des difficultés à commencer à uriner, des mictions fréquentes.

Les énurésies sont des incontinences survenant pendant le sommeil.

Les incontinences fonctionnelles sont liées notamment à une

difficulté à se rendre seul aux toilettes ou à une augmentation du

volume des urines.

Les incontinences urinaires ont un retentissement souvent important

sur la qualité de vie. Elles contribuent aussi à créer un milieu

humide qui fragilise la peau. Elles ne sont pas associées à une

augmentation de la mortalité, mais compliquent les soins aux

patients. Dans le cas des incontinences par regorgement, les

complications sont liées à la rétention urinaire avec des risques

de conséquences délétères sur le haut appareil urinaire.

Les incontinences urinaires sont un facteur de risque de chutes.


De nombreuses affections ou situations exposent à des incontinences

urinaires. Certaines sont liées à des atteintes de l’appareil

urinaire et d’autres ne l’affectent pas directement :

• des modifications de l’appareil urinaire liées à l’âge : augmentation

de la prévalence des contractions involontaires ou au

contraire diminution de la contractilité du détrusor, anomalies

pelviennes suite à des grossesses ou des accouchements

notamment, etc. ;

• des affections locales : infections urinaires, tumeurs, compressions

de la vessie par un fécalome, obstructions de l’urètre par

un adénome prostatique, etc. ;

• des séquelles d’interventions chirurgicales : chirurgies de la

prostate, hystérectomies ;

• des affections touchant le système nerveux : accidents vasculaires

cérébraux, scléroses en plaques, diabètes exposant à des

neuro pathies périphériques, maladies de Parkinson, lésions

traumatiques de la moelle épinière, etc. ;

• des difficultés à se rendre seul aux toilettes : troubles de la

marche, diminution de la dextérité, troubles neuro psychiques

(confusions, somnolences, dépressions, etc.), environnement

mal adapté, etc. ;

• une augmentation du volume des urines : prise de grande

quantité de liquide, hyper glycémie, diabète insipide, prise de

diurétique, etc.


une incontinence urinaire

















hyper activité ;



















− etc.

Et aussi :

− le sildénafil, le métoclopramide, la clonidine, la moxonidine, les

diurétiques, le baclofène, le dantrolène, l’oxybate de sodium,

l’acide valproïque, la néostigmine, la pilocarpine, la goséréline,

le bortézomib, le témozolomide, le bélatacept, la toxine

botulique, etc. ;

− les médicaments qui entraînent ou aggravent des rétentions

urinaires. Ils exposent à des incontinences par regorgement ;


− etc.

MESURE À PRENDRE. Le risque d’incontinence urinaire

médicamenteuse est particulièrement à prendre en compte

chez les patients exposés à un ou plusieurs autres facteurs

d’incontinences urinaires, notamment les patients âgés. Mieux

vaut éviter l’association de plusieurs médicaments exposant à

des incontinences urinaires. Avant l’introduction d’un médicament

susceptible de causer ou d’aggraver une incontinence urinaire,

cette éventualité est à prévoir et à discuter avec le patient ou son

entourage. Devant une incontinence urinaire, évoquer le rôle d’un



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Fiches “Effets indésirables” - Troubles urinaires et rénaux - Fiche E22c

médicament parmi les autres causes permet parfois de rétablir la

continence en arrêtant le médicament ou en diminuant la dose,

et d’éviter ainsi les effets indésirables d’autres prises en charge.

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Fiches “Effets indésirables” - Troubles urinaires et rénaux - Fiche E22d

E22d Lithiases urinaires médicamenteuses en bref

Une lithiase correspond à la formation de calculs dans une glande

ou un réservoir. Un calcul urinaire est un arrangement cristallin

composé autour d’une matrice organique, anormalement présent

dans les voies urinaires.

Les calculs composés de calcium (en général de l’oxalate de

calcium ou du phosphate de calcium en proportions variables)

sont les plus fréquents. On parle alors de lithiase calcique. Les

calculs contenant de la cystine (lithiase cystinurique) ou de l’acide

urique (lithiase urique) ou du phosphate de magnésium ou d’ammoniaque

(lithiase phosphoammoniacomagnésienne ou struvite)

sont moins fréquents.

Dans le cas d’une lithiase urinaire, les calculs sont formés dans

les calices rénaux et migrent dans les uretères.


Les lithiases urinaires sont parfois asym ptomatiques ou se

manifestent avec des sym ptômes atypiques : vagues douleurs

abdominales, douleurs aiguës d’un côté, nausées, impériosités mictionnelles,

difficultés à uriner, douleurs testiculaires ou péniennes.

Quand elles provoquent l’obstruction d’une voie urinaire haute, un

syndrome douloureux aigu et intense, unilatéral lomboabdominal,

ou colique néphrétique, est fréquent. Ces douleurs résultent de

la mise en tension brutale d’une voie excrétrice du haut appareil

urinaire en amont de l’obstruction. Les complications dépendent

de l’obstruction et de sa durée.


L’obésité, une quantité de liquide absorbée insuffisante, un régime

riche en protéines ou en hydrates de carbones raffinés et le sel

exposent à un risque accru de lithiases urinaires. D’autres situations

cliniques contribuent à leur formation : maladie inflammatoire de

l’intestin, hyper uricémie, hyper parathyroïdie primaire, sarcoïdose,

hyper oxalurie primaire, ou mucoviscidose.

Les facteurs qui favorisent les lithiases d’oxalate de calcium

sont : une hyper calciurie, une hyper oxalurie ou une oligurie ; la

chirurgie bariatrique.

Les infections urinaires par des germes produisant une uréase tels

que ceux du genre Proteus contribuent à la formation de lithiases

phosphoammoniacomagnésiennes.

Une hyper uricémie et un pH urinaire acide exposent à un risque

accru de lithiases urinaires uratiques ; et une hyper cystinurie à

un risque accru de lithiases cystiniques.

Rarement, des médicaments contribuent aussi à la formation de

calculs en affectant le métabo lisme de l’oxalate de calcium ou des

bases puriques ; ou entrent eux-mêmes dans la composition de

calculs urinaires, composés alors de sub stances médicamenteuses

peu solubles avec une forte excrétion urinaire.

Un médicament expose d’autant plus à des calculs urinaires que

d’autres causes de lithiase urinaire sont déjà présentes.


aggravent une lithiase urinaire

• Des médicaments exposent à la formation de calculs de calcium

(phosphate de calcium ou oxalate de calcium) en modifiant la

composition des urines. Ce sont notamment :

− des in hibiteurs de l’anhydrase carbonique, qui augmentent

le pH de l’urine et exposent à la précipitation du phosphate

de calcium, tels que l’acétazolamide, le dorzolamide, le topiramate,

le zonisamide ;

− la vitamine C à forte dose (oxalate de calcium) ;

− etc.

• Des médicaments exposent à la formation de calculs d’acide

urique. Des médicaments exposent à la formation de calculs

d’acide urique : ce sont les uricosuriques tels que le probénécide,

et les médicaments qui causent des hyper uricémies. La

méthionine diminue le pH urinaire (acidification des urines)

et augmente le risque de calcul d’acide urique ou cystinique.





− pour mémoire un hypo tenseur in hibiteur de la rénine :

l’aliskirène ;



le pirétanide ; les diurétiques thiazidiques tels que l’hydrochloro

thiazide ; le triamtérène ;















− un antagoniste de la vasopressine hyper natré miant : le

tolvaptan ;

− etc.

• Des médicaments entrent eux-mêmes dans la composition de

calculs urinaires. Ce sont principalement :

− des anti viraux : l’atazanavir, l’indinavir, la rilpivirine ;

− des anti biotiques : la sulfadiazine, la ceftriaxone ;

− le triamtérène, un diurétique ;

− des anti acides ;

− l’allopurinol, un hypo uricémiant ;

− des anti épileptiques : le felbamate, pour mémoire la rétigabine ;

− la guaïfénésine, un expectorant ;

− les métabolites du sulindac, un anti -inflammatoire non stéroïdien

;

− etc.

• Les médicaments qui entraînent une cristallurie sont principalement

:

− des anti viraux : l’aciclovir, le valaciclovir, le darunavir ;

− des anti biotiques : les sulfamides notamment la sulfadiazine

et le sulfaméthoxazole ; la ciprofloxacine ; l’amoxicilline ;


− des in hibiteurs de la protéase du HIV : l’indinavir et l’atazanavir

;

− les fortes doses de vitamine C, l’orlistat entraînent des dépôts

d’oxalate dans les reins ;

− les préparations coliques à base de phosphate de sodium

entraînent des dépôts de calcium dans les reins ;

− etc.



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Fiches “Effets indésirables” - Troubles urinaires et rénaux - Fiche E22d


susceptible de causer ou d’aggraver une lithiase

urinaire, mieux vaut informer le patient de boire de l’eau

en grande quantité.

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Fiches “Effets indésirables” - Troubles urinaires et rénaux - Fiche E22e

E22e Colorations des urines médicamenteuses en bref 2018

En dehors de toute maladie, la couleur des urines est variable. Son

intensité varie avec la diurèse. La couleur varie selon les conditions

de l’observation : délai écoulé depuis la miction, présence

éventuelle d’eau de javel dans la cuvette des toilettes, notamment.

Une coloration inhabituelle des urines est en général considérée

comme un sym ptôme alarmant par les patients.


Une coloration inhabituelle des urines est parfois liée à l’ingestion

de certains aliments notamment la betterave rouge, des mûres

ou des carottes.

Une coloration inhabituelle des urines révèle parfois une hématurie,

une hémoglobinurie, une myo globinurie, une cholestase,

une infection urinaire, une porphyrie, ou des déficits enzymatiques

rares tels qu’une alcaptonurie ou une tyrosinurie.

Un changement de couleur révèle aussi parfois un effet indésirable

d’un médicament : une hématurie sous anti coagulant par exemple.

Certains médicaments colorent aussi les urines par leur présence

dans les urines et sans que cela révèle un trouble sous-jacent.

Un médicament expose d’autant plus à des colorations des urines

que d’autres causes de coloration des urines sont déjà présentes.

− des myo relaxants : le méthocarbamol (coloration en brun-noir

ou vert), le dantrolène (coloration en orange) ;

− un anti oxydant : l’idébénone (coloration en rouge-brun) ;

− etc.

L’association de plusieurs médicaments qui exposent à des colorations

des urines majore ce risque.

MESURE À PRENDRE. Un changement de couleur des

urines n’est pas forcément alarmant. À côté de la recherche

d’une hématurie, d’une cholestase, d’une myo globinurie,

etc., de l’ingestion de certains aliments, des médicaments, parfois

pris en automédication, colorent parfois les urines sans causer

d’effet indésirable. Avoir ces informations en mémoire permet de

limiter les examens inutiles ou de rassurer les patients.

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Médicaments qui colorent les urines

sans causer d’autres troubles

Les médicaments qui colorent les urines par leur présence dans

les urines sans causer d’autres troubles sont notamment :

− des laxatifs anthraquinoniques : séné, cascara, rhubarbe ; la

diacéréine, un médicament utilisé dans l’arthrose et dérivé de

l’anthraquinone (coloration en brun jaune à pH acide et rouge

à pH alcalin) ;

− des agents diagnostiques : le bleu de méthylène (coloration

en bleu), la fluorescéine par voie IV (coloration en jaune fluo) ;

− des anti -infectieux : le métronidazole (coloration en brun rouge),

la rifabutine (coloration en orange-rouge), la rifampicine (coloration

en orange-rouge) ;

− etc.

Et aussi :

− un anti andro gène non stéroïdien : le flutamide (colorations

des urines en jaune vert liées au flutamide et ses métabolites) ;

− un médicament du traitement de la lèpre : la clofazimine (coloration

en brun-rouge)

− des chélateurs du fer : la défériprone, la déferoxamine (coloration

en rouge ou brun liée à l’élimination du fer chélaté) ;

− des vitamines : l’hydro xocobalamine (alias vitamine B12) (coloration

en rouge foncé), la riboflavine (alias vitamine B2) (coloration

en jaune brillant) ;

− un anti parkinsonien : la lévodopa (coloration en rouge ou urines

foncées) ;

− des antalgiques : le métamizole (alias noramidopyrine)(coloration

en rouge-rose), pour mémoire la phénacétine (colorations

rouge-rose, brun-rouge, jaune) ;

− un anti -inflammatoire : la sulfasalazine (coloration en jauneorange)

;

− un hypo tenseur : la méthyldopa (coloration en brun-orangé en

présence d’eau de javel) ;

− un diurétique : le triamtérène (coloration en bleu) ;

− un anti tumoral : la mitoxantrone (coloration en bleu-vert) ;

− un anti dépresseur : l’amitriptyline (coloration en bleu-vert) ;

− un anesthésique : le propofol (coloration en bleu-vert) ;

− un anti biotique : la nitrofurantoïne (coloration en brun) ;



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Fiches “Effets indésirables” - Troubles urinaires et rénaux - Fiche E22f

E22f Insuffisances de la fonction érectile d’origine médicamenteuse en bref 2018

La fonction érectile fait intervenir des facteurs vasculaires, neurologiques,

hormonaux et psychiques. Que les troubles soient permanents

ou épisodiques, leur prévalence augmente avec l’âge.


Les insuffisances de la fonction érectile correspondent à l’incapacité

pour un homme d’avoir ou de maintenir une érection suffisante

pour permettre la réalisation d’un acte sexuel considéré par le

patient comme satisfaisant.


Les causes des insuffisances de la fonction érectile sont multiples,

parfois associées chez un même patient : des troubles psychiques

(dont l’anxiété et la dépression), des troubles vasculaires, principalement

par insuffisance d’apport de sang artériel dans les corps

caverneux, des troubles neuro logiques périphériques ou centraux

(dont les lésions traumatiques de la moelle épinière, la sclérose

en plaques) ; parfois des troubles endo criniens ou hormonaux

(hypo gonadisme, hyper prolactinémie, hypo thyroïdie) ; des malformations

du pénis (sclérose des corps caverneux dite maladie

de La Peyronie, microphallus). L’alcool et le tabac sont d’autres

facteurs qui exposent à des insuffisances érectiles.

L’hyper tension artérielle, l’athérosclérose, l’obésité, le diabète,

l’insuffisance rénale augmentent la fréquence des insuffisances

de la fonction érectile.

De nombreux médicaments sont impliqués.


des insuffisances érectiles

Les médicaments qui exposent à des insuffisances de la fonction

érectile du pénis sont principalement :

− ceux qui diminuent l’afflux périphérique de sang, tels que des

hypo tenseurs ;

− les vasoconstricteurs ;

− les sympatho mimétiques alpha ;

− les médicaments qui exposent à des neuro pathies périphériques ;

− les médicaments qui ont des effets anti andro gènes ;

− des médicaments qui agissent sur le psychisme ;

− etc.

• Hypotenseurs

Les médicaments hypo tenseurs sont principalement : les

diurétiques, les bêta bloquants, les in hibiteurs calciques, les

in hibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans, les

hypo tenseurs centraux tels que la clonidine, la guanfacine

utilisée aussi dans le déficit de l’attention avec hyper activité,

la méthyldopa, la rilménidine.


• Vasoconstricteurs



− les triptans ;


















− etc.

• Médicaments qui exposent à des neuro pathies périphériques




− des cyto toxiques dérivés du platine : le cisplatine, l’oxaliplatine

;

− des cyto toxiques taxanes : le docétaxel, le paclitaxel, le

cabazitaxel ;




pomalidomide, le bortézomib, le carfilzomib, l’ixazomib,

l’éribuline ;


la pentamidine ;

− l’almitrine ;

− etc.


Et aussi :


de l’endo thélium vasculaire) : le sorafénib, le bévacizumab ;

− des anti tumoraux in hibiteurs de tyrosine kinases dirigés contre

d’autres récepteurs : le crizotinib, le ponatinib ;

− d’autres anti tumoraux : l’ixabépilone, la tasonermine, la cladribine,

la nélarabine, la capécitabine, la brentuximab védotine,

le trioxyde d’arsenic, l’azacitidine, la trastuzumab emtansine ;

− des médicaments à visée cardio vasculaire : le flécaïnide,

l’amiodarone, les statines ;

− un hypo glycémiant : la metformine, via une carence en

vitamine B12 ;



de la transcriptase inverse du HIV notamment la stavudine,

la didanosine ; des in hibiteurs de la protéase du HIV,

l’étravirine et pour mémoire le saquinavir ; et l’enfuvirtide ;

− d’autres anti -infectieux : les fluoro quinolones, le linézolide,

le tédizolid, l’isoniazide, l’éthambutol, l’association sulfaméthoxazole

+ triméthoprime (alias cotrimoxazole), l’itraconazole,

la griséofulvine, l’amphotéricine B, la flucyto sine, la

telbivudine ;


− des immuno dépresseurs faibles ayant une activité antipaludique

: la chloro quine, l’hydro xychloro quine ;

− des immuno dépresseurs : le léflunomide, le tériflunomide, les

sels d’or, la sulfasalazine, la mésalazine, l’olsalazine ;


− la vitamine B6 (alias pyridoxine) à fortes doses ;

− des médicaments utilisés dans la goutte : la colchicine, l’allopurinol

;

− des agents photosensibilisants : le porfimère et la témoporfine ;

− un médicament utilisé dans la maladie de Gaucher : le

miglustat ;

− les crèmes adhésives dentaires contenant du zinc ;

− etc.

• Antiandro gènes



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Fiches “Effets indésirables” - Troubles urinaires et rénaux - Fiche E22f

Les médicaments qui ont un effet anti andro gène sont principalement

:

− des in hibiteurs de la 5-alpha -réductase : le dutastéride, le

finastéride ;

− des agonistes de la gonadoréline : la goséréline, la leuproréline,

la triptoréline et pour mémoire la buséréline ;

− un antagoniste de la gonadoréline : le dégarélix ;


le bicalutamide ;



− un anti -histaminique H2 : la cimétidine ;

− etc.

• Dépression







anti cholinestérasiques tels que le donépézil, la rivastigmine,

la galantamine ; la varénicline ; l’atomoxétine ; l’interféron

bêta ; pour mémoire l’indoramine, la flunarizine ;








− des médicaments anti -infectieux : les fluoro quinolones ;

l’interféron alfa (pégylé ou non), la ribavirine, l’enfuvirtide,

l’éfavirenz, la rilpivirine, et d’autres anti rétro viraux ; la méfloquine

; la cyclosérine ;



− un antagoniste des récepteurs H3 de l’histamine autorisé

dans la narcolepsie : le pitolisant ;

− etc.




non psychiatriques tels que la duloxétine, exposent à des

idées suicidaires en particulier chez les enfants, les adolescents

et les adultes jeunes.

Et aussi :

− des médicaments à visée cardio vasculaire : le disopyramide,

le flécaïnide, des bêta bloquants, la nifédipine, le diltiazem,

la clonidine, la moxonidine, la guanfacine, la rilménidine, la

méthyldopa ;

− des hypo glycémiants : des gliptines telles que la sitagliptine ;


− des médicaments ayant un effet hormonal : des progestatifs,

l’exémestane, la tibolone, le raloxifène, le tamoxifène ;


la chloro quine ;

− des anti fongiques : la terbinafine, la griséofulvine ;





− un peptide analogue de l’hormone para thyroïdienne, le tériparatide,

l’hormone para thyroïdienne recombinante ;

− des médicaments utilisés en urologie : le finastéride, le

dutastéride, le flutamide, le nilutamide, le bicalutamide, le

diéthylstilbestro l ;

− etc.

Et aussi :

D’autres médicaments exposent à des insuffisances d’érection,


− des hypo lipidémiants : les statines, les fibrates ;


− des anti épileptiques : le topiramate, la prégabaline ;


− un anti tumoral : le lénalidomide ;

− un anti tumoral in hibiteur de tyrosine kinases avec un effet anti -

-VEGF (facteur de croissance de l’endo thélium vasculaire) : le

sorafénib ;

− le lopinavir ;

− pour mémoire la sibutramine ;

− etc.

L’association de plusieurs médicaments qui exposent à des insuffisances

érectiles majore ce risque.


exposer à des insuffisances de la fonction érectile est

envisagé, les facteurs de risque du patient sont à prendre

en compte. Il importe aussi de l’informer de cet effet indésirable.

En cas d’insuffisance de la fonction érectile, le rôle du médicament

est à évoquer parmi les diverses causes, en tant que facteur causal

ou en tant que facteur aggravant.

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Fiches “Mécanismes”

M1 Le syndrome atropinique en bref

Le syndrome atropinique (alias anti cholinergique) est lié soit à une

intoxication par des plantes (telle la belladone) ou des produits

industriels, soit à des médicaments.

Les effets atropiniques se manifestent sur de nombreux organes

et fonctions et sont classés en effets périphériques et centraux.

Des effets atropiniques périphériques

Les effets atropiniques périphériques associent :

• mydriases, visions troubles liées à un trouble de l’accommodation

;

• crises de glaucome aigu par fermeture de l’angle iridocornéen ;

• diminutions des sécrétions : sécheresses buccales, sécheresses

oculaires, diminution des sécrétions bronchiques, diminutions

de la transpiration ;

• nausées, constipations ;

• reflux gastro-œsophagiens ;

• difficultés à uriner ;

• bradycardies transitoires suivies de tachycardies.

Des effets atropiniques centraux

Les effets atropiniques centraux associent :

• confusions, désorientations, hallucinations visuelles, agitations,

irritabilités, délires, troubles mnésiques, agressivités.

L’association de médicaments atropiniques

cause une addition des effets indésirables

Les effets indésirables des médicaments atropiniques s’additionnent.

Les conséquences cliniques les plus graves sont :

• des rétentions urinaires ;

• des iléus paralytiques ;

• des crises de glaucome aigu à angle fermé ;

• des pseudo démences avec confusions, désorientations, troubles

de la mémoire et troubles du comportement.


atropiniques majore ce risque.

Les patients à risques

Les patients âgés sont plus sensibles que d’autres aux effets

indésirables centraux des atropiniques.

Les patients ayant des troubles du transit intestinal, un angle

iridocornéen étroit, un reflux gastro-œsophagien, ou une prédisposition

à la rétention d’urine telle qu’une hyper trophie bénigne de la

prostate, sont exposés à un risque d’aggravation de leur trouble.

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Selon les situations, effets thérapeutiques

ou indésirables






l’amantadine ;












ou de tropicamide ;

− etc.












− etc.

Un médicament expose d’autant plus à un syndrome atropinique

que d’autres causes de syndrome atropinique sont déjà présentes.



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Fiches “Mécanismes” - Fiche M2

M2 Les sympatho mimétiques en bref

Les sub stances sympatho mimétiques ont des effets semblables

à ceux produits par la stimulation du système sympathique, alias

adrénergique.

Les trois sub stances sympatho mimétiques physiologiques sont

l’adrénaline, la nor adrénaline, et la dopamine. Ce sont des catécholamines.

Elles agissent sur des récepteurs dits adrénergiques

présents dans l’ensemble de l’organisme, y compris le système

nerveux central. On en distingue plusieurs types.

Les hormones thyroïdiennes augmentent la sensibilité des récepteurs

aux catécholamines.

Les effets cliniques des sympatho mimétiques varient selon que

leur action est directe ou indirecte, selon les récepteurs impliqués,

selon les organes, et selon les sub stances.

Leurs inter actions sont complexes à analyser et à prévoir.

On parle d’action directe lorsque la sub stance stimule directement

les récepteurs adrénergiques, et d’action indirecte lorsque la substance

provoque une libération des catécholamines des vésicules

de stockage des terminaisons nerveuses ou une in hibition de leur

recapture présynaptique.

Un médicament expose d’autant plus à des effets indésirables

sympatho mimétiques que d’autres causes d’effets indésirables

sympatho mimétiques sont déjà présentes.

Les récepteurs du système sympathique

On distingue deux grands types de récepteurs adrénergiques :

alpha et bêta . Eux-mêmes sont divisés en alpha -1 (postsynaptiques),

alpha -2 (présynaptiques) et bêta -1 (cardiaques), bêta -2

(bronchiques, vasculaires, utérins) et bêta -3 (tissu adipeux, vessie,

tractus digestif, cardiaque). Un autre groupe distinct de récepteurs

situés surtout dans le système nerveux central réunit les récepteurs

à la dopamine, dont plusieurs sous-types sont connus. Des

récepteurs D1 sont situés aussi au niveau des vaisseaux du rein

et du mésentère, et des artères coronaires.

• Stimulation des récepteurs alpha -1

La stimulation des récepteurs alpha -1, localisés en postsynaptique,

provoque une vasoconstriction, particulièrement au niveau des

vaisseaux de la peau et des muqueuses, des organes abdominaux,

et des reins. Les conséquences sont une hyper tension artérielle

susceptible de causer une hémorragie cérébrale ou un œdème

pulmonaire, parfois avec une bradycardie réflexe compensatoire.

La stimulation des récepteurs alpha -1 provoque aussi une contraction

d’autres muscles lisses, dont l’utérus, et les sphincters urinaires,

ce qui cause des difficultés mictionnelles voire une rétention d’urine.

D’autre part, la stimulation des récepteurs alpha -1 provoque une

mydriase au niveau oculaire avec risque de glaucome aigu par

fermeture d’un angle étroit, une hyper sudation et une augmentation

de la salivation.

• Stimulation des récepteurs alpha -2

La stimulation des récepteurs alpha -2, localisés en présynaptique,

provoque surtout une in hibition de la libération des catécholamines,

avec hypo tension artérielle et bradycardie, et peut-être

une diminution de l’activité intestinale.

Elle joue un rôle pour diminuer la sécrétion d’insuline.

• Stimulation des récepteurs bêta -1

La stimulation des récepteurs bêta -1 cause une augmentation de

la fréquence et de la force de contraction cardiaque, une accélération

de la conduction et une augmentation de l’automaticité ; ce

qui expose à des troubles du ry thme cardiaque, des tachycardies,

des crises d’angor.


La stimulation des récepteurs bêta -2 provoque une vasodilatation

à l’origine d’une hypo tension artérielle, une broncho dilatation, une

relaxation utérine, une hypo kalié mie, un tremblement musculaire

et une diminution de la motilité intestinale.

Elle augmente la néoglucogenèse et la glyco génolyse et produit

aussi une libération d’insuline.


Des récepteurs bêta -3 sont présents dans le tissu adipeux avec

probablement un rôle dans la lipolyse et la thermogénèse, la

vessie avec un rôle dans sa relaxation, le tractus digestif, l’utérus

et le cœur mais leur rôle n’est pas connu.

• Stimulation des récepteurs D1

La stimulation des récepteurs D1 provoque une vasodilatation au

niveau rénal, mésentérique et coronaire.

Les sympatho mimétiques physiologiques

Les effets des 3 sympatho mimétiques physiologiques sont complexes

et influencés par leur affinité pour les divers récepteurs, par

les mécanismes de rétro contrôle et par la répartition des récepteurs.

L’adrénaline, alias épinéphrine, est un agoniste puissant des

récepteurs alpha , à fortes doses, et bêta , dès de faibles doses.

La nor adrénaline, alias norépinéphrine, est un agoniste puissant

des récepteurs alpha , et bêta -1 dans une moindre mesure, avec

peu d’effet sur les récepteurs bêta -2, ce qui expose à des hyper -

tensions artérielles sévères.

La dopamine à faible dose active les récepteurs D1. À forte dose,

elle active les récepteurs bêta -1, puis les récepteurs alpha .

Les médicaments sympatho mimétiques

Les sympatho mimétiques sont des analogues des catécholamines

qui agissent soit en stimulant directement les récepteurs adrénergiques

(tels que la phényl éphrine) soit indirectement. L’action

indirecte est liée à la libération de la nor adrénaline des vésicules de

stockage des terminaisons nerveuses. En pratique, la plupart des

sympatho mimétiques ont à la fois des actions directes et indirectes.

Certains sympatho mimétiques sont relativement sélectifs d’un

récepteur spécifique, mais ceci dépend de la dose, et les fortes

doses ont des effets sur tous les récepteurs.

Les catécholamines physiologiques sont peu ou pas actives par

voie orale et ont une durée d’effet très courte ; elles pénètrent peu

ou pas dans le système nerveux central.

Des analogues ont une action prolongée et sont actifs par voie

orale. La plupart d’entre eux pénètrent facilement dans le système

nerveux central et ont certains effets dits “stimulants centraux” :

anxiétés, peurs, agitations, insomnies, confusions, irritabilités,

céphalées, hallucinations. Des dyspnées, faiblesses, anorexies,

nausées et vomissements sont fréquents aussi.

L’association de plusieurs médicaments qui exposent à des effets

indésirables sympatho mimétiques majore ce risque.

• Phényléphrine (alias néosynéphrine), naphazoline,

oxymétazoline, tuaminoheptane

La phényl éphrine (alias néosynéphrine), la naphazoline, l’oxymétazoline

et le tuaminoheptane, qui sont utilisés comme vasoconstricteurs,

sont des sympatho mimétiques qui ont surtout un effet

agoniste alpha .



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• Éphédrine, pseudo éphédrine

L’éphédrine et la pseudo éphédrine sont des sympatho mimétiques

avec des effets directs et indirects, agonistes des récepteurs alpha

et bêta , et avec un effet stimulant du système nerveux central.

• Adrénaline, nor adrénaline

L’adrénaline, un agoniste puissant des récepteurs alpha et bêta , est

utilisée surtout dans les chocs anaphylactiques. La nor adrénaline,

un agoniste puissant des récepteurs alpha et bêta -1 adrénergiques,

avec peu d’effet sur les récepteurs bêta -2 adrénergiques, est utilisée

dans les collapsus.

• Midodrine

La midodrine est un sympatho mimétique direct avec une activité

agoniste alpha sélective, avec vasoconstriction périphérique sans

effet de stimulation cardiaque direct.

• Amphétamines : méthylphénidate, bupropione, sibutramine,

benfluorex

Les amphétamines telles que le méthylphénidate (utilisé surtout

dans certains cas d’hyper activité avec troubles de l’attention), la

bupropione (utilisée dans le sevrage tabagique), pour mémoire

la sibutramineet le benfluorex (des anorexigènes), sont des

sympatho mimétiques indirects.

• Isoprénaline

L’isoprénaline est un sympatho mimétique qui agit presque exclusivement

sur les récepteurs bêta , ce qui expose à des tachycardies

sévères.

• Bêta-2 stimulants

Les bêta -2 stimulants sont surtout utilisés pour leurs propriétés

broncho dilatatrices dans l’asthme et la broncho pneumo pathie

chronique obstructive.

Leurs propriétés utérorelaxantes ne sont guère efficaces sur les

menaces d’accouchement prématuré.

• Dobutamine

La dobutamine est un sympatho mimétique avec des effets directs

surtout sur les récepteurs bêta -1, et dans une moindre mesure

alpha et bêta -2 adrénergiques. Elle augmente la contractilité cardiaque

en cas d’insuffisance cardiaque aiguë.

• Clonidine, brimonidine, moxonidine

La clonidine, la brimonidine et la moxonidine sont des sympathomimétiques

agonistes des récepteurs alpha -2. Cependant les effets

centraux de la clonidine et de la moxonidine, avec diminution du

tonus sympathique, sont plus marqués que leur effet périphérique

sur la musculature lisse, ce qui explique leurs effets hypo tenseurs.

• Tramadol, tapentadol

Le tramadol et le tapentadol, des antalgiques opioïdes, ont une

activité sympatho mimétique alpha par in hibition de la recapture

de nor adrénaline.

• Mirabégron

Le mirabégron est un sympatho mimétique avec une activité

agoniste des récepteurs bêta -3 adrénergiques. Son efficacité est

mineure dans l’incontinence urinaire par impériosité.

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M3 Le syndrome sérotoninergique en bref

Le terme de “syndrome sérotoninergique” est apparu dans les

années 1980, pour la première fois appliqué à des observations

cliniques humaines, du fait de la similitude avec des syndromes

observés expérimentalement chez des animaux de laboratoire.

Les patients avaient présenté une agitation, des myo clonies, une

hyper réflexie et une sudation rapportées à une inter action entre un

in hibiteur de la mono amine oxydase (IMAO) et la clomipramine.

Dès les années 1950

En fait, dès les années 1950, des publications faisaient état

d’observations similaires, souvent graves voire mortelles. Ces

sym ptômes avaient été rapportés avec l’iproniazide, un IMAO

non sélectif, utilisé à l’époque comme anti tuberculeux ou comme

anti angoreux, avant qu’on ne découvre son effet anti dépresseur.

Dans ces observations, l’IMAO avait été associé avec un opioïde,

la péthidine.

Le “syndrome sérotoninergique” a aussi des similitudes sémiologiques

avec les syndromes carcinoïdes liés à des tumeurs

intestinales sécrétant de la sérotonine.

Depuis, de très nombreuses observations de “syndrome sérotoninergique”

ont été publiées, et l’intérêt pour ce syndrome

s’est amplifié avec la commercialisation et la large utilisation

des anti dépresseurs in hibiteurs dits sélectifs de la recapture de

la sérotonine (IRS).

Une cause médicamenteuse

La cause du syndrome sérotoninergique est médicamenteuse.

Ce syndrome est lié, le plus souvent, à l’association de deux

médicaments ayant chacun un effet sérotoninergique. Il existe

quelques cas liés à un seul médicament, souvent dans un contexte

de surdose. Parfois, le syndrome sérotoninergique survient lors

de l’introduction d’un médicament sérotoninergique trop tôt

après l’arrêt d’un autre médicament sérotoninergique à longue

demi-vie d’élimination.

Des sym ptômes surtout neuro psychiques,

neuro végétatifs et musculaires




Le groupe de travail inter actions médicamenteuses de l’Agence

française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps,

devenue depuis ANSM) a proposé la définition suivante : « (…)

apparition (éventuellement brutale, simultanée ou séquentielle)

d’un ensemble de sym ptômes pouvant nécessiter l’hospitalisation,

voire entraîner le décès. Ces sym ptômes peuvent être :

• d’ordre psychique (agitation, confusion, hypo manie, voire coma),

• végétatifs (hypo tension ou hyper tension, tachycardie, frissons,

hyper thermie, sudation),

• moteurs (myo clonies, tremblements, hyper réflexie, rigidité,

hyper activité),

• digestifs (dia rrhée) ».

Il est parfois difficile de distinguer le syndrome sérotoninergique

du syndrome malin des neuro leptiques, dont la définition est,

elle aussi, imprécise.

Une évolution parfois grave voire mortelle

La plupart des observations de syndrome sérotoninergique

décrivent quelques sym ptômes sans gravité, évoluant favorablement

très rapidement. Dans certains cas, des complications graves

surviennent, telles qu’une hyper thermie sévère, des convulsions

voire la mort.

Le traitement du syndrome sérotoninergique est uniquement symptomatique,

en service de soins intensifs dans les formes graves.

Le plus souvent des psychotropes

La liste des médicaments impliqués est longue. Il s’agit le plus

souvent de psychotropes.

Un médicament expose d’autant plus à un syndrome sérotoninergique

que d’autres causes de syndrome sérotoninergique

sont déjà présentes.











traités par :




l’imipramine ;



























− etc.


sérotoninergiques majore ce risque.

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M4 Effet dit antabuse en bref

L’effet dit antabuse est une réaction désagréable après ingestion

d’alcool éthylique, alias alcool, souvent provoquée par un

médicament. L’intensité et la durée des sym ptômes varient selon

les quantités d’alcool ingérées, les médicaments en cause, les

individus et leur équipement enzymatique. L’effet dit antabuse

survient parfois lors d’exposition à de très petites quantités d’alcool,

y compris sous forme d’excipient dans des médicaments,

dans certains topiques, certains produits de toilette (après-rasage,

parfum, etc.), les produits hydro alcooliques pour lavage des mains.

Le mécanisme d’un effet dit antabuse n’est pas totalement connu.

Le plus souvent, il est rapporté à l’accumulation d’un métabolite

toxique de l’alcool, l’acétaldéhyde. Cette situation se produit chez

les patients qui ont un déficit en enzyme qui métabolise l’acétaldéhyde,

l’acétaldéhyde déshydro génase, ou bien lorsqu’un in hibiteur

de cette enzyme est présent, par exemple chez des patients qui

prennent du disulfirame.

Conséquences cliniques : le plus souvent bénignes

L’effet dit antabuse se manifeste le plus souvent par des sym ptômes

désagréables liés à la vasodilatation périphérique : flushs du

visage, du cou, du tronc et des membres, sueurs, soif, céphalées

pulsatiles, hypo tensions artérielles, sensations vertigineuses,

malaises, palpitations.

Cet effet est parfois la cause de difficultés respiratoires, de douleurs

de poitrine, de tachycardies, de troubles de la vision ou de

confusions. Plus rarement, surviennent collapsus cardio vasculaires,

troubles du ry thme cardiaque, infarctus du myo carde, insuffisances

cardiaques aiguës, pertes de conscience, convulsions et

morts subites.

+ Lire le chapitre 19-7 “Personnes qui consomment de l’alcool

et patients alcoolodépendants”

Médicaments contenant de l’alcool

L’alcool est le plus souvent contenu dans des boissons alcoolisées.





;









− etc.

Médicaments à effet dit antabuse

Des médicaments ont un effet dit antabuse. L’association de plusieurs

médicaments ayant un effet dit antabuse majore le risque.

Les médicaments qui ont un effet dit antabuse (c’est-à-dire qui

produisent une réaction désagréable après ingestion d’alcool)


− un médicament utilisé pour son effet dit antabuse : le disulfirame ;

− les nitro-imidazolés anti biotiques et anti parasitaires : le métronidazole,

le secnidazole, l’ornidazole, le tinidazole ;

− les céphalo sporines ayant une chaîne N-méthylthiotétrazole : le

céfamandole, le cefménoxime, la céfopérazone, le céfotétan, la

céfazoline, le latamoxef, des céphalo sporines ou apparentées,

et aussi la céfalexine, le céfadroxil, la céfradine ;

− des anti fongiques imidazolés, y compris par voie locale tels

que le kétoconazole ;

− un autre anti fongique : la griséofulvine ;

− un immuno dépresseur : le tacrolimus en application cutanée ;

− etc.

C’est le cas aussi d’un champignon contenant de la coprine : le

coprin noir d’encre (Coprinus atramentarius).

Et aussi :

− un cyto toxique : la procarbazine ;

− la vitamine B3 alias vitamine PP : l’acide nicotinique ;

− les sulfamides hypo glycémiants : le glibenclamide, le glipizide,

le tolbutamide ;

− un sulfamide anti biotique : l’association sulfaméthoxazole +

triméthoprime (alias cotrimoxazole) ;

− un acaricide utilisé dans la gale : le sulfiram ;

− un anti parasitaire : la mépacrine ;

− un anti helminthique et immuno dépresseur : le lévamisole ;

− un sédatif : l’hydrate de chloral ;

− etc.

Aggravation des sym ptômes de l’effet dit antabuse

Divers médicaments exposent à une aggravation des sym ptômes

ou à des conséquences cliniques graves de l’effet dit antabuse.

• Addition de risques de troubles liés à la

vasodilatation périphérique, l’hypo tension artérielle,

l’angor

L’effet dit antabuse expose à des troubles liés à la vasodilatation

périphérique, à des hypo tensions artérielles, à des crises d’angor.

L’association avec un autre médicament ayant ces effets majore

le risque.

+ Lire la fiche E2h “Hypotensions artérielles médicamenteuses”



prenant des médicaments vasodilatateurs ou hypo tenseurs

des risques auxquels ils s’exposent avec la prise concomitante

de sub stances vasodilatatrices telles que l’association de

disulfirame avec de l’alcool.

• Addition de risques de trouble du ry thme cardiaque

L’effet dit antabuse expose à des troubles du ry thme cardiaque.


le risque.

+ Lire la fiche E2g “Fibrillations auriculaires médicamenteuses”

• Addition de risques d’insuffisance cardiaque aiguë

L’effet dit antabuse expose à des insuffisances cardiaques aiguës.


le risque.


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M5 Acide folique en bref 2018

L’acide folique est la vitamine B9. Il est présent dans l’alimentation

(dans certains légumes verts, certains fruits, les œufs et les

céréales).

L’acide folique est transformé dans l’organisme en tétrahydrofolate

par la dihydro folate réductase. Le tétrahydro folate est une

coenzyme impliquée dans plusieurs processus métaboliques dont

la synthèse de nucléotides puriques et pyrimidiques et de l’ADN,

ainsi que la synthèse de certains acides aminés.

Conséquences cliniques d’un déficit en acide folique

Un déficit en acide folique entraîne des troubles hémato logiques

dont des anémies mégaloblastiques et des cyto pénies. C’est aussi

un facteur aggravant d’accroissement des gencives.

Un déficit en acide folique entraîne une augmentation de la

concentration plasmatique de l’homocystéine, un acide aminé

normalement présent en petites quantités dans le plasma. Un

lien entre une concentration plasmatique élevée d’homocystéine

et des maladies cardio vasculaires a été évoqué, mais il n’est pas

démontré que l’acide folique ait un effet préventif cardio vasculaire.

Facteurs de survenue d’un déficit en acide folique

Les causes d’un déficit en acide folique sont notamment : un

apport alimentaire insuffisant, une malabsorption, une utilisation

augmentée lors d’une grossesse ou d’une anémie hémolytique,

des pertes importantes (notamment lors d’une hémodialyse), une

consommation excessive d’alcool, divers médicaments. Un déficit

en acide folique est fréquent chez les personnes âgées.

MESURE À PRENDRE. L’acide folique est utilisé pour le

traitement et la prévention des déficits. Il ne corrige pas

les déficits en acide folique liés aux in hibiteurs de la

dihydro folate réductase tels que le méthotrexate, le triméthoprime

ou des anti épileptiques. C’est l’acide folinique qui est à utiliser

dans cette situation car il ne nécessite pas une métabolisation par

la dihydro folate réductase pour être actif.

Acide folique et grossesse

Une augmentation des apports en acide folique autour de la période

de la conception s’accompagne d’une diminution de moitié de

l’incidence des anomalies de fermeture du tube neural telles que

les anencéphalies et les spina bifida. Cet apport semble compenser

notamment la défaillance de circuits enzymatiques impliquant

l’acide folique au cours de certaines grossesses. L’acide folique

semble aussi stimuler la multiplication des cellules assurant la

fermeture du tube neural.

MESURE À PRENDRE. Prendre de l’acide folique dès le

désir d’enfant et pendant les 3 premiers mois de la grossesse,

réduit fortement le risque d’anomalies de fermeture

du tube neural.

Médicaments qui exposent à un

déficit en acide folique








− etc.

Et aussi :

− des cyto toxiques : le raltitrexed, le pémétrexed (notamment par

in hibition de la dihydro folate réductase) ;

− un diurétique : le triamtérène ;

− un hypo lipidémiant : la colestyramine (qui diminue l’absorption


− un anti rétro viral : la zidovudine ;

− des anti paludiques : la pyriméthamine (par in hibition de la

dihydro folate réductase), le proguanil (par in hibition de la

dihydro folate réductase par son métabolite, le cycloguanil) ;

− un anti -inflammatoire utilisé en rhumatologie : la sulfasalazine

(notamment par diminution de l’absorption de l’acide folique) ;

− les enzymes pancréatiques (par diminution de l’absorption de

l’acide folique) ;

− un chélateur du phosphore : le sévélamer (qui diminue l’absorption


− un gaz anesthésique : le protoxyde d’azote ;

− etc.

Leur association avec un autre médicament ayant cet effet majore

ce risque.

L’acide folique diminue l’efficacité

de certains médicaments

• Diminution des concentrations plasmatiques

d’antiépileptiques

L’acide folique est susceptible de diminuer les concentrations

plasmatiques de certains anti épileptiques : la phénytoïne et la

fosphénytoïne, le phéno barbital et la primidone. L’acide folique

est un des cofacteurs de leur métabo lisme.

MESURE À PRENDRE. Quand une supplémentation en

acide folique est ajoutée à la phénytoïne, la fosphénytoïne,

le phéno barbital ou la primidone en particulier dans le

cadre de la prévention des anomalies de fermeture du tube neural

au cours de la grossesse, mieux vaut informer le patient,

assurer une surveillance clinique, un dosage des concentrations

plasmatiques de l’antiépileptique ainsi qu’une adaptation éventuelle

de la posologie pendant et à l’arrêt du traitement.

• Diminution d’efficacité du raltitrexed

L’acide folique et l’acide folinique diminuent l’efficacité du raltitrexed,

un anti tumoral, par compétition au niveau de leur transporteur

intra cellulaire commun.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut ne prendre aucune

préparation à base d’acide folique ou d’acide folinique

pendant un traitement par le raltitrexed.

Divers médicaments exposent à un déficit en acide folique notamment

par in hibition de la dihydro folate réductase ou par diminution

de l’absorption de l’acide folique.






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L’acide folique augmente les effets du fluoro uracil

L’acide folique et l’acide folinique augmentent les effets cytotoxiques

du fluoro uracil et ses effets indésirables notamment

digestifs. L’association est réalisée dans certains protocoles de

chimiothéra pie dans le cancer colorectal.

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Fiches “Pharmacocinétique”

P1 Le cyto chrome P450 en bref

Les cyto chromes sont des enzymes présentes dans divers tissus et

qui interviennent dans le métabo lisme de sub stances endo gènes

et exogènes, notamment de nombreux médicaments.

Quelques iso enzymes assurent le métabolisme

de la plupart des médicaments

Le cyto chrome P450 est un système complexe d’iso enzymes.

Une trentaine de ces iso enzymes ont été identifiées dans l’espèce

humaine au niveau du foie et aussi au niveau intestinal.

Quatre iso enzymes sont impliquées dans le métabo lisme d’environ

90 % des médicaments couramment utilisés. Ces iso enzymes

sont désignées en général par les termes CYP 1A2, CYP 2C9,

CYP 2D6 et CYP 3A4.

Les iso enzymes CYP 2B6, 2C8, 2C19 et CYP 3A5 sont impliquées

dans quelques inter actions seulement.

De nombreux médicaments in hibent ou activent telle ou telle

iso enzyme. Certains médicaments sont métabolisés par plusieurs

iso enzymes.

Certaines personnes sont moins bien équipées que d’autres en

enzymes. Ainsi l’iso enzyme CYP 2D6 fait plus ou moins défaut

chez environ 5 % de la population générale. Les patients peu

pourvus de cette iso enzyme métabolisent plus lentement certains

médicaments, qui, de ce fait, ont chez eux plus d’effets, y compris

les effets indésirables.

Des évaluations de l’importance relative des différents cyto chromes

dans le métabo lisme d’un médicament sont effectuées in vitro,

en particulier pour des médicaments récents. Elles permettent

quelques prévisions approximatives et la formulation de quelques

mesures de prudence. Mais la diversité humaine et la complexité

des mécanismes en jeu font que seul un suivi de pharmacovigilance

permet d’apprécier l’importance des conséquences cliniques des

inter actions médicamenteuses impliquant le cyto chrome P450.

Pour chaque iso enzyme du cyto chrome P450, connaître les principaux

médicaments métabolisés, inducteurs ou in hibiteurs in

vitro aide à se repérer. Mais les observations in vitro ne sont pas

toujours confirmées en clinique.

Des inducteurs enzymatiques

En présence d’un inducteur enzymatique, les médicaments fortement

métabolisés par les systèmes enzymatiques de l’organisme,

notamment le cyto chrome P450, ont un métabo lisme accéléré, et

leur demi-vie d’élimination plasmatique diminue.

Les inducteurs enzymatiques ne sont généralement pas spécifiques

d’une iso enzyme donnée.


Des in hibiteurs enzymatiques

En présence d’un in hibiteur enzymatique, les médicaments fortement

métabolisés par le système enzymatique in hibé ont un

métabo lisme diminué, et leur demi-vie d’élimination plasmatique

augmente, leurs effets augmentent. Parfois, lorsque c’est un

métabolite du médicament ingéré qui est actif et que sa formation

dépend d’une iso enzyme du cyto chrome P450, l’in hibition de

cette iso enzyme au contraire entraîne une diminution des effets

de ce médicament.

Les in hibiteurs enzymatiques sont en général spécifiques d’une isoenzyme

: par exemple, un in hibiteur de l’iso enzyme CYP 3A4 n’est

généralement pas in hibiteur d’une autre iso enzyme ; cependant,

certains médicaments sont in hibiteurs de plusieurs iso enzymes

du cyto chrome P450.

Certains médicaments sont in hibiteurs d’une iso enzyme et néanmoins

inducteurs enzymatiques, c’est le cas de certains in hibiteurs

de la protéase du HIV.

MESURE À PRENDRE. Il est rarement justifié d’ajouter un

médicament qui risque d’augmenter la concentration

plasmatique des médicaments déjà en cours. Il vaut mieux

choisir des médicaments qui ne sont pas in hibiteurs du cyto chrome

P450. Parfois, il est préférable d’arrêter le médicament en cours,

et de le remplacer par une alternative non impliquée dans cette

inter action médicamenteuse. Si une association à risque est

néanmoins réalisée, une surveillance est justifiée.

Des médicaments métabolisés (substrats)

Les sub stances métabolisées par une iso enzyme donnée (c’est-àdire

qui sont des substrats de cette iso enzyme) sont sensibles aux

in hibiteurs et aux inducteurs de cette iso enzyme. Les sub stances

métabolisées par la même iso enzyme peuvent aussi entrer en

compétition entre elles, ce qui diminue leur élimination.

En fait, on connaît peu d’exemples d’interactions ayant des

conséquences cliniques majeures par compétition entre deux

médicaments métabolisés par la même iso enzyme CYP du cytochrome

P450.



+ Lire la fiche P1b “Inhibiteurs et substrats de l’iso enzyme

CYP 2D6 du cyto chrome P450”

+ Lire la fiche P1c “Inhibiteurs et substrats de l’iso enzyme


+ Lire la fiche P1d “Inhibiteurs et substrats de l’iso enzyme

CYP 2C9 du cyto chrome P450”

+ Lire la fiche P1e “Inhibiteurs et substrats de l’iso enzyme


+ Lire la fiche P1f “Inhibiteurs et substrats de l’iso enzyme


+ Lire la fiche P1g “Inhibiteurs et substrats de l’iso enzyme

CYP 2B6 du cyto chrome P450”

+ Lire la fiche P1h “Inhibiteurs et substrats de l’iso enzyme

CYP 2E1 du cyto chrome P450”

+ Lire la fiche P1i “Inhibiteurs et substrats de l’iso enzyme


Marge d’incertitude

Pour les médicaments récemment mis sur le marché, le dossier

pharmacologique contient généralement des études in vitro plus ou

moins nombreuses rendant compte de l’affinité pour les diverses

iso enzymes du cyto chrome P450.

Mais le recul clinique est limité.

Pour les médicaments plus anciens, les études in vitro des relations

du médicament avec les iso enzymes du cyto chrome P450 n’existent

généralement pas. Il existe par contre davantage de recul clinique.

Ajouté à la variabilité de l’équipement enzymatique des individus,

tout cela laisse en général une large marge d’incertitude autour de

l’ampleur clinique des inter actions impliquant le cyto chrome P450.

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Fiches “Pharmacocinétique” - Le cyto chrome P450 - Fiche P1a

P1a Inhibiteurs et substrats de l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome P450 en bref

De très nombreux médicaments in hibent l’iso enzyme CYP 3A4

du cyto chrome P450 ou en sont substrats.


Médicaments in hibiteurs

Les in hibiteurs de l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome P450 sont

principalement :

− des médicaments cardio vasculaires : l’amiodarone, la dronédarone,

le diltiazem, le vérapamil, la ranolazine ;

− des anti biotiques : la plupart des macrolides, dont la télithromycine,

sauf la spiramycine ; l’association dalfopristine + quinupristine

; et probablement l’acide fusidique ;

− des anti fongiques azolés : le fluconazole, l’itraconazole, le

kétoconazole, le miconazole, le posaconazole, le voriconazole,

l’isavuconazole ;

− des anti parasitaires : le triclabendazole, la pipéraquine ;

− des anti rétro viraux : l’atazanavir, le darunavir, la délavirdine,

le fosamprénavir, l’indinavir, pour mémoire le nelfinavir, le

ritonavir, le tipranavir ; ainsi que des in hibiteurs enzymatiques

parfois associés : le cobicistat ;

− des anti viraux : le siméprévir, le lédipasvir, pour mémoire le

bocéprévir et le télaprévir ;


− des anti tumoraux in hibiteurs de tyrosine kinases : le nilotinib,

l’imatinib, le pazopanib, le lapatinib, le principal métabolite de

l’idélalisib ;

− un autre anti tumoral : probablement l’éribuline ;

− un anti andro gène non stéroïdien : le bicalutamide ;

− un andro gène : probablement le danazol ;


le fosaprépitant ;

− un anti épileptique : le stiripentol ;


− le jus de pamplemousse ;

− et à un moindre degré, un anti dépresseur : la fluoxétine ;

− etc.

MESURE À PRENDRE. Les médicaments in hibiteurs de

l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome P450 sont très nombreux,

notamment : des médicaments cardio vasculaires

tels que l’amiodarone, la dronédarone, le diltiazem, le vérapamil,

la ranolazine, la plupart des macrolides sauf la spiramycine, des

anti rétro viraux, des anti fongiques azolés, le jus de pamplemousse.

Du fait du grand nombre d’interactions auxquelles exposent les

médicaments in hibiteurs de l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome

P450, leur association avec des médicaments métabolisés par

cette iso enzyme à marge théra peutique étroite et qui exposent à

des effets indésirables graves nécessite d’être soigneusement

étudiée.

Médicaments substrats


P450, c’est-à-dire substrats de cette iso enzyme, sont

principalement :

Des médicaments utilisés dans le domaine des cancers.


;

− des cyto toxiques vinca-alcaloïdes : la vindésine, la vinorelbine,

la vincristine, la vinblastine, la vinflunine ;


: l’étoposide ;


de l’endo thélium vasculaire), notamment : le sunitinib, le sorafénib,

le lenvatinib ;

− d’autres anti tumoraux in hibiteurs de kinases : l’imatinib, le dasatinib,

le nilotinib, l’axitinib, le crizotinib, le céritinib, le pazopanib,

le bosutinib, le régorafénib, l’erlotinib, le géfitinib, l’osimertinib,

le lapatinib, le ponatinib, le cabozantinib, l’idélalisib, l’ibrutinib,

le ruxolitinib, le cobimétinib ;

− d’autres anti tumoraux : le bortézomib, l’ixazomib, le cyclophosphamide,

l’irinotécan, l’ixabépilone, le temsirolimus, la

trabectédine, le panobinostat, le pomalidomide, le DM1 dans

l’association trastuzumab emtansine, le vismodégib, le sonidégib,

l’olaparib, la brentuximab védotine, le palbociclib ;

− des anti estro gènes : le tamoxifène, le torémifène, l’ospémifène,

l’anastrozole, l’exémestane ;

− des anti andro gènes : le bicalutamide, l’enzalutamide ;


− etc.

Des médicaments utilisés dans les domaines cardio vasculaire,

pulmonaire ou du diabète.

− des anti ary thmiques : l’amiodarone, la dronédarone, le disopyramide,

l’hydro quinidine, la quinidine, la mexilétine, la lidocaïne ;

− des in hibiteurs calciques : le diltiazem, la félodipine, l’isradipine,

la lercanidipine, la nifédipine, la nimodipine, le vérapamil et

probablement la manidipine ;


;

− un sartan : le losartan ;

− des statines : l’atorvastatine, la simva statine ;

− un hypo lipidémiant : le lomitapide ;

− un diurétique : l’éplérénone ;


− des vasodilatateurs : le bosentan, le macitentan, le sitaxentan,

le cilostazol ;

− des anti coagulants : le rivaroxaban, l’apixaban ;

− des anti agrégants plaquettaires : le ticagrélor, le prasugrel,

transformé en métabolite actif ;

− des hypo glycémiants : le répaglinide, la pioglitazone, la sitagliptine,

la saxagliptine, la linagliptine ;

− un anorexigène : pour mémoire la sibutramine ;

− des bêta -2 stimulants : le salmétérol, l’indacatérol et le vilantérol ;

− etc.

Des médicaments utilisés en neuro psychiatrie.

− des anti épileptiques : la carbamazépine, le zonisamide, le lacosamide,

le pérampanel ;

− des anti migraineux : l’ergotamine, la dihydro ergotamine, l’élétriptan,

et dans une moindre mesure l’almotriptan ;

− des médicaments utilisés dans la maladie d’Alzheimer : le

donépézil, la galantamine ;

− des agonistes dopaminergiques dérivés de l’ergot de seigle :

la bromocriptine, le lisuride ;

− des neuro leptiques : l’aripiprazole, l’halopéridol, le pimozide,

le sertindole, la quétiapine, le dropéridol ;

− des benzo diazépines et apparentés : l’alprazolam, le clonazépam,

le diazépam, l’estazolam, le flurazépam, le midazolam, le

triazolam, le zolpidem, la zopiclone ;

− un autre anxiolytique : la buspirone ;

− des anti dépresseurs : l’amitriptyline, l’imipramine ; la sertraline ;

la vortioxétine ; la venlafaxine ; la mirtazapine ;

− un psychostimulant non amphétaminique : le modafinil ;

− etc.

Des médicaments utilisés dans des maladies infectieuses.

− des anti rétro viraux : le lopinavir, l’atazanavir, le fosamprénavir,

l’indinavir, le tipranavir, l’éfavirenz, la névirapine, l’étravirine,

la rilpivirine, le maraviroc, l’elvitégravir, le dolutégravir et pour

mémoire le saquinavir ;



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Fiches “Pharmacocinétique” - Le cyto chrome P450 - Fiche P1a

− les in hibiteurs enzymatiques parfois associés avec des anti rétroviraux

: le ritonavir et le cobicistat, mais dont l’effet in hibiteur

de l’iso enzyme CYP 3A4 est si intense qu’il est prévisible que

leur association avec un autre in hibiteur de cette iso enzyme n’a

guère de conséquence perceptible ;

− des anti viraux : le siméprévir, le daclatasvir, le velpatasvir,

l’elbasvir, le grazoprévir, le paritaprévir et pour mémoire le


− des anti biotiques : la rifabutine, la bédaquiline, la télithromycine,

la clarithromycine, l’érythromycine ;

− des anti parasitaires : la méfloquine, l’artéméther, la luméfantrine,

la pipéraquine, le praziquantel, le triclabendazole, la quinine,

l’albendazole, pour mémoire l’halofantrine ;

− des anti fongiques azolés tels que l’itraconazole, le voriconazole,

l’isavuconazole, le kétoconazole, etc. ;


− etc.

Des médicaments utilisés dans divers domaines.

− des anti -inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : l’étoricoxib,

le parécoxib ;

− des opioïdes : l’alfentanil, le sufentanil, la buprénorphine, le

fentanyl, le lopéramide, la méthadone, l’oxycodone, le tramadol,

pour mémoire le dextropropoxyphène, etc. ;

− des médicaments utilisés en gastroentéro logie : l’aprépitant,

la dompéridone, et dans une certaine mesure l’oméprazole et

les autres in hibiteurs de la pompe à protons ; un agoniste des

récepteurs de la sérotonine 5-HT4 utilisé dans la constipation : le

prucalopride ; un antagoniste des récepteurs des opioïdes utilisé

dans la constipation : le naloxégol ; pour mémoire le cisapride ;

− les progestatifs notamment la drospirénone ; un agoniste-antagoniste

des récepteurs de la progestérone : l’ulipristal ;


sirolimus, l’évérolimus ;



− un immuno dépresseur, in hibiteur de Janus kinases : le tofacitinib

;


− des corti coïdes : le budésonide, le ciclésonide, la dexaméthasone,

la fluticasone, la mométasone, la méthylprednisolone,

la prednisone ;

− un rétinoïde : l’alitrétinoïne ;

− des anti histaminiques H1 : la loratadine, la mizolastine, l’ébastine,

la rupatadine, l’hydro xyzine ;

− des in hibiteurs de la 5 alpha -réductase : le dutastéride et le

finastéride ;





− des atropiniques : l’oxybutynine, la toltérodine, la fésotérodine,

la solifénacine ;


− des alpha bloquants : l’alfuzosine, la doxazosine, la silodosine,

la tamsulosine ;






− un hypo tenseur utilisé dans le déficit de l’attention avec hyper -


− etc.

MESURE À PRENDRE. Les médicaments métabolisés par


notamment : de nombreux anti tumoraux ; de

nombreux médicaments à visée cardio vasculaire ; l’atorvastatine

et la simva statine ; des hypo glycémiants ; des immuno dépresseurs ;

de nombreux anti rétro viraux ; etc. Certains ont une marge thérapeutique

étroite et exposent à des effets indésirables dose-dépendants

graves : des vasoconstricteurs tels les dérivés de l’ergot de

seigle, des médicaments qui exposent à des troubles du ry thme

cardiaque par allongement de l’espace QT de l’électrocardiogramme

(la luméfantrine, la mizolastine, la quinidine, le pimozide,

le sertindole), des sédatifs tel le midazolam, des opioïdes, des

médicaments qui exposent à des agranulocyto ses tels que la

colchicine. Du fait du grand nombre d’interactions auxquelles

exposent les médicaments in hibiteurs de l’iso enzyme CYP 3A4

du cyto chrome P450, toute prise médicamenteuse associée nécessite

d’être soigneusement étudiée.

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Fiches “Pharmacocinétique” - Le cyto chrome P450 - Fiche P1b

P1b Inhibiteurs et substrats de l’iso enzyme CYP 2D6 du cyto chrome P450 en bref

De nombreux médicaments in hibent l’iso enzyme CYP 2D6 du

cyto chrome P450 ou en sont substrats.


Les in hibiteurs de l’iso enzyme CYP 2D6 du cyto chrome P450 sont

principalement :



la propafénone, la quinidine, l’hydro quinidine, le

vernakalant, la ranolazine, le ticagrélor ;

− des anti dépresseurs : le citalopram, l’escitalopram, la fluoxétine,

la paroxétine, la sertraline, la venlafaxine, la duloxétine ;

− un anti migraineux : le rizatriptan ;




− des neuro leptiques : l’halopéridol, pour mémoire l’asénapine ;

− des anti histaminiques H1 : la diphénhydramine, l’hydro xyzine ;





− des anti -infectieux : la quinine, la luméfantrine, la télithromycine,

la terbinafine ;

− les in hibiteurs enzymatiques parfois associés avec des antirétro

viraux : le ritonavir, le cobicistat ;






le géfitinib, le pazopanib ;

− un autre anti tumoral : le panobinostat ;


− un anti -inflammatoire non stéroïdien : le célécoxib ;



− etc.



− un alpha bloquant utilisé en urologie : la tamsulosine ;

− un anti paludique : la luméfantrine ;

− un atropinique broncho dilatateur : l’uméclidinium ;

− un psychotrope utilisé en urologie et en neuro psychiatrie : la

duloxétine ;

− des atropiniques utilisés dans l’incontinence urinaire : la toltérodine,

la fésotérodine ;





− un vasodilatateur : pour mémoire le buflomédil ;

− etc.

Le tamoxifène est métabolisé en un métabolite actif par l’iso enzyme

CYP 2D6 du cyto chrome P450.

La rispéridone est métabolisée en palipéridone, un métabolite

actif, par l’iso enzyme CYP 2D6 du cyto chrome P450.

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Les médicaments métabolisés par l’iso enzyme CYP 2D6 du cytochrome


principalement :

− des anti tumoraux : le bortézomib, le géfitinib ;

− des anti émétiques : le palonosétron, le métoclopramide un

neuro leptique ;

− des anti ary thmiques : le flécaïnide, la propafénone, la mexilétine,

le vernakalant ;

− des bêta bloquants : le métoprolol, le carvédilol, le nébivolol,

le propranolol ;

− des anti histaminiques H1 : la loratadine, la méquitazine ;

− des opioïdes : la codéine, la dihydro codéine, l’oxycodone, le

tramadol, le dextrométhorphane ;


l’ulipristal ;

− un anti migraineux : l’almotriptan ;

− des anti dépresseurs : l’amitriptyline, la nortriptyline, la venlafaxine,

la mirtazapine, la duloxétine, la vortioxétine, le moclobémide

;


l’hyper activité avec déficit de l’attention : l’atomoxétine ;

− des neuro leptiques : l’aripiprazole, la perphénazine, le pimozide,

la rispéridone, le sertindole, la thioridazine, l’halopéridol ;



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Fiches “Pharmacocinétique” - Le cyto chrome P450 - Fiche P1c

P1c Inhibiteurs et substrats de l’iso enzyme CYP 1A2 du cyto chrome P450 en bref

De nombreux médicaments in hibent l’iso enzyme CYP 1A2 du




principalement :


− des fluoro quinolones telles que la ciprofloxacine, la norfloxacine,

l’ofloxacine, et pour mémoire l’énoxacine et la péfloxacine ;

− la plupart des macrolides ;

− un anti parasitaire : le triclabendazole ;


− un anti dépresseur : la fluvoxamine ;

− des anti tumoraux : le vémurafénib, l’axitinib ;

− etc.








;


l’ulipristal ;




le riluzole ;








duloxétine ;







: l’eltrombopag ;



− etc.

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Fiches “Pharmacocinétique” - Le cyto chrome P450 - Fiche P1d

P1d Inhibiteurs et substrats de l’iso enzyme CYP 2C9 du cyto chrome P450 en bref

De nombreux médicaments in hibent l’iso enzyme CYP 2C9 du



Les in hibiteurs de l’iso enzyme CYP 2C9 du cyto chrome P450 sont

principalement :


− des anti fongiques : le fluconazole, le voriconazole, le miconazole ;

− des anti dépresseurs : la fluoxétine, la fluvoxamine ;


− des médicaments cardio vasculaires : le clopidogrel, le sitaxentan ;

− des anti tumoraux in hibiteurs de tyrosine kinases : l’imatinib, le

sorafénib, le céritinib ;

− un autre anti tumoral : le sonidégib ;

− des anti rétro viraux : le ritonavir, l’étravirine ;


− un médicament utilisé dans les troubles de l’érection : le sildénafil

;



− etc.


Les médicaments métabolisés par l’iso enzyme CYP 2C9 du cytochrome


− des anti tumoraux : le bortézomib, le vismodégib, le ruxolitinib ;

− des médicaments cardio vasculaires : le losartan, l’irbésartan,

la fluvastatine, la rosuvastatine, le bosentan, le sitaxentan ;

− les anti vitamine K ;

− la plupart des sulfamides hypo glycémiants ;

− un agoniste-antagoniste aux récepteurs aux estro gènes : l’ospémifène

;

− des anti épileptiques : la phénytoïne, le lacosamide ;

− des anti dépresseurs : l’amitriptyline, la vortioxétine ;

− des anti -inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : le parécoxib,

le célécoxib, le diclofénac, l’ibuprofène, le flurbiprofène ;

− un anti rétro viral : l’étravirine ;


− des médicaments de l’insuffisance érectile : le sildénafil, le

vardénafil ;

− etc.


et éviter l’association d’un médicament in hibiteur de l’isoenzyme

CYP 2C9 avec un médicament dont le métabo lisme

dépend fortement de l’iso enzyme CYP 2C9 du cyto chrome P450,

particulièrement en cas de marge théra peutique étroite ou quand

ils exposent à des effets indésirables dose-dépendants graves.

C’est le cas notamment des anti vitamine K, des sulfamides hypoglycémiants

et de certains médicaments cardio vasculaires.

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Fiches “Pharmacocinétique” - Le cyto chrome P450 - Fiche P1e

P1e Inhibiteurs et substrats de l’iso enzyme CYP 2C19 du cyto chrome P450 en bref

Certains médicaments in hibent l’iso enzyme CYP 2C19 du cytochrome

P450 ou en sont substrats.

Médicaments in hibiteurs de l’iso enzyme CYP 2C19

Les in hibiteurs de l’iso enzyme CYP 2C19 du cyto chrome P450



− des anti dépresseurs : la fluoxétine, la fluvoxamine, le moclobémide

;




− un anti biotique : la ciprofloxacine ;


− des anti fongiques : le fluconazole, le voriconazole ;

− des anti rétro viraux : le fosamprénavir, l’étravirine ;

− un anti parasitaire : la pipéraquine ;




− des anti épileptiques : l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le

stiripentol, le brivaracétam ;

− etc.

Médicaments métabolisés par l’iso enzyme CYP 2C19



− des anti épileptiques : la phénytoïne, le brivaracétam ;

− une benzo diazépine : le diazépam ;

− des anti dépresseurs : le citalopram, l’escitalopram, le moclobémide

;

− un anti parkinsonien : la rotigotine ;


− les in hibiteurs de la pompe à protons tels que l’oméprazole,

l’ésoméprazole, le pantoprazole, le rabéprazole ;


− des anti tumoraux : l’axitinib, le bortézomib ;


− des anti parasitaires : le proguanil, le praziquantel ;

− des anti rétro viraux : l’étravirine, pour mémoire le nelfinavir ;


;

− un immuno dépresseur dans la polyarthrite rhumatoïde : le

tofacitinib ;

− etc.

Les médicaments qui sont transformés en métabolite actif par

l’iso enzyme CYP 2C19 du cyto chrome P450 sont principalement :

− des anti agrégants plaquettaires : le clopidogrel, le prasugrel ;

− le proguanil ;

− etc.


et éviter l’association d’un médicament in hibiteur de l’isoenzyme

CYP 2C19 avec un médicament dont le métabolisme

dépend fortement de l’iso enzyme CYP 2C19 du cyto chrome

P450, particulièrement en cas de marge théra peutique étroite ou

quand ils exposent à des effets indésirables dose-dépendants

graves. C’est le cas notamment de la phénytoïne, et de la rotigotine.

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Fiches “Pharmacocinétique” - Le cyto chrome P450 - Fiche P1f

P1f Inhibiteurs et substrats de l’iso enzyme CYP 2C8 du cyto chrome P450 en bref

Certains médicaments in hibent l’iso enzyme CYP 2C8 du cytochrome




principalement :

− un fibrate : le gemfibrozil ;

− des anti agrégants plaquettaires : le ticagrélor, le métabolite

glucuronide du clopidogrel ;






le lapatinib ;

− un immuno dépresseur : le tériflunomide ;

− un chélateur : le déférasirox ;

− un in hibiteur de la protéase du HIV : l’atazanavir ;

− etc.




− des hypo glycémiants utilisés dans le diabète : le répaglinide,

pour mémoire la rosiglitazone, la pioglitazone ;

− des anti tumoraux : le paclitaxel, le cabazitaxel ;



− un anti viral : le velpatasvir ;



: l’eltrombopag ;


− un agoniste des récepteurs de la prostacycline utilisé dans

l’hyper tension artérielle pulmonaire : le sélexipag ;

− etc.

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Fiches “Pharmacocinétique” - Le cyto chrome P450 - Fiche P1g

P1g Inhibiteurs et substrats de l’iso enzyme CYP 2B6 du cyto chrome P450 en bref

Certains médicaments in hibent l’iso enzyme CYP 2B6 du cytochrome



Les in hibiteurs de l’iso enzyme CYP 2B6 du cyto chrome P450 sont

principalement :

− des anti agrégants plaquettaires : le clopidogrel, la ticlopidine,

le prasugrel, un métabolite actif du ticagrélor ;




− d’autres anti tumoraux : le thiotépa ; le crizotinib ; le sonidégib ;

− etc.


Les médicaments métabolisés par l’iso enzyme CYP 2B6 du cytochrome


− des médicaments anti tumoraux cyto toxiques : le cyclophosphamide,

l’ifosfamide ;

− un autre anti tumoral : l’ixazomib ;

− des opioïdes : le tramadol, la méthadone ;



− etc.

Une amphétamine utilisée dans le sevrage tabagique, la bupropione

(alias amfébutamone), est métabolisée en son métabolite

actif par l’iso enzyme CYP 2B6 du cyto chrome P450. Il en est de

même pour un anti agrégant plaquettaire, le prasugrel.

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Fiches “Pharmacocinétique” - Le cyto chrome P450 - Fiche P1h

P1h Inhibiteurs et substrats de l’iso enzyme CYP 2E1 du cyto chrome P450 en bref

Certains médicaments in hibent l’iso enzyme CYP 2E1 du cytochrome



Les in hibiteurs de l’iso enzyme CYP 2E1 du cyto chrome P450 sont

principalement :

− un anti tumoral, in hibiteur de tyrosine kinase : le céritinib ;

− un anti rétro viral : le ritonavir ;



− etc.


Les médicaments métabolisés par l’iso enzyme CYP 2E1 du cytochrome


− le paracétamol (en particulier, l’iso enzyme CYP 2E1 du cytochrome

P450 est impliquée dans la formation du métabolite

hépato toxique du paracétamol) ;

− un cyto toxique alkylant : la dacarbazine ;

− un neuro leptique utilisé comme anti émétique : la dompéridone ;


− des anesthésiques halogénés : l’halothane, le sévoflurane ;

− un myo relaxant : la chlorzoxazone ;

− etc.

Médicaments inducteurs de l’iso enzyme CYP 2E1

Les médicaments inducteurs enzymatiques en général sont inducteurs

de l’iso enzyme CYP 2E1.


Il s’y ajoute un anti parasitaire, la pipéraquine, et un hypo glycémiant,

l’acarbose : des études animales ont montré que l’acarbose augmente

la toxicité hépatique du paracétamol. Le mécanisme évoqué

est l’augmentation de la formation du métabolite hépato toxique

du paracétamol sous l’effet inducteur de l’acarbose.

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Fiches “Pharmacocinétique” - Le cyto chrome P450 - Fiche P1i

P1i Inhibiteurs et substrats de l’iso enzyme CYP 3A5 du cyto chrome P450 en bref

Certains médicaments sont des in hibiteurs de l’iso enzyme CYP 3A5

du cyto chrome P450, ou sont des substrats métabolisés par cette

iso enzyme.

Ces médicaments sont tous aussi respectivement des in hibiteurs

ou des substrats de l’iso enzyme CYP 3A4. Pour la majorité d’entre

eux, la voie métabolique principale passe par l’iso enzyme CYP 3A4.

La voie métabolique de l’iso enzyme CYP 3A5 est une voie minoritaire

ou une voie de sub stitution lorsque la voie métabolique

principale par le CYP 3A4 est in hibée.



principalement :

− un anti biotique : l’érythromycine ;

− des anti fongiques azolés : le kétoconazole, l’isavuconazole ;


− etc.




− un cyto toxique vinca-alcaloïde : la vincristine ;


− un autre cyto toxique : l’olaparib ;


l’axitinib, le crizotinib, l’osimertinib ;

− un autre anti tumoral : le cobimétinib ;

− des anti estro gènes : le torémifène, l’anastrozole ;

− un in hibiteur calcique bradycardisant : le vérapamil ;

− un anti coagulant : l’apixaban ;

− des anti agrégants plaquettaires : le clopidogrel, le ticagrélor ;

− un hypo glycémiant : la saxagliptine ;


− un hypo tenseur central : la guanfacine;

− un opioïde : l’alfentanil ;


sirolimus ;

− un anti épileptique : le pérampanel ;

− un in hibiteur de la 5-alpha -réductase : le dutastéride ;

− un médicament utilisé dans les troubles de l’érection : le vardénafil

;

− des anti viraux : le paritaprévir et pour mémoire le bocéprévir

et le télaprévir ;

− un anti parasitaire : la quinine ;

− un anti fongique azolé : l’isavuconazole ;



− etc.

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Fiches “Pharmacocinétique” - Fiche P2

P2 Les inducteurs enzymatiques en bref

Les inducteurs enzymatiques sont des sub stances qui augmentent

l’activité de très nombreux systèmes enzymatiques de l’organisme,

dont le cyto chrome P450, ou de transporteurs tels que la

glyco protéine P. Ils ne sont généralement pas spécifiques d’un

système enzymatique.

Cependant, certains médicaments sont inducteurs enzymatiques

spécifiques d’une iso enzyme du cyto chrome P450, tel l’elvitégravir

de l’iso enzyme du CYP 2C9, l’isavuconazole de l’iso enzyme

CYP 2B6, etc.

Diminution de l’efficacité de médicaments associés

Les médicaments métabolisés par ces enzymes sont sensibles

à l’effet inducteur. Il en résulte un risque de moindre efficacité

théra peutique par accélération de leur élimination. À l’inverse,

l’arrêt de l’inducteur expose à une surdose, l’élimination du

médicament étant ralentie.

Délais variables, à l’introduction

et à l’arrêt de l’inducteur

L’induction enzymatique peut mettre 2 à 3 semaines pour se

développer totalement. Elle persiste pendant un laps de temps

du même ordre quand l’inducteur enzymatique est arrêté. Les

conséquences cliniques des inter actions médicamenteuses par

induction enzymatique surviennent parfois à distance de la modification

du traitement.

Des inducteurs non médicamenteux

De très nombreuses sub stances, en dehors des médicaments, sont

des inducteurs enzymatiques, dont le tabac et l’alcool en prise

chronique, et aussi des produits industriels dont des insecticides.

Le tabac est particulièrement inducteur de l’iso enzyme CYP 1A2


Ampleurs variables

L’ampleur des conséquences cliniques de l’induction est fonction :

de la puissance de l’inducteur ; des conséquences cliniques de la

diminution de l’activité du médicament soumis à l’effet inducteur

quand ce médicament agit sur une affection grave ; et de la marge

théra peutique de ce médicament.

MESURE À PRENDRE. Le point-clé de la gestion des interactions

d’un inducteur enzymatique est d’évaluer les

conséquences cliniques d’une perte d’efficacité du traitement

associé. L’association est acceptable si les conséquences de

l’interaction sont prévisibles et maîtrisables : par l’information du

patient, par une surveillance clinique ou biologique, éventuellement

avec dosage de la concentration plasmatique du médicament

associé, et par l’adaptation des doses. Cette adaptation consiste

à augmenter la dose du médicament associé à l’introduction de

l’inducteur enzymatique, et à diminuer la dose à son arrêt. L’arrêt

de l’inducteur enzymatique, expose à une surdose. En cas d’association

déjà existante, il vaut mieux ne pas interrompre sans

surveillance la prise de l’inducteur, mais adapter la dose du

médicament en assurant une surveillance clinique, parfois prolongée.

Les conséquences cliniques des inter actions médicamenteuses

par induction enzymatique surviennent parfois à distance

de la modification du traitement, selon le délai d’installation et de

régression de l’induction, qui peut s’étaler sur 2 à 3 semaines. Il

est prudent de ne pas associer un médicament sensible à l’effet

inducteur enzymatique quand les conséquences cliniques d’une

perte d’efficacité sont importantes et qu’il n’y a pas de moyen

pratique d’évaluer, prévoir et surveiller l’efficacité du médicament.

C’est par exemple le cas des contraceptifs hormonaux.

Risque accru d’effets indésirables de

certains médicaments : paracétamol,

isoniazide, certains cyto toxiques

Sous l’effet d’un inducteur enzymatique, on observe, pour certains

médicaments, une augmentation d’un effet indésirable particulier,

attribuée à l’augmentation de la formation d’un métabolite toxique.

Un métabolite toxique du paracétamol est produit par le cyto chrome

P450, par les isozenzymes CYP 2E1 et CYP 3A4 notamment, en

général en très petite quantité ; il s’accumule en cas de surdose

de paracétamol. Le métabo lisme du paracétamol est accéléré par

les inducteurs enzymatiques. La quantité de métabolite toxique

produite augmente et des atteintes hépatiques ont été observées

pour des doses inférieures au seuil habituellement admis.

Une augmentation d’hépato toxicité a été observée en cas d’association

de l’isoniazide avec un inducteur, notamment la rifampicine.

Cette augmentation de risque semble liée à une induction de la

formation de métabolites toxiques de l’isoniazide.

De même, une majoration de la neuro toxicité a été décrite pour le

busulfan et l’ifosfamide en association avec la phénytoïne, pour

l’ifosfamide en association avec le phéno barbital ou la primidone,

pour la procarbazine associée avec un anti épileptique.

MESURE À PRENDRE. L’association de l’isoniazide avec

la rifampicine est une association de base dans le traitement

de la tuberculose. La surveillance clinique et biologique

permet de déceler une atteinte hépatique débutante, et

d’ajuster le traitement.

Les principaux inducteurs enzymatiques

Les médicaments inducteurs enzymatiques sont principalement :

− des anti épileptiques : la carbamazépine, la fosphénytoïne, le

phéno barbital, la phénytoïne, la primidone, le rufinamide ;

− des anti bactériens : la rifabutine, la rifampicine ;

− des anti rétro viraux, y compris quelques-uns qui ont aussi un

effet in hibiteur de certaines iso enzymes du cyto chrome P450 :

l’éfavirenz, l’étravirine, le lopinavir, pour mémoire le nelfinavir,

la névirapine, le ritonavir ; l’elvitégravir est un inducteur faible

de l’iso enzyme du CYP 2C9 ;

− un anti dépresseur : le millepertuis ;


− un vasodilatateur : le bosentan ;

− etc.

Le tabac est un inducteur enzymatique. Il induit notamment l’isoenzyme

CYP 1A2 du cyto chrome P450. L’alcool en prise chronique

est inducteur enzymatique.

Et aussi :

− un cyto toxique : le mitotane ;

− des anti épileptiques : l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine ;



− un anti tumoral : le vémurafénib (induisant notamment l’isoenzyme

CYP 3A4) ;

− des anti fongiques : la griséofulvine ; l’isavuconazole est un

inducteur de l’iso enzyme CYP 2B6 ;


− des anti émétiques : l’aprépitant et pour mémoire son précurseur

le fosaprépitant ;



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− un immuno dépresseur : le tériflunomide, faible inducteur de

l’iso enzyme CYP 1A2 du cyto chrome P450 ;

− un médicament utilisé dans la mucoviscidose : le lumacaftor

(induisant puissamment l’iso enzyme CYP 3A4) ;

− le Ginkgo biloba, faible inducteur de l’iso enzyme CYP 2C19 du

cyto chrome P450 ;

− etc.

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P3 Fixation de sub stances et formation de complexes en bref

Certains médicaments ont la capacité de fixer d’autres sub stances.

Ceci aboutit à la formation d’un complexe de molécules, dont les

propriétés et les effets sont différents de ceux des sub stances

introduites.

Dans certains cas, cette capacité est utilisée en théra peutique,

pour éliminer ou rendre inopérante une sub stance néfaste. Mais

ces médicaments sont rarement spécifiques de la sub stance que

l’on veut éliminer et ils fixent aussi d’autres sub stances, dont des

médicaments pris dans un délai proche.

Dans d’autres cas, cette capacité à fixer des sub stances n’est pas

souhaitée, il s’agit d’un effet indésirable à l’origine d’interactions

médicamenteuses.

Fixation dans le tube digestif des lipides,

du potassium, du phosphore : un effet

recherché mais non spécifique

Des médicaments non absorbés dans le tube digestif sont utilisés

en théra peutique du fait de leur capacité à fixer certaines substances

que l’on souhaite éliminer. Les complexes ainsi formés

sont éliminés dans les selles. Ces médicaments sont rarement

spécifiques et fixent diverses sub stances.

Le sévélamer, utilisé pour fixer le phosphore, fixe aussi certains

médicaments tels que le furosémide, la ciclosporine, la lévothyroxine,

la ciprofloxacine, etc., ainsi que le cholestérol et les acides

biliaires. Il diminue l’absorption des vitamines liposolubles A, D,

E et K et de l’acide folique.

L’oxyhydro xyde sucroferrique est un complexe composé

d’oxyhydro xyde de fer ferrique, de saccharose et d’amidons,

qui fixe le phosphate. Le fer contenu dans ce chélateur perturbe

l’absorption digestive de certains médicaments, notamment la

lévothyroxine, des anti biotiques du groupe des cyclines, des

diphosphonates.

La colestyramine est une résine hypo cholestérolémiante. Elle fixe

les acides biliaires et diminue l’absorption des vitamines liposolubles

A, D, E et K et de l’acide folique. Elle perturbe l’absorption

de très nombreux médicaments dont la digoxine, le propranolol,

des anti coagulants, des diurétiques thiazidiques, le furosémide, la

lévothyroxine, certains anti épileptiques tels que l’acide valproïque,

les contraceptifs oraux, des anti biotiques, etc., et diminue leur

absorption digestive.

Les polystyrènes sulfonates de calcium ou de sodium sont des

résines échangeuses de cations utilisées pour traiter l’hyper kaliémie.

Ils fixent aussi le calcium, le magnésium, le fer, la lévothyroxine,

le lithium, etc.

Le lanthane est un métal du groupe des terres rares qui fixe le

phosphore. Des fixations d’antibiotiques tels que les cyclines ou

les fluoro quinolones sont théoriquement possibles.

Le charbon activé réduit l’absorption de nombreux médicaments

dans le tube digestif.


et espacer les prises de ces médicaments de quelques

heures.

Fixations indésirables dans le tube digestif :

diminution d’efficacité de certains médicaments

Certains médicaments ont des propriétés fixatrices non souhaitées.

Dans le tube digestif, ils forment des complexes avec

d’autres sub stances. Ces complexes ne sont pas absorbables.

Les conséquences sont une diminution de leurs effets et de ceux

des sub stances fixées.

Les quinolones et les cyclines forment des complexes avec

l’aluminium, le magnésium, le calcium, le fer, le zinc. L’utilisation

concomitante de médicaments ou aliments contenant ces cations

tels que les anti acides contenant de l’aluminium ou du magnésium,

les laxatifs à base de magnésium, les produits laitiers, aboutit à

une moindre efficacité anti -infectieuse.

Les diphosphonates, l’eltrombopag, le dolutégravir forment des

complexes avec les ions aluminium, calcium, fer, magnésium,

peu absorbés au niveau intestinal.

Pour mémoire, le ranélate de strontium a une biodisponibilité

diminuée en cas d’association avec du calcium, avec des produits

laitiers, avec des anti acides contenant de l’aluminium ou

du magnésium. Il forme des complexes en association avec des

cyclines ou des quinolones.

La lévodopa, la méthyldopa, l’entacapone, la lévothyroxine forment

avec le fer des complexes peu absorbés, diminuant leur efficacité.

L’estramustine, un anti tumoral proposé dans le cancer de la

prostate, se lie au calcium apporté dans des médicaments ou des

aliments, ce qui réduit l’absorption de l’estramustine.

Les anti acides utilisés notamment dans le reflux gastro-œsophagien

diminuent l’absorption de très nombreux médicaments.


et espacer les prises de ces médicaments de quelques

heures.

Médicaments utilisés comme

chélateurs : pas très spécifiques

Certains médicaments utilisés comme chélateurs fixent des substances

toxiques telles que des métaux lourds. Les complexes

formés sont éliminés dans les urines, le plus souvent. Cependant,

la spécificité de ces médicaments est loin d’être parfaite.

La pénicillamine, la tiopronine, la trientine fixent le cuivre. La

pénicillamine et la trientine sont utilisées dans la maladie de

Wilson. Elles fixent aussi d’autres métaux et des minéraux avec

lesquels elles forment des complexes solubles stables facilement

éliminés par les reins.

La déferoxamine, la défériprone et le déférasirox fixent le fer et

sont utilisés dans les surcharges en fer. La déferoxamine fixe aussi

le gallium, utilisé en produit de contraste.

Le succimer fixe des métaux lourds tels que le plomb, le mercure,

l’arsenic. Il fixe aussi la théophylline.

L’édétate dicobaltique fixe les ions cyanure et est utilisé dans les

intoxications au cyanure.

Des fixations indésirables dans

la circulation générale

Certains médicaments forment parfois des complexes indésirables

dans la circulation générale.

Le foscarnet, un anti viral utilisé par voie intra veineuse dans les

infections à herpès virus et les rétinites à Cytomégalovirus, fixe les

ions divalents dont le calcium, et cause parfois des hypo calcémies.

La ceftriaxone se lie au calcium. Des observations de morts chez

des nouveau-nés ont été associées à la précipitation de complexes

de ceftriaxone et de calcium dans les poumons et les reins.

Dans certains cas, le médicament contenant du calcium avait été

injecté par une voie d’abord différente de la ceftriaxone et à des

moments différents.

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P4 Rein et médicaments en bref

Les reins sont une voie d’élimination de nombreux médicaments

et de nombreux médicaments altèrent la fonction rénale.

Il en résulte de nombreuses inter actions médicamenteuses, souvent

prévisibles et évitables.

Insuffisance rénale : facteur d’exposition

aux effets indésirables

Un patient insuffisant rénal est exposé à une accumulation des

médicaments éliminés par voie rénale, et donc à une augmentation

de leurs effets indésirables dose-dépendants.

Plus la marge théra peutique d’un médicament (c’est-à-dire l’écart

entre les doses satisfaisantes en théra peutique et les doses

toxiques) est étroite, plus les conséquences sont importantes. Il

en est ainsi de la metformine, la digoxine, etc.


éliminé par voie rénale, mieux vaut évaluer la fonction

rénale. La créatininémie est une première approche. Calculer

la clairance (Cl) de la créatinine (en ml/min) en utilisant par

exemple la formule de Cockcroft est utile pour rendre l’estimation

moins trompeuse : chez l’homme, Cl = (140 - âge en années) x

poids en kg / (0,814 x créatininémie exprimée en micromol/l) ;

chez la femme, idem x 0,85. Quand la créatininémie est exprimée

en mg/l, le dénominateur devient : 7,2 x créatininémie en mg/l.

Insuffisance rénale fonctionnelle

Les insuffisances rénales fonctionnelles ne sont pas liées à une

atteinte du parenchyme rénal. Elles régressent en général dès que

leurs conditions d’apparition ne sont plus réunies.

Certains médicaments exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle.

Les diurétiques, les anti -inflammatoires non stéroïdiens

(AINS), les in hibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans

et pour mémoire l’aliskirène, un in hibiteur de la rénine, l’association

sacubitril + valsartan, les gliflozines, exposent à une insuffisance

rénale fonctionnelle par divers mécanismes.

Les diurétiques provoquent une natriurèse élevée qui cause une

hypo volémie et ainsi une insuffisance rénale fonctionnelle.

Les AINS, par leur effet in hibiteur de la synthèse des prostaglandines,

diminuent la perfusion rénale chez les personnes dont la

perfusion glomérulaire est dépendante de l’effet vasodilatateur des

prostaglandines : en cas par exemple d’hypo volémie, de déshydratation,

d’insuffisance cardiaque, de sténose de l’artère rénale.

Les IEC, les sartans et pour mémoire l’aliskirène, un in hibiteur

de la rénine, in hibent la régulation de la perfusion glomérulaire.

Les gliflozines causent une hypo volémie.

Et de très nombreux autres médicaments exposent à des insuffisances

rénales organiques.

MESURE À PRENDRE. Les diurétiques, les AINS, les IEC

et les sartans risquent d’altérer la fonction rénale. Leur

utilisation justifie en elle-même, et encore plus quand ils

sont associés, une surveillance de la fonction rénale et de la kaliémie.

+ Lire la fiche B2 “Hyperkalié mies médicamenteuses”

Insuffisance rénale organique

Des médicaments exposent à des insuffisances rénales organiques

par divers mécanismes, notamment une toxicité directe au niveau

du parenchyme rénal : des anti biotiques, des anti viraux, des cytotoxiques,

des immuno dépresseurs, des produits de contraste, etc.

En cas de lésion organique du rein, après l’arrêt du médicament,

l’insuffisance rénale est soit irréversible, soit lentement réversible

de façon complète ou partielle.

De très nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale

organique par divers mécanismes. S’y ajoutent des médicaments

hyper sensibilisants qui exposent à des atteintes rénales organiques.

D’autres médicaments causent des troubles qui peuvent

eux-mêmes entraîner une insuffisance rénale.

• Insuffisance rénale par atteinte organique

Les médicaments qui exposent à une insuffisance rénale organique


− des anti biotiques : les aminosides, la vancomycine, la dalbavancine,

la téicoplanine, la télavancine, la céfalotine, les polymyxines

telles que la colistine, les fluoro quinolones, les sulfamides

notamment l’association sulfaméthoxazole + triméthoprime,

alias cotrimoxazole ;

− des anti fongiques : l’amphotéricine B, le voriconazole ;

− des anti viraux : le ténofovir, l’adéfovir, l’aciclovir, le valaciclovir,

le famciclovir, le ganciclovir, le cidofovir, le foscarnet ;


− des cyto toxiques dérivés du platine : le carboplatine, le cisplatine,

l’oxaliplatine ;

− d’autres anti tumoraux : l’ifosfamide, le raltitrexed, l’éribuline,

le cabazitaxel, l’aldesleukine, le sorafénib ;



− les immuno globulines intra veineuses, notamment les préparations

contenant du saccharose ;


− un agent osmotique : le mannitol ;


− les produits de contraste iodés ;

− des anti agrégants plaquettaires : le ticagrélor, le cangrélor ;


− des hypo glycémiants : l’exénatide, le dulaglutide, le liraglutide ;

− etc.

• Insuffisance rénale par réaction d’hyper sensibilité

Parfois, certains médicaments causent des lésions organiques

rénales et une insuffisance rénale aiguë sans lien avec la dose

et sans facteur de prédisposition. On évoque un mécanisme

d’hyper sensibilité, ce qui rend sa prévention difficile. Ces réactions

associent souvent des signes généraux (fièvre, éruption cutanée,

etc.) à une néphropathie.

• Des médicaments causent des insuffisances rénales

secondaires

Par exemple, à la suite : d’une rhabdomyo lyse due à une statine

ou un fibrate ; d’une lyse tumorale liée à des cyto toxiques ; d’une

lithiase rénale ou d’une hyper calciurie ; d’une dia rrhée sévère

avec déshydratation ; etc.


+ Lire la fiche E22d “Lithiases urinaires médicamenteuses”

MESURE À PRENDRE. Tout au long d’un traitement par

un médicament néphrotoxique, mieux vaut éviter toute

autre cause d’insuffisance rénale, en particulier assurer

une hydratation correcte du patient et évaluer régulièrement la

fonction rénale, notamment chez les patients déjà insuffisants

rénaux chroniques et les patients âgés.



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Cristalluries et lithiases urinaires

Une précipitation intra tubulaire de cristaux expose à une obstruction

et entraîne une insuffisance rénale aiguë. Les insuffisances

rénales aiguës induites par une cristallurie surviennnent le plus

souvent dans le cadre d’une néphropathie aiguë à l’acide urique

ou à la suite de la prise de médicaments ou toxiques peu solubles

ou qui ont des métabolites peu solubles dans les urines.

Des calculs urinaires sont le plus souvent asym ptomatiques sauf

si le calcul cause une obstruction des voies urinaires ou une infection.

Ils exposent à une détérioration du rein si une obstruction

des voies urinaires persiste.

“Lithiases urinaires médicamenteuses”Fiche E22d







le zonisamide ;


− etc.












l’aliskirène ;




















tolvaptan ;

− etc.











;

− etc.


:






;





− etc.

Addition d’effets indésirables

En cas de lésion préexistante du rein, les patients sont davantage

exposés à une insuffisance rénale causée par les médicaments. De

même, l’association de plusieurs médicaments néphrotoxiques

augmente le risque d’atteinte rénale.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut ne pas associer plusieurs

médicaments néphrotoxiques. Quand l’association est

néanmoins réalisée, mieux vaut éviter toute autre cause

d’insuffisance rénale, en particulier assurer une hydratation correcte

et effectuer une surveillance régulière de la fonction rénale,

notamment chez les patients déjà porteurs d’une insuffisance

rénale chronique ou les patients âgés.

Une source d’interactions : l’élimination tubulaire

De longue date, on a constaté que la clairance rénale de certaines

sub stances était bien supérieure à celle qu’aurait permis la simple

filtration glomérulaire. Ce phéno mène est l’excrétion active rénale,

qui a lieu au niveau des tubules des néphrons.

Différents systèmes de transport actif à l’origine de l’excrétion

tubulaire de composés organiques endo gènes et exogènes ont

été identifiés. Ils sont source d’interactions.

• Des transporteurs d’anions et de cations organiques

Diverses protéines de transport favorisent l’entrée du médicament

dans la cellule et ensuite son excrétion dans la lumière tubulaire,

permettant son élimination urinaire.

Ces transporteurs sont : des transporteurs d’anions organiques

(OAT) qui assurent le transport de petits anions ; des polypeptides

transporteurs d’anions organiques (OATP) qui assurent le transport

de plus grosses molécules, et des transporteurs de cations

organiques (OCT) ; pour une vue d’ensemble de ces transporteurs

dans l’organisme humain,



Bien que l’urate soit un anion organique, son mode d’excrétion

est différent : il est à la fois excrété et réabsorbé. Un transporteur

spécifique de l’urate a été identifié et nommé URAT1, mais un

transporteur d’anion non spécifique peut aussi transporter l’urate.

• Compétition ou in hibition

Deux médicaments qui sont substrats d’un même transporteur

entrent parfois en compétition en termes d’excrétion rénale.

D’autre part, certains médicaments sont in hibiteurs de transporteurs.

Par exemple, le probénécide réduit l’excrétion rénale de la

pénicilline et de nombreux autres médicaments, notamment des

médicaments anioniques, via une in hibition des transporteurs

d’anions organiques (OAT).



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• Substrats des transporteurs tubulaires d’anions

“Des systèmes de transport d’anions ou de cations

organiques”Fiche P6

Les substrats des transporteurs d’anions organiques (OAT et OATP)


− des cyto toxiques : le pémétrexed, le méthotrexate ;

− le paracétamol ;


− des médicaments cardio vasculaires : les digitaliques, l’ambrisentan,

le bosentan, le sacubitril + valsartan et pour mémoire

l’aliskirène ;


− des hypo glycémiants : la sitagliptine, le répaglinide, le natéglinide,

l’empagliflozine ;

− des anti histaminiques H1 : la fexofénadine, la bilastine ;

− des anti histaminiques H2 : la cimétidine, la famotidine ;

− des anti biotiques : la plupart des céphalo sporines, la benzylpénicilline,

la nitrofurantoïne ; des in hibiteurs de bêta lactamases :

le tazobactam, l’avibactam ;

− un anti tuberculeux : la rifampicine ;

− des anti viraux : l’adéfovir, le cidofovir, le ténofovir, l’oséltamivir,

l’aciclovir, le valaciclovir, le siméprévir, le grazoprévir, le

paritaprévir, le velpatasvir, ;


baricitinib ;

− les sels biliaires ;


− des hormones : stéroïdiennes et thyroïdiennes ;

− un agoniste dopaminergique dérivé de l’ergot de seigle : la

bromocriptine ;

− la théophylline ;

− etc.

Modification du pH urinaire

Les médicaments qui modifient le pH urinaire modifient l’élimination

de certains médicaments.

Les médicaments qui augmentent le pH urinaire sont principalement

:

− le bicarbonate de sodium ;

− les anti acides ;

− les in hibiteurs de l’anhydrase carbonique : l’acétazolamide, le

dorzolamide, le topiramate, le zonisamide ;

− etc.

Lorsque le pH urinaire augmente, les médicaments acides faibles

sont ionisés et donc non liposolubles. Leur réabsorption cellulaire

au niveau tubulaire est diminuée, ce qui augmente leur élimination.

Les médicaments dont l’élimination augmente quand le pH urinaire

augmente sont principalement :


− l’aspirine ;


− etc.

À l’inverse, d’autres médicaments sont davantage réabsorbés au

niveau tubulaire lorsque le pH urinaire augmente. Leurs concentrations

plasmatiques augmentent et leurs effets indésirables

dose-dépendants aussi.

Les médicaments dont l’élimination diminue quand le pH urinaire

augmente, avec augmentation de leurs effets, sont principalement :

− des anti ary thmiques : la quinidine, l’hydro xyquinidine, le flécaïnide,

la mexilétine ;



;

− etc.

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P5 La glyco protéine P en bref

Les médicaments traversent les membranes biologiques selon

plusieurs modalités : en partie par diffusion passive et en partie

par divers processus de transport.

Dans l’ensemble, on connaît assez mal ces transporteurs mais

on conçoit qu’ils puissent être impliqués dans des inter actions

médicamenteuses d’ordre pharmacocinétique. La glyco protéine P

est le mieux connu de ces transporteurs.

La glyco protéine P constitue une pompe présente dans les

membranes de certaines cellules, qui expulse hors de la cellule

toutes sortes de substrats, dont des médicaments. Cette protéine

de transport est présente en grande quantité dans les intestins, la

barrière hémato méningée, les voies biliaires, les tubules rénaux, etc.

L’équipement en glyco protéine P varie d’une personne à une autre.

Médicaments substrats de la glyco protéine P

La glyco protéine P diminue l’absorption intestinale de ses médicaments

substrats, et augmente leur élimination hépatique et

rénale. Elle joue aussi un rôle dans leur distribution, comme au

niveau de la barrière hémato méningée où elle s’oppose à leur

diffusion dans le cerveau.

“Inhibiteurs et substrats de l’iso enzyme CYP 3A4 du cytochrome

P450”Fiche P1a

Les médicaments substrats de la glyco protéine P sont principalement

:

− des cyto toxiques anthracyclines : la daunorubicine, la doxorubicine

;


: l’étoposide ;


− des cyto toxiques vinca-alcaloïdes : la vinblastine, la vincristine ;

− des anti tumoraux in hibiteurs de tyrosine kinases : le pazopanib,

l’erlotinib, l’afatinib, le lapatinib, le nilotinib, le crizotinib, le

céritinib, le bosutinib, l’idélalisib, le lenvatinib ;

− d’autres anti tumoraux : la trabectédine, le vémurafénib, l’éribuline,

le lénalidomide, le pomalidomide, le DM1 dans l’association

trastuzumab emtansine, le vismodégib, l’olaparib, le

panobinostat, le tramétinib, le cobimétinib ;

− un bradycardisant : la digoxine ;

− un anti biotique : la fidaxomicine ;




− des hypo glycémiants : la sitagliptine, la saxagliptine, la linagliptine,


− des anti coagulants : le rivaroxaban, l’apixaban, l’édoxaban, le

dabigatran étexilate précurseur du dabigatran, et un anti agrégant

plaquettaire : le ticagrélor ;


− la ranolazine ;

− des anti rétro viraux : le ritonavir, le ténofovir, le maraviroc et

pour mémoire le saquinavir ;

− des anti viraux : le sofosbuvir, le daclatasvir, l’elbasvir, le lédipasvir,

le velpatasvir, le siméprévir, le grazoprévir, le paritaprévir

et pour mémoire le bocéprévir et le télaprévir ;

− un alpha bloquant : la silodosine ;


− un anti fongique : le posaconazole ;

− des bêta -2 stimulants : l’indacatérol, le vilantérol ;

− un atropinique utilisé dans la broncho pneumo pathie chronique

obstructive : l’uméclidinium ;

− un opioïde : le lopéramide ;


− un agoniste des récepteurs de la sérotonine 5-HT4 utilisé dans


− un antagoniste des récepteurs des opioïdes utilisé dans la

constipation : le naloxégol ;


− un vasodilatateur utilisé dans l’hyper tension artérielle pulmonaire

: le riociguat ;


− etc.

Beaucoup de médicaments substrats de l’iso enzyme CYP 3A4 du

cyto chrome P450 sont aussi des substrats de la glyco protéine P.

Substrats communs à la glyco protéine P et à

l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome P450



À l’inverse, la digoxine est un exemple de médicament substrat de

la glyco protéine P qui n’est pas substrat de l’iso enzyme CYP 3A4


Médicaments in hibiteurs de la glyco protéine P

Lorsque l’activité de la glyco protéine P est in hibée, une augmentation

des concentrations plasmatiques des médicaments substrats

est prévisible par augmentation de l’absorption intestinale ou

diminution de l’élimination rénale ou hépatique. Des signes de

surdose surviennent alors parfois.


P450”Fiche P1a

Les in hibiteurs de la glyco protéine P sont principalement :

− des in hibiteurs calciques : le diltiazem, le vérapamil, la nicardipine,

pour mémoire le bépridil ;

− des anti ary thmiques : l’amiodarone, la dronédarone, l’hydroquinidine,

la quinidine, la propafénone ;

− une statine : l’atorvastatine ;





l’ulipristal ;

− les anti biotiques macrolides (sauf la spiramycine) ;

− des anti fongiques azolés : l’itraconazole, le kétoconazole, l’isavuconazole

;

− des anti rétro viraux : le ritonavir, la rilpivirine et pour mémoire le

saquinavir ; ainsi qu’un in hibiteur enzymatique parfois associé

avec des anti rétro viraux, le cobicistat ;

− des anti viraux : le dasabuvir, le daclatasvir, l’elbasvir, le lédipasvir,

le velpatasvir, le siméprévir, le paritaprévir et pour

mémoire le bocéprévir et le télaprévir ;

− un immuno dépresseur : la ciclosporine ;


le vandétanib, l’axitinib, le crizotinib, le céritinib, le bosutinib,

le ponatinib, le cabozantinib, le régorafénib, l’ibrutinib ;

− d’autres anti tumoraux : l’éribuline, le palbociclib, le vémurafénib,

le tramétinib, l’olaparib, le carfilzomib ;

− un anti andro gène : l’enzalutamide, peut-être ;

− pour mémoire, un anti épileptique : la rétigabine ;


− un antalgique cannabinoïde : le cannabidiol ;


− un anti oxydant : l’idébénone ;

− et à un moindre degré, un médicament de l’incontinence urinaire

: le mirabégron ;

− etc.



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La plupart des in hibiteurs de l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome

P450 sont des in hibiteurs de la glyco protéine P.

Médicaments inducteurs de la glyco protéine P

En présence d’un inducteur de la glyco protéine P, les concentrations

plasmatiques d’un médicament substrat de la glyco protéine P

peuvent être diminuées, en raison d’une absorption intestinale

réduite ou d’une clairance rénale ou hépatique augmentée. Il en

résulte une diminution des effets du médicament.

Les principaux inducteurs de la glyco protéine P sont la rifampicine,

la rifabutine (des anti tuberculeux), le millepertuis, la carbamazépine

(un anti épileptique), ainsi que le ritonavir et le tipranavir

(des anti rétro viraux).

Glycoprotéine P et cancer

La glyco protéine P est présente aussi en grande quantité dans

certaines cellules cancéreuses. De ce fait, non seulement les

médicaments anti tumoraux cyto toxiques pénètrent moins dans la

cellule cancéreuse, mais ils augmentent en plus l’expression de la

glyco protéine P, d’où une résistance au traitement de chimiothérapie.

Ceci a conduit à la recherche d’in hibiteurs spécifiques de la

glyco protéine P.


et étudier soigneusement l’association d’un médicament

in hibiteur de la glyco protéine P avec un médicament dont

le transport dépend fortement de la glyco protéine P, particulièrement

en cas de marge théra peutique étroite ou quand il expose

à des effets indésirables dose-dépendants graves. C’est le cas

notamment de nombreux anti tumoraux, d’immuno dépresseurs

tels que la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus et l’évérolimus,

d’un anti goutteux la colchicine, d’hypo glycémiants, de médicaments

cardio vasculaires, etc.

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P6 Des systèmes de transport d’anions ou de cations organiques en bref

Certains médicaments traversent les membranes cellulaires par

diffusion passive, d’autres médicaments les traversent de façon

dite active sous l’effet de protéines de transport.

Par exemple, la glyco protéine P fonctionne comme une pompe

expulsant de nombreuses sub stances hors de la cellule.


D’autres protéines de transport facilitent, au contraire, l’entrée

des sub stances. Il s’agit : des transporteurs d’anion organiques

(OAT) qui transportent de petites molécules ; des polypeptides

transporteurs d’anions organiques (OATP) qui transportent de

plus grosses molécules (ils jouent aussi un rôle dans la sécrétion

des sels biliaires) ; des transporteurs de cations organiques (OCT).

On constate une grande variabilité d’une personne à l’autre quant

à l’équipement en ces systèmes de transport. Une dizaine d’OATP

ont été répertoriés ; au niveau rénal, au moins 4 types d’OAT ont

été distingués.

Des protéines de transport ubiquitaires,

nombreuses en particulier au niveau rénal

Les transporteurs d’anions organiques sont présents dans de

nombreux tissus : reins, foie, cerveau, placenta, yeux, poumons,

intestins. Les transporteurs de cations sont surtout localisés dans

les reins et le foie.

Ces protéines de transport sont très nombreuses dans les cellules

de l’épithélium tubulaire rénal. Elles entraînent l’entrée du médicament

dans la cellule tubulaire, donc son excrétion dans la lumière

tubulaire, et donc son élimination urinaire. Elles diminuent les

concentrations plasmatiques du médicament substrat.

Au niveau intestinal, ces protéines facilitent l’entrée des médicaments

substrats dans les cellules de l’épithélium intestinal. Elles

augmentent l’absorption intestinale des anions, ce qui tend à

augmenter leurs concentrations plasmatiques.

Des protéines sensibles à l’effet

de divers médicaments

Ces protéines sont sources d’interactions médicamenteuses :

certains médicaments sont substrats ou in hibiteurs d’un système

de transport.

Pour la plupart des médicaments, surtout ceux métabolisés dans

l’organisme, par le cyto chrome P450 notamment, c’est l’augmentation

de l’excrétion rénale qui prédomine. En général, un in hibiteur

des OAT ou OATP augmente les concentrations plasmatiques des

médicaments substrats de ces transporteurs.

Parfois, on observe une diminution des concentrations plasmatiques

de certains médicaments substrats des OAT et OATP en

présence d’un in hibiteur. Il semble que ceci s’observe pour les

médicaments substrats peu métabolisés dans l’organisme et très

sensibles aux variations de l’absorption intestinale.

On connaît mal la spécificité de ces transporteurs, en termes de

substrats et d’in hibiteurs. Il n’est pas exclu que des substrats ou

des in hibiteurs soient communs aux OAT et OATP.

Médicaments substrats des

transporteurs d’anions organiques








l’aliskirène ;














baricitinib ;





bromocriptine ;


− etc.

Médicaments in hibiteurs des

transporteurs d’anions organiques

Les médicaments in hibiteurs des transporteurs d’anions organiques

(OAT et OATP) sont principalement :


− des médicaments cardio vasculaires : la dronédarone, le sacubitril

+ valsartan ;


− des anti biotiques : l’érythromycine, le ceftobiprole ;

− des immuno dépresseurs : la ciclosporine, le tériflunomide ;


− un in hibiteur enzymatique parfois associé avec des anti rétroviraux

: le cobicistat ;

− des anti viraux : le siméprévir, le paritaprévir, le daclatasvir, le

velpatasvir ;


;



;

− pour mémoire, un dérivé de l’ergot de seigle : la dihydroergotoxine

;

− etc.

Le jus de pamplemousse exerce un effet in hibiteur des OAT.

Médicaments substrats des transporteurs

de cations organiques

Les médicaments substrats des transporteurs de cations organiques

(OCT) sont principalement :

− des anti ary thmiques : le dofétilide, pour mémoire le procaïnamide

;

− un antagoniste morphinique : la méthylnaltrexone ;

− des anti parkinsoniens : le pramipexole, l’amantadine ;

− un hypo glycémiant oral : la metformine ;



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− un in hibiteur d’une enzyme qui participe au métabo lisme de la

trifluridine, un anti tumoral cyto toxique : le tipiracil ;

− etc.

Médicaments in hibiteurs des

transporteurs de cations organiques

Les médicaments in hibiteurs des transporteurs de cations organiques



− un anti biotique : la céfalexine ;

− un anti ary thmique : la dronédarone ;

− des anti tumoraux : le vandétanib, le crizotinib, l’olaparib, le

palbociclib ;

− un anti rétro viral : le dolutégravir ;

− un anti viral : le daclatasvir ;

− un anti parkinsonien : le safinamide;


− un minéralocorti coïde : la corticostérone ;


;

− etc.

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P7 Glucuronoconjugaison des médicaments en bref

Dans l’organisme, un des modes d’inactivation et d’élimination

d’un médicament est sa conjugaison à une autre molécule.

La plus connue est la glucurono conjugaison (alias glucuronidation),

qui fixe de l’acide glucuronique sur les molécules du médicament.

Elle implique une enzyme, l’UDP-glucuronyltransférase (UGT) dont

on connaît diverses iso enzymes. D’autres enzymes participent à

d’autres conjugaisons : des méthyltransférases, des acétyltransférases,

des sulfotransférases.

En général, la glucurono conjugaison donne naissance à un

composé dépourvu d’activité pharmacologique. On connaît des

exceptions ; par exemple, le métabolite glucurono conjugué de la

morphine contribue à l’effet analgésique.

Les dérivés glucurono conjugués sont éliminés directement dans

les urines ou entrent dans un cycle entéro -hépatique, via la bile.

De plus en plus d’études semblent impliquer cette étape de

glucurono conjugaison dans des inter actions médicamenteuses,

via des in hibitions ou des inductions. La portée clinique de ces

inter actions est en général mal connue.

Grande variabilité

Les UDP-glucuronyltransférases sont ubiquitaires, on en trouve

dans le foie, les reins, les intestins, notamment.

On constate une grande variabilité de l’équipement enzymatique

d’une personne à l’autre. Certains déficits ont des conséquences

cliniques : ainsi, un déficit de glucurono conjugaison de la bilirubine

est impliqué dans la maladie de Gilbert.

Des médicaments substrats glucurono conjugués

Les médicaments glucurono conjugués sont nombreux. Pour

certains, la glucurono conjugaison est une voie métabolique

importante, voire majoritaire. Pour d’autres, elle est une voie parmi

d’autres, qui compensent son éventuelle in hibition.

Les médicaments dont la glucurono conjugaison est une étape

importante du métabo lisme sont principalement :

− des anti tumoraux : l’épirubicine ; le métabolite actif de l’irinotécan

;

− des anti tumoraux : le régorafénib, l’idélalisib, le cobimétinib ;

− un agoniste-antagoniste des récepteurs estro géniques : le

raloxifène ;


− des médicaments cardio vasculaires : le minoxidil, pour mémoire

le mononitrate d’isosorbide ;

− des hypo lipidémiants : le ciprofibrate, le fénofibrate, le gemfibrozil

; l’ézétimibe ; la pitavastatine ;

− les gliflozines ;


− des anti -inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et apparentés :

l’aspirine, le fénoprofène, le diflunisal, le ténoxicam, le sulindac,

l’étodolac, le kétoprofène, le diclofénac, pour mémoire la

floctafénine ;

− des opioïdes : la morphine, la codéine, la buprénorphine,

l’oxymorphone, le tramadol, le tapentadol, l’hydro morphone ;

− des antagonistes des opioïdes : la naloxone, le nalméfène ;

− des progestatifs : le lévonorgestrel, la médroxyprogestérone,

la progestérone et pour mémoire le norgestrel ;


− un anti biotique : la moxifloxacine ;

− des anti rétro viraux : le raltégravir, le dolutégravir, la zidovudine ;

− un anti helminthique : le tiabendazol ;

− un anti parasitaire : le métronidazole ;

− des anti parkinsoniens : la rotigotine, la tolcapone ;

− un agoniste dopaminergique : le quinagolide ;

− des anti épileptiques : la lamotrigine, l’acide valproïque, l’eslicarbazépine,


− un myo relaxant : le méthocarbamol ;

− un bêta -2 stimulant : le formotérol ;


− un neuro leptique : pour mémoire l’asénapine ;

− des anti dépresseurs : le milnacipran, la vortioxétine ;



− des anti histaminiques H1 : le pizotifène, la mizolastine ;

− des chélateurs : le déférasirox, la défériprone ;

− un anesthésique : la mépivacaïne ;

− etc.

Et aussi :


− des in hibiteurs de l’aromatase : le létrozole, l’anastrozole ;

− des agonistes-antagonistes des récepteurs estro géniques : le

bazédoxifène, le lasofoxifène ;




− des médicaments cardio vasculaires : la propafénone, le propranolol,

le nébivolol ;


− un hypo glycémiant : le répaglinide ;

− d’autres AINS : le parécoxib, l’indométacine ;


− les estro gènes dont l’éthinylestradiol ;

− un anti biotique : le sulfaméthoxazole ;


− des anti rétro viraux : l’abacavir, l’indinavir, le lopinavir, la

névirapine ;


− des anti épileptiques : le phéno barbital, la carbamazépine, le

zonisamide, le pérampanel ;



le riluzole ;

− un anti glaucomateux : le bimatoprost ;

− des neuro leptiques : l’olanzapine, le métoclopramide, l’halopéridol,

la loxapine ;

− des anti dépresseurs : la paroxétine, la sertraline, la mirtazapine ;

− des benzo diazépines : le lorazépam, l’oxazépam, pour mémoire

le témazépam ;



− un anti -inflammatoire : la sulfasalazine ;




: l’eltrombopag ;


;

− etc.

Des médicaments in hibiteurs de

la glucurono conjugaison

L’étape de glucurono conjugaison est ralentie par des médica ments

in hibiteurs de l’UDP-glucuronyltransférase et par des médicaments

substrats entrant en compétition. Un même médicament peut

in hiber la glucurono conjugaison de plusieurs autres médicaments

par ces deux mécanismes.



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Les conséquences sont une accumulation du médicament substrat

dont la glucurono conjugaison est in hibée, et une augmentation

de ses effets.

Les médicaments in hibiteurs des UDP-glucuronyltransférases



− des anti biotiques macrolides : l’érythromycine, la clarithromycine

;






le dasatinib, l’erlotinib, le lapatinib, le nilotinib, le régorafénib,

le crizotinib ;

− des anti fongiques azolés : le kétoconazole, le fluconazole,

l’isavuconazole ;

− des hypo lipidémiants : le gemfibrozil, l’ézétimibe ;

− des anti -inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : le naproxène,

l’indométacine, l’acide méfénamique, l’acide niflumique ;


− des anti viraux : l’atazanavir, le lédipasvir, l’ombitasvir, le paritaprévir,

le dasabuvir ;

− etc.

Médicaments inducteurs des glucuronyltransférases

Les inducteurs des enzymes UDP-glucuronyltransferases ne sont

pas spécifiques.


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Index des substances et groupes de substances

A

abacavir

inhibiteur nucléosidique ou nucléotidique de la transcriptase

inverse .................................................................................................................................................. 553

abatacept ................................................................................................................................................... 614

abciximab.................................................................................................................................................. 615

abiratérone .............................................................................................................................................. 616

acamprosate ......................................................................................................................................... 621

acarbose ...................................................................................................................................................... 623

acébutolol

bêtabloquant .................................................................................................................................. 433

acéclofénac

anti-inflammatoire non stéroïdien ............................................................................ 360

acénocoumarol

antivitamine K ............................................................................................................................... 420

acépromazine

neuroleptique................................................................................................................................. 574

antihistaminique H1 ................................................................................................................ 404

acéprométazine

neuroleptique................................................................................................................................. 574


acétazolamide ..................................................................................................................................... 624

acétylcystéine...................................................................................................................................... 131

aciclovir ........................................................................................................................................................ 627

acide 5-aminosalicylique ..................................................................................................1010

acide acétylsalicylique (antalgie)


acide alendronique

diphosphonate .............................................................................................................................. 454

acide azélaïque .................................................................................................................................. 629

acide clavulanique ....................................................................................................................... 658

acide clodronique

diphosphonate .............................................................................................................................. 454

acide étidronique

diphosphonate .............................................................................................................................. 454

acide hyaluronique ..................................................................................................................... 176

acide ibandronique

diphosphonate .............................................................................................................................. 454

acide méfénamique


acide mycophénolique .......................................................................................................... 630

acide nicotinique ............................................................................................................................ 633

acide niflumique


acide pamidronique

diphosphonate .............................................................................................................................. 454

acide para-aminosalicylique ......................................................................................... 634

acide pipémidique ........................................................................................................................ 635

acide risédronique

diphosphonate .............................................................................................................................. 454

acides gras oméga-3 polyinsaturés ......................................................................55

acide tiaprofénique


acide tiludronique

diphosphonate .............................................................................................................................. 454

acide undécylénique ....................................................................................................................96

acide valproïque .............................................................................................................................. 636

acide zolédronique

diphosphonate .............................................................................................................................. 454

aclidinium

bronchodilatateur atropinique ...................................................................................... 436

adalimumab

anti-TNF alpha ............................................................................................................................... 415

adapalène

rétinoïde cutané ........................................................................................................................... 595

adénosine.................................................................................................................................................. 639

adrénaline ................................................................................................................................................. 188

afatinib

inhibiteur de tyrosine kinases liées à l’EGFR .................................................. 544

aflibercept ................................................................................................................................................. 640

agomélatine ........................................................................................................................................... 642

agoniste-antagoniste des récepteurs

estrogéniques ................................................................................................................................ 354

agoniste dopaminergique ....................................................................................... 356

agoniste GLP-1 ............................................................................................................................ 492

agoniste ou antagoniste de la gonadoréline ....................... 359

AINS ................................................................................................................................................................ 360

alemtuzumab ....................................................................................................................................... 643

alfuzosine

alpha-1 bloquant ......................................................................................................................... 366

alimémazine

neuroleptique................................................................................................................................. 574


alirocumab..................................................................................................................................................55

aliskirène .................................................................................................................................................... 645



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alizapride

antiémétique neuroleptique ............................................................................................ 389

neuroleptique................................................................................................................................. 574

allopurinol ................................................................................................................................................ 647

alminoprofène


almitrine ...................................................................................................................................................... 135

almotriptan

triptan .................................................................................................................................................... 606

aloès

laxatif stimulant ........................................................................................................................... 567

alogliptine

incrétinomimétique anti DPP-4 ..................................................................................... 495

alpha-1 bloquant ...................................................................................................................... 366

alprazolam

benzodiazépine ou apparenté ........................................................................................ 426

alprostadil ................................................................................................................................................. 649

altéplase .........................................................................................................................................................52

altizide

diurétique ........................................................................................................................................... 456

aluminium

antiacide .............................................................................................................................................. 371

amantadine ............................................................................................................................................. 651

ambroxol .................................................................................................................................................... 131

amfébutamone .................................................................................................................................. 692

amikacine

aminoside .......................................................................................................................................... 369

amiloride

diurétique ........................................................................................................................................... 456

aminophylline ...................................................................................................................................1018

aminoside .............................................................................................................................................. 369

amiodarone ............................................................................................................................................ 652

amisulpride

neuroleptique................................................................................................................................. 574

amitriptyline

antidépresseur imipraminique ..................................................................................... 381

amlodipine

inhibiteur calcique ..................................................................................................................... 499

amorolfine ...................................................................................................................................................96

amoxapine


neuroleptique................................................................................................................................. 574

amoxicilline ............................................................................................................................................ 658

amphotéricine B .............................................................................................................................. 659

ampicilline ................................................................................................................................................ 658

anakinra ....................................................................................................................................................... 662

anastrozole

inhibiteur de l’aromatase ................................................................................................... 537

anidulafungine

échinocandine ............................................................................................................................... 463

antagoniste de l’angiotensine II .................................................................. 539

antagonistes des récepteurs 5HT3 ........................................................ 596

anthraquinones


anti-5-alpha-réductase ................................................................................................... 504

anti-5HT3 ................................................................................................................................................ 596

antiacide.................................................................................................................................................. 371

antiandrogène non stéroïdien ......................................................................... 373

anti-aromatase ............................................................................................................................. 537

anticholinestérasique ..................................................................................................... 375

antidépresseur IMAO ....................................................................................................... 379

antidépresseur imipraminique ....................................................................... 381

antidépresseur inhibiteur dit sélectif de la

recapture de la sérotonine (IRS) ................................................................. 384

anti-DPP-4 ............................................................................................................................................ 495

anti-EGFR ............................................................................................................................................... 544

antiémétique neuroleptique ............................................................................... 389

Antiestrogène................................................................................................................................ 390

anti-facteur Xa............................................................................................................................. 611

antifongique azolé ................................................................................................................ 395

antifongique azolé cutané ..................................................................................... 394

anti-H1 ......................................................................................................................................................... 404

anti-H2 ......................................................................................................................................................... 411

antihistaminique H1 .......................................................................................................... 404

antihistaminique H2 .......................................................................................................... 411

anti-HMG-CoA réductase .......................................................................................... 600

anti-inflammatoire non stéroïdien .......................................................... 360

anti-intégrase du HIV ....................................................................................................... 542

antiparkinsonien atropinique ........................................................................... 414

anti-phosphodiestérase de type 5 ........................................................... 506

anti-protéase du HIV ......................................................................................................... 514

anti-protéase NS3/4A ...................................................................................................... 525

anti-protéine NS5A.............................................................................................................. 532

anti-SGLT2 ........................................................................................................................................... 482

anti-TNF alpha .............................................................................................................................. 415

antitussif ................................................................................................................................................ 419

antivitamine K .............................................................................................................................. 420



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apixaban

xaban...................................................................................................................................................... 611

apomorphine ....................................................................................................................................... 664

apraclonidine ....................................................................................................................................... 126

aprépitant .................................................................................................................................................. 665

argatroban ............................................................................................................................................... 667

aripiprazole

neuroleptique................................................................................................................................. 574

asénapine

neuroleptique................................................................................................................................. 574

aspirine (antalgie)


atazanavir

inhibiteur de la protéase du HIV .................................................................................. 514

aténolol

bêtabloquant .................................................................................................................................. 433

atorvastatine

statine .................................................................................................................................................... 600

atovaquone ............................................................................................................................................. 668

Atropinique antiparkinsonien ......................................................................... 414

atropinique bronchodilatateur ...................................................................... 436

atropinique de l’incontinence urinaire ........................................... 424

avanafil

inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5................................................ 506

avibactam

céphalosporine ............................................................................................................................. 437

AVK .................................................................................................................................................................. 420

avocat et soja (insaponifiables)................................................................................ 176

azathioprine ........................................................................................................................................... 670

azithromycine

macrolide ........................................................................................................................................... 569

B

baclofène ................................................................................................................................................... 671

bambutérol

bêta-2 stimulant ........................................................................................................................... 430

bamifylline .............................................................................................................................................1018

baricitinib ................................................................................................................................................... 676

basiliximab .............................................................................................................................................. 681

bazédoxifène ...........................................................................................................................................76

agoniste-antagoniste des récepteurs estrogéniques .............................. 354

béclométasone

corticoïde ............................................................................................................................................ 442

béclométasone (inhalé)

corticoïde inhalé .......................................................................................................................... 441

bédaquiline ............................................................................................................................................. 683

bélatacept.................................................................................................................................................. 685

bénazépril

IEC et sartan .................................................................................................................................... 539

bendrofluméthiazide

diurétique ........................................................................................................................................... 456

benzodiazépine ou apparenté ......................................................................... 426

benzododécinium.......................................................................................................................... 131

benzydamine ...........................................................................................................................................80


benzylpénicilline ............................................................................................................................. 925

bépridil


bêta-2 stimulant ........................................................................................................................ 430

bêtabloquant ................................................................................................................................... 433

bétaméthasone

corticoïde ............................................................................................................................................ 442

bétaxolol

bêtabloquant .................................................................................................................................. 433

bévacizumab......................................................................................................................................... 688

bézafibrate

fibrate ..................................................................................................................................................... 474

bicalutamide

antiandrogène non stéroïdien ....................................................................................... 373

bicarbonate de sodium

antiacide .............................................................................................................................................. 371

bifonazole

antifongique azolé cutané ................................................................................................. 394

bilastine


bimatoprost............................................................................................................................................ 834

bipéridène

Atropinique antiparkinsonien ........................................................................................ 414

bisacodyl


bisoprolol

bêtabloquant .................................................................................................................................. 433

bivalirudine ................................................................................................................................................52

bocéprévir

inhibiteur de la protéase NS3/4A ............................................................................... 525

bourdaine


brimonidine............................................................................................................................................ 126

brinzolamide ......................................................................................................................................... 126



UNIVERSITE PARIS V




brivaracétam......................................................................................................................................... 839

bromazépam


bromhexine ............................................................................................................................................ 131

bromocriptine

agoniste dopaminergique ................................................................................................. 356

bromphéniramine


bronchodilatateur atropinique ...................................................................... 436

buclizine


budésonide

corticoïde ............................................................................................................................................ 442

budésonide (inhalé)


bumétanide

diurétique ........................................................................................................................................... 456

buprénorphine

opioïde .................................................................................................................................................. 585

bupropione ............................................................................................................................................. 692

buséréline

agoniste ou antagoniste de la gonadoréline .................................................. 359

buspirone .................................................................................................................................................. 696

C

cabazitaxel ............................................................................................................................................... 699

calcitonine ................................................................................................................................................ 171

calcium .......................................................................................................................................................... 701

antiacide .............................................................................................................................................. 371

camphre ...................................................................................................................................................... 131

canagliflozine

gliflozine .............................................................................................................................................. 482

canakinumab ........................................................................................................................................ 703

candésartan

IEC et sartan .................................................................................................................................... 539

cangrélor ..................................................................................................................................................1022

canrénoate de potassium

diurétique ........................................................................................................................................... 456

canrénone

diurétique ........................................................................................................................................... 456

capécitabine

fluoropyrimidine ......................................................................................................................... 476

capsaïcine ................................................................................................................................................. 104

captodiame ............................................................................................................................................. 153

captopril

IEC et sartan .................................................................................................................................... 539

carbamazépine .................................................................................................................................. 705

carbinoxamine


carbocistéine ........................................................................................................................................ 131

carbonate de calcium

antiacide .............................................................................................................................................. 371

carbutamide

sulfamide hypoglycémiant ............................................................................................... 604

cartéolol

bêtabloquant .................................................................................................................................. 433

carvédilol

bêtabloquant .................................................................................................................................. 433

cascara


caspofungine

échinocandine ............................................................................................................................... 463

céfaclor

céphalosporine ............................................................................................................................. 437

céfadroxil

céphalosporine ............................................................................................................................. 437

céfalexine

céphalosporine ............................................................................................................................. 437

céfalotine

céphalosporine ............................................................................................................................. 437

céfamandole

céphalosporine ............................................................................................................................. 437

céfatrizine

céphalosporine ............................................................................................................................. 437

céfazoline

céphalosporine ............................................................................................................................. 437

céfépime

céphalosporine ............................................................................................................................. 437

céfixime

céphalosporine ............................................................................................................................. 437

cefménoxime

céphalosporine ............................................................................................................................. 437

céfotaxime

céphalosporine ............................................................................................................................. 437

céfotiam

céphalosporine ............................................................................................................................. 437

cefpirome

céphalosporine ............................................................................................................................. 437

cefpodoxime

céphalosporine ............................................................................................................................. 437



UNIVERSITE PARIS V




céfradine

céphalosporine ............................................................................................................................. 437

cefsulodine

céphalosporine ............................................................................................................................. 437

ceftaroline fosamil

céphalosporine ............................................................................................................................. 437

ceftazidime

céphalosporine ............................................................................................................................. 437

ceftizoxime

céphalosporine ............................................................................................................................. 437

ceftobiprole médocaril

céphalosporine ............................................................................................................................. 437

ceftolozane

céphalosporine ............................................................................................................................. 437

ceftriaxone

céphalosporine ............................................................................................................................. 437

céfuroxime

céphalosporine ............................................................................................................................. 437

célécoxib


céliprolol

bêtabloquant .................................................................................................................................. 433

céphalosporine ............................................................................................................................ 437

céritinib ......................................................................................................................................................... 734

cérivastatine

statine .................................................................................................................................................... 600

certolizumab

anti-TNF alpha ............................................................................................................................... 415

certoparine

héparine .............................................................................................................................................. 487

cétirizine


cétuximab ................................................................................................................................................. 709

cétylpyridinium ................................................................................................................................. 131

chlordiazépoxide


chlorhexidine ....................................................................................................................................... 131

chlormadinone

estroprogestatif dose contraceptive........................................................................ 467

estroprogestatif dose substitutive............................................................................. 472

progestatif ......................................................................................................................................... 590

chloroquine ............................................................................................................................................ 710

chlorphénamine


chlorphéniramine


chlorpromazine

neuroleptique................................................................................................................................. 574

chlorquinaldol .......................................................................................................................................80

chlortalidone

diurétique ........................................................................................................................................... 456

chondroïtine .......................................................................................................................................... 176

cibenzoline............................................................................................................................................... 714

ciclésonide


ciclétanine

diurétique ........................................................................................................................................... 456

ciclopirox ......................................................................................................................................................96

ciclosporine ............................................................................................................................................ 715

cilazapril

IEC et sartan .................................................................................................................................... 539

cimétidine


Cimicifuga ...................................................................................................................................................76

ciprofibrate

fibrate ..................................................................................................................................................... 474

ciprofloxacine

fluoroquinolone ........................................................................................................................... 479

cisapride


neuroleptique................................................................................................................................. 574

cisplatine .................................................................................................................................................... 723

citalopram

antidépresseur inhibiteur dit sélectif de la recapture de la

sérotonine (IRS) ........................................................................................................................... 384

citrate de sodium

laxatif voie rectale ..................................................................................................................... 566

Citrus aurantium ............................................................................................................................. 123

cladribine ................................................................................................................................................... 726

clarithromycine

macrolide ........................................................................................................................................... 569

clévidipine


clindamycine ...........................................................................................................................................58

clobazam


clomipramine


clonazépam


clonidine

hypotenseur central ................................................................................................................. 489

clopamide

diurétique ........................................................................................................................................... 456

clopidogrel............................................................................................................................................... 728

clorazépate




UNIVERSITE PARIS V




clotiazépam


clotrimazole...............................................................................................................................................79


clozapine

neuroleptique................................................................................................................................. 574

cobicistat .......................................................................................................................................................86

codéine

opioïde .................................................................................................................................................. 585

antitussif ............................................................................................................................................. 419

codéthyline

antitussif ............................................................................................................................................. 419

colchicine ................................................................................................................................................... 730

colécalciférol.......................................................................................................................................1051

colestyramine...................................................................................................................................... 733

corticoïde .............................................................................................................................................. 442

corticoïde inhalé ...................................................................................................................... 441

cotrimoxazole....................................................................................................................................1007

cranberry .................................................................................................................................................... 181

crizotinib ..................................................................................................................................................... 734

cromoglicate de sodium ........................................................................................... 135, 188

cyamémazine

neuroleptique................................................................................................................................. 574

cycline ......................................................................................................................................................... 447

cyclophosphamide ...................................................................................................................... 738

cyclosérine............................................................................................................................................... 740

cyproheptadine


cyprotérone ............................................................................................................................................ 741



progestatif ......................................................................................................................................... 590

D

dabigatran ................................................................................................................................................ 742

daclatasvir

inhibiteur de la protéine NS5A ..................................................................................... 532

daclizumab .............................................................................................................................................. 681

daltéparine

héparine .............................................................................................................................................. 487

danaparoïde

héparine .............................................................................................................................................. 487

dapagliflozine

gliflozine .............................................................................................................................................. 482

darbépoétine

époétine ............................................................................................................................................... 464

darunavir


dasabuvir ................................................................................................................................................... 744

décongestionnant vasoconstricteur ................................................... 609

dégarélix


délamanid ................................................................................................................................................. 745

dénosumab ............................................................................................................................................. 747

dérivé nitré ......................................................................................................................................... 450

désirudine ....................................................................................................................................................52

desloratadine


desmopressine .................................................................................................................................. 749

désogestrel


progestatif ......................................................................................................................................... 590

dexaméthasone

corticoïde ............................................................................................................................................ 442

dexchlorphéniramine


dexkétoprofène


dextrométhorphane

antitussif ............................................................................................................................................. 419

dextropropoxyphène

opioïde .................................................................................................................................................. 585

diacéréine.................................................................................................................................................. 750

diazépam


diclofénac


didanosine


inverse .................................................................................................................................................. 553

diénogest



progestatif ......................................................................................................................................... 590

diéthylstilbestrol ............................................................................................................................. 752

digoxine ....................................................................................................................................................... 753

dihydrocodéine

opioïde .................................................................................................................................................. 585

dihydroergotamine

vasoconstricteur dérivé de l’ergot de seigle ................................................... 452

diltiazem




UNIVERSITE PARIS V




diménhydrinate


diméthyle fumarate .................................................................................................................... 757

diphénhydramine


diphosphonate ............................................................................................................................. 454

dipivéfrine ................................................................................................................................................ 126

dipyridamole ........................................................................................................................................ 759

dirithromycine

macrolide ........................................................................................................................................... 569

disopyramide ....................................................................................................................................... 760

disulfirame............................................................................................................................................... 762

diurétique .............................................................................................................................................. 456

divalproate de sodium ........................................................................................................... 636

docétaxel .................................................................................................................................................... 911

docusate de sodium


dolasétron

sétron ..................................................................................................................................................... 596

dolutégravir

inhibiteur de l’intégrase du HIV ................................................................................... 542

dompéridone


neuroleptique................................................................................................................................. 574

donépézil

anticholinestérasique ............................................................................................................. 375

dorzolamide ........................................................................................................................................... 126

dosulépine


doxazosine

alpha-1 bloquant ......................................................................................................................... 366

doxépine


doxorubicine......................................................................................................................................... 765

doxycycline

cycline ................................................................................................................................................... 447

doxylamine


dronédarone ......................................................................................................................................... 652

dropéridol

neuroleptique................................................................................................................................. 574

drospirénone



progestatif ......................................................................................................................................... 590

dulaglutide

incrétinomimétique agoniste GLP-1 ........................................................................ 492

duloxétine ................................................................................................................................................. 767

dutastéride

inhibiteur de la 5-alpha-réductase ............................................................................. 504

dydrogestérone


progestatif ......................................................................................................................................... 590

E

ébastine


échinocandine .............................................................................................................................. 463

éconazole ......................................................................................................................................................79


édoxaban

xaban...................................................................................................................................................... 611

éfavirenz

inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse .................. 547

elbasvir


élétriptan

triptan .................................................................................................................................................... 606

elvitégravir


empagliflozine

gliflozine .............................................................................................................................................. 482

emtricitabine


inverse .................................................................................................................................................. 553

énalapril

IEC et sartan .................................................................................................................................... 539

enfuvirtide ................................................................................................................................................ 769

énoxacine


énoxaparine

héparine .............................................................................................................................................. 487

entacapone ............................................................................................................................................. 770

enzalutamide ........................................................................................................................................ 772

Ephedra ........................................................................................................................................................ 123

éphédrine

vasoconstricteur décongestionnant ........................................................................ 609

épinéphrine ............................................................................................................................................ 188

épirubicine ............................................................................................................................................... 774



UNIVERSITE PARIS V




éplérénone

diurétique ........................................................................................................................................... 456

époétine ................................................................................................................................................... 464

époétine alfa

époétine ............................................................................................................................................... 464

époétine bêta

époétine ............................................................................................................................................... 464

éprosartan

IEC et sartan .................................................................................................................................... 539

eptifibatide............................................................................................................................................... 615

ergocalciférol .....................................................................................................................................1051

ergotamine


ergot de seigle vasoconstricteur ............................................................... 452

éribuline ...................................................................................................................................................... 775

erlotinib


érythromycine .......................................................................................................................................58

macrolide ........................................................................................................................................... 569

escitalopram


sérotonine (IRS) ........................................................................................................................... 384

eslicarbazépine ................................................................................................................................. 908

ésoméprazole

inhibiteur de la pompe à protons............................................................................... 512

estazolam


estradiol



estrogène voie vaginale ...................................................................................................... 466

estramustine ......................................................................................................................................... 777

estriol



estrogènes équins ...........................................................................................................................76

estrogène voie vaginale ............................................................................................. 466

estroprogestatif dose contraceptive ................................................. 467

estroprogestatif dose substitutive ........................................................ 472

étanercept

anti-TNF alpha ............................................................................................................................... 415

éthambutol .............................................................................................................................................. 778

éthinylestradiol


éthosuximide ....................................................................................................................................... 780

éthylmorphine

antitussif ............................................................................................................................................. 419

étifoxine ....................................................................................................................................................... 153

étodolac


étonogestrel


progestatif ......................................................................................................................................... 590

étoricoxib


étravirine


eucalyptus (huile essentielle) ...................................................................................... 131

évérolimus ............................................................................................................................................... 997

évolocumab ..............................................................................................................................................55

exémestane


exénatide


extraits allergéniques (désensibilisation) .................................................. 188

ézétimibe .................................................................................................................................................... 781

F

facteur de croissance granulocytaire ............................................... 473

famciclovir ............................................................................................................................................... 627

famotidine


fébuxostat ................................................................................................................................................. 782

felbamate ................................................................................................................................................... 784

félodipine


fénofibrate

fibrate ..................................................................................................................................................... 474

fénoprofène


fénotérol

bêta-2 stimulant ........................................................................................................................... 430

fenspiride

antitussif ............................................................................................................................................. 419

fentanyl

opioïde .................................................................................................................................................. 585

fenticonazole ...........................................................................................................................................79


fésotérodine

atropinique de l’incontinence urinaire .................................................................. 424



UNIVERSITE PARIS V




fexofénadine


fibrate ........................................................................................................................................................... 474

filgrastim

facteur de croissance granulocytaire ..................................................................... 473

finastéride

inhibiteur de la 5-alpha-réductase ............................................................................. 504

fingolimod ................................................................................................................................................ 785

flavoxate


flécaïnide .................................................................................................................................................... 788

floctafénine


fluconazole .................................................................................................................................................79


antifongique azolé ..................................................................................................................... 395

flucytosine ................................................................................................................................................ 790

fludrocortisone

corticoïde ............................................................................................................................................ 442

fluindione

antivitamine K ............................................................................................................................... 420

fluméquine .............................................................................................................................................. 635

flunarizine ................................................................................................................................................. 112

neuroleptique................................................................................................................................. 574


flunitrazépam


fluocinolone

corticoïde ............................................................................................................................................ 442

fluoropyrimidine ....................................................................................................................... 476

fluoroquinolone.......................................................................................................................... 479

fluorouracil .............................................................................................................................................. 792

fluoxétine


sérotonine (IRS) ........................................................................................................................... 384

flupentixol

neuroleptique................................................................................................................................. 574

fluphénazine

neuroleptique................................................................................................................................. 574

flurbiprofène


flutamide


fluticasone (inhalé)


fluvastatine

statine .................................................................................................................................................... 600

fluvoxamine


sérotonine (IRS) ........................................................................................................................... 384

fondaparinux

héparine .............................................................................................................................................. 487

formotérol

bêta-2 stimulant ........................................................................................................................... 430

fosamprénavir


fosaprépitant ........................................................................................................................................ 665

fosfomycine trométamol .................................................................................................... 794

fosinopril

IEC et sartan .................................................................................................................................... 539

fosphénytoïne ..................................................................................................................................... 933

frovatriptan

triptan .................................................................................................................................................... 606

fulvestrant

Antiestrogène ................................................................................................................................ 390

furosémide

diurétique ........................................................................................................................................... 456

G

gabapentine ........................................................................................................................................... 795

galantamine


Garcinia gambogia ...................................................................................................................... 123

géfitinib


gemcitabine ........................................................................................................................................... 796

gemfibrozil

fibrate ..................................................................................................................................................... 474

gentamicine

aminoside .......................................................................................................................................... 369

gestodène


progestatif ......................................................................................................................................... 590

giméracil


Ginkgo biloba ...................................................................................................................................... 797

glatimère .................................................................................................................................................... 798

glibenclamide


gliclazide


gliflozine.................................................................................................................................................. 482



UNIVERSITE PARIS V




glimépiride


glipizide


gliptine ....................................................................................................................................................... 495

glitazone.................................................................................................................................................. 486

glucagon ........................................................................................................................................................63

gluconate de zinc ........................................................................................................................... 799

glucosamine .......................................................................................................................................... 800

glycérine


glycérol


glycopyrronium


golimumab

anti-TNF alpha ............................................................................................................................... 415

gomme de Karaya

laxatif de lest .................................................................................................................................. 560

goséréline


granisétron

sétron ..................................................................................................................................................... 596

grazoprévir


griséofulvine ......................................................................................................................................... 801

guaïfénésine .......................................................................................................................................... 131

guanfacine


H

halopéridol

neuroleptique................................................................................................................................. 574

harpagophyton ................................................................................................................................. 176

hélicidine

antitussif ............................................................................................................................................. 419

héparine

héparine .............................................................................................................................................. 487

hexamidine ............................................................................................................................................. 131

hexétidine ................................................................................................................................................. 131

hirudine (dérivé).................................................................................................................................52

Hoodia gordonii ............................................................................................................................... 123

hormone parathyroïdienne recombinante ............................................1015

houblon ...........................................................................................................................................................76

huile de ricin


hydrochlorothiazide

diurétique ........................................................................................................................................... 456

hydrocortisone

corticoïde ............................................................................................................................................ 442

hydromorphone

opioïde .................................................................................................................................................. 585

hydroquinidine .................................................................................................................................. 951

hydroxychloroquine .................................................................................................................. 803

hydroxyprogestérone

progestatif ......................................................................................................................................... 590

hydroxyzine


hypotenseur central........................................................................................................... 489

I

ibuprofène


ibutilide ......................................................................................................................................................... 805

IEC et sartan .................................................................................................................................... 539

ifosfamide ................................................................................................................................................. 806

IMAO antidépresseur ....................................................................................................... 379

imidapril

IEC et sartan .................................................................................................................................... 539

imipramine


immunoglobulines antilymphocytes ............................................................... 807

immunoglobulines varicelle-zona ........................................................................ 808

incrétinomimétique agoniste GLP-1 ................................................... 492

incrétinomimétique anti DPP-4 ................................................................... 495

indacatérol

bêta-2 stimulant ........................................................................................................................... 430

indapamide

diurétique ........................................................................................................................................... 456

indinavir


imipraminique antidépresseur ....................................................................... 381



UNIVERSITE PARIS V




indométacine


indoramine .............................................................................................................................................. 112

infliximab

anti-TNF alpha ............................................................................................................................... 415

inhibiteur calcique ............................................................................................................... 499

inhibiteur de la 5-alpha-réductase .......................................................... 504

inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 ................... 506

inhibiteur de la pompe à protons ............................................................. 512

inhibiteur de la protéase du HIV ................................................................ 514

inhibiteur de la protéase NS3/4A ............................................................. 525

inhibiteur de la protéine NS5A ..................................................................... 532

inhibiteur de l’aromatase ........................................................................................ 537

inhibiteur de l’enzyme de conversion .............................................. 539

inhibiteur de l’HMG-CoA réductase ..................................................... 600

inhibiteur de l’intégrase du HIV .................................................................. 542

inhibiteur de tyrosine kinases liées à l’EGFR ..................... 544

inhibiteur du facteur Xa ............................................................................................ 611

inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase

inverse ......................................................................................................................................................... 547

inhibiteur nucléosidique ou nucléotidique de la

transcriptase inverse ....................................................................................................... 553

INNTI .............................................................................................................................................................. 547

insaponifiables avocat et soja .................................................................................... 176

insuline ......................................................................................................................................................... 809

interféron alfa (pégylé ou non) ................................................................................. 810

interféron bêta ................................................................................................................................... 817

INTI .................................................................................................................................................................... 553

IPP....................................................................................................................................................................... 512

ipratropium


iproniazide

antidépresseur IMAO ............................................................................................................. 379

irbésartan

IEC et sartan .................................................................................................................................... 539

irinotécan ................................................................................................................................................... 818

IRS antidépresseur ............................................................................................................... 384

isavuconazole


isoconazole ................................................................................................................................................79


isoniazide ................................................................................................................................................... 820

isosorbide dinitrate

dérivé nitré ....................................................................................................................................... 450

isosorbide mononitrate

dérivé nitré ....................................................................................................................................... 450

isotrétinoïne


isotrétinoïne (voie orale) .................................................................................................... 824

ispaghul

laxatif de lest .................................................................................................................................. 560

isradipine


ISRS antidépresseur .......................................................................................................... 384

itraconazole



ivabradine ................................................................................................................................................. 826

ixabépilone ............................................................................................................................................. 828

J

josamycine

macrolide ........................................................................................................................................... 569

K

kanamycine

aminoside .......................................................................................................................................... 369

kétotifène


kétamine ..................................................................................................................................................... 829

kétoconazole



kétoprofène




UNIVERSITE PARIS V




L

labétalol

bêtabloquant .................................................................................................................................. 433

lacidipine


lacosamide .............................................................................................................................................. 108

lactitol

laxatif osmotique sucré........................................................................................................ 562

lactulose


lamivudine


inverse .................................................................................................................................................. 553

lamotrigine .............................................................................................................................................. 830

lansoprazole


lapatinib ....................................................................................................................................................... 832

laropiprant ............................................................................................................................................... 633

lasofoxifène


latamoxef

céphalosporine ............................................................................................................................. 437

latanoprost .............................................................................................................................................. 834

laurylsulfacétate de sodium


laxatif de lest ................................................................................................................................. 560

laxatif lubrifiant ........................................................................................................................ 561

laxatif osmotique salin magnésium ..................................................... 565

laxatif osmotique salin phosphate de sodium ................. 563

laxatif osmotique sucré .............................................................................................. 562

laxatif stimulant ....................................................................................................................... 567

laxatif voie rectale ............................................................................................................... 566

lédipasvir


léflunomide ............................................................................................................................................ 835

lénograstim


lépirudine .....................................................................................................................................................52

lercanidipine


létrozole


leuproréline


lévétiracétam ....................................................................................................................................... 839

lévobunolol

bêtabloquant .................................................................................................................................. 433

lévocétirizine


lévodopa ..................................................................................................................................................... 842

lévofloxacine


lévomépromazine

neuroleptique................................................................................................................................. 574

lévonorgestrel



progestatif ......................................................................................................................................... 590

lévothyroxine ....................................................................................................................................... 844

levure de riz rouge ..........................................................................................................................55

lidocaïne ...................................................................................................................................................... 131

lidocaïne cutanée ........................................................................................................................... 104

linaclotide.................................................................................................................................................. 846

linagliptine


linézolide .................................................................................................................................................... 847

linsidomine

dérivé nitré ....................................................................................................................................... 450

liraglutide


lisinopril

IEC et sartan .................................................................................................................................... 539

lisuride


lithium ............................................................................................................................................................ 849

lixisénatide


loflazépate


loméfloxacine


lomitapide ................................................................................................................................................ 853

lopinavir


loprazolam


loratadine


lorazépam


lorcasérine ............................................................................................................................................... 855



UNIVERSITE PARIS V




lormétazépam


losartan

IEC et sartan .................................................................................................................................... 539

loxapine

neuroleptique................................................................................................................................. 574

lymécycline

cycline ................................................................................................................................................... 447

M

macrogols


macrolide ............................................................................................................................................... 569

magnésium (antiacide)

antiacide .............................................................................................................................................. 371

magnésium (laxatif)

laxatif osmotique salin magnésium ........................................................................ 565

Ma Huang.................................................................................................................................................. 123

manidipine


maprotiline


maraviroc .................................................................................................................................................. 858

méclozine


médrogestone


médroxyprogestérone


progestatif ......................................................................................................................................... 590

méfloquine .............................................................................................................................................. 859

mégestrol

progestatif ......................................................................................................................................... 590

mélatonine............................................................................................................................................... 148

méloxicam


mémantine .............................................................................................................................................. 863

menthol ........................................................................................................................................................ 131

mépolizumab ....................................................................................................................................... 866

méprobamate...................................................................................................................................... 867

mépyramine


méquitazine


mésalazine .............................................................................................................................................1010

métacycline

cycline ................................................................................................................................................... 447

metformine ............................................................................................................................................. 868

méthadone

opioïde .................................................................................................................................................. 585

méthotrexate ........................................................................................................................................ 870

méthylcellulose

laxatif de lest .................................................................................................................................. 560

méthyldopa


méthylnaltrexone .......................................................................................................................... 874

méthylprednisolone

corticoïde ............................................................................................................................................ 442

méthysergide


métoclopramide


neuroleptique................................................................................................................................. 574

métopimazine


neuroleptique................................................................................................................................. 574

métoprolol

bêtabloquant .................................................................................................................................. 433

métronidazole

nitro-imidazolé .............................................................................................................................. 582

mexilétine ................................................................................................................................................. 875

miansérine ............................................................................................................................................... 876

micafungine

échinocandine ............................................................................................................................... 463

miconazole .................................................................................................................................................79



midazolam


midécamycine

macrolide ........................................................................................................................................... 569

miglitol .......................................................................................................................................................... 623

millepertuis ............................................................................................................................................. 877

milnacipran ............................................................................................................................................. 878

miltéfosine ............................................................................................................................................... 879

minocycline

cycline ................................................................................................................................................... 447

minoxidil........................................................................................................................................................36

mirabégron ............................................................................................................................................. 880

mirtazapine ............................................................................................................................................. 876

mitoxantrone ....................................................................................................................................... 882



UNIVERSITE PARIS V




mizolastine


moclobémide

antidépresseur IMAO ............................................................................................................. 379

moexipril

IEC et sartan .................................................................................................................................... 539

molsidomine

dérivé nitré ....................................................................................................................................... 450

mométasone (inhalé)


montélukast ........................................................................................................................................... 883

morniflumate


morphine

opioïde .................................................................................................................................................. 585

moxifloxacine


moxonidine


muromonab-CD3 ........................................................................................................................... 884

N

nabumétone


nadolol

bêtabloquant .................................................................................................................................. 433

nadroparine

héparine .............................................................................................................................................. 487

nalbuphine

opioïde .................................................................................................................................................. 585

nalméfène ................................................................................................................................................. 886

naloxégol ................................................................................................................................................... 874

naltrexone ................................................................................................................................................ 886

naphazoline


naproxène


naratriptan

triptan .................................................................................................................................................... 606

natalizumab............................................................................................................................................ 888

nébivolol

bêtabloquant .................................................................................................................................. 433

necitumumab ...................................................................................................................................... 890

nédocromil .............................................................................................................................................. 135

néfopam ...................................................................................................................................................... 891

nelfinavir


néomycine

aminoside .......................................................................................................................................... 369

néosynéphrine


nétilmicine

aminoside .......................................................................................................................................... 369

neuroleptique ................................................................................................................................. 574

neuroleptique antiémétique ............................................................................... 389

névirapine


niaprazine


nicardipine


nicorandil ................................................................................................................................................... 893

nicotine ......................................................................................................................................................... 895

nifédipine


nilutamide


nimésulide


nimodipine


nintédanib ................................................................................................................................................ 896

nitrazépam


nitrendipine


nitrofurantoïne................................................................................................................................... 899

nitro-imidazolé............................................................................................................................. 582

nivolumab ................................................................................................................................................ 901

nizatidine


nomégestrol



progestatif ......................................................................................................................................... 590

nordazépam


norelgestromine


progestatif ......................................................................................................................................... 590



UNIVERSITE PARIS V




noréthistérone



progestatif ......................................................................................................................................... 590

norfloxacine


norgestimate


progestatif ......................................................................................................................................... 590

norgestrel


nortriptyline


noscapine

antitussif ............................................................................................................................................. 419

nystatine ..................................................................................................................................................... 902

O

ofloxacine


olanzapine

neuroleptique................................................................................................................................. 574

olmésartan

IEC et sartan .................................................................................................................................... 539

olodatérol

bêta-2 stimulant ........................................................................................................................... 430

olsalazine .................................................................................................................................................1010

omalizumab ........................................................................................................................................... 903

ombitasvir


oméprazole


omoconazole


ondansétron

sétron ..................................................................................................................................................... 596

opioïde ........................................................................................................................................................ 585

or ............................................................................................................................................................................ 991

orlistat ............................................................................................................................................................ 904

ornidazole

nitro-imidazolé .............................................................................................................................. 582

osimertinib


ospémifène ............................................................................................................................................. 905

otéracil


oxaliplatine ............................................................................................................................................. 907

oxatomide


oxazépam


oxcarbazépine .................................................................................................................................... 908

oxétorone .................................................................................................................................................. 112

oxiconazole


oxomémazine


oxprénolol

bêtabloquant .................................................................................................................................. 433

oxybutynine


oxycodone

opioïde .................................................................................................................................................. 585

oxymétazoline


P

paclitaxel .................................................................................................................................................... 911

palbociclib ................................................................................................................................................ 914

palipéridone

neuroleptique................................................................................................................................. 574

palonosétron

sétron ..................................................................................................................................................... 596

panitumumab...................................................................................................................................... 917

pantoprazole


paracétamol ........................................................................................................................................... 918

paraffine

laxatif lubrifiant ............................................................................................................................ 561

parécoxib


paritaprévir


paroxétine


sérotonine (IRS) ........................................................................................................................... 384

péfloxacine




UNIVERSITE PARIS V




pegfilgrastim


peginterféron bêta ....................................................................................................................... 817

pégloticase .............................................................................................................................................. 920

pembrolizumab ................................................................................................................................ 901

pémétrexed ............................................................................................................................................ 921

pénicillamine ........................................................................................................................................ 923

pénicilline G ........................................................................................................................................... 925

pénicilline V............................................................................................................................................ 927

pentaérythritol


pentazocine

opioïde .................................................................................................................................................. 585

pentoxyvérine

antitussif ............................................................................................................................................. 419

pérampanel ............................................................................................................................................ 928

pergolide


périndopril

IEC et sartan .................................................................................................................................... 539

peroxyde de benzoyle ............................................................................................................ 929

perphénazine

neuroleptique................................................................................................................................. 574

pertuzumab ............................................................................................................................................ 930

péthidine

opioïde .................................................................................................................................................. 585

phénobarbital ...................................................................................................................................... 931

phénoxyméthylpénicilline ................................................................................................ 927

phénylbutazone


phényléphrine


phénytoïne............................................................................................................................................... 933

pholcodine

antitussif ............................................................................................................................................. 419

phosphate de sodium

laxatif osmotique salin phosphate de sodium .............................................. 563

phytoestrogènes ................................................................................................................................76

picosulfate de sodium


pilocarpine ............................................................................................................................................... 126

pimozide

neuroleptique................................................................................................................................. 574

pindolol

bêtabloquant .................................................................................................................................. 433

pin (huile essentielle) ............................................................................................................... 131

pioglitazone

glitazone .............................................................................................................................................. 486

pipampérone

neuroleptique................................................................................................................................. 574

pipotiazine

neuroleptique................................................................................................................................. 574

pirétanide

diurétique ........................................................................................................................................... 456

piribédil


piroxicam


pitavastatine

statine .................................................................................................................................................... 600

pivmécillinam...................................................................................................................................... 937

pizotifène ................................................................................................................................................... 112


polyéthylène glycols


polymyxine B ....................................................................................................................................... 938

porfimère ................................................................................................................................................... 940

posaconazole



povidone iodée ....................................................................................................................................80

pramipexole


prasugrel .................................................................................................................................................... 728

pravastatine

statine .................................................................................................................................................... 600

prazépam


prazosine

alpha-1 bloquant ......................................................................................................................... 366

prednisolone

corticoïde ............................................................................................................................................ 442

prednisone

corticoïde ............................................................................................................................................ 442

prégabaline ............................................................................................................................................. 795

primidone.................................................................................................................................................. 931

pristinamycine

macrolide ........................................................................................................................................... 569

probénécide ........................................................................................................................................... 941

progestatif ........................................................................................................................................... 590

progestérone


progestatif ......................................................................................................................................... 590

proguanil .................................................................................................................................................... 942



UNIVERSITE PARIS V




promégestone


promestriène ...........................................................................................................................................80


prométhazine

neuroleptique................................................................................................................................. 574


propafénone .......................................................................................................................................... 944

propériciazine

neuroleptique................................................................................................................................. 574

propranolol

bêtabloquant .................................................................................................................................. 433

prucalopride .......................................................................................................................................... 946

pseudoéphédrine


psyllium

laxatif de lest .................................................................................................................................. 560

Pygeum africanum ...................................................................................................................... 948

pyrazinamide ....................................................................................................................................... 949

pyridoxine ................................................................................................................................................ 164

Q

quétiapine

neuroleptique................................................................................................................................. 574

quinapril

IEC et sartan .................................................................................................................................... 539

quinidine..................................................................................................................................................... 951

R

rabéprazole


raloxifène


raltégravir


raltitrexed .................................................................................................................................................. 955

rameltéon .................................................................................................................................................. 148

ramipril

IEC et sartan .................................................................................................................................... 539

ramucirumab ....................................................................................................................................... 956

ranélate de strontium .............................................................................................................. 958

ranitidine


ranolazine.................................................................................................................................................. 960

rasagiline ................................................................................................................................................... 989

rasburicase .............................................................................................................................................. 920

régorafénib ............................................................................................................................................. 965

répaglinide............................................................................................................................................... 969

reslizumab ................................................................................................................................................ 866

rétéplase ........................................................................................................................................................52

rétigabine .................................................................................................................................................. 971

rétinoïde cutané ........................................................................................................................ 595

réviparine

héparine .............................................................................................................................................. 487

rhubarbe


ribavirine .................................................................................................................................................... 974

ricin (huile de)


rifabutine .................................................................................................................................................... 976

rifampicine............................................................................................................................................... 978

rilménidine


rilpivirine


rispéridone

neuroleptique................................................................................................................................. 574

ritonavir


rituximab .................................................................................................................................................... 981

rivaroxaban

xaban...................................................................................................................................................... 611

rivastigmine


rizatriptan

triptan .................................................................................................................................................... 606

rofécoxib


roflumilast ................................................................................................................................................ 984

ropinirole


rosiglitazone

glitazone .............................................................................................................................................. 486



UNIVERSITE PARIS V




rosuvastatine

statine .................................................................................................................................................... 600

rotigotine


roxithromycine

macrolide ........................................................................................................................................... 569

rufinamide ................................................................................................................................................ 108

rupatadine


S

sacubitril ..................................................................................................................................................... 986

safinamide ............................................................................................................................................... 989

salbutamol

bêta-2 stimulant ........................................................................................................................... 430

salmétérol

bêta-2 stimulant ........................................................................................................................... 430

saquinavir


sartan ............................................................................................................................................................ 539

saxagliptine


secnidazole

nitro-imidazolé .............................................................................................................................. 582

sélégiline .................................................................................................................................................... 989

sélénium (sulfure) ............................................................................................................................96

séné


Serenoa repens ................................................................................................................................ 948

sertaconazole ..........................................................................................................................................79


sertindole

neuroleptique................................................................................................................................. 574

sertraline


sérotonine (IRS) ........................................................................................................................... 384

sétron ............................................................................................................................................................ 596

sibutramine ............................................................................................................................................ 993

sildénafil


silodosine

alpha-1 bloquant ......................................................................................................................... 366

siméprévir


simvastatine

statine .................................................................................................................................................... 600

sirolimus ..................................................................................................................................................... 997

sitagliptine


sodium (bicarbonate)

antiacide .............................................................................................................................................. 371

sofosbuvir ...............................................................................................................................................1003

soja ........................................................................................................................................................................76

soja et avocat (insaponifiables) ................................................................................ 176

solifénacine


son de blé

laxatif de lest .................................................................................................................................. 560

sorbitol



sotalol ...........................................................................................................................................................1005

spectinomycine

aminoside .......................................................................................................................................... 369

spiramycine

macrolide ........................................................................................................................................... 569

spironolactone

diurétique ........................................................................................................................................... 456

statine .......................................................................................................................................................... 600

stavudine


inverse .................................................................................................................................................. 553

sterculia

laxatif de lest .................................................................................................................................. 560

stiripentol .................................................................................................................................................. 108

streptokinase ...........................................................................................................................................52

streptomycine

aminoside .......................................................................................................................................... 369

strontium (ranélate) ................................................................................................................... 958

sulfaméthizol ........................................................................................................................................ 180

sulfaméthoxazole ........................................................................................................................1007

sulfamide hypoglycémiant .................................................................................... 604

sulfasalazine ........................................................................................................................................1010

sulindac


sulpiride

neuroleptique................................................................................................................................. 574

sultopride

neuroleptique................................................................................................................................. 574



UNIVERSITE PARIS V




sumatriptan

triptan .................................................................................................................................................... 606

T

tacrolimus ................................................................................................................................................. 715

tadalafil


tafluprost .................................................................................................................................................... 834

tamoxifène

Antiestrogène ................................................................................................................................ 390

tamsulosine

alpha-1 bloquant ......................................................................................................................... 366

tapentadol

opioïde .................................................................................................................................................. 585

tartrate acide de potassium


tazarotène


tazobactam

céphalosporine ............................................................................................................................. 437

tégafur


téicoplanine..........................................................................................................................................1040

télaprévir


télavancine ............................................................................................................................................1040

télithromycine

macrolide ........................................................................................................................................... 569

telmisartan

IEC et sartan .................................................................................................................................... 539

témazépam


témocilline .............................................................................................................................................1012

ténectéplase .............................................................................................................................................52

ténofovir


inverse .................................................................................................................................................. 553

ténofovir alafénamide


inverse .................................................................................................................................................. 553

ténofovir disoproxil


inverse .................................................................................................................................................. 553

ténoxicam


térazosine

alpha-1 bloquant ......................................................................................................................... 366

terbinafine ..............................................................................................................................................1013

terbutaline

bêta-2 stimulant ........................................................................................................................... 430

tériflunomide ....................................................................................................................................... 835

tériparatide ............................................................................................................................................1015

terpène (dérivés)............................................................................................................................. 131

tertatolol

bêtabloquant .................................................................................................................................. 433

tétracaïne ................................................................................................................................................... 131

tétrazépam


théophylline .........................................................................................................................................1018

thiamine ...................................................................................................................................................... 164

thioridazine

neuroleptique................................................................................................................................. 574

thymol ............................................................................................................................................................ 131

tiagabine ...................................................................................................................................................1020

tianeptine ................................................................................................................................................... 146

tiapride

neuroleptique................................................................................................................................. 574

tibolone ......................................................................................................................................................1021

ticagrélor ..................................................................................................................................................1022

ticlopidine ................................................................................................................................................. 728

timolol

bêtabloquant .................................................................................................................................. 433

tinidazole

nitro-imidazolé .............................................................................................................................. 582

tinzaparine

héparine .............................................................................................................................................. 487

tioconazole .................................................................................................................................................79


tiopronine.................................................................................................................................................. 923

tiotropium


tipiracil


tipranavir


tirofiban........................................................................................................................................................ 615

tobramycine

aminoside .......................................................................................................................................... 369

tocilizumab ............................................................................................................................................1026



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tofacitinib ................................................................................................................................................... 676

tolcapone ................................................................................................................................................... 770

toltérodine


topiramate ..............................................................................................................................................1028

torasémide

diurétique ........................................................................................................................................... 456

torémifène

Antiestrogène ................................................................................................................................ 390

toxine botulique A ......................................................................................................................1030

tramadol

opioïde .................................................................................................................................................. 585

trandolapril

IEC et sartan .................................................................................................................................... 539

trastuzumab .........................................................................................................................................1031

trastuzumab emtansine .....................................................................................................1032

travoprost.................................................................................................................................................. 834

trèfle .....................................................................................................................................................................76

trétinoïne


triamcinolone

corticoïde ............................................................................................................................................ 442

triamtérène

diurétique ........................................................................................................................................... 456

triazolam


trifluridine


trihexyphénidyle


trimétazidine .......................................................................................................................................1034

triméthoprime ..................................................................................................................... 1007, 1035

trimipramine


trinitrine

dérivé nitré ....................................................................................................................................... 450

triprolidine


triptan .......................................................................................................................................................... 606

triptoréline


tropatépine


tropisétron

sétron ..................................................................................................................................................... 596

trospium


tuaminoheptane


U

ulipristal .....................................................................................................................................................1037

uméclidinium


uracil


urokinase ......................................................................................................................................................52

V

vaccin paludique................................................................................................................................93

vaccin zona ...........................................................................................................................................1039

valaciclovir............................................................................................................................................... 627

valpromide .............................................................................................................................................. 636

valsartan ..................................................................................................................................................... 986

IEC et sartan .................................................................................................................................... 539

vancomycine ......................................................................................................................................1040

vardénafil


varénicline ..............................................................................................................................................1042

vasoconstricteur décongestionnant ................................................... 609

vasoconstricteur dérivé de l’ergot de seigle ....................... 452

velpatasvir


venlafaxine ............................................................................................................................................1044

vérapamil


vernakalant ...........................................................................................................................................1045

vigabatrine.............................................................................................................................................1048

vilantérol

bêta-2 stimulant ........................................................................................................................... 430

vildagliptine


vindésine ..................................................................................................................................................1049

vinorelbine.............................................................................................................................................1049



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vitamine B1 ............................................................................................................................................. 164

vitamine B6 ............................................................................................................................................. 164

vitamine D ..............................................................................................................................................1051

voriconazole


vortioxétine


sérotonine (IRS) ........................................................................................................................... 384

warfarine

W

antivitamine K ............................................................................................................................... 420

X

xaban ............................................................................................................................................................. 611

Y

yohimbine ..............................................................................................................................................1053

Z

zidovudine


inverse .................................................................................................................................................. 553

zinc (gluconate) ................................................................................................................................ 799

zofénopril

IEC et sartan .................................................................................................................................... 539

zolmitriptan

triptan .................................................................................................................................................... 606

zolpidem


zonisamide ............................................................................................................................................1028

zopiclone


zuclopenthixol

neuroleptique................................................................................................................................. 574



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Groupe de sub stances

Agonistes-antagonistes des récepteurs estro géniques : raloxifène, etc.

bazédoxifène – lasofoxifène – raloxifène

Substance(s) proche(s)

+ Voir aussi “Antiestro gènes : tamoxifène, etc.” (sub stances)

+ Voir aussi “ospémifène” (sub stances)

Situation(s) clinique(s) concernée(s)

→ “Patients ayant une ostéoporose”

Le raloxifène, le bazédoxifène et le lasofoxifène sont des agonistes-antagonistes

des récepteurs estro géniques, qui ne soulagent

pas les sym ptômes de la ménopause. Le raloxifène, le bazédoxifène

et le lasofoxifène administrés par voie orale, ont les effets des

estro gènes sur l’os et le système cardio vasculaire, sans les effets

stimulants sur l’endo mètre et les seins.

Le raloxifène, le bazédoxifène et le lasofoxifène exposent notamment

à des bouffées de chaleur et des thrombo ses veineuses.

D’autres agonistes antagonistes des estro gènes sont à rapprocher :

◾ Éléments du métabo lisme du : raloxifène,

bazédoxifène, lasofoxifène

Le raloxifène est métabolisé au niveau du foie principalement

par conjugaison. La demi-vie d’élimination plasmatique est

d’environ 27 heures. Il est éliminé dans les selles.

Le lasofoxifène est métabolisé par les iso enzymes CYP 3A4 et

CYP 2D6 du cyto chrome P450 et par glucurono conjugaison, ce

qui fait prévoir des inter actions d’ordre pharmacocinétique mal

connues du fait du faible recul d’utilisation.

Le bazédoxifène est glucurono conjugué.

◾ Profil d’effets indésirables du : raloxifène,

bazédoxifène, lasofoxifène

Le profil d’effets indésirables du raloxifène est principalement

constitué de :

• bouffées de chaleurs ;

• thrombo ses veineuses et effets indésirables cardio vasculaires

semblables à ceux de l’hormonothéra pie sub stitutive de la

ménopause ;

• prises de poids ;

• œdèmes périphériques ;

• crampes des membres inférieurs ;

• dépressions ;

• hyper triglycéridémies, hyper glycémies ;

• etc.

Le raloxifène est tératogène chez l’Animal. Il est à écarter pendant

toute la durée de la grossesse.

Les profils d’effets indésirables du bazédoxifène et du lasofoxifène

sont moins bien connus que celui du raloxifène.

◾ Addition de risques de thrombo se

Le raloxifène, le lasofoxifène et le bazédoxifène augmentent le

risque de thrombo se. Les associer avec un autre médicament

ayant cet effet augmente le risque.



principalement :



















le pomalidomide ;







l’anémie ;




− etc.

◾ Effets des anti vitamine K augmentés

Le raloxifène augmente le risque hémorragique des anti vitamine K.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut surveiller l’INR de près

lors de l’association du raloxifène avec un anti vitamine K.

◾ Addition de risques de prise de poids

Le raloxifène expose à des prises de poids. L’association avec un

autre médicament ayant cet effet majore le risque.




:




atypiques ;











− le piracétam ;
















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Groupe de sub stances - Agonistes-antagonistes des récepteurs estro géniques : raloxifène, etc.




− etc.

◾ Addition de risques de dépression

Le raloxifène expose à des dépressions. L’associer avec un autre

médicament ayant cet effet augmente le risque.




















cyclosérine ;





− etc.






adultes jeunes.

◾ Famciclovir : diminution d’efficacité par le

raloxifène

Le famciclovir est transformé en penciclovir, son métabolite actif,

par l’aldéhyde oxydase. Le raloxifène est un in hibiteur de cette

enzyme. L’administration concomitante du raloxifène diminue la

formation du penciclovir et l’efficacité du famciclovir.


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◾ Addition de risques de crampe

Le raloxifène, le bazédoxifène et le lasofoxifène exposent à des

crampes. Leur association avec un autre médicament ayant cet

effet majore ce risque.

“Crampes médicamenteuses”Fiche E12c





− des laxatifs ;


− etc.


muscle :


− etc.




◾ Augmentation du besoin en lévothyroxine

Le raloxifène augmente les besoins en lévothyroxine, et une

augmentation des doses est parfois justifiée par les résultats du

dosage de la TSH.



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Groupe de sub stances - Agonistes dopaminergiques : ropinirole, etc.

Agonistes dopaminergiques : ropinirole, etc.

bromocriptine – lisuride – pergolide – piribédil – pramipexole – ropinirole – rotigotine


→ “Patients parkinsoniens”

La bromocriptine a été le premier agoniste dopaminergique oral

commercialisé. D’autres ont suivi : le lisuride, le ropinirole, le pramipexole,

la rotigotine (sous forme de dispositif trans dermique)

et pour mémoire le pergolide. Le ropinirole, le pramipexole et

la rotigotine ne sont pas des dérivés de l’ergot de seigle, ils ont

l’avantage de ne pas exposer à un risque connu de fibrose.

Le ropinirole est l’agoniste dopaminergique de référence.

◾ Éléments du métabo lisme des agonistes

dopaminergiques

Parmi les agonistes dopaminergiques, le ropinirole a la

particularité d’être principalement métabolisé par l’iso enzyme

CYP 1A2 du cyto chrome P450, et d’être donc sensible aux in hibiteurs

de cette iso enzyme. La bromocriptine et le lisuride sont

métabolisés par l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome P450.

Le pramipexole est surtout éliminé par voie rénale sous forme

inchangée. Il subit une excrétion tubulaire rénale active. C’est un

substrat des transporteurs de cations organiques (OCT).

La rotigotine est métabolisée par l’iso enzyme CYP 2C19 du cytochrome

P450. L’effet de premier passage hépatique est important.

◾ Profil d’effets indésirables des agonistes

dopaminergiques

Le profil d’effets indésirables des agonistes dopaminergiques


• troubles digestifs, notamment des nausées, des constipations ;

• hypo tensions artérielles, notamment hypo tensions orthostatiques

;

• troubles psychiques : confusions, hallucinations, délires, excitations

psychomotrices, troubles compulsifs : jeux pathologiques,

hyper sexualités, boulimies, achats compulsifs ;

• somnolences excessives et accès soudains de sommeil ;

• fibroses rétro péritonéales et pleuropulmonaires, valvulopathies

cardiaques, rapportées avec les dopaminergiques dérivés de

l’ergot de seigle, tels que bromocriptine, cabergoline peut-être

lisuride et pour mémoire pergolide ;

• vasoconstrictions avec, entre autres, aggravation de phéno mènes

de Raynaud avec les agonistes dopaminergiques dérivés de

l’ergot de seigle ; rarement hyper tensions artérielles, infarctus

du myo carde, accidents vasculaires cérébraux ;

• insuffisance cardiaque avec le pramipexole ;

• pseudo syndromes malins des neuro leptiques à l’arrêt brutal ;

• troubles oculaires avec le pramipexole ;

• crampes avec la bromocriptine.

• etc.

◾ Les inter actions des agonistes dopaminergiques

dérivés de l’ergot de seigle : bromocriptine,

lisuride et pour mémoire pergolide

Les agonistes dopaminergiques dérivés de l’ergot de seigle ont

en commun des caractéristiques à l’origine d’interactions médicamenteuses

communes.

• Autres dérivés de l’ergot de seigle vasoconstricteurs

: vasoconstriction et crises hyper tensives

L’ajout d’un agoniste dopaminergique dérivé de l’ergot de seigle

à l’ergotamine, la dihydro ergotamine ou la méthylergométrine

expose à des vasoconstrictions et à des crises hyper tensives.



− les triptans ;






le pergolide ;












− etc.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut informer le patient et

ne pas associer un agoniste dopaminergique dérivé de

l’ergot de seigle avec un dérivé de l’ergot de seigle

vasoconstricteur tel que ceux commercialisés comme antimigraineux.

Chez un patient traité par un agoniste dopaminergique,

mieux vaut choisir un anti migraineux avec moins de risque d’interactions

médicamenteuses.

• Macrolides (sauf la spiramycine) : effets des agonistes

dopaminergiques augmentés

L’interaction d’ordre pharmacocinétique, avec augmentation des

concentrations plasmatiques des dérivés de l’ergot de seigle, est

bien étayée entre les macrolides et les dérivés de l’ergot de seigle

anti migraineux, en particulier l’ergotamine, la dihydro ergotamine.

Le risque d’interaction est moins bien étayé avec les dérivés de

l’ergot de seigle dopaminergiques, dont les effets vasoconstricteurs

exposent à des crises hyper tensives et à des vasoconstrictions

coronaires, en cas d’in hibition de leur métabo lisme.



l’ergot de seigle avec un macrolide. Si un macrolide est

jugé incontournable, mieux vaut choisir la spiramycine. Cependant

la spiramycine inter agit avec l’association lévodopa + carbidopa.

En pratique, il paraît plus simple d’éviter les macrolides chez les

patients parkinsoniens.

+ Lire la section “Des médicaments diminuent l’effet de la

lévodopa”

• Adrénaline, éphédrine et apparentés (phényl éphrine

et pseudo éphédrine) : vasoconstriction et crises

hyper tensives

Avec l’éphédrine, la phényl éphrine, et la pseudo éphédrine, le

risque est une vasoconstriction et des crises hyper tensives par

addition d’effets vasoconstricteurs.


+ Lire la fiche E2i “Hypertensions artérielles médicamenteuses”



l’ergot de seigle avec un sympatho mimétique. La balance

bénéfices-risques de l’éphédrine et ses dérivés est défavorable.



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• Alcool : effets de la bromocriptine augmentés

Quelques patients alcoolodépendants ont ressenti des effets

indésirables avec de faibles doses de bromocriptine. Une augmentation

de la sensibilité des récepteurs dopaminergiques par

l’alcool a été évoquée.

◾ Les inter actions du pramipexole

Le pramipexole est un agoniste dopaminergique non dérivé de

l’ergot de seigle.

• Médicaments in hibiteurs de l’excrétion tubulaire

rénale : surdose de pramipexole


(OCT) sont susceptibles de diminuer la clairance rénale

du pramipexole.









palbociclib ;







;

− etc.

MESURE À PRENDRE. En cas d’association avec un tel

médicament, mieux vaut réduire les doses de pramipexole

afin d’éviter la survenue d’effets indésirables dose-dépendants.

Mais dans la plupart des cas, des options exposant à moins

d’interactions sont disponibles.

◾ Les inter actions du ropinirole

Le ropinirole est un agoniste dopaminergique non dérivé de

l’ergot de seigle.

• Inhibiteurs de l’iso enzyme CYP 1A2 : effets du ropinirole

augmentés

Le ropinirole est principalement métabolisé par l’iso enzyme

CYP 1A2 du cyto chrome P450. Les principaux risques d’interactions

médicamenteuses du ropinirole sont liés à une association avec

un médicament in hibiteur de cette iso enzyme.



principalement :









− etc.


le plus souvent utiliser un autre médicament d’efficacité

voisine mais avec moins de risques d’interaction. Si cette

association est néanmoins réalisée, ajuster la dose de ropinirole

et assurer une surveillance clinique rapprochée.

• Estrogènes : effets du ropinirole augmentés

Les estro gènes augmentent les concentrations plasmatiques de

ropinirole.

MESURE À PRENDRE. Si l’association estro gène + ropinirole

est réalisée, il vaut mieux informer la patiente et

assurer une surveillance pour adapter la dose de ropinirole

en cas d’introduction ou d’arrêt d’un traitement hormonal substitutif

de la ménopause (ou d’une contraception estro progestative).

Une augmentation des sym ptômes parkinsoniens au moment de

l’arrêt de l’hormonothéra pie sub stitutive de la ménopause peut

être liée à une diminution des concentrations plasmatiques de

ropinirole, et non à une aggravation de la maladie.

• Ropinirole : effets des anti vitamine K augmentés

Le ropinirole augmente les effets des anti vitamine K et les risques

de saignements.

◾ Les inter actions de la rotigotine

• Inhibiteurs de l’iso enzyme CYP 2C19 : effets de la

rotigotine augmentés

La rotigotine est métabolisée par l’iso enzyme CYP 2C19 du

cyto chrome P450. Les médicaments qui in hibent l’iso enzyme

CYP 2C19 du cyto chrome P450 diminuent le métabo lisme de la

rotigotine avec un risque d’accumulation et d’augmentation des

effets dose-dépendants.






;














− etc.

◾ Les inter actions du piribédil

Le piribédil est rangé parmi les agonistes dopaminergiques, mais

son intérêt théra peutique n’est pas démontré. Aucune inter action

spécifique n’est décrite avec le piribédil, un médicament utilisé

dans très peu de pays à pharmacovigilance active.

◾ Et aussi

• Des médicaments exposent à des troubles

extrapyramidaux

+ Lire la section “Des médicaments exposent à des troubles

extrapyramidaux”

• Des médicaments sédatifs

+ Lire la section “Addition d’effets sédatifs”

• Associations d’antiparkinsoniens

+ Lire la section “Associations d’antiparkinsoniens”



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• Mémantine : addition d’effets dopaminergiques

+ Lire “mémantine” (sub stances)

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Groupe de sub stances - Agonistes ou antagonistes de la gonadoréline : triptoréline, etc.

Agonistes ou antagonistes de la gonadoréline : triptoréline, etc.

buséréline – dégarélix – goséréline – leuproréline – triptoréline


→ “Patientes ayant un cancer du sein”

→ “Patients ayant un cancer de la prostate”

La gonadoréline (alias LH-RH, alias Gn-RH, alias FSH-RH), est une

hormone hypo thalamique qui stimule la synthèse et l’excrétion

des hormones gonadotrophines par la glande pituitaire. Les

gonadotrophines stimulent ensuite la production d’hormones

sexuelles au niveau des gonades.

Les principaux agonistes de la gonadoréline sont la goséréline, la

leuproréline, la triptoréline et pour mémoire la buséréline. Ils sont

utilisés sous forme injectable. De façon paradoxale, leur administration

continue in hibe la production d’hormones sexuelles au

niveau des gonades. En début de traitement, il existe une phase

transitoire d’augmentation de la sécrétion d’hormones sexuelles

avec une augmentation de la testostéronémie chez les hommes.

Le dégarélix est un antagoniste de la gonadoréline utilisé sous

forme injectable. Un antagoniste de la gonadoréline permet

d’obtenir plus rapidement une castration, sans passer par une

phase transitoire d’augmentation de la testostéronémie, comme

observé avec un agoniste de la gonadoréline.

◾ Éléments du métabo lisme des agonistes et

des antagonistes de la gonadoréline

Les données disponibles concernant le métabo lisme des

agonistes et des antagonistes de la gonadoréline font prévoir

peu d’interactions d’ordre pharmacocinétique.

Cependant, la goséréline, le dégarélix et pour mémoire la buséréline

sont éliminés par voie rénale, et une insuffisance rénale

expose à leur accumulation.

Le dégarélix permet d’obtenir rapidement une dépression androgénique

sans passer par une phase transitoire d’augmentation

de la testostéronémie, mais sans que cela se traduise par une

évolution différente du cancer de la prostate, ni par moins d’effets

indésirables.

L’in hibition prolongée de la sécrétion andro génique est susceptible

d’être à l’origine d’un allongement de l’intervalle QT de

l’électrocardio gramme.

◾ Addition d’effets indésirables

Les inter actions d’ordre pharmacocinétique des agonistes et des

antagonistes de la gonadoréline semblent rares. Leur profil d’effets

indésirables permet de prévoir certaines de leurs inter actions par

addition d’effets indésirables.


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◾ Profil d’effets indésirables des agonistes et

antagonistes de la gonadoréline

Le profil d’effets indésirables des agonistes et des antagonistes

de la gonadoréline est principalement constitué de :

• troubles digestifs : nausées et douleurs abdominales ;

• bouffées de chaleur et troubles sexuels ;



• poussées hyper tensives ;

• accidents cardio vasculaires ;

• diabètes ;

• modifications de l’humeur, nervosité ;

• etc.

Et aussi :

• hyper lipidémies ;

• œdèmes des membres inférieurs ;

• infarctus hypo physaire en cas d’adénome hypo physaire ;

• ostéoporoses ;

• acnés, sécheresses de la peau ;

• modifications des cheveux et des poils ;

• arthralgies ;

• etc.

En début de traitement avec les agonistes, une stimulation initiale

de la sécrétion d’andro gènes survient, à l’origine :

• d’une activation initiale de la tumeur, avec un risque de rétention

urinaire ;

• d’exacerbations des douleurs osseuses liées à des méta stases et

de compressions médullaires en cas de méta stases vertébrales ;

• etc.

Des anti andro gènes périphériques tels que le flutamide ou la cyprotérone

sont utilisés pendant les premières semaines de traitement

pour s’opposer à ces effets indésirables chez les patients à risques.



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Groupe de sub stances - AINS, dont l’aspirine

AINS, dont l’aspirine

acéclofénac – acide acétylsalicylique – acide méfénamique – acide niflumique – acide tiaprofénique – alminoprofène – aspirine –

benzydamine – célécoxib – dexkétoprofène – diclofénac – étodolac – étoricoxib – fénoprofène – floctafénine – flurbiprofène –

ibuprofène – indométacine – kétoprofène – méloxicam – morniflumate – nabumétone – naproxène – nimésulide – parécoxib – phénylbutazone

– piroxicam – rofécoxib – sulindac – ténoxicam


→ “Patients à risque de thrombo ses artérielles ou veineuses élevé”

→ “Patients traités par antalgique non spécifique”

→ “Patients atteints de zona”

→ “Patients atteints de douleurs postzostériennes”

→ “Patients migraineux”

→ “Patients ayant une infection ORL courante”

→ “Patients ayant une polyarthrite rhumatoïde”

→ “Patients goutteux”

→ “Patients atteints d’arthrose”

Les AINS in hibent la synthèse des prostaglandines par in hibition

des cyclo-oxygénases.

Les AINS sont nombreux et variés. Au sein de ce groupe, le choix

se porte sur l’ibuprofène, puis le naproxène.

Les coxibs (célécoxib, étoricoxib et parécoxib), le piroxicam et pour

mémoire la floctafénine exposent à un surcroît d’effets indésirables,

sans être plus efficaces que les autres AINS.

L’aspirine est aussi un in hibiteur irréversible de la cyclo-oxygénase

plaquettaire. L’aspirine à visée anti agrégante est utilisée à des

doses faibles qui ne mettent pas à l’abri des effets indésirables

et des inter actions de l’aspirine.

◾ Éléments du métabo lisme des AINS

Le métabo lisme des AINS dépend de chaque sub stance.

Mais les caractéristiques utiles pour comprendre leurs interactions

médicamenteuses sont surtout celles de leur profil d’effets

indésirables.

◾ Profil d’effets indésirables des AINS

Le profil d’effets indésirables des AINS est principalement

constitué de :

• troubles digestifs fréquents : inconforts gastro-intestinaux ;

nausées et dia rrhées en général bénignes ; ulcères, perforations,

hémorragies digestives ; colites ;

• insuffisances rénales : les AINS diminuent la perfusion rénale

chez les patients dont la perfusion glomérulaire est dépendante

de l’effet vasodilatateur des prostaglandines, par exemple en

cas d’insuffisance cardiaque ou de sténose des artères rénales.

Les AINS aggravent les insuffisances rénales fonctionnelles, par

exemple en cas de déshydratation ;

• rétentions hydriques pouvant aggraver une insuffisance cardiaque,

une hyper tension artérielle ;

• thrombo ses artérielles et infarctus du myo carde : ce risque

est avéré pour les coxibs (en particulier le rofécoxib, retiré du

marché en 2004 pour cette raison) et le diclofénac ; le naproxène

est associé à un risque plus faible que celui des coxibs et du

diclofénac ou de l’acéclofénac. Pour l’ibuprofène, les fortes

doses de 2 400 mg par jour sont associées à une augmentation

du risque thrombo tique, mais des doses modérées inférieures

ou égales à 1 200 mg par jour ne semblent pas exposer à un

tel risque. Pour les autres AINS, les données sont insuffisantes

et un risque ne peut pas être exclu ;

• saignements : l’effet anti agrégant plaquettaire est irréversible

pour l’aspirine et ne dépend donc pas de la demi-vie d’élimination

de l’aspirine, ce qui permet une prise par jour ;

• aggravations d’infections, surinfections de varicelles et de zona,

fasciites nécrosantes, aggravations de certaines infections

bactériennes et virales dont la grippe ; d’une façon générale,

les AINS altèrent la réponse immunitaire ; et ils masquent les

sym ptômes d’infection et exposent à des retards de traitement ;

• etc.

Et aussi :

• atteintes cutanées : éruptions, syndromes de Stevens-Johnson

et de Lyell, photosensibilisations notamment avec le kétoprofène

en application cutanée ;

• rares atteintes hépatiques, pancréatites ;

• réactions d’hyper sensibilité : fièvres, angiœdèmes, bronchospasmes

et éruptions cutanées, en particulier pour mémoire

avec la floctafénine ;

• atteintes hémato logiques : anémies, thrombo pénies, neutropénies

et agranulocyto ses, éosinophilies ;

• hyper kalié mies parfois ;

• fibrillations auriculaires, arrêts cardiaques ;

• rares méningites aseptiques ;

• rares néphropathies interstitielles et syndromes néphrotiques ;

• cystites (non infectieuses) en particulier avec l’acide tiaprofénique

;

• diminutions de la fertilité, réversibles, chez les femmes, et

fœtotoxicités ;

• troubles neuro psychiques : céphalées, sensations vertigineuses,

irritabilités, acouphènes, dépressions, insomnies, troubles

visuels, confusions, hallucinations ;

• rares neuro pathies optiques ;

• kératites et ulcères cornéens avec certains AINS en collyre ;

• syndromes de Reye sous aspirine ;

• hyper uricémies avec l’aspirine ;

• etc.

L’ibuprofène et le naproxène sont les AINS de premier choix compte

tenu de leur profil d’effets indésirables, notamment digestifs,

cutanés et cardiaques, plus favorable que celui d’autres AINS.

Le piroxicam est un AINS dont le profil d’effets indésirables est

défavorable du fait notamment d’une fréquence élevée d’effets

indésirables digestifs et cutanés. Le nimésulide expose à un risque

d’hépatite grave.

L’administration d’un AINS à visée locale est suivie d’une certaine

absorption avec une grande variabilité interindividuelle et selon les

conditions au moment de l’application. Cela expose à des effets

indésirables à distance de fréquence variable selon les patients

et les situations.

Aux deuxième et troisième trimestres de grossesse, les AINS

exposent le fœtus à une fermeture du canal artériel même en cas

de prise d’un seul comprimé, à une hyper tension artérielle pulmonaire

avec des troubles cardio vasculaires in utero, une détresse

cardio respiratoire à la naissance et à une insuffisance rénale in

utero (oligoamnios) et à la naissance. Près de la naissance, les

AINS et l’aspirine à dose antalgique (jusqu’à 3 g par jour) in hibent

la synthèse des prostaglandines, réfrènent les contractions utérines

et prolongent voire retardent l’accouchement. Les AINS exposent

la mère à des hémorragies au cours de l’accouchement et à des

thrombo ses. En début de grossesse, les AINS semblent exposer à

des fausses couches et des malformations (notamment cardiaques).


Les principaux effets indésirables qui s’ajoutent à ceux d’autres

médicaments sont rénaux, digestifs, et hémorragiques.



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• Anticoagulants : hémorragies

Tous les AINS, dont l’aspirine, causent des lésions digestives susceptibles

de saigner. Certains augmentent aussi l’INR, notamment

la phényl butazone, le célécoxib.

MESURE À PRENDRE. L’association d’un AINS avec un

anti coagulant oral ou une héparine n’est pas gérable, car

elle expose à des hémorragies digestives non prévisibles.

L’augmentation de l’INR n’est pas un signe d’alerte fiable lors

d’une association d’un AINS avec un anti vitamine K, car certaines

hémorragies aggravées par l’antivitamine K surviennent sans

augmentation de l’INR. Les lésions digestives sont susceptibles

de saigner sans signe d’alerte préalable. Le problème est le même

avec les autres anti coagulants oraux (dabigatran, rivaroxaban,

apixaban) et les héparines. En pratique, mieux vaut informer le

patient, ne pas associer AINS et anti coagulant oral ou héparine,

et recourir à d’autres antalgiques, tels que le paracétamol ou un

opioïde.

• Antiagrégants plaquettaires

La plupart des AINS ont un effet anti agrégant plaquettaire.


hémorragique”

• Addition d’effets indésirables digestifs

L’association de deux AINS (y compris l’aspirine) augmente le

risque d’ulcère gastroduodénal et d’hémorragie digestive, sans

gain d’efficacité.

Plus généralement, l’association d’un AINS (y compris l’aspirine)

avec un autre médicament exposant aux ulcères gastroduodénaux

augmente le risque.









baclofène ;


− etc.





faible aussi.

L’association d’un corti coïde avec un AINS ou avec l’aspirine

augmente le risque d’hémorragie digestive. Par ailleurs, la

concentration plasmatique de l’aspirine diminue sous corti coïde.


D’autres médicaments augmentent le risque d’hémorragies

digestives, par divers mécanismes, tels que le géfitinib, l’erlotinib,

le bévacizumab, les anti dépresseurs in hibiteurs dits sélectifs

de la recapture de la sérotonine (IRS), ainsi que la venlafaxine,

la duloxétine, le milnacipran, le déférasirox, le tocilizumab, la

spironolactone, la lévodopa.



:










− etc.

• Addition de risques d’insuffisance rénale

Les AINS diminuent la perfusion rénale quand la perfusion glomérulaire

est dépendante de l’effet vasodilatateur des prostaglandines,

par exemple en cas d’insuffisance cardiaque ou de sténose

de l’artère rénale. Les AINS aggravent les insuffisances rénales

fonctionnelles, par exemple en cas de déshydratation.

De nombreux médicaments sont facteur d’insuffisance rénale.

Diurétiques, in hibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine

(IEC), antagonistes de l’angio tensine II alias sartans et

pour mémoire aliskirène exposent à une insuffisance rénale

fonctionnelle. D’autres médicaments exposent à des insuffisances



MESURE À PRENDRE. Mieux vaut éviter d’associer un

AINS avec un autre médicament facteur d’insuffisance

rénale, informer le patient (y compris au sujet des AINS

disponibles en automédication, sans prescription), et, le plus

souvent, utiliser un antalgique d’efficacité voisine mais avec moins

de risques d’interactions (paracétamol ou opioïde). Si cette association

est néanmoins réalisée, mieux vaut assurer une surveillance

clinique et de la fonction rénale, surtout en début de traitement.


Les AINS exposent à des hyper tensions artérielles. L’association






















la sibutramine ;



(IMAO) ;




− etc.




− les triptans ;












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− etc.







− les opioïdes ;





rosiglitazone ;



;


;








− etc.

• Addition de risques d’œdème par rétention de

sodium et d’eau

Les AINS exposent à des rétentions de sodium et d’eau. L’association







− les opioïdes ;





rosiglitazone ;











− etc.

• Addition d’effets hyper kalié miants

Les AINS exposent à des hyper kalié mies, majorées par l’association

avec un autre médicament hyper kalié miant.













;













− etc.

• Addition d’effets hyper uricémiants pour l’aspirine

L’aspirine expose à une augmentation de l’uricémie, majorée par

l’association avec un autre médicament hyper uricémiant.






;




















− etc.

• Addition d’effets photosensibilisants

Des réactions de photosensibilisation ont été observées avec divers

AINS par voie générale tels que l’acide tiaprofénique, le diclofénac,

l’ibuprofène, l’indométacine, le kétoprofène, le dexkétoprofène,

le naproxène, le piroxicam, le sulindac. Les photosensibilisations

causées par le kétoprofène en application cutanée ont des conséquences

cliniques graves. L’association avec un autre médicament

photosensibilisant majore ce risque.

“Photosensibilisations médicamenteuses”Fiche E3a











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;







notamment ;

− etc.

• Addition de risques de syndromes de Lyell et de

Stevens-Johnson

Certains AINS, principalement ceux du groupe des oxicams (le

méloxicam, le piroxicam, le ténoxicam) et le sulindac, exposent

à des syndromes de Lyell et des syndromes de Stevens-Johnson.


le risque.

“Syndromes de Lyell et de Stevens-Johnson médicamenteux”

Fiche E3c





;


la phénytoïne ;



et le sulindac ;




le voriconazole ;

− etc.

• Addition de risques d’ulcération cornéenne de certains

AINS en collyre

Certains AINS en collyre exposent à des ulcérations cornéennes.

Les associer avec un autre médicament ayant cet effet majore

le risque.

“Atteintes de la cornée d’origine médicamenteuse”

Fiche E15b



voie générale.









népafénac ;




bêta bloquants ;


le dorzolamide ;


le ganciclovir ;







− etc.





potassium ;


− etc.


















− etc.

◾ Augmentation des effets indésirables d’autres

médicaments

• Fluoroquinolones : troubles neuro psychiques

Une augmentation de l’incidence des effets indésirables neuropsychiques

des fluoro quinolones a été observée lors de l’association

avec certains AINS.

• Sulfamides hypo glycémiants : hypo glycémies

L’augmentation de l’effet hypo glycémiant des sulfamides hypoglycémiants

lors d’une association avec la phényl butazone, sans

trouble rénal, avec des conséquences cliniques, est parfois observée.

Le mécanisme n’est pas connu.

D’autre part, les AINS exposent à un risque d’insuffisance rénale

et donc de surdose de sulfamide hypo glycémiant.

+ Lire le chapitre 4-1 “Patients diabétiques”

• Effets de la phénytoïne augmentés par la

phényl butazone

Le risque de diminution initiale puis d’augmentation des concentrations

plasmatiques de phénytoïne, avec signes de surdose, en

particulier neuro logiques, est établi, rapporté au déplacement de

la fixation aux protéines plasmatiques et à l’in hibition du métabolisme

de la phénytoïne par la phényl butazone.


• Et aussi

Acide valproïque : augmentation du risque hépatique avec les

salicylés


◾ Antagonisme d’effets d’autres médicaments

Les AINS diminuent l’effet théra peutique de certains médicaments.

• Effets des hypo tenseurs diminués

Les AINS augmentent la pression artérielle, et diminuent l’efficacité

des hypo tenseurs.



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MESURE À PRENDRE. Mieux vaut informer le patient

hyper tendu (y compris au sujet des AINS disponibles en

automédication, sans prescription), et, le plus souvent,

utiliser un autre médicament d’efficacité voisine mais avec moins

de risques d’interactions, tel que le paracétamol ou un opioïde.

Si une association AINS + hypo tenseur est néanmoins réalisée,

mieux vaut surveiller de plus près la pression artérielle.

• Effets des médicaments de l’insuffisance

cardiaque diminués

Les AINS sont parfois à l’origine de l’apparition ou de l’aggravation

d’une insuffisance cardiaque, et s’opposent aux médicaments de

l’insuffisance cardiaque.


insuffisant cardiaque (y compris au sujet des AINS disponibles

en automédication, sans prescription), et le plus

souvent, utiliser un autre médicament d’efficacité voisine mais

avec moins de risques d’interactions, tel que le paracétamol ou

un opioïde. Si l’AINS est néanmoins utilisé, mieux vaut renforcer

la surveillance clinique, et éventuellement ajuster les posologies.

• Effets du probénécide diminués

À forte dose, l’aspirine diminue l’effet uricosurique du probénécide.

• Effets du mifamurtide diminués

Le mifamurtide est un immuno stimulant anti tumoral utilisé dans

les ostéosarcomes de haut grade.

Un médicament immuno dépresseur, y compris un AINS à forte

dose, expose à la diminution des effets anti tumoraux du mifamurtide.

◾ Diminution de l’élimination rénale d’autres

médicaments

Les AINS diminuent l’élimination rénale de très nombreux médicaments,

avec parfois des conséquences cliniques graves lors

d’une altération rénale même de faible amplitude.


traité par un médicament très sensible à l’insuffisance

rénale (y compris au sujet des AINS disponibles en automédication,

sans prescription), et le plus souvent utiliser un autre

médicament d’efficacité voisine mais avec moins de risques

d’interaction, tel que le paracétamol ou un opioïde. Si l’AINS est

néanmoins utilisé, mieux vaut assurer une surveillance rapprochée,

clinique (à la recherche de surdose) et biologique (clairance de la

créatinine, dosage du médicament s’il est accessible en routine).

• Lithium : surdose

Les AINS augmentent la lithémie, par diminution de l’élimination

du lithium, avec risque de surdose.


• Méthotrexate : augmentation de la toxicité

hémato logique

Les AINS augmentent la toxicité hémato logique du méthotrexate,

par diminution de son élimination rénale.

• Digoxine : surdose

Les AINS exposent à des surdoses de digoxine par diminution de

son élimination rénale.

• Metformine : acidose lactique

L’acidose lactique causée par la metformine est parfois déclenchée

par une insuffisance rénale fonctionnelle.


• Certains anti ary thmiques : surdose

Les AINS exposent à des surdoses de cibenzo line, de disopyramide,

de flécaïnide, d’hydro quinidine, de quinidine, de mexilétine, de

propafénone, et de sotalol, anti ary thmiques à élimination rénale.

• Et aussi : fibrates


• Et aussi : acétazolamide


◾ Quelques inter actions d’ordre pharmacocinétique

au niveau du cyto chrome P450

• Célécoxib, parécoxib, diclofénac, ibuprofène, flurbiprofène

: effets augmentés par les in hibiteurs de

l’iso enzyme CYP 2C9 du cyto chrome P450

Le diclofénac, l’ibuprofène, le flurbiprofène et le célécoxib sont

métabolisés par l’iso enzyme CYP 2C9 du cyto chrome P450. Le

parécoxib est un précurseur du valdécoxib, lui-même métabolisé

par l’iso enzyme CYP 2C9 du cyto chrome P450.

Les in hibiteurs de cette iso enzyme exposent à une accumulation de

ces AINS et à une augmentation de leurs effets dose-dépendants.



principalement :












;



− etc.

• Étoricoxib : sensible aux inducteurs et in hibiteurs de


L’étoricoxib est métabolisé par l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome

P450. Il s’accumule en cas d’association avec un in hibiteur de

cette iso enzyme et ses effets sont diminués en cas d’association

avec un inducteur enzymatique. À l’inverse, l’arrêt d’un inducteur

expose à une surdose.


◾ Dispositifs intra -utérins : un faux problème

Le risque théorique de diminution de l’effet contraceptif des dispositifs

intra -utérins (alias stérilets) en rapport avec la prise d’un

AINS n’est pas étayé par des faits cliniques probants.

L’antalgique de premier choix est le paracétamol. Mais si un bénéfice

est attendu d’un AINS, le port d’un stérilet n’est pas un élément

pour surseoir à son utilisation ni pour changer de contraception.


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Groupe de sub stances - Alpha-1 bloquants

Alpha-1 bloquants

alfuzosine – doxazosine – prazosine – silodosine – tamsulosine – térazosine


→ “Patients hyper tendus”

→ “Patients gênés par une hyper trophie bénigne de la prostate”

Les alpha -1 bloquants causent une relaxation des fibres musculaires

lisses.

Les alpha -1 bloquants sont utilisés en théra peutique dans les symptômes

liés à l’hyper trophie bénigne de la prostate et le traitement

de l’hyper tension artérielle.

Dans les sym ptômes liés à l’hyper trophie bénigne de la prostate,

sont utilisés par voie orale : l’alfuzosine, la doxazosine, la prazosine,

la silodosine, la tamsulosine, la térazosine. Ils semblent agir sur

le tonus des muscles lisses de la prostate et du col de la vessie.

Les alpha bloquants ont un effet vasodilatateur utilisé dans l’hypertension

artérielle, en particulier la prazosine, la doxazosine, et

l’urapidil.


◾ Éléments du métabo lisme des alpha -1 bloquants

Les alpha -1 bloquants sont très largement métabolisés dans

le foie. Les alpha -1 bloquants sont en général éliminés dans

la bile, à l’exception de la tamsulosine, qui est principalement

éliminée dans les urines principalement sous forme de métabolites

et peu sous forme inchangée. L’insuffisance rénale est un facteur

de surdose de tamsulosine.

La tamsulosine est métabolisée par les iso enzymes CYP 2D6 et

CYP 3A4 du cyto chrome P450. L’alfuzosine est métabolisée par

l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome P450 en métabolites inactifs.

La doxazosine est métabolisée par l’iso enzyme CYP 3A4 du cytochrome

P450 et à un moindre degré par les iso enzymes CYP 2D6

et CYP 2C19 du cyto chrome P450. La silodosine est métabolisée

par l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome P450, et glucuronoconjuguée.

Elle est substrat de la glyco protéine P. Le métabolite

glucurono conjugué est actif. L’élimination est en partie rénale.

Ces éléments du métabo lisme de la tamsulosine, de l’alfuzosine et

de la silodosine font prévoir de nombreuses inter actions d’ordre

pharmacocinétique.

La demi-vie d’élimination plasmatique de la prazosine est en

général de l’ordre de 2 à 4 heures. Elle est augmentée à environ 7

heures chez les patients insuffisants cardiaques. Les effets de la

prazosine risquent d’être augmentés chez ces patients.

◾ Profil d’effets indésirables des alpha -1 bloquants

Le profil d’effets indésirables des alpha -1 bloquants est en

grande partie lié à leurs effets de vasodilatation et de relaxation

des fibres musculaires lisses. Il est principalement constitué

de :

• troubles cardio vasculaires : hypo tensions (souvent orthostatiques),

syncopes, tachycardies et palpitations ; douleurs thoraciques,

aggravations d’angor ; les hypo tensions et malaises

parfois sévères s’observent surtout en début de traitement ou

lors d’une augmentation de posologie ;

• troubles de l’érection : impuissances, éjaculations rétro grades,

priapismes ;

• troubles urinaires : incontinences, impériosités ;

• etc.

Et aussi :

• dyspnées, œdèmes, rétentions d’eau et de sodium, prises de

poids surtout chez des patients insuffisants cardiaques ;

• réactions d’hyper sensibilité : prurits, rashs, angiœdèmes ;

• troubles neuro psychiques : fatigues, dépressions, céphalées,

sensations vertigineuses, acouphènes, troubles du sommeil,

hallucinations ;

• troubles visuels ;

• rhinites, larmoiements, congestions nasales, épistaxis ;

• syndromes de l’iris hypo tonique peropératoire au cours d’interventions

chirurgicales de la cataracte ; cette hypo tonie gêne

l’opérateur et augmente le risque de complications ; elle a été

observée surtout avec la tamsulosine, mais elle existe probablement

à une fréquence plus faible avec les autres alpha -1

bloquants ;

• atteintes hépatiques avec la silodosine ;

• etc.

Les alpha bloquants sont parfois utilisés comme hypo tenseurs

vasodilatateurs. Une partie d’un essai, dit Allhat, comparant

notamment la doxazosine à la chlortalidone, a été arrêtée prématurément

en raison d’insuffisances cardiaques plus fréquentes

dans le groupe traité par doxazosine.

◾ Addition d’effets hypo tenseurs

Tous les alpha -1 bloquants exposent à des hypo tensions artérielles,

parfois à l’origine de chutes. L’association avec un autre

médicament ayant cet effet majore le risque.
















autonome) ;




nerveux autonome) ;

− etc.










− le minoxidil ;

− etc.















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− le diazoxide

− etc.














baclofène ;



valsartan ;






− etc.


◾ Addition de risques d’œdème par rétention de

sodium et d’eau

Les alpha -1 bloquants exposent à des rétention de sodium et

d’eau. L’association avec un autre médicament ayant cet effet

majore le risque.






− les opioïdes ;





rosiglitazone ;











− etc.

◾ Addition de risques d’incontinence d’urine

Les alpha -1 bloquants exposent à des incontinences d’urine. L’association



















hyper activité ;



















− etc.

◾ Interactions d’ordre pharmacocinétique mal

connues

• Alfuzosine, doxazosine, silodosine, tamsulosine :

effets augmentés par les in hibiteurs de l’iso enzyme

CYP 3A4

L’alfuzosine, la doxazosine, la silodosine et la tamsulosine sont

métabolisées par l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome P450.

Les médicaments qui in hibent l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome

P450 diminuent leur métabo lisme et exposent à une accumulation

et à une augmentation des effets dose-dépendants :


• Alfuzosine, la doxazosine, silodosine et tamsulosine :

sensibles aux inducteurs enzymatiques

L’alfuzosine, la doxazosine, la silodosine et la tamsulosine sont

métabolisées par l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome P450. La

tamsulosine est aussi métabolisée par l’iso enzyme CYP 2D6 du

cyto chrome P450.

Les inducteurs enzymatiques augmentent le métabo lisme de

l’alfuzosine, de la silodosine et de la tamsulosine et exposent à

une diminution de leur efficacité :




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• Tamsulosine : effets augmentés par les in hibiteurs

de l’iso enzyme CYP 2D6

La tamsulosine est métabolisée par l’iso enzyme CYP 2D6 du

cyto chrome P450.

Les in hibiteurs de l’iso enzyme CYP 2D6 du cyto chrome P450

exposent à une accumulation de la tamsulosine et une augmentation

de ses effets dose-dépendants :


• Médicaments qui causent une insuffisance rénale :

surdose de tamsulosine et silodosine

La tamsulosine et la silodosine sont éliminées dans les urines.

Une surdose est à prévoir en cas d’insuffisance rénale.

“Rein et médicaments”Fiche P4

De nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale.

Parmi les plus utilisés, les diurétiques, les anti -inflammatoires non

stéroïdiens (AINS), les in hibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC),

les sartans et pour mémoire l’aliskirène, un in hibiteur de la rénine,

les gliflozines, exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle

par divers mécanismes.

De très nombreux médicaments exposent à une insuffisance

rénale organique.

◾ Et aussi

• Prazosine : augmentation de la digoxinémie

Un risque de surdose de digoxine a été rapporté avec la prazosine :


MESURE À PRENDRE. Quand la digoxine et un alpha -1

bloquant sont jugés indispensables, mieux vaut préférer

un alpha -1 bloquant autre que la prazosine.


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• Silodosine : surdose sous l’effet des in hibiteurs de la

glyco protéine P

La silodosine est un substrat de la glyco protéine P, ce qui fait prévoir

une accumulation quand elle est associée avec un in hibiteur

de la glyco protéine P.


P450”Fiche P1a

“La glyco protéine P”Fiche P5











l’ulipristal ;



;




















: le mirabégron ;

− etc.





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Groupe de sub stances - Aminosides

Aminosides

amikacine – gentamicine – kanamycine – néomycine – nétilmicine – spectinomycine – streptomycine – tobramycine


→ “Patients tuberculeux”

→ “Patients ayant une pneumo pathie bactérienne”

→ “Patients ayant une infection urinaire”


aminosides. L’amikacine, la streptomycine, la tobramycine et pour

mémoire la spectinomycine, la kanamycine, la nétilmicine sont

d’autres aminosides.

◾ Éléments du métabo lisme des aminosides

La gentamicine et les autres aminosides ne sont pratiquement

pas absorbés par voie orale.

La gentamicine et les autres aminosides ne sont pas métabolisés.

L’élimination se fait par voie urinaire par filtration glomérulaire

sous forme inchangée.

◾ Profil d’effets indésirables des aminosides

Le profil d’effets indésirables de la gentamicine est principalement

constitué de :

• néphrotoxicités souvent réversibles ;

• ototoxicités irréversibles, cumulatives qui affectent la cochlée

et le système vestibulaire ;

• blocages de la jonction neuro musculaire à l’origine de déficits

musculaires et dépressions respiratoires, particulièrement en

cas de myasthénie ;

• rares réactions d’hyper sensibilité, troubles hémato logiques et

hépatiques ;

• etc.

La streptomycine est parfois à l’origine d’atteintes neuro logiques :

paresthésies buccales et péribuccales, neuro pathies périphériques,

neuro pathies optiques, scotomes.

Au premier trimestre, on dispose de peu de données qui n’ont

pas mis en évidence de signal notable. Aux deuxième et troisième

trimestres de la grossesse et près de la naissance, les aminosides

exposent à des atteintes de l’oreille et des reins.

◾ Addition d’effets néphrotoxiques

La gentamicine et les autres aminosides sont éliminés sous forme

inchangée par voie rénale. Une diminution de la fonction rénale

produit leur accumulation et donc expose à une augmentation

des effets dose-dépendants, notamment l’ototoxicité.

La gentamicine est néphrotoxique. L’association avec un autre


• Insuffisance rénale fonctionnelle




















• Insuffisance rénale organique




















l’oxaliplatine ;














− etc.









secondaires







MESURE À PRENDRE. Les risques de néphrotoxicité et

d’ototoxicité liés à la gentamicine justifient d’éviter de les

associer avec un autre médicament néphrotoxique.



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Groupe de sub stances - Aminosides

◾ Addition d’effets ototoxiques

La gentamicine est ototoxique. L’association avec un autre médicament

ototoxique ayant cet effet majore le risque.

“Pertes d’audition médicamenteuses”Fiche E16a






l’artéméther ;







la terbinafine ;











fortes doses ;







− etc.

MESURE À PRENDRE. Les risques d’ototoxicité liés à la

gentamicine justifient d’éviter de l’associer avec un autre

médicament ototoxique.

• Dépresseurs respiratoires

L’effet bloquant des aminosides sur la jonction neuro musculaire

expose à une majoration de la dépression respiratoire liée aux

opioïdes et aux anesthésiques.

◾ Antivitamine K : augmentation de l’INR

De nombreux anti biotiques ont été impliqués dans des inter actions

avec les anti vitamine K, à l’origine de saignements, et la prudence

est justifiée aussi avec les aminosides.


◾ Médicaments à élimination rénale : surdose sous

l’effet des aminosides

De nombreux médicaments sont éliminés par le rein. La gentamicine

et les autres aminosides en altérant la fonction rénale

exposent à une accumulation de ces médicaments. Dans le cas

de médicaments à marge théra peutique étroite, cette association

expose à des effets indésirables dose-dépendants parfois graves,

comme c’est le cas de la digoxine.



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◾ Addition d’effets neuro musculaires

La gentamicine et les autres aminosides ont un effet bloquant de la

jonction neuro musculaire. L’association avec un autre médicament


Certains médicaments entraînent un blocage de la plaque neuromusculaire.

Ce sont principalement :

− les curarisants tels que le suxaméthonium, le rocuronium ;


− les anti biotiques aminosides, la polymyxine ;


− des anti ary thmiques : la propafénone, la cibenzo line ; la quinidine

et l’hydro quinidine ;


− etc.

D’autre part, la gentamicine s’oppose aux effets des médicaments

de la myasthénie.

• Toxine botulique

La gentamicine et les autres aminosides exposent à une augmentation

des effets paralysants de la toxine botulique.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut éviter l’utilisation de

la toxine botulique quand un traitement par un aminoside

est en cours, du fait d’une augmentation de ses effets

paralysants.

• Curarisants

La gentamicine expose à une augmentation des effets des curarisants

utilisés en anesthésie en particulier.



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Groupe de sub stances - Antiacides

Antiacides

aluminium – bicarbonate de sodium – calcium – carbonate de calcium – magnésium – sodium


→ “Patients ayant un reflux gastro-œsophagien”

Les anti acides neutralisent l’acide chlorhydrique des sécrétions

gastriques. Ils sont utilisés pour augmenter le pH gastrique mais ne

diminuent pas la quantité d’acide chlorhydrique sécrétée. Ils diminuent

le caractère acide du reflux sans en diminuer la fréquence.

Les anti acides sont pris entre les repas et au coucher quand les

sym ptômes liés à l’acidité apparaissent.

Ce sont des sels d’aluminium, des sels de magnésium, le carbonate

de calcium et le bicarbonate de sodium.

D’autres sub stances sont parfois associées telles que la siméticone

ou la diméticone, destinées à diminuer la quantité de gaz

présente dans l’estomac, ou les alginates, censés mieux protéger

la muqueuse de l’œsophage.

◾ Éléments du métabo lisme des anti acides

L’hydro xyde d’aluminium et les autres sels d’aluminium

réagissent lentement avec l’acide chlorhydrique dans l’estomac,

pour former du chlorure d’aluminium soluble. Une partie

est absorbée, aboutissant à un doublement environ des concentrations

plasmatiques d’aluminium chez les patients ayant une

fonction rénale normale. L’aluminium absorbé est excrété dans

les urines et les patients ayant une insuffisance rénale sont exposés

à un risque d’accumulation et de toxicité, notamment au niveau

du système nerveux central.

Les sels de magnésium sont convertis en chlorure de magnésium

au contact de l’acide chlorhydrique. Une partie du magnésium est

absorbée puis éliminée par voie rénale.

Le carbonate de calcium est converti en chlorure de calcium

au contact de l’acide chlorhydrique. Une partie du calcium est

absorbée.

◾ Profil d’effets indésirables des anti acides

Le profil d’effets indésirables des anti acides diffère selon

les sub stances.

• Particularités des sels d’aluminium

Les sels d’aluminium exposent à la constipation. De fortes doses

exposent à l’obstruction intestinale. Les sels d’aluminium retardent

la vidange gastrique.

Des doses excessives, ou même des doses habituelles chez certains

patients, peuvent conduire à une déplétion en phosphates associée

à une augmentation de la résorption osseuse, une hyper calciurie

et une ostéomalacie.

Chez les patients insuffisants rénaux chroniques ayant reçu de

fortes doses d’hydro xyde d’aluminium comme chélateur des

phosphates, divers troubles ont été observés en cas d’accumulation

d’aluminium : une ostéomalacie ou une maladie de l’os

adynamique, une encéphalo pathie, une démence, une anémie

microcytaire.

• Particularités des sels de magnésium

Les sels de magnésium ont sur le tube digestif des effets inverses

de ceux des sels d’aluminium : ils accélèrent la vidange gastrique

et exposent à des dia rrhées.

L’hyper magnésémie liée à un sel de magnésium pris par voie orale

est rare sauf chez des patients insuffisants rénaux. Les sym ptômes

d’une hyper magnésémie sont : des nausées, des vomissements ;

des rougeurs cutanées ; une soif ; une hypo tension artérielle liée

à une vasodilatation périphérique ; une somnolence, une confusion,

des troubles de la parole ; une vision double ; une faiblesse

musculaire, une perte des réflexes tendineux, une dépression

respiratoire (liées à un blocage neuro musculaire) ; une bradycardie,

un coma, un arrêt cardiaque.

• Particularités du carbonate de calcium

Le carbonate de calcium produit une alcalose métabolique. Il

expose à la constipation et à des flatulences liées à la formation

de gaz carbonique.

Il expose à une hyper calcémie comme les autres sels de calcium,

particulièrement chez les patients insuffisants rénaux et en cas de

fortes doses. Des calcifications sont parfois observées.

• Particularités du bicarbonate de sodium

Le bicarbonate de sodium est absorbé et apporte du sodium en

quantité, ce qui expose à une aggravation d’insuffisance cardiaque,

d’hyper tension artérielle, d’insuffisance rénale, etc.

• Données liées à la grossesse

Avec chacun des anti acides, il existe très peu de données épidémiologiques

concernant une exposition au cours du premier

trimestre de grossesse qui ne montrent pas de signal particulier.

Aux deuxième et troisième trimestres et autour de l’accouchement,

il est important d’éviter les traitements prolongés. L’accumulation

de sels d’aluminium, de calcium ou de magnésium est susceptible

d’exposer le fœtus aux effets indésirables osseux et neuro logiques

de l’aluminium, à des alcaloses métaboliques et des calcifications

avec les sels de calcium, à des troubles musculaires avec les sels

de magnésium.

◾ Diminution de l’absorption de nombreux

médicaments

Les anti acides interfèrent avec l’absorption digestive de nombreux

médicaments.

Les anti acides, les sels d’aluminium particulièrement, adsorbent ou

fixent d’autres médicaments et forment des complexes insolubles,

qui ne sont pas absorbés. D’autre part, ils modifient le temps de la

vidange gastrique, et les modifications du pH gastrique modifient

la dissolution d’autres médicaments.

Les sels de calcium diminuent l’absorption de nombreux médicaments

dont les diphosphonates, le fluor, des fluoro quinolones

et des cyclines.

Les médicaments qui inter agissent avec les anti acides sont si

nombreux qu’il est quasi impossible de les répertorier. D’autre

part, pour certains médicaments l’interaction n’a pas été étudiée.

+ Lire la fiche P3 “Fixation de sub stances et formation de

complexes”

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut ne pas prendre d’antiacide

en cas de traitement médicamenteux important

en cours. Si ces associations sont néanmoins réalisées,

les inter actions sont minimisées en séparant systématiquement

la prise d’antiacides de celle de tous les autres médicaments de 2

ou 3 heures d’intervalle.

◾ Modification de l’élimination rénale de nombreux

médicaments

Les anti acides modifient le pH urinaire et affectent la clairance rénale

des médicaments qui sont des acides faibles ou des bases faibles.





la mexilétine ;



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Groupe de sub stances - Antiacides



;

− etc.


Les médicaments dont l’élimination augmente quand le pH urinaire

augmente sont principalement :


− l’aspirine ;


− etc.

◾ Des médicaments augmentent l’absorption

d’aluminium

L’absorption digestive de l’aluminium est augmentée quand le

sel d’aluminium est pris en même temps qu’un citrate ou que de

l’acide ascorbique (alias vitamine C) et probablement avec des

jus d’orange ou de citron aussi.

◾ Carbonate de calcium : addition d’effets hyper -

calcémiants

L’association de carbonate de calcium avec un autre médicament

hyper calcémiant expose à un risque accru d’hyper calcémie.

“Hypercalcémies médicamenteuses”Fiche B5








calcium :


tacalcitol ;

− etc.


− le calcium ;



calcium ;

− etc.



de calcium ;

− etc.



− etc.





− etc.


:




− etc.







− etc.

D’autre part, des hypo tensions artérielles graves et des blocages

neuro musculaires ont été observés lors de l’association d’un sel

de magnésium par voie parentérale avec un in hibiteur calcique.

◾ Sels de magnésium : risque d’hyper magnésémie

augmenté avec les médicaments néphrotoxiques

Le magnésium est en partie éliminé par voie rénale. Une diminution

de la fonction rénale entraîne son accumulation et donc l’augmentation

de la fréquence de ses effets indésirables dose-dépendants.









rénale organique.

◾ Bicarbonate de sodium : compétition avec le

lithium

L’apport de bicarbonate de sodium cause une diminution des

concentrations plasmatiques de lithium. Il existe une compétition

entre les ions lithium et les ions sodium lors de la réabsorption

au niveau du tubule proximal du rein. La lithémie augmente au

contraire lors d’une diminution des apports de bicarbonate de

sodium.

+ Lire le chapitre 19-2 “Patients bipolaires”

◾ Phosphate de sodium : calcifications tissulaires

avec les anti acides contenant des sels de calcium

L’association de phosphate de sodium avec un anti acide contenant

des sels de calcium est susceptible d’augmenter le risque

de calcifications dans les tissus.


© Prescrire









◾ Sels de magnésium : addition de blocages neuromusculaires

L’addition de blocage neuro musculaire, avec les curarisants ou

des aminosides, est observée avec le magnésium utilisé par voie

parentérale.






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Groupe de sub stances - Antiandro gènes non stéroïdiens : flutamide, etc.

Antiandro gènes non stéroïdiens : flutamide, etc.

bicalutamide – flutamide – nilutamide



Les anti andro gènes non stéroïdiens tels que le flutamide, le

nilutamide ou le bicalutamide par voie orale semblent agir au

niveau des tissus cibles des andro gènes en in hibant la fixation

des andro gènes sur leurs récepteurs.

Le flutamide a le profil d’effets indésirables le plus favorable des

trois.

◾ Éléments du métabo lisme des anti andro gènes

non stéroïdiens

Le flutamide est métabolisé. Le métabolite principal (2 hydroxy

flutamide) est actif. La demi-vie d’élimination plasmatique

du métabolite est d’environ 6 heures. L’élimination est rénale.

Le nilutamide est glucurono conjugué et sulfoconjugué. L’élimination

est rénale. La demi-vie d’élimination plasmatique du nilutamide

est de l’ordre de 40 à 50 heures.

Le bicalutamide est métabolisé. L’énantiomère R actif est oxydé.

L’énantiomère S inactif est glucurono conjugué. Les métabolites sont

éliminés dans les urines. La demi-vie d’élimination plasmatique

de l’énantiomère R actif est d’environ 1 semaine. Le bicalutamide

in hibe diverses iso enzymes du cyto chrome P450, notamment l’isoenzyme

CYP 3A4, ce qui fait prévoir de nombreuses inter actions

d’ordre pharmacocinétique. Ce n’est pas le cas du flutamide ni

du nilutamide.

◾ Profil d’effets indésirables des anti andro gènes

non stéroïdiens

Le profil d’effets indésirables des anti andro gènes non stéroïdiens


• bouffées de chaleur, gynéco masties, douleurs mammaires,

troubles sexuels ;

• troubles digestifs : nausées, dia rrhées ;

• atteintes hépatiques, dont des hépatites fulminantes ;

• etc.

Et aussi :

• éruptions cutanées dont des syndromes de Lyell ;

• anémies, hémolyses, méthémoglobinémies ;

• hyper tensions artérielles ;

• troubles visuels, particulièrement avec le nilutamide ;

• pneumo pathies interstitielles et fibroses pulmonaires, particulièrement

avec le nilutamide ;

• photosensibilisations liées au flutamide ;

• colorations des urines en jaune vert liées au flutamide et ses

métabolites ;

• effet antabuse du nilutamide ;

• etc.

Il existe un doute sur un surcroît de morts de causes cardiovasculaires

avec le bicalutamide.

◾ Bicalutamide : accumulation de médicaments

métabolisés par l’iso enzyme CYP 3A4

De très nombreux médicaments sont métabolisés par l’iso enzyme

CYP 3A4 du cyto chrome P450. Le bicalutamide expose à leur accumulation

avec des conséquences cliniques, notamment quand la

marge théra peutique est étroite.


MESURE À PRENDRE. Parmi les anti andro gènes non

stéroïdiens, le choix se porte sur le flutamide, car le risque

d’interaction d’ordre pharmacocinétique est plus faible

qu’avec le bicalutamide, et le profil d’effets indésirables est plus

favorable que celui du nilutamide.

◾ Antivitamine K : effets augmentés

L’association de flutamide, de bicalutamide ou de nilutamide avec

un traitement par un anti vitamine K expose à un risque d’augmentation

de l’INR et de saignements.


◾ Addition de risques de pneumo pathie interstitielle

Par prudence, mieux vaut éviter d’associer le flutamide, le nilutamide

ou le bicalutamide avec un autre médicament qui expose

à des pneumo pathies interstitielles.

“Pneumopathies interstitielles médicamenteuses”Fiche E18a











le céritinib ;


lénograstim ;











;


− etc.

◾ Addition de risques de gynéco mastie

Les anti andro gènes non stéroïdiens exposent à des gynéco masties.

L’association avec un autre médicament qui expose à cet effet

majore ce risque.





le nilutamide ;


;



l’éplérénone ;

− etc.

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Groupe de sub stances - Antiandro gènes non stéroïdiens : flutamide, etc.












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Groupe de sub stances - Anticholinestérasiques

Anticholinestérasiques

donépézil – galantamine – rivastigmine


→ “Patients ayant une maladie d’Alzheimer”

Le donépézil, la galantamine, la rivastigmine sont des anticholinestérasiques.

Ce sont des in hibiteurs sélectifs et réversibles

de l’acétylcholinestérase.

◾ Éléments du métabo lisme des anticholinestérasiques

Le donépézil et la galantamine sont métabolisés par les

iso enzymes CYP 3A4 et CYP 2D6 du cyto chrome P450, ce

qui suggère un fort potentiel d’interactions d’ordre pharmacocinétique

avec les in hibiteurs et les inducteurs de ces iso enzymes.

Le donépézil est excrété principalement dans les urines sous forme

inchangée et de métabolites. Sa demi-vie d’élimination plasmatique

est d’environ 70 heures. 20 % de la galantamine sont excrétés

sous forme inchangée dans les urines. Sa demi-vie d’élimination

plasmatique est d’environ 7 heures à 8 heures.

La rivastigmine est métabolisée principalement par des cholinestérases,

ce qui fait prévoir peu d’interactions d’ordre pharmacocinétique.

L’excrétion urinaire est la voie principale d’élimination des

métabolites de la rivastigmine. La demi-vie d’élimination plasmatique

de la rivastigmine est d’environ 1 heure avec la voie orale et

d’environ 3 heures après le retrait d’un dispositif trans dermique.

◾ Profil d’effets indésirables des anticholinestérasiques

Le profil d’effets indésirables des anti cholinestérasiques est

principalement constitué de :

• troubles digestifs : nausées, vomissements, anorexies, dia rrhées,

douleurs abdominales, ulcères gastroduodénaux. Les vomissements

parfois graves sont majorés en l’absence d’adaptation

progressive des doses ;

• troubles neuro logiques : céphalées, somnolences, insomnies,

confusions, et plus rarement sym ptômes extrapyramidaux et

convulsions, syndromes malins avec le donépézil ;

• troubles psychiques : dépressions, hallucinations, agitations,

comportements agressifs, hyper sexualités avec le donépézil ;

• troubles de la thermorégulation et déshydratation par hyper -

sudation liés à l’effet cholinergique, particulièrement en situation

de vague de chaleur ou de surdose ;


• troubles cardiaques : bradycardies, malaises et syncopes,

troubles de la conduction ;

• syndromes de Stevens-Johnson et pustuloses exanthématiques

aiguës généralisées avec la galantamine ;

• crampes, rhabdomyo lyses avec le donépézil ;

• etc.


ayant évalué la galantamineversus placebo chez des patients

âgés ayant une démence. Les causes de mort ont souvent été des

accidents vasculaires cérébraux. Des morts plus fréquentes ont

aussi été observées dans un essai au long cours ayant évalué le

donépézil versus placebo.

◾ Médicaments atropiniques : antagonisme d’effets

• Incontinences urinaires, etc.

Les anti cholinestérasiques s’opposent aux effets atropiniques de

certains médicaments exploités en théra peutique : ceux utilisés

dans les incontinences urinaires par impériosité, dans diverses

douleurs ; des broncho dilatateurs ; des anti tussifs ; certains antiparkinsoniens

atropiniques ; des mydriatiques en collyre.


• Troubles cognitifs, troubles du comportement

Les effets atropiniques centraux qui associent une confusion,

une désorientation, des hallucinations visuelles, une agitation,

une irritabilité, un délire, des troubles mnésiques, une agressivité,

aggravent les sym ptômes de démence, troubles cognitifs

et troubles du comportement, que l’on tente de traiter par un

anti cholinestérasique.


centraux des atropiniques. Les patients ayant une démence sont

particulièrement exposés à un risque d’aggravation de leur trouble.


• Les médicaments atropiniques s’opposent aux effets

des anti cholinestérasiques

Les médicaments anti cholinestérasiques in hibent les cholinestérases,

enzymes qui sont à l’origine de la dégradation de l’acétylcholine.

Cet effet est recherché dans la maladie d’Alzheimer car le

déclin cognitif apparaît, en partie, parallèle au déclin de l’activité

cholinergique cérébrale.

L’association d’un médicament atropinique, alias anti cholinergique,

alias anti muscarinique, avec un médicament anti cholinestérasique,

cause un antagonisme d’effets pharmacologiques. Cette association

est illogique.

◾ Addition d’effets cardiaques

Les anti cholinestérasiques sont bradycardisants, et exposent à des

troubles de la conduction. L’association avec un autre médicament


• Addition d’effets bradycardisants








− la digoxine ;



;






pyridostigmine ;



− etc.



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intra cardiaque















− la digoxine ;


vérapamil ;


− etc.

• Médicaments qui provoquent des torsades de

pointes

Les anti cholinestérasiques ont un effet bradycardisant. La bradycardie

en elle-même est un facteur exposant aux torsades de pointes,

particulièrement si d’autres facteurs exposant aux torsades de

pointes sont présents : un intervalle QT de l’électrocardio gramme

long congénital ou acquis ; une association de médicaments dont

chacun est susceptible de provoquer des torsades de pointes,

une hypo kalié mie (ou un médicament associé hypo kalié miant).










;






la spiramycine ;






;


− etc.

◾ Addition d’effets convulsivants

Les anti cholinestérasiques exposent à des convulsions.


Fiche E12a













brusque.






Les anti cholinestérasiques exposent à des crampes. L’association







− des laxatifs ;


− etc.


muscle :


− etc.




◾ Neuroleptiques : surmortalité, addition d’effets

extrapyramidaux et de risques d’accident

vasculaire

Les patients atteints de démence sont particulièrement sensibles

aux effets extrapyramidaux des neuro leptiques.

Par ailleurs, les anti cholinestérasiques ont des effets extrapyramidaux

rares, mais qui sont susceptibles de s’additionner aux effets

indésirables extrapyramidaux des neuro leptiques.


extrapyramidaux”


ayant évalué l’aripiprazole, l’olanzapine, la quétiapine ou

la rispéridone versus placebo chez des patients âgés ayant une

démence. Un excès d’accidents vasculaires a été mis en évidence.

Des études épidémiologiques ont montré des risques similaires

avec d’autres neuro leptiques. Un essai comparatif en double

aveugle versus placebo a montré une diminution de mortalité à

l’arrêt du neuro leptique (rispéridone ou halopéridol le plus souvent).

Une augmentation de la mortalité a été mise en évidence dans

plusieurs essais cliniques ayant évalué la galantamine, et la cause

de surmortalité a souvent été un accident vasculaire cérébral.

Un risque accru de survenue d’accident vasculaire cérébral lors

d’une utilisation concomitante d’anticholinestérasique et de neuroleptique

est à prévoir.

◾ Addition de troubles extrapyramidaux

Les anti cholinestérasiques exposent (rarement) à des effets

extrapyramidaux. L’association avec un autre médicament ayant











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l’amlodipine ;



la chloro quine ;

− etc.

◾ Addition de risques d’incontinence d’urine

Les anti cholinestérasiques exposent à des incontinences d’urine.


le risque.


















hyper activité ;



















− etc.

◾ Interactions d’ordre pharmacocinétique de la

galantamine et du donépézil

Le donépézil et la galantamine sont métabolisés par les iso enzymes

CYP 3A4 et CYP 2D6 du cyto chrome P450, ce qui suggère un fort

potentiel d’interactions d’ordre pharmacocinétique avec les in hibiteurs

et les inducteurs de ces iso enzymes.

• Inhibiteurs de l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome

P450 : effets du donépézil et de la galantamine

augmentés

Le donépézil et la galantamine sont métabolisés par l’iso enzyme

CYP 3A4 du cyto chrome P450. Les médicaments qui in hibent l’isoenzyme

CYP 3A4 du cyto chrome diminuent le métabo lisme du

donépézil et de la galantamine, et exposent à une accumulation

et à une augmentation des effets dose-dépendants.



principalement :








l’isavuconazole ;











l’idélalisib ;





le fosaprépitant ;





− etc.

• Inhibiteurs de l’iso enzyme CYP 2D6 du cyto chrome

P450 : effets du donépézil et de la galantamine

augmentés

Le donépézil et la galantamine sont métabolisés par l’iso enzyme

CYP 2D6 du cyto chrome P450. Les médicaments qui in hibent

cette iso enzyme diminuent le métabo lisme du donépézil et de la

galantamine avec un risque d’accumulation et d’augmentation

des effets dose-dépendants.



principalement :


















la terbinafine ;



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− etc.

• Donépézil et galantamine : sensibles aux inducteurs

enzymatiques

Les inducteurs enzymatiques augmentent le métabo lisme de la

galantamine et du donépézil, accélèrent leur élimination et diminuent

leurs effets. L’arrêt d’un inducteur enzymatique expose à

une surdose.

“Les inducteurs enzymatiques”Fiche P2













− etc.




◾ Et aussi

Les anti cholinestérasiques s’opposent à l’effet des curarisants de

façon compétitive. Ils in hibent le métabo lisme du suxaméthonium,

alias succinylcholine, exposant à la survenue d’une surdose et

d’une prolongation de son action.

D’autres anti cholinestérasiques sont commercialisés pour les

patients ayant une myasthénie. Ce sont l’ambénonium, la pyridostigmine,

la néostigmine. L’association avec le donépézil, la galantamine

ou la rivastigmine expose à une addition d’effets cholinergiques,

notamment les troubles digestifs.

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Groupe de sub stances - Antidépresseurs IMAO

Antidépresseurs IMAO

iproniazide – moclobémide


→ “Patients déprimés”

Les anti dépresseurs dits IMAO in hibent la monoamine oxydase

(MAO), soit de façon irréversible et non sélective avec in hibition

de la MAO A et de la MAO B (l’iproniazide), soit de façon réversible

et relativement sélective de la MAO A (le moclobémide).

Cette in hibition se traduit par une augmentation de la concentration

des médiateurs monoaminergiques cérébraux par diminution du

catabolisme de la nor adrénaline, de la sérotonine et à un moindre

degré de la dopamine.

Les inter actions médicamenteuses des IMAO non sélectifs et

sélectifs A sont les mêmes. Mais elles ont des conséquences plus

graves dans le cas des IMAO non sélectifs et irréversibles.

◾ Éléments du métabo lisme des IMAO

Le moclobémide est métabolisé par les iso enzymes CYP 2C19

et CYP 2D6 du cyto chrome P450. Le moclobémide est un

in hibiteur de l’iso enzyme CYP 2C19 du cyto chrome P450. Ces

caractéristiques exposent à des inter actions d’ordre pharmacocinétique.

◾ Profil d’effets indésirables des IMAO

Le profil d’effets indésirables des IMAO est principalement

constitué des sym ptômes liés à l’accumulation des monoamines

: sérotonine, nor adrénaline et dopamine.

L’accumulation de sérotonine expose à des syndromes sérotoninergiques.


L’accumulation de nor adrénaline expose à des crises hyper tensives

graves, les IMAO in hibent le métabo lisme de la tyramine, une amine

présente dans de nombreux aliments et des boissons alcoolisées,

et à l’origine de crises hyper tensives en cas d’accumulation.

L’excès de dopamine expose à des effets indésirables neuro logiques

dont des hallucinations.

Les IMAO in hibent aussi d’autres enzymes du métabo lisme d’autres

médicaments, à l’origine d’autres effets indésirables.

◾ Une période de risque prolongée avec les inhibiteurs

non réversibles

Dans le cas d’une in hibition non réversible telle que celle de

l’iproniazide, le risque d’interaction médicamenteuse dépend

de la vitesse de régénération de l’enzyme, et peut subsister pendant

2 semaines environ après l’arrêt de l’IMAO non réversible.

Dans le cas d’une in hibition réversible telle que celle exercée par

le moclobémide, la durée de l’in hibition dépend de la demi-vie

d’élimination de l’in hibiteur, qui est de quelques heures en général.

MESURE À PRENDRE. Les risques de syndrome sérotoninergique

et de crises hyper tensives justifient de ne pas

réaliser d’association à risque avec un IMAO non sélectif,

car les conséquences cliniques auxquelles ces associations

exposent sont sévères. Mieux vaut respecter un délai de deux

semaines entre l’arrêt de l’IMAO non sélectif et le début du traitement

par un médicament qui expose à des inter actions d’ordre

pharmacodynamique, tel qu’un anti dépresseur IRS. Mieux vaut

respecter un délai d’au moins une semaine entre l’arrêt de ces

médicaments et le début du traitement par l’IMAO (par exemple,

le délai pour la paroxétine et la sertraline est de 2 semaines ; pour

la fluoxétine, il est de 5 semaines du fait de sa demi-vie longue ;

pour la clomipramine et l’imipramine, il est de 3 semaines environ).

Mieux vaut éviter ces associations avec un IMAO sélectif A. Si,

exceptionnellement, l’association est jugée justifiée, la surveillance

clinique doit être très étroite, et mieux vaut débuter l’association

aux posologies minimales recommandées.

◾ Des inter actions d’ordre pharmacodynamique

• Sympathomimétiques : crises hyper tensives

Des médicaments ayant un effet sympatho mimétique indirect tels

que des amphétamines (la bupropione (alias amfébutamone), pour

mémoire la sibutramine et le benfluorex, les dérivés de l’éphédrine,

le méthylphénidate) exposent à des crises hyper tensives sévères

en association avec un IMAO.

Il en est de même avec les sympatho mimétiques alpha qui

exposent à une hyper tension. Ce sont : la midodrine, la naphazoline,

l’oxymétazoline, la phényl éphrine (alias néosynéphrine), par

voie orale ou locale.


• Dopaminergiques : crises hyper tensives

Des crises hyper tensives sévères sont la conséquence d’une

association avec la dopamine, la lévodopa, l’amantadine, l’entacapone,

la tolcapone.

+ Lire le chapitre 12-4 “Patients parkinsoniens”

• Adrénaline : crises hyper tensives

En cas d’association avec l’adrénaline, le risque est celui d’une

hyper tension paroxystique avec possibilité de troubles du ry thme

cardiaque.

Cela étant, l’adrénaline est le traitement de base des chocs anaphylactiques

y compris chez les patients déprimés traités par

anti dépresseurs. Par voie gingivale, pour des soins dentaires,

aux doses utilisées couramment, aucune observation d’effets

indésirables n’a été décrite en association avec un anti dépresseur.

• Tétrabénazine : crises hyper tensives

L’association de tétrabénazine, un neuro leptique, avec un IMAO

expose à des crises hyper tensives.

• Hypotenseurs : pression artérielle instable

Des réactions hypo tensives et hyper tensives ont été observées

sous hypo tenseurs, chez des patients traités par IMAO. Si l’association

est choisie malgré les risques, la prudence est justifiée,

ainsi qu’une surveillance rapprochée.

• Triptans : risque de vasoconstriction

Certains triptans sont métabolisés par la monoamine oxydase.

Le risque d’accumulation du triptan et d’effets vasoconstricteurs

justifie de ne pas associer un IMAO avec un triptan.


• Addition d’effets sérotoninergiques

Les IMAO sont les psychotropes qui exposent le plus à des syndromes

sérotoninergiques avec des conséquences cliniques graves,

qu’ils soient non sélectifs (l’iproniazide) ou sélectifs de type A (le

moclobémide) ou sélectifs de type B (la sélégiline et la rasagiline).

Un anti biotique, le linézolide, est aussi un IMAO non sélectif.



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Groupe de sub stances - Antidépresseurs IMAO


traités par de nombreux médicaments.


• Phénothiazine : syndromes malins

L’association d’une phéno thiazine avec un IMAO expose à des

syndromes malins et des hyper thermies malignes.

• Tianeptine : crises hyper tensives

L’association de la tianeptine avec un IMAO expose à des hyper -

tensions artérielles paroxystiques, des collapsus, des hyper -

thermies, des convulsions voire la mort.

◾ Des inter actions d’ordre pharmacocinétique du

moclobémide

• Inhibiteurs de l’iso enzyme CYP 2C19 : accumulation

de moclobémide

Le moclobémide est métabolisé par l’iso enzyme CYP 2C19 du

cyto chrome P450, ce qui fait prévoir son accumulation et une

augmentation de ses effets dose-dépendants lors d’une association

avec un in hibiteur de cette iso enzyme.






;














− etc.

• Inhibiteurs de l’iso enzyme CYP 2D6 : accumulation

de moclobémide

Le moclobémide est métabolisé par l’iso enzyme CYP 2D6 du cytochrome

P450. Les in hibiteurs de cette iso enzyme exposent à son

accumulation avec augmentation de ses effets dose-dépendants.



principalement :


















la terbinafine ;














− etc.

• Accumulation des médicaments métabolisés par

l’iso enzyme CYP 2C19

Le moclobémide est un in hibiteur de l’iso enzyme CYP 2C19 du

cyto chrome P450, ce qui fait prévoir une accumulation des médicaments

métabolisés par cette iso enzyme.







;











;


tofacitinib ;

− etc.




− le proguanil ;

− etc.

◾ Et aussi



• Risques d’hypo glycémie chez les patients

diabétiques

+ Lire la section “Des médicaments modifient la glycémie”


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Groupe de sub stances - Antidépresseurs imipraminiques

Antidépresseurs imipraminiques

amitriptyline – amoxapine – clomipramine – dosulépine – doxépine – imipramine – maprotiline – nortriptyline – trimipramine




→ “Patients anxieux”

→ “Patients ayant une énurésie nocturne”

Plusieurs anti dépresseurs sont dits imipraminiques car proches

de l’imipramine, tels que l’amitriptyline, l’amoxapine, la clomipramine,

la dosulépine, la doxépine, la maprotiline, la trimipramine.

La plupart des imipraminiques sont in hibiteurs de la recapture

de la nor adrénaline et de la sérotonine, d’autres ont une action

principalement noradrénergique.

Les imipraminiques ont aussi des effets atropiniques marqués, et

des effets anti histaminiques H1 sédatifs.

L’amoxapine est classée parmi les anti dépresseurs imipraminiques,

cependant sa structure est très proche de celle de la loxapine, et

elle a aussi des propriétés neuro leptiques.


◾ Éléments du métabo lisme des anti dépresseurs

imipraminiques

L’amitriptyline est métabolisée au niveau hépatique par les

iso enzymes CYP 3A4, CYP 2C9 et CYP 2D6 du cyto chrome

P450, ce qui expose à des inter actions d’ordre pharmacocinétique.

L’amoxapine, la clomipramine, la dosulépine, la doxépine, la

maprotiline, la trimipramine sont métabolisées au niveau hépatique.

Le rôle du cyto chrome P450 dans leur métabo lisme n’est

pas bien connu.

Néanmoins, on constate que les médicaments qui in hibent l’isoenzyme

CYP 2D6 du cyto chrome P450 augmentent les concentrations

plasmatiques des anti dépresseurs imipraminiques.

◾ Profil d’effets indésirables des anti dépresseurs

imipraminiques

Le profil d’effets indésirables des anti dépresseurs imipraminiques


• troubles atropiniques tels que : sécheresses buccales, constipations,

troubles urinaires, voire rétentions urinaires, visions

troubles et troubles de l’accommodation, hyper thermies, iléus

paralytiques, glaucomes aigus à angle fermé, pseudo démences

avec confusions, désorientations, troubles de la mémoire et

troubles du comportement (dont parfois des comportements

violents).


• somnolences, céphalées, tremblements, ataxies, acouphènes,

dysarthries, neuro pathies périphériques, convulsions, rares

sym ptômes extrapyramidaux ;

• hypo tensions orthostatiques, hyper tensions artérielles, tachycardies,

troubles du ry thme cardiaque, troubles de la conduction,

allongements de l’intervalle QT de l’électrocardio gramme

notamment en cas de surdose.

• etc.

Et aussi :

• troubles digestifs, notamment des nausées ;

• troubles sexuels ;

• hypo natré mies ;


• etc.

Les surdoses ont des conséquences cliniques graves, mortelles

parfois : coma, convulsions, hypo tensions artérielles, acidoses

métaboliques, dépressions respiratoires, troubles du ry thme

cardiaque, troubles de la conduction intra cardiaque, effets atropiniques.

En fin de grossesse, l’amitriptyline expose le nouveau-né à des

effets sédatifs, des effets atropiniques, et des sym ptômes de

sevrage.


Les effets indésirables nombreux des anti dépresseurs imipraminiques

exposent à de nombreuses inter actions médicamenteuses

par addition d’effets indésirables.

• Addition d’effets atropiniques







l’amantadine ;












ou de tropicamide ;

− etc.












− etc.

• Addition d’effets convulsivants

Les anti dépresseurs imipraminiques exposent à un abaissement

du seuil de convulsion. L’association avec un autre médicament



Fiche E12a













brusque.



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Les anti dépresseurs qui diminuent le seuil de convulsion sont

surtout les imipraminiques, les in hibiteurs de la monoamine

oxydase (IMAO), les anti dépresseurs in hibiteurs dits sélectifs de

la recapture de la sérotonine (IRS), la miansérine, la mirtazapine,

la venlafaxine, le milnacipran, la duloxétine.

MESURE À PRENDRE. Chez un patient sans antécédent

d’épilepsie, des précautions particulières ne sont pas

nécessaires. Cependant l’addition de médicaments convulsivants

aboutit parfois à des convulsions. Chez un patient épileptique

connu, il est rarement justifié de dés équilibrer un traitement

anti épileptique satisfaisant en ajoutant un de ces médicaments.

La résurgence de crises d’épilepsie doit faire notamment rechercher

l’introduction récente d’un de ces médicaments qui abaissent

le seuil de convulsion. Si néanmoins un de ces médicaments

abaissant le seuil de convulsion est introduit, mieux vaut informer

le patient et assurer une surveillance particulière, et prévoir

l’éventualité d’une adaptation du traitement anti épileptique.

• Addition d’effets hypo natré miants

Le risque d’hypo natré mie des anti dépresseurs imipraminiques est

à prendre en compte, en particulier chez les patients âgés. Leur

association avec un autre médicament ayant cet effet majore le

risque.

“Hyponatré mies médicamenteuses”Fiche B4




;





;













− etc.

MESURE À PRENDRE. Une hypo natré mie est un effet

indésirable d’installation progressive, facilement décelable

par un dosage biologique simple. Mieux vaut informer le

patient, et n’associer les médicaments à risque d’hypo natré mie

que s’ils sont justifiés par ailleurs, en surveillant la natré mie,

même si le ry thme optimal de cette surveillance n’est pas établi.

• Médicaments qui exposent à des torsades de pointes

Les anti dépresseurs imipraminiques exposent à un allongement

de l’intervalle QT de l’électrocardio gramme, et exposent à des

troubles du ry thme ventriculaire graves, notamment des torsades

de pointes. L’association avec un autre médicament qui allonge

l’intervalle QT de l’électrocardio gramme majore ce risque, ainsi

qu’avec un médicament bradycardisant ou hypo kalié miant.










;






la spiramycine ;






;


− etc.

• Sympathomimétiques alpha et bêta (adrénaline, noradrénaline

et dopamine) : effets augmentés par les

imipraminiques

Les anti dépresseurs imipraminiques in hibent la recapture de la

nor adrénaline. De ce fait, un risque d’interactions médicamenteuses

existe en cas d’association avec un sympatho mimétique alpha et

bêta (adrénaline, nor adrénaline et dopamine).


Le risque est celui d’une hyper tension avec possibilité de troubles

du ry thme cardiaque (in hibition de l’entrée de l’amine dans la

fibre sympathique).

Cela étant, l’adrénaline est le traitement de base des chocs anaphylactiques,

y compris chez les patients déprimés traités par

anti dépresseurs. Par voie gingivale, pour des soins dentaires, aux

doses utilisées couramment, aucune observation d’effet indésirable

n’a été décrite en association avec un anti dépresseur.

• Antivitamine K : effets modifiés

De rares observations de saignements ont été rapportées lors de

l’association d’un anti vitamine K avec un anti dépresseur imipraminique

mais aussi des augmentations de l’INR.

◾ Antagonisme d’effets

• Antiépileptiques : effets diminués par les

imipraminiques

Les anti dépresseurs imipraminiques exposent à la survenue de

convulsions. Ils s’opposent de ce fait à l’effet des anti épileptiques.

+ Lire la section “Des médicaments abaissent le seuil de

convulsion”

• Moxonidine et autres hypo tenseurs centraux : effets

diminués par les imipraminiques

Les anti dépresseurs imipraminiques exposent à une diminution

de l’effet hypo tenseur des hypo tenseurs centraux : la moxonidine,

la clonidine, la rilménidine, la guanfacine, la méthyldopa.



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◾ Des inter actions d’ordre pharmacocinétique

• Inhibiteurs de l’iso enzyme CYP 2D6 : effets des imipraminiques

augmentés

Les médicaments qui in hibent l’iso enzyme CYP 2D6 du cyto chrome

P450 diminuent le métabo lisme des imipraminiques, avec un risque

d’accumulation et d’augmentation des effets dose-dépendants.



principalement :


















la terbinafine ;














− etc.

• Imipraminiques : sensibles aux inducteurs

enzymatiques

Tous les anti dépresseurs imipraminiques sont métabolisés et sont

sensibles à l’effet des inducteurs enzymatiques, qui diminuent

les effets des imipraminiques. L’arrêt de l’inducteur expose à une

surdose.














− etc.




• Nombreuses autres inter actions mal connues

De nombreux médicaments causent probablement des variations

des concentrations plasmatiques des anti dépresseurs imipraminiques.

Ces médicaments sont anciens et leur métabo lisme

est mal connu. Les inter actions d’ordre pharmacocinétique sont

donc difficiles à prévoir et n’ont pas été étudiées spécifiquement.

MESURE À PRENDRE. En pratique, la dose d’antidépresseur

est ajustée en prenant en compte l’efficacité et les

effets indésirables. Une augmentation des effets indésirables

d’un imipraminique doit faire évoquer, entre autres, une

inter action médicamenteuse.

• Disulfirame : effets des imipraminiques augmentés

Le disulfirame, un médicament à effet dit antabuse, in hibe le

métabo lisme des anti dépresseurs imipraminiques et expose à

une augmentation de leurs effets indésirables. L’amitriptyline

augmente l’effet antabuse du disulfirame.

◾ Clonidine : crises hyper tensives

L’association d’un anti dépresseur imipraminique avec la clonidine

expose à des crises hyper tensives, probablement liées à leur effet

alpha 2 bloquant.

◾ Et aussi





• Effets augmentés par les IRS

Une augmentation notable des concentrations plasmatiques de

plusieurs anti dépresseurs imipraminiques, notamment l’amitriptyline,

la clomipramine, l’imipramine, la maprotiline, la nortriptyline,

la trimipramine, a été observée lors de l’association avec

certains IRS. Cette augmentation expose à une majoration des

effets indésirables de l’imipraminique.

MESURE À PRENDRE. Les bénéfices de l’association

d’antidépresseurs ne sont pas démontrés, alors que les

risques se conjuguent. Il est plus prudent d’éviter ces

associations.


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Groupe de sub stances - Antidépresseurs in hibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS)

Antidépresseurs in hibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS)

citalopram – escitalopram – fluoxétine – fluvoxamine – paroxétine – sertraline – vortioxétine





sérotonine ont une spécificité relative pour la voie sérotoninergique

(d’où le choix de les abréger en “IRS” et non “IRSS"). Les IRS

sont : le citalopram, l’escitalopram, la fluoxétine, la fluvoxamine,

la paroxétine, la sertraline, la vortioxétine.

L’escitalopram est un isomère du citalopram. Les patients qui

ont pris du citalopram ont déjà pris de l’escitalopram (avec du R

citalopram son autre isomère).

◾ Éléments du métabo lisme des IRS

Les anti dépresseurs in hibiteurs dits sélectifs de la recapture

de la sérotonine (IRS) sont métabolisés par diverses isoenzymes


L’escitalopram et le citalopram sont métabolisés par les iso enzymes

CYP 2C19, CYP 3A4 et CYP 2D6 du cyto chrome P450.

La sertraline est métabolisée par de multiples iso enzymes du cytochrome

P450. Sa demi-vie d’élimination est d’environ 26 heures.

La paroxétine est métabolisée par la catéchol-o-méthyltranstérase

(COMT) et par l’iso enzyme CYP 2D6. Sa demi-vie d’élimination

plasmatique est d’environ 21 heures. Plus de la moitié de la

paroxétine est éliminée dans les urines, sous forme de métabolites.

La vortioxétine est principalement métabolisée par l’iso enzyme

CYP 2D6, et dans une moindre mesure par les iso enzymes CYP 3A4,

CYP 3A5 et CYP 2C9 puis glucurono conjuguée. Les métaboliseurs

lents pour le CYP 2D6 ont jusqu’à deux fois les concentrations

plasmatiques des métaboliseurs rapides. La demi-vie d’élimination

plasmatique moyenne de la vortioxétine est d’environ 66 heures.

Deux tiers de la vortioxétine sont éliminés dans les urines, sous

forme de métabolites inactifs.

Les médicaments métabolisés sont sensibles aux inducteurs

enzymatiques.

Les anti dépresseurs IRS sont in hibiteurs de diverses iso enzymes


Ils n’in hibent pas tous les mêmes iso enzymes et pas tous au même

degré. Par exemple, la fluoxétine est un in hibiteur des iso enzymes

CYP 2D6, CYP 2C9 et CYP 2C19. La fluvoxamine est un in hibiteur

des iso enzymes CYP 1A2, CYP 2C9 et CYP 2C19. La paroxétine,

la sertraline, le citalopram et l’escitalopram sont des in hibiteurs

de l’iso enzyme CYP 2D6.

Ces caractéristiques font prévoir de nombreuses inter actions


◾ Profil d’effets indésirables des IRS

Le profil d’effets indésirables des anti dépresseurs in hibiteurs

dits sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS) est homogène

et principalement constitué de :

• troubles digestifs, notamment dia rrhées, nausées, hémorragies

digestives ;

• troubles neuro psychiques : troubles du sommeil, anxiétés particulièrement

en début de traitement, tremblements, sensations

vertigineuses, céphalées, anorexies, mouvements anormaux,

agitations, idées suicidaires, suicides, hostilités et violences,

réactions maniaques, convulsions, intoxications à l’alcool avec

violences, etc. ;

• troubles végétatifs rares aux doses usuelles (hypo - ou hyper -

tensions artérielles, hyper thermies, frissons, sueurs, tachycardies).

Les troubles digestifs, neuro psychiques et végétatifs

entrent dans le cadre du syndrome sérotoninergique ;


• syndromes de sevrage à l’arrêt ;

• etc.

Et aussi :

• troubles sexuels, gynéco masties, hyper prolactinémies ;

• troubles mictionnels ;


• saignements, notamment digestifs, et hémorragies cérébrales

(la sérotonine est impliquée dans l’agrégation plaquettaire) ;

• troubles extrapyramidaux, dont des akathisies, bruxismes ;

• augmentations de la pression intra oculaire, glaucomes à angle

ouvert et glaucomes aigus par fermeture de l’angle ;

• allongements de l’intervalle QT de l’électrocardio gramme et

torsades de pointes avec le citalopram et l’escitalopram ;

• pneumo pathies interstitielles ;

• modifications du poids ;

• des effets indésirables atropiniques faibles, variables selon l’IRS ;

• etc.

Chez les enfants, le risque suicidaire lié aux anti dépresseurs IRS

est plus marqué que chez les adultes. Des essais chez des adultes

sans trouble psychique ("volontaires sains") ont montré une

augmentation du risque suicidaire ou de violence avec les IRS.

D’autre part, les IRS provoquent un retard staturopondéral chez

l’Animal. On ne peut pas exclure des perturbations endo criniennes

alors que des études chez des animaux ont montré notamment

un retard du développement sexuel aussi bien chez les mâles

que chez les femelles et une diminution de la fécondité. Selon

des données chez l’Animal, les IRS exposent à une baisse de la

qualité du sperme. Chez l’Homme, l’impact des IRS sur la fertilité

n’est pas connu.

Pendant la grossesse, les IRS augmentent le risque de malformations

cardiaques en cas d’exposition pendant le premier

trimestre. En fin de grossesse, ils exposent le nouveau-né à des

hyper tensions artérielles pulmonaires persistantes, à des symptômes

neuro logiques liés à une accumulation de l’IRS ou à un

syndrome de sevrage et à des hypo natré mies. Il existe un doute

sur des troubles du développement psychomoteur des enfants

exposés in utero, notamment un risque de troubles autistiques.


Tout personne bien portante peut convulser dans certaines circonstances.





aboutir à une crise convulsive.


sérotonine (IRS) comptent parmi les médicaments qui abaissent

le seuil de convulsion.


médicamenteuses”






anti épileptique satisfaisant en ajoutant un de ces médicaments

au traitement anti épileptique en cours. La résurgence de crises

d’épilepsie doit faire notamment rechercher l’introduction récente

d’un de ces médicaments qui abaissent le seuil de convulsion. Si

néanmoins un de ces médicaments abaissant le seuil de convulsion

est introduit, mieux vaut informer le patient et assurer une

surveillance particulière, et prévoir l’éventualité d’une adaptation

du traitement anti épileptique.



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◾ Addition d’effets hypo natré miants

Le risque d’hypo natré mie lié aux anti dépresseurs in hibiteurs dits

sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS) est à prendre en

compte, en particulier chez les patients âgés. Leur association avec






;





;













− etc.





que s’ils sont justifiés par ailleurs, en surveillant la natré mie,


◾ Addition de risques de torsades de pointes avec

le citalopram et l’escitalopram

Des troubles du ry thme cardiaque, des allongements de l’intervalle

QT de l’électrocardio gramme, sont observés avec le citalopram

et l’escitalopram.

L’association avec un autre médicament qui allonge l’intervalle QT

de l’électrocardio gramme ou expose à des bradycardies ou à des

hypo kalié mies augmente ce risque.










;






la spiramycine ;






;


− etc.

◾ Des médicaments dont les effets sont augmentés

par les IRS

Les anti dépresseurs in hibiteurs dit sélectifs de la recapture de la

sérotonine (IRS) sont métabolisés par diverses iso enzymes du

cyto chrome P450. Ils ont aussi un effet in hibiteur sur plusieurs

de ces iso enzymes. Les inter actions d’ordre pharmacocinétique

qui en résultent sont nombreuses.

Des inter actions décrites pour certains IRS sont probablement à

étendre à d’autres IRS.

• Médicaments métabolisés par l’iso enzyme CYP 2D6 :

effets augmentés par la fluoxétine, la paroxétine, la

sertraline, le citalopram et l’escitalopram

La fluoxétine, la paroxétine, la sertraline, le citalopram et l’escitalopram

sont des in hibiteurs de l’iso enzyme CYP 2D6 du cytochrome

P450.

Ils exposent à l’accumulation de médicaments métabolisés par

cette iso enzyme et à une augmentation de leurs effets indésirables.




• Médicaments métabolisés par l’iso enzyme CYP 2C9 :

effets augmentés par la fluoxétine, la fluvoxamine

La fluoxétine, la fluvoxamine sont des in hibiteurs de l’iso enzyme

CYP 2C9 du cyto chrome P450. Elles exposent à une accumulation

de médicaments métabolisés par cette iso enzyme et à une augmentation

de leurs effets indésirables.




• Médicaments métabolisés par l’iso enzyme

CYP 2C19 : effets augmentés par la fluoxétine, la

fluvoxamine

La fluoxétine, la fluvoxamine sont des in hibiteurs de l’iso enzyme

CYP 2C19 du cyto chrome P450. Elles exposent à une accumulation

de médicaments métabolisés par cette iso enzyme et à une

augmentation de leurs effets indésirables.




• Anticoagulants, AINS, aspirine et autres antiagrégants

plaquettaires : effet hémorragique augmenté

par les IRS

Des saignements ont été observés chez des patients traités par un

anti dépresseur IRS sans autre facteur de risque. Le mécanisme

évoqué est un trouble fonctionnel plaquettaire produit par l’IRS.

Cet effet peut s’additionner à l’effet anti agrégant de l’aspirine,

des anti -inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou d’autres antiagrégants

plaquettaires et à l’effet des anti coagulants.

Des augmentations de l’INR ont été rapportées lors de l’association

d’un anti vitamine K et d’un anti dépresseur IRS. Dans certaines

observations, des saignements sont survenus alors que l’INR

n’était pas modifié.


hémorragique”


MESURE À PRENDRE. Le risque hémorragique a parfois

des conséquences graves. Mieux vaut informer le patient,

et, si cette association est néanmoins choisie, assurer une

surveillance clinique et un contrôle plus fréquent de l’INR (en

sachant que l’interaction ne modifie pas toujours l’INR), en vue

d’adapter éventuellement les doses de l’antivitamine K, pendant

le traitement par anti dépresseur et après son arrêt.



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• Antidépresseurs imipraminiques : effets augmentés

par les IRS

Une augmentation notable des concentrations plasmatiques de

plusieurs anti dépresseurs imipraminiques, notamment l’amitriptyline,

la clomipramine, l’imipramine, la maprotiline, la nortriptyline,

la trimipramine a été observée lors de l’association avec

certains IRS. Cette augmentation expose à une majoration des

effets indésirables de l’imipraminique.

Pour l’addition d’effets sérotoninergiques :


MESURE À PRENDRE. Les bénéfices de l’association

d’antidépresseurs ne sont pas démontrés, alors que les

risques se conjuguent. Il est plus prudent d’éviter ces

associations.

• Alprazolam, diazépam, midazolam, triazolam : effets

augmentés par la fluvoxamine

La fluvoxamine augmente les concentrations plasmatiques de

certaines benzo diazépines telles que l’alprazolam, le diazépam,

le midazolam, le triazolam et augmente leurs effets.

• Carbamazépine : effets augmentés par certains IRS

Les anti dépresseurs IRS modifient probablement l’élimination de

la carbamazépine. Les données sont limitées à quelques observations

isolées, pas toujours cohérentes, concernant la fluoxétine

et la fluvoxamine, et parfois la sertraline.


Par ailleurs, les IRS abaissent le seuil de convulsion.



plasmatique de la carbamazépine. Le plus souvent, il vaut

mieux le remplacer par un autre médicament d’efficacité voisine

mais avec moins de risques d’interaction. Si cette association est

néanmoins réalisée, le patient informé des risques d’effets indésirables

peut repérer des signes de surdose de carbamazépine

dès leur apparition. Lors de l’introduction et de l’arrêt d’un médicament

qui augmente les effets de la carbamazépine, mieux vaut

assurer une surveillance clinique à la recherche d’effets indésirables

notamment neuro logiques et une surveillance des concentrations

plasmatiques de la carbamazépine, pour guider l’adaptation de

la dose de carbamazépine.

• Phénytoïne : effets augmentés par certains IRS

Une augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne

a été observée chez des patients traités par la fluoxétine,

la fluvoxamine, et avec d’autres IRS.


• Méthadone : effets augmentés par certains IRS

Une augmentation des concentrations plasmatiques de la méthadone

a été observée chez des patients traités par la fluvoxamine,

la sertraline.


• Neuroleptiques : effets augmentés par certains IRS

L’association d’un anti dépresseur IRS avec un neuro leptique, dont

le métoclopramide, expose à une augmentation des effets indésirables

du neuro leptique. Le mécanisme de l’interaction n’est pas

éclairci. Les effets indésirables pourraient être liés à une addition

d’effets indésirables dans la mesure où les IRS seuls exposent à

des effets indésirables extrapyramidaux. Des effets indésirables

cardiaques ont aussi été observés lors de l’association d’un IRS

avec le pimozide ou le dropéridol.

De nombreuses inter actions d’ordre pharmacocinétique lors de

l’association d’un neuro leptique avec un IRS augmentent les

concentrations plasmatiques de neuro leptiques tels l’aripiprazole,

la clozapine, l’halopéridol, l’olanzapine, la rispéridone, le sertindole.


augmentés par les IRS

Une augmentation de l’effet des hypo glycémiants et des hypoglycémies

ont été observées chez des patients diabétiques traités

par un anti dépresseur IRS.

• Buflomédil, flécaïnide, métoprolol, propranolol, propafénone,

mexilétine : effets augmentés par certains

IRS

Une surdose de ces médicaments cardio vasculaires est à prévoir

avec certains IRS.

• Théophylline : effets augmentés par certains IRS

La fluvoxamine, particulièrement, expose à une augmentation de

la théophyllinémie.

• Oméprazole, lansoprazole, rabéprazole : effets augmentés

par la fluvoxamine

La fluvoxamine augmente la biodisponibilité de ces in hibiteurs

de la pompe à protons.

• Mélatonine : effets augmentés par la fluvoxamine


mélatonine et ses effets indésirables.

◾ Des médicaments dont les effets sont diminués

par les IRS

• Antiépileptiques : effets diminués par les IRS

Les anti dépresseurs in hibiteurs dits sélectifs de la recapture de

la sérotonine (IRS) exposent à des convulsions. Ils s’opposent de

ce fait à l’effet des anti épileptiques.


convulsion”

• Tamoxifène : effets diminués par la paroxétine

Les in hibiteurs de l’iso enzyme CYP 2D6 du cyto chrome P450 diminuent

la transformation du tamoxifène en un de ses métabolites

actifs. La paroxétine est un in hibiteur puissant de l’iso enzyme

CYP 2D6 du cyto chrome P450. Le citalopram, l’escitalopram, la

fluoxétine, la sertraline, la venlafaxine sont aussi in hibiteurs de

l’iso enzyme CYP 2D6 du cyto chrome P450.

◾ Et aussi

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut ne pas associer avec

le tamoxifène un in hibiteur de l’iso enzyme CYP 2D6 du

cyto chrome P450, notamment la paroxétine.

• Les IRS sont sensibles aux inducteurs enzymatiques


sérotonine (IRS) sont sensibles aux inducteurs enzymatiques qui

exposent à une diminution de leurs effets. L’arrêt de l’inducteur



• Cyproheptadine et carbinoxamine : effets des IRS

diminués

La cyproheptadine et la carbinoxamine, des anti histaminiques H1,

ont un effet antagoniste sur les récepteurs sérotoninergiques, et

exposent à une moindre efficacité de l’IRS.

• Éfavirenz, névirapine, étravirine : diminution de l’effet

de la sertraline

Les anti rétro viraux éfavirenz, névirapine et étravirine diminuent

les effets de la sertraline.



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• Inhibiteurs de l’iso enzyme CYP 2C19 du cyto chrome

P450 : surdose de citalopram et d’escitalopram

Le citalopram et l’escitalopram sont métabolisés par l’iso enzyme

CYP 2C19 du cyto chrome P450, ce qui fait prévoir des surdoses

de citalopram et d’escitalopram en cas d’association avec un

in hibiteur de cette iso enzyme.






;














− etc.


P450 : surdose de sertraline et de vortioxétine

La sertraline et la vortioxétine sont métabolisées par l’iso enzyme

CYP 3A4 du cyto chrome P450, ce qui fait prévoir des surdoses de

sertraline et de vortioxétine en cas d’association avec un in hibiteur

de cette iso enzyme.



principalement :








l’isavuconazole ;











l’idélalisib ;





le fosaprépitant ;





− etc.


+ Lire la section “Addition d’effets sérotoninergiques :

syndrome sérotoninergique”



• Entacapone + paroxétine : crise hyper tensive


• Jus de pamplemousse : effets des IRS augmentés

Les IRS sont métabolisés par le cyto chrome P450. L’association

de jus de pamplemousse, in hibiteur de ces iso enzymes, entraîne

une accumulation des IRS.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut éviter d’associer du jus

de pamplemousse avec un IRS.

• Inhibiteurs des iso enzymes CYP 2D6 et CYP 2C9 du

cyto chrome P450 : surdose de vortioxétine

La vortioxétine est métabolisée par les iso enzymes CYP 2D6 et

CYP 2C9 du cyto chrome P450, ce qui fait prévoir des surdoses

de vortioxétine en cas d’association avec un in hibiteur de ces

iso enzymes.



principalement :


















la terbinafine ;














− etc.



principalement :












;



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− etc.

• Inhibiteurs de la glucuronyltransférase : surdose de

vortioxétine

La vortioxétine est glucurono conjuguée. Les in hibiteurs de la glucuronyltransférase

exposent à une accumulation de vortioxétine.

“Glucuronoconjugaison des médicaments”Fiche P7





;







le crizotinib ;


l’isavuconazole ;






le dasabuvir ;

− etc.

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Groupe de sub stances - Antiémétiques et modificateurs de la motricité digestive neuro leptiques

Antiémétiques et modificateurs de la motricité digestive neuro leptiques

alizapride – cisapride – dompéridone – métoclopramide – métopimazine


→ “Patients sous anti émétique”



Le métoclopramide, l’alizapride, la métopimazine et la dompéridone

sont des neuro leptiques utilisés comme anti émétiques.

Le métoclopramide, la dompéridone et pour mémoire le cisapride

sont des neuro leptiques qui ont été utilisés comme modificateurs

de la motricité digestive. Ils accélèrent la vidange gastrique et stimulent

le sphincter gastro-œsophagien. Ils diminuent la fréquence

et la durée des reflux, diminuent les sym ptômes mais n’ont pas

d’effet démontré sur la cicatrisation en cas d’œsophagite.

Le cisapride est aussi un neuro leptique. Il a été retiré du marché

du fait de risques de troubles du ry thme cardiaque parfois mortels.

Ils exposent aux mêmes effets indésirables et aux mêmes interactions

que les neuro leptiques, notamment des troubles extrapyramidaux

y compris des dyskinésies tardives, et des troubles

cardiaques notamment des allongements de l’intervalle QT de

l’électrocardio gramme et des morts subites.


La dompéridone et la métopimazine ont une balance bénéfices-risques

défavorable.

L’activité de ces médicaments sur la motricité digestive est entravée

par des médicaments qui diminuent la vidange gastrique tels que

les opioïdes, et les atropiniques. Les modifications de la motricité

digestive interfèrent avec l’absorption des médicaments associés.

Le métoclopramide est métabolisé par l’iso enzyme CYP 2D6 du

cyto chrome P450. Son association avec un in hibiteur de cette

iso enzyme expose à une accumulation de métoclopramide

avec un risque notamment d’allongements de l’intervalle QT de

l’électrocardio gramme pouvant conduire à des troubles du ry thme

cardiaque et des morts subites. Il est éliminé par le rein avec une

accumulation en cas d’insuffisance rénale.



La dompéridone est métabolisée par les iso enzymes CYP 3A4,

CYP 1A2 et CYP 2E1 du cyto chrome P450. Son association avec

un in hibiteur de ces iso enzymes expose à une accumulation de

dompéridone, avec un risque notamment d’allongements de

l’intervalle QT de l’électrocardio gramme pouvant conduire à

des troubles du ry thme cardiaque et des morts subites. Elle est

éliminée par le rein avec une accumulation en cas d’insuffisance

rénale sévère.







Le métabo lisme et l’élimination de la métopimazine sont mal

connus.

L’alizapride est éliminé par le rein sous forme inchangée avec une

accumulation en cas d’insuffisance rénale.


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Groupe de sub stances - Antiestro gènes : tamoxifène, etc.

Antiestro gènes : tamoxifène, etc.

fulvestrant – tamoxifène – torémifène


D’autres agonistes-antagonistes des estro gènes sont à rapprocher :

+ Voir aussi “ospémifène” (sub stances)

+ Voir aussi “Agonistes-antagonistes des récepteurs estro géniques :




Le tamoxifène, le torémifène et le fulvestrant sont des anti estrogènes

par in hibition des récepteurs de l’estradiol.

Le tamoxifène et le torémifène possèdent aussi un effet agoniste

des estro gènes sur plusieurs tissus tels que l’endo mètre et l’os

(diminution de la perte osseuse post-ménopausique) et sur les

lipides sanguins (diminution du LDL cholestérol). Ils sont utilisés

par voie orale.

Le fulvestrant est un anti estro gène sans activité agoniste des

estro gènes sur certains tissus contrairement au tamoxifène et

au torémifène. Il est administré sous forme d’injection intramusculaire

mensuelle.

◾ Éléments du métabo lisme du tamoxifène, du

torémifène et du fulvestrant

Le tamoxifène et le torémifène sont métabolisés principalement

par l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome P450.

Le torémifène est métabolisé par l’iso enzyme CYP 3A5 du cytochrome

P450.

Le tamoxifène est métabolisé en un métabolite actif par l’isoenzyme

CYP 2D6 du cyto chrome P450. Les données cliniques

disponibles suggèrent que les patientes qui sont homozygotes

pour les allèles CYP 2D6 non-fonctionnels, ont une diminution

de l’effet du tamoxifène dans le traitement du cancer du sein.

Le métabo lisme du fulvestrant a été peu étudié.

◾ Profil d’effets indésirables du tamoxifène, du

torémifène et du fulvestrant

Le tamoxifène a un effet anti estro gène par compétition avec

l’estradiol au niveau de ses récepteurs, et un effet estrogénique

sur l’endo mètre, l’os et les lipides sanguins.

Le profil d’effets indésirables du tamoxifène et du torémifène est


• sym ptômes de la ménopause tels que des bouffées de chaleur ;

• rétentions d’eau et de sodium ;

• métrorragies, cancers de l’endo mètre et anomalies endométriales,

kystes fonctionnels ovariens ;

• troubles neuro psychiques : sensations vertigineuses, céphalées,

dépressions, confusions, fatigues, crampes ;

• douleurs articulaires et musculaires ;

• thrombo ses veineuses profondes et embolies pulmonaires,

excès d’accidents cardio vasculaires ischémiques ;

• troubles oculaires : visions troubles, opacités cornéennes,

atteintes rétiniennes et cataractes ;

• etc.

Et aussi :

• nausées, troubles digestifs ;

• douleurs au niveau de la tumeur ;

• hyper calcémies en cas de méta stases osseuses ;

• éruptions cutanées ;


• hyper triglycéridémies et rares pancréatites ;

• rares pneumo pathies interstitielles ;

• etc.

Des allongements de l’intervalle QT de l’électrocardio gramme ont

été rapportés avec le tamoxifène à fortes doses et le torémifène, etc.

Le profil d’effets indésirables du fulvestrant ne semble pas différent

de celui du tamoxifène et du torémifène, mais il est moins bien

connu. Il ne semble pas avoir d’effet stimulant sur l’endo mètre.

◾ Antivitamine K : effet anti coagulant augmenté

Le tamoxifène et le torémifène augmentent le risque hémorragique

lié aux anti vitamine K.


◾ Addition d’effets thrombo tiques

Le tamoxifène, le torémifène et le fulvestrant augmentent le risque

thrombo tique. Leur association avec un autre médicament ayant




principalement :



















le pomalidomide ;







l’anémie ;




− etc.

◾ Addition d’effets hyper calcémiants

L’association d’un anti estro gène avec un autre médicament hyper -

calcémiant expose à un risque accru d’hyper calcémie en cas de

méta stases osseuses.










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calcium :


tacalcitol ;

− etc.


− le calcium ;



calcium ;

− etc.



de calcium ;

− etc.



− etc.





− etc.


:




− etc.


Le tamoxifène, le torémifène et le fulvestrant exposent à des

crampes. Leur association avec un autre médicament ayant cet







− des laxatifs ;


− etc.


muscle :


− etc.





sodium et d’eau

Le tamoxifène et le torémifène exposent à des rétentions de

sodium et d’eau. L’association avec un autre médicament ayant







− les opioïdes ;





rosiglitazone ;











− etc.

◾ Addition de risques de troubles de la vision

• Addition de risques de cataracte

Le tamoxifène expose à des cataractes. L’association avec un autre

médicament ayant cet effet majore ce risque.

“Cataractes médicamenteuses”Fiche E15a


principalement :





inhalation ;




période ;








diazépam ;

− etc.

• Addition de risques d’atteinte cornéenne

Le tamoxifène et le torémifène exposent à des atteintes de la

cornée. L’association avec un autre médicament ayant cet effet

majore ce risque.


Fiche E15b



voie générale.









népafénac ;




bêta bloquants ;


le dorzolamide ;


le ganciclovir ;








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− etc.





potassium ;


− etc.


















− etc.

◾ Estrogènes : antagonisme d’effet

Les sub stances ayant un effet estro génique diminuent l’effet

théra peutique anti estro gène du tamoxifène, du torémifène et du

fulvestrant.

◾ Inhibiteurs de l’iso enzyme CYP 3A4 et inducteurs

enzymatiques : effets du tamoxifène et du

torémifène modifiés


P450 diminuent le métabo lisme du tamoxifène et du torémifène,

et exposent à leur accumulation et à l’augmentation de leurs



Les inducteurs enzymatiques augmentent le métabo lisme du

tamoxifène et du torémifène, et diminuent leurs effets.


◾ Inhibiteurs de l’iso enzyme CYP 3A5 : effets du

torémifène augmentés

Le torémifène est métabolisé par l’iso enzyme CYP 3A5 du cytochrome

P450. Les in hibiteurs de cette iso enzyme exposent à une

augmentation des effets du torémifène.


P450”Fiche P1i

Les médicaments substrats ou in hibiteurs de l’iso enzyme CYP 3A5

du cyto chrome P450 sont tous aussi respectivement des substrats

ou des in hibiteurs de l’iso enzyme CYP 3A4. Pour la majorité d’entre

eux, la voie métabolique principale est l’iso enzyme CYP 3A4. La

voie métabolique de l’iso enzyme CYP 3A5 est une voie minoritaire

et/ou une voie de sub stitution quand la voie métabolique principale

par l’iso enzyme CYP 3A4 est in hibée.

◾ Inhibiteurs de l’iso enzyme CYP 2D6 : effets du

tamoxifène diminués

Les in hibiteurs de l’iso enzyme CYP 2D6 du cyto chrome P450 diminuent

la transformation du tamoxifène en un de ses métabolites

actifs réduisant son efficacité.



principalement :


















la terbinafine ;














− etc.

MESURE À PRENDRE. Avec le tamoxifène mieux vaut ne

pas associer un in hibiteur de l’iso enzyme CYP 2D6 du

cyto chrome P450, surtout pour des traitements longs,

comme c’est le cas notamment avec les anti dépresseurs. Si la

prise d’un in hibiteur de l’iso enzyme CYP 2D6 est justifiée par

ailleurs, mieux vaut envisager de remplacer le tamoxifène par

l’anastrozole.

◾ Addition de risques de torsades de pointes pour

le torémifène

Le tamoxifène à fortes doses et le torémifène allongent l’intervalle

QT de l’électrocardio gramme, et exposent à des troubles

du ry thme ventriculaire graves, notamment des torsades de

pointes. L’association avec un autre médicament ayant cet effet

majore le risque.










;






la spiramycine ;






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;


− etc.

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Groupe de sub stances - Antifongiques azolés cutanés ou muqueux

Antifongiques azolés cutanés ou muqueux

bifonazole – clotrimazole – éconazole – fenticonazole – fluconazole – isoconazole – itraconazole – kétoconazole – miconazole –

omoconazole – oxiconazole – posaconazole – sertaconazole – tioconazole


→ “Patients atteints de mycose superficielle”

Les anti fongiques azolés cutanés ou muqueux en France sont

principalement : le bifonazole, le clotrimazole, l’éconazole, le

fenticonazole, l’isoconazole, le kétoconazole, le miconazole,

l’omoconazole, l’oxiconazole, le sertaconazole et le tioconazole.

Le miconazole est aussi utilisé par voie buccale sous forme de

gel et de comprimé gingival dit “muco-adhésif”. L’absorption

du miconazole est importante y compris en application sur la

muqueuse buccale.

Les effets indésirables sont locaux et constitués surtout d’érythèmes,

de prurits, de sensations de brûlure, et de douleurs au site d’administration,

de dermatites de contact.


absorption et diffusion par voie sanguine avec une grande variabilité

interindividuelle, et selon les conditions de l’application. Cela

expose à des effets indésirables à distance, de fréquence variable

selon les patients et les situations.

Sur les effets indésirables et les nombreuses inter actions après

diffusion sanguine des anti fongiques azolés :


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Groupe de sub stances - Antifongiques azolés oraux ou intra veineux

Antifongiques azolés oraux ou intra veineux 2018

fluconazole – isavuconazole – itraconazole – kétoconazole – miconazole – posaconazole – voriconazole


→ “Patients atteints de mycose invasive”

Les anti fongiques azolés utilisés par voie orale sont : le fluconazole,

l’itraconazole, le posaconazole, le voriconazole et l’isavuconazole.

Le fluconazole, le voriconazole et l’isavuconazole sont utilisés aussi

par voie intra veineuse. Le posaconazole est utilisé aussi par voie

intra veineuse centrale.

Le miconazole est utilisé par voie buccale sous forme de gel ou

de comprimé gingival dit “muco-adhésif”.

Le kétoconazole par voie orale n’est plus utilisé comme anti fongique

mais disponible dans le syndrome de Cushing endo gène.

Les anti fongiques azolés utilisés dans les mycoses invasives

sont, par ordre de spectre d’activité anti fongique croissante : le

fluconazole, l’itraconazole, le posaconazole, le voriconazole et

l’isavuconazole.

◾ Éléments du métabo lisme des anti fongiques

azolés

Les anti fongiques azolés par voie orale sont largement

absorbés et diffusent dans tous les tissus.

Le fluconazole est en grande partie éliminé par le rein sous forme

inchangée. Le fluconazole est un in hibiteur des iso enzymes

CYP 3A4, CYP 2C9 et CYP 2C19 du cyto chrome P450. Sa demi-vie

d’élimination plasmatique est d’environ 30 heures et augmentée

en cas d’insuffisance rénale.

L’itraconazole est métabolisé par l’iso enzyme CYP 3A4 du cytochrome

P450. Il est un in hibiteur de l’iso enzyme CYP 3A4 du

cyto chrome P450 et de la glyco protéine P. La biodisponiblité orale

est maximale après un repas complet. L’itraconazole est éliminé

principalement sous forme de métabolites inactifs. La demi-vie

d’élimination plasmatique de l’itraconazole varie généralement

de 16 à 28 heures après une administration unique et augmente

pour atteindre 34 à 42 heures après administrations répétées.

Le posaconazole est métabolisé par glucurono conjugaison (UDP

UGT1A4). Il est un in hibiteur de l’iso enzyme CYP 3A4 du cytochrome

P450. Sa demi-vie d’élimination plasmatique varie de 20

heures à 66 heures.

Le voriconazole est métabolisé par les iso enzymes CYP 2C19,

CYP 2C9 et CYP 3A4 du cyto chrome P450. Il est un in hibiteur des

iso enzymes CYP 3A4, CYP 2C9 et CYP 2C19 du cyto chrome P450. Il

est éliminé par les urines sous forme de métabolites. Sa demi-vie

d’élimination plasmatique dépend de la dose administrée et est

d’environ 6 heures pour une dose de 200 mg prise par voie orale.

Une fois administré par voie orale ou intra veineuse, le sulfate

d’isavuconazonium est rapidement hydro lysé par les estérases

plasmatiques en la fraction active isavuconazole. L’isavuconazole est

métabolisé par les iso enzymes CYP 3A4 et CYP 3A5 du cyto chrome

P450. Il est un in hibiteur des iso enzymes CYP 3A4 et CYP 3A5, de

la glyco protéine P, du transporteur de cation organique OCT2 et

de la glucurono conjugaison (UGT). C’est aussi un inducteur de

l’iso enzyme CYP 2B6 du cyto chrome P450.Il est éliminé de façon

égale dans les urines et les selles. Sa demi-vie d’élimination

plasmatique est longue, d’environ 5 jours.

Le miconazole est un in hibiteur des iso enzymes CYP 3A4 et CYP 2C9

du cyto chrome P450. Il est éliminé sous forme de métabolites inactifs.

Sa demi-vie d’élimination plasmatique est d’environ 20 heures.

Le kétoconazole est métabolisé en métabolites inactifs. C’est un

in hibiteur de l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome P450 et de la

glyco protéine P. Les sub stances qui augmentent le pH gastrique

diminuent l’absorption digestive du kétoconazole. Il est éliminé

sous forme de métabolites inactifs. Sa demi-vie d’élimination

plasmatique est d’environ 8 heures.

◾ Profil d’effets indésirables des anti fongiques

azolés

Le profil d’effets indésirables des anti fongiques azolés est

surtout constitué de :

• troubles digestifs : nausées, vomissements, dia rrhées, constipations,

douleurs abdominales ;

• allongements de l’intervalle QT de l’électrocardio gramme,

torsades de pointes ;

• hypo kalié mies ;


• hyper sensibilités dont des syndromes de Stevens-Johnson et

des syndromes de Lyell ;

• etc.

Et aussi :

• hyper lipidémies avec le fluconazole ;

• insuffisances cardiaques avec l’itraconazole ;

• neuro pathies périphériques avec l’itraconazole ;

• leucopénies, neutropénies avec le posaconazole, thrombo pénies

avec le fluconazole et l’itraconazole ;

• fibrillations auriculaires avec le voriconazole ;

• insuffisances rénales avec le voriconazole ;

• photosensibilités, et cancers cutanés en traitement prolongé

avec le voriconazole ;

• alopécies, modifications des ongles avec le voriconazole ;

• troubles visuels, neuro pathies optiques avec le voriconazole ;

• fluoro ses osseuses avec le voriconazole ;

• dyspnées avec l’isavuconazole ;

• etc.

À fortes doses, chez l’Animal, le fluconazole, l’itraconazole, le

kétoconazole, le posaconazole et l’isavuconazole sont tératogènes.

Mieux vaut éviter les fortes doses et les prises prolongées d’antifongiques

azolés chez les femmes enceintes.

◾ Médicaments aux effets augmentés par des antifongiques

azolés

Les anti fongiques azolés exposent à de très nombreuses interactions


• Médicaments métabolisés par l’iso enzyme CYP 3A4 :

effets augmentés par les anti fongiques azolés oraux

Le fluconazole, l’itraconazole, le kétoconazole, le miconazole, le

posaconazole, le voriconazole et l’isavuconazole sont des in hibiteurs

de l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome P450. Ils exposent à

l’accumulation de médicaments métabolisés par cette iso enzyme

et à une augmentation de leurs effets indésirables.

MESURE À PRENDRE. Les médicaments métabolisés par


notamment : de nombreux anti tumoraux ; de

nombreux médicaments à visée cardio vasculaire ; l’atorvastatine

et la simva statine ; des hypo glycémiants ; des immuno dépresseurs ;

de nombreux anti rétro viraux ; etc. Certains ont une marge thérapeutique

étroite et exposent à des effets indésirables graves : des

vasoconstricteurs tels les dérivés de l’ergot de seigle, des médicaments

qui exposent à des troubles du ry thme cardiaque par

allongement de l’intervalle QT de l’électrocardio gramme (la

luméfantrine, la mizolastine, la quinidine, le pimozide, le sertindole),

des sédatifs tels que le midazolam ou des opioïdes, des

médicaments qui exposent à des agranulocyto ses tels que la

colchicine. Le grand nombre d’interactions auxquelles exposent

les médicaments in hibiteurs de l’iso enzyme CYP 3A4 du cytochrome

P450, justifie d’étudier soigneusement toute prise médicamenteuse

associée.





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• Médicaments métabolisés par l’iso enzyme CYP 3A5 :

effets augmentés par l’isavuconazole

L’isavuconazole est un in hibiteur de l’iso enzyme CYP 3A5 du

cyto chrome P450. Son association avec des médicaments métabolisés

par cette iso enzyme expose à leur accumulation et à une

augmentation de leurs effets indésirables.




− un cyto toxique vinca-alcaloïde : la vincristine ;


− un autre cyto toxique : l’olaparib ;


l’axitinib, le crizotinib, l’osimertinib ;

− un autre anti tumoral : le cobimétinib ;

− des anti estro gènes : le torémifène, l’anastrozole ;

− un in hibiteur calcique bradycardisant : le vérapamil ;

− un anti coagulant : l’apixaban ;

− des anti agrégants plaquettaires : le clopidogrel, le ticagrélor ;

− un hypo glycémiant : la saxagliptine ;


− un hypo tenseur central : la guanfacine;

− un opioïde : l’alfentanil ;


sirolimus ;

− un anti épileptique : le pérampanel ;

− un in hibiteur de la 5-alpha -réductase : le dutastéride ;

− un médicament utilisé dans les troubles de l’érection : le vardénafil

;

− des anti viraux : le paritaprévir et pour mémoire le bocéprévir

et le télaprévir ;

− un anti parasitaire : la quinine ;




− etc.


effets augmentés par le fluconazole, le miconazole

et le voriconazole

Le fluconazole, le miconazole et le voriconazole sont des in hibiteurs

de l’iso enzyme CYP 2C9 du cyto chrome P450. Ils exposent à

l’accumulation de médicaments métabolisés par cette iso enzyme











;








vardénafil ;

− etc.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut éviter l’association du

fluconazole, du miconazole et du voriconazole avec un

médicament dont le métabo lisme dépend fortement de

l’iso enzyme CYP 2C9 du cyto chrome P450, particulièrement les

médicaments à marge théra peutique étroite ou qui exposent à

des effets indésirables dose-dépendants graves. C’est le cas

notamment des anti vitamine K, des sulfamides hypo glycémiants

et de certains médicaments cardio vasculaires.

• Médicaments métabolisés par l’iso enzyme

CYP 2C19 : effets augmentés par le fluconazole et le

voriconazole

Le fluconazole et le voriconazole sont des in hibiteurs de l’iso enzyme

CYP 2C19 du cyto chrome P450. Ils exposent à l’accumulation de

médicaments métabolisés par cette iso enzyme et à une augmentation








;











;


tofacitinib ;

− etc.




− le proguanil ;

− etc.


fluconazole et du voriconazole avec un médicament dont

le métabo lisme dépend fortement de l’iso enzyme CYP 2C19

du cyto chrome P450, particulièrement les médicaments à marge

théra peutique étroite ou qui exposent à des effets indésirables

dose-dépendants graves. C’est le cas notamment de la phénytoïne

et de la rotigotine.

• Médicaments substrats de la glyco protéine P : effets

augmentés par l’itraconazole, le kétoconazole et

l’isavuconazole

L’itraconazole, le kétoconazole et l’isavuconazole sont des in hibiteurs

de la glyco protéine P. Ils exposent à l’accumulation de médicaments

substrats de la glyco protéine P et à une augmentation de leurs

effets indésirables par augmentation de l’absorption intestinale

ou diminution de l’élimination rénale ou hépatique.


P450”Fiche P1a



:


;


: l’étoposide ;





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− la ranolazine ;




















: le riociguat ;


− etc.




et étudier soigneusement toute association de l’itraconazole

ou de l’isavuconazole avec un médicament dont le transport

dépend fortement de la glyco protéine P, particulièrement en

cas de marge théra peutique étroite ou quand il expose à des effets

indésirables dose-dépendants graves. C’est le cas notamment de

nombreux anti tumoraux, d’immuno dépresseurs tels que la ciclosporine,

le tacrolimus, le sirolimus et l’évérolimus, d’un anti goutteux

la colchicine, d’hypo glycémiants, de médicaments cardiovasculaires,

etc.

• Médicaments substrats de la glucurono conjugaison :

effets augmentés par l’isavuconazole

L’isavuconazole est un in hibiteur de la glucurono conjugaison. Il

expose à l’accumulation de médicaments substrats de la glucuronoconjugaison






;



raloxifène ;











floctafénine ;

























− etc.

• Médicaments substrats des transporteurs de cations

organiques : effets augmentés par l’isavuconazole

L’isavuconazole est un in hibiteur des transporteurs de cations

organiques OCT2. Il expose à l’accumulation de médicaments

substrats de ce transporteur et à une augmentation de leurs effets

indésirables.






;






− etc.

◾ Des médicaments augmentent les concentrations

plasmatiques de certains anti fongiques azolés

• Inhibiteurs de l’iso enzyme CYP 3A4 : effets de l’itraconazole,

du kétoconazole, du voriconazole et de

l’isavuconazole augmentés

L’itraconazole, le kétoconazole, le voriconazole et l’isavuconazole

sont métabolisés par l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome P450. Les

médicaments qui in hibent cette iso enzyme diminuent le métabolisme

de l’itraconazole, du kétoconazole, du voriconazole et de

l’isavuconazole, et exposent à l’accumulation et l’augmentation




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principalement :








l’isavuconazole ;











l’idélalisib ;





le fosaprépitant ;





− etc.

MESURE À PRENDRE. Les médicaments in hibiteurs de


notamment : des médicaments cardio vasculaires,

la plupart des macrolides sauf la spiramycine, des anti rétro viraux,

des anti fongiques azolés, le jus de pamplemousse. Le grand

nombre d’interactions auxquelles exposent les médicaments

in hibiteurs de l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome P450 justifie

d’étudier soigneusement leur association avec l’itraconazole, le

kétoconazole, le voriconazole ou l’isavuconazole.



• Inhibiteurs de l’iso enzyme CYP 3A5 : effets de l’isavuconazole

augmentés

L’isavuconazole est métabolisé par l’iso enzyme CYP 3A5 du cytochrome

P450. Les médicaments qui in hibent cette iso enzyme

diminuent le métabo lisme de l’isavuconazole, et exposent à

l’accumulation et l’augmentation des effets dose-dépendants.



principalement :




− etc.

• Inhibiteurs des iso enzymes CYP 2C9 et CYP 2C19 :

effets du voriconazole augmentés

Le voriconazole est métabolisé par les iso enzymes CYP 2C9 et

CYP 2C19 du cyto chrome P450. Les médicaments qui in hibent ces

iso enzymes diminuent le métabo lisme du voriconazole, et exposent

à l’accumulation et l’augmentation des effets dose-dépendants.



principalement :












;



− etc.

• Inhibiteurs de la glyco protéine P : effets du posaconazole

augmentés

Le posaconazole est un substrat de la glyco protéine P. Les médicaments

qui in hibent la glyco protéine P diminuent le métabo lisme

du posaconazole, et exposent à l’accumulation et l’augmentation

des effets dose-dépendants, par augmentation de l’absorption

intestinale ou diminution de l’élimination rénale ou hépatique.


P450”Fiche P1a












l’ulipristal ;



;




















: le mirabégron ;

− etc.



• Inhibiteurs des UDP-glucuronyl-transférases : effets

du posaconazole augmentés

Le posaconazole est glucurono conjugué (UDP UGT1A4). Les

médicaments qui in hibent la glucurono conjugaison exposent à

une augmentation des effets dose-dépendants du posaconazole.



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;







le crizotinib ;


l’isavuconazole ;






le dasabuvir ;

− etc.

◾ Des médicaments diminuent les concentrations

plasmatiques de certains anti fongiques azolés

• Inducteurs enzymatiques : diminution des concentrations

plasmatiques de l’itraconazole, du kétoconazole,

du posaconazole, du voriconazole et de

l’isavuconazole

Les médicaments inducteurs enzymatiques augmentent le métabolisme

de l’itraconazole, du kétoconazole, du posaconazole, du

voriconazole et de l’isavuconazole et diminuent leurs effets.














− etc.




• Antihistaminiques H2, in hibiteurs de la pompe à protons

: diminution de l’absorption digestive des antifongiques

azolés

Les médicaments qui augmentent le pH gastrique, tels les antihistaminiques

H2 et les in hibiteurs de la pompe à protons,

diminuent l’absorption digestive des anti fongiques azolés :

l’itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole et le voriconazole.

D’autre part, les anti fongiques azolés augmentent les concentrations

plasmatiques des in hibiteurs de la pompe à protons.

◾ Médicaments aux effets diminués par

l’isavuconazole

L’isavuconazole est un inducteur de l’iso enzyme CYP 2B6 du cytochrome

P450. Il expose à une diminution des effets des médicaments

substrats de cette iso enzyme.


Les médicaments métabolisés par l’iso enzyme CYP 2B6 du cytochrome


− des médicaments anti tumoraux cyto toxiques : le cyclophosphamide,

l’ifosfamide ;

− un autre anti tumoral : l’ixazomib ;

− des opioïdes : le tramadol, la méthadone ;



− etc.

Une amphétamine utilisée dans le sevrage tabagique, la bupropione

(alias amfébutamone), est métabolisée en son métabolite

actif par l’iso enzyme CYP 2B6 du cyto chrome P450. Il en est de

même pour un anti agrégant plaquettaire, le prasugrel.

◾ Médicaments néphrotoxiques : surdose de

fluconazole

Le fluconazole est éliminé en grande partie sous forme inchangée

par voie rénale. Une diminution de la fonction rénale entraîne une

accumulation de fluconazole, et ainsi une augmentation du risque

d’effets dose-dépendants.









rénale organique.


• Addition de risques de torsades de pointes

Les anti fongiques azolés exposent à des allongements de l’intervalle

QT de l’électrocardio gramme, facteur de risque de troubles

du ry thme ventriculaire graves notamment des torsades de

pointes. L’association avec un autre médicament ayant cet effet

majore le risque.










;






la spiramycine ;






;


− etc.

• Addition d’effets hypo kalié miants

Les anti fongiques azolés exposent à des hypo kalié mies. L’association




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:







surrénaliennes ;




− etc.


potassium :



− etc.









− la caféine ;

− l’insuline ;

− etc.








− etc.



Stevens-Johnson

Les anti fongiques azolés, principalement le fluconazole, l’itraconazole,

et le voriconazole, exposent à des syndromes de Lyell

ou à des syndromes de Stevens-Johnson. L’association avec un



Fiche E3c





;


la phénytoïne ;



et le sulindac ;




le voriconazole ;

− etc.

• Itraconazole : addition de risques d’insuffisance

cardiaque

L’itraconazole expose à des insuffisances cardiaques. L’association













le flécaïnide ;





vérapamil ;

− etc.



myo cardique.





















mémantine ;








− etc.









− les opioïdes ;





rosiglitazone ;




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;


;








− etc.





− la caféine ;










la naphazoline ;









− etc.




















;






la sibutramine ;



(IMAO) ;




− etc.




− les triptans ;


















− etc.


sodium


• Voriconazole : addition de risques de fibrillation

auriculaire

Le voriconazole expose à des fibrillations auriculaires. L’association





− les triptans ;










− etc.



• Itraconazole : addition de risques de neuro pathie

périphérique

L’itraconazole expose à des neuro pathies périphériques. L’association







;






la pentamidine ;

− l’almitrine ;

− etc.




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• Voriconazole : addition de risques de neuro pathie

optique

Le voriconazole expose à des neuro pathies optiques. L’association



principalement :



















− etc.


• Voriconazole : addition d’effets photosensibilisants

Le voriconazole est photosensibilisant. L’association avec un autre












;







notamment ;

− etc.

◾ Et aussi

• Clopidogrel : effets diminués par le fluconazole,

l’itraconazole et le voriconazole

Le fluconazole, l’itraconazole et le voriconazole diminuent les

concentrations plasmatiques du métabolite actif du clopidogrel

et diminuent son activité anti agrégante plaquettaire.

• Digoxine : digoxinémie augmentée par l’itraconazole

ou le posaconazole

Une augmentation de la digoxinémie est observée avec l’itraconazole

ou le posaconazole.

• Contraceptifs oraux : effets indésirables augmentés

ou diminution de l’activité contraceptive

Le fluconazole et le kétoconazole augmentent ou diminuent les

concentrations plasmatiques des estro progestatifs, et ainsi perturbent

l’activité contraceptive des estro progestatifs.

◾ Attention toute particulière aux médicaments

avec effets indésirables graves

Certaines associations médicamenteuses avec un anti fongique

azolé sont plus particulièrement à risque du fait d’une marge

théra peutique étroite, d’effets indésirables graves, de fréquence

d’utilisation, etc.

• Médicaments qui allongent l’intervalle QT : torsades

de pointes

L’association d’un anti fongique azolé avec un médicament qui

allonge l’intervalle QT de l’électrocardio gramme expose tout

particulièrement à des troubles du ry thme ventriculaire dont des

torsades de pointes. À cette addition d’effet indésirable s’ajoute,

pour nombre de ces médicaments, une in hibition de leur métabolisme

et leur accumulation.

• Sulfamides hypo glycémiants : hypo glycémies

L’association d’un sulfamide hypo glycémiant avec un anti fongique

azolé, quelle que soit la voie d’administration, tels le fluconazole,

l’itraconazole, le miconazole, le kétoconazole, le posaconazole ou

le voriconazole, expose à des hypo glycémies.

• Antivitamine K, dabigatran : saignements

L’association d’un anti vitamine K ou du dabigatran avec un antifongique

azolé expose à des saignements.

• Phénytoïne, carbamazépine : surdose de ces

médicaments

L’association de la phénytoïne ou de la carbamazépine avec un

anti fongique azolé expose à une augmentation des concentrations

plasmatiques de phénytoïne ou de carbamazépine et à une

augmentation de leurs effets dose-dépendants.

• Ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, évérolimus :

insuffisances rénales

L’association de la ciclosporine, du tacrolimus, du sirolimus ou de

l’évérolimus avec un anti fongique azolé expose à une augmentation

des concentrations plasmatiques de ciclosporine, de tacrolimus,

de sirolimus ou d’évérolimus et à une augmentation de leurs

effets dose-dépendants, notamment à une insuffisance rénale.

• Théophylline : troubles cardiaques et convulsions

L’association de la théophylline avec un anti fongique azolé expose

à une augmentation des concentrations plasmatiques de théophylline

et à une augmentation de ses effets dose-dépendants,

notamment les troubles cardiaques, et les convulsions.

• Rifabutine : uvéites

L’association de la rifabutine avec un anti fongique azolé expose à

une augmentation des concentrations plasmatiques de rifabutine

et à une augmentation de ses effets dose-dépendants, notamment

les uvéites.

• Colchicine : aplasies médullaires

L’association de la colchicine avec un anti fongique azolé expose à

une augmentation des concentrations plasmatiques de colchicine

et à une augmentation de ses effets dose-dépendants, notamment

les aplasies médullaires.

• Inhibiteurs calciques : surdose de l’in hibiteur

calcique

L’association de certains in hibiteurs calciques avec un anti fongique

azolé expose à une augmentation des concentrations plasmatiques

de l’in hibiteur calcique et à une augmentation de leurs effets indésirables

dose-dépendants, notamment cardiaques : l’amlodipine, le

diltiazem, la félodipine, l’isradipine, la lercanidipine, la nifédipine,

la nimodipine, le vérapamil, et probablement la manidipine.



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• Fentanyl, méthadone : dépressions respiratoires

L’association du fentanyl ou de la méthadone avec un anti fongique

azolé expose à une augmentation des concentrations plasmatiques

de fentanyl ou de méthadone et à une augmentation de ses effets

dose-dépendants, notamment les dépressions respiratoires.

• Statine : rhabdomyo lyses

L’association d’une statine, notamment l’atorvastatine et la simvastatine,

avec un anti fongique azolé expose à une augmentation des

concentrations plasmatiques de la statine et à une augmentation

de ses effets dose-dépendants, notamment les rhabdomyo lyses.

• Rifampicine : effets de l’antifongique azolé diminués

L’association de la rifampicine avec un anti fongique azolé expose à

une diminution des concentrations plasmatiques de l’antifongique

azolé et à une diminution de son efficacité.

• Amphotéricine B : antagonisme d’action

Les anti fongiques azolés s’opposent à l’action de l’amphotéricine B.

• Micafungine : effets de l’itraconazole augmentés

La micafungine augmente les concentrations plasmatiques de

l’itraconazole et ses effets dose-dépendants.

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Groupe de sub stances - Antihistaminiques H1

Antihistaminiques H1

acépromazine – acéprométazine – alimémazine – bilastine – bromphéniramine – buclizine – carbinoxamine – cétirizine –

chlorphénamine – chlorphéniramine – cyproheptadine – desloratadine – dexchlorphéniramine – diménhydrinate – diphénhydramine –

doxylamine – ébastine – fexofénadine – flunarizine – hydro xyzine – kétotifène – lévocétirizine – loratadine – méclozine – mépyramine –

méquitazine – mizolastine – niaprazine – oxatomide – oxomémazine – pizotifène – prométhazine – rupatadine – triprolidine



→ “Patients insomniaques”


→ “Patients allergiques”

Les effets de l’histamine sont surtout liés à deux types de récepteurs

appelés H1 et H2.

Les effets des récepteurs H1 incluent des contractions des muscles

lisses notamment des bronches et de l’intestin, une dilatation et

une augmentation de la perméabilité des capillaires. Les effets

de l’histamine sur les muscles lisses vasculaires sont liés aux

récepteurs H1 et H2.

Les autres effets des récepteurs H2 sont la stimulation de la

sécrétion gastrique, et l’accélération de la fréquence cardiaque.

Un récepteur H3 a été identifié au niveau du système nerveux

central et des nerfs périphériques.

Les anti staminiques H1 diffèrent entre eux notamment par l’intensité

de leur effet sédatif, l’intensité de leur effet atropinique,

leur métabo lisme, leur demi-vie d’élimination plasmatique, et

leur structure chimique.

Les effets cliniques ne sont pas superposables à la classification

chimique, ce qui rend cette classification peu pertinente pour soigner.

Le seul groupe qui se détache est celui des phéno thiazines,

assez homogène et avec des propriétés neuro leptiques, telles que

l’alimémazine, l’acépromazine, l’acéprométazine, la méquitazine,

l’oxomémazine, la prométhazine.

Divers autres médicaments ont aussi des propriétés antihistaminiques

H1, dans une certaine mesure : ce sont des neuroleptiques,

des anti dépresseurs, etc.

Les anti histaminiques H1 ont une activité contre les manifestations

d’hyper sensibilité, activité qui est souvent modeste. D’autre part,

certains anti histaminiques H1 sont utilisés surtout comme antiémétiques

ou sédatifs.

Pour plus d’informations sur les neuro leptiques :


◾ Éléments du métabo lisme des antihistaminiques

H1

La plupart des anti histaminiques H1 les plus anciens, c’està-dire

les anti histaminiques H1 sédatifs et atropiniques, sont

métabolisés au niveau du foie et éliminés par voie urinaire. La

méquitazine, par exemple, est métabolisée par l’iso enzyme CYP 2D6

du cyto chrome P450. Ils exposent donc probablement à de nombreuses

inter actions d’ordre pharmacocinétique mais leur métabolisme

est le plus souvent peu étudié et mal connu.

L’élimination rénale de la plupart des anti histaminiques H1 sédatifs

et atropiniques expose à une accumulation en cas d’insuffisance

rénale. De même la cétirizine, et la lévocétirizine, un de ses isomères,

sont accumulées en cas d’insuffisance rénale.

L’hydro xyzine est métabolisée par une alcool déshydro génase et

par les iso enzymes CYP 3A4 et CYP 3A5 du cyto chrome P450. La

cétirizine est l’un de ses métabolites. L’hydro xyzine est un in hibiteur

de l’iso enzyme CYP 2D6 du cyto chrome P450. Sa demi-vie

d’élimination plasmatique est d’environ 20 heures voire environ 30

heures chez les patients âgés.

L’ébastine, la mizolastine et la rupatadine sont métabolisées par

l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome P450.

La loratadine est métabolisée par les iso enzymes CYP 3A4 et

CYP 2D6 du cyto chrome P450, notamment en métabolites actifs. Il

existe des doutes quant aux conséquences cliniques d’interactions

d’ordre pharmacocinétique car le métabo lisme des métabolites

actifs de la loratadine est méconnu.

La fexofénadine est un substrat de la glyco protéine P.

La desloratadine est un métabolite de la loratadine et aussi de

la rupatadine.

La bilastine est un substrat de la glyco protéine P et des transporteurs

d’anions organiques.

La diphénhydramine est un in hibiteur de l’iso enzyme CYP 2D6


◾ Profil d’effets indésirables des antihistaminiques

H1

Les profils d’effets indésirables des anti histaminiques H1

sont divers du fait de l’hétérogénéité de la classe, et sont

principalement constitués de :

• troubles atropiniques et sédatifs pour certains : la carbinoxamine,

la cyproheptadine, la chlorphénamine et la dexchlorphéniramine

(un de ses isomères), l’hydro xyzine, la doxylamine, la méclozine,

le diménhydrinate (une association de diphénhydramine et de

8-chloro théophylline), la diphénhydramine (elle est commercialisée

en France seulement sous la forme d’un sel d’un dérivé de

la théophylline), la bromphéniramine, la buclizine, la niaprazine,

le pizotifène, le kétotifène, la triprolidine, la flunarizine (qui est

un neuro leptique “caché”), pour mémoire la mépyramine et les

phéno thiazines : l’acépromazine, l’acéprométazine, l’alimémazine,

l’oxomémazine, la prométhazine, la méquitazine. Leurs

effets périphériques sont : mydriases, visions troubles liées à

un trouble de l’accommodation, sécheresses buccales, nausées,

constipations voire iléus, reflux gastro-œsophagiens, difficultés à

uriner, diminutions de la transpiration, bradycardies transitoires

suivies de tachycardies, et parfois crises d’un glaucome aigu

par fermeture de l’angle. Les effets atropiniques centraux sont :

confusions, désorientations, hallucinations visuelles, agitations,

irritabilités, délires, troubles mnésiques, agressivités ;

• etc.

D’autres anti histaminiques H1 n’ont pas d’effet atropinique et

sont dits non sédatifs quoiqu’ils aient parfois un effet sédatif

chez certains patients : la cétirizine, la lévocétirizine, la loratadine,

la desloratadine, l’ébastine, la fexofénadine, la mizolastine, la

rupatadine, la bilastine. L’oxatomide n’a pas d’effet atropinique

mais il est sédatif ;

• troubles de l’équilibre, troubles de la mémoire et de la concentration,

confusions, incoordinations motrices, tremblements,

avec les phéno thiazines et autres anti histaminiques H1 sédatifs,

troubles du comportement et agressivité avec la desloratadine et

la loratadine ;

• convulsions avec la plupart des anti histaminiques H1 sédatifs

dont l’oxatomide, la desloratadine ;

• troubles du ry thme cardiaque par allongement de l’intervalle QT

de l’électrocardio gramme, bradycardies, tachycardies : les

phéno thiazines telles que la méquitazine ; ainsi que l’ébastine,

la mizolastine, l’hydro xyzine, la loratadine, la desloratadine, la

cétirizine et peut-être la rupatadine ;

• hypo tensions artérielles liées à l’effet alpha bloquant avec les

phéno thiazines (la prométhazine, l’acépromazine, l’acéprométazine,

l’alimémazine, la méquitazine), la carbinoxamine, la bromphéniramine,

la buclizine, la chlorphénamine, le diménhydrinate ;



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• effets extrapyramidaux liés aux effets anti dopaminergiques

avec les phéno thiazines (l’acépromazine, l’acéprométazine,

l’alimémazine, la prométhazine, la méquitazine), la niaprazine,

la bromphéniramine, la chlorphénamine, la diphénhydramine,

la flunarizine, l’oxatomide ;

• effets endo criniens et sexuels : gynéco masties, galactorrhées,

hyper prolactinémies, troubles menstruels, troubles sexuels

avec les phéno thiazines (l’acépromazine, l’acéprométazine,

l’alimémazine, la prométhazine, la méquitazine), la flunarizine ;

• morts subites de nourrissons avec les phéno thiazines (la prométhazine,

l’acépromazine, l’acéprométazine, l’alimémazine) ;

• augmentations de l’appétit et prises de poids avec les antihistaminiques

H1 ayant une action anti sérotoninergique (la

cyproheptadine, l’oxatomide), la flunarizine, le pizotifène, le

kétotifène ; les phéno thiazines (l’acépromazine, l’acéprométazine,

l’alimémazine, la prométhazine, la méquitazine) ; la loratadine

et la desloratadine, la cétirizine ;

• excitations centrales paradoxales avec agitations, tremblements,

hallucinations avec les anti histaminiques H1 sédatifs, surtout

chez les enfants ;

• usages récréatifs, abus conduisant à des dépendances notamment

avec le diménhydrinate, la diphénhydramine, l’alimémazine,

la prométhazine ;

• troubles de la régulation thermique avec les phéno thiazines

avec risque d’hyper thermie ;

• rares réactions d’hyper sensibilité ;

• rares agranulocyto ses avec les phéno thiazines ;

• troubles thrombo emboliques veineux avec les phéno thiazines ;

• photosensibilisations ;

• etc.

Le diménhydrinate est une association de diphénhydramine et de

8-chloro théophylline (sel d’un dérivé de la théophylline) et est donc

susceptible d’exposer aux effets indésirables de la théophylline.

Sur les effets indésirables des phéno thiazines et de la flunarizine :

+ Lire la section “Profil d’effets indésirables des neuroleptiques”

Au cours du premier trimestre de la grossesse, on dispose de nombreuses

données qui n’ont pas montré de risques notables avec

certains anti histaminiques notamment la doxylamine et la cétirizine.

Il existe beaucoup d’inconnues avec les anti histaminiques H1

administrés par voies nasale ou oculaire. Avec l’hydro xyzine et la

loratadine, il existe des doutes sur la survenue de malformations;

notamment sur un risque accru d’hypo spadias avec la loratadine.

Aux deuxième et troisième trimestres de la grossesse, le fœtus est

exposé aux effets indésirables des anti histaminiques H1 atropiniques

sédatifs, en particulier à des troubles du ry thme cardiaque

par allongement de l’intervalle QT de l’électrocardio gramme, et à

des troubles neuro logiques. Près de la naissance, le nouveau-né

imprégné est exposé aux effets sédatifs et atropiniques : perturbation

de la succion, troubles neuro logiques tels que des agitations

ou trémulations, retards d’évacuation du méconium, distensions

abdominales voire iléus, accélérations du ry thme cardiaque et des

sym ptômes de sevrage.

Du fait de leurs effets psychotropes, il existe des incertitudes sur

leurs effets à long terme sur le développement neuro psychique.


Les phéno thiazines, la niaprazine, l’oxatomide, la chlorphénamine

notamment abaissent le seuil de convulsion.


Fiche E12a













brusque.





◾ Addition d’effets sédatifs

Les anti histaminiques H1 dits sédatifs sont : la carbinoxamine,


(un de ses isomères), la chlorphéno xamine, l’hydro xyzine, la

doxylamine, la méclozine, le diménhydrinate, la diphénhydramine,

la bromphéniramine, la buclizine, la niaprazine, la flunarizine,

le pizotifène, l’oxatomide, pour mémoire la mépyramine, et les

phéno thiazines : l’acépromazine, l’acéprométazine, l’alimémazine,

la prométhazine, la méquitazine.

Cependant, des anti histaminiques H1 dits non sédatifs ont parfois

un effet sédatif chez certains patients.

L’altération de la vigilance rend dangereuses certaines activités,

dont l’utilisation de machines et véhicules. Elle augmente le risque

de chutes des personnes âgées, et de troubles cognitifs. L’association

de médicaments sédatifs accroît la sédation.




;




la buspirone ;






de la sérotonine ;







− etc.




◾ Addition d’effets atropiniques

Certains anti histaminiques H1 ont un effet atropinique : la carbinoxamine,


(un de ses isomères), l’hydro xyzine, la doxylamine, la

méclozine, le diménhydrinate, la diphénhydramine, la bromphéniramine,

la buclizine, la niaprazine, la flunarizine, le pizotifène, pour

mémoire la mépyramine et les phéno thiazines : l’acépromazine,

l’acéprométazine, l’alimémazine, la prométhazine, la méquitazine.







l’amantadine ;





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ou de tropicamide ;

− etc.












− etc.

◾ Addition de risques de torsades de pointes

Certains anti histaminiques H1 ont des effets indésirables cardiaques

et exposent à des troubles du ry thme : les phéno thiazines

(l’acépromazine, l’acéprométazine, l’alimémazine, la prométhazine,

la méquitazine), l’ébastine et la mizolastine, l’hydro xyzine et peutêtre

la rupatadine.

Ces anti histaminiques H1 exposent à un allongement de l’intervalle

QT de l’électrocardio gramme, et exposent à des troubles du

ry thme ventriculaire graves, notamment des torsades de pointes.

L’association avec un autre médicament qui allonge l’intervalle QT

augmente ce risque.

Les autres facteurs de torsades de pointes sont : un intervalle QT

long congénital ou acquis. Certains facteurs associés exposent à

des torsades de pointes : une hypo kalié mie ou un médicament

hypo kalié miant ; une bradycardie ou un médicament bradycardisant

; un in hibiteur du métabo lisme du médicament exposant

au risque de surdose, avec torsades de pointes.










;






la spiramycine ;






;


− etc.

MESURE À PRENDRE. Il n’est pas justifié d’exposer un

patient aux troubles du ry thme cardiaque graves liés à

l’utilisation de l’ébastine ou de la mizolastine en association

avec un médicament ayant cet effet ni avec un in hibiteur de

l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome P450 tel qu’un macrolide ou

un anti fongique azolé. Ne pas associer ces médicaments et choisir

une autre solution.

◾ Addition d’effets hyper glycémiants

Les phéno thiazines (l’acépromazine, l’acéprométazine, l’alimémazine,

la prométhazine, la méquitazine) augmentent la glycémie.

L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le

risque. Les phéno thiazines s’opposent au traitement du diabète.

“Hyperglycémies médicamenteuses”Fiche E4b


:



surrénaliennes ;


− etc.


Les phéno thiazines, la carbinoxamine, abaissent la pression

artérielle par un effet alpha bloquant. Les associer avec un autre

















autonome) ;




nerveux autonome) ;

− etc.










− le minoxidil ;

− etc.













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− le diazoxide

− etc.














baclofène ;



valsartan ;






− etc.


◾ Antagonisme avec les médicaments

sérotoninergiques

Certains anti histaminiques H1 tels que la carbinoxamine, la

cyproheptadine, ont un effet anti sérotoninergique. Ils s’opposent

à l’effet des anti dépresseurs sérotoninergiques.



◾ Addition d’effets photosensibilisants

Les phéno thiazines sont photosensibilisantes. L’association avec












;







notamment ;

− etc.


Les phéno thiazines utilisées comme neuro leptiques augmentent

le risque de thrombo se. L’association avec un autre médicament

ayant cet effet majore le risque. Le risque n’est pas connu pour

les phéno thiazines utilisées comme anti histaminiques H1.

◾ Addition d’effets extrapyramidaux

Les anti histaminiques H1 du groupe des phéno thiazines (l’acépromazine,

l’acéprométazine, l’alimémazine, la prométhazine, la

méquitazine), l’oxatomide et la niaprazine exposent à des symptômes

extrapyramidaux. L’association avec un autre médicament


















l’amlodipine ;



la chloro quine ;

− etc.

◾ Addition de risques d’agranulocyto se

Les anti histaminiques H1 du groupe des phéno thiazines exposent

parfois à des agranulocyto ses.

Les conséquences cliniques des agranulocyto ses conduisent, par

prudence, à éviter de les associer avec un médicament ayant des

effets indésirables hémato logiques analogues.


médicamenteuses”

◾ Médicaments néphrotoxiques : surdose de divers

anti histaminiques H1

La plupart des anti histaminiques H1 les plus anciens sédatifs et

atropiniques, ainsi que la cétirizine, la lévocétirizine, la fexofénadine,

l’hydro xyzine, la loratadine, la desloratadine, sont éliminés

par voie rénale, le plus souvent après un métabo lisme hépatique

mal connu.

Une diminution de la fonction rénale produit une accumulation

de ces anti histaminiques H1, et donc expose à une augmentation

des effets dose-dépendants, notamment les effets sédatifs et

atropiniques pour les plus anciens.



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• Des médicaments exposent à une insuffisance rénale

fonctionnelle : diurétiques, AINS, IEC, sartans et

pour mémoire aliskirène




















• D’autres médicaments exposent à une insuffisance

rénale organique




















l’oxaliplatine ;














− etc.









secondaires







◾ Inhibiteurs de l’iso enzyme CYP 3A4 : effets de

l’ébastine, de la mizolastine, de la loratadine, de

la rupatadine et de l’hydro xyzine augmentés

L’ébastine, la mizolastine, la loratadine, la rupatadine, l’hydro xyzine

sont métabolisées par l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome P450.

Les médicaments qui in hibent cette iso enzyme en diminuent le

métabo lisme, et exposent à des accumulations et à l’augmentation

des effets dose-dépendants, notamment les troubles du ry thme

cardiaque graves de type torsades de pointes avec l’ébastine et

la mizolastine.



principalement :








l’isavuconazole ;











l’idélalisib ;





le fosaprépitant ;





− etc.

◾ Médicaments métabolisés par l’iso enzyme

CYP 2D6 : effets augmentés par la

diphénhydramine et l’hydro xyzine

La diphénhydramine et l’hydro xyzine sont des in hibiteurs de

l’iso enzyme CYP 2D6 du cyto chrome P450. Elles exposent à une

accumulation des médicaments métabolisés par cette iso enzyme.

Elles exposent à une diminution de l’efficacité des médicaments

qui sont transformés en métabolite actif par l’iso enzyme CYP 2D6





principalement :



neuro leptique ;



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le vernakalant ;


le propranolol ;





l’ulipristal ;




;











duloxétine ;


la fésotérodine ;






− etc.





◾ Inhibiteurs de l’iso enzyme CYP 2D6 : effets de la

loratadine, de la méquitazine augmentés

La loratadine et la méquitazine sont métabolisées par l’iso enzyme

CYP 2D6 du cyto chrome P450. Les médicaments qui in hibent

cette iso enzyme diminuent le métabo lisme de la loratadine et de

la méquitazine avec un risque d’accumulation et d’augmentation




principalement :


















la terbinafine ;














− etc.

◾ Inhibiteurs de la glyco protéine P : effets de la

fexofénadine et de la bilastine augmentés

La fexofénadine et la bilastine sont des substrats de la glycoprotéine

P, ce qui fait prévoir leur accumulation quand elles sont

associées avec un in hibiteur de la glyco protéine P.


P450”Fiche P1a












l’ulipristal ;



;




















: le mirabégron ;

− etc.



◾ Extraits allergéniques

Il est vraisemblable que les anti histaminiques H1 perturbent les

réponses aux tests allergéniques.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut arrêter la prise d’antihistaminiques

H1 quelques jours avant la réalisation de

tests cutanés.

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Antihistaminiques H2

cimétidine – famotidine – nizatidine – ranitidine



Les anti histaminiques H2 diminuent la sécrétion gastrique et la

production de pepsine.

Les anti histaminiques H2 commercialisés sont la ranitidine, la

famotidine, la nizatidine, la cimétidine.

◾ Éléments du métabo lisme des antihistaminiques

H2

La demi-vie d’élimination de la cimétidine est d’environ 2

heures. Elle est augmentée en cas d’insuffisance rénale. Au

niveau rénal, la cimétidine subit une excrétion tubulaire.

Par ailleurs, la cimétidine in hibe les iso enzymes CYP 1A2, 2C9, 2D6

et 3A4 du cyto chrome P450.

La ranitidine, la famotidine et la nizatidine ne sont pas métabolisées

par le cyto chrome P450, et ne sont pas in hibiteurs du

cyto chrome P450.

La cimétidine et la famotidine sont éliminées par excrétion tubulaire

rénale. Ce sont des substrats des transporteurs d’anions

organiques (OAT).

La cimétidine est un in hibiteur des transporteurs des cations

organiques.

◾ Profil d’effets indésirables des antihistaminiques

H2

Le profil d’effets indésirables des anti histaminiques H2 est


• céphalées, sensations vertigineuses, fatigues, rares confusions,

dépressions, hallucinations, mouvements involontaires réversibles

avec la ranitidine ;

• dia rrhées et autres troubles digestifs ;

• éruptions et rares réactions d’hyper sensibilité ;

• fièvres, arthralgies, myalgies ;

• visions troubles, troubles de l’accommodation avec la ranitidine ;

• rares atteintes hépatiques, atteintes hémato logiques, néphrites

aiguës interstitielles ;

• insuffisances de l’érection, gynéco masties et galactorrhées ;

• pancréatites aiguës ;

• bradycardies et troubles de la conduction cardiaque ;

• possibilité d’augmentation de certaines infections digestives,

dont des infections à Clostridium difficile, du fait de la diminution

de la protection par l’acidité intestinale ;

• etc.

La cimétidine a un effet anti andro gène : des gynéco masties et des

impuissances ont été rapportées chez des hommes traités par de

fortes doses pour un syndrome de Zollinger-Ellison (syndrome

comportant une hyper sécrétion acide de l’estomac, qui expose

à des ulcères, causée par des tumeurs sécrétant de la gastrine).

Bien que les autres anti histaminiques H2 sont considérés comme

ayant peu voire pas d’effet anti andro génique, des cas de gynécomasties,

de galactorrhées et d’hyper prolactinémies ont été rapportés

avec la ranitidine et la famotidine, et des cas d’impuissance

réversible ont été rapportés avec la ranitidine, la famotidine et la

nizatidine.

Un risque de tumeur de la muqueuse gastrique a été évoqué sur

la base d’études chez des animaux lié à la diminution chronique

de l’acidité gastrique. Chez l’Homme, le risque n’est pas étayé.

Au premier trimestre de grossesse, la ranitidine est l’antihistaminique

H2 le plus étudié et les données ne montrent pas de signal

notable. La prise de cimétidine durant la grossesse expose à un

faible risque de féminisation des fœtus mâles.

◾ Diminution de l’absorption digestive de certains

médicaments

Les anti histaminiques H2 diminuent l’absorption digestive de

certains médicaments dont l’absorption dépend du pH gastrique,

tels que : le kétoconazole, le voriconazole, le posaconazole,

l’itraconazole, le dasatinib, le géfitinib, l’erlotinib, le lapatinib, le

ponatinib, le dabrafénib, l’ibrutinib, le cefpodoxime, la rilpivirine,

le lédipasvir, la vitamine B12, le dipyridamole, l’ulipristal, l’acide

mycophéno lique, le riociguat, etc.

◾ Atazanavir, fosamprénavir, indinavir, nelfinavir,

tipranavir : effets diminués par les antihistaminiques

H2

Les anti histaminiques H2 diminuent la biodisponibilité de l’atazanavir,

du fosamprénavir, de l’indinavir, pour mémoire du nelfinavir,

du tipranavir, des anti rétro viraux. La biodisponibilité de

l’atazanavir est diminuée d’environ 75 % chez des patients prenant

un anti histaminique H2.


anti histaminique H2 avec l’atazanavir, le fosamprénavir,

l’indinavir, le tipranavir et pour mémoire le nelfinavir.

◾ Raltégravir et pour mémoire saquinavir :

accumulation par les anti histaminiques H2

Les anti histaminiques H2 augmentent les concentrations plasmatiques

de raltégravir et pour mémoire de saquinavir probablement

par augmentation de leur absorption digestive.

MESURE À PRENDRE. En pratique, du fait d’un risque

d’interaction médicamenteuse, il vaut mieux ne pas utiliser


◾ Alcool : effets augmentés par certains antihistaminiques

H2

La cimétidine augmente l’alcoolémie, la ranitidine parfois aussi.



◾ Cimétidine, famotidine : effets augmentés par les

in hibiteurs des transporteurs d’anions organiques

La cimétidine et la famotidine subissent une excrétion tubulaire

active. Ce sont des substrats des transporteurs d’anions organiques

(OAT). Leur association avec un in hibiteur des OAT expose à une

compétition avec augmentation de leurs concentrations plasmatiques

et de leurs effets indésirables dose-dépendants.







+ valsartan ;






: le cobicistat ;


velpatasvir ;


;




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;


;

− etc.


◾ Cimétidine : nombreuses autres inter actions

d’ordre pharmacocinétique

• Surdose des médicaments métabolisés par l’isoenzyme

CYP 3A4

La cimétidine est un in hibiteur de l’iso enzyme CYP 3A4 du cytochrome

P450. Elle expose à l’accumulation et l’augmentation des

effets indésirables dose-dépendants des très nombreux médicaments

qui sont métabolisés par cette iso enzyme.

Parmi ces médicaments : l’amiodarone, la quinidine, la nifédipine

; l’alfentanil, la buprénorphine, le fentanyl, la méthadone,

l’oxycodone, le tramadol ; la carbamazépine ; l’alprazolam, etc.



CYP 2D6

La cimétidine est un in hibiteur de l’iso enzyme CYP 2D6 du cytochrome

P450.

Elle expose à l’accumulation et l’augmentation des effets indésirables

dose-dépendants des médicaments qui sont métabolisés

par cette iso enzyme. Elle expose à une diminution de l’efficacité

des médicaments qui sont transformés en métabolite actif par





principalement :



neuro leptique ;


le vernakalant ;


le propranolol ;





l’ulipristal ;




;











duloxétine ;


la fésotérodine ;






− etc.






CYP 1A2

La cimétidine est un in hibiteur de l’iso enzyme CYP 1A2 du cytochrome

P450.



par cette iso enzyme.








;


l’ulipristal ;




le riluzole ;








duloxétine ;







: l’eltrombopag ;



− etc.


CYP 2C9

La cimétidine est un in hibiteur de l’iso enzyme CYP 2C9 du cytochrome

P450.













;









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vardénafil ;

− etc.

MESURE À PRENDRE. En pratique, du fait d’un risque

d’interaction médicamenteuse avec de très nombreux

médicaments, il vaut mieux ne pas utiliser la cimétidine.

Les in hibiteurs de la pompe à protons ont une meilleure efficacité.

Si un anti histaminique H2 est néanmoins préféré, la ranitidine

expose à moins d’interactions médicamenteuses.

• Chloroquine et hydro xychloro quine : effets augmentés

par la cimétidine

La cimétidine diminue l’élimination de la chloro quine et de l’hydroxychloro

quine, cause leur accumulation et une augmentation de

leurs effets indésirables dose-dépendants.

• Cimétidine : in hibiteur des transporteurs de cations

organiques

La cimétidine est un in hibiteur des transporteurs de cations

organiques. Elle s’oppose à l’excrétion tubulaire rénale de leurs

substrats.






;






− etc.

• Metformine : accumulation par la cimétidine

La cimétidine augmente la concentration plasmatique de metformine

et expose à des acidoses lactiques. Un mécanisme évoqué

est une compétition au niveau du tubule distal.

• Lidocaïne : accumulation par la cimétidine

La cimétidine augmente les concentrations plasmatiques de

lidocaïne.

• Métronidazole, tinidazole : accumulation par la

cimétidine


métronidazole et de tinidazole.

• Cibenzo line : accumulation par la cimétidine


cibenzo line.

• Épirubicine, fluoro uracil : accumulation par la

cimétidine

La cimétidine augmente les concentrations plasmatiques d’épirubicine

et de fluoro uracil.

• Moclobémide : accumulation par la cimétidine

La cimétidine augmente les concentrations plasmatiques du

moclobémide par diminution de son métabo lisme hépatique.

• Carmustine, lomustine : accumulation par la

cimétidine

La cimétidine augmente les effets indésirables de la carmustine,

et de la lomustine, notamment les neutropénies.

• Terbinafine : surdose sous l’effet de la cimétidine

La cimétidine augmente les concentrations plasmatiques de la

terbinafine.

• Alcool : alcoolémie augmentée par la cimétidine et

la ranitidine

La cimétidine et la ranitidine sont parmi les médicaments qui

exposent à une augmentation de l’alcoolémie.



◾ Addition de risques de colite pseudomembraneuse

Les anti histaminiques H2 tels que la cimétidine exposent à des

colites pseudo membraneuses. L’association avec un autre médicament


“Colites pseudo membraneuses par Clostridium difficile

d’origine médicamenteuse”Fiche E11a












paclitaxel ;



− etc.


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• Antivitamine K : saignements

La cimétidine augmente l’activité des anti vitamine K et expose

à des saignements.

• Benzodiazépines : accumulation par la cimétidine

La cimétidine augmente l’activité de nombreuses benzo diazépines,

dont le diazépam, et expose à une sédation.



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Groupe de sub stances - Antiparkinsoniens atropiniques

Antiparkinsoniens atropiniques

bipéridène – trihexyphénidyle – tropatépine



Les médicaments atropiniques (alias anti cholinergiques) commercialisés

en France pour la maladie de Parkinson et les syndromes

extrapyramidaux causés par les neuro leptiques sont le bipéridène,

le trihexyphénidyle et la tropatépine.

Ces médicaments ont des effets atropiniques centraux et périphériques,

ce qui limite leur utilisation.


Cette utilisation est limitée aussi par le risque d’interaction avec

un autre médicament ayant un effet atropinique.







l’amantadine ;












ou de tropicamide ;

− etc.












− etc.

L’association de ces médicaments entre eux cause une addition

d’effets indésirables : des mydriases, des visions troubles,

des sécheresses buccales, des nausées, des constipations, des

difficultés à uriner, des diminutions de la sudation, des bradycardies

transitoires suivies de tachycardies. Les conséquences

cliniques les plus graves sont des rétentions urinaires, des iléus

paralytiques, des glaucomes aigus par fermeture de l’angle, des

pseudo démences avec confusion, désorientation, troubles de

la mémoire, des troubles du comportement, des hallucinations

visuelles, des agitations, des irritabilités, des délires.

Des toxicomanies ont été observées.

Certains patients sont davantage sensibles aux effets atropiniques.

Les patients âgés sont plus sensibles aux effets indésirables centraux

des atropiniques. Les patients ayant une cause de rétention

urinaire telle qu’un adénome de la prostate, ceux ayant des troubles

du transit intestinal, ceux ayant un glaucome chronique à angle

étroit, risquent de voir leur trouble aggravé par le médicament.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut informer le patient des

risques et rechercher des antécédents exposant à des

complications en cas d’exposition à un atropinique. Mieux

vaut ensuite débuter par des doses faibles avec une surveillance

clinique, sinon envisager d’autres alternatives théra peutiques

avec un risque moindre d’effet atropinique.


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Groupe de sub stances - Anti-TNF alpha

Anti-TNF alpha

adalimumab – certolizumab – étanercept – golimumab – infliximab



Les anti -TNF alpha sont des immuno dépresseurs. Il s’agit de

l’étanercept, de l’infliximab, de l’adalimumab, du golimumab et

du certolizumab.

L’infliximab est administré par voie intra veineuse, tandis que les

autres anti -TNF alpha s’administrent par voie sous-cutanée.

◾ Éléments du métabo lisme des anti -TNF alpha

L’étanercept est éliminé lentement. Sa demi-vie d’élimination


L’infliximab a une demi-vie d’élimination plasmatique d’environ 8

à 9,5 jours.

L’adalimumab, le certolizumab et le golimumab ont une demi-vie

d’élimination plasmatique d’environ 2 semaines.

◾ Profil d’effets indésirables des anti -TNF alpha

Le profil d’effets indésirables des anti -TNF alpha est principalement

constitué de :

• nausées, vomissements, douleurs abdominales, dia rrhées, fatigues,

sensations vertigineuses, céphalées et douleurs dorsales ;

• diminutions de la résistance aux infections notamment pulmonaires

et urinaires, infections opportunistes dont la tuberculose ;

réactivation d’hépatite B ;

• troubles auto-immuns : anti corps anti nucléaires et syndromes

lupiques ; aggravations de maladies démyélinisantes : sclérose

en plaques, neuro pathies optiques ; maladies inflammatoires

de l’intestin ; psoriasis, sarcoïdoses avec l’adalimumab ;

• insuffisances cardiaques ;

• augmentations de la fréquence des lymphomes et autres cancers ;

• etc.

Et aussi :

• atteintes hépatiques (notamment l’infliximab) ;

• syndromes de Stevens-Johnson et syndromes de Lyell ;

• atteintes hémato logiques : agranulocyto ses, thrombo pénies,

anémies, aplasies ;


• troubles neuro psychiques : dépressions, tentatives de suicide,

suicides ;

• l’infliximab est administré par voie intra veineuse et cause des

réactions aiguës : fièvres, frissons, prurits, urticaires, dyspnées,

douleurs thoraciques, hypo tensions ou hyper tensions artérielles ;

et réactions retardées 3 jours à 12 jours après la perfusion :

myalgies, arthralgies, fièvres, éruptions cutanées ; des anti corps

anti -infliximab apparaissent parfois et sont associés avec une

augmentation de la fréquence des réactions d’hyper sensibilité ;

• les anti -TNF alpha administrés par voie sous-cutanée causent

des réactions aux sites d’injections : érythèmes, prurits, douleurs,

œdèmes ;

• réactions d’hyper sensibilité ; anti corps anti -étanercept ou anti -

-adalimumab ;

• des syndromes inflammatoires de reconstitution immunitaire

ont été observés après l’arrêt des anti -TNF alpha ;

• troubles cardio vasculaires avec le golimumab, via un effet dirigé

contre le facteur de croissance de l’endo thélium vasculaire

(anti-VEGF avec effet anti -angio genèse) ;

• etc.

Au cours du premier trimestre de grossesse, il existe peu ou pas

de données avec les anti -TNF alpha .

En cas d’exposition aux deuxième et troisième trimestres de la

grossesse, il n’est pas exclu que les anti -TNF alpha altèrent l’immunité

des nouveau-nés, les exposant à un risque accru d’infections.

MESURE À PRENDRE. Chez les femmes recevant un anti -

-TNF alpha , une contraception avant, pendant et plusieurs

semaines voire mois après l’arrêt du traitement est nécessaire.

◾ Vaccin vivant atténué : à éviter

Les anti -TNF alpha causent une immuno dépression et exposent

à des maladies infectieuses invasives lors d’une vaccination avec

un vaccin vivant atténué. Par ce même mécanisme d’immunodépression,

les anti -TNF alpha sont susceptibles de réduire la

réponse immunitaire aux vaccins quels qu’ils soient.

MESURE À PRENDRE. Les vaccins vivants atténués sont

à éviter chez les patients prenant un anti -TNF alpha .

◾ Addition d’effets immuno dépresseurs

Les anti -TNF alpha ont un effet immuno dépresseur.



Ils exposent à des infections. Ils s’opposent à l’effet des anti -

infectieux. Chez les patientes immuno déprimées, le risque d’infections

liées aux dispositifs intra -utérins est accru.

Ils exposent à une augmentation de la fréquence des cancers,

notamment des lymphomes. Le risque de cancer de la peau

augmente lors de l’association avec d’autres facteurs tels que la

lumière solaire ou les ultraviolets.

Ils exposent à des maladies infectieuses invasives lors d’une

vaccination par un virus vivant atténué.


ce risque.


:



pomalidomide ;




















le védolizumab ;


: le bélimumab ;




;




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− etc.


intense :








− etc.




médicamenteuses”


Les anti -TNF alpha exposent à des agranulocyto ses. Une addition

d’effets indésirables hémato logiques n’est pas exclue en cas d’association

avec un autre médicament qui expose à des troubles

hémato logiques.


Fiche E9a













myélotoxique) ;









connu) ;


non connu) ;



;





− etc.

MESURE À PRENDRE. Il vaut mieux éviter d’associer un

anti -TNF alpha avec un autre médicament ayant une

toxicité hémato logique.

◾ Anakinra : addition d’effets indésirables

L’association d’un anti -TNF alpha avec l’anakinra expose davantage

à des infections graves et à des neutropénies.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut ne pas associer l’anakinra

avec un anti -TNF alpha .


Les anti -TNF alpha exposent à des pneumo pathies interstitielles.


le risque.












le céritinib ;


lénograstim ;











;


− etc.

◾ Addition de risques de neuro pathie optique

Les anti -TNF alpha exposent à des neuro pathies optiques. L’association



principalement :



















− etc.


◾ Anti-infectieux : antagonisme d’action

Les anti -TNF alpha sont des immuno dépresseurs et exposent à

des infections. Ils s’opposent aux effets des anti -infectieux.

◾ Médicaments de l’insuffisance cardiaque :

antagonisme d’action

Les anti -TNF alpha exposent à une insuffisance cardiaque. L’association




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le flécaïnide ;





vérapamil ;

− etc.



myo cardique.





















mémantine ;








− etc.









− les opioïdes ;





rosiglitazone ;



;


;








− etc.





− la caféine ;










la naphazoline ;









− etc.




















;






la sibutramine ;



(IMAO) ;




− etc.




− les triptans ;



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− etc.


sodium


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Groupe de sub stances - Antitussifs

Antitussifs

codéine – codéthyline – dextrométhorphane – éthylmorphine – fenspiride – hélicidine – noscapine – pentoxyvérine – pholcodine



Les anti tussifs sont surtout des opoïdes et des anti histaminiques H1.

• Antitussifs opioïdes

Les médicaments utilisés comme anti tussifs sont surtout des

opioïdes : la codéine, la codéthyline, la pholcodine, le dextrométhorphane,

la noscapine. Ils causent une dépression du réflexe de

toux au niveau central. Leur efficacité anti tussive est modeste. Les

effets indésirables et les risques d’interactions médicamenteuses

sont d’abord ceux des opioïdes.


De plus, le dextrométhorphane a un effet sérotoninergique qui

expose à un syndrome sérotoninergique en association avec un

autre médicament sérotoninergique.


Le dextrométhorphane est métabolisé par l’iso enzyme CYP 2D6 du

cyto chrome P450. Les médicaments qui in hibent cette iso enzyme

diminuent le métabo lisme du dextrométhorphane avec un risque

d’accumulation et d’augmentation de ses effets dose-dépendants.

La codéine est transformée pour être active en morphine par

l’iso enzyme CYP 2D6 du cyto chrome P450. Les in hibiteurs de

l’iso enzyme CYP 2D6 diminuent l’efficacité de la codéine.

Un inducteur enzymatique expose à une surdose de codéine, surtout

si le patient est un métaboliseur rapide pour l’iso enzyme CYP 2D6.

La pholcodine augmente le risque de chocs anaphylactiques aux

curares en cours d’anesthésie, chez des patients qui n’avaient pas

été sensibilisés aux curares auparavant. Le mécanisme évoqué est

un site allergénique commun. La gravité de cet effet indésirable

justifie de ne pas exposer les patients à la pholcodine.

La noscapine augmente les effets des anti vitamine K, avec augmentation

de l’INR et hémorragies.

La noscapine expose à des angiœdèmes.










• Pentoxyvérine

La pentoxyvérine est un anti tussif d’action centrale qui expose à des

effets indésirables atropiniques, des troubles du ry thme cardiaque

et des allongements de l’intervalle QT de l’électrocardio gramme.

Son efficacité est faible.

• Antitussifs anti histaminiques

Les anti histaminiques n’ont pas d’intérêt démontré dans la toux

et ils exposent à de nombreux effets indésirables (sédation, effets

atropiniques dont des troubles neuro psychiques, etc.). Leur balance


Des morts liées à des surdoses accidentelles d’antihistaminiques H1

chez des enfants âgés de moins de 6 ans ont été rapportées.


• Fenspiride

Le fenspiride est une sub stance à visée broncho dilatatrice et anti -

inflammatoire. Il n’a pas d’activité clinique spécifique démontrée.

Il expose à des tachycardies.

• Hélicidine

L’hélicidine n’a pas d’activité clinique spécifique démontrée.

Elle expose à des allergies et des troubles respiratoires chez les

nourrissons.

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Groupe de sub stances - Antivitamine K

Antivitamine K

acénocoumarol – fluindione – warfarine



Les anti vitamine K commercialisés en France sont dérivés soit de

la coumarine (acénocoumarol, warfarine), soit de l’indanedione

(fluindione). On considère en général que les inter actions sont

communes à tous les anti vitamine K, ce qui n’est pourtant pas

certain pour l’ensemble des inter actions d’ordre pharmacocinétique.

Les anti vitamine K agissent en perturbant la synthèse de certains

facteurs de la coagulation, synthèse effectuée notamment à partir

de la vitamine K, présente en quantité variable dans les aliments,

notamment les végétaux.

L’effet anti coagulant des anti vitamine K est surveillé par un test

sanguin appelé INR (International Normalized Ratio), expression

du TP (taux de prothrombine), qui tient compte du réactif utilisé

pour la mesure du TP.

◾ Éléments du métabo lisme des anti vitamine K

Les anti vitamine K commercialisés en France sont métabolisés

par plusieurs systèmes enzymatiques notamment le

cyto chrome P450, dont les iso enzymes CYP 2C9, CYP 1A2, CYP 2C19,

et sensibles à de nombreuses inter actions d’ordre pharmacocinétique.

La demi-vie d’élimination plasmatique de l’acénocoumarol est

d’environ 8 à 11 heures, celle de la fluindione d’environ 31 heures

et celle de la warfarine est d’environ 40 heures. Ces différences de

demi-vie ont peu d’importance en pratique clinique. Le mécanisme

d’action des anti vitamine K est une diminution de la synthèse

des facteurs de coagulation vitamine K dépendants. L’effet anticoagulant

est généralement apparent après 24 heures, temps

nécessaire à la déplétion en facteurs de la coagulation vitamine K

dépendants. La durée de l’effet anti coagulant dépend surtout de

la capacité à reconstituer les facteurs de coagulation après l’arrêt

d’un anti vitamine K soit environ 5 jours.

◾ Profil d’effets indésirables des anti vitamine K

Le profil d’effets indésirables des anti vitamine K est principalement

constitué de :

• saignements et hémorragies ;

• accidents immuno allergiques atteignant divers organes, surtout

avec la fluindione surtout lors des 6 premiers mois de traitement

et avec parfois des séquelles même après l’arrêt du traitement ;

• nécroses cutanées localisées ;

• rares vascularites et atteintes hépatiques ;

• etc.

Les sym ptômes de surdose sont des hémorragies d’intensités très

diverses, allant d’ecchymoses ou d’épistaxis, à des hémorragies

mortelles.

Les anti vitamine K sont tératogènes et exposent le fœtus et le

nouveau-né, au moment de la naissance, à des hémorragies

intra cérébrales.

La warfarine passe très peu dans le lait maternel et est en général

compatible avec l’allaitement maternel, tandis que la fluindione,

qui passe dans le lait maternel sous forme active, est à écarter.

MESURE À PRENDRE. Toute modification des conditions

cliniques, maladie intercurrente, insuffisance rénale ou

hépatique, introduction d’un médicament et arrêt d’un

médicament (y compris de phytothéra pie), changement de régime

alimentaire chez un patient traité par anti vitamine K justifie une

surveillance particulière de l’INR. Les listes de médicaments à

risque d’interactions avec les anti vitamine K ne sont pas exhaustives.

Pour de nombreux médicaments, des observations isolées

ou contradictoires sont rapportées. Sont cités ici seulement les

principaux médicaments connus pour inter agir avec les antivitamine

K. D’autre part, pour des médicaments récemment

commercialisés, le recul est insuffisant pour être pleinement

rassurant. Les inter actions médicamenteuses qui conduisent à

une modification de l’INR sont facilement gérées par la surveillance

de l’INR. Il n’en est pas de même pour des inter actions qui

conduisent à des événements imprévisibles tels qu’une hémorragie

liée à un ulcère provoqué par un AINS. Il est généralement

conseillé, chaque fois qu’un autre médicament est débuté, modifié

ou supprimé, de mesurer l’INR 3 jours à 4 jours après chaque

modification. Pour la plupart des médicaments, après l’arrêt d’un

médicament, il est conseillé une autre mesure de l’INR au bout

de 8 jours. Parfois, les conséquences sur l’INR se manifestent

après un plus long délai. C’est le cas des médicaments à longue

demi-vie d’élimination plasmatique tels que l’amiodarone. C’est

aussi le cas des inducteurs enzymatiques dont l’induction est lente

à se mettre en place et à disparaître ; l’effet inducteur est variable

selon la puissance de l’inducteur, il peut mettre 2 à 3 semaines

pour se développer pleinement, et de même pour régresser après

l’arrêt de la prise.


◾ Des médicaments augmentent l’effet anticoagulant

des anti vitamine K

Les médicaments qui augmentent l’effet anti coagulant des antivitamine

K, augmentent l’INR, et ainsi le risque d’hémorragie. Les

mécanismes évoqués sont multiples et souvent hypo thétiques.

MESURE À PRENDRE. Il est rarement justifié de risquer

de dés équilibrer un traitement satisfaisant en introduisant

un médicament à risque d’interactions. Ces médicaments

à risque sont le plus souvent remplaçables par un médicament

ayant un effet théra peutique voisin mais des risques d’interactions

différents. Néanmoins, si un de ces médicaments est introduit, il

vaut mieux d’abord en informer le patient. Une surveillance clinique

et une surveillance rapprochée de l’INR permettent de

guider une adaptation éventuelle des doses d’antivitamine K, à

l’introduction du nouveau médicament à risque d’interactions, et

aussi à son arrêt. La durée de la surveillance rapprochée dépend

de la demi-vie d’élimination plasmatique du médicament ajouté.

• Tramadol : effet des anti vitamine K augmenté

Le tramadol est un opioïde qui expose à des saignements sous

anti vitamine K.


MESURE À PRENDRE. Le paracétamol est le médicament

antalgique de choix chez les patients sous anti coagulant,

même si quelques observations isolées et quelques études

ont montré une certaine augmentation du risque hémorragique

lors de traitements réguliers de longue durée. La codéine et la

morphine sont sans danger particulier de ce point de vue.

• Certains AINS : effet des anti vitamine K augmenté

Certains AINS causent une augmentation de l’INR, notamment la

phényl butazone, le célécoxib.


hémorragique”

• Antidépresseurs in hibiteurs de la recapture de

la sérotonine (IRS) et venlafaxine : effet des antivitamine

K augmenté

Des augmentations de l’INR ont été rapportées lors de l’association

d’un anti vitamine K et d’un anti dépresseur in hibiteur dit sélectif

de la recapture de la sérotonine (IRS) ou de la venlafaxine. Dans



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certaines observations, des saignements sont survenus alors que

l’INR n’était pas modifié. Des saignements ont aussi été observés

chez des patients traités par un anti dépresseur in hibiteur dit sélectif

de la recapture de la sérotonine sans autre facteur de risque de

saignements. Le mécanisme évoqué est un trouble de la fonction

plaquettaire provoqué par l’IRS, additionné à l’effet anti coagulant

de l’antivitamine K.

• Antidépresseurs imipraminiques : effet des antivitamine

K augmenté

De rares observations de saignements ont été rapportées avec

l’amitriptyline et aussi avec d’autres imipraminiques.

• Certains anti épileptiques : effet des anti vitamine K

augmenté

Pour l’acide valproïque :


hémorragique”

Le felbamate a été impliqué dans la surdose d’antivitamine K.

• Entacapone, ropinirole : effet des anti vitamine K

augmenté


• Amiodarone, dronédarone et autres anti arythmiques

: effet des anti vitamine K augmenté

Du fait de la longue demi-vie d’élimination plasmatique de

l’amiodarone, l’équilibration des concentrations plasmatiques

de l’amiodarone est lente, sur plusieurs mois. L’interaction est

dose-dépendante. La surveillance de l’INR doit être prolongée

après l’introduction de l’amiodarone, ou après changement de

sa posologie, ou après son arrêt.

La dronédarone, la propafénone, la quinidine et le disopyramide

augmentent le risque hémorragique des anti vitamine K.


cardiaque”

• Pentoxifylline : effet des anti vitamine K augmenté

La pentoxifylline expose à un risque d’augmentation de l’INR en

association avec les anti vitamine K.

• Hypolipidémiants : effet des anti vitamine K

augmenté

L’association d’une statine, d’un fibrate, de l’ézétimibe ou du

lomitapide avec un anti vitamine K expose à des augmentations

de l’INR avec un risque de saignements.

• Antibactériens divers : effet des anti vitamine K

augmenté


avec les anti vitamine K, à l’origine de saignements : des sulfamides

dont le triméthoprime + sulfaméthoxazole (alias cotrimoxazole) ;

des bêta lactamines dont certaines céphalo sporines ayant une

activité anti vitamine K ; des macrolides et apparentés, sauf la

spiramycine ; des quinolones dont les fluoro quinolones ; ainsi

que des cyclines, la néomycine, l’isoniazide, la clindamycine, pour

mémoire le chloramphénicol.

• Les mécanismes sont divers, et pas toujours bien

connus

Sont envisagés : des modifications de l’absorption digestive de

l’antivitamine K liées à une modification de la flore intestinale,

des déplacements de liaisons aux protéines, un effet propre de

l’antibiotique sur la coagulation (pour certaines bêta lactamines),

une in hibition enzymatique (pour les macrolides) ; etc.

• Antifongiques azolés et nystatine : effet des antivitamine

K augmenté

La nystatine et tous les anti fongiques azolés sont impliqués : le

miconazole, l’éconazole, le fluconazole, l’itraconazole, le kétoconazole,

le posaconazole, le voriconazole. L’administration à visée

locale sous forme de gel buccal, ou par voie vaginale ou application

cutanée est suivie d’une certaine absorption avec une grande

variabilité interindividuelle et selon les conditions au moment de

l’application. Ceci expose à des effets indésirables à distance, de

fréquence variable selon les patients et les situations. Ceci expose

de la même façon à des inter actions médicamenteuses.

• Antiparasitaires nitroimidazolés : effet des antivitamine

K augmenté

Métronidazole, ornidazole, secnidazole, tinidazole augmentent le

risque hémorragique.

• Interférons alfa et bêta : effet des anti vitamine K

augmenté

Les interférons alfa et bêta , pégylés (alias peginterférons) ou non,

augmentent l’effet des anti vitamine K.

• Sulfamides hypo glycémiants et exénatide : effet des

anti vitamine K augmenté

Augmentation possible de l’INR produite par l’association de

certains sulfamides hypo glycémiants ou de l’exénatide avec

l’antivitamine K.


• Hormones thyroïdiennes : effet des anti vitamine K

augmenté

La fonction thyroïdienne influence la réponse aux anti vitamine K.

Une augmentation de l’effet anti coagulant de l’antivitamine K au

début du traitement par des hormones thyroïdiennes ou lors d’une

augmentation de la dose est observée.

• Cytotoxiques : effet des anti vitamine K augmenté

Des observations d’augmentation de l’INR, parfois accompagnée

de saignements, ont été rapportées lors de l’association de cytotoxiques

avec un anti vitamine K : la capécitabine, le carboplatine,

la chlorméthine, le cyclophosphamide, la doxorubicine, l’erlotinib,

l’étoposide, le fluoro uracil, le géfitinib, la gemcitabine, l’ifosfamide

+ mesna, le méthotrexate, la procarbazine, le tégafur + uracile, la

vincristine, la vindésine, etc.

Les cyto toxiques exposent à des thrombo pénies qui augmentent

le risque de saignements.

D’autre part, l’imatinib in hibe l’iso enzyme CYP 2C9 du cyto chrome

P450 qui métabolise les anti vitamine K, d’où augmentation de

l’INR et des saignements.

MESURE À PRENDRE. Pour les patients traités par cytotoxiques

pour lesquels une anti coagulation est justifiée,

il vaut mieux choisir une héparine non fractionnée ou une

HBPM plutôt qu’un anti vitamine K. Si un anti vitamine K est néanmoins

choisi, il vaut mieux surveiller de près l’INR dans les suites

de la chimiothéra pie et ajuster les doses de l’antivitamine K selon

les résultats.

+ Lire le chapitre 1-1 “Patients sous anti tumoraux cyto toxiques

(généralités)”

• Hormones et anti hormones sexuelles : effet des antivitamine

K augmenté

Le tamoxifène, le torémifène et le raloxifène, la tibolone, le flutamide,

le bicalutamide, certains andro gènes dont la testostérone et

le danazol, augmentent le risque hémorragique des anti vitamine K.



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• Certaines plantes

Certaines plantes ont été impliquées dans des surdoses d’antivitamine

K telles que l’ail, le Ginkgo biloba, le Serenoa repens,

le ginseng, le cranberry (canneberge), les baies de goji, le pamplemousse.

• Et aussi

De nombreux médicaments ont été impliqués dans des surdoses

d’antivitamine K : l’allopurinol, la cimétidine, l’oméprazole, la

colchicine, le disulfirame, le léflunomide, l’orlistat, le piracétam,

la duloxétine, la noscapine, la vitamine E, le lactulose, la glucosamine,

le proguanil, la lévocarnitine, pour mémoire le cisapride

et la sibutramine, etc.

◾ Des médicaments modifient l’effet anti coagulant

des anti vitamine K

• Corticoïdes : effet des anti vitamine K modifié

Des augmentations ou des diminutions de l’INR sont observées,

associées à de fortes doses de corti coïdes. L’interaction est moins

bien étayée pour les doses faibles ou modérées.


• Antirétro viraux : effet des anti vitamine K modifié

Certains in hibiteurs de la protéase du HIV, ainsi que l’éfavirenz et

la névirapine, augmentent ou diminuent l’INR selon les situations.

• Estroprogestatifs : effet des anti vitamine K modifié


• Alcool : effet des anti vitamine K modifié

L’alcool a un effet variable sur la warfarine.

Une consommation modérée d’alcool chez un patient ayant une

fonction hépatique normale n’est généralement pas considérée

comme un problème.

En cas de consommation élevée régulière, une baisse de l’effet

anti coagulant est parfois observée, imputée à un effet inducteur

enzymatique de l’alcool.

En cas d’atteinte hépatique liée à l’alcool, le risque hémorragique

est augmenté par diminution du métabo lisme de la warfarine et

par une moindre capacité de synthèse des facteurs de coagulation.

Une intoxication alcoolique aiguë augmente l’effet de la warfarine.



◾ Des médicaments diminuent l’effet anti coagulant

des anti vitamine K

Les médicaments qui diminuent l’INR, diminuent l’effet anticoagulant

des anti vitamine K, et augmentent le risque thrombotique.

• Antivitamine K : sensibles aux inducteurs

enzymatiques

Les anti vitamine K sont sensibles aux inducteurs enzymatiques,

qui diminuent leur effet. À l’inverse, l’arrêt d’un inducteur expose

à une surdose.














− etc.




MESURE À PRENDRE. En pratique, une surveillance clinique

et de l’INR permet d’adapter la dose d’antivitamine K,

lors de l’introduction et de l’arrêt d’un médicament diminuant

l’effet des anti vitamine K. En cas d’association fortuite,

mieux vaut ne pas interrompre brutalement sans surveillance le

médicament en cause, mais adapter la dose de l’antivitamine K

en surveillant une éventuelle surdose.

• Colestyramine, sucralfate : effet des anti vitamine K

diminué

La colestyramine et le sucralfate diminuent l’absorption digestive

de divers médicaments dont les anti vitamine K.

• Certains anti tumoraux : effet des anti vitamine K

diminué

Quelques cas de diminution de l’INR sont rapportés lors de l’association

d’un anti vitamine K avec l’azathioprine, le cyclophosphamide,

la mercaptopurine, le mitotane.

• Des anti viraux à action directe : effets des antivitamine

K diminués

Quelques cas de diminutions de l’INR sont rapportés avec l’acénocoumarol

et l’association ombitasvir + paritaprévir potentialisé

par du ritonavir et le dasabuvir ainsi qu’avec la warfarine et l’association

lédipasvir + sofosbuvir. Il est évoqué une amélioration des

fonctions hépatiques au cours du traitement de l’hépatite C par les

anti viraux à action directe. Mais cette explication est incertaine,

car une réduction de la dose de warfarine a été nécessaire après

l’arrêt des anti viraux pour plusieurs patients.

• Tériflunomide : effet de la warfarine diminué

Quelques cas de diminution de l’INR sont rapportés lors de l’association

de la warfarine avec le tériflunomide.

• Vitamine K : anti dote des anti vitamine K

La vitamine K est l’antidote des anti vitamine K. Elle s’oppose à

leur effet anti coagulant.

◾ Addition d’effets indésirables hémorragiques

Les inter actions médicamenteuses qui provoquent une modification

de l’INR prévisible et facilement mesurable sont relativement

maîtrisables. Mais certains médicaments augmentent le

risque de saignements par un mécanisme différent d’une action

sur la coagulation. Cet effet s’ajoute à celui de l’antivitamine K

sur la coagulation et n’est pas mesurable. Les inter actions de ce

type aboutissent à des saignements inopinés qui ne sont pas

maîtrisables. C’est particulièrement le cas de l’aspirine et des

anti -inflammatoires non stéroïdiens.


hémorragique”

◾ Et aussi

• Des médicaments augmentent le risque

thrombo tique


thrombo tique”



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• Les associations d’anticoagulants ou d’antiagrégants

plaquettaires, ou de thrombo lytiques

Ces associations augmentent le risque hémorragique par addition

d’effets.


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Groupe de sub stances - Atropiniques de l’incontinence urinaire

Atropiniques de l’incontinence urinaire

fésotérodine – flavoxate – oxybutynine – solifénacine – toltérodine – trospium


→ “Patients ayant une incontinence d’urine”

Les médicaments atropiniques commercialisés en France pour les

patients ayant une incontinence d’urine par impériosité sont le

trospium, le flavoxate, l’oxybutynine, la solifénacine, la toltérodine

et la fésotérodine.

◾ Éléments du métabo lisme des médicaments

atropiniques de l’incontinence d’urine

Quelques atropiniques sont métabolisés et exposent à des

inter actions d’ordre pharmacocinétique.

Le flavoxate est métabolisé par des voies indépendantes du cytochrome

P450. L’oxybutynine, la solifénacine sont métabolisées par

l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome P450. L’oxybutynine et ses

métabolites dont certains actifs sont éliminés en partie dans les

urines. La solifénacine est éliminée principalement sous forme de

métabolites en partie dans les urines. La demi-vie d’élimination

plasmatique de l’oxybutynine est d’environ 2 heures à 3 heures,

celle de la solifénacine d’environ 45 heures à 68 heures. La toltérodine

est métabolisée par les iso enzymes CYP 3A4 et CYP 2D6 du

cyto chrome P450. Certains métabolites sont actifs. Son élimination

est principalement urinaire. Sa demi-vie d’élimination plasmatique

est d’environ 2 heures à 3 heures et jusqu’à 10 heures chez les

métaboliseurs lents.

La biodisponibilité du trospium est diminuée en cas de prise avec

des aliments riches en graisses.

Le trospium est excrété par sécrétion tubulaire sous forme inchangée

par voie urinaire. Sa demi-vie d’élimination plasmatique est

d’environ 10 heures à 20 heures. L’insuffisance rénale expose à

une surdose.

La fésotérodine est hydro lysée en un métabolite actif identique à

celui de la toltérodine qui est ensuite métabolisé par les iso enzymes

CYP 2D6 et CYP 3A4 du cyto chrome P450. Les métabolites sont

ensuite éliminés par voie rénale. La demi-vie d’élimination plasmatique

du métabolite actif de la fésotérodine est d’environ 7 heures.

L’exposition est plus importante chez les métaboliseurs lents et


◾ Profil d’effets indésirables des médicaments

atropiniques de l’incontinence d’urine

Le profil d’effets indésirables des médicaments atropiniques

de l’incontinence d’urine est principalement constitué de

ceux des sub stances atropiniques.

Leurs effets périphériques sont des mydriases, des visions troubles

liées à un trouble de l’accommodation, des sécheresses buccales,

des constipations, des difficultés à uriner, des diminutions de la

transpiration, des tachycardies, et parfois des crises d’un glaucome

aigu par fermeture de l’angle.

Les effets atropiniques centraux sont des confusions, des désorientations,

des hallucinations visuelles, des agitations, des irritabilités,

des délires, des troubles mnésiques, des agressivités.

Le trospium, la solifénacine, la fésotérodine et la toltérodine

allongent l’intervalle QT de l’électrocardio gramme.

La fésotérodine expose à des élévations des enzymes hépatiques.

Le flavoxate expose à des hyper sensibilités, des atteintes hépatiques,

des leuconeutropénies et des éosinophilies.

◾ Interactions liés aux effets atropiniques


L’effet des atropiniques utilisés dans l’incontinence urinaire s’additionne

avec celui d’autres atropiniques utilisés dans d’autres

domaines.







l’amantadine ;












ou de tropicamide ;

− etc.












− etc.

• Antagonisme d’effets

Les atropiniques aggravent les troubles cognitifs des patients

déments, et les associer avec un in hibiteur de la cholinestérase

est illogique. Ils ralentissent le transit intestinal et s’opposent aux

traitements de la constipation, etc.

◾ Trospium, solifénacine, toltérodine, fésotérodine :

addition de risques de torsades de pointes

Le trospium, la solifénacine, la fésotérodine et la toltérodine

allongent l’intervalle QT de l’électrocardio gramme, et exposent

à des troubles du ry thme ventriculaire graves, notamment des

torsades de pointes. L’association avec un autre médicament ayant











;



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Groupe de sub stances - Atropiniques de l’incontinence urinaire






la spiramycine ;






;


− etc.

◾ Interactions d’ordre pharmacocinétique


P450 : surdose d’oxybutynine, de solifénacine, de

fésotérodine et de toltérodine

Les in hibiteurs de l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome P450 s’opposent

au métabo lisme de l’oxybutynine, de la solifénacine, de la

fésotérodine et de la toltérodine, et exposent à une accumulation

avec majoration des effets atropiniques.

Sur les principaux in hibiteurs de cette iso enzyme :





P450 : surdose de toltérodine et de fésotérodine


s’opposent au métabo lisme de la toltérodine et de la fésotérodine

et exposent à une accumulation avec majoration des effets

atropiniques.




• Médicaments néphrotoxiques : effets de la fésotérodine

augmentés

La fésotérodine est éliminée par voie rénale. L’associer avec un

médicament néphrotoxique expose à son accumulation et à une

augmentation de ses effets indésirables.









rénale organique.

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Groupe de sub stances - Benzodiazépines ou apparentés

Benzodiazépines ou apparentés

alprazolam – bromazépam – chlordiazépoxide – clobazam – clonazépam – clorazépate – clotiazépam – diazépam – estazolam –

flunitrazépam – loflazépate – loprazolam – lorazépam – lormétazépam – midazolam – nitrazépam – nordazépam – oxazépam –

prazépam – témazépam – tétrazépam – triazolam – zolpidem – zopiclone


→ “Patients épileptiques”



Les benzo diazépines sont les hypnotiques et les anxiolytiques

les plus couramment utilisés. Certaines sont utilisées pour leurs

propriétés anti convulsivantes, relaxantes musculaires, sédatives

en prémédication avant une anesthésie par exemple. Elles sont

amnésiantes.

Leur usage prolongé est associé à une diminution de l’efficacité,

à des dépendances et à des sym ptômes désagréables à l’arrêt.

C’est la raison pour laquelle elles sont à réserver à des utilisations

de courte durée.

Une vingtaine de benzo diazépines et médicaments apparentés

sont utilisés en France : l’alprazolam, le bromazépam, le chlordiazépoxide,

le clobazam, le clonazépam, le clorazépate, le clotiazépam,

le diazépam, l’estazolam,le loprazolam, le lorazépam, le lormétazépam,

le midazolam, le nitrazépam, le nordazépam, l’oxazépam,

le prazépam, le tétrazépam, ainsi que le zolpidem et la zopiclone ;

pour mémoire le flunitrazépam, le triazolam et le témazépam.

C’est une classe homogène en ce qui concerne l’activité pharmacologique.

Les benzo diazépines ont une activité gabaergique. On

manque de données comparatives permettant de classer l’efficacité

hypnotique ou anxiolytique des benzo diazépines et il n’est

pas démontré qu’une benzo diazépine soit plus efficace qu’une

autre de ce point de vue. Le choix repose sur des paramètres

pharmacocinétiques.

Les éléments de choix d’une benzo diazépine ou apparenté sont

principalement :

- les formes pharmaceutiques disponibles : les voies rectale,

transmuqueuse ou parentérale sont adaptées quand la voie orale

n’est pas possible et quand une rapidité d’action est recherchée,

par exemple en cas de convulsions ;

- la demi-vie d’élimination plasmatique : le choix se porte sur une

benzo diazépine ou apparenté à demi-vie courte ou intermédiaire en

cas d’insomnie, sur une benzo diazépine à demi-vie intermédiaire

quand un effet anxiolytique est recherché, une benzo diazépine à

demi-vie longue est rarement utile et expose à des accumulations ;

- la métabolisation : il est préférable de choisir une benzo diazépine

ou apparenté peu métabolisé et sans métabolite actif de façon à

éviter les variations interindividuelles de la demi-vie d’élimination

et de durée d’activité.

◾ Éléments du métabo lisme des benzo diazépines et

apparentés

Il est difficile de faire des différences quant à la rapidité

d’action entre les benzo diazépines prises par voie orale. Les

pics de concentrations plasmatiques ne semblent pas différer

entre elles, et sont dépendants du contenu gastrique. Les pics de

concentrations plasmatiques sont atteints en 30 minutes à 3 h

avec le zolpidem, 30 minutes à 1,5 h avec le diazépam,

entre 45 minutes et 4 h avec l’ex-témazépam, 2 h avec le nitrazépam,

2 h avec l’oxazépam, 2 heures avec l’ex-triazolam.

Les voies rectale, transmuqueuse ou parentérale sont utilisées

quand une rapidité d’action est nécessaire, par exemple en cas

de convulsions.

Toutes les benzo diazépines sont métabolisées et n’empruntent

pas les mêmes voies de métabolisation. Les benzo diazépines,

telles que le diazépam, qui sont métabolisées par une oxydation

hépatique, sont davantage la source d’interactions d’ordre pharmacocinétique

que celles éliminées par glucurono conjugaison.

Pour de nombreuses benzo diazépines, anciennes, le métabolisme

est mal connu. L’alprazolam, le midazolam, le zolpidem, la

zopiclone, pour mémoire le triazolam entre autres, sont métabolisés

par l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome P450. Le diazépam est

métabolisé par les iso enzymes CYP 2C19 et CYP 3A4 du cyto chrome

P450. Le nitrazépam est métabolisé par les iso enzymes CYP 3A4 et

CYP 2D6 du cyto chrome P450. L’oxazépam et le témazépam sont des

métabolites actifs du diazépam. L’oxazépam est un métabolite du

témazépam. Le flunitrazépam est métabolisé en métabolites actifs.

La demi-vie d’élimination plasmatique du zolpidem est de 2,5 h,

celle de l’ex-triazolam de 1,5 h à 5,5 h, celle de l’ex-témazépam est

de 5 h à 8 h, celle de l’oxazépam est en moyenne de 8 h, celle de

l’ex-flunitrazépam de 16 h à 35 h, celle du nitrazépam est de 16 h

à 48 h, celle du diazépam de 32 h à 47 h.

◾ Profil d’effets indésirables des benzo diazépines et

apparentés

Le profil d’effets indésirables des benzo diazépines est principalement

constitué de :

• somnolences, baisses de la capacité à la conduite de véhicules,

troubles de la concentration ;

• troubles de la mémoire ;

• troubles cognitifs persistants à distance de l’arrêt de la benzodiazépine

;

• confusions, ataxies et chutes, surtout chez les patients âgés ;

• diminutions de l’efficacité théra peutique (alias tolérances) qui

s’installent en 2 à 4 semaines d’usage quotidien ;

• dépendances et syndromes de sevrage : l’arrêt brutal cause

insomnies, anxiétés, tremblements, perceptions anormales,

confusions, convulsions. Ces syndromes sont plus fréquents

avec les benzo diazépines à demi-vie courte ;

• dépressions respiratoires ;

• etc.

Et aussi :

• sensations vertigineuses, dysarthries, tremblements, dépressions

;

• faiblesses musculaires avec divers sym ptômes dont des troubles

de la motilité oculaire, troubles urinaires ;

• troubles de la déglutition et stases salivaires, fausses routes,

pneumo pathies infectieuses, augmentation de la mortalité et

des pneumo nies après syndrome d’allure grippale ;

• effets paradoxaux avec désin hibition, augmentations de l’hostilité

et de l’agressivité, comportements délictueux, conduites

automatiques et amnésies ;

• usages toxicomaniaques par voie intra veineuse à la recherche

d’effets euphorisants ;

• troubles du goût avec la zopiclone ;

• hoquets avec le lorazépam, le lormétazépam, le midazolam en

anesthésie ;

• etc.

Une surdose cause coma, hypo tension artérielle et dépression

respiratoire. Les morts sont rares en l’absence de surdose de

sub stance associée.

Chez les femmes enceintes, en cas de prise d’une benzo diazépine

près de la naissance, l’enfant à naître est exposé à un risque

avéré de syndrome de sevrage aux benzo diazépines. Au premier

trimestre, un risque accru de fente palatine est suspecté.



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Les sédatifs majorent la somnolence diurne liée aux benzodiazépines.

L’altération de la vigilance rend dangereuses certaines

activités, dont l’utilisation de machines et de véhicules ; augmente

les risques de chute des patients âgés ; augmente les troubles

cognitifs.




;




la buspirone ;






de la sérotonine ;







− etc.




◾ Addition de risques de hoquet

Le lorazépam, le lormétazépam et le midazolam en anesthésie,

exposent à des hoquets. L’association avec un autre médicament

ayant cet effet majore ce risque.

“Hoquets médicamenteux”Fiche E6f


principalement :



en anesthésie ;





;

− etc.

◾ Addition de risques de trouble du goût

La zopiclone expose à des troubles du goût. L’association avec un









la griséofulvine ;







anti thyroïdien ;

− etc.


Les benzo diazépines aggravent les troubles cognitifs des patients

âgés. Elles s’opposent aux médicaments de la maladie d’Alzheimer,

anti cholinestérasiques et mémantine.

+ Lire le chapitre 12-5 “Patients ayant une maladie d’Alzheimer”

Dans de rares cas, l’effet de la lévodopa est diminué par une

benzo diazépine.

◾ Clozapine, olanzapine : collapsus

L’instauration d’un traitement par la clozapine chez un patient

prenant une benzo diazépine expose à un collapsus circulatoire.

Dans de rares cas, ce collapsus est sévère et conduit à un arrêt

cardiaque et/ou respiratoire.

L’association de l’olanzapine par voie intra musculaire avec une

benzo diazépine par voie parentérale expose à des sédations

excessives, des hypo tensions artérielles, des bradycardies, des

dépressions respiratoires.

◾ Quelques particularités pharmacocinétiques

Certaines benzo diazépines et sub stances apparentées ont des

particularités pharmacocinétiques qui sont à l’origine d’interactions


• Le zolpidem, la zopiclone, l’alprazolam, le diazépam,

le midazolam et pour mémoire le triazolam sont sensibles

aux in hibiteurs de l’iso enzyme CYP 3A4 du

cyto chrome P450 et aux inducteurs enzymatiques

Le zolpidem et la zopiclone sont métabolisés par l’iso enzyme

CYP 3A4 du cyto chrome P450. Il en est de même pour l’alprazolam,

le diazépam, le midazolam, pour mémoire le triazolam entre

autres, car le métabo lisme des benzo diazépines les plus anciennes

est mal connu.

Les in hibiteurs de cette iso enzyme diminuent le métabo lisme

de ces benzo diazépines, et exposent à leur accumulation avec

augmentation de leurs effets dosedépendants.



principalement :








l’isavuconazole ;











l’idélalisib ;





le fosaprépitant ;





− etc.



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• Le diazépam est sensible aux in hibiteurs de l’isoenzyme

CYP 2C19 du cyto chrome P450

Le diazépam est métabolisé par l’iso enzyme CYP 2C19 du cytochrome

P450.

Les in hibiteurs de cette iso enzyme diminuent le métabo lisme du

diazépam, et exposent à son accumulation avec augmentation

des effets indésirables dose-dépendants.






;














− etc.

• Plusieurs benzo diazépines sont sensibles aux inducteurs

enzymatiques

Les inducteurs enzymatiques augmentent le métabo lisme et

diminuent les effets de nombreuses benzo diazépines, notamment

l’alprazolam, le clonazépam, le diazépam, le midazolam, le zolpidem,

la zopiclone et pour mémoire le triazolam.

L’arrêt de l’inducteur enzymatique expose à leur surdose.














− etc.




• Plusieurs benzo diazépines sont sensibles aux in hibiteurs

de la glucurono conjugaison

Le lorazépam, le lormétazépam, l’oxazépam et le témazépam sont

glucurono conjugués. Un in hibiteur de la glucurono conjugaison

expose à leur accumulation et une augmentation des effets

dose-dépendants.






;







le crizotinib ;


l’isavuconazole ;






le dasabuvir ;

− etc.

• Alprazolam : augmentation des digoxinémies

L’alprazolam augmente les concentrations plasmatiques de

digoxine.

• Midazolam : effets augmentés par le fentanyl

Le fentanyl in hibe le métabo lisme du midazolam et augmente ses

concentrations plasmatiques.

MESURE À PRENDRE. En cas d’association, mieux vaut

assurer une surveillance clinique du patient, et parfois

adapter la posologie.

• Alprazolam, diazépam, midazolam, pour mémoire

triazolam : effets augmentés par la fluvoxamine


certaines benzo diazépines telles que l’alprazolam, le diazépam, le

midazolam, pour mémoire le triazolam, et augmente leurs effets.

• Clobazam : effets augmentés par le stiripentol et la

cimétidine

Le stiripentol, un anti épileptique, augmente les concentrations

plasmatiques du clobazam, avec risque de surdose, par in hibition

de son métabo lisme hépatique.


clobazam.

MESURE À PRENDRE. Quand l’association est jugée

préférable malgré les risques (la cimétidine étant avantageusement

remplaçable, notamment par la ranitidine),

mieux vaut assurer une surveillance clinique du patient et des

dosages plasmatiques de la benzo diazépine pour adapter sa

posologie.

• Clonazépam, clobazam : attention aux

anti épileptiques

Le clonazépam augmente les concentrations plasmatiques du

métabolite actif de la carbamazépine.

Les inducteurs enzymatiques tels que la carbamazépine, la

phénytoïne, le phéno barbital, etc., diminuent les concentrations

plasmatiques du clonazépam.

Le clobazam augmente les concentrations plasmatiques d’acide

valproïque et ses effets dose-dépendants.

MESURE À PRENDRE. En cas d’association, mieux vaut

assurer une surveillance clinique du patient, des dosages

plasmatiques et une adaptation éventuelle des posologies

des anti épileptiques associés.

• Chlordiazépoxide : effets augmentés par la

cimétidine

La cimétidine augmente les concentrations plasmatiques du

chlordiazépoxide.

• Diazépam : attention à la phénytoïne

Le diazépam cause des variations des concentrations plasmatiques

de la phénytoïne.

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Groupe de sub stances - Bêta-2 stimulants

Bêta-2 stimulants

bambutérol – fénotérol – formotérol – indacatérol – olodatérol – salbutamol – salmétérol – terbutaline – vilantérol


→ “Patients asthmatiques ou bronchitiques chroniques”

Les bêta -2 stimulants sont utilisés pour leurs propriétés bronchodilatatrices

dans l’asthme et la BPCO, en inhalation, par voie orale

ou en injection.

En pneumo logie, les bêta -2 stimulants de courte durée d’action

sont le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol.

Les bêta -2 stimulants de longue durée d’action sont le salmétérol

et le formotérol, l’indacatérol, l’olodatérol, le vilantérol ainsi que

le bambutérol.

◾ Éléments du métabo lisme des bêta -2 stimulants

Les métabolites principaux du salbutamol et du fénotérol

sont des composés sulfoconjugués, dépourvus d’effet bêtamimétique.

Ceux de la terbutaline sont des composés sulfoconjugués

et glucurono conjugués.

Le formotérol est glucurono conjugué et déméthylé. Sa demi-vie

d’élimination terminale est d’environ 10 heures.

Le bambutérol est un précurseur de la terbutaline. Il est lentement

métabolisé par des cholinestérases plasmatiques en terbutaline.

Le salmétérol, l’indacatérol et le vilantérol sont métabolisés par

l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome P450. L’indacatérol et le

vilantérol sont des substrats de la glyco protéine P.

◾ Profil d’effets indésirables des bêta -2 stimulants

Le profil d’effets indésirables des bêta -2 stimulants est


• tachycardies sinusales liées à l’effet sympatho mimétique dose-dépendant,

d’où à dose élevée des augmentations des insuffisances

cardiaques, des infarctus du myo carde, des troubles du ry thme

à type de tachycardies ventriculaires, fibrillations auriculaires,

des allongements de l’intervalle QT de l’électrocardio gramme ;

• tremblements des extrémités, crampes, céphalées, agitation,

sensations vertigineuses ;


• hyper glycémies ;

• etc.

Et aussi :


• etc.

Aux doses inhalées, ces effets indésirables sont plus rarement

observés que par voie orale ou après injection.

Les sym ptômes de surdose sont : des tremblements, une tachycardie,

une hypo kalié mie, une hyper glycémie.

Les bêta -2 stimulants utilisés comme tocolytiques prolongent la

grossesse de quelques jours, mais exposent les femmes enceintes

et les nouveau-nés à des troubles du ry thme cardiaque et à des

troubles de la glycémie, en particulier des hypo glycémies chez

le nouveau-né.

Parmi les bêta -2 stimulants inhalés de courte durée d’action, le

salbutamol à dose minimale efficace est à choisir chez les femmes

enceintes.

◾ L’efficacité de certains médicaments associés

diminue

• Hypoglycémiants du diabète : effets diminués par les

bêta -2 stimulants

L’effet bêta -2 stimulant augmente la glycémie, et diminue l’effet

des médicaments hypo glycémiants utilisés dans le diabète.


◾ La concentration plasmatique de certains

médicaments associés augmente

• Suxaméthonium : effet augmenté par le bambutérol

Le bambutérol est métabolisé en terbutaline. Cette étape entraîne

une diminution de l’activité des cholinestérases plasmatiques.

Le suxaméthonium (alias succinylcholine), un curare, est aussi

métabolisé par cette même enzyme. Le bambutérol diminue le

métabo lisme du suxaméthonium.

◾ Additions d’effets indésirables


L’utilisation d’un bêta -2 stimulant expose à une hypo kalié mie.

L’associer avec un autre médicament ayant cet effet majore ce

risque. La réglisse aussi est hypo kalié miante.


MESURE À PRENDRE. L’asthme sévère est une situation

à risque particulièrement élevé d’hypo kalié mie car plusieurs

facteurs aggravant sont le plus souvent associés :

un bêta -2 stimulant, la théophylline ou ses dérivés, un corti coïde,

éventuellement un diurétique, et l’hypo xie. Mieux vaut surveiller

de près la kalié mie, et traiter une éventuelle hypo kalié mie ; particulièrement

en cas de traitement digitalique associé, de médicament

allongeant l’intervalle QT de l’électrocardio gramme ou

de bradycardisant, ces effets indésirables cardiaques étant potentialisés

par une hypo kalié mie.


Les bêta -2 stimulants exposent à des allongements de l’intervalle

QT de l’électrocardio gramme, et donc à des torsades de

pointes. Leur association avec un autre médicament ayant cet



• Médicaments hyper glycémiants

Les bêta -2 stimulants, particulièrement par voie intra veineuse,

exposent à des hyper glycémies. Leur association avec un autre



• Antidépresseurs IMAO, linézolide : risque

d’hyper tension

L’association d’un anti dépresseur IMAO ou du linézolide (un antibiotique

qui a un effet in hibiteur de la monoamine oxydase, IMAO),

avec les sympatho mimétiques directs ou indirects, y compris les

bêta -2 stimulants, expose à une hyper tension artérielle.


• Addition de risques de crampe

Les bêta -2 stimulants exposent à des crampes. Leur association







− des laxatifs ;


− etc.



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muscle :


− etc.




• Addition de risques de fibrillation auriculaire

Les bêta -2 stimulants exposent à des fibrillations auriculaires.


le risque.




− les triptans ;










− etc.



• Halothane : risque cardiaque

L’halothane expose à des troubles du ry thme ventriculaire graves

en association avec les bêta -2 stimulants.


• Salmétérol, indacatérol, vilantérol : effets augmentés

par les in hibiteurs de l’iso enzyme CYP 3A4 du cytochrome

P450

Le salmétérol, l’indacatérol et le vilantérol sont métabolisés par

l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome P450. Les in hibiteurs de cette

iso enzyme exposent à leur accumulation avec augmentation de

leurs effets.



principalement :








l’isavuconazole ;











l’idélalisib ;





le fosaprépitant ;





− etc.

• Indacatérol, vilantérol : effets augmentés par les

in hibiteurs de la glyco protéine P

L’indacatérol et le vilantérol sont des substrats de la glyco protéine P.

Les in hibiteurs de la glyco protéine P exposent à leur accumulation

avec augmentation de leurs effets.


P450”Fiche P1a












l’ulipristal ;



;




















: le mirabégron ;

− etc.



◾ Et aussi

• Les associations d’antiasthmatiques

+ Lire la section “Associations de médicaments antiasthmatiques”

• Des médicaments inter agissent avec la maladie

bronchique


• Diminution de la digoxinémie sous salbutamol


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Groupe de sub stances - Bêtabloquants

Bêtabloquants

acébutolol – aténolol – bétaxolol – bisoprolol – cartéolol – carvédilol – céliprolol – labétalol – lévobunolol – métoprolol – nadolol –

nébivolol – oxprénolol – pindolol – propranolol – tertatolol – timolol


+ Voir aussi “sotalol” (sub stances)



→ “Patients insuffisants cardiaques chroniques”

→ “Patients ayant un angor”

→ “Patients ayant un trouble du ry thme cardiaque”



→ “Personnes qui consomment de l’alcool et patients

alcoolodépendants”

Les principaux bêta bloquants sont l’acébutolol, l’aténolol, le

bétaxolol, le bisoprolol, le cartéolol, le carvédilol, le céliprolol, le

labétalol, le lévobunolol, le métoprolol, le nadolol, le nébivolol, le

pindolol, le propranolol, le tertatolol, le timolol et pour mémoire

l’oxprénolol.

Les bêta bloquants commercialisés sont utilisés dans l’hyper tension

artérielle mais aussi dans les maladies coronariennes, l’insuffisance

cardiaque, l’anxiété, l’hyper tension intra oculaire.


◾ Éléments du métabo lisme des bêta bloquants

Le métabo lisme des bêta bloquants est souvent mal connu.

Certains bêta bloquants sont métabolisés, tels que notamment

le bisoprolol, le carvédilol, le métoprolol, le propranolol.

Le carvédilol, le métoprolol, le nébivolol et le propranolol sont

métabolisés par l’iso enzyme CYP 2D6 du cyto chrome P450.

Le propranolol est métabolisé aussi par l’iso enzyme CYP 1A2.

Le carvédilol est aussi métabolisé par l’iso enzyme CYP 2C9.

Le bisoprolol est éliminé par le rein : 50 % sous forme inchangée

et 50 % sous forme de métabolites inactifs ; sa demi-vie d’élimination


Le carvédilol est principalement éliminé dans les selles et sa demivie

d’élimination plasmatique est d’environ 6 heures à 10 heures.

Le métoprolol est éliminé par le rein sous forme de métabolites.

Sa demi-vie d’élimination plasmatique est d’environ 3 heures

à 5 heures.

Le propranolol est éliminé par le rein sous forme de métabolites

et sa demi-vie d’élimination plasmatique est d’environ 3 heures

à 6 heures.

Le nébivolol est éliminé par le rein et dans les selles sous forme

de métabolites. Chez les métaboliseurs rapides, la demi-vie

d’élimination plasmatique est d’environ 10 heures et chez les

métaboliseurs lents elle est 3 à 5 fois plus longue.

Du fait de la diffusion dans l’organisme après l’administration

oculaire de collyres bêta bloquants, les possibilités d’interaction

sont à envisager aussi pour cette voie d’administration.

◾ Profil d’effets indésirables des bêta bloquants

Le profil d’effets indésirables des bêta bloquants est principalement

constitué de :

• insuffisances cardiaques, ralentissements de la conduction,

bradycardies, hypo tensions artérielles ;

• broncho spasmes, liés au blocage des récepteurs bêta -2 des

muscles lisses bronchiques, exposant les patients asthmatiques

ou atteints d’un syndrome obstructif à une dyspnée sévère

voire mortelle ;

• extrémités froides, exacerbations d’un phéno mène de Raynaud ;

• céphalées, asthénies, dépressions, sensations vertigineuses,

hallucinations voire troubles psychotiques, confusions, troubles

du sommeil y compris des cauchemars ;

• troubles digestifs, dont des dia rrhées ;

• etc.

Et aussi :

• rares hypo glycémies, ou hyper glycémies et diabètes, modifications

lipidiques ;

• angors, mort subites, en cas de sevrage brutal ;

• troubles de l’érection ;

• rares paresthésies, neuro pathies périphériques, arthralgies,

crampes, atteintes musculaires ;

• rares pneumo pathies, fibroses pulmonaires, pleurésies ;

• aggravations de psoriasis, transpirations excessives, alopécies ;

• etc.

Le sotalol, du fait de propriétés particulières, partage aussi les

risques d’interactions des anti ary thmiques et n’est pas un médicament

de l’hyper tension artérielle.


◾ Addition d’effets cardio vasculaires

Les bêta bloquants sont bradycardisants. Ils causent des troubles

de la conduction et exposent à un risque d’insuffisance cardiaque.

Ces effets indésirables sont majorés en cas d’association avec un

autre médicament ayant un de ces effets.


Outre le risque de bradycardie excessive, la bradycardie est un

facteur de risque de torsades de pointes.








− la digoxine ;



;






pyridostigmine ;



− etc.

MESURE À PRENDRE. L’association bêta bloquant + diltiazem

ou vérapamil est particulièrement à éviter du fait

de l’addition d’effets bradycardisants, d’effets défavorables

sur la conduction et d’effets inotropes négatifs.




ou acquis ; une association de médicaments qui exposent à des

torsades de pointes ; une hypo kalié mie ou un médicament associé



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hypo kalié miant ; une bradycardie ou un médicament bradycardisant

associé. Sur les nombreux médicaments qui allongent

l’intervalle QT de l’électrocardio gramme :




ry thme ventriculaire, notamment des torsades de pointes.


• Addition d’effets sur la conduction

Les bêta bloquants ralentissent la conduction intra cardiaque, ce

qui limite leur utilisation en cas de troubles de la conduction tels

qu’un bloc auriculoventriculaire. Ils exposent à un risque d’addition

d’effets en cas d’association avec un autre médicament qui

ralentit la conduction.















− la digoxine ;


vérapamil ;


− etc.


Les bêta bloquants ont un effet inotrope négatif, ce qui limite

étroitement leur utilisation en cas d’insuffisance cardiaque. Ils

exposent à un risque d’addition d’effets en association entre eux

ou avec un autre médicament ayant un effet inotrope négatif avec

risque d’insuffisance cardiaque.









vérapamil ;

− etc.



myo cardique.

◾ Addition d’autres effets indésirables


Les bêta bloquants exposent à des crampes. L’association avec un

autre médicament ayant cet effet majore ce risque.






− des laxatifs ;


− etc.


muscle :


− etc.




• Addition de risques de cauchemar

Les bêta bloquants exposent à des cauchemars. L’association avec

un autre médicament ayant cet effet majore ce risque.

“Cauchemars médicamenteux”Fiche E19b


:








;



en collyres ;


réserpine ;




− etc.

• Dérivés de l’ergot de seigle vasoconstricteurs, en

particulier anti migraineux : risque de spasme artériel

Les bêta bloquants sont susceptibles d’aggraver des phéno mènes

de Raynaud. Des spasmes artériels avec ischémie des extrémités

ont été observés en lien avec la prise d’un dérivé de l’ergot de

seigle vasoconstricteur, par addition d’effets vasculaires.


MESURE À PRENDRE. Quand un bêta bloquant est par

ailleurs justifié, mieux vaut éviter les dérivés de l’ergot

de seigle anti migraineux. Si un dérivé de l’ergot est néanmoins

utilisé, mieux vaut informer le patient et assurer une surveillance

clinique renforcée, en particulier pendant les premières

semaines de l’association, à la recherche de signes d’ischémie

des extrémités.

◾ Réduction des mécanismes de compensation

d’effets indésirables d’autres médicaments

• Choc anaphylactique sous bêta bloquant

En cas de choc ou d’hypo tension, les réactions cardio vasculaires de

compensation sont diminuées par les bêta bloquants. La plupart des

médicaments (ou leurs excipients), y compris des médicaments de

phytothéra pie, exposent à des réactions allergiques, dont des chocs,

chez certains patients. En cas de choc anaphylactique, la réponse

à l’adrénaline est perturbée et diminuée par les bêta bloquants.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut ne pas utiliser de bêtabloquant

chez les patients aux antécédents d’allergies

graves. Les alternatives sont nombreuses.



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• Symptômes d’hypo glycémie masqués

Les bêta bloquants peuvent masquer certains sym ptômes de

l’hypo glycémie, tremblements et tachycardie, chez les patients

diabétiques traités par hypo glycémiants, notamment l’insuline,

des sulfamides, le répaglinide.

+ Lire la section “Des médicaments aggravent les

conséquences d’une hypo glycémie”

• Adrénaline

L’effet hyper tenseur de l’adrénaline ou de la dobutamine peut être

perturbé et finalement très augmenté chez des patients traités par

bêta bloquant, avec un risque de réaction hyper tensive majeure

associée à une bradycardie.

◾ Antagonisme d’autres médicaments

Les bêta bloquants s’opposent aux traitements de l’asthme et de

la broncho pneumo pathie chronique obstructive.


chroniques”

◾ Interactions d’ordre pharmacocinétique mal

connues

• Inhibiteurs de l’iso enzyme CYP 2D6 : effets augmentés

des métoprolol, nébivolol, propranolol


P450 diminuent le métabo lisme du métoprolol, du nébivolol, et

du propranolol, avec un risque d’accumulation et d’augmentation





• Inhibiteurs de l’iso enzyme CYP 1A2 : effets augmentés

du propranolol

Les in hibiteurs de l’iso enzyme CYP 1A2 du cyto chrome P450

diminuent le métabo lisme du propranolol avec un risque d’augmentation

des effets doses-dépendants.




• Inhibiteurs des iso enzymes CYP 2D6 et CYP 2C9 :

effets augmentés du carvédilol

Le carvédilol est métabolisé au niveau hépatique par les iso enzymes

CYP 2D6 et CYP 2C9 du cyto chrome P450.

Les in hibiteurs de ces iso enzymes exposent à une augmentation

des concentrations plasmatiques de carvédilol et à ses effets

indésirables dose-dépendants.


• Inducteurs enzymatiques : effets diminués des bisoprolol,

carvédilol, céliprolol, métoprolol, propranolol

Les inducteurs enzymatiques augmentent le métabo lisme du bisoprolol,

du carvédilol, du céliprolol, du métoprolol et du propranolol

et donc leur vitesse d’élimination plasmatique. À l’inverse, l’arrêt

d’un inducteur expose à une surdose.


• Chlorpromazine avec propranolol : accumulation des

deux médicaments

Le propranolol et la chlorpromazine in hibent mutuellement leurs

métabo lismes, avec accumulation des deux médicaments.

• La colestyramine : effets diminués du propranolol

La colestyramine perturbe l’absorption de nombreux médicaments

dont le propranolol.


complexes”

• La propafénone : effets augmentés des propranolol,

métoprolol

La propafénone augmente les concentrations plasmatiques de

métoprolol et de propranolol.

• Digoxine en surdose : avec le carvédilol

Une augmentation de la digoxinémie est observée lors de l’association

avec le carvédilol.

• Hydroxychloro quine et probablement chloro quine :

effets augmentés du métoprolol

L’hydro xychloro quine et probablement la chloro quine diminuent

le métabo lisme du métoprolol et augmentent ses concentrations

plasmatiques et ses effets dose-dépendants.

◾ Et aussi

• Addition ou antagonisme d’effets sur la pression

artérielle

+ Lire la section “Des médicaments modifient la pression

artérielle”

• Clonidine : effet rebond majoré à son arrêt



• Miglitol : effets diminués du propranolol


• Rizatriptan : effets augmentés par le propranolol


+ Lire la section “Associations d’hypo tenseurs”


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• Lidocaïne en surdose : avec le propranolol et le

nadolol

Le propranolol, le nadolol et peut-être le métoprolol et d’autres

bêta bloquants augmentent les taux plasmatiques de lidocaïne, et

exposent à des effets indésirables cardiaques et neuro logiques

de surdose de lidocaïne.



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Groupe de sub stances - Bronchodilatateurs atropiniques

Bronchodilatateurs atropiniques

aclidinium – glyco pyrronium – ipratropium – tiotropium – uméclidinium



Les broncho dilatateurs atropiniques (alias anti cholinergiques)

utilisés en inhalation sont l’ipratropium, le tiotropium, l’aclidinium,

le glyco pyrronium et l’uméclidinium.

◾ Éléments du métabo lisme des broncho dilatateurs

atropiniques

L’ipratropium est partiellement métabolisé. L’ipratropium et

ses métabolites sont éliminés dans les urines et les fèces.

Le tiotropium est principalement éliminé sous forme inchangée

dans les urines. Il est en partie métabolisé par des voies non

enzymatiques et par les iso enzymes CYP 2D6 et CYP 3A4 du

cyto chrome P450.

L’aclidinium est rapidement métabolisé en métabolites inactifs

par une butyrylcholinestérase.

Le glyco pyrronium est éliminé dans les urines.

L’uméclidinium est principalement métabolisé par l’iso enzyme

CYP 2D6 du cyto chrome P450 et est un substrat de la glycoprotéine

P. Environ 20 % sont éliminés dans les urines.

◾ Profil d’effets indésirables des broncho dilatateurs

atropiniques

Le profil d’effets indésirables des broncho dilatateurs atropiniques

est principalement constitué de leurs effets atropiniques

:


• angiœdèmes avec le glyco pyrronium ;

• rhinopharyngites avec l’uméclidinium ;

• etc.

Une méta-analyse d’essais cliniques a montré un surcroît d’accidents

vasculaires cérébraux, d’infarctus du myo carde et de morts

chez des patients traités par l’ipratropium ou le tiotropium par

rapport au placebo chez des patients asthmatiques. Des essais ont

montré des événements cardiaques graves plus fréquents avec le

glyco pyrronium qu’avec un placebo ou le tiotropium.

Aux deuxième et troisième trimestres de grossesse, le fœtus est

exposé aux effets indésirables des atropiniques, ce qui fait prévoir

des tachycardies et des troubles neuro logiques.


ou de tropicamide ;

− etc.












− etc.

◾ Et aussi :



• Des médicaments provoquent des broncho spasmes



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Les broncho dilatateurs atropiniques ont des effets atropiniques

majorés par les autres médicaments atropiniques.







l’amantadine ;













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Groupe de sub stances - Céphalosporines

Céphalosporines 2018

avibactam – céfaclor – céfadroxil – céfalexine – céfalotine – céfamandole – céfatrizine – céfazoline – céfépime – céfixime –

cefménoxime – céfotaxime – céfotiam – cefpirome – cefpodoxime – céfradine – cefsulodine – ceftaroline fosamil – ceftazidime –

ceftizoxime – ceftobiprole médocaril – ceftolozane – ceftriaxone – céfuroxime – latamoxef – tazobactam


→ “Patientes ayant une infection vulvovaginale ou du col utérin”



Les céphalo sporines sont des anti biotiques du groupe des bêtalactamines

dont le spectre d’activité anti bactérien est plus large

que celui des pénicillines. Elles sont classées le plus souvent en

générations selon leur ordre d’apparition et une activité croissante

contre des bactéries à Gram négatif. Ce classement n’est pas

toujours consensuel.

• “Première génération”

Les céphalo sporines dites de première génération ont une activité

contre les bactéries à Gram positif y compris celles produisant

une pénicillinase. Néanmoins, elles ne sont pas actives sur les

staphylocoques résistants à la méticilline ni les entéro coques.

La céfradine, le céfadroxil, la céfatrizine, la céfalexine sont utilisés

par voie orale. La céfalotine, la céfazoline et la céfradine sont

utilisées sous forme injectable.

Le céfaclor est parfois considéré comme une céphalo sporine de

“deuxième génération” du fait d’une plus grande activité sur les

bactéries à Gram négatif en particulier Haemophilus influenzae.

• “Deuxième génération”

Les céphalo sporines dites de deuxième génération ont une activité

un peu supérieure à celle de la “première génération” contre

les bactéries à Gram négatif qui produisent des bêta lactamases,

telles que les entéro bactéries, et contre Haemophilus influenzae.

Ce sont le céfamandole et le céfuroxime. Le céfuroxime sous forme

de céfuroxime axétil est disponible par voie orale.

• “Troisième génération”

Les céphalo sporines dites de troisième génération ne sont pas

des anti biotiques de première ligne. Elles sont à réserver à des

germes non sensibles à d’autres bêta lactamines : il s’agit de limiter

le développement de résistance à des anti biotiques particulièrement

utiles en situations graves. Elles sont plus actives que les

céphalo sporines de “deuxième génération” contre les bactéries

à Gram négatif qui produisent des bêta lactamases telles que les

entéro bactéries et contre Haemophilus influenzae. Elles sont dites

moins actives que celles de “première génération” sur les bactéries

à Gram positif mais elles sont très actives contre les streptocoques.

Le céfotaxime, le ceftizoxime, la ceftriaxone, le cefménoxime et

l’association ceftolozane + tazobactam, un in hibiteur de certaines

bêta lactamases, sont utilisés par voie parentérale. Le céfixime, le

céfotiam et le cefpodoxime sont disponibles pour la voie orale.

Ils sont peu actifs contre Pseudomonas aeruginosa (alias bacille

pyocyanique). Le ceftazidime est disponible sous forme injectable.

Il est souvent actif contre Pseudomonas aeruginosa. Le ceftazidime

est aussi utilisé en association avec l’avibactam, un in hibiteur de

bêta lactamases à spectre élargi et de certaines carbapénémases.

La cefsulodine est particulièrement adaptée dans les infections à

Pseudomonas aeruginosa.

• “Quatrième et cinquième générations”

Le céfépime et le cefpirome sont considérés comme des céphalosporines

de “quatrième génération”. Ils sont efficaces contre des

bactéries à Gram négatif productrices de céphalo sporinases telles

que Serratia et Enterobacter.

La ceftaroline est une céphalo sporine, dite de cinquième génération,

active in vitro contre des bactéries à Gram positif, y compris

les souches de Staphylococcus aureus résistantes à la méticilline,

des bactéries à Gram négatif ; et certaines bactéries anaérobies.

Le ceftobiprole médocaril est considéré parfois comme une

céphalo sporine de “cinquième génération”. Il n’est pas actif in

vitro contre les bactéries produisant certaines bêta lactamases,

notamment à spectre étendu, ni sur Mycoplasma pneumo niaeou

sur Chlamydophila pneumo niae.

Le latamoxef a une structure chimique un peu différente des

céphalo sporines. Il a une activité proche de celle du céfotaxime,

il est actif en plus contre Bacteroides fragilis.

◾ Éléments du métabo lisme des céphalo sporines

De nombreuses céphalo sporines sont peu absorbées au

niveau digestif et sont utilisées sous forme injectable uniquement.

Les céphalo sporines sont peu métabolisées.

La plupart des céphalo sporines sont éliminées par le rein et

subissent une excrétion tubulaire.

Le ceftobiprole médocaril est un in hibiteur des protéines des

transporteurs d’anions organiques OATP 1B1 et OATP 1B3.

Le tazobactam et l’avibactam, des in hibiteurs de bêta lactamases,

sont des substrats des transporteurs d’anions organiques OAT1

et OAT3.

◾ Profil d’effets indésirables des céphalo sporines

Le profil d’effets indésirables des céphalo sporines est semblable

à celui des pénicillines et est principalement constitué

de :

• réactions d’hyper sensibilité : 10 % à 20 % des patients ayant

une hyper sensibilité aux pénicillines ont une hyper sensibilité

aux céphalo sporines ;

• neutropénies, anémies hémolytiques ;

• maladies sériques liées au céfaclor, surtout chez les enfants ;

• saignements liés à une hypo prothrombinémie ou à des altérations

plaquettaires liées aux céphalo sporines ayant une chaîne

N-méthylthiotétrazole : le céfamandole, la cefbupérazone, le

cefménoxime, le cefmétazole, le céfonicide, la céfopérazone,

le céforanide, le céfotétan, le cefpiramide, le latamoxef ; ainsi

que la céfazoline, le céfixime, et la ceftriaxone dont la structure

chimique est un peu différente ;

• atteintes rénales notamment avec la céfalotine, la ceftaroline ;


• convulsions et autres troubles neuro logiques en cas de fortes

doses ;

• troubles digestifs, dia rrhées, nausées, vomissements, colites

pseudo membraneuses ;

• effet dit antabuse lié aux céphalo sporines ayant une chaine

N-méthylthiotétrazole ;

• lithiases biliaires avec la ceftriaxone, qui a une élimination

biliaire particulièrement importante, et lithiases rénales, avec

la ceftriaxone ;

• précipitation de la ceftriaxone lors d’association avec du calcium

ou des médicaments contenant du calcium ;

• hyper bilirubinémies avec la ceftriaxone, qui déplace la bilirubine

liée à l’albumine ;

• troubles du ry thme cardiaque avec le céfotaxime notamment

quand l’injection est trop rapide ;

• troubles du goût avec le ceftobiprole médocaril ;

• surmortalité avec le céfépime, de cause non élucidée ;

• etc.



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Au premier trimestre de grossesse, les bêta lactamines n’exposent

pas à un effet tératogène. Aux deuxième et troisième trimestres

de grossesse, il n’y a pas d’effets indésirables notables prévisibles.

Près de la naissance, le nouveau-né est exposé à un risque

d’ictère nucléaire et à des hémorragies avec les céphalo sporines

suivantes : ceftriaxone, céfamandole, cefménoxime, céfopérazone,

céfazoline et céfixime.

◾ Médicaments néphrotoxiques

La plupart des céphalo sporines sont éliminées par voie rénale.

Une diminution de la fonction rénale entraîne une accumulation

de la céphalo sporine et donc une augmentation de la fréquence


De très nombreux médicaments ont des effets sur la fonction

rénale et exposent à une diminution de l’élimination rénale des

céphalo sporines.


fonctionnelle (diurétiques, AINS, IEC, sartans et pour

mémoire aliskirène)





















rénale organique




















l’oxaliplatine ;














− etc.









secondaires







◾ Compétition pour l’excrétion tubulaire rénale

La plupart des céphalo sporines subissent une excrétion tubulaire,

sauf le ceftazidime, la céfopérazone. Ce sont des substrats des

transporteurs des anions organiques (OAT). Leur association avec

un médicament in hibiteur des OAT expose à une augmentation

de leurs concentrations plasmatiques et de leurs effets dose-dépendants.

Les conséquences cliniques de cette compétition ne

sont en général pas bien connues.







+ valsartan ;






: le cobicistat ;


velpatasvir ;


;



;


;

− etc.


Le tazobactam, un in hibiteur de certaines bêta lactamases, utilisé en

association avec le ceftolozane et l’avibactam en association avec

la ceftazidime sont aussi sensibles aux in hibiteurs des OAT, ce qui

expose à un risque de surdoses en in hibiteur de bêta lactamase.

Le probénécide, un in hibiteur des OAT, est parfois utilisé en association

avec des pénicillines et certaines céphalo sporines (sauf

le céforanide, le ceftazidime, la ceftriaxone et le latamoxef) pour

augmenter leur concentration plasmatique et donc leurs effets

anti bactériens.



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◾ Médicaments substrats des transporteurs

d’anions organiques OATP : accumulation par le

ceftobiprole médocaril

Le ceftobiprole médocaril est un in hibiteur des transporteurs

d’anions organiques OATP, ce qui fait prévoir une accumulation

des médicaments substrats de ces transporteurs avec une augmentation

de leurs effets dose-dépendants.



◾ Anticoagulants : saignements

Certaines céphalo sporines exposent à des saignements par hypoprothrombinémie

ou dysfonction plaquettaire. Ce sont les céphalosporines

ayant une chaîne N-méthylthiotétrazole : le céfamandole,

la cefbupérazone, le cefménoxime, le cefmétazole, le céfonicide,

la céfopérazone, le céforanide, le céfotétan, le cefpiramide, le

latamoxef ; ainsi que la céfazoline, le céfixime, et la ceftriaxone

dont la structure chimique est un peu différente.

Ce risque s’ajoute à l’effet des anti coagulants et expose à des

saignements.

D’autres part de nombreux anti biotiques ont été impliqués dans

des saignements en association avec un anti vitamine K.


hémorragique”



Les céphalo sporines, surtout de 2 e et de 3 e génération, exposent

à des colites pseudo membraneuses. L’association avec un autre















paclitaxel ;



− etc.

◾ Ceftriaxone + calcium : précipitation

La ceftriaxone se lie au calcium. Des morts chez des nouveau-nés

ont été associées à la précipitation de complexes de ceftriaxone

et de calcium dans les poumons et les reins. Dans certains cas, le

médicament contenant du calcium avait été injecté par une voie

d’abord différente de la ceftriaxone et à des moments différents.


complexes”

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut administrer seule la

ceftriaxone, ou ne la mélanger qu’aux sub stances et

solutions citées dans le résumé des caractéristiques (RCP).

Chez les nouveau-nés à terme, jusqu’à 28 jours de vie, mieux vaut

ne pas utiliser la ceftriaxone en cas d’apports calciques, du fait

du risque de précipitation.

◾ Ceftriaxone : addition de risques de lithiase

rénale

La ceftriaxone expose à des lithiases rénales. L’association avec









le zonisamide ;


− etc.












l’aliskirène ;




















tolvaptan ;

− etc.











;

− etc.


:






;





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− etc.

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Groupe de sub stances - Corticoïdes inhalés

Corticoïdes inhalés 2018

béclométasone – budésonide – ciclésonide – fluticasone – mométasone


+ Voir aussi “Corticoïdes voie générale” (sub stances)



Les principaux corti coïdes inhalés sont la béclométasone, le budésonide,

le ciclésonide, la fluticasone, la mométasone.

◾ Éléments du métabo lisme des corti coïdes inhalés

Le budésonide, la fluticasone, et la mométasone sont métabolisés


Le ciclésonide est principalement métabolisé par l’iso enzyme

CYP 3A4 du cyto chrome P450 mais aussi par l’iso enzyme CYP 2D6

dans une moindre mesure.

◾ Profil d’effets indésirables des corti coïdes inhalés

Le profil d’effets indésirables des corti coïdes inhalés est


• atteintes des cordes vocales : dysphonies, raucités de la voix

en l’absence de candidose oropharyngée (myo pathies locales

ou modifications muqueuses) ;

• candidoses oropharyngées ;

• broncho spasme paradoxal lié à la voie inhalée ;

• etc.

Les corti coïdes inhalés exposent à un passage systémique, en

particulier à fortes doses et lors de traitements longs, et aux effets

indésirables des corti coïdes par voie générale.

Des insuffisances surrénaliennes, des diminutions de la densité

minérale osseuse, des glaucomes à angle ouvert, des cataractes,

des troubles de la vision ont été rapportés avec des corti coïdes

inhalés et des retards de croissance, des troubles du comportement

en particulier chez les enfants et les adolescents.

+ Lire la section “Profil d’effets indésirables des corti coïdes

voie générale”

La fluticasone inhalée semble plus souvent en cause que d’autres

corti coïdes inhalés dans des effets indésirables locaux et des insuffisances

surrénaliennes. La fluticasone inhalée a été associée à

un surcroît de pneumo pathies chez des patients atteints de BPCO.



Les corti coïdes inhalés à fortes doses en traitement prolongé,

exposent à des cataractes. L’association avec un autre médicament




principalement :





inhalation ;




période ;








diazépam ;

− etc.

• Addition de risques de broncho spasme

Les corti coïdes inhalés exposent à des broncho spasmes, en particulier

liés à la voie d’administration inhalée. L’association avec




budésonide, du ciclésonide, de la fluticasone, de

la mométasone augmentés

Le budésonide, le ciclésonide, la fluticasone et la mométasone sont

métabolisés par l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome P450. Les


de ces corti coïdes inhalés, avec un risque d’accumulation

et d’augmentation de leurs effets systémiques dose-dépendants.



principalement :








l’isavuconazole ;











l’idélalisib ;





le fosaprépitant ;





− etc.


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Groupe de sub stances - Corticoïdes voie générale

Corticoïdes voie générale

béclométasone – bétaméthasone – budésonide – dexaméthasone – fludrocortisone – fluocinolone – hydro cortisone –

méthylprednisolone – prednisolone – prednisone – triamcinolone


+ Voir aussi “Corticoïdes inhalés” (sub stances)



→ “Patients greffés”





→ “Patients allergiques”

La corticosurrénale synthétise des hormones stéroïdes : des corticostéroïdes

et des andro gènes. On distingue les corticostéroïdes

selon leur action principale : les corticostéroïdes d’action surtout

minéralocorti coïde dont le principal est l’aldostérone, et les corticostéroïdes

d’action surtout glucocorti coïde dont le principal

est l’hydro cortisone.

Les glucocorti coïdes ont des effets anti -inflammatoires et immunodépresseurs,

en partie liés à une in hibition de la libération de

diverses cyto kines. Ce sont surtout ces effets qui sont recherchés

en clinique. Ils ont des effets métaboliques majeurs : des

hyper glycémies par diminution de l’utilisation périphérique du

glucose et une augmentation de la néoglucogénèse ; des dépôts

de glyco gène, des destructions de protéines, une augmentation

de la lipolyse ; une diminution de la calcification osseuse.

De très nombreux dérivés synthétiques des corticostéroïdes sont

commercialisés.

Les effets indésirables généraux des corti coïdes et leurs risques

d’interactions médicamenteuses dépendent de la posologie. Ils

sont croissants au fur et à mesure que l’on passe des faibles doses

inhalées aux fortes doses inhalées, puis aux formes orales, puis aux

formes injectables. Les formes locales de corti coïdes ne mettent

pas à l’abri de leurs effets indésirables généraux.

◾ Éléments du métabo lisme des corti coïdes voie

générale

Le métabo lisme de la plupart des corti coïdes n’est pas connu.

Ce sont des médicaments anciens peu étudiés de ce point

de vue, au moins in vitro, dans le dossier pharmacologique initial.

Pour quelques corti coïdes, souvent du fait d’observations cliniques

troublantes, faisant évoquer une inter action médicamenteuse,

des études in vitro ont été réalisées pour l’une ou l’autre des isoenzymes


Ainsi semblent métabolisés par l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome

P450 : le budésonide, la dexaméthasone, la méthylprednisolone,

la prednisone.

◾ Profil d’effets indésirables des corti coïdes voie

générale

Le profil d’effets indésirables des corti coïdes est principalement

constitué de :

• troubles hydro électro lytiques : hypo kalié mies, alcaloses métaboliques,

rétentions d’eau et de sodium ;


• insuffisances cardiaques congestives, du fait de la rétention

d’eau et de sodium ; hyper tensions artérielles ; fibrillations

auriculaires ;

• hyper corticismes ;

• insuffisances surrénaliennes ;

• diabètes, hyper glycémies, hyper cholestérolémies ;

• troubles neuro psychiques : euphories, insomnies, excitations,

confusions, manies, dépressions, convulsions ;

• myo pathies, atrophies musculaires ;

• ostéoporoses, ostéonécroses aseptiques des têtes fémorales,

ostéonécroses de la mâchoire ;

• etc.

Et aussi :

• troubles cutanés : acnés, purpuras, ecchymoses, hyper trichoses,

retards de cicatrisation, vergetures, atrophies ;

• modifications de la répartition corporelle des graisses ;

• troubles oculaires : glaucomes à angle ouvert, cataractes

(postérieures), décollements de rétine, infections oculaires et

conjonctivales. L’administration oculaire ou périoculaire augmente

ces risques ;

• immuno dépressions exposant aux infections bactériennes (dont

la tuberculose), virales, parasitaires ou mycosiques (candidoses

locales pour les corti coïdes inhalés par exemple) ;

• irrégularités menstruelles ;

• troubles thrombo emboliques ;

• pancréatites ;

• troubles de la croissance des enfants ;

• hyper tensions intra crâniennes bénignes ;

• hoquets avec la dexaméthasone et la bétaméthasone ;


• etc.

La réalité d’un risque accru d’ulcérations gastroduodénales sous

corti coïdes a été discutée ; s’il existe, ce risque est faible, et le

risque d’hémorragie digestive haute lié aux corti coïdes aussi.

Les corti coïdes même en cure de courte durée exposent les adultes

à des effets indésirables tels que des fractures, des thrombo ses, des

infections et exposent les enfants à des troubles neuro psychiques

et des infections.

Au cours du premier trimestre de la grossesse, les corti coïdes

ne semblent pas augmenter le risque de malformations. Aux

deuxième et troisième trimestres de la grossesse et près de la

naissance, les corti coïdes à fortes doses augmentent le risque de

petits poids de naissance, de prééclampsie et de prématurités.

Près de la naissance, les corti coïdes exposent à des retards de

cicatrisation des plaies, à une hyper tension artérielle et à une

rétention hydro sodée maternelle ; à des hypo kalié mies, à une

diminution de l’immunité et à des insuffisances surrénaliennes

chez la mère et le nouveau-né.


De nombreux médicaments additionnent leurs effets indésirables

avec ceux des corti coïdes.


Les corti coïdes exposent à des hypo kalié mies. L’association avec








:







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surrénaliennes ;




− etc.


potassium :



− etc.









− la caféine ;

− l’insuline ;

− etc.








− etc.




facteurs aggravants sont le plus souvent associés :

un bêta -2 stimulant, la théophylline ou un dérivé, un corti coïde,

un diurétique et l’hypo xie. En pratique, mieux vaut surveiller de

près la kalié mie, et traiter une éventuelle hypo kalié mie ; particulièrement

en cas de traitement digitalique associé, de médicament

allongeant l’intervalle QT de l’électrocardio gramme ou de bradycardisant,

ces effets indésirables cardiaques étant potentialisés



Les corti coïdes exposent à des hypo kalié mies. L’hypo kalié mie est

un facteur de risque de torsades de pointes :











;






la spiramycine ;






;


− etc.

• Anti-inflammatoires non stéroïdiens : risque digestif

L’association d’un corti coïde et d’un anti -inflammatoire non

stéroïdien (AINS) ou d’aspirine augmente le risque d’ulcération

gastroduodénale et d’hémorragie digestive.









baclofène ;


− etc.





faible aussi.

• Fluoroquinolones : atteintes tendineuses

La fréquence des tendinopathies causées par les fluoro quinolones

est augmentée chez les patients qui reçoivent aussi un corti coïde

(y compris inhalé).


aussi le risque.

“Atteintes tendineuses médicamenteuses”Fiche E20c


principalement :


auriculaire ;

− les statines ;


− etc.


risques tendineux de l’association fluoro quinolone +

corti coïde, et conseiller l’arrêt de la fluoro quinolone dès

l’apparition de signes de tendinopathie.

• Médicaments qui augmentent la glycémie

Les corti coïdes exposent à des hyper glycémies et des diabètes.

Toutes les voies d’administration exposent à ces risques, plus

particulièrement les voies orale et parentérale. L’association avec





:



surrénaliennes ;


− etc.

MESURE À PRENDRE. L’association de médicaments

hyper glycémiants est acceptable à condition d’informer

le patient et de surveiller la glycémie.

• Autres médicaments ayant un effet corti coïde

Le mégestro l est susceptible de causer des manifestations cliniques

d’hyper corticisme, et des insuffisances surrénaliennes à son arrêt.



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sodium et d’eau

Les corti coïdes exposent à des rétentions de sodium et d’eau.


le risque.






− les opioïdes ;





rosiglitazone ;











− etc.

• Antivitamine K : variations d’effet anti coagulant

Les corti coïdes exposent à des complications thrombo emboliques.

Des augmentations ou des diminutions de l’INR ont été observées,

associées à de fortes doses de corti coïde. L’interaction est moins

bien étayée pour les doses faibles ou modérées.

• Vaccins vivants atténués : virulence augmentée

En cas d’administration d’un vaccin vivant atténué, les corti coïdes

à dose susceptible de causer une immuno dépression, exposent à

un risque de maladie invasive, éventuellement mortelle. Ce risque

est majoré chez les patients déjà immuno déprimés par ailleurs.

• Addition d’effets immuno dépresseurs

Les corti coïdes ont un effet immuno dépresseur. Leur association



:



pomalidomide ;




















le védolizumab ;


: le bélimumab ;




;




− etc.


intense :








− etc.




médicamenteuses”

• Addition de risques de pancréatite

Les corti coïdes exposent à des pancréatites. L’association avec un


+ Lire la fiche E6b “Pancréatites aiguës médicamenteuses”


Les corti coïdes gênent les processus de cicatrisation. L’association














− etc.














− etc.

• Addition de risques de hoquet

La dexaméthasone et la bétaméthasone exposent à des hoquets.


le risque.



principalement :




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en anesthésie ;





;

− etc.


Les corti coïdes par voie générale, par voie ophtalmique ou

intra vitréenne, par voie cutanée lors d’application régulière sur

les paupières ou par inhalation de fortes doses, exposent à des

cataractes. L’association avec un autre médicament ayant cet effet

majore ce risque.



principalement :





inhalation ;




période ;








diazépam ;

− etc.

◾ Des médicaments dont l’action est diminuée par

le corti coïde

L’effet de divers médicaments est diminué en présence d’un

corti coïde.

• Hypotenseurs, médicaments de l’insuffisance cardiaque

: effets diminués par les corti coïdes

Les corti coïdes causent une rétention d’eau et de sodium, qui

aggrave l’hyper tension artérielle et l’insuffisance cardiaque,

s’opposant ainsi à leur traitement.


traité pour hyper tension artérielle ou pour insuffisance

cardiaque des risques d’aggravation sous corti coïdes, en

vue d’assurer une surveillance clinique attentive.


diminués par les corti coïdes

L’effet hyper glycémiant des corti coïdes a des conséquences cliniques.

Outre l’apparition d’une hyper glycémie voire d’un diabète

chez des patients traités par corti coïde, il existe un risque d’élévation

de la glycémie chez les patients diabétiques traités, avec

parfois apparition d’une cétose par diminution de la tolérance aux

glucides due au corti coïde.

MESURE À PRENDRE. Les corti coïdes sont irremplaçables

dans certaines circonstances. Mieux vaut informer le

patient diabétique des risques d’hyper glycémie, en vue

d’assurer une surveillance de la glycémie, de façon rapprochée,

pour ajuster le traitement du diabète.

• Traitement du glaucome : effets diminués par les

corti coïdes

L’hyper tension intra oculaire est un effet indésirable des corti coïdes,

qui s’opposent à l’effet des traitements utilisés pour réduire la

pression intra oculaire.

• Anti-infectieux : effets diminués par les corti coïdes

Les corti coïdes ont un effet immuno dépresseur qui expose à des

infections bactériennes (dont la tuberculose), à des infections

virales, parasitaires et mycosiques.

MESURE À PRENDRE. Du fait de cet effet immunodépresseur,

mieux vaut informer le patient et s’assurer

de l’efficacité du traitement anti -infectieux associé.

• Mifamurtide : effets diminués

Le mifamurtide est un immuno stimulant utilisé dans les ostéosarcomes

de haut grade.

Un médicament immuno dépresseur, tel qu’un corti coïde, diminue

les effets anti tumoraux du mifamurtide.


plasmatiques du corti coïde

• Ciclosporine : effets du corti coïde augmentés

L’association de la ciclosporine avec un corti coïde, telle que réalisée

dans les transplantations d’organe, est source d’interactions

d’ordre pharmacocinétique multiples et diverses selon les patients.


• Inhibiteurs de l’iso enzyme CYP 3A4 : surdose de

corti coïde

L’hyper corticisme est un effet indésirable des corti coïdes quelle que

soit la voie d’administration. Des observations ont été rapportées,

liées à des corti coïdes par voie nasale ou inhalés par voie buccale.

Dans certains cas, une accumulation du corti coïde a été évoquée

en rapport avec une diminution de son métabo lisme liée à une

inter action médicamenteuse. C’est le cas de la dexaméthasone,

du budésonide, de la méthylprednisolone, de la prednisone. La

prednisolone ne semble pas concernée. Pour les autres corti coïdes,

l’information manque.



principalement :








l’isavuconazole ;











l’idélalisib ;





le fosaprépitant ;




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− etc.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut informer le patient d’un

risque d’hyper corticisme en cas d’association de certains

corti coïdes avec un in hibiteur de l’iso enzyme CYP 3A4 du

cyto chrome P450 et choisir une alternative moins risquée. Sinon,

mieux vaut assurer une surveillance clinique et biologique (dont

le ry thme optimal n’est pas établi).










◾ Inducteurs enzymatiques : effets de certains

corti coïdes diminués

Les médicaments métabolisés par les enzymes du cyto chrome

P450 sont sensibles à l’effet d’induction enzymatique. Il en résulte

un risque de moindre efficacité théra peutique du fait de l’accélération

de l’élimination. Les conséquences sont particulièrement

importantes chez les patients insuffisants surrénaliens ou chez les

patients transplantés. À l’inverse, l’arrêt de l’inducteur expose à

une surdose.

La dexaméthasone, la fludrocortisone, l’hydro cortisone, la

méthylprednisolone, la prednisolone, la prednisone, pour mémoire

la cortisone, sont sensibles à des inducteurs enzymatiques.














− etc.




Le test de freination de la sécrétion de la surrénale avec la dexaméthasone

peut être perturbé en présence d’un inducteur enzymatique,

ce qui peut fausser l’interprétation du test.


perturbations de la cortico théra pie sous l’effet d’un inducteur

associé, en vue d’assurer une surveillance clinique,

et éventuellement biologique, et d’ajuster la posologie. L’effet

inducteur peut prendre 2 à 3 semaines pour se développer totalement,

ce qui importe pour l’augmentation de la cortico théra pie

à prévoir. L’arrêt de l’inducteur expose pendant quelques semaines

aussi à une surdose de corti coïde, à prévoir et à prévenir par

l’ajustement de la posologie.

◾ Des médicaments dont la concentration

plasmatique diminue avec un corti coïde

La concentration plasmatique de certains médicaments diminue

parfois lorsqu’un corti coïde est introduit, et augmente lors de

l’arrêt du corti coïde.

Il en est ainsi pour l’acide acétylsalicylique (alias aspirine), l’isoniazide,

le praziquantel et la caspofungine.

• Inhibiteurs de la protéase du HIV, rilpivirine

Certains corti coïdes, en particulier la dexaméthasone, semblent

induire le métabo lisme des in hibiteurs de la protéase du HIV et

de la rilpivirine, et diminuer leur efficacité.

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Groupe de sub stances - Cyclines

Cyclines

doxycycline – lymécycline – métacycline – minocycline


→ “Patients ayant une acné”


→ “Voyageurs sous chimioprophylaxie du paludisme”


Les cyclines commercialisées en France par voie orale sont la

doxycycline, la lymécycline, la métacycline et la minocycline.

La minocycline expose à un surcroît d’effets indésirables graves par

rapport aux autres cyclines, ce qui la fait réserver à des situations

documentées d’antibiorésistance aux autres cyclines.

◾ Éléments du métabo lisme des cyclines

Les cyclines sont éliminées par voie rénale. L’insuffisance

rénale entraîne une accumulation des cyclines sous forme

inchangée, moins marquée pour la doxycycline et la minocycline.

La doxycycline est en partie métabolisée et son élimination dans

les selles augmente en cas d’insuffisance rénale. La minocycline

est métabolisée par le foie et éliminée par voie rénale sous forme

de métabolites.

Les effets de la doxycycline sont altérés par les inducteurs enzymatiques.

Peu d’informations sont disponibles sur le métabo lisme de la

lymécycline et ses inter actions d’ordre pharmacocinétique. C’est

un précurseur métabolique de la tétracycline. Elle est éliminée

par voie rénale.

◾ Profil d’effets indésirables des cyclines

Le profil d’effets indésirables des cyclines est principalement

constitué de :

• effets indésirables communs des anti biotiques. Les dia rrhées

sont des effets indésirables fréquents des anti biotiques. Elles

sont liées à la perturbation de la flore intestinale. Une forme

particulière est la colite pseudo membraneuse liée à une colonisation

par Clostridium difficile, à l’origine de dia rrhées aqueuses

de gravité inhabituelle, parfois mortelles. Les anti biotiques les

plus impliqués sont des anti biotiques à large spectre : fluoroquinolones,

clindamycine, pénicillines et céphalo sporines à

large spectre. Cependant, tous les anti biotiques prédisposent

à ces infections y compris ceux utilisés pour le traitement de

la colite à Clostridium difficile ;

• troubles digestifs : nausées, vomissements ;

• ulcérations œsophagiennes, glossites, stomatites, dysphagies ;


• hyper tensions intra crâniennes ;

• colorations des dents ou hypo plasies de l’émail chez les enfants

de moins de 8 ans et les fœtus exposés à partir du 2 e trimestre

de la grossesse ;

• etc.

Et aussi :

• pigmentations de la peau, des muqueuses, des conjonctives,

surtout avec la minocycline ;

• myo pies transitoires ;

• acouphènes, vertiges, diminutions de l’audition avec la minocycline

;

• rares réactions d’hyper sensibilité cutanées, angiœdèmes,

pancréatites, etc., et atteintes des lignées sanguines ; les réactions

d’hyper sensibilité sont particulièrement graves et fréquentes

sous minocycline ;


• exacerbations d’un lupus érythémateux préexistant ;

• lupus induits et pseudo -maladies sériques associant fièvres,

éruptions cutanées, atteintes articulaires, avec la minocycline ;

• candidoses ;

• rares aggravations d’insuffisances rénales, insuffisances rénales

aiguës ;

• hépatites ;

• etc.


Les cyclines sont photosensibilisantes. L’association d’une cycline

avec un autre médicament photosensibilisant majore le risque.











;







notamment ;

− etc.

◾ Rétinoïde + cycline : hyper tensions intracrâniennes

L’association d’une cycline avec un rétinoïde expose à des hyper -

tensions intra crâniennes.

+ Lire la section “Associations d’antiacnéiques”

◾ Antivitamine K : saignements

Les cyclines, comme de nombreux autres anti biotiques, ont été

impliquées dans des inter actions avec les anti vitamine K, à l’origine

de saignements.


cliniques, maladie intercurrente, introduction d’un nouveau

médicament ou arrêt d’un médicament chez un patient

traité par anti vitamine K, justifie une surveillance particulière de

l’INR.

◾ Dérivés de l’ergot de seigle : ergotismes

L’association d’une cycline avec un dérivé de l’ergot de seigle

vasoconstricteur tel que l’ergotamine, la dihydro ergotamine ou

pour mémoire le méthysergide expose à des ergotismes.

◾ Diminution de l’absorption digestive des cyclines

• Fer, zinc, calcium par voie orale : diminution de l’absorption

de la cycline

Le fer, le zinc et le calcium causent une diminution de l’absorption

digestive de la cycline par formation de complexes.


complexes”


et espacer les prises de sels de fer, de zinc ou de calcium

et de la cycline d’au moins 2 heures.



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• Antiacides : diminution de l’absorption de la cycline

Les topiques digestifs à visée anti acide à base de magnésium,

d’aluminium ou de calcium, causent une diminution de l’absorption

digestive de la cycline.


et espacer les prises de l’antiacide et de la cycline d’au

moins 2 heures.

• Didanosine : diminution de l’absorption de la cycline

Une diminution de l’absorption digestive de la cycline est liée à

la présence d’un anti acide dans les comprimés et la poudre pour

solution buvable de didanosine. Les gélules gastrorésistantes de

didanosine ne contiennent pas d’antiacide et n’exposent pas à

cette inter action.


et choisir les gélules gastrorésistantes, ou à défaut espacer

les prises de comprimés (ou de solution buvable) de

didanosine et de cycline d’au moins 2 heures.

• Ranélate de strontium : diminution de l’absorption

de la cycline

Le risque de formation de complexes avec pour mémoire le ranélate

de strontium fait prévoir une diminution de l’absorption digestive

de nombreux médicaments, dont les cyclines.


complexes”

• Colestyramine : diminution de l’absorption de la

cycline

La colestyramine cause une diminution de l’absorption digestive

de la cycline.


et espacer les prises : prendre la cycline au moins 1 heure

avant ou 4 à 6 heures après la colestyramine.

◾ Inducteurs enzymatiques : effets de la

doxycycline diminués

Les inducteurs enzymatiques accélèrent le métabo lisme de

la doxycycline et diminuent son efficacité. La minocycline est

métabolisée mais il y a peu d’arguments faisant prévoir des

conséquences cliniques.














− etc.




◾ Augmentation des concentrations plasmatiques

de digoxine

Une augmentation de la digoxinémie a été observée en présence

de cyclines, et une augmentation de ses effets dose-dépendants.


de ciclosporine ou de tacrolimus

La doxycycline semble exposer à une augmentation des concentrations

plasmatiques de ciclosporine ou de tacrolimus, entraînant

une augmentation des effets dose-dépendants de la digoxine.

◾ Augmentation des effets indésirables du

méthotrexate

La doxycycline semble exposer à une augmentation des effets

indésirables du méthotrexate.

◾ Diminution des concentrations plasmatiques

d’atovaquone

Les cyclines exposent à une diminution des concentrations plasmatiques

de l’atovaquone, un anti paludique et anti protozoaire utilisé

contre Pneumocystis carinii, et à une diminution de son efficacité.

◾ Médicaments néphrotoxiques : accumulation de

certaines cyclines

La plupart des cyclines, sauf la doxycycline et la minocycline, sont

éliminées sous forme inchangée par voie rénale. Une diminution

de la fonction rénale entraîne une accumulation des cyclines et

donc une augmentation de la fréquence des effets indésirables

dose-dépendants.

De très nombreux médicaments ont des effets sur la fonction rénale

qui exposent à une diminution de l’élimination rénale des cyclines.







































l’oxaliplatine ;



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− etc.









secondaires







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Groupe de sub stances - Dérivés nitrés

Dérivés nitrés

isosorbide dinitrate – isosorbide mononitrate – linsidomine – molsidomine – trinitrine



Les dérivés nitrés à visée anti -angoreuse sont la trinitrine, l’isosorbide

dinitrate, la molsidomine, un dérivé nitré à longue demivie,

métabolisée entre autres en linsidomine et pour mémoire

l’isosorbide mononitrate.

◾ Éléments du métabo lisme des dérivés nitrés

La demi-vie d’élimination plasmatique de la trinitrine et de

l’isosorbide dinitrate est très courte, de l’ordre de quelques

minutes. La trinitrine et ses métabolites sont éliminés par voie

rénale.

Des formes à libération modifiée et la molsidomine permettent

une demi-vie d’élimination plus longue.

◾ Profil d’effets indésirables des dérivés nitrés

Le profil d’effets indésirables des dérivés nitrés est principalement

constitué de :

• bouffées de chaleur liées à la vasodilatation cutanée ;

• sensations vertigineuses ;

• hypo tensions artérielles, tachycardies réflexes et syncopes ;

• céphalées ;

• etc.

En cas de surdose apparaissent : des vomissements, une agitation,

une vision trouble, une hypo tension artérielle, parfois sévère, des

syncopes, et rarement une cyanose, et une méthémoglobinémie,

des troubles respiratoires puis une bradycardie.


• Sildénafil, tadalafil, vardénafil : hypo tension artérielle

brutale, syncopes, accidents coronariens

L’association d’un dérivé nitré avec un in hibiteur de la phosphodiestérase

5 (sildénafil, tadalafil ou vardénafil) expose à un

risque d’hypo tension artérielle brutale qui aggrave les troubles

cardiaques ischémiques, et provoque des syncopes et des accidents

coronariens.


angoreux des risques auxquels expose la prise concomitante

de dérivés nitrés et de sildénafil, tadalafil ou vardénafil.

Mieux vaut que les soignants impliqués dans l’administration

de dérivés nitrés, y compris la molsidomine et pour mémoire la

linsidomine, interrogent au préalable les patients sur une éventuelle

prise récente de sildénafil, tadalafil ou vardénafil.

• Médicaments hypo tenseurs et vasodilatateurs :

hypo tension artérielle

Les médicaments qui diminuent la pression artérielle exposent à

une majoration de cet effet en cas d’association avec les dérivés

nitrés. Certains sont utilisés pour traiter l’hyper tension artérielle.

Pour d’autres, l’hypo tension est un effet indésirable.
















autonome) ;




nerveux autonome) ;

− etc.










− le minoxidil ;

− etc.































− le diazoxide

− etc.












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Groupe de sub stances - Dérivés nitrés





baclofène ;



valsartan ;






− etc.


+ Lire la section “Association d’antiangoreux”

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Groupe de sub stances - Dérivés vasoconstricteurs de l’ergot de seigle

Dérivés vasoconstricteurs de l’ergot de seigle

dihydro ergotamine – ergotamine – méthysergide



Les dérivés vasoconstricteurs de l’ergot de seigle commercialisés

en France sont : l’ergotamine et la dihydro ergotamine.

◾ Éléments du métabo lisme des dérivés

vasoconstricteurs de l’ergot de seigle

La dihydro ergotamine et l’ergotamine sont métabolisées

dans le foie, en partie par l’iso enzyme CYP 3A4 du cytochrome

P450, et certains métabolites sont actifs. La plus grande

partie est éliminée dans la bile.

Pour mémoire le méthysergide subit un premier passage hépatique

important, avec transformation en méthylergométrine. Le

méthysergide et ses métabolites sont éliminés dans les urines.

◾ Profil d’effets indésirables des dérivés

vasoconstricteurs de l’ergot de seigle

Le profil d’effets indésirables des dérivés vasoconstricteurs

de l’ergot de seigle est principalement constitué de :

• manifestations liées à une vasoconstriction périphérique :

paresthésies, cyanoses, douleurs des extrémités, douleurs

thoraciques ;

• troubles digestifs, notamment des douleurs abdominales, des

nausées ;

• céphalées auto-entretenues en cas d’usage fréquent ;

• convulsions ;

• rares prises de poids, avec pour mémoire le méthysergide ;

• rares fibroses rétro péritonéales, pleuropulmonaires, péricardiques

lors d’une utilisation au long cours, et atteintes valvulaires

cardiaques ;

• etc.

Les sym ptômes de surdose sont liés à des vasoconstrictions, alias

ergotisme, quel que soit le territoire : ischémies des extrémités

des membres pouvant aboutir à des nécroses, hyper tensions artérielles.

Les signes d’alerte sont des fourmillements, des douleurs,

des cyanoses, des pouls périphériques diminués ou absents, tous

signes faisant évoquer une vasoconstriction.

Au cours du premier trimestre de la grossesse, il existe peu de

données : un faible doute quant à un risque malformatif ; effets

vasoconstricteurs ; augmentation de la pression artérielle maternelle

et une réduction de l’afflux sanguin utérin.

MESURE À PRENDRE. Du fait des risques de conséquences

cliniques graves, dont des nécroses des extrémités avec

séquelles, il est imprudent d’introduire un médicament à

risque d’interactions par diminution de l’élimination du dérivé

vasoconstricteur de l’ergot de seigle ou par addition d’effets

vasoconstricteurs. Ces dérivés de l’ergot de seigle sont le plus

souvent remplaçables par un autre médicament d’un autre groupe

pharmacologique et ayant le même effet théra peutique.


plasmatiques des dérivés vasoconstricteurs de

l’ergot de seigle

Le principal risque d’une surdose de dérivés de l’ergot de seigle

est l’ergotisme, caractérisé par une vasoconstriction artérielle avec

risque d’ischémie des extrémités avec séquelles.


• Inhibiteurs de l’iso enzyme CYP 3A4 : ergotisme

Les médicaments ayant un effet in hibiteur de l’iso enzyme CYP 3A4

du cyto chrome P450 causent une augmentation des concentrations

plasmatiques de l’ergotamine et de la dihydro ergotamine,

et exposent à un risque de surdose et d’ergotisme.


• Éfavirenz : ergotisme

L’éfavirenz diminue l’élimination des dérivés de l’ergot de seigle,

et expose à une surdose avec ergotisme.

• Cycline : ergotisme

L’association d’une cycline avec un dérivé de l’ergot de seigle

vasoconstricteur tel que l’ergotamine ou pour mémoire le méthysergide

expose à l’ergotisme.


• Bromocriptine, cabergoline, lisuride, et pour

mémoire pergolide : vasoconstriction et poussée

hyper tensive

L’association d’un agoniste dopaminergique dérivé de l’ergot de

seigle avec un anti migraineux dérivé de l’ergot de seigle expose

à un risque de vasoconstriction ou de poussée hyper tensive par

addition d’effets indésirables.


• Bêtabloquants : spasme artériel


• Adrénaline, éphédrine et apparentés (phényl éphrine,

pseudo éphédrine) : vasoconstriction et poussée

hyper tensive

L’adrénaline, l’éphédrine et ses dérivés (phényl éphrine, pseudoéphédrine)

ont un effet vasoconstricteur et exposent à des effets

indésirables tels que des accidents vasculaires cérébraux, des

infarctus du myo carde et des colites ischémiques.


Ils exposent à des poussées hyper tensives et de vasoconstriction

en cas d’association avec un dérivé vasoconstricteur de l’ergot

de seigle, dont ceux utilisés dans la migraine : l’ergotamine, la

dihydro ergotamine et pour mémoire le méthysergide.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut ne pas associer un

dérivé de l’ergot de seigle avec l’éphédrine ou un de ses

dérivés. Prendre ce risque n’est pas justifié dans la mesure

où l’éphédrine et ses dérivés ont une balance bénéfices-risques

défavorable.

◾ Et aussi

• Les associations d’antimigraineux



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Groupe de sub stances - Dérivés vasoconstricteurs de l’ergot de seigle








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Groupe de sub stances - Diphosphonates

Diphosphonates

acide alendronique – acide clodronique – acide étidronique – acide ibandro nique – acide pamidronique – acide risédronique – acide

tiludronique – acide zolédronique




Les diphosphonates commercialisés en France dans l’ostéoporose

par voie orale sont : l’acide alendronique, l’acide ibandronique,

l’acide risédronique, et pour mémoire l’acide étidronique.

Ceux sous forme injectable sont l’acide ibandro nique et l’acide

zolédronique.

Les diphosphonates in hibent la résorption osseuse et ont un effet

hypo calcémiant.

Les diphosphonates exposent notamment à des œsophagites, des

ulcérations buccales et œsophagiennes, et à des ostéonécroses

de la mâchoire et du conduit auditif externe.

◾ Éléments du métabo lisme des diphosphonates

Les diphosphonates sont peu absorbés après prise par voie

orale. Cette absorption est diminuée par la nourriture, particulièrement

les aliments contenant du calcium ou d’autres cations.

Elle est négligeable quand le diphosphonate est pris dans les 2

heures qui suivent un repas.

Les diphosphonates ne semblent pas être métabolisés. Environ la

moitié de la quantité absorbée se retrouve dans les urines. L’autre

moitié est séquestrée dans l’os pendant une période prolongée.

◾ Profil d’effets indésirables des diphosphonates

Le profil d’effets indésirables des diphosphonates est principalement

constitué de :

• troubles digestifs : douleurs abdominales, dyspepsies, dia rrhées

ou constipations ;

• dysphagies, brûlures rétro sternales, douleurs à la déglutition,

œsophagites, érosions et sténoses motivant des précautions

pour avaler les comprimés avec une quantité d’eau suffisante

et en position assise ou debout. Un risque de cancer de l’œsophage

est évoqué ;

• ulcères gastriques, duodénaux, ou intestinaux ;

• stomatites, ulcérations buccales si le comprimé séjourne dans

la bouche ;

• hypo calcémies et hypo phosphatémies ;

• douleurs ostéomusculaires ;

• ostéonécroses des mâchoires et du conduit auditif externe ;

• sclérites et uvéites, neuro pathies optiques ;

• insuffisances rénales particulièrement après administration

intra veineuse ;

• fractures atypiques de l’extrémité proximale de la diaphyse

fémorale d’apparence caractéristique avec un épaississement

cortical à la radiographie. Les fractures sont précédées de douleurs

aux cuisses ; elles sont souvent bilatérales, consécutives

à des traumatismes minimes ;

• fibrillations auriculaires, semble-t-il, avec certains diphosphonates

par voie intra veineuse notamment ;

• syndromes pseudo grippaux avec les formes intra veineuses ;

• etc.

Les diphosphonates sont tératogènes chez l’Animal. Ils sont à

écarter pendant toute la durée de la grossesse.

Il existe un doute quant à un risque d’atteintes valvulaires cardiaques

avec les diphosphonates.

◾ Médicaments qui diminuent l’absorption des

diphosphonates

Les diphosphonates sont peu absorbés après prise par voie orale.

L’absorption est diminuée par de nombreux médicaments, particulièrement

ceux contenant de l’aluminium, du calcium, du fer,

du magnésium, dont les anti acides, les compléments alimentaires

contenant des minéraux, et certains laxatifs osmotiques.


de prendre le diphosphonate dans un estomac vide, le

matin, au moins une demi-heure avant absorption des

premiers aliments, boissons ou médicaments.


diphosphonates


rénale qui exposent à une diminution de l’élimination rénale

des diphosphonates. Ils exposent à une augmentation des effets

dose-dépendants, particulièrement l’hypo calcémie.

Parmi les plus utilisés, les diurétiques, les anti -inflammatoires

non stéroïdiens (AINS), les in hibiteurs de l’enzyme de conversion

(IEC), les sartans et pour mémoire l’aliskirène exposent à une

insuffisance rénale fonctionnelle.

D’autres exposent à une insuffisance rénale organique.


◾ Addition d’effets hypo calcémiants

Les diphosphonates exposent à une hypo calcémie. L’association





pirétanide ;













− etc.


Les disphosphonates exposent à des neuro pathies optiques. Leur


risque.


principalement :
















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Groupe de sub stances - Diphosphonates






− etc.


◾ Addition de risques de fibrillation auriculaire

Des données issues d’essais cliniques font suspecter une augmentation

de la fréquence des fibrillations auriculaires chez les

patients recevant un diphosphonate intra veineux. Le diphosphonate

pourrait s’opposer aux effets des anti ary thmiques utilisés

dans les fibrillations auriculaires. Leur association avec un autre





− les triptans ;










− etc.






faible aussi.

◾ Effets de l’estramustine augmentés

L’acide clodronique augmente les concentrations plasmatiques

d’estramustine.

+ Lire “estramustine” (sub stances)


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◾ Addition de risques d’ostéonécrose de la

mâchoire et du conduit auditif externe

Les diphosphonates exposent à des ostéonécroses de la mâchoire

et du conduit auditif externe. Leur association avec un autre


Les médicaments qui exposent à des ostéonécroses de la mâchoire




le bévacizumab, l’aflibercept, le cabozantinib ;




− etc.

Des ostéonécroses du conduit auditif externe ont été observées

avec les diphosphonates et le dénosumab.

◾ Addition de risques d’ulcère gastroduodénal

Les diphosphonates exposent à des ulcères gastroduodénaux.


ce risque.









baclofène ;


− etc.




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Groupe de sub stances - Diurétiques

Diurétiques

altizide – amiloride – bendrofluméthiazide – bumétanide – canrénoate de potassium – canrénone – chlortalidone – ciclétanine –

clopamide – éplérénone – furosémide – hydro chloro thiazide – indapamide – pirétanide – spironolactone – torasémide – triamtérène




Les diurétiques augmentent l’excrétion d’eau et d’électrolytes

par le rein.

Les diurétiques thiazidiques et apparentés sont la chlortalidone,

l’hydro chloro thiazide, le bendrofluméthiazide ainsi que l’indapamide.

Les diurétiques hyper kalié miants sont la spironolactone, l’éplérénone,

l’amiloride, la canrénone, le canrénoate de potassium (un

métabolite de la spironolactone), le triamtérène.

Les diurétiques de l’anse sont le furosémide, le bumétanide, le

pirétanide, le torasémide.

L’acétazolamide est un in hibiteur de l’anhydrase carbonique avec

une faible activité diurétique.

◾ Éléments du métabo lisme des diurétiques

Ce que l’on sait du métabo lisme enzymatique des diurétiques

ne fait pas prévoir d’interactions d’ordre pharmacocinétique,

excepté pour l’éplérénone qui est métabolisée par l’iso enzyme

CYP 3A4 du cyto chrome P450. La demi-vie d’élimination plasmatique

de l’éplérénone est d’environ 5 heures.

◾ Profil d’effets indésirables des diurétiques

Le profil d’effets indésirables communs aux diurétiques est


• effets indésirables communs des hypo tenseurs. Les médicaments

hypo tenseurs exposent à des :

• hypo tensions artérielles, d’où des troubles de l’équilibre, des

chutes, des syncopes liés à une hypo tension orthostatique ;

• palpitations et tachycardies réflexes, conséquences des hypotensions

artérielles ;

• accidents vasculaires ischémiques, infarctus du myo carde

et accidents vasculaires cérébraux, notamment chez les

patients qui ont des sténoses artérielles déjà importantes, en

cas d’hypo tension artérielle profonde réduisant la perfusion

des organes ;

• etc.

• troubles électro lytiques : hypo natré mies, déshydratations ;

• douleurs musculaires et crampes ;

• insuffisances rénales ;

• troubles digestifs ;

• céphalées, sensations vertigineuses, paresthésies ;


• etc.

Au cours de la grossesse, les diurétiques exposent à des déséquilibres

hydro électro lytiques et à une hypo perfusion placentaire

avec des conséquences délétères pour l’enfant à naître.

• Thiazidiques et diurétiques de l’anse

Les effets indésirables propres aux diurétiques thiazidiques et aux

diurétiques de l’anse sont principalement :


• troubles métaboliques : hyper glycémies, hyper uricémies avec

crises de goutte ;

• hyper calcémies ;


• insuffisances d’érection ;

• alcaloses hypo chlorémiques ;

• etc.

• Particularité des diurétiques thiazidiques

Diminution de l’excrétion urinaire du calcium.

• Particularités des diurétiques de l’anse

Augmentation de l’excrétion urinaire du calcium, hypo calcémie

et néphrocalcinose ; acouphènes et surdité.

• Diurétiques hyper kalié miants

Les effets indésirables propres aux diurétiques hyper kalié miants

sont surtout :

• hyper kalié mies et leurs conséquences cardiaques ;

• gynéco masties, troubles menstruels, troubles sexuels avec la

spironolactone, le canrénoate de potassium, la canrénone et

l’éplérénone du fait de leur effet anti andro gène ;

• lithiases des voies urinaires, hyper uricémies avec le triamtérène ;

• effet anti folique avec le triamtérène ;

• hémorragies digestives hautes avec la spironolactone ;

• etc.

◾ Addition d’effets indésirables rénaux

Une grande partie des inter actions médicamenteuses des diurétiques

sont liées aux troubles électro lytiques et à l’insuffisance

rénale auxquels ils exposent.





















La survenue d’une insuffisance rénale expose à une surdose de

certains médicaments à élimination rénale.

+ Lire la section “Médicaments dont l’élimination rénale est

diminuée”

MESURE À PRENDRE. Les associations IEC ou sartan +

diurétique justifient la même surveillance de la clairance

de la créatinine et de la kalié mie qu’un traitement par

diurétique seul. Quand un médicament antalgique ou anti pyrétique

est souhaitable, mieux vaut éviter d’ajouter un AINS, et utiliser

plutôt un autre antalgique, ou sinon, surveiller de plus près.



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l’oxaliplatine ;














− etc.









secondaires







◾ Addition d’effets indésirables hydro électrolytiques


Le risque d’hypo natré mie commun à tous les diurétiques est à

prendre en compte en particulier chez les patients âgés, et lors de

l’association de médicaments connus pour exposer à ce trouble.





;





;













− etc.



par un dosage biologique simple. Mieux vaut en informer

le patient, rechercher d’autres causes d’hypo natré mie, n’associer

des médicaments à effet hypo natré miant que s’ils sont justifiés

par ailleurs, et surveiller la natré mie, même si le ry thme optimal

de cette surveillance n’est pas établi.


Les diurétiques thiazidiques et de l’anse exposent à des hypokalié

mies. L’association avec un autre médicament hypo kalié miant

augmente ce risque.

L’hypo kalié mie est un facteur de risque de troubles du ry thme

ventriculaire, dont les torsades de pointes.







:







surrénaliennes ;




− etc.


potassium :



− etc.









− la caféine ;

− l’insuline ;

− etc.









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− etc.



surveiller la kalié mie, et traiter une éventuelle hypo kaliémie.

Il est préférable d’augmenter la surveillance en cas

d’association avec un traitement digitalique, un médicament

allongeant l’intervalle QT de l’électrocardio gramme ou un médicament

bradycardisant, dont les effets indésirables cardiaques

sont potentialisés par une hypo kalié mie.


Les diurétiques thiazidiques et de l’anse exposent à des hypokalié

mies, facteur de troubles du ry thme ventriculaire, dont les

torsades de pointes. L’association avec un médicament qui allonge

l’intervalle QT de l’électrocardio gramme augmente ce risque.










;






la spiramycine ;






;


− etc.

• Diurétiques hyper kalié miants : addition d’effets

hyper kalié miants

Les diurétiques hyper kalié miants exposent à un risque d’hyperkalié

mie, facile à évaluer par un dosage simple, mais qui est un

trouble grave, parfois mortel. L’association avec un autre médicament

hyper kalié miant augmente ce risque.













;













− etc.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut rechercher les autres

causes d’hyper kalié mie, vérifier l’absence d’hyper kalié mie

avant d’associer des médicaments à risques, puis surveiller

la kalié mie, même si le ry thme optimal de cette surveillance



• Addition d’effets hyper calcémiants avec les diurétiques

thiazidiques

Les diurétiques thiazidiques sont hyper calcémiants. Leur association










calcium :


tacalcitol ;

− etc.


− le calcium ;



calcium ;

− etc.



de calcium ;

− etc.



− etc.





− etc.


:




− etc.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut n’associer ces médicaments

que si leur emploi est justifié par ailleurs, à condition

de surveiller la calcémie, même si le ry thme optimal


• Addition d’ototoxicité avec les diurétiques de l’anse

Le risque d’ototoxicité des diurétiques de l’anse est majoré en cas

d’insuffisance rénale ou d’association avec un autre médicament

ototoxique.







l’artéméther ;



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la terbinafine ;











fortes doses ;







− etc.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut éviter de telles associations

ototoxiques et néphrotoxiques, y compris en

remplaçant le diurétique de l’anse par un diurétique

thiazidique quand le médicament associé ototoxique paraît non

remplaçable. Sinon, surveiller l’hydratation, et surveiller la fonction

rénale et la fonction cochléovestibulaire, même si le ry thme

optimal de ces surveillances n’est pas établi.


L’utilisation des diurétiques thiazidiques ou des diurétiques de

l’anse expose à des hyper uricémies. L’association avec un autre

médicament hyper uricémiant augmente ce risque.






;




















− etc.

• Addition de risques de crampes

Les diurétiques exposent à des crampes. Leur association avec

un autre médicament ayant cet effet indésirable majore ce risque.






− des laxatifs ;


− etc.


muscle :


− etc.




◾ Antagonismes d’effets

• Médicaments hypo glycémiants : effets diminués par

les diurétiques

Les diurétiques thiazidiques augmentent la glycémie, mais peu

aux doses habituelles (par exemple 12,5 mg par jour d’hydrochloro

thiazide).

Au cours d’essais cliniques, le taux de patients hyper tendus initialement

non diabétiques ayant sous traitement une hyper glycémie

à jeun (supérieure à 1,26 g/l) a été plus élevé sous diurétique

thiazidique que sous IEC ou in hibiteur calcique.

Mais en pratique, l’utilisation d’un diurétique thiazidique chez des

patients diabétiques traités a été étudiée dans de vastes essais

cliniques ayant démontré un bénéfice sur la morbimortalité. En

l’absence de microalbuminurie, l’effet préventif cardio vasculaire

des thiazidiques est comparable ou supérieur à celui d’autres

hypo tenseurs.

Les diurétiques de l’anse exposent aussi au risque d’hyper glycémie.

• Phénytoïne : effets du furosémide diminués

Une diminution de l’effet diurétique du furosémide pouvant

atteindre 50 % est observée sous phénytoïne.

• Sévélamer : effets du furosémide diminués

Une diminution de l’effet diurétique du furosémide est observée

en association avec le sévélamer.

• Mitotane : effets diminués par la spironolactone

La spironolactone diminue les effets du mitotane.

MESURE À PRENDRE. Avec un traitement par le mitotane,

mieux vaut ne pas associer la spironolactone et préférer

par exemple le triamtérène.

◾ Médicaments dont l’élimination rénale est

diminuée

De très nombreux médicaments sont éliminés par voie rénale.

Les effets des diurétiques sur la fonction rénale exposent à une

diminution de l’excrétion rénale de ces médicaments, avec un

risque de surdose. Parmi ces médicaments, certains exposent

à des conséquences cliniques graves lors d’une altération de la

fonction rénale.


• Lithium : surdose par les diurétiques

Augmentation de la lithémie, par diminution de l’élimination rénale

du lithium, avec risque de surdose.




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MESURE À PRENDRE. Pour les patients hyper tendus sous

lithium, mieux vaut ne pas associer le lithium avec un

diurétique, ni avec un IEC ou un sartan, étant donné le

risque de surdose grave et choisir un hypo tenseur avec risque

d’interaction moins grave : amlodipine, bêta bloquant, par exemple.

Sinon informer le patient de surveiller de près les signes de surdose

de lithium et la lithémie pour ajuster sa posologie, par

exemple deux fois par semaine jusqu’à obtention d’une lithémie

satisfaisante.

• Méthotrexate : surdose par les diurétiques

Les diurétiques exposent à une augmentation des effets indésirables,

notamment hémato logiques, du méthotrexate, par diminution

de son élimination rénale.


L’acidose lactique due à la metformine est parfois déclenchée par

une insuffisance rénale fonctionnelle. Les diurétiques exposent à

un risque d’insuffisance rénale fonctionnelle.

MESURE À PRENDRE. Un traitement par metformine

justifie toujours de surveiller la fonction rénale, de façon

à arrêter rapidement la metformine quand une insuffisance

rénale apparaît.

• Digoxine : surdose de digoxine

La digoxine est éliminée principalement sous forme inchangée

par voie rénale. Une diminution de la fonction rénale entraîne

une accumulation de digoxine avec un risque de surdose grave.

• Produits de contraste iodés : insuffisance rénale

aiguë par les diurétiques

Le risque d’insuffisance rénale aiguë auquel exposent les produits

de contraste iodés est majoré par la déplétion hydro sodée liée

aux diurétiques. Mieux vaut assurer une hydratation abondante

avant les examens radiologiques de ce type.

• Certains anti ary thmiques : surdose par les

diurétiques

L’insuffisance rénale fonctionnelle causée par les diurétiques

expose à un risque d’accumulation de certains anti ary thmiques

éliminés par voie rénale tels que la cibenzo line, le disopyramide,

le flécaïnide, le sotalol, la quinidine, l’hydro quinidine, la propafénone,

la mexilétine, etc.


cardiaque”

• Fibrates : surdose par les diurétiques


des fibrates.


◾ Interactions d’ordre pharmacocinétique avec

l’éplérénone

L’éplérénone est métabolisée par l’iso enzyme CYP 3A4 du cytochrome

P450.

• Inhibiteurs de l’iso enzyme CYP 3A4 : effets de l’éplérénone

augmentés


diminuent le métabo lisme de l’éplérénone, et exposent au risque



MESURE À PRENDRE. Mieux vaut éviter une telle association.

Si cette association est néanmoins réalisée, mieux

vaut diminuer la dose d’éplérénone et surveiller de près,

notamment la kalié mie et la fonction rénale, même si le ry thme

optimal de cette surveillance n’est pas établi.

• Éplérénone : sensible aux inducteurs enzymatiques

Les inducteurs enzymatiques augmentent le métabo lisme de l’éplérénone

et diminuent ses effets. À l’inverse, l’arrêt de l’inducteur



◾ Et aussi

• Spironolactone ou canrénone : dosages de digoxine

brouillés

La spironolactone et la canrénone perturbent parfois le dosage de

la digoxine, ce qui brouille l’interprétation des résultats. De plus,

la spironolactone diminue l’élimination de la digoxine et expose

à son accumulation.

• Diurétiques hypo kalié miants : augmentation des

effets indésirables de la digoxine

L’hypo kalié mie due aux diurétiques aggrave les conséquences

cliniques d’une intoxication digitalique.

• Hydrochloro thiazide : augmentation des concentrations

plasmatiques de topiramate

L’hydro chloro thiazide cause une augmentation des concentrations

plasmatiques de topiramate et de ses effets dose-dépendants.


artérielle

Certains médicaments diminuent la pression artérielle. En cas

d’association, ils augmentent ainsi l’effet des médicaments hypotenseurs.
















autonome) ;




nerveux autonome) ;

− etc.










− le minoxidil ;

− etc.









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− le diazoxide

− etc.














baclofène ;



valsartan ;






− etc.


Certains médicaments augmentent la pression artérielle. En cas

d’association, ils diminuent ainsi l’effet des médicaments hypotenseurs.





















la sibutramine ;



(IMAO) ;




− etc.




− les triptans ;


















− etc.







− les opioïdes ;





rosiglitazone ;



;


;








− etc.



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Groupe de sub stances - Echinocandines

Echinocandines

anidulafungine – caspofungine – micafungine



Les échinocandines sont des anti fongiques. Celles commercialisées

sont : la caspofungine, l’anidulafungine et la micafungine.

◾ Éléments du métabo lisme des échinocandines

La caspofungine est lentement métabolisée par hydro lyse

pepditique et N-acétylation. Elle persiste très longtemps

dans l’organisme, avec une demi-vie d’élimination plasmatique

de 40 à 50 heures.

L’anidulafungine est lentement métabolisée par hydro lyse pepditique.

Elle persiste très longtemps dans l’organisme avec une

demi-vie d’élimination plasmatique de 40 à 50 heures.

La micafungine est métabolisée par la COMT (catéchol-O-méthyltransférase)

et par des iso enzymes du cyto chrome P450. Sa

demi-vie d’élimination plasmatique est d’environ 15 heures.

◾ Profil d’effets indésirables des échinocandines

Le profil d’effets indésirables des échinocandines est surtout

constitué de :

• troubles digestifs : dia rrhées, nausées et vomissements ;

• céphalées, fièvres ;

• éruptions cutanées, œdèmes du visage, angio œdèmes liés à

un effet histaminolibérateur ;

• neutropénies, anémies ; et avec la micafungine : anémies

hémolytiques ;


• réactions anaphylactiques ;

• atteintes hépatiques, notamment avec la micafungine, dont

l’hépato toxicité est parfois mortelle ;

• etc.

◾ Tacrolimus : effets diminués par la caspofungine

La caspofungine diminue les concentrations plasmatiques du

tacrolimus.

◾ Médicaments aux effets augmentés par la

micafungine

La micafungine augmente les concentrations plasmatiques de la

nifédipine, de la ciclosporine, du sirolimus, de l’itraconazole et de

l’amphotéricine B, et leurs effets dose-dépendants.


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Les échinocandines exposent à des hypo kalié mies. L’association




La micafungine expose à des atteintes hépatiques graves. De

très nombreux médicaments et l’alcool exposent à une atteinte

hépatique. L’association avec un autre médicament ayant cet effet

majore le risque.


◾ Modification des concentrations plasmatiques de

la caspofungine

• Caspofungine : sensible à certains inducteurs

enzymatiques

Les inducteurs enzymatiques diminuent les concentrations plasmatiques

de la caspofungine.


• Ciclosporine : effets de la caspofungine augmentés

La ciclosporine augmente les concentrations plasmatiques de la

caspofungine, et donc ses effets.



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Groupe de sub stances - Époétines

Époétines

darbépoétine – époétine alfa – époétine bêta


→ “Patients sous facteur de croissance hémato poïétique”

Les époétines sont des facteurs de croissance érythrocytaire analogues

de l’érythropoïétine naturelle. L’époétine alfa, l’époétine

bêta , la darbépoétine, etc. diffèrent par leur glyco sylation. Elles

s’administrent par voie sous-cutanée ou voie intra veineuse.

En clinique, toutes les époétines sont semblables en termes d’efficacité

et d’effets indésirables.

◾ Éléments du métabo lisme des époétines

La demi-vie d’élimination plasmatique des époétines est de

l’ordre de 24 heures. Elle est allongée en cas d’insuffisance

rénale.

◾ Profil d’effets indésirables des époétines

Le profil d’effets indésirables des époétines est principalement

constitué de :

• hyper tensions artérielles, avec risque d’encéphalo pathies hyper -

tensives et de crises convulsives ;

• thrombo ses artérielles et veineuses et embolies d’autant plus

qu’il y a un excès de correction de l’anémie : infarctus du myocarde,

accidents vasculaires cérébraux, thrombo ses veineuses

profondes, embolies pulmonaires, etc. ;

• augmentations du nombre de plaquettes ;

• crises convulsives ;

• érythroblastopénies ;

• hyper kalié mies, hyper phosphatémies ;

• augmentations du risque de développement des cancers et

hémopathies malignes ;

• etc.

Les époétines augmentent la mortalité des patients cancéreux ou

insuffisants rénaux. La mortalité est corrélée à l’augmentation de

l’hémoglobinémie.

◾ Correction de l’anémie et ciclosporine : variation

de la ciclosporinémie

La ciclosporine est liée aux globules rouges et sa concentration

plasmatique est susceptible de varier avec l’hémato crite. La variation

est lente, parallèle à la correction de l’anémie.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut surveiller la ciclosporinémie

de plus près pendant un traitement par époétine,

et pendant les variations de l’anémie.

◾ Addition d’effets hyper tenseurs

Les époétines exposent à une augmentation de la pression artérielle,

parfois jusqu’à provoquer une leucoencéphalo pathie postérieure

réversible (alias encéphalo pathie hyper tensive).


le risque.

D’autre part, les époétines s’opposent aux traitements hypotenseurs.





















la sibutramine ;



(IMAO) ;




− etc.




− les triptans ;


















− etc.







− les opioïdes ;





rosiglitazone ;



;


;








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Groupe de sub stances - Époétines



− etc.

◾ Addition d’effets thrombo emboliques

Les époétines exposent à des accidents thrombo emboliques.


le risque.

D’autre part, les époétines diminuent l’efficacité des médicaments

anti thrombo tiques.





principalement :



















le pomalidomide ;







l’anémie ;




− etc.







− etc.


Les époétines exposent à des convulsions. L’association avec un

autre médicament qui abaisse le seuil de convulsions augmente

le risque de convulsions. D’autre part, les époétines s’opposent

aux traitements anti épileptiques.


Fiche E12a













brusque.






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◾ Addition d’effets hyper kalié miants

Les époétines exposent à des hyper kalié mies. L’association avec














;









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Groupe de sub stances - Estrogènes par voie vaginale

Estrogènes par voie vaginale 2018

estradiol – estriol – promestriène


→ “Patientes ménopausées”

En France, les estro gènes commercialisés pour une administration

vaginale sont l’estriol et le promestriène sous diverses formes. Un

anneau vaginal à base d’estradiol est aussi autorisé.

Les formes vaginales d’estro gènes exposent à des effets indésirables

locaux tels que candidoses, saignements, douleurs, sensations

de brûlure, démangeaisons, etc, des inconforts, des infections

et des pertes vaginales. Les risques liés à une utilisation continue

et prolongée sont mal connus, notamment sur l’endo mètre.

Des érosions et des ulcérations vaginales ont été rapportées,

ainsi que des adhérences à la paroi vaginale nécessitant parfois

un retrait chirurgical avec l’anneau à base d’estradiol.

Les estro gènes administrés par voie vaginale passent dans la

circulation générale et exposent aux mêmes effets indésirables

généraux que la voie orale. La quantité absorbée dépend notamment

de la dose d’estro gène administrée localement. Des effets

indésirables généraux ont été rapportés, en rapport avec l’imprégnation

estro génique : nausées, douleurs mammaires.

Le passage systémique de l’estro gène administré par voie intravaginale

expose aux effets indésirables généraux des estro gènes,

notamment des accidents thrombo emboliques artériels ou veineux

et des cancers du sein.

Sur les inter actions des estro gènes :


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Groupe de sub stances - Estroprogestatifs à dose contraceptive

Estroprogestatifs à dose contraceptive 2018

chlormadinone – cyprotérone – désogestrel – diénogest – drospirénone – estradiol – éthinylestradiol – étonogestrel – gestodène –

lévonorgestrel – nomégestro l – norelgestro mine – noréthistérone – norgestimate – norgestrel


→ “Patientes sous contraception”

Des progestatifs sont associés avec un estro gène, soit l’éthinylestradiol

soit l’estradiol, dans un but contraceptif. Ces progestatifs

sont : dérivés de la progestérone tels que la chlormadinone et

le nomégestro l ; ou dérivés de la 19-nortestostérone tels que le

lévonorgestrel, le désogestrel, l’étonogestrel, le gestodène, le diénogest,

la norelgestro mine, le norgestimate ; ou la drospirénone,

un analogue structural de la spironolactone..

Les contraceptifs estro progestatifs de premier choix sont des



Les estro progestatifs contenant de l’estradiol n’apportent pas

d’avantage.

+ Lire la section “Patientes sous estro progestatif à dose

contraceptive”

◾ Éléments du métabo lisme des estro gènes et des

progestatifs

Les estro gènes et les progestatifs sont largement métabolisés

dans le foie par divers systèmes enzymatiques. Une

grande partie de la dose administrée par voie orale n’atteint pas

la circulation générale du fait d’une dégradation rapide au niveau

hépatique.

Les progestatifs, notamment la drospirénone, sont métabolisés


Estrogènes et progestatifs sont de ce fait sensibles aux inducteurs

enzymatiques, qui exposent à un échec de la contraception.

◾ Profil d’effets indésirables des estro progestatifs

Le profil d’effets indésirables des estro progestatifs est principalement

constitué de :

• troubles digestifs, troubles cutanés (dont des acnés, des chloasmas),

rétentions d’eau, céphalées, dépressions, modifications

du poids, tensions mammaires, modifications de la libido, vaginites

dont des candidoses vaginales, irrégularités menstruelles

(saignements intermenstruels, aménorrhées, ménorragies) ;

• accidents thrombo emboliques artériels et veineux, et augmentations

de facteurs de risques cardio vasculaires ; hyper tensions

artérielles, intolérances au glucose, diabètes et hyper lipidémies.

Le risque thrombo embolique est plus élevé avec les estroprogestatifs

contenant un progestatif de troisième génération

tel que le gestodène ou le désogestrel, avec la drospirénone, et

avec les dispositifs trans dermiques contenant de la norelgestromine

ou l’anneau vaginal contenant de l’étonogestrel ;

• augmentations faibles du risque de cancers du col utérin et de

cancers du sein, contrebalancées par une diminution du risque

de cancers de l’ovaire et de l’endo mètre ;

• etc.

La drospirénone expose à des hyper kalié mies.

Des contraceptifs à base de progestatifs non associés sont aussi

utilisés.


◾ Des médicaments diminuent l’efficacité des

contraceptifs hormonaux

Une conséquence clinique majeure d’une inter action avec un

contraceptif hormonal est l’inefficacité, avec risque de survenue

d’une grossesse.

Les inter actions médicamenteuses aboutissant à une augmentation

des concentrations plasmatiques d’estro gène ou de progestatif

ont des conséquences cliniques bien moindres, que nous n’examinons

pas ici.

• Médicaments inducteurs enzymatiques : effet

contraceptif diminué


des estro progestatifs et des progestatifs et donc leur

élimination. La conséquence est une inefficacité, avec risque de

survenue d’une grossesse.














− etc.





contraceptif oral avec un inducteur enzymatique, et soit

choisir un médicament non inducteur, soit, quand le

médicament inducteur paraît irremplaçable, utiliser une autre

contraception efficace, en particulier de type mécanique.

• Topiramate, rufinamide : effet contraceptif diminué

Une diminution des concentrations plasmatiques d’éthinylestradiol

a été observée sous topiramate, et des observations de

saignements intermenstruels suggèrent un risque de diminution

de l’efficacité contraceptive. Le mécanisme supposé est un effet

inducteur enzymatique faible du topiramate.


Le rufinamide diminue la biodisponibilité des contraceptifs hormonaux,

compromettant leur efficacité.

• Bexarotène : effet contraceptif diminué

Le bexarotène est un inducteur potentiel du métabo lisme enzymatique,

et peut théoriquement réduire l’efficacité des contraceptifs

hormonaux.

• Exénatide et liraglutide : effet contraceptif diminué

L’exénatide et le liraglutide ralentissent la vidange gastrique et

exposent à une réduction de la biodisponibilité des contraceptifs

pris par voie orale.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut prendre le contraceptif

oral au moins 1 heure avant une injection d’exénatide.

• Antibiotiques : un faux problème

Des modifications de la flore bactérienne intestinale sont théoriquement

susceptibles de réduire l’efficacité contraceptive des

estro progestatifs. L’effet de la prise des anti biotiques à large



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spectre est mal étayé. Les quelques études cliniques disponibles

n’ont pas mis en évidence d’échec contraceptif attribuable à un

traitement anti biotique.

Une recommandation de prudence paraît excessive.

• Orlistat : effet contraceptif diminué

Les dia rrhées parfois abondantes provoquées par l’orlistat diminuent

l’absorption des contraceptifs hormonaux oraux.

• Prucalopride : effet contraceptif diminué

En cas de dia rrhée sévère causée par le prucalopride, un laxatif, la

biodisponibilité des contraceptifs oraux est réduite, ce qui expose

à la survenue d’une grossesse.

• Autres médicaments induisant des dia rrhées

abondantes

En cas de dia rrhée abondante provoquée par un médicament,

l’absorption des contraceptifs hormonaux oraux est diminuée.

• Fluconazole : effet contraceptif diminué

Le fluconazole augmente ou diminue les concentrations plasmatiques

des estro progestatifs et peut ainsi affecter l’effet contraceptif.

• Pérampanel : effet contraceptif diminué

Le pérampanel augmente le métabo lisme du lévonorgestrel, et

ainsi diminue l’efficacité de la contraception hormonale.

• Pour mémoire bocéprévir et télaprévir : effet

contraceptif diminué

Pour mémoire le bocéprévir et le télaprévir exposent à une diminution

des effets des contraceptifs hormonaux.

◾ Les contraceptifs hormonaux antagonistes de

l’effet d’autres médicaments

Les estro progestatifs ont des effets indésirables cardio vasculaires

(hyper tensions artérielles, accidents thrombo emboliques) et

métaboliques (hyper glycémies, hyper lipidémies).

Les progestatifs seuls exposent à un moindre risque d’effets indésirables

cardio vasculaires, d’hyper glycémies et d’hyper lipidémies.

• Antivitamine K : effets perturbés par les

estro progestatifs

Des observations d’augmentation ou de diminution de l’effet anticoagulant

ont été rapportées. Les contraceptifs estro progestatifs

augmentent le risque thrombo embolique auquel s’oppose l’antivitamine

K.

MESURE À PRENDRE. Sous anti vitamine K, mieux vaut

choisir une méthode contraceptive efficace non estroprogestative,

en particulier de type mécanique, ou un

contraceptif progestatif faiblement dosé, qui expose à un moindre

risque thrombo embolique (en évitant les progestatifs dits de

troisième génération tels que le désogestrel et le gestodène).

• Hypoglycémiants utilisés dans le diabète : effets perturbés

par les estro progestatifs

Certaines patientes diabétiques nécessitent de petits réajustements

de leur traitement hypo glycémiant lors d’un traitement hormonal

ou d’une contraception estro progestative, mais il n’est pas habituel

que l’équilibre du diabète soit sévèrement perturbé.

Les progestatifs non associés faiblement dosés semblent causer

moins d’effets sur la glycémie.

• Hypotenseurs : effets perturbés par les

estro progestatifs

L’hyper tension artérielle et les contraceptifs estro progestatifs sont

des facteurs de risque d’accidents cardio vasculaires qui s’ajoutent.

MESURE À PRENDRE. Chez les patientes hyper tendues,

mieux vaut choisir une méthode contraceptive efficace

non estro progestative. Un progestatif faiblement dosé est

une contraception acceptable en cas d’hyper tension artérielle.

• Hypolipidémiants : effets perturbés par les

estro progestatifs

L’hyper lipidémie est un effet indésirable des contraceptifs hormonaux,

qui s’opposent ainsi à l’effet des hypo lipidémiants.

D’autre part la colestyramine perturbe l’absorption digestive des

contraceptifs oraux.

MESURE À PRENDRE. Chez les patientes ayant une hypercholestérolémie,

mieux vaut choisir une méthode

contraceptive efficace non estro progestative et surveiller

attentivement la cholestérolémie.

• Ulipristal : antagonisme des effets des contraceptifs

hormonaux par l’ulipristal

L’ulipristal se lie au récepteur de la progestérone avec une forte

affinité et diminue l’activité des contraceptifs hormonaux estroprogestatifs

et progestatifs.


• Addition d’effets thrombo emboliques

Les contraceptifs hormonaux causent parfois des thrombo ses.


le risque.



principalement :



















le pomalidomide ;







l’anémie ;




− etc.

• Addition d’effets hyper glycémiants

Les contraceptifs hormonaux augmentent la glycémie. L’association




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:



surrénaliennes ;


− etc.


Les contraceptifs hormonaux exposent à des augmentations de la

pression artérielle. L’association avec un autre médicament ayant






















la sibutramine ;



(IMAO) ;




− etc.




− les triptans ;


















− etc.







− les opioïdes ;





rosiglitazone ;



;


;








− etc.


sodium et d’eau

Les estro progestatifs exposent à des rétentions de sodium et

d’eau. L’association avec un autre médicament ayant cet effet

majore le risque.






− les opioïdes ;





rosiglitazone ;











− etc.

• Addition d’effets hyper lipidémiants

Les contraceptifs hormonaux exposent à des hyper lipidémies.


le risque.


:







le temsirolimus ;













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;


;

− etc.

◾ Les contraceptifs hormonaux modifient l’effet

d’autres médicaments par inter action d’ordre

pharmacocinétique

Les contraceptifs hormonaux modifient aussi parfois les effets

d’autres médicaments. Par un effet in hibiteur, ils diminuent

l’élimination des médicaments qui subissent un métabo lisme

oxydatif. Par un effet inducteur, ils augmentent l’élimination des

médicaments qui subissent une glucurono conjugaison.

Pour certains médicaments, des observations d’augmentation ou

de diminution de leur effet ont été rapportées. On n’en connaît

pas toujours le mécanisme, et l’ampleur clinique est variable.

• Lamotrigine : effets diminués par les

estro progestatifs

L’association éthinylestradiol + lévonorgestrel réduit de moitié en

moyenne les concentrations plasmatiques de lamotrigine, avec

un risque de crise d’épilepsie.

Par ailleurs, des augmentations des concentrations plasmatiques

de lamotrigine ont été observées lors d’une association avec une

contraception progestative non associée à un estro gène.

MESURE À PRENDRE. Des ajustements considérables des

doses de lamotrigine sont justifiés pour certaines patientes,

jusqu’à parfois doublement de la dose de lamotrigine

après l’instauration de la contraception, puis réduction lors de

l’arrêt de la contraception. Une alternative est de choisir une

contraception non hormonale si le traitement par lamotrigine est

satisfaisant par ailleurs.

• Acide valproïque : effets diminués par les

estro progestatifs

L’éthinylestradiol diminue les concentrations plasmatiques d’acide

valproïque et diminue ses effets.

• Paracétamol, morphine : effets diminués par les

estro progestatifs

Une augmentation de l’élimination du paracétamol et de la morphine

a été rapportée sous estro progestatif.

• Hormones thyroïdiennes : effets diminués par les

estro progestatifs

Les estro progestatifs diminuent la fraction libre (fraction active)

des hormones thyroïdiennes, par une augmentation de la thyroglobuline,

protéine porteuse.

MESURE À PRENDRE. Une augmentation de la dose de

lévothyroxine est parfois justifiée, ajustée selon les dosages

de la TSH.

• Benzodiazépines : effets modifiés par les

estro progestatifs

Avec les estro progestatifs, on observe une augmentation ou une

diminution de l’élimination de la benzo diazépine, selon les cas.

• Effets d’autres médicaments augmentés par les

estro progestatifs : corti coïdes, ciclosporine,

tacrolimus, ropinirole, sélégiline, théophylline et

roflumilast

L’augmentation des concentrations plasmatiques des corti coïdes,

de la ciclosporine, du tacrolimus, du ropinirole, de la sélégiline,

de la théophylline et du roflumilast expose à une augmentation



chroniques”

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut informer la patiente et

assurer une surveillance clinique et éventuellement des

dosages plasmatiques.

◾ Drospirénone : risque d’hyper kalié mie

La drospirénone est un progestatif dérivé de la spironolactone

qui expose à des hyper kalié mies, particulièrement en cas d’association

avec un autre médicament hyper kalié miant ou un

médicament in hibant son métabo lisme par l’iso enzyme CYP 3A4














;













− etc.



principalement :








l’isavuconazole ;











l’idélalisib ;




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le fosaprépitant ;





− etc.

MESURE À PRENDRE. La drospirénone est un progestatif

sans avantage établi sur des progestatifs anciens beaucoup

mieux connus. Elle expose par ailleurs à un risque accru

de thrombo se. Mieux vaut choisir un contraceptif hormonal ne

comportant pas de drospirénone mais plutôt du lévonorgestrel.

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Groupe de sub stances - Estroprogestatifs à dose sub stitutive

Estroprogestatifs à dose sub stitutive

chlormadinone – cyprotérone – diénogest – drospirénone – dydrogestérone – estradiol – estriol – lévonorgestrel – médrogestone –

médroxyprogestérone – nomégestro l – noréthistérone – progestérone – promégestone




Le traitement hormonal sub stitutif de la ménopause associe une

faible dose d’estro gène, destinée à soulager les sym ptômes de

la réduction de la production d’estro gènes liée à la ménopause,

avec un progestatif, destiné à contrebalancer l’effet cancérogène

des estro gènes sur l’utérus.

L’estradiol, un estro gène est associé avec la progestérone ; ou

avec un progestatif dérivé de la progestérone tel que la chlormadinone,

la cyprotérone, la dydrogestérone, la médrogestone,

la médroxyprogestérone, le nomégestro l, la promégestone ; ou

avec un dérivé de la 19-nortestostérone tel que le diénogest, la

noréthistérone, le lévonorgestrel ; ou avec un analogue structural

de la spironolactone : la drospirénone.

◾ Éléments du métabo lisme des estro progestatifs

Les estro gènes et les progestatifs sont largement métabolisés

dans le foie par divers systèmes enzymatiques. Une

grande partie de la dose administrée par voie orale n’atteint pas

la circulation générale, du fait d’une dégradation rapide au niveau

hépatique.

Ils sont de ce fait sensibles aux inducteurs enzymatiques.

◾ Profil d’effets indésirables des estro progestatifs

sub stitutifs de la ménopause

Le profil d’effets indésirables des associations estroprogestatives

sub stitutives de la ménopause est principalement

constitué de :

• tensions mammaires et saignements utérins irréguliers ;

• troubles cardio vasculaires : thrombo ses veineuses profondes,

accidents vasculaires cérébraux, insuffisances coronariennes,

angors et infarctus du myo carde ;

• cancers du sein, cancers de l’ovaire ;

• cancers de l’endo mètre liés aux estro gènes en l’absence de

progestatif associé, chez les femmes non hystérectomisées ;

• méningiomes ;


• lithiases biliaires ;

• démences ;


• pancréatites, conséquences d’hyper triglycéridémies ;

• syndromes de sevrage lors de l’arrêt associant les sym ptômes

de la ménopause, bouffées de chaleurs et sueurs nocturnes ;

• etc.

Les estro gènes par voie vaginale exposent à des effets indésirables

locaux tels que candidoses, saignements, douleurs, sensations de

brûlure, démangeaisons, etc., et aux mêmes effets indésirables

généraux que la voie orale, dépendant de la quantité absorbée.

+ Lire “Estrogènes par voie vaginale” (sub stances)

Une diminution d’efficacité expose à une résurgence des symptômes

de la ménopause, à des saignements irréguliers qui font

évoquer un cancer de l’endo mètre et conduisent à des examens

complémentaires inutiles.

◾ Des additions d’effets indésirables

• Addition d’effets indésirables

L’association d’une hormonothéra pie sub stitutive de la ménopause

avec un autre médicament susceptible de provoquer une hyper -

tension artérielle, des thrombo ses, une hyper lipidémie ou une

hyper glycémie, des accidents cardio vasculaires ischémiques ou

des cancers du sein, majore les risques.

• Addition de risque d’incontinence urinaire

Il s’y ajoute un risque d’incontinence urinaire, majoré par l’association

avec un autre médicament qui expose à cet effet indésirable.

+ Lire la fiche E22c “Incontinences d’urine médicamenteuses”


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◾ Peu d’interactions d’ordre pharmacocinétique

avec des conséquences cliniques

Les inter actions des traitements hormonaux sub stitutifs de la

ménopause sont voisines de celles de la contraception hormonale :


Les conséquences cliniques sont en général moins marquées. Les

doses hormonales sont moins élevées que pour la contraception

hormonale, avec souvent une influence moindre sur les traitements

associés.



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Groupe de sub stances - Facteurs de croissance granulocytaire : filgrastim, etc.

Facteurs de croissance granulocytaire : filgrastim, etc.

filgrastim – lénograstim – pegfilgrastim


→ “Patients sous facteur de croissance hémato poïétique”

Les facteurs de croissance granulocytaire, alias Granulocyte Colony

Stimulating Factor (G-CSF), alias grastim, filgrastim, pegfilgrastim

et lénograstim, stimulent la production de neutrophiles. Ils s’administrent

par voie sous-cutanée ou intra veineuse.

◾ Éléments du métabo lisme des facteurs de

croissance granulocytaire

La demi-vie d’élimination plasmatique du filgrastim après

injection sous-cutanée est de l’ordre de 3 heures. Celle de

la forme pégylée est de 15 à 80 heures.

Son élimination augmente avec l’augmentation du nombre des

neutrophiles, de telle sorte que la demi-vie diminue parallèlement

à la correction de la neutropénie.

La demi-vie d’élimination plasmatique du lénograstim après

injection sous-cutanée est de l’ordre de 3 à 4 heures. Elle diminue

en cas d’injections répétées.

◾ Profil d’effets indésirables des facteurs de

croissance granulocytaire

Le profil d’effets indésirables des facteurs de croissance

granulocytaire est principalement constitué de :

• sym ptômes pseudo grippaux ;

• réactions aux points d’injections ;

• douleurs osseuses et articulaires ;

• dysuries ;


• splénomégalies, ruptures de rate ;

• etc.

Et aussi :

• réactions d’hyper sensibilité ;

• hyper uricémies ;

• aortites ;

• vascularites cutanées et syndromes de Sweet (rares) ;

• syndromes de fuite capillaire ;

• glomérulonéphrites ;

• aggravations de polyarthrites rhumatoïdes ;

• etc.

In vitro, les facteurs de croissance granulocytaire stimulent la

croissance de cellules myéloïdes ; on ne sait pas dans quelle

mesure cet effet a des conséquences chez les patients atteints de

syndrome myélodysplasique ou de leucémie myéloïde. Le risque

de développement d’un clone de cellules myéloïdes malignes ne

peut être exclu chez des donneurs sains.












le céritinib ;


lénograstim ;











;


− etc.


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◾ Cytotoxiques concomitants : accentuation de la

myélodépression

Les cellules souches stimulées par un facteur de croissance granulocytaire

se divisent rapidement et sont particulièrement sensibles

à l’effet des cyto toxiques, avec accentuation de la myélodépression.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut administrer les facteurs

de croissance granulocytaire à distance, après la

chimiothéra pie cyto toxique.

◾ Bléomycine, cyclophosphamide et autres :

addition de risques de pneumo pathie interstitielle

Les facteurs de croissance granulocytaire exposent à des pneumopathies

interstitielles. L’association avec un autre médicament




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Groupe de sub stances - Fibrates

Fibrates

bézafibrate – ciprofibrate – fénofibrate – gemfibrozil


→ “Patients ayant une hyper lipidémie”

Les fibrates sont des hypo lipidémiants. Ce sont des activateurs

des PPAR- (peroxisome proliferator-activated receptor - ) et

in hibiteurs de la synthèse du cholestérol et des acides biliaires,

ils augmentent la sécrétion du cholestérol dans la bile.

Ceux principalement utilisés sont le bézafibrate, le ciprofibrate,

le fénofibrate et le gemfibrozil.

◾ Éléments du métabo lisme des fibrates

Le bézafibrate, le ciprofibrate, le fénofibrate et le gemfibrozil

sont éliminés surtout dans les urines, sous forme inchangée

et sous forme de métabolites glucurono conjugués.

Le gemfibrozil est un in hibiteur des iso enzymes CYP 2C8, CYP 2C9,

CYP 2C19, CYP 1A2 du cyto chrome P450. Il in hibe les enzymes de

la glucurono conjugaison UGTA1 et UGTA3 et les transporteurs

d’anions organiques notamment l’OATP1B1.

Le fénofibrate est un in hibiteur des iso enzymes CYP 2C9, CYP 2C19

et CYP 2A6 du cyto chrome P450.

◾ Profil d’effets indésirables des fibrates

Le profil d’effets indésirables des fibrates est principalement

constitué de :

• troubles digestifs fréquents, troubles du goût ;

• crampes, atteintes musculaires et rhabdomyo lyses, synovites,

arthralgies ;

• céphalées, sensations vertigineuses, neuro pathies périphériques,

paresthésies, fatigues, visions troubles, insomnies,

impuissances, dépressions ;

• éruptions cutanées, prurits, photosensibilisations, alopécies ;

• etc.

Et aussi :

• thrombo pénies, anémies, leucopénies ;

• hypo glycémies ;

• augmentations des transaminases, hépatites ;


• insuffisances rénales aiguës et chroniques, le gemfibrozil semblant

peu ou pas impliqué ;

• fibrillations auriculaires pour le gemfibrozil ;

• pneumo pathies interstitielles, fibroses pulmonaires ;

• etc.

Un essai à long terme a montré une surmortalité sous clofibrate,

liée à plusieurs maladies, dont des cancers.

◾ Addition d’effets indésirables musculaires

Les fibrates exposent à des rhabdomyo lyses. Leur association,

en particulier avec les statines, l’ézétimibe et l’acide nicotinique

majore le risque.

Divers autres médicaments peuvent aussi causer une atteinte

musculaire.


Le gemfibrozil augmente les concentrations plasmatiques de rosuvastatine

et le risque de ses effets indésirables, dose-dépendants.

MESURE À PRENDRE. En cas d’effet jugé insuffisant d’une

statine en monothéra pie, l’association avec un fibrate

expose à un risque accru de rhabdomyo lyse, y compris

avec le gemfibrozil, le fibrate le mieux évalué sur la morbimortalité.

Quand cette association est choisie malgré ce risque, après

information du patient, la dose est à augmenter lentement, avec

beaucoup de prudence, en assurant une surveillance clinique et

biologique de l’activité CPK sérique et de la créatininémie, et en

révisant régulièrement l’intérêt du traitement.

◾ Les fibrates augmentent les effets d’autres

médicaments

• Antivitamine K : effets augmentés par les fibrates

Associer un fibrate avec un anti vitamine K expose à des augmentations

de l’INR avec saignements.


surveiller l’INR lors de l’introduction du fibrate, d’un

changement de dose du fibrate ou à son arrêt, pour adapter

la dose de l’antivitamine K.

• Hypoglycémiants oraux : effets augmentés par les

fibrates

Les fibrates ont un effet hypo glycémiant. Des hypo glycémies ont

été rapportées lors de l’ajout d’un fibrate, tel que le bézafibrate,

le ciprofibrate, le fénofibrate ou le gemfibrozil, à des hypoglycémiants

oraux.

Des hypo glycémies aux conséquences cliniques graves ont été

rapportées lors de l’association de gemfibrozil avec le répaglinide.

Le gemfibrozil augmente les concentrations plasmatiques

de la rosiglitazone et de la pioglitazone, et allonge leur demi-vie

d’élimination plasmatique.

Le mécanisme évoqué est d’ordre pharmacocinétique par un

effet in hibiteur du gemfibrozil sur l’iso enzyme CYP 2C8 du cytochrome

P450.


MESURE À PRENDRE. Mieux vaut ne pas effectuer des

associations particulièrement à risques, telles que répaglinide,

rosiglitazone ou pioglitazone + gemfibrozil. Si

malgré les risques et après information du patient, une association

d’un hypo glycémiant oral avec un fibrate est choisie, mieux vaut

choisir un hypo glycémiant mieux évalué et avec moins de risques

d’interactions que le répaglinide et les glitazones, surveiller la

glycémie et adapter la dose de l’hypo glycémiant.

• Ciclosporine : effets augmentés par les fibrates

Les fibrates exposent à une surdose de ciclosporine et à une augmentation

de la créatininémie, avec addition d’effets indésirables

musculaires.

MESURE À PRENDRE. Si une association de ciclosporine

avec un fibrate est choisie malgré les risques et après

information du patient, mieux vaut surveiller de près la

ciclosporinémie et la créatininémie.

• Ézétimibe : addition de risques de lithiase biliaire

Les fibrates et l’ézétimibe exposent à la formation de lithiases

biliaires. Leur association majore le risque.

• Bexarotène : effets augmentés par le gemfibrozil

Une forte augmentation des concentrations plasmatiques du bexarotène

a été observée lors d’une association avec le gemfibrozil.



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Groupe de sub stances - Fibrates


effets augmentés par le gemfibrozil

Le gemfibrozil est un in hibiteur de l’iso enzyme CYP 2C8 du cytochrome

P450. Il augmente les effets des médicaments métabolisés













: l’eltrombopag ;




− etc.

◾ Insuffisance rénale : effets indésirables des

fibrates augmentés

Les fibrates sont éliminés par voie rénale. Une diminution de la

fonction rénale entraîne leur accumulation avec augmentation de

la fréquence de leurs effets dose-dépendants.









rénale organique.

MESURE À PRENDRE. Diurétiques, AINS, IEC, sartans et

de façon générale les médicaments exposant à un risque

d’insuffisance rénale, particulièrement s’ils sont associés

entre eux, exposent à une surdose de fibrate. Mieux vaut alors,

si l’association avec un fibrate est choisie malgré ce risque, informer

le patient et assurer une surveillance renforcée de la fonction

rénale et des signes de surdose (douleurs musculaires, etc.).

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Groupe de sub stances - Fluoropyrimidines orales : capécitabine, etc.

Fluoropyrimidines orales : capécitabine, etc. 2018

capécitabine – giméracil – otéracil – tégafur – tipiracil – trifluridine – uracil


+ Voir aussi “fluoro uracil intra veineux” (sub stances)



→ “Patients ayant un cancer colorectal”

La capécitabine et le tégafur sont des précurseurs du fluoro uracil.

Le tipiracil est un in hibiteur de la thymidine phosphorylase, enzyme

qui participe au métabo lisme de la trifluridine. Son association à

la trifluridine augmente la biodisponibilité de celle-ci.

L’uracil et le giméracil sont des in hibiteurs de la dihydro pyrimidine

déshydro génase (DPD), la principale enzyme du catabolisme du

fluoro uracil. Leur association au tégafur augmente la biodisponibilité

du fluoro uracil. L’otéracil est un in hibiteur de l’orotate

phosphoribosyltransférase, une enzyme qui a un rôle dans les

effets indésirables digestifs du fluoro uracil. Pour mémoire, les

associations tégafur + uracil et tégafur + giméracil + otéracil ne

sont pas commercialisées en France.

◾ Éléments du métabo lisme de la capécitabine, de

la trifluridine et du tégafur

La capécitabine est transformée en 5-déoxy-5-fluoro cytidine

puis en 5-déoxy-5-fluoro uridine et ensuite en fluoro uracil.

En cas d’insuffisance rénale, une accumulation de 5-déoxy-5-

fluoro uridine survient et une augmentation de la gravité des

effets indésirables semble corrélée à la fonction rénale. La dose

de capécitabine est à adapter selon la clairance de la créatinine,

et la capécitabine est à éviter en cas d’insuffisance rénale sévère.

Par voie orale, la biodisponibilité de la trifluridine est très faible.

Elle est fortement et rapidement métabolisée en métabolites inactifs

au niveau digestif et hépatique par une enzyme, la thymidine

phosphorylase.

Le tipiracil est en partie éliminé par voie urinaire. C’est un substrat

des transporteurs de cations organiques (OCT2).

Le tégafur est transformé en fluoro uracil. Le rein intervient peu ou

pas dans l’élimination du tégafur ou de ses métabolites.


◾ Profil d’effets indésirables de la capécitabine, de

la trifluridine et du tégafur

Le profil d’effets indésirables de la capécitabine et du tégafur

+ uracil est semblable à celui du fluoro uracil, auquel

s’ajoutent quelques particularités. Les effets indésirables prévisibles

de la trifluridine sont ceux des fluoro pyrimidines, telles que le

fluoro uracil et la capécitabine.

Les patients présentant une activité faible ou une absence d’activité

de la dihydro pyrimidine déshydro génase (DPD), une enzyme

impliquée dans la dégradation du fluoro uracil, sont exposés à des

risques accrus d’effets indésirables graves, engageant le pronostic

vital, provoqués par la capécitabine ;


Les associations à doses fixes trifluridine + tipiracil et tégafur +

autre in hibiteur enzymatique ne permettent pas de différencier les

effets indésirables des fluoro pyrimidines de ceux des in hibiteurs

des enzymes du métabo lisme de celles-ci.

• Effets indésirables communs des cyto toxiques :

• effets indésirables communs des cyto toxiques. Les effets indésirables

aigus fréquents des cyto toxiques sont des nausées-vomissements.

La plupart des cyto toxiques administrés par voie

veineuse sont irritants localement.

Divers effets indésirables des cyto toxiques sont liés à une

destruction de cellules qui n’est pas limitée aux cellules cancéreuses.

Ils sont tératogènes et fœtotoxiques. Les effets sont

d’autant plus intenses que les cellules se divisent rapidement :

• neutropénies et agranulocyto ses, thrombo pénies puis plus tardivement,

anémies, par atteinte des tissus hémato poïétiques ;

• stomatites et mucites, dia rrhées, par atteinte des muqueuses

digestives ;

• alopécies ;

• azoospermies transitoires ou définitives, aménorrhées transitoires

ou permanentes, stérilités, ménopauses précoces, par

atteinte des gonades ;

• hyper kalié mies et autres troubles hydro électro lytiques et

insuffisances rénales aiguës, du fait de la destruction rapide

d’un grand nombre de cellules ;

• altération de la cicatrisation ;

• immuno dépression ;

• effets cancérogènes à long terme ;

+ Lire le chapitre 1-1 “Patients sous anti tumoraux cytotoxiques

(généralités)”

• etc.

• Avec la capécitabine :

• les érythrodysesthésies palmoplantaires sont plus fréquentes

que sous fluoro uracil ;

• des éruptions cutanées dont des syndromes de Stevens-Johnson

et des syndromes de Lyell ;

• les hyper bilirubinémies sont plus fréquentes que sous fluorouracil

;

• les neutropénies graves sont moins fréquentes que sous

fluoro uracil ;

• des hypo calcémies et des hyper calcémies ont été rapportées ;

• des encéphalo pathies toxiques ;

• Les patients présentant une activité faible ou une absence

d’activité de la dihydro pyrimidine déshydro génase (DPD), une

enzyme impliquée dans la dégradation du fluoro uracil, sont

exposés à des risques accrus d’effets indésirables graves,

engageant le pronostic vital ou d’évolution fatale provoqués

par la capécitabine ;

• etc.

• Avec la trifluridine + tipiracil :

• des neutropénies avec un surcroît d’infections, des anémies

graves et des thrombo pénies ;

• des troubles digestifs : nausées, vomissements, dia rrhées,

diminutions de l’appétit ;

• des colites graves ont été rapportées ;

• des thrombo embolies veineuses, des embolies pulmonaires ;

• des pneumo pathies interstitielles, parfois mortelles ;

• des troubles rénaux : protéinuries, insuffisances rénales aiguës ;

• une absence de surcroît de syndromes mains-pieds, à la différence

de la capécitabine ;

• etc.

• Avec le tégafur + uracil ou tégafur + giméracil +

otéracil :

• la toxicité digestive est souvent dose-limitante ;

• les érythrodysesthésies palmoplantaires sont rares ;

• les hyper bilirubinémies sont plus fréquentes que sous fluorouracil

; des hépatites fulminantes ont été rapportées ;

• les troubles neuro logiques centraux sont plus fréquents que

sous fluoro uracil ;

• des œdèmes périphériques et des dyspnées sont fréquents ;



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• les neutropénies graves et les stomatites sont moins fréquentes

que sous fluoro uracil ;

• etc.

◾ Les inter actions communes aux cyto toxiques

Au sujet des inter actions avec les médicaments qui exposent à des

atteintes hémato logiques, des troubles de la cicatrisation et des

thrombo ses ; les médicaments immuno dépresseurs ; les médicaments

inducteurs et in hibiteurs enzymatiques ; les vaccins vivants

atténués ; les anti vitamine K ; la phénytoïne et la fosphénytoïne,

et de nombreux médicaments pris par voie orale :

+ Lire la section “Des inter actions communes aux cytotoxiques”

◾ Les inter actions communes avec les fluoropyrimidines

Les inter actions médicamenteuses de la capécitabine et du tégafur

sont semblables à celles du fluoro uracil.


Les inter actions médicamenteuses de l’association trifluridine +

tipiracil sont encore mal connues.

◾ Médicaments qui diminuent la fonction rénale :

effets indésirables de la capécitabine et de la

trifluridine augmentés


rénale qui exposent à une augmentation des effets indésirables

de la capécitabine.

Le tipiracil est éliminé par le rein. En cas d’insuffisance rénale,

son accumulation conduit à une in hibition plus marquée du

métabo lisme de la trifluridine et une augmentation de ses effets

indésirables.







































l’oxaliplatine ;














− etc.









secondaires







MESURE À PRENDRE. Mieux vaut éviter la capécitabine

et l’association trifluridine + tipiracil en cas d’insuffisance

rénale et préférer le fluoro uracil avec prudence, en surveillant

de près les effets indésirables.

◾ Trifluridine + tipiracil : inter actions d’ordre

pharmacocinétique

• Zidovudine : compétition enzymatique avec la

trifluridine

Pour être active, la trifluridine est phosphorylée par une enzyme, la

thymidine kinase. Certains anti rétro viraux, tels que la zidovudine

ou la stavudine, sont aussi phosphorylés par cette enzyme pour

avoir une activité anti virale. Une compétition entre la trifluridine

et ces sub stances vis-à-vis de cette enzyme expose à un risque de

diminution de l’efficacité de l’un ou des deux médicaments associés.

• Inhibiteurs des transporteurs de cations organiques :

effets de trifluridine + tipiracil augmentés

Le tipiracil est un substrat des transporteurs de cations organiques

OCT2. L’association avec un médicament in hibiteur des transporteurs

de cations organiques expose à une accumulation du

tipiracil, avec le risque d’augmenter les effets indésirables de la

trifluridine suite à l’in hibition plus marquée de son métabo lisme.










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palbociclib ;







;

− etc.

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Groupe de sub stances - Fluoroquinolones

Fluoroquinolones

ciprofloxacine – énoxacine – lévofloxacine – loméfloxacine – moxifloxacine – norfloxacine – ofloxacine – péfloxacine






Les fluoro quinolones forment un groupe relativement homogène

d’antibiotiques à large spectre, plus large que celui des quinolones

de “première génération” et avec une pharmacocinétique

permettant en général une utilisation efficace dans des infections

systémiques. Ce sont la ciprofloxacine, la lévofloxacine, la loméfloxacine,

la moxifloxacine, la norfloxacine, l’ofloxacine et pour

mémoire l’énoxacine..

Des effets indésirables graves tels que des syndromes de Lyell,

des torsades de pointes et des hépatites fulminantes rendent la

balance bénéfices-risques de la moxifloxacine défavorable.

◾ Éléments du métabo lisme des fluoro quinolones

La plupart des fluoro quinolones sont éliminées par voie

rénale.

Certaines fluoro quinolones telles que la ciprofloxacine, et aussi

la norfloxacine, l’ofloxacine, pour mémoire l’énoxacine et la

péfloxacine, sont des in hibiteurs de l’iso enzyme CYP 1A2 du

cyto chrome P450.

◾ Profil d’effets indésirables des fluoro quinolones

Le profil d’effets indésirables des fluoro quinolones est













• tendinopathies avec ruptures tendineuses y compris en monodose

ou par voie auriculaire ;

• effets indésirables neuro psychiques : céphalées, sensations vertigineuses,

insomnies, convulsions, confusions, hallucinations,

tentatives de suicide, diplopies ;


• troubles musculosquelettiques persistants ;

• neuro pathies périphériques ;


torsades de pointes, malaises, syncopes et morts subites par

fibrillation ventriculaire particulièrement avec la moxifloxacine ;

• etc.

Et aussi :

• hypo glycémies et hyper glycémies ;

• lésions articulaires observées chez des animaux en période de

croissance, qui ont conduit par prudence à restreindre l’utilisation

chez les enfants, les adolescents et pendant la grossesse

et l’allaitement ;


• cristalluries en cas d’urine à pH neutre ou alcalin (ciprofloxacine) ;

• atteintes hépatiques et réactions cutanées bulleuses pour la

moxifloxacine ;

• colites pseudo membraneuses ;

• etc.

Un risque de décollement de rétine est évoqué, ainsi que des

anévrismes, des dissections aortiques et des syndromes du canal

carpien.

Au premier trimestre de grossesse, la norfloxacine et la ciprofloxacine

sont les fluoro quinolones les plus étudiées et les données

ne montrent pas de signal notable. Aux deuxième et troisième

trimestres de grossesse et près de la naissance, les fluoro quinolones

exposent peut-être à des lésions articulaires. Les fluoro quinolones

exposent les fœtus déficitaires en glucose-6-phosphate-déshydrogénase

(G6PD) à des hémolyses.


• Addition d’effets indésirables neuro psychiques

Une augmentation de l’incidence des effets indésirables neuropsychiques

des fluoro quinolones a été observée lors de l’association

avec certains anti -inflammatoires non stéroïdiens (AINS).

• Addition de risques de convulsion


Fiche E12a













brusque.







nécessaires. Cependant, l’addition de médicaments abaissant

le seuil de convulsion aboutit parfois à des convulsions. Chez

un patient épileptique connu, il est préférable de ne pas déséquilibrer

un traitement anti épileptique satisfaisant par l’ajout

d’un médicament qui abaisse le seuil de convulsion. Le plus

souvent, il vaut mieux choisir un médicament d’efficacité voisine

et n’abaissant pas le seuil de convulsion. Quand néanmoins un

médicament abaissant le seuil de convulsion est introduit, une

surveillance et une adaptation du traitement anti épileptique sont

à envisager. La résurgence de crises d’épilepsie doit faire notamment

rechercher l’introduction récente d’un médicament qui

abaisse le seuil de convulsion.



le risque.



Les fluoro quinolones sont photosensibilisantes. L’association avec




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;







notamment ;

− etc.


Des fluoro quinolones, surtout la moxifloxacine, exposent à un

allongement de l’intervalle QT de l’électrocardio gramme, et

exposent à des troubles du ry thme ventriculaire graves, notamment

des torsades de pointes. L’association avec un autre médicament











;






la spiramycine ;






;


− etc.

MESURE À PRENDRE. La moxifloxacine est un anti biotique

à écarter des soins. Pour les autres fluoro quinolones, la

gravité des torsades de pointes justifie des mesures préventives.

Mieux vaut rechercher les autres facteurs de risques de

torsades de pointes (hypo kalié mie, bradycardie, médicaments,

etc.) afin de réduire ce risque autant que possible.

• Addition de risques de colite pseudo membraneuse

Les fluoro quinolones exposent à des colites pseudo membraneuses.


ce risque.














paclitaxel ;



− etc.

• Corticoïdes : aggravations de tendinopathies

Une cortico théra pie, y compris inhalée, augmente le risque

d’atteintes tendineuses liées aux fluoro quinolones. L’association

avec un autre médicament ayant cet effet majore aussi le risque.



principalement :


auriculaire ;

− les statines ;


− etc.

• Hypoglycémiants : hypo glycémies

Les fluoro quinolones exposent à des hypo glycémies, ce qui

majore l’effet des hypo glycémiants utilisés dans le diabète. L’effet

hypo glycémiant du glibenclamide est parfois augmenté par la

ciprofloxacine et la norfloxacine.

• Ciclosporine : néphrotoxicité augmentée par les

fluoro quinolones

L’association d’une fluoro quinolone avec la ciclosporine augmente

le risque de toxicité rénale de la ciclosporine.

◾ Des médicaments diminuent l’élimination rénale

des fluoro quinolones

• Des médicaments diminuent la fonction rénale

La plupart des fluoro quinolones sont éliminées sous forme inchangée

par voie rénale. Une altération de la fonction rénale produit

une accumulation des fluoro quinolones éliminées par voie rénale,

et donc expose à une augmentation des effets dose-dépendants.

D’autre part, les fluoro quinolones exposent aussi à une altération

de la fonction rénale.


rénale qui exposent à une diminution de l’excrétion rénale des

fluoro quinolones ou une addition d’effets indésirables rénaux.




et pour mémoire l’aliskirène exposent à une insuffisance rénale

fonctionnelle par divers mécanismes.


rénale organique.


• Probénécide, et autres médicaments qui diminuent

l’excrétion tubulaire surdose de fluoro quinolone

Le probénécide diminue l’excrétion rénale des fluoro quinolones

et augmente leur concentration plasmatique.




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de médicaments métabolisés par l’iso enzyme

CYP 1A2

Certaines fluoro quinolones sont des in hibiteurs de l’iso enzyme

CYP 1A2 du cyto chrome P450 : la ciprofloxacine, la norfloxacine,

l’ofloxacine, pour mémoire l’énoxacine et la péfloxacine. Cependant,

la lévofloxacine ne semble pas causer de modifications de

la pharmacocinétique de la théophylline et n’est probablement

pas un in hibiteur de l’iso enzyme CYP 1A2 du cyto chrome P450.

Elles diminuent l’élimination de nombreux médicaments métabolisés

par l’iso enzyme CYP 1A2 avec un risque d’accumulation

et d’augmentation de leurs effets dose-dépendants.








;


l’ulipristal ;




le riluzole ;








duloxétine ;







: l’eltrombopag ;



− etc.

MESURE À PRENDRE. Pour certains médicaments à marge

théra peutique étroite, tels que la théophylline, une diminution

de la métabolisation expose à une accumulation,

avec augmentation des effets indésirables graves. Mieux vaut

choisir un autre anti biotique ou reconsidérer l’intérêt de la prise

de théophylline.

◾ Diminution d’effet des fluoro quinolones

• Aluminium, magnésium, fer, calcium, zinc

Des cations tels que l’aluminium, le magnésium, le fer, le calcium

ou le zinc réduisent l’absorption de la ciprofloxacine et d’autres

fluoro quinolones, dont la norfloxacine et l’ofloxacine.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut ne pas prendre de

médicaments à base de fer, d’aluminium ou de magnésium

tels que les anti acides avec une fluoro quinolone. Quand

ces associations sont néanmoins réalisées, les inter actions sont

minimisées en séparant les prises de 2 ou 3 heures.

• Sévélamer

Le sévélamer fixe la ciprofloxacine et diminue son absorption.


complexes”

• Lanthane

Le lanthane diminue l’absorption des fluoro quinolones.

MESURE À PRENDRE. Quand une fluoro quinolone est

choisie pour traiter un patient insuffisant rénal traité par

le lanthane, mieux vaut espacer les prises de plusieurs

heures.

• Didanosine en comprimés et en solution buvable :

anti acide

Des modifications de la pharmacocinétique des fluoro quinolones

ont été rapportées quand elles sont associées avec la didanosine,

un anti rétro viral, en comprimés et en solution buvable. En effet,

ces comprimés renferment aussi un anti acide, qui augmente le

pH gastrique. Les gélules gastrorésistantes à base de didanosine

ne contiennent pas d’antiacide et n’exposent pas à cette inter action.

• Nitrofurantoïne et quinolones : antagonisme d’action

La nitrofurantoïne et les quinolones ont des effets anti bactériens

antagonistes in vitro.


De nombreux anti biotiques, dont des fluoro quinolones, ont été

impliqués dans des inter actions avec les anti vitamine K, à l’origine

de saignements.




médicament ou arrêt d’un médicament chez un patient

traité par anti vitamine K, justifie une surveillance particulière de

l’INR.

◾ Acide mycophéno lique : effets diminués par la

norfloxacine

La norfloxacine diminue les concentrations plasmatiques d’acide

mycophéno lique.


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• Pour mémoire ranélate de strontium

Pour mémoire le ranélate de strontium diminue l’absorption des

quinolones et leur efficacité.



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Groupe de sub stances - Gliflozines (anti-SGLT2)

Gliflozines (anti-SGLT2)

canagliflozine – dapagliflozine – empagliflozine


→ “Patients diabétiques”

La dapagliflozine, la canagliflozine et l’empagliflozine sont des

in hibiteurs d’un transporteur rénal du glucose (le co-transporteur

rénal de sodium-glucose de type 2, SGLT2). Elles augmentent

l’élimination de glucose dans les urines, ce qui tend à diminuer

la glycémie. Elles sont utilisées par voie orale.

◾ Éléments du métabo lisme des gliflozines

La dapagliflozine est transformée en métabolites inactifs

par glucurono conjugaison, par l’intermédiaire de l’iso enzyme

UGT1A9. Environ 75 % de la dose est excrétée dans les urines. Sa

demi-vie d’élimination est d’environ 13 heures.

La canagliflozine est glucurono conjuguée par les iso enzymes

UGT1A9 et UGT2B4. La canagliflozine est un substrat et un

in hibiteur de la glyco protéine P. Environ un tiers de la dose est

excrété dans les urines. Sa demi-vie d’élimination plasmatique

est d’environ 10 à 13 heures.

L’empagliflozine est métabolisée principalement par glucuronoconjugaison,

par les iso enzymes UGT 1A3, UGT 1A8, UGT 1A9

et UGT 2B7. Elle est aussi un substrat de la glyco protéine P, un

substrat des transporteurs d’anions organiques OAT3, OATP 1B1

et OATP 1B3 et un substrat de la protéine de résistance du cancer

du sein (BCRP). Plus de la moitié de la dose est excrétée dans les

urines, dont la moitié sous forme inchangée. Sa demi-vie d’élimination

est d’environ 12 heures.

◾ Profil d’effets indésirables des gliflozines

Le profil d’effets indésirables de la dapagliflozine, de la

canagliflozine et de l’empagliflozine, encore mal connu, est


• infections urinaires et génitales, vulvovaginites, balanites,

prurits génitaux (liées à la présence de sucre dans les urines) ;

• insuffisances rénales (liées notamment à une hypo volémie par

augmentation de la diurèse) ;

• acidocétoses ;

• hypo tensions artérielles (liées à une hypo volémie par augmentation

de la diurèse) ;

• etc.

Et aussi :

• augmentations de l’hémato crite avec ses risques thromboemboliques

(liées à l’hypo volémie) ;

• augmentation du risque d’amputations des orteils avec la

canagliflozine avec un doute pour l’ensemble des gliflozines ;

• un doute sur une augmentation des cancers de la vessie, du

sein et de la prostate ;

• un doute sur une augmentation du risque d’accidents cardiovasculaires

en début de traitement ;

• un doute sur des fractures liées à des troubles de la minéralisation

osseuse ;

• un doute sur des atteintes hépatiques ;

• etc.

Pendant la grossesse, le risque de toxicité rénale chez le fœtus

exposé conduit à écarter les gliflozines chez les femmes enceintes.

◾ Médicaments néphrotoxiques : accumulation des

gliflozines

La dapagliflozine, la canagliflozine et l’empagliflozine sont éliminées

par voie rénale. Une diminution de la fonction rénale

entraîne une accumulation de dapagliflozine, de canagliflozine

et d’empagliflozine, et donc un risque accru d’effets indésirables

dose-dépendants.



fonctionnelle : diurétiques, AINS, IEC, sartans et

pour mémoire aliskirène





















rénale organique




















l’oxaliplatine ;












UNIVERSITE PARIS V








− etc.









secondaires







◾ Inhibiteurs de la glucurono conjugaison : effets

des gliflozines augmentés

La dapagliflozine, la canagliflozine et l’empagliflozine sont

glucurono conjuguées, en particulier par l’intermédiaire de l’isoenzyme

UGT 1A9. Les médicaments qui in hibent la glucuronoconjugaison

exposent à une augmentation des effets dose-dépendants

de la dapagliflozine, de la canagliflozine et de l’empagliflozine.






;







le crizotinib ;


l’isavuconazole ;






le dasabuvir ;

− etc.

◾ Digoxine et autres substrats de la glycoprotéine

P : effets augmentés par la canagliflozine

La digoxine est un substrat de la glyco protéine P, dont la canagliflozine

est un in hibiteur : la canagliflozine augmente modérément

la digoxinémie.


P450”Fiche P1a



:


;


: l’étoposide ;





















− la ranolazine ;




















: le riociguat ;


− etc.



◾ Inhibiteurs de la glyco protéine P : effets

augmentés de l’empagliflozine

L’empagliflozine est un substrat de la glyco protéine P. Les in hibiteurs

de la glyco protéine P diminuent le métabo lisme de l’empagliflozine

et augmentent ses concentrations plasmatiques et ses



P450”Fiche P1a












l’ulipristal ;



;



UNIVERSITE PARIS V























: le mirabégron ;

− etc.



◾ Addition de risques de déplétion volémique et de

déshydratation

La dapagliflozine, la canagliflozine et l’empagliflozine exposent

à une augmentation de la diurèse et une déplétion volémique.


ce risque.

Les médicaments qui exposent à une hypo volémie ou une déshydratation


− les diurétiques de l’anse : le bumétanide, le furosémide, le

pirétanide, le torasémide ;

− les diurétiques thiazidiques et apparentés : le bendrofluméthiazide,

la chlortalidone, l’hydro chloro thiazide, l’indapamide ;

− les diurétiques hyper kalié miants : l’amiloride, la canrénone, le

canrénoate de potassium (un métabolite de la spironolactone),

l’éplérénone, la spironolactone, le triamtérène ;

− les diurétiques in hibiteurs de l’anhydrase carbonique, tels que

l’acétazolamide, utilisés dans l’hyper tension intra oculaire ;



− des anti épiléptiques in hibiteurs de l’anhydrase carbonique : le

topiramate et le zonisamide ;

− etc.

◾ Addition de risques d’hypo tension artérielle

La dapagliflozine, la canagliflozine et l’empagliflozine exposent

à des hypo tensions artérielles. L’association avec un autre médicament

















autonome) ;




nerveux autonome) ;

− etc.










− le minoxidil ;

− etc.































− le diazoxide

− etc.














baclofène ;



valsartan ;






− etc.




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◾ Addition de risques d’infection urinaire

La dapagliflozine, la canagliflozine et l’empagliflozine exposent à

des infections urinaires. L’association avec un autre médicament



principalement :






;


− etc.


La dapagliflozine, la canagliflozine et l’empagliflozine exposent à

des thrombo ses. L’association avec un autre médicament ayant




principalement :



















le pomalidomide ;







l’anémie ;




− etc.

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Groupe de sub stances - Glitazones

Glitazones

pioglitazone – rosiglitazone



La pioglitazone et la rosiglitazone réduisent la résistance à l’insuline

dans le diabète de type 2.

La rosiglitazone a été retirée du marché de l’Union européenne

en septembre 2010 du fait d’une augmentation de la morbidité

cardio vasculaire. L’utilisation de la pioglitazone a été suspendue

en France en juin 2011 du fait de l’augmentation de la fréquence

des cancers de la vessie.

◾ Éléments du métabo lisme des glitazones

La rosiglitazone est totalement métabolisée, principalement

par l’iso enzyme CYP 2C8 du cyto chrome P450 ; l’iso enzyme

CYP 2C9 constituant une voie mineure.

La pioglitazone subit un métabo lisme important, surtout dû à l’isoenzyme

CYP 2C8, ainsi qu’à de nombreuses autres iso enzymes

dans une moindre mesure. Par ailleurs, ni la rosiglitazone, ni la

pioglitazone n’in hibent les iso enzymes du cyto chrome P450. Elles

n’ont pas d’effet inducteur enzymatique.

◾ Profil d’effets indésirables des glitazones

Le profil d’effets indésirables de la rosiglitazone et de la

pioglitazone est principalement constitué de :

• céphalées, sensations vertigineuses ;


• crampes et myalgies ;

• rétentions d’eau et de sodium, qui exposent à des œdèmes (et

à des prises de poids), à des anémies par hémodilution, voire

à des insuffisances cardiaques ;

• augmentations du poids par augmentation de la masse grasse ;

• urticaires et angiœdèmes ;

• fractures osseuses chez des femmes ;

• œdèmes maculaires avec diminution de l’acuité visuelle ;

• infarctus du myo carde avec la rosiglitazone ;

• hyper cholestérolémies avec la rosiglitazone ;

• hématuries, augmentations de la fréquence des cancers de la

vessie avec la pioglitazone ;


• etc.


sodium et d’eau

Les glitazones exposent à des rétentions de sodium et d’eau. L’association







− les opioïdes ;





rosiglitazone ;











− etc.

◾ Inhibiteurs de l’iso enzyme CYP 2C8

Le gemfibrozil, un in hibiteur de l’iso enzyme CYP 2C8 du cyto chrome

P450, cause une augmentation des concentrations plasmatiques

de rosiglitazone et de pioglitazone et expose à une augmentation


Le paclitaxel et la rosiglitazone empruntent la même voie métabolique

de l’iso enzyme CYP 2C8 du cyto chrome P450, et une interaction

d’ordre pharmacocinétique est théoriquement possible,

sans conséquence clinique établie.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut ne pas associer le

gemfibrozil avec une glitazone. Les glitazones n’ont pas

de place dans le traitement du diabète de type 2, mieux

vaut préférer un hypo glycémiant mieux éprouvé et bien peser

l’intérêt du fibrate.

◾ Et aussi

+ Lire la section “Associations d’hypo glycémiants”

• Rosiglitazone + insuline : risque augmenté d’insuffisance

cardiaque

Dans un essai clinique comparatif, l’association de la rosiglitazone

avec l’insuline a multiplié par 4 l’incidence des insuffisances

cardiaques.

• Glitazones : sensibles aux inducteurs enzymatiques

Les glitazones sont sensibles aux inducteurs enzymatiques.


• Kétoconazole : concentrations plasmatiques de la

rosiglitazone augmentées

Le kétoconazole augmente la demi-vie d’élimination et la concentration

plasmatiques de la rosiglitazone.


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Groupe de sub stances - Héparines

Héparines

certoparine – daltéparine – danaparoïde – énoxaparine – fondaparinux – héparine – nadroparine – réviparine – tinzaparine



Les héparines actuellement commercialisées sont des héparines

non fractionnées, des héparinoïdes tels que le danaparoïde, et des

héparines fractionnées dites de bas poids moléculaire (HBPM),

telles que l’énoxaparine, la daltéparine et la nadroparine, et le

fondaparinux, utilisé comme une HBPM. Elles s’utilisent sous

forme injectable.

Leur action anti coagulante est liée à l’in hibition du facteur Xa et à

une in hibition plus ou moins importante de la thrombine, hormis

le fondaparinux qui n’in hibe que le facteur Xa.

Les héparines exposent notamment à des hémorragies graves, et

à des thrombo pénies, dont certaines d’ordre immuno allergique,

dites thrombo pénies de type II, sont graves et associées à des

thrombo ses.

En cas d’antécédent ou de survenue d’une thrombo pénie de type

II, le danaparoïde est l’option de premier choix.

Le sulfate de protamine neutralise l’action anti coagulante des héparines

non fractionnées, et avec une moindre efficacité des HBPM.

◾ Éléments du métabo lisme des héparines

Les héparines sont métabolisées par le foie, puis éliminées

par voie rénale, sous forme de métabolite ou sous forme

inchangée. L’insuffisance rénale est un facteur de surdose.

◾ Profil d’effets indésirables des héparines

Le profil d’effets indésirables des héparines est principalement

constitué de :

• hémorragies ;

• thrombo pénies de type I, modérées, survenant généralement

avant le 5 e jour de traitement, et de type II, graves, associées

à des thrombo ses ;

• thrombo cyto ses ;

• rares nécroses cutanées au lieu d’injection ;

• rares manifestations d’hyper sensibilité : urticaires, angiœdèmes,

nécroses de la peau, anaphylaxies ;

• hyper kalié mies par hypo aldostéronisme ;

• élévations des transaminases ;

• priapismes ;

• ostéoporoses lors d’un traitement prolongé ;

• etc.

Les sym ptômes de surdose sont des hémorragies.

Les héparines n’ont pas d’effet indésirable connu pour l’enfant

à naître, car ce sont de très grosses molécules qui ne traversent

pas le placenta. Elles exposent la mère à des hémorragies lors

de l’accouchement, et à des hémato mes épiduraux ou spinaux

en cas d’anesthésie péridurale.

◾ Addition de risques hémorragiques

Les héparines exposent à des hémorragies. L’association avec

un autre médicament ayant cet effet majore le risque ; c’est particulièrement

le cas de l’aspirine et des anti -inflammatoires non

stéroïdiens (AINS).


hémorragique”



des héparines

En cas d’insuffisance rénale, la clairance des héparines est diminuée.

Les HBPM s’accumulent et le risque de saignement augmente.

Des médicaments augmentent le risque d’insuffisance rénale et

donc de surdose d’héparine.









































l’oxaliplatine ;














− etc.



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Groupe de sub stances - Héparines









secondaires







MESURE À PRENDRE. La prudence est de mise quand la

clairance de la créatinine, si besoin estimée à l’aide de la

formule de Cockcroft, est située entre 30 et 60 ml/minute.

Mieux vaut ne pas utiliser d’HBPM au-dessous de 30 ml/minute ;

dans ce cas, il est préférable d’utiliser une héparine non fractionnée

avec une surveillance biologique systématique de la coagulation

par le temps de céphaline activée (TCA).


L’association d’une héparine avec un autre médicament hyper -

kalié miant majore les risques d’hyper kalié mie.













;













− etc.


− etc.

Et aussi :





la sérotonine ;


− etc.






adolescents.




◾ Et aussi


thrombo tique


thrombo tique”


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◾ Addition de risques d’ostéoporose et de fracture

L’utilisation d’une héparine expose à une ostéoporose lors d’un

traitement prolongé. L’association avec un autre médicament qui

expose à une ostéoporose ou des fractures augmente le risque.


:



le létrozole ;








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Groupe de sub stances - Hypotenseurs centraux : moxonidine, etc.

Hypotenseurs centraux : moxonidine, etc.

clonidine – guanfacine – méthyldopa – moxonidine – rilménidine





La moxonidine, la clonidine, la guanfacine, la méthyldopa, la rilménidine

sont des hypo tenseurs centraux. Ce sont des agonistes

des récepteurs alpha -2 adrénergiques, ils réduisent le tonus

sympathique.

◾ Éléments du métabo lisme de la moxonidine, de la

clonidine et autres hypo tenseurs centraux

10 % à 20 % de la moxonidine ingérée sont métabolisés. La

moxonidine et ses métabolites sont éliminés en quasi-totalité

par voie rénale. La demi-vie moyenne d’élimination plasmatique

est d’environ 2 heures et demie, elle augmente en cas d’insuffisance

rénale avec risque de surdose.

La clonidine et ses métabolites sont éliminés dans les urines.

Sa demi-vie d’élimination plasmatique varie entre 6 heures

et 24 heures voire jusqu’à 40 heures en cas d’insuffisance rénale

avec risque de surdose.

◾ Profil d’effets indésirables de la moxonidine,

de la clonidine et autres hypo tenseurs centraux

Le profil d’effets indésirables de la moxonidine, de la clonidine

et d’autres hypo tenseurs centraux est principalement

constitué de :






artérielles ;





des organes ;

• etc.

• sécheresses buccales, constipations dont des iléus, nausées,

anorexies, douleurs parotidiennes ;

• dépressions, anxiétés, fatigues, sédations, troubles du sommeil,

rêves anormaux, cauchemars avec la clonidine : la sédation

est moins marquée avec la moxonidine qu’avec la clonidine,

acouphènes avec la moxonidine ;

• bradycardies ;

• etc.

Et aussi :

• impuissances, troubles de la libido ;

• troubles urinaires, incontinences ou rétentions ;

• sensations de brûlures et picotements des yeux, sécheresses

oculaires ;

• convulsions ;

• hypo - et hyper glycémies, diminutions des sym ptômes d’hypoglycémie

;

• rares hépatites aiguës ou chroniques avec la méthyldopa ;

• etc.

Une mortalité accrue a été observée chez des insuffisants cardiaques

avec la moxonidine sous forme à libération prolongée, à forte dose.

◾ Antiparkinsoniens : effets altérés par les hypotenseurs

centraux

Les hypo tenseurs centraux réfrènent les effets anti parkinsoniens

de la lévodopa et ses effets indésirables.

◾ Antidépresseurs : crises hyper tensives

Les anti dépresseurs imipraminiques, la miansérine et la mirtazapine

exposent au risque de diminution des effets hypo tenseurs

et à des crises hyper tensives en association avec la moxonidine,

la clonidine, la rilménidine, la guanfacine, la méthyldopa.

◾ Addition de risques de constipation et d’iléus

La moxonidine, la clonidine causent des constipations. L’association

avec un autre médicament qui constipe majore ce risque.

+ Lire la section “Des médicaments causent ou aggravent une

constipation”

◾ Addition d’effets bradycardisants

La moxonidine, la clonidine exposent à des bradycardies. L’association

avec un autre médicament bradycardisant majore ce risque.

Outre la bradycardie excessive, la bradycardie en elle-même est

un facteur de risque de torsades de pointes.



La moxonidine, la clonidine, la guanfacine, la méthyldopa et la

rilménidine ont des effets sédatifs.

Les sédatifs associés entre eux majorent les risques de somnolence.

L’altération de la vigilance peut rendre dangereuses certaines

activités, dont l’utilisation de machines et véhicules.




;




la buspirone ;






de la sérotonine ;







− etc.




◾ Médicaments abaissant le seuil de convulsion

La moxonidine, la clonidine, la guanfacine, la méthyldopa et la

rilménidine exposent à des convulsions. L’association avec un

autre médicament qui abaisse le seuil de convulsion augmente

le risque de convulsion.



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D’autre part, la moxonidine, la clonidine, la guanfacine, la méthyldopa

et la rilménidine s’opposent aux effets des traitements

anti épileptiques.


médicamenteuses”


La moxonidine et les autres hypo tenseurs centraux exposent à

des dépressions. L’association avec un autre médicament ayant


+ Lire la section “Des médicaments exposent à des dépressions

ou à des idées suicidaires”

◾ Addition de risques de cauchemars

La clonidine expose à des cauchemars. L’association avec un autre


+ Lire la fiche E19b “Cauchemars médicamenteux”


moxonidine et de clonidine

La moxonidine et la clonidine sont éliminées par voie rénale. Une

diminution de la fonction rénale entraîne leur accumulation, et

donc expose à leurs effets indésirables dose-dépendants.


◾ Addition de risques d’incontinence urinaire

La clonidine et la moxonidine exposent à des incontinences

d’urine. L’association avec un autre médicament ayant cet effet

majore le risque.


















hyper activité ;



















− etc.

◾ Addition de risques de sécheresse buccale

Les hypo tenseurs centraux exposent à des sécheresses buccales.


ce risque.

“Sécheresses buccales médicamenteuses”Fiche E14d














le géfitinib ;



;

− etc.

















;




prométhazine ;


ou de tropicamide ;

− etc.












− etc.













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− etc.








− etc.


muqueuses :









le ritonavir ;




méthylphénidate ;




la duloxétine ;












− etc.


artérielle


artérielle”


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◾ Et aussi

• Ciclosporine

La clonidine augmente les concentrations plasmatiques de

ciclosporine.

• Yohimbine : antagonisme d’effets sur la pression

artérielle

La yohimbine est un antagoniste des récepteurs alpha 2 et s’oppose

à l’effet hypo tenseur de la clonidine.

• Bêtabloquants : effet rebond majoré à l’arrêt de la

clonidine





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Groupe de sub stances - Incrétinomimétiques agonistes GLP-1 : exénatide, liraglutide, etc.

Incrétinomimétiques agonistes GLP-1 : exénatide, liraglutide, etc.

dulaglutide – exénatide – liraglutide – lixisénatide



→ “Patients obèses”

L’exénatide, le liraglutide, le dulaglutide et le lixisénatide sont

des incrétinomimétiques. Ce sont des agonistes des récepteurs

du GLP-1, une hormone de la famille des incrétines. Ils s’injectent

par voie sous-cutanée.

Ils augmentent la sécrétion d’insuline, diminuent la sécrétion de

glucagon et ralentissent la vidange gastrique.

◾ Éléments du métabo lisme de l’exénatide, du

liraglutide, du dulaglutide et du lixisénatide

L’exénatide et le lixisénatide sont éliminés par le rein par

filtration glomérulaire.

Le liraglutide et le dulaglutide sont métabolisés comme les grosses

protéines. Ils ne sont que très peu éliminés par le rein.

Les demi-vies d’élimination plasmatiques de l’exénatide, du

liraglutide, du dulaglutide et du lixisénatide sont respectivement

d’environ 2,5 heures, 13 heures, 5 jours et 3 heures.

◾ Profil d’effets indésirables de l’exénatide, du

liraglutide, du dulaglutide et du lixisénatide

Les profils d’effets indésirables des agonistes des récepteurs

du GLP-1 : exénatide, liraglutide, dulaglutide et lixisénatide,

sont principalement constitués de :

• ralentissement de la vidange gastrique, nausées dose-dépendantes

notamment en début de traitement, vomissements,

dia rrhées, dyspepsies, diminutions de l’appétit, reflux gastro-œsophagiens

;

• obstructions intestinales ;


• pertes de poids excessives qui exposent à des lithiases biliaires ;

• pancréatites ;

• etc.

Et aussi :

• nervosités, sensations vertigineuses, céphalées, asthénies ;

• hyper hidroses ;

• éruptions cutanées et avec l’exénatide hyper sensibilités ;

• etc.

Des cancers du pancréas et de la thyroïde, des goitres, des hyper -

sensibilités et l’apparition d’anticorps anti -agonistes des récepteurs

du GLP-1 ont aussi été rapportés. Des augmentations transitoires

de la fréquence cardiaque, et des troubles du ry thme cardiaque

ont été rapportés avec le lixisénatide et le dulaglutide.

◾ Addition d’effets hypo glycémiants

L’association d’exénatide, de liraglutide, de dulaglutide et de lixisénatide

avec un sulfamide hypo glycémiant augmente le risque

d’hypo glycémie. Ce qui n’a pas été observé en association avec

la metformine.


réduire la dose du sulfamide hypo glycémiant en cas d’ajout

d’exénatide, de liraglutide, de dulaglutide ou de lixisénatide,

pour rechercher un nouvel équilibre du traitement hypoglycémiant.


◾ Diminution de l’absorption digestive de nombreux

médicaments

L’exénatide, le liraglutide, le dulaglutide et le lixisénatide ralentissent

la vidange gastrique et exposent à une moindre biodisponibilité

des médicaments utilisés par voie orale tels que des anti biotiques,

des contraceptifs, le paracétamol, etc.

Les formulations gastrorésistantes contenant des médicaments

sensibles à la dégradation dans l’estomac sont susceptibles d’être

affectées avec diminution de leurs effets.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut prendre les médicaments

par voie orale, à distance, avant l’injection d’exénatide,

de liraglutide, de dulaglutide ou de lixisénatide.

◾ Médicaments néphrotoxiques : accumulation

d’exénatide et de lixisénatide et addition de

risques d’insuffisance rénale

L’exénatide et le lixisénatide sont éliminés par voie rénale. Une

diminution de la fonction rénale entraîne une accumulation d’exénatide

et de lixisénatide, et donc expose à ses effets indésirables

dose-dépendants. De très nombreux médicaments ont des effets

sur la fonction rénale qui exposent à une diminution de l’excrétion

rénale de l’exénatide et du lixisénatide.

D’autre part, l’exénatide expose à des insuffisances rénales. Ce

risque est majoré lors de l’association avec un autre médicament

néphrotoxique.








































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l’oxaliplatine ;














− etc.









secondaires







◾ Addition de risques de reflux gastro-œsophagien

L’exénatide, le liraglutide, le dulaglutide et le lixisénatide causent

ou aggravent des reflux gastro-œsophagiens. L’association avec











le dulaglutide ;


;
















;




prométhazine ;


ou de tropicamide ;












− etc.


◾ Addition de risques de pancréatite

L’exénatide, le liraglutide et le dulaglutide exposent à des pancréatites

aiguës. L’association avec un autre médicament ayant cet













le sorafénib ;












− etc.




:







le temsirolimus ;















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;


;

− etc.

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Groupe de sub stances - Incrétinomimétiques anti DPP-4 (gliptines) : sitagliptine, etc.

Incrétinomimétiques anti DPP-4 (gliptines) : sitagliptine, etc.

alogliptine – linagliptine – saxagliptine – sitagliptine – vildagliptine



La sitagliptine, la vildagliptine, la saxagliptine, la linagliptine et

l’alogliptine, des incrétinomimétiques, sont des in hibiteurs de

la dipeptidyl dipeptidase 4 (DPP-4), enzyme du catabolisme des

incrétines, hormones intestinales qui stimulent la sécrétion postprandiale

d’insuline. La DPP-4 est semblable à la protéine CD26

présente à la surface des lymphocytes, dont elle module la fonction.

Elles sont utilisées par voie orale.

Le profil d’effets indésirables de la saxagliptine est moins favorable

que celui des autres gliptines avec notamment de nombreuses

inter actions médicamenteuses d’ordre pharmacocinétique.

◾ Éléments du métabo lisme des gliptines

La sitagliptine est principalement éliminée dans les urines

sous forme inchangée et elle subit une excrétion tubulaire

active. Elle est un des substrats des transporteurs d’anions organiques

(OAT).

Elle n’est que peu ou pas métabolisée par le système enzymatique

du cyto chrome P450 et n’a pas d’influence connue sur ce système

enzymatique. La sitagliptine est un substrat de la glyco protéine P

et un in hibiteur faible de la glyco protéine P.

La vildagliptine est métabolisée et éliminée par le rein en grande

partie sous forme de métabolites inactifs. Elle n’est que peu ou

pas métabolisée par le système enzymatique du cyto chrome P450.

Les systèmes enzymatiques impliqués dans le métabo lisme de

la vildagliptine ne paraissent pas saturables et des inter actions

ne sont pas connues.

La saxagliptine est métabolisée par les iso enzymes CYP 3A4 et

CYP 3A5 du cyto chrome P450 et éliminée par le rein en partie sous

forme active. La saxagliptine est un substrat de la glyco protéine P.

La linagliptine est un substrat de l’iso enzyme CYP 3A4 du cytochrome

P450 et de la glyco protéine P.

L’alogliptine est éliminée par le rein sous forme inchangée.

◾ Profil d’effets indésirables des gliptines

Le profil d’effets indésirables des gliptines est encore mal

connu. Certains effets indésirables des gliptines qui sont

des in hibiteurs du catabolisme des incrétines sont communs avec

l’exénatide, le liraglutide et le lixisénatide, des agonistes des

récepteurs du GLP-1. Le GLP-1 est une hormone de la famille des

incrétines.

Les profils d’effets indésirables de la sitagliptine, de la vildagliptine,

de la saxagliptine, de la linagliptine et de l’alogliptine sont

principalement constitués de :

• réactions d’hyper sensibilité graves dont des anaphylaxies et

des syndromes de Stevens-Johnson ;

• céphalées ;

• nausées et constipations ;

• augmentations de la créatininémie, insuffisances rénales ;

• infections, notamment urinaires et des voies respiratoires hautes ;

• etc.

Et aussi :

• dépressions ;

• myalgies, douleurs articulaires ;


• éruptions cutanées, pemphigoïdes bulleuses, angiœdèmes ;

• pancréatites ;

• atteintes hépatiques avec la saxagliptine, l’alogliptine et la

vildagliptine ;

• obstructions intestinales ;

• etc.

Des cancers du pancréas ont été rapportés sous sitagliptine.

La vildagliptine expose à des troubles de la conduction intracardiaque.

La saxagliptine expose à des lymphopénies. Un risque accru de

fractures osseuses est vraisemblable sous saxagliptine.

Dans un vaste essai, un surcroît d’hospitalisations pour insuffisance

cardiaque avec la saxagliptine et l’alogliptine a été observé chez

des patients à risque cardio vasculaire élevé par rapport au placebo.


sitagliptine, de saxagliptine et d’alogliptine

La sitagliptine, la saxagliptine et l’alogliptine sont éliminées

sous forme active par voie rénale. Une diminution de la fonction

rénale entraîne une accumulation de sitagliptine, de saxagliptine

et d’alogliptine, et donc un risque accru d’effets indésirables

dose-dépendants.


• Des médicaments exposent à des insuffisances

rénales fonctionnelles : diurétiques, AINS, IEC, sartans

et pour mémoire aliskirène




















• D’autres médicaments exposent à des insuffisances

rénales organiques





















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l’oxaliplatine ;














− etc.









secondaires







◾ Compétition pour l’excrétion tubulaire rénale de

la sitagliptine

La sitagliptine subit une excrétion tubulaire active. C’est un substrat

des transporteurs d’anions organiques (OAT). Son association avec

un in hibiteur des OAT expose à une compétition avec augmentation

de ses concentrations plasmatiques et de ses effets indésirables

dose-dépendants.







+ valsartan ;






: le cobicistat ;


velpatasvir ;


;



;


;

− etc.


◾ Addition d’effets dépresseurs de la conduction

cardiaque avec la vildagliptine

La vildagliptine expose à des troubles de la conduction intracardiaque.

Son association avec un autre médicament ayant cet


Mieux vaut choisir un hypo glycémiant mieux évalué et qui n’expose

pas à ce risque.















− la digoxine ;


vérapamil ;


− etc.

◾ Inhibiteurs de l’iso enzyme CYP 3A4 :

accumulation de saxagliptine et de linagliptine

La saxagliptine et la linagliptine sont métabolisées principalement

par l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome P450. Leur association

avec un in hibiteur de l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome P450




principalement :








l’isavuconazole ;











l’idélalisib ;





le fosaprépitant ;





− etc.



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◾ Inhibiteurs de l’iso enzyme CYP 3A5 : effets de la

saxagliptine augmentés

La saxagliptine est métabolisée par l’iso enzyme CYP 3A5 du cytochrome

P450, ce qui fait prévoir de nombreuses inter actions d’ordre

pharmacocinétique quand elle est associée avec un in hibiteur de

cette iso enzyme. Les inter actions entraînent une accumulation

de saxagliptine.



principalement :




− etc.

◾ Inhibiteurs de la glyco protéine P : accumulation

de sitagliptine, de saxagliptine et de linagliptine

La sitagliptine, la saxagliptine et la linagliptine sont des substrats

de la glyco protéine P, ce qui fait prévoir leur accumulation quand

elles sont associées avec un in hibiteur de la glyco protéine P.


P450”Fiche P1a












l’ulipristal ;



;




















: le mirabégron ;

− etc.




saxagliptine et de la linagliptine diminués

La saxagliptine et la linagliptine sont sensibles aux inducteurs

enzymatiques, avec une diminution de leurs effets pendant l’association

avec un inducteur enzymatique et une augmentation de

leurs effets après l’arrêt de l’inducteur.














− etc.




◾ Addition de risques de pancréatite

La sitagliptine, la linagliptine, la vildagliptine, la saxagliptine et

l’alogliptine exposent à des pancréatites. L’association avec un













le sorafénib ;












− etc.




:







le temsirolimus ;















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;


;

− etc.

◾ Addition de risques d’angiœdème

Les IEC et les sartans exposent à un risque d’angiœdème, alias

œdème de Quincke. Ils sont susceptibles d’aggraver des réactions

d’hyper sensibilité et des angiœdèmes d’autres origines. Leur

association avec les gliptines majore le risque.

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Groupe de sub stances - Inhibiteurs calciques

Inhibiteurs calciques

amlodipine – bépridil – clévidipine – diltiazem – félodipine – isradipine – lacidipine – lercanidipine – manidipine – nicardipine –

nifédipine – nimodipine – nitrendipine – vérapamil





Les in hibiteurs calciques sont d’une part, le diltiazem, le vérapamil,

et d’autre part des dihydro pyridines : l’amlodipine, la clévidipine,

la félodipine, l’isradipine, la lercanidipine, la manidipine, la nicardipine,

la nifédipine, la nitrendipine, pour mémoire la lacidipine.

La nimodipine est utilisée dans certaines hémorragies cérébrales.

Pour mémoire le bépridil, utilisé dans l’angor, a aussi les propriétés

des anti ary thmiques de la classe I de Vaughan Williams et en

partage les inter actions d’ordre pharmacodynamique.

◾ Éléments du métabo lisme des in hibiteurs

calciques

Tous les in hibiteurs calciques sont fortement métabolisés et

sont sensibles aux inducteurs enzymatiques.

Le diltiazem, la lercanidipine, la félodipine, l’isradipine, la nifédipine,

la nimodipine, le vérapamil, et probablement la manidipine,

sont métabolisés par l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome P450,

ce qui conduit à prévoir des inter actions avec des in hibiteurs de

cette iso enzyme. Le vérapamil est métabolisé par l’iso enzyme

CYP 3A5 du cyto chrome P450.

Par ailleurs, le vérapamil, le diltiazem et à un moindre degré la

nifédipine sont des in hibiteurs de l’iso enzyme CYP 3A4 du cytochrome

P450.

Le vérapamil, le diltiazem, la nicardipine et pour mémoire le

bépridil sont des in hibiteurs de la glyco protéine P.


◾ Profil d’effets indésirables des in hibiteurs

calciques

Le profil d’effets indésirables des in hibiteurs calciques est







artérielles ;





des organes ;

• etc.

• troubles liés à la vasodilatation périphérique surtout pour les

dihydro pyridines : céphalées, sensations vertigineuses, bouffées

de chaleur, œdèmes des chevilles, prises de poids ;

• troubles digestifs, reflux gastro-œsophagiens, constipations ;

• troubles de la conduction intra cardiaque, blocs auriculoventriculaires,

bradycardies, insuffisances cardiaques particulièrement

pour le diltiazem et le vérapamil ;

• tachycardies pour certaines dihydro pyridines ; bradycardies

pour le diltiazem et le vérapamil ;

• accroissements des gencives ;

• etc.

Et aussi :

• atteintes cutanées (dont éruptions acnéiformes avec le diltiazem) ;

• rares atteintes hépatiques ;



• rares syndromes parkinsoniens ;

• crampes avec la nifédipine ;

• etc.

Pour mémoire le bépridil a aussi les effets indésirables des antiary

thmiques de classe I.

◾ Addition d’effets cardiaques


Le diltiazem, le vérapamil et pour mémoire le bépridil ont un effet

bradycardisant. L’association avec un autre médicament ayant cet









− la digoxine ;



;






pyridostigmine ;



− etc.

MESURE À PRENDRE. Les associations bêta bloquant

+ diltiazem ou + vérapamil sont particulièrement à éviter

du fait de l’addition d’effets bradycardisants, d’effets

défavorables sur la conduction et d’effets inotropes négatifs.

• Addition d’effets sur la conduction

Le diltiazem, le vérapamil et pour mémoire le bépridil ralentissent

la conduction intra cardiaque : ils exposent à une aggravation de

troubles de la conduction tels qu’un bloc auriculoventriculaire.


le risque.















− la digoxine ;


vérapamil ;


− etc.



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Le vérapamil, le diltiazem et pour mémoire le bépridil ont un effet

inotrope négatif, et exposent à une aggravation d’une insuffisance

cardiaque. Leur association avec un autre médicament ayant cet










vérapamil ;

− etc.



myo cardique.


Le diltiazem et le vérapamil ont des effets bradycardisants facteurs

de torsades de pointes. L’association avec un autre médicament

ayant cet effet majore le risque. Pour mémoire, le bépridil a des

effets anti ary thmiques facteurs de torsades de pointes.










;






la spiramycine ;






;


− etc.


Pour mémoire, le bépridil expose à des torsades de pointes. L’hypokalié

mie est aussi un facteur de torsades de pointes.







:







surrénaliennes ;




− etc.


potassium :



− etc.









− la caféine ;

− l’insuline ;

− etc.








− etc.


MESURE À PRENDRE. Mieux vaut surveiller la kalié mie,

et traiter une éventuelle hypo kalié mie. Il est préférable de

réaliser une surveillance plus rapprochée en cas d’association

avec un traitement digitalique, un médicament allongeant

l’intervalle QT de l’électrocardio gramme ou un médicament

bradycardisant, dont les effets indésirables cardiaques sont potentialisés


• Bêtabloquants

Plusieurs effets des bêta bloquants et des in hibiteurs calciques

sont additifs : diminution de la pression artérielle, effet inotrope

négatif avec risque d’aggravation d’insuffisance cardiaque, ralentissement

de la conduction. L’association d’un bêta bloquant avec

le diltiazem ou avec le vérapamil expose à un risque d’addition

excessive d’effets bradycardisants.

D’autre part, les tachycardies causées par certains in hibiteurs

calciques sont diminuées par les bêta bloquants.

• Dantrolène

Chez l’Animal, des collapsus cardio vasculaires mortels ont été

observés en cas d’association dantrolène + in hibiteur calcique.

MESURE À PRENDRE. Éviter d’associer le dantrolène avec

un in hibiteur calcique. Des alternatives telles que des

diurétiques n’exposent pas à un tel risque.


• Addition de risques d’accroissement gingival

Les in hibiteurs calciques exposent à des accroissements gingivaux.

L’association avec un autre médicament ayant cet effet

majore le risque.

“Accroissements des gencives médicamenteux”Fiche E14a










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− etc.


Les in hibiteurs calciques exposent à des gynéco masties. L’association






le nilutamide ;


;



l’éplérénone ;

− etc.


sodium et d’eau

Les in hibiteurs calciques exposent à des rétentions de sodium

et d’eau. L’association avec un autre médicament ayant cet effet

majore le risque.






− les opioïdes ;





rosiglitazone ;











− etc.


Tous les in hibiteurs calciques sont largement métabolisés.

• Inhibiteurs calciques : sensibles aux inducteurs

enzymatiques

Tous les in hibiteurs calciques sont sensibles aux inducteurs

enzymatiques avec diminution de leurs effets en présence de

l’inducteur, et augmentation de leurs effets à l’arrêt de l’inducteur.














− etc.





prolonger la surveillance. Les conséquences cliniques des

inter actions médicamenteuses par induction enzymatique

surviennent parfois à distance de la modification du traitement.

L’induction enzymatique se développe lentement et peut mettre 2

à 3 semaines pour se développer totalement. Elle persiste pendant

un laps de temps du même ordre quand l’inducteur enzymatique

est arrêté. L’arrêt de l’inducteur enzymatique expose à une surdose.

• Vérapamil et diltiazem : augmentation des concentrations

plasmatiques des très nombreux médicaments

métabolisés par l’iso enzyme CYP 3A4 du

cyto chrome P450

Le vérapamil et le diltiazem sont des in hibiteurs de l’iso enzyme

CYP 3A4 du cyto chrome P450. Ils augmentent les concentrations

plasmatiques des très nombreux médicaments métabolisés par

cette iso enzyme.




principalement :



;




: l’étoposide ;



le lenvatinib ;















− etc.









;







le cilostazol ;








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− etc.



le pérampanel ;
















− etc.






















− etc.



le parécoxib ;

















;




la prednisone ;





finastéride ;






la solifénacine ;



la tamsulosine ;








− etc.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut éviter une telle association

en utilisant un autre médicament d’efficacité voisine

mais avec moins de risques d’interaction. Si cette association

est néanmoins réalisée, mieux vaut assurer une surveillance

rapprochée.

• Vérapamil : augmentation des concentrations plasmatiques

des substrats de la glyco protéine P

Le vérapamil est un in hibiteur de la glyco protéine P, et expose à une

augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments

substrats de la glyco protéine P, tels que la colchicine.



P450 : effets de certains in hibiteurs calciques

augmentés


P450 diminuent le métabo lisme du diltiazem, de la nifédipine, de

l’isradipine, de la nimodipine, de la félodipine, de la lercanidipine

et du vérapamil, et exposent au risque d’accumulation et d’augmentation




principalement :








l’isavuconazole ;











l’idélalisib ;





le fosaprépitant ;






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− etc.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut éviter une telle association.

Si cette association est néanmoins réalisée, mieux

vaut assurer une surveillance rapprochée.


P450 : effets du vérapamil augmentés

Le vérapamil est métabolisé par l’iso enzyme CYP 3A5 du cytochrome

P450.


P450”Fiche P1i









artérielle


artérielle”



© Prescrire










Certains in hibiteurs calciques augmentent la concentration plasmatique

de la digoxine avec risque de surdose : le vérapamil, le

diltiazem, pour mémoire le bépridil et aussi probablement les

autres in hibiteurs calciques.


• Phénytoïne : surdose de phénytoïne

Nifédipine et diltiazem augmentent les effets de la phénytoïne.


• Micafungine : surdose de nifédipine

La micafungine expose à une accumulation de nifédipine et à une


◾ Et aussi

• Quinidine, hydro quinidine

La nifédipine diminue les concentrations plasmatiques de la quinidine

et de l’hydro quinidine.


• Ciclosporine

La lercanidipine et la nicardipine augmentent la concentration

plasmatique de ciclosporine. La ciclosporine augmente les concentrations

plasmatiques de lercanidipine.

• Tacrolimus

La félodipine, la nicardipine et la nifédipine augmentent les

concentrations plasmatiques de tacrolimus.

• Lithium

L’association de vérapamil et de lithium expose à un risque d’apparition

de sym ptômes neuro psychiques. Quelques observations

ont aussi été rapportées avec le diltiazem.


• Alcool

Le vérapamil expose à une augmentation de l’alcoolémie.

• Acide cholique

Le vérapamil diminue l’efficacité de l’acide cholique.



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Groupe de sub stances - Inhibiteurs de la 5-alpha -réductase

Inhibiteurs de la 5-alpha -réductase

dutastéride – finastéride



Le dutastéride et le finastéride par voie orale, sont des in hibiteurs

de la 5-alpha réductase, une enzyme qui métabolise la testostérone

en un andro gène plus puissant, la dihydro testostérone. Ils

ont donc un effet anti andro génique.

◾ Éléments du métabo lisme des in hibiteurs de

la 5-alpha -réductase

Le finastéride et le dutastéride sont absorbés par le tube

digestif, puis métabolisés dans le foie par l’iso enzyme

CYP 3A4 du cyto chrome P450. Le dutastéride est métabolisé aussi


Cela fait prévoir de nombreuses inter actions d’ordre pharmacocinétique.

Le finastéride est éliminé sous forme de métabolites en partie

dans les urines. La demi-vie d’élimination du finastéride est de 6

à 8 heures environ.

La demi-vie d’élimination du dutastéride est de l’ordre de 3

à 5 semaines.

◾ Profil d’effets indésirables des in hibiteurs de

la 5-alpha -réductase

Le profil d’effets indésirables des in hibiteurs de la 5-alpha -

-réductase est principalement constitué de :

• troubles sexuels : troubles de l’érection, troubles de l’éjaculation,

baisses de la libido, douleurs testiculaires, gynéco masties qui

apparaissent parfois tard (après plus d’un an de traitement) ;

• troubles neuro psychiques : dépressions, idées suicidaires ;

• réactions d’hyper sensibilité : prurits, rash, œdèmes des lèvres

et du visage ;

• augmentation des cancers de la prostate de haut grade ;

• etc.

Et aussi :

• rares insuffisances cardiaques ;

• troubles osseux à long terme ;

• troubles lipidiques ;

• cancers du sein ;

• etc.

Le dutastéride et le finastéride diminuent les concentrations

sériques des marqueurs du cancer de la prostate, en particulier

celles du PSA (prostate-specific anti gen).

Le dutastéride et le finastéride sont sécrétés dans le liquide séminal.

Étant donné leurs effets hormonaux, mieux vaut conseiller les

préservatifs lors de rapports sexuels entre une femme qui pourrait

être enceinte et un partenaire traité par l’un de ces médicaments.


prévisibles mais mal connues

• Inhibiteurs de l’iso enzyme CYP 3A4 : effets du dutastéride

et du finastéride augmentés

Le dutastéride et le finastéride sont métabolisés par l’iso enzyme


CYP 3A4 du cyto chrome P450 diminuent leur métabo lisme

et exposent à l’accumulation et à l’augmentation de leurs effets

dose-dépendants :



P450 : effets du dutastéride augmentés

Le dutastéride est métabolisé par l’iso enzyme CYP 3A5 du cytochrome

P450.


P450”Fiche P1i








• Dutastéride et du finastéride : sensibles aux inducteurs

enzymatiques

Le dutastéride et le finastéride sont métabolisés par l’iso enzyme

CYP 3A4 du cyto chrome P450. Les inducteurs enzymatiques

augmentent leur métabo lisme et exposent à l’inefficacité du

dutastéride et du finastéride. À l’inverse, l’arrêt de l’inducteur















− etc.




◾ Et aussi


Le finastéride expose aux dépressions. Les mêmes effets sont à

prévoir pour le dutastéride. L’association avec un autre médicament


En outre, le dutastéride et le finastéride s’opposent à l’effet des

anti dépresseurs.



















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Groupe de sub stances - Inhibiteurs de la 5-alpha -réductase




cyclosérine ;





− etc.






adultes jeunes.

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Groupe de sub stances - Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : sildénafil, etc.

Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : sildénafil, etc.

avanafil – sildénafil – tadalafil – vardénafil



→ “Patients ayant une insuffisance de la fonction érectile”

Les médicaments in hibiteurs de la phosphodiestérase de type 5

sont : l’avanafil, le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil. Ce sont des

vasodilatateurs.

Le sildénafil est le médicament de référence de ce groupe.

Ils sont utilisés dans les insuffisances de l’érection. Plusieurs de

ces médicaments sont aussi utilisés dans l’hyper tension artérielle

pulmonaire. Le tadalafil est aussi utilisé dans le traitement symptomatique

des troubles liés à l’hyper trophie bénigne de la prostate.

◾ Éléments du métabo lisme des in hibiteurs de la


Les in hibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 sont

rapidement absorbés par voie orale. La concentration plasmatique

maximale est atteinte dans les 30 à 120 minutes.

Le sildénafil et le vardénafil sont largement métabolisés par le

foie en un métabolite peu actif, principalement par l’iso enzyme

CYP 3A4 du cyto chrome P450 et dans une moindre mesure par

l’iso enzyme CYP 2C9. L’avanafil est métabolisé par l’iso enzyme

CYP 3A4 du cyto chrome P450, en deux métabolites principaux dont

un actif. Le vardénafil est métabolisé par l’iso enzyme CYP 3A5 du

cyto chrome P450. Le sildénafil est un in hibiteur de l’iso enzyme

CYP 2C9. Leur demi-vie d’élimination est d’environ 4 heures.

Le tadalafil est principalement transformé en un métabolite inactif

par l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome P450. Sa demi-vie d’élimination


Ils sont partiellement éliminés dans les urines sous forme de

métabolites.

Ces éléments du métabo lisme des in hibiteurs de la phosphodiestérase

de type 5 font prévoir de nombreuses inter actions d’ordre

pharmacocinétique.

◾ Profil d’effets indésirables des in hibiteurs de la


Le profil d’effets indésirables des in hibiteurs de la phosphodiestérase

de type 5 est principalement constitué de :

• céphalées, bouffées de chaleur, flushs fréquents liés à la

vasodilatation ;

• troubles cardio vasculaires : palpitations, syncopes, hyper tensions

artérielles, hypo tensions, troubles du ry thme cardiaque, tachycardies,

accidents vasculaires cérébraux, douleurs de poitrine,

infarctus du myo carde, angors instables, en particulier en

cas d’antécédents cardio vasculaires ou chez des patients de

plus 45 ans, allongement de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme,

morts subites ;

• troubles digestifs : sécheresses buccales, dyspepsies, douleurs

abdominales dose-dépendantes, vomissements, dia rrhées ;

• troubles de la vision : anomalies de la vision des couleurs,

dose-dépendantes et réversibles en 3 à 4 heures : visions

en bleu ou vert ; neuro pathies optiques ischémiques antérieures,

photophobies, pertes de vision de durées diverses, allant parfois

jusqu’à la cécité définitive ; irritations oculaires, douleurs

et rougeurs de l’œil, augmentations de la pression oculaire,

occlusions de l’artère rétinienne, hémorragies rétiniennes ;

• pertes brutales de l’audition, partielles ou totales, d’une ou

des deux oreilles, souvent définitives, parfois accompagnées

de vertiges ;

• insomnies, anxiétés, convulsions ;

• congestions nasales, épistaxis ;

• rétentions d’eau ;

• douleurs dans les jambes ou dans le dos, arthralgies, myalgies,

paresthésies ;

• érections prolongées, priapismes ;

• rares atteintes cutanées et atteintes hémato logiques ;

• photosensibilités avec le vardénafil ;

• etc.

◾ Addition de risques d’hypo tension artérielle

L’avanafil, le sildénafil, le tadalafil et le vardénafil exposent à des

hypo tensions artérielles. L’association avec un autre médicament

















autonome) ;




nerveux autonome) ;

− etc.










− le minoxidil ;

− etc.























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− le diazoxide

− etc.














baclofène ;



valsartan ;






− etc.


◾ Addition de risques d’angor


crises d’angor. L’association avec un autre médicament ayant cet



: les médicaments qui diminuent la pression artérielle ;

les vasoconstricteurs ; et ceux qui entraînent une tachycardie et























autonome) ;




nerveux autonome) ;

− etc.










− le minoxidil ;

− etc.





















l’alprostadil ;











− le diazoxide

− etc.










le pergolide ;





le baclofène ;



+ valsartan ;







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− etc.





− les triptans ;


















− etc.





− la caféine ;










la naphazoline ;









− etc.




• Et aussi :







bortézomib ;



pioglitazone ;

− etc.


angoreux prenant des dérivés nitrés, des risques auxquels

ils s’exposent avec la prise concomitante de sub stances

vasodilatatrices telles que l’avanafil, le sildénafil, le tadalafil ou le

vardénafil. S’assurer avant de prescrire l’avanafil, le sildénafil, le

tadalafil ou le vardénafil que le patient ne prend pas de dérivé

nitré. De même avant toute administration de dérivé nitré, y

compris la molsidomine, pour mémoire la linsidomine et le nicorandil,

il est prudent d’interroger au préalable le patient sur une

éventuelle prise récente d’avanafil, sildénafil, tadalafil ou vardénafil.

Les poppers sont des dérivés nitrés et requièrent les mêmes

précautions, du fait qu’ils exposent aux mêmes effets indésirables

et aux mêmes inter actions médicamenteuses.



Le sildénafil, le tadalafil et le vardénafil exposent à des allongements

de l’intervalle QT de l’électrocardio gramme et à des troubles

du ry thme graves, parfois mortels. L’association avec un autre


Les facteurs qui augmentent le risque de torsades de pointes sont :

un intervalle QT long congénital ou acquis ; une association de

médicaments exposant aux torsades de pointes ; une hypo kaliémie

ou un médicament hypo kalié miant ; une bradycardie ou un

médicament bradycardisant.










;






la spiramycine ;






;


− etc.

• Addition de risques de sécheresse buccale

Les vasodilatateurs in hibiteurs de la phosphodiestérase de type 5

exposent à des sécheresses buccales. L’association avec un autre

















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le géfitinib ;



;

− etc.

















;




prométhazine ;


ou de tropicamide ;

− etc.












− etc.



















− etc.








− etc.


muqueuses :









le ritonavir ;




méthylphénidate ;




la duloxétine ;












− etc.

• Addition d’effets ototoxiques

L’avanafil, le sildénafil, le tadalafil ou le vardénafil exposent à des

atteintes auditives et vestibulaires. L’association avec un autre








l’artéméther ;







la terbinafine ;











fortes doses ;








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− etc.

• Addition de risques de trouble de la vision


troubles de la vision. L’association avec un autre médicament



principalement :



















− etc.


MESURE À PRENDRE. L’avanafil, le sildénafil, le tadalafil

et le vardénafil sont susceptibles d’être à l’origine de

troubles visuels graves, parfois d’une cécité. Mieux vaut

en informer le patient. Le risque de troubles de la vision est à

prendre en compte en particulier chez les patients ayant un antécédent

de neuro pathie optique ischémique antérieure non artéritique.

• Addition de risques de troubles de la vision des

couleurs

Le sildénafil, plus rarement le tadalafil et le vardénafil, exposent à

des troubles de la vision des couleurs, par effet dose-dépendant

par in hibition de la phosphodiestérase. L’association avec un autre


“Troubles de la vision des couleurs médicamenteux”

Fiche E15c











sur la rétine) ;

− etc.


sodium et d’eau

Les in hibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 exposent à

des rétentions de sodium et d’eau. L’association avec un autre







− les opioïdes ;





rosiglitazone ;











− etc.


l’avanafil, du sildénafil, du tadalafil et du

vardénafil augmentés

L’avanafil, le sildénafil, le tadalafil et le vardénafil sont métabolisés

par l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome P450. Les médicaments

qui in hibent l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome P450 diminuent

le métabo lisme de l’avanafil, du sildénafil, du tadalafil et du vardénafil

et exposent à une accumulation et à l’augmentation des

effets dose-dépendants de ces sub stances.



principalement :








l’isavuconazole ;











l’idélalisib ;





le fosaprépitant ;





− etc.


vardénafil augmentés

Le vardénafil est métabolisé par l’iso enzyme CYP 3A5 du cytochrome

P450. Les in hibiteurs de cette iso enzyme augmentent

ses effets.


P450”Fiche P1i






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◾ Inducteurs enzymatiques : effets de l’avanafil, du

sildénafil, du tadalafil et du vardénafil diminués


de l’avanafil, du sildénafil, du tadalafil et du vardénafil et

diminuent leurs concentrations plasmatiques. L’arrêt de l’inducteur

enzymatique expose à une surdose.














− etc.






;








vardénafil ;

− etc.


© Prescrire









◾ Inhibiteurs de l’iso enzyme CYP 2C9 : effets du

sildénafil et du vardénafil augmentés

Le sildénafil et le vardénafil sont en partie métabolisés par l’isoenzyme

CYP 2C9 du cyto chrome P450. Les médicaments qui in hibent

cette iso enzyme diminuent le métabo lisme du sildénafil et

du vardénafil et exposent à une accumulation et à l’augmentation


Le sildénafil est lui-même aussi un in hibiteur de cette iso enzyme.



principalement :












;



− etc.


CYP 2C9 : effets augmentés par le sildénafil

Le sildénafil est un in hibiteur de l’iso enzyme CYP 2C9 du cytochrome

P450. Il augmente les effets des médicaments métabolisés











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Groupe de sub stances - Inhibiteurs de la pompe à protons

Inhibiteurs de la pompe à protons

ésoméprazole – lansoprazole – oméprazole – pantoprazole – rabéprazole



Les in hibiteurs de la pompe à protons diminuent la sécrétion

gastrique acide par in hibition de la pompe à protons au niveau

de la paroi gastrique.

Les in hibiteurs de la pompe à protons couramment utilisés sont

l’oméprazole et un de ses isomères l’ésoméprazole, le lansoprazole,

le pantoprazole, et le rabéprazole.


la pompe à protons

L’oméprazole et les autres in hibiteurs de la pompe à protons

sont métabolisés par le cyto chrome P450, en particulier par

l’iso enzyme CYP 2C19. La part de l’iso enzyme CYP 3A4 est moindre,

quelques inter actions sont néanmoins décrites.

L’oméprazole est faiblement in hibiteur de l’iso enzyme CYP 2C19

du cyto chrome P450, et dans une moindre mesure de l’iso enzyme

CYP 3A4.

Ceci fait prévoir des inter actions médicamenteuses d’ordre pharmacocinétique.

Les études de pharmacocinétique sont pourtant

souvent peu concordantes. L’équipement en iso enzyme CYP 2C19

du cyto chrome P450 est variable d’une personne à l’autre, et

l’effet in hibiteur de l’oméprazole généralement faible. Cela pourrait

expliquer les variations observées et la relative rareté des

observations probantes.

En pratique, le potentiel d’interaction semble plus élevé pour

l’oméprazole et l’ésoméprazole que pour les autres in hibiteurs de

la pompe à protons. L’oméprazole est l’in hibiteur de la pompe à

protons pour lequel on dispose du plus de données, ce qui peut

expliquer aussi les différences.


la pompe à protons

Le profil d’effets indésirables des in hibiteurs de la pompe à

protons est principalement constitué de :

• céphalées, sensations vertigineuses, fatigues, paresthésies,

visions troubles, insomnies ;

• dia rrhées, constipations, nausées et vomissements, flatulences,

douleurs abdominales, troubles du goût ;

• rebond d’acidité gastrique à l’arrêt rendant difficile le sevrage ;

• anémies par diminution de l’absorption de fer et de vitamine B12 ;

• possibilités d’augmentation de certaines infections digestives,

dont des infections à Clostridium difficile (colites pseudomembraneuses),

du fait de la diminution de la protection par

l’acidité gastrique, et de pneumo pathies, listérioses du fait de

l’augmentation du pH gastrique ;

• arthralgies, myalgies ;

• rares atteintes immuno allergiques : néphrites interstitielles,

atteintes hépatiques, atteintes hémato logiques, éruptions

cutanées ;

• anémies hémolytiques, thrombo pénies et myo pathies dont des

polymyo sites et des rhabdomyo lyses probablement d’origine

auto-immune ;


• hypo magnésémies parfois sym ptomatiques (convulsions,

troubles du ry thme cardiaque, tétanies, vomissements sévères

et troubles psychiques), et hypo calcémies associées ;

• etc.

Et aussi :

• possibilités d’augmentation de risque de fractures à long terme ;

• confusions, agitations, dépressions, agressivités, hallucinations ;

• hyper sudations ;


• etc.

Un risque de tumeur de la muqueuse gastrique a été évoqué sur la

base d’études chez des animaux lié à la diminution chronique de

l’acidité gastrique. Dans l’espèce humaine, le risque n’est pas étayé.

Au premier trimestre de grossesse, l’oméprazole est l’in hibiteur

de la pompe à protons le plus étudié et les données ne montrent

pas de signe particulier.


médicaments

Les in hibiteurs de la pompe à protons diminuent l’absorption

digestive de certains médicaments dont l’absorption dépend du

pH gastrique, tels que : le kétoconazole, le posaconazole, l’itraconazole,

le voriconazole, le dasatinib, le géfitinib, l’erlotinib, le

lapatinib, le bosutinib, le ponatinib, le dabrafénib, l’ibrutinib, le

cefpodoxime, la rilpivirine, le lédipasvir, la vitamine B12, le dipyridamole,

l’ulipristal, l’acide mycophéno lique, le riociguat, etc.

+ Lire la section “Modifications des concentrations de l’inhibiteur

de la pompe à protons”

◾ Atazanavir, fosamprénavir, indinavir, nelfinavir,

tipranavir : effets diminués par l’oméprazole

L’oméprazole diminue la biodisponibilité de certains anti rétroviraux

: l’atazanavir, le fosamprénavir, l’indinavir, le tipranavir,

et pour mémoire le nelfinavir. La biodisponibilité de l’atazanavir

est diminuée de 75 % chez des patients prenant de l’oméprazole.

MESURE À PRENDRE. Étant donné les conséquences des

insuffisances d’efficacité des traitements anti rétro viraux,

mieux vaut éviter d’associer un in hibiteur de la pompe à

protons avec l’atazanavir, le fosamprénavir, l’indinavir, le tipranavir

et pour mémoire le nelfinavir.

◾ Clopidogrel : effets diminués par les in hibiteurs

de la pompe à protons

La transformation du clopidogrel en son métabolite actif fait

intervenir l’iso enzyme CYP 2C19 du cyto chrome P450. Quelques

observations vont dans le sens d’une diminution d’activité du

clopidogrel par l’oméprazole ou le lansoprazole.

Les caractéristiques pharmacocinétiques connues du prasugrel

font prévoir qu’il en est de même pour l’association du prasugrel

avec un in hibiteur de la pompe à protons.

+ Lire “clopidogrel, prasugrel ou ticlopidine” (sub stances)

◾ Clozapine : effets diminués par l’oméprazole

L’oméprazole diminue les concentrations plasmatiques de la

clozapine.

◾ Diazépam, phénytoïne, anti vitamine K,

fluvoxamine, escitalopram, digoxine, etc. :

accumulation par les in hibiteurs de la pompe à protons

L’oméprazole exerce un certain effet in hibiteur sur l’iso enzyme

CYP 2C19 du cyto chrome P450 et sur l’iso enzyme CYP 3A4.

Quelques observations montrent une augmentation des concentrations

plasmatiques de divers médicaments associés : le diazépam,

la phénytoïne, les anti vitamine K, le citalopram, l’escitalopram, le

moclobémide, le tacrolimus, la ciclosporine, la clarithromycine.

Les in hibiteurs de la pompe à protons augmentent la digoxinémie.




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Groupe de sub stances - Inhibiteurs de la pompe à protons

◾ Méthotrexate : accumulation par l’oméprazole

L’oméprazole augmente les concentrations plasmatiques de

méthotrexate. Le mécanisme évoqué est une compétition au

niveau de l’élimination rénale.

Les données sont moins étayées pour les autres in hibiteurs de

la pompe à protons, mais il est prudent de considérer que cette

inter action s’étend à l’ensemble du groupe.

◾ Raltégravir et pour mémoire saquinavir :

accumulation par les in hibiteurs de la pompe à

protons

Les in hibiteurs de la pompe à protons augmentent les concentrations

plasmatiques et de raltégravir et pour mémoire de saquinavir

par augmentation de leur absorption digestive.

MESURE À PRENDRE. En pratique, mieux vaut ne pas

utiliser d’in hibiteur de la pompe à protons avec le raltégravir

et pour mémoire le saquinavir.


• Addition de risques d’hypo natré mie

Le risque d’hypo natré mie est à prendre en compte, en particulier

chez les patients âgés et lors de l’association de plusieurs médicaments

connus pour exposer à ce trouble.





;





;













− etc.

• Addition de risques de colite pseudo membraneuse

Les in hibiteurs de la pompe à protons, notamment l’oméprazole,

exposent à des colites pseudo membraneuses. L’association avec















paclitaxel ;



− etc.


Les in hibiteurs de la pompe à protons exposent à des troubles

du goût. L’association avec un autre médicament ayant cet effet

majore ce risque.








la griséofulvine ;







anti thyroïdien ;

− etc.

◾ Modifications des concentrations de l’in hibiteur

de la pompe à protons

• Diminution des concentrations de l’in hibiteur de la

pompe à protons

Le millepertuis, un inducteur enzymatique, cause une diminution

des concentrations plasmatiques de l’oméprazole et probablement

des autres in hibiteurs de la pompe à protons. À l’inverse, l’arrêt


L’association tipranavir + ritonavir diminue les concentrations

plasmatiques d’oméprazole et d’ésoméprazole.

• Augmentation des concentrations de l’in hibiteur de

la pompe à protons

La fluvoxamine augmente la biodisponibilité de l’oméprazole, du

lansoprazole et du rabéprazole chez certains patients.

Les anti fongiques azolés tels que le kétoconazole, le voriconazole,

le posaconazole, l’itraconazole, augmentent les concentrations

plasmatiques des in hibiteurs de la pompe à protons ; les in hibiteurs

de la pompe à protons, eux, diminuent l’absorption de ces

anti fongiques.

+ Lire la section “Diminution de l’absorption digestive de

certains médicaments”


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Groupe de sub stances - Inhibiteurs de la protéase du HIV

Inhibiteurs de la protéase du HIV

atazanavir – darunavir – fosamprénavir – indinavir – lopinavir – nelfinavir – ritonavir – saquinavir – tipranavir


→ “Patients infectés par le HIV”

Les in hibiteurs de la protéase du HIV sont l’atazanavir, le darunavir,

le fosamprénavir, l’indinavir, le lopinavir, le ritonavir, le tipranavir

et pour mémoire le nelfinavir et le saquinavir.


la protéase du HIV

Les in hibiteurs de la protéase du HIV sont métabolisés par


Les in hibiteurs de la protéase du HIV sont des in hibiteurs de l’isoenzyme

CYP 3A4 du cyto chrome P450 ou entrent en compétition

avec d’autres médicaments métabolisés par cette iso enzyme. Ils

sont le plus souvent associés avec le ritonavir, qui est un in hibiteur

intense de l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome P450 (l’intensité

de cet effet in hibiteur fait prévoir que l’association avec un autre

in hibiteur de cette iso enzyme n’a guère de conséquences perceptibles).

Le ritonavir in hibe aussi les iso enzymes CYP 2D6, CYP 2C9,

CYP 2C19 et CYP 2E1, et la glyco protéine P. Il est inducteur de

plusieurs iso enzymes du cyto chrome P450 (CYP 1A2 et CYP 2C19),

de la glyco protéine P et de glucuronidases. Le ritonavir est un

substrat de la glyco protéine P.

Le lopinavir et le ritonavir, souvent associés à dose fixe, sont

aussi inducteurs d’enzymes du cyto chrome P450 et d’enzymes

de glucurono conjugaison. D’autres in hibiteurs de la protéase du

HIV sont en général associés avec le ritonavir. L’effet inducteur

enzymatique est à prendre en compte.

L’atazanavir in hibe aussi l’iso enzyme CYP 2C8 du cyto chrome P450

et une enzyme de la glucurono conjugaison UGT1A1.

Le fosamprénavir in hibe aussi l’iso enzyme CYP 2C19 du cytochrome

P450.

L’indinavir est éliminé par le rein.

Le nelfinavir est métabolisé aussi par l’iso enzyme CYP 2C19 du

cyto chrome P450. Il entre en compétition avec d’autres médicaments


Pour mémoire le saquinavir est substrat et in hibiteur de la glycoprotéine

P.

Le tipranavir est inducteur enzymatique. L’association tipranavir

+ ritonavir a un effet inducteur de la glyco protéine P.


la protéase du HIV

Le profil d’effets indésirables des in hibiteurs de la protéase

du HIV est principalement constitué de :

• troubles digestifs : nausées, vomissements, dia rrhées, troubles

du goût, anorexies ;


• pancréatites ;

• troubles hémato logiques dont des anémies, des neutropénies,

des thrombo pénies ;

• hyper glycémies et diabètes ;

• anomalies lipidiques ;

• atteintes musculaires ;

• éruptions cutanées dont des syndromes de Stevens-Johnson ;

• réactions allergiques ;

• hémorragies chez les patients hémophiles ;

• neuro pathies périphériques avec atazanavir, darunavir, lopinavir,

tipranavir et pour mémoire saquinavir ;

• etc.

• Ritonavir

Les particularités du profil d’effets indésirables du ritonavir sont

principalement constituées de :

• dia rrhées et malabsorptions ;

• allongements de l’espace PR de l’électrocardio gramme, rares

blocs auriculoventriculaires ;

• vasodilatations ;

• toux, irritations de la gorge ;

• anxiétés ;

• paresthésies périorales et périphériques, hyper esthésies ;

• hyper uricémies, troubles électro lytiques ;

• etc.

• Lopinavir

Les particularités du profil d’effets indésirables du lopinavir sont


• allongement de l’espace PR de l’électrocardio gramme, rares blocs

auriculoventriculaires, infarctus du myo carde, allongements de

l’intervalle QT de l’électrocardio gramme ;

• anémies hémolytiques ;

• dyspnées, toux ;

• agitations, anxiétés, dépressions, amnésies, rêves anormaux ;

• ataxies, troubles extrapyramidaux, tremblements, convulsions ;

• syndromes de Cushing, hypo thyroïdies, aménorrhées, troubles

sexuels, gynéco masties ;


• acnés ;

• troubles électro lytiques chez les enfants ;

• etc.

• Darunavir

Les particularités du profil d’effets indésirables du darunavir sont



infarctus du myo carde, angors, tachycardies, hyper tensions

artérielles, accidents ischémiques transitoires, syncopes ;


• dyspnées, toux, hoquets ;

• anxiétés, confusions, troubles de la mémoire, dépressions,

rêves anormaux ;

• lithiases rénales, insuffisances rénales, hypo natré mies ;

• kératoconjonctivites ;

• hypo thyroïdies ;

• etc.

• Fosamprénavir

Les particularités du profil d’effets indésirables du fosamprénavir

sont principalement constituées de :


• etc.

• Atazanavir

Les particularités du profil d’effets indésirables de l’atazanavir



torsades de pointes ; troubles de la conduction auriculoventriculaire,

allongements de l’espace PR de l’électrocardio gramme

et blocs auriculoventriculaires ;

• lithiases rénales ;


• hyper bilirubinémies ;

• désorientations, dépressions, rêves anormaux ;

• comportements violents ;

• etc.



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• Indivanir

Les particularités du profil d’effets indésirables de l’indinavir sont


• lithiases rénales, cristalluries et insuffisances rénales ;

• anémies hémolytiques ;

• etc.

• Nelfinavir

Les particularités du profil d’effets indésirables du nelfinavir sont



• fièvres ;

• etc.

• Pour mémoire saquinavir

Les particularités du profil d’effets indésirables du saquinavir sont


• convulsions ;

• allongements des intervalles QT et PR de l’électrocardio gramme ;


• etc.

• Tipranavir

Les particularités du profil d’effets indésirables du tipranavir sont


• hémorragies ;

• éruptions cutanées et photosensibilisations ;

• dyspnées ;


• etc.

◾ Interactions médicamenteuses communes aux inhibiteurs

de la protéase du HIV



Les in hibiteurs de la protéase du HIV, notamment le ritonavir quasiment

toujours associé avec un autre in hibiteur de la protéase du

HIV, sont des in hibiteurs de l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome

P450 ou entrent en compétition avec cette iso enzyme. Ils exposent

à une accumulation des médicaments métabolisés par cette isoenzyme

et à une augmentation de leurs effets dose-dépendants.




principalement :



;




: l’étoposide ;



le lenvatinib ;















− etc.









;







le cilostazol ;








− etc.



le pérampanel ;
















− etc.






















− etc.



le parécoxib ;



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;




la prednisone ;





finastéride ;






la solifénacine ;



la tamsulosine ;








− etc.

MESURE À PRENDRE. Informer les patients que de très

nombreux médicaments ont un métabo lisme qui dépend

de l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome P450, et qu’il vaut

mieux éviter de les associer avec un in hibiteur de la protéase du

HIV, surtout quand la marge théra peutique du médicament est

étroite ou quand ils exposent à des effets indésirables dose-dépendants

graves. Si des associations à risque sont néanmoins

réalisées, une surveillance soigneuse est justifiée, mais les modalités

optimales de cette surveillance ne sont pas établies.


P450 : accumulation de l’in hibiteur de la protéase du

HIV

Les in hibiteurs de la protéase du HIV sont métabolisés par l’isoenzyme

CYP 3A4 du cyto chrome P450. Les médicaments qui

in hibent l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome P450 diminuent le

métabo lisme des in hibiteurs de la protéase du HIV, et exposent à

une accumulation et à l’augmentation des effets dose-dépendants.



principalement :








l’isavuconazole ;











l’idélalisib ;





le fosaprépitant ;





− etc.

• Inducteurs enzymatiques : diminution des effets de

l’in hibiteur de la protéase


des in hibiteurs de la protéase du HIV et diminuent leurs

effets. L’arrêt de l’inducteur expose à des surdoses.














− etc.




MESURE À PRENDRE. Mieux vaut informer les patients,

d’éviter d’associer un inducteur enzymatique, notamment

le millepertuis, avec un in hibiteur de la protéase du HIV.

• Corticoïdes : effets des in hibiteurs de la protéase

diminués

Certains corti coïdes, en particulier la dexaméthasone, semblent

induire le métabo lisme des in hibiteurs de la protéase. En outre,

les in hibiteurs de la protéase du HIV in hibent le métabo lisme

de certains corti coïdes métabolisés par l’iso enzyme CYP 3A4 du

cyto chrome P450.

• Diminution des effets de nombreux médicaments

associés

Le ritonavir, quasiment toujours associé avec l’in hibiteur de la

protéase du HIV afin d’augmenter la biodisponibilité de celui-ci,

et le lopinavir sont des inducteurs enzymatiques. Ils accélèrent

le métabo lisme de nombreux médicaments métabolisés par les

iso enzymes du cyto chrome P450 ou par une glucurono conjugaison

aboutissant à une diminution des concentrations et des effets de



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ces médicaments. Parmi ces médicaments figurent : les hormones

thyroïdiennes, les contraceptifs hormonaux, des benzo diazépines,

des opioïdes dont la buprénorphine, etc.


• Médicaments in hibiteurs ou substrats de la

glyco protéine P

Le ritonavir, quasiment toujours associé avec l’in hibiteur de la

protéase du HIV afin d’augmenter la biodisponibilité de celui-ci,

et pour mémoire le saquinavir sont à la fois des substrats et des

in hibiteurs de la glyco protéine P.

Ceci fait prévoir de nombreuses inter actions d’ordre pharmacocinétique

dont beaucoup ne sont pas étudiées. Le ritonavir par

exemple augmente la digoxinémie.


P450”Fiche P1a



:


;


: l’étoposide ;





















− la ranolazine ;




















: le riociguat ;


− etc.



• Antivitamine K : variations de l’INR

Les in hibiteurs de la protéase du HIV exposent à des variations

de l’effet des anti vitamine K.

• Phénytoïne : variations de concentrations

plasmatiques

Les in hibiteurs de la protéase du HIV causent des variations des

concentrations plasmatiques de la phénytoïne.

• Facteurs de la coagulation chez les patients

hémophiles

Les in hibiteurs de la protéase du HIV augmentent les saignements

chez les patients hémophiles de type A et B, ce qui entraîne une

utilisation accrue de facteur VII.

• Médicaments hypo lipidémiants : antagonisme

d’effets

Les in hibiteurs de la protéase du HIV causent une augmentation des

concentrations plasmatiques du cholestérol et des triglycérides ce

qui entraîne une augmentation de l’utilisation des hypo lipidémiants.

Les in hibiteurs de la protéase sont tous in hibiteurs de l’iso enzyme

CYP 3A4 du cyto chrome P450 et exposent à une accumulation des

statines métabolisées par cette iso enzyme, telles que la simvastatine

et l’atorvastatine, avec augmentation du risque musculaire.

Les in hibiteurs de la protéase du HIV augmentent les concentrations

plasmatiques de rosuvastatine et ses effets indésirables

dose-dépendants, notamment les rhabdomyo lyses.


Le darunavir augmente les concentrations plasmatiques de

prava statine.

MESURE À PRENDRE. Si une statine est justifiée, mieux

vaut choisir la prava statine (voire la fluvastatine). Mieux

vaut éviter d’utiliser la simva statine, l’atorvastatine et la

rosuvastatine.


Les in hibiteurs de la protéase du HIV causent une augmentation

des concentrations plasmatiques du cholestérol et des triglycérides

et une augmentation de l’utilisation des hypo lipidémiants.


:







le temsirolimus ;














;


;

− etc.



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Les in hibiteurs de la protéase du HIV exposent à des pancréatites.


ce risque.












le sorafénib ;












− etc.




:







le temsirolimus ;














;


;

− etc.

• Addition de risques d’hyper glycémie et de diabète

Les in hibiteurs de la protéase du HIV augmentent la glycémie.

L’association avec un autre médicament hyper glycémiant majore le

risque. Ils s’opposent à l’effet des médicaments hypo glycémiants.



:



surrénaliennes ;


− etc.

• Méthadone, buprénorphine : sym ptômes de sevrage

Les concentrations plasmatiques de méthadone ou de buprénorphine

sont diminuées par le nelfinavir, le lopinavir + ritonavir, +

ritonavir, le tipranavir + ritonavir, et probablement le ritonavir et

pour mémoire le saquinavir. Aucune inter action n’est décrite entre

la méthadone et l’indinavir, ni probable avec l’atazanavir et pour

mémoire le saquinavir seuls.

• Atovaquone + proguanil : risques de paludisme

augmentés

Les in hibiteurs de la protéase du HIV diminuent les concentrations

d’atovaquone + proguanil et en diminuent les effets.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut tenir compte du risque

de moindre efficacité de l’association atovaquone + proguanil

dans le choix d’une chimioprophylaxie du paludisme

chez les patients traités par un in hibiteur de la protéase du HIV.

+ Lire le chapitre 11-7 “Voyageurs sous chimioprophylaxie du

paludisme”

◾ Interactions médicamenteuses du ritonavir

• Contraceptifs hormonaux : diminution de l’efficacité

Le ritonavir, qui est le plus souvent associé avec les in hibiteurs

de la protéase du HIV, est inducteur enzymatique. Il diminue l’efficacité

des contraceptifs hormonaux.

MESURE À PRENDRE. Le ritonavir étant difficilement

remplaçable, mieux vaut informer les patientes et choisir

un autre mode de contraception, notamment de type

mécanique qui prévient la transmission du HIV.


intra cardiaque

Le ritonavir et pour mémoire le saquinavir allongent l’espace PR de

l’électrocardio gramme et ralentissent la conduction intra cardiaque,

ce qui est défavorable en cas de troubles de la conduction tels

qu’un bloc auriculoventriculaire. L’association avec un autre
















− la digoxine ;


vérapamil ;


− etc.

• Médicaments métabolisés par l’iso enzyme CYP 2D6

du cyto chrome P450 : effets augmentés par le

ritonavir

Le ritonavir est un in hibiteur de l’iso enzyme CYP 2D6 du cytochrome

P450. Le ritonavir expose à l’accumulation de médicaments

métabolisés par cette iso enzyme. Il expose à une diminution de

l’efficacité des médicaments qui sont transformés en métabolite

actif par l’iso enzyme CYP 2D6 du cyto chrome P450.



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principalement :



neuro leptique ;


le vernakalant ;


le propranolol ;





l’ulipristal ;




;











duloxétine ;


la fésotérodine ;






− etc.





• Médicaments métabolisés par l’iso enzyme CYP 2C9


ritonavir

Le ritonavir in hibe l’iso enzyme CYP 2C9 du cyto chrome P450.

Il expose à une accumulation de médicaments métabolisés par

cette iso enzyme.










;








vardénafil ;

− etc.

• Médicaments métabolisés par l’iso enzyme CYP 2E1


ritonavir

Le ritonavir in hibe l’iso enzyme CYP 2E1 du cyto chrome P450. Il

expose à une accumulation de médicaments métabolisés par cette

iso enzyme et à une augmentation de leurs effets dose-dépendants.












− etc.

• Paracétamol : accumulation du métabolite toxique à

l’arrêt du ritonavir

Le ritonavir diminue le métabo lisme du paracétamol et cause son

accumulation. Quand le ritonavir est arrêté et que l’effet in hibiteur

de l’iso enzyme CYP 2E1 disparaît, une grande quantité de métabolite

hépato toxique se forme avec risque d’atteintes hépatiques.

• Péthidine : accumulation de métabolite toxique sous

l’effet du ritonavir

Le ritonavir augmente les concentrations plasmatiques d’un

métabolite toxique de la péthidine, la norpéthidine.


et éviter d’associer péthidine et ritonavir.

• Méfloquine : effets du ritonavir diminués


paludisme”

• Et aussi

Sur les inter actions médicamenteuses communes aux in hibiteurs

de la protéase du HIV :

+ Lire la section “Interactions médicamenteuses communes

aux in hibiteurs de la protéase du HIV”

Sur les associations d’antirétro viraux :

+ Lire la section “Associations d’antirétro viraux”

Le ritonavir semble augmenter le métabo lisme de la morphine et

diminuer son effet antalgique.

◾ Interactions médicamenteuses du lopinavir

• Disulfirame, métronidazole, etc : effet dit antabuse

Les solutions buvables de lopinavir contiennent de l’alcool susceptible

d’induire des réactions “antabuse” en cas d’association

avec un médicament à effet dit antabuse.

“Effet dit antabuse”Fiche M4
















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− etc.



• Lopinavir + ritonavir : toxicité de l’excipient propylène

glyco l

La solution buvable de lopinavir + ritonavir contient de l’alcool et

du propylène glyco l qui exposent en cas de surdose, notamment

en cas d’association avec l’alcool, à des : convulsions, troubles de

la conscience, troubles du ry thme cardiaque, hyper osmolarités,

acidoses lactiques, insuffisances rénales, hémolyses.

• Pour mémoire bocéprévir : diminution des effets du

bocéprévir et du lopinavir

Le bocéprévir diminue la biodisponibilité du lopinavir et expose

à une moindre efficacité anti rétro virale. Le lopinavir diminue la

biodisponibilité du bocéprévir et son efficacité anti virale.


intra cardiaque

Le lopinavir allonge l’espace PR de l’électrocardio gramme et

ralentit la conduction, ce qui est défavorable en cas de troubles

de la conduction tels qu’un bloc auriculoventriculaire.

Son association avec un autre médicament qui ralentit la conduction

majore le risque.



• Médicaments qui allongent l’intervalle QT et

induisent des torsades de pointes

Les facteurs qui augmentent le risque de torsades de pointes sont :

un long intervalle QT de l’électrocardio gramme, congénital ou

acquis ; une association de médicaments dont chacun peut induire

des torsades de pointes. Certains facteurs associés exposent à

des torsades de pointes : une hypo kalié mie (ou un médicament

associé hypo kalié miant) ; une bradycardie (ou un médicament

associé bradycardisant) ; un in hibiteur du métabo lisme du médicament

exposant au risque de surdose, avec torsades de pointes.

Le lopinavir allonge l’intervalle QT de l’électrocardio gramme, et

expose à des troubles du ry thme ventriculaire graves, notamment


qui allonge l’intervalle QT de l’électrocardio gramme augmente

ce risque.










;






la spiramycine ;






;


− etc.

• Eltrombopag : antagonisme d’action

L’association de lopinavir + ritonavir avec l’eltrombopag, un

agoniste des récepteurs de la thrombo poïétine, expose à une

diminution des concentrations plasmatiques d’eltrombopag et

une diminution de ses effets.

• Et aussi : les inter actions médicamenteuses communes

aux in hibiteurs de la protéase du HIV



• Et aussi : les associations d’antirétro viraux


◾ Interactions médicamenteuses du fosamprénavir



fosamprénavir

Le fosamprénavir est un in hibiteur de l’iso enzyme CYP 2C19 du

cyto chrome P450. Il expose à une accumulation de médicaments








;











;


tofacitinib ;

− etc.




− le proguanil ;

− etc.

• Antihistaminiques H2 et in hibiteurs de la pompe à

protons : diminution des effets du fosamprénavir

Les anti histaminiques H2 et les in hibiteurs de la pompe à protons

diminuent l’absorption digestive du fosamprénavir.









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◾ Interactions médicamenteuses de l’atazanavir


intra cardiaque

L’atazanavir allonge l’espace PR de l’électrocardio gramme et

ralentit la conduction intra cardiaque, ce qui est défavorable en cas

de troubles de la conduction tels qu’un bloc auriculoventriculaire.

Son association avec un autre médicament ayant cet effet majore

le risque.



• Médicaments qui allongent l’intervalle QT et

induisent des torsades de pointes

L’atazanavir allonge l’intervalle QT de l’électrocardio gramme, et






L’atazanavir expose à des neuro pathies périphériques. L’association







;






la pentamidine ;

− l’almitrine ;

− etc.


• Addition de risques de lithiase rénale

L’atazanavir expose à des lithiases rénales. L’association avec un









le zonisamide ;


− etc.












l’aliskirène ;




















tolvaptan ;

− etc.











;

− etc.


:






;





− etc.

• Augmentation des effets de l’irinotécan

L’atazanavir in hibe une enzyme de la glucurono conjugaison

UGT1A1 qui intervient dans le métabo lisme de l’irinotécan.

L’atazanavir expose à une augmentation des effets indésirables

dose-dépendants de l’irinotécan.

• Pour mémoire bocéprévir : effets de l’atazanavir

diminués

Le bocéprévir diminue la biodisponibilité de l’atazanavir et son

effet anti rétro viral.

• Augmentation des effets des médicaments métabolisés

par l’iso enzyme CYP 2C8 du cyto chrome P450

L’atazanavir est un in hibiteur de l’iso enzyme CYP 2C8 du cyto chrome

P450. Il expose à une accumulation de médicaments métabolisés

par l’iso enzyme CYP 2C8 du cyto chrome P450.













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: l’eltrombopag ;




− etc.


par glucurono conjugaison

L’atazanavir est un in hibiteur d’une enzyme de la glucuronoconjugaison

UGT1A1. Il expose à une accumulation de médicaments

métabolisés par glucurono conjugaison.





;



raloxifène ;











floctafénine ;

























− etc.


protons : effets de l’atazanavir diminués


diminuent l’absorption digestive de l’atazanavir. La biodisponibilité

de l’atazanavir est diminuée d’environ 75 % chez les patients

prenant de l’oméprazole.


in hibiteur de la pompe à protons avec l’atazanavir.







◾ Interactions médicamenteuses du darunavir

Le darunavir allonge l’intervalle QT de l’électrocardio gramme, et


des torsades de pointes. L’association avec un autre médicament qui

allonge l’intervalle QT de l’électrocardio gramme majore ce risque.


• Pour mémoire bocéprévir : effets du darunavir et du

bocéprévir diminués

Le bocéprévir diminue la biodisponibilité du darunavir et expose

à une moindre efficacité anti rétro virale. Le darunavir diminue la

biodisponibilité du bocéprévir et son effet anti rétro viral.

• Addition de risques de hoquet

Le darunavir expose à des hoquets. L’association avec un autre


+ Lire la fiche E6f “Hoquets médicamenteux”







◾ Interactions médicamenteuses de l’indinavir

• Addition de risques de lithiases rénales

L’indinavir expose à des lithiases rénales. L’association de l’indinavir

avec un autre médicament qui expose à des lithiases rénales

majore le risque.








le zonisamide ;


− etc.












l’aliskirène ;













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tolvaptan ;

− etc.











;

− etc.


:






;





− etc.


protons : diminution des effets de l’indinavir


diminuent l’absorption digestive de l’indinavir.







◾ Interactions médicamenteuses du nelfinavir


P450 : effets du nelfinavir diminués

La transformation du nelfinavir en son métabolite actif est réalisée

par l’iso enzyme CYP 2C19 du cyto chrome P450. Les in hibiteurs de

cette iso enzyme diminuent les effets du nelfinavir.






;














− etc.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut éviter d’associer avec

le nelfinavir un médicament qui diminue ses effets. Mieux

vaut en informer les patients, en particulier pour des

médicaments largement accessibles tels que les in hibiteurs de la

pompe à protons.

• Inhibiteurs de la pompe à protons : diminution des

effets du nelfinavir

Outre leurs effets in hibiteurs de l’iso enzyme CYP 2C19 du cytochrome

P450, les in hibiteurs de la pompe à protons diminuent

l’absorption digestive du nelfinavir.







◾ Interactions médicamenteuses du saquinavir


Pour mémoire le saquinavir expose à des neuro pathies périphériques.


majore le risque.


• Inhibiteurs de la pompe à protons et antihistaminiques

H2 : effets du saquinavir augmentés

Les in hibiteurs de la pompe à protons et les anti histaminiques H2

augmentent l’absorption digestive du saquinavir.







◾ Interactions médicamenteuses du tipranavir

• Addition de risques d’hémorragies

Le tipranavir expose à des hémorragies. L’association avec un




:










− etc.



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protons : diminution des effets du tipranavir


diminuent l’absorption digestive du tipranavir.







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Groupe de sub stances - Inhibiteurs de la protéase NS3/4A : siméprévir, etc.

Inhibiteurs de la protéase NS3/4A : siméprévir, etc. 2018

bocéprévir – grazoprévir – paritaprévir – siméprévir – télaprévir


→ “Patients infectés par le virus de l’hépatite C”

Le siméprévir, le grazoprévir, le paritaprévir, et pour mémoire le

bocéprévir et le télaprévir, in hibent la protéase sérine NS3/4A du

HCV impliquée dans la réplication virale.

Le grazoprévir est commercialisé uniquement en association

à doses fixes avec l’elbasvir. Le paritaprévir est commercialisé

uniquement en association à doses fixes avec l’ombitasvir et le

ritonavir, qui potentialise l’activité du paritaprévir.

In vitro, le grazoprévir est surtout actif contre les virus de génotypes

1 et 4.

◾ Éléments du métabo lisme du siméprévir, du

grazoprévir, du paritaprévir, du bocéprévir et du

télaprévir

L’absorption digestive du siméprévir, du paritaprévir, et pour

mémoire du bocéprévir et du télaprévir, est diminuée quand

l’estomac est vide.

Le siméprévir est principalement métabolisé par l’iso enzyme

CYP 3A4 du cyto chrome P450. Le siméprévir est aussi un in hibiteur

de l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome P450. Le siméprévir est un

substrat et un in hibiteur de la glyco protéine P et des transporteurs

d’anions organiques OATP.

Le grazoprévir est métabolisé par des iso enzymes CYP 3A du cytochrome

P450. Le grazoprévir est un substrat de la glyco protéine P

et des transporteurs d’anions organiques (OATP 1B). Il est aussi un

in hibiteur de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP).

Le paritaprévir est principalement métabolisé par l’iso enzyme

CYP 3A4, et dans une moindre mesure par l’iso enzyme CYP 3A5

du cyto chrome P450. Le paritaprévir est un substrat et un in hibiteur

de la glyco protéine P, des transporteurs d’anions organiques

hépatiques (OATP 1B1 et OATP 1B3) et un in hibiteur des OATP 2B1,

de la glucurono conjugaison (UGT 1A1), et de la protéine de résistance

du cancer du sein (BCRP).

Le télaprévir est métabolisé par hydro lyse, oxydation et réduction

en de nombreux métabolites. Le bocéprévir est métabolisé par

une aldo-kéto réductase en des métabolites inactifs.

Le bocéprévir et le télaprévir sont métabolisés en partie par les

iso enzymes CYP 3A4 et CYP 3A5 du cyto chrome P450. Ce sont des

substrats et des in hibiteurs de la glyco protéine P. Le bocéprévir

et le télaprévir sont des in hibiteurs des iso enzymes CYP 3A4 et


Le siméprévir a une demi-vie d’élimination terminale d’environ 10

à 13 heures. Elle augmente chez les patients infectés par le virus

de l’hépatite C. Le grazoprévir a une demi-vie d’élimination plasmatique

d’environ 31 heures, et le paritaprévir d’environ 5 heures.

Le bocéprévir a une demi-vie d’élimination plasmatique d’environ 3

à 4 heures. Le télaprévir a une demi-vie d’élimination d’environ 9

à 11 heures.

◾ Profil d’effets indésirables du siméprévir, du

grazoprévir, du paritaprévir, du bocéprévir et du

télaprévir

Le profil d’effets indésirables du siméprévir, et pour mémoire

du bocéprévir et du télaprévir, est principalement constitué

de :

• fatigues, céphalées ;

• troubles du goût, nausées ;

• anémies ;

• neutropénies ;

• éruptions cutanées, prurits, réactions d’hyper sensibilité multiorganiques

avec pour mémoire le télaprévir surtout ;


• etc.

Et aussi :


• troubles du ry thme cardiaque, allongement de l’intervalle QT

de l’électrocardio gramme avec pour mémoire le bocéprévir et

le télaprévir ;


• dyspnées avec le siméprévir et pour mémoire le bocéprévir ;

• photosensibilisations avec le siméprévir et pour mémoire le

bocéprévir ;

• troubles anorectaux : prurits anaux et fissures, hémorroïdes,

saignements rectaux et proctalgies avec pour mémoire le

télaprévir ;

• élévations des transaminases avec le grazoprévir ;

• aggravations d’hépatite B ;

• etc.

Le profil d’effets indésirables du paritaprévir est délicat à déterminer

car les patients ont reçu, au cours des essais cliniques, le

paritaprévir associé à l’ombitasvir et au ritonavir, avec le dasabuvir

et avec la ribavirine. Il en est de même avec le grazoprévir qui a

été évalué uniquement en association avec l’elbasvir.

Les effets indésirables observés avec le paritaprévir associé aux

autres anti viraux ont été : insuffisances hépatiques graves, œdèmes

périphériques, réactions d’hyper sensibilité, troubles bilaires, etc.

Les effets indésirables fréquemment observés avec l’association

elbasvir + grazoprévir ont été : troubles digestifs, fatigues, céphalées,

insomnies, effets indésirables cutanés, etc.

Dans des études chez des animaux, le siméprévir a provoqué des

avortements spontanés, des faibles poids fœtaux, et des troubles

de la croissance osseuse et sexuelle chez les animaux exposés

in utero. Des malformations au niveau des paupières chez des

animaux exposés in utero au paritaprévir ont été observées.

Peu de données sont disponibles chez des femmes enceintes.

◾ Inducteurs enzymatiques : effets du siméprévir,

du grazoprévir, du paritaprévir, du bocéprévir et

du télaprévir diminués

Le siméprévir est un substrat de l’iso enzyme CYP 3A4 du cytochrome

P450, le grazoprévir un substrat des iso enzymes CYP 3A.

Le paritaprévir, et pour mémoire le bocéprévir et le télaprévir,

sont métabolisés par les iso enzymes CYP 3A4 et CYP 3A5 du

cyto chrome P450. Ils sont sensibles aux inducteurs enzymatiques,

avec une diminution de leurs effets pendant l’association avec un

inducteur enzymatique et une augmentation de leurs effets après

l’arrêt de l’inducteur.














− etc.






UNIVERSITE PARIS V




◾ Augmentation des effets de médicaments

associés


du cyto chrome P450 : effets augmentés par le siméprévir,

le bocéprévir et le télaprévir

Le siméprévir est un in hibiteur modéré de l’iso enzyme CYP 3A4

du cyto chrome P450. Pour mémoire le bocéprévir et le télaprévir

sont des in hibiteurs puissants de l’iso enzyme 3A4 du cyto chrome

P450. Ils exposent à une accumulation des médicaments métabolisés

par cette iso enzyme et à une augmentation de leurs effets

dose-dépendants.

De très nombreux médicaments sont métabolisés par l’iso enzyme

CYP 3A4 du cyto chrome P450. Les conséquences cliniques d’une

augmentation de leurs concentrations plasmatiques sont variables.

Elles sont majeures pour les médicaments à marge théra peutique

étroite.




principalement :



;




: l’étoposide ;



le lenvatinib ;















− etc.









;







le cilostazol ;








− etc.



le pérampanel ;
















− etc.






















− etc.



le parécoxib ;

















;




la prednisone ;





finastéride ;



UNIVERSITE PARIS V









la solifénacine ;



la tamsulosine ;








− etc.



bocéprévir et le télaprévir

Pour mémoire le bocéprévir et le télaprévir sont des in hibiteurs

puissants de l’iso enzyme CYP 3A5 du cyto chrome P450. Ils exposent

à une accumulation des médicaments métabolisés par cette isoenzyme

et à une augmentation de leurs effets dose-dépendants.


P450”Fiche P1i









augmentés par le siméprévir, le paritaprévir, le


Le siméprévir, le paritaprévir, et pour mémoire le bocéprévir et le

télaprévir, sont des in hibiteurs de la glyco protéine P. Ils produisent

une accumulation des médicaments substrats de la glyco protéine P

et une augmentation de leurs effets dose-dépendants.


P450”Fiche P1a



:


;


: l’étoposide ;





















− la ranolazine ;




















: le riociguat ;


− etc.



• Médicaments substrats des transporteurs d’anions

organiques (OATP) : effets augmentés par le siméprévir

et le paritaprévir

Le siméprévir et le paritaprévir sont des in hibiteurs des transporteurs

d’anions organiques OATP au niveau hépatique. Ils s’opposent

à l’ excrétion de leurs substrats, et exposent à un risque de surdose.










l’aliskirène ;














baricitinib ;





bromocriptine ;


− etc.



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◾ Effets du siméprévir, du grazoprévir, du

paritaprévir, du bocéprévir et du télaprévir

augmentés

• Médicaments in hibiteurs de l’iso enzyme CYP 3A4 du

cyto chrome P450 : effets du siméprévir, du grazoprévir,

du paritaprévir, du bocéprévir et du télaprévir

augmentés

Le siméprévir, le paritaprévir, et pour mémoire le bocéprévir et le

télaprévir, sont métabolisés en partie par l’iso enzyme CYP 3A4 du

cyto chrome P450, le grazoprévir par des iso enzymes CYP 3A. Les

médicaments qui in hibent l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome

P450 diminuent le métabo lisme du siméprévir, du grazoprévir,

du paritaprévir, du bocéprévir et du télaprévir, et exposent à leur

accumulation et à l’augmentation de leurs effets dose-dépendants.



principalement :








l’isavuconazole ;











l’idélalisib ;





le fosaprépitant ;





− etc.

• Médicaments in hibiteurs de l’iso enzyme CYP 3A5

du cyto chrome P450 : effets du paritaprévir, du

bocéprévir et du télaprévir augmentés

Le paritaprévir, et pour mémoire le bocéprévir et le télaprévir, sont

métabolisés en partie par l’iso enzyme CYP 3A5 du cyto chrome

P450. Les médicaments qui in hibent l’iso enzyme CYP 3A5 du

cyto chrome P450 diminuent le métabo lisme du paritaprévir, du

bocéprévir et du télaprévir et exposent à leur accumulation et à

l’augmentation de leurs effets dose-dépendants. Le grazoprévir

est métabolisé par les iso enzymes 3A du cyto chrome P450, sans

précision, ce qui fait prévoir des inter actions pharmacocinétiques.


P450”Fiche P1i








• Médicaments in hibiteurs de la glyco protéine P :

effets du siméprévir, du grazoprévir, du paritaprévir,

du bocéprévir et du télaprévir augmentés

Le siméprévir, le grazoprévir, le paritaprévir, et pour mémoire le

bocéprévir et le télaprévir, sont des substrats de la glyco protéine P,

ce qui fait prévoir une accumulation quand ils sont associés avec

un in hibiteur de la glyco protéine P.


P450”Fiche P1a












l’ulipristal ;



;




















: le mirabégron ;

− etc.



• Médicaments in hibiteurs des transporteurs OATP :

effets du siméprévir, du grazoprévir et du paritaprévir

augmentés

Le siméprévir, le grazoprévir et le paritaprévir sont des substrats

des transporteurs d’anions organiques OATP, ce qui fait prévoir

une accumulation quand ils sont associés avec un in hibiteur de

ces transporteurs.







+ valsartan ;






: le cobicistat ;


velpatasvir ;



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;



;


;

− etc.


◾ Antivitamine K et dabigatran : effets modifiés

Les anti viraux dits à action directe exposent à des modifications

de la fonction hépatique au cours du traitement de l’hépatite C et

à une diminution des effets des anti vitamine K. Une diminution de

l’INR a été observée avec l’association ombitasvir + paritaprévir

+ ritonavir avec dasabuvir.

Il n’est pas exclu que l’association elbasvir + grazoprévir diminue

aussi l’INR et les effets des anti vitamine K.

Pour mémoire le bocéprévir et le télaprévir modifient les effets

des anti vitamine K et du dabigatran.

Pour mémoire le télaprévir modifie les effets du dabigatran. Le

recul est faible avec le bocéprévir.

◾ Contraception hormonale : effets diminués par le


• Contraceptifs hormonaux : effets diminués par le


Pour mémoire le bocéprévir et le télaprévir exposent à une diminution

des effets des contraceptifs hormonaux.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut recourir à un moyen

de contraception non hormonal pendant le traitement par

le bocéprévir ou le télaprévir et jusqu’à 2 mois après son

arrêt ou choisir le siméprévir.

◾ Inhibiteurs de la protéase du HIV : effets diminués

par le bocéprévir

Le bocéprévir diminue la biodisponibilité des in hibiteurs de la

protéase du HIV de près de la moitié : atazanavir, darunavir et

lopinavir et expose à une moindre efficacité anti rétro virale.

D’autre part, le lopinavir et le darunavir diminuent la biodisponibilité

du bocéprévir, avec diminution de l’efficacité anti virale.


• Addition de risques d’anémie

Pour mémoire le bocéprévir et le télaprévir exposent à des anémies.

L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce

risque. C’est le cas notamment de l’interféron alfa et de la ribavirine.

“Anémies médicamenteuses”Fiche E9b





mécanismes.












le bélatacept ;








− etc.


principalement :


− etc.





− etc.




:










réductase) ;

− etc.







− etc.




le bicalutamide ;


− etc.





;









la tiopronine ;


la rasburicase ;

− etc.

• Hémorragies



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:










− etc.


mécanismes






chroniques ;


;








− etc.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut surveiller l’hémogramme

des patients traités par le bocéprévir ou le télaprévir à la

recherche d’une anémie.

• Addition de risques de neutropénie

Pour mémoire le bocéprévir et le télaprévir exposent à des neutropénies.

L’association avec un autre médicament ayant ces effets

majore ce risque. C’est le cas notamment de l’interféron alfa, de

la ribavirine.


Fiche E9a













myélotoxique) ;









connu) ;


non connu) ;



;





− etc.


des patients traités par le bocéprévir ou le télaprévir à la

recherche d’une neutropénie.

• Addition de risques de troubles du ry thme cardiaque

Pour mémoire le bocéprévir et le télaprévir allongent l’intervalle QT

de l’électrocardio gramme, et exposent à des troubles du ry thme

cardiaque. L’association avec un autre médicament ayant cet effet

majore ce risque.










;






la spiramycine ;






;


− etc.


Pour mémoire le bocéprévir et le télaprévir exposent à des hypokalié

mies. L’association avec un autre médicament ayant cet effet

majore le risque.







:







surrénaliennes ;




− etc.


potassium :



− etc.



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− la caféine ;

− l’insuline ;

− etc.








− etc.












Le siméprévir et pour mémoire le bocéprévir sont photosensibilisants.


majore le risque.











;







notamment ;

− etc.


Pour mémoire le bocéprévir et le télaprévir exposent à des troubles

du goût. L’association avec un autre médicament ayant cet effet

majore ce risque.








la griséofulvine ;







anti thyroïdien ;

− etc.

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Groupe de sub stances - Inhibiteurs de la protéine NS5A : lédipasvir, etc.

Inhibiteurs de la protéine NS5A : lédipasvir, etc. 2018

daclatasvir – elbasvir – lédipasvir – ombitasvir – velpatasvir



Le daclatasvir, l’elbasvir, le lédipasvir, l’ombitasvir et le velpatasvir

sont des in hibiteurs de la protéine non structurale 5A (NS5A) du

virus de l’hépatite C. Ils in hibent la réplication de l’ARN viral et

l’assemblage des virions.

Le velpatasvir a une activité in vitro contre tous les génotypes

du HCV. In vitro, l’elbasvir est actif surtout sur les virus de génotypes

1 et 4.

Le lédipasvir et le velpatasvir sont commercialisés uniquement

en association à doses fixes avec le sofosbuvir. L’ombitasvir est

commercialisé uniquement en association à doses fixes avec le

paritaprévir et le ritonavir, qui potentialise l’activité du paritaprévir.

L’elbasvir est commercialisé uniquement en association à doses

fixes avec le grazoprévir.

◾ Éléments du métabo lisme des in hibiteurs de la

protéine NS5A

Le daclatasvir est un substrat de l’iso enzyme CYP 3A4 du

cyto chrome P450.

Le daclatasvir, l’elbasvir, le lédipasvir et le velpatasvir sont des

substrats de la glyco protéine P.

L’elbasvir est un substrat des iso enzymes CYP 3A du cyto chrome

P450.

Le velpatasvir est un substrat des iso enzymes CYP 2B6, CYP 2C8,

CYP 3A4 du cyto chrome P450, du transporteur d’anions organiques

(OATP1B) et de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP).

Le daclatasvir est un in hibiteur des transporteurs de cations organiques

(OCT1) et d’anions organiques (OATPB1).

Le lédipasvir est un in hibiteur de l’iso enzyme CYP 3A4 du cytochrome

P450, de la glucurono conjugaison (en particulier UGT 1A1).

L’ombitasvir est un in hibiteur de la glucurono conjugaison

(UGT 1A1).

Le velpatasvir est un in hibiteur des transporteurs d’anions organiques

(OATP1B1, OATP1B3).


in hibiteurs de la glyco protéine P et de la protéine de résistance

du cancer du sein (BCRP).

Le daclatasvir a une demi-vie d’élimination plasmatique d’environ

12 à 15 heures, l’elbasvir d’environ 24 heures. Le lédipasvir

d’environ 47 heures en association avec le sofosbuvir, l’ombitasvir

d’environ 21 heures à 25 heures en association avec le paritaprévir

et le ritonavir, et le velpatasvir d’environ 15 heures en association

avec le sofosbuvir.

◾ Profil d’effets indésirables des in hibiteurs de la

protéine NS5A

Le profil d’effets indésirables du daclatasvir est principalement

constitué de :

• troubles du ry thme cardiaque, bradycardies, troubles de la

conduction auriculo-ventriculaire ;

• troubles cutanés dont prurits, sécheresses cutanées ;

• anémies, neutropénies ;

• fatigues ;


• etc.

Et aussi :

• céphalées, insomnies, dépressions, troubles de l’humeur ;


• diminutions de l’appétit, bouffées de chaleur ;


• troubles hépatiques et des surrénales lors d’études chez l’Animal ;

• aggravations d’hépatite B chez des patients co-infectés par les

virus de l’hépatite B et de l’hépatite C ;

• etc.

L’évaluation des effets indésirables du lédipasvir est insuffisante

à partir des essais non aveugles réalisés avec l’association sofosbuvir

+ lédipasvir pour en définir un profil d’effets indésirables.

Des risques de bradycardies, d’augmentations de la lipasémie,

de céphalées et de fatigue sont évoqués. Des études animales

ont mis en évidence des hémorragies digestives, des troubles

oculaires et des anémies.

Le profil d’effets indésirables de l’ombitasvir est délicat à déterminer

car les patients ont reçu, au cours des essais cliniques, l’ombitasvir

associé au paritaprévir et au ritonavir, avec le dasabuvir et avec la

ribavirine. Il en est de même pour l’elbasvir et le velpatasvir qui

ont été évalués en association.

Les effets indésirables observés avec l’ombitasvir associé aux

autres anti viraux ont été : insuffisances hépatiques graves, œdèmes

périphériques, réactions d’hyper sensibilité, anémies, nausées,

éruptions cutanées, etc.

Les effets indésirables observés avec l’association velpatasvir +

sofosbuvir ont été : augmentations sévères de la lipasémie et des

enzymes musculaires, céphalées, fatigues, nausées, insomnies,

irritabilités, vertiges, prurits, etc.

Les effets indésirables fréquemment observés avec l’association

elbasvir + grazoprévir ont été : troubles digestifs, fatigues, céphalées,

insomnies, effets indésirables cutanés, etc.

Aucune donnée avec le daclatasvir n’est disponible chez des

femmes enceintes. Des études animales ont mis en évidence des

effets embryo toxiques et tératogènes.

Peu de données avec l’ombitasvir et avec l’association velpatasvir

+ sofosbuvir sont disponibles chez des femmes enceintes. Des

malformations ophtalmiques et dentaires avec l’ombitasvir et des

malformations viscérales avec le velpatasvir ont été observées

chez des animaux exposés in utero.

◾ Des médicaments modifient les concentrations

plasmatiques des in hibiteurs de la protéine NS5A


P450 : effets du daclatasvir, de l’elbasvir et du velpatasvir

augmentés

Le daclatasvir et le velpatasvir sont des substrats de l’iso enzyme

CYP 3A4 du cyto chrome P450 et l’elbasvir des iso enzymes CYP3A,

ce qui fait prévoir une accumulation quand ils sont associés avec

un in hibiteur de cette iso enzyme.



principalement :








l’isavuconazole ;










UNIVERSITE PARIS V







l’idélalisib ;





le fosaprépitant ;





− etc.

• Inhibiteurs de la glyco protéine P : effets du daclatasvir,

de l’elbasvir, du lédipasvir et du velpatasvir

augmentés


substrats de la glyco protéine P, ce qui fait prévoir une accumulation

quand ils sont associés avec un in hibiteur de la glyco protéine P.


P450”Fiche P1a












l’ulipristal ;



;




















: le mirabégron ;

− etc.



• Inhibiteurs de l’iso enzyme CYP 2B6 du cyto chrome

P450 : effets du velpatasvir augmentés

Le velpatasvir est un substrat de l’iso enzyme CYP 2B6 du cytochrome

P450, ce qui fait prévoir une accumulation quand ils sont

associés avec un in hibiteur de cette iso enzyme.



principalement :







− etc.


P450 : effets du velpatasvir augmentés

Le velpatasvir est un substrat de l’iso enzyme CYP 2C8 du cytochrome

P450, ce qui fait prévoir une accumulation quand ils sont

associés avec un in hibiteur de cette iso enzyme.



principalement :









le lapatinib ;




− etc.

• Inhibiteurs des transpoterurs d’anions organiques :

effets du velpatasvir augmentés

Le velpatasvir est un substrat des transporteurs d’anions organiques

(OATP1B), ce qui fait prévoir une accumulation quand ils

sont associés avec un in hibiteur de cette iso enzyme.







+ valsartan ;






: le cobicistat ;


velpatasvir ;


;



;


;

− etc.


• Inducteurs enzymatiques : effets du daclatasvir, de

l’elbasvir, du lédipasvir et du velpatasvir diminués

Les inducteurs enzymatiques exposent à des diminutions de la

biodisponibilité du daclatasvir, de l’elbasvir, du lédipasvir et du

velpatasvir et ainsi de leurs effets.



UNIVERSITE PARIS V

















− etc.




• Inhibiteurs de la pompe à protons, anti -H2 : effets du

lédipasvir et du velpatasvir diminués

La solubilité du lédipasvir et du velpatasvir diminue lorsque le

pH gastrique augmente. Les médicaments qui augmentent le

pH gastrique diminuent l’absorption digestive du lédipasvir et

du velpatasvir.

◾ Des médicaments sensibles à l’effet in hibiteur

des in hibiteurs de la protéine NS5A


augmentés par le daclatasvir, l’elbasvir, le lédipasvir

et le velpatasvir


in hibiteurs de la glyco protéine P. Ils exposent à une accumulation

et l’augmentation des effets indésirables dose-dépendants des

médicaments substrats de la glyco protéine P.


P450”Fiche P1a



:


;


: l’étoposide ;





















− la ranolazine ;




















: le riociguat ;


− etc.



• Médicaments substrats de l’iso enzyme CYP 3A4 du

cyto chrome P450 : effets augmentés par le lédipasvir

Le lédipasvir est un in hibiteur de l’iso enzyme CYP 3A4 du cytochrome

P450. Il expose à une accumulation et l’augmentation des

effets indésirables dose-dépendants des médicaments substrats

de cette iso enzyme.




principalement :



;




: l’étoposide ;



le lenvatinib ;















− etc.









;






UNIVERSITE PARIS V







le cilostazol ;








− etc.



le pérampanel ;
















− etc.






















− etc.



le parécoxib ;

















;




la prednisone ;





finastéride ;






la solifénacine ;



la tamsulosine ;








− etc.


effets augmentés par le lédipasvir et l’ombitasvir

Le lédipasvir et l’ombitasvir sont des in hibiteurs de l’enzyme

UGT 1A1 de la glucurono conjugaison. Ils exposent à l’accumulation

de médicaments substrats glucurono conjugués par cette enzyme

et à une augmentation de leurs effets.





;



raloxifène ;











floctafénine ;




















UNIVERSITE PARIS V











− etc.


(OCT) : effets augmentés par le daclatasvir

Le daclatasvir est un in hibiteur des transporteurs de cations

organiques, en particulier OCT1. Il s’oppose au transport de leurs

substrats, et expose à un risque de surdose.






;






− etc.


organiques (OATP) : effets augmentés par le daclatasvir

et le velpatasvir

Le daclatasvir et le velpatasvir sont des in hibiteurs des transporteurs

d’anions organiques, en particulier OATP1B. Ils s’opposent

au transport de leurs substrats, et exposent à un risque de surdose.










l’aliskirène ;














baricitinib ;





bromocriptine ;


− etc.








− la digoxine ;



;






pyridostigmine ;



− etc.

◾ Antivitamine K : effets diminués

Les anti viraux dits à action directe exposent à des modifications

de la fonction hépatique au cours du traitement et ainsi à une

diminution des effets des anti vitamine K. Des diminutions de l’INR

ont été observées avec l’association ombitasvir + paritaprévir +

ritonavir avec dasabuvir et l’association lédipasvir + sofosbuvir.

Il n’est pas exclu que les associations elbasvir + grazoprévir et

velpatasvir + sofosbuvir diminuent aussi l’INR et les effets des

anti vitamine K.


© Prescrire









◾ Addition d’effets bradycardisants

Le daclatasvir et le lédipasvir exposent à des bradycardies. L’association




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Groupe de sub stances - Inhibiteurs de l’aromatase : anastrozole, etc.

Inhibiteurs de l’aromatase : anastrozole, etc.

anastrozole – exémestane – létrozole





Les in hibiteurs de l’aromatase agissent principalement en bloquant

la conversion des andro gènes en estro gènes dans les

tissus autres que les ovaires. Ils ne bloquent pas la synthèse des

estro gènes par les ovaires et ne sont donc utiles que chez les

femmes ménopausées.

L’anastrozole et le létrozole sont de structure non stéroïdienne.

L’exémestane est de structure stéroïdienne.

Ils sont utilisés par voie orale.

L’aminoglutéthimide n’est plus utilisé, du fait de ses effets indésirables,

et n’est plus commercialisé : il cause des insuffisances

surrénaliennes, à prévenir par un corti coïde.

◾ Éléments du métabo lisme de l’anastrozole, de

l’exémestane et du létrozole

L’anastrozole, l’exémestane et le létrozole sont métabolisés

au niveau du foie.

L’exémestane est métabolisé par plusieurs voies, dont l’iso enzyme


L’anastrozole est métabolisé par les iso enzymes CYP 3A4 et CYP 3A5

du cyto chrome P450, et glucurono conjugué.

◾ Profil d’effets indésirables de l’anastrozole, de

l’exémestane et du létrozole

Le profil d’effets indésirables de l’anastrozole, de l’exémestane

et du létrozole est principalement constitué de :

• sym ptômes de la ménopause tels que des bouffées de chaleur,

troubles trophiques vaginaux ;

• métrorragies ;

• troubles digestifs : anorexies, nausées, vomissements et diarrhées

;

• arthralgies, douleurs articulaires, osseuses et musculaires,

atteintes tendineuses, syndromes du canal carpien, fractures

osseuses, ostéoporoses. Les sym ptômes musculosquelettiques

sont plus fréquents sous exémestane que sous tamoxifène ;

• œdèmes ;

• thrombo ses veineuses ;

• etc.

Et aussi :

• asthénies ;

• sensations vertigineuses, somnolences, céphalées ;

• éruptions cutanées, alopécies ;

• hyper cholestérolémies ;


• etc.

◾ Estrogènes : antagonisme d’effet

L’association avec une sub stance ayant un effet estro génique

diminue l’effet des in hibiteurs de l’aromatase.


enzymatiques : effets de l’exémestane et de

l’anastrozole modifiés

L’exémestane et l’anastrozole sont métabolisés en partie par l’isoenzyme


Les médicaments qui sont métabolisés par l’iso enzyme CYP 3A4

pourraient entrer en compétition avec l’exémestane ou l’anastrozole.

Les médicaments qui in hibent l’iso enzyme CYP 3A4

diminuent le métabo lisme de l’exémestane et de l’anastrozole, et

exposent à une accumulation et à l’augmentation de leurs effets

dose-dépendants.



de l’exémestane et de l’anastrozole, et diminuent leurs effets.



l’anastrozole augmentés

L’anastrozole est métabolisé par l’iso enzyme CYP 3A5 du cytochrome


diminuent le métabo lisme de l’anastrozole, et exposent à une

accumulation et à une augmentation de ses effets dose-dépendants.


P450”Fiche P1i









de l’anastrozole augmentés

L’anastrozole est glucurono conjugué. Les médicaments in hibiteurs

de la glucurono conjugaison augmentent les concentrations plasmatiques

d’anastrozole et ses effets dose-dépendants.






;







le crizotinib ;


l’isavuconazole ;






le dasabuvir ;

− etc.


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Groupe de sub stances - Inhibiteurs de l’aromatase : anastrozole, etc.








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Groupe de sub stances - Inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), et antagonistes de l’angio tensine II, alias sartans

Inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), et antagonistes de l’angio tensine II, alias

sartans

bénazépril – candésartan – captopril – cilazapril – énalapril – éprosartan – fosinopril – imidapril – irbésartan – lisinopril – losartan –

moexipril – olmésartan – périndopril – quinapril – ramipril – telmisartan – trandolapril – valsartan – zofénopril




Les in hibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) disponibles sont

le bénazépril, le captopril, l’énalapril, le lisinopril, le périndopril, le

quinapril, le ramipril, le trandolapril, le zofénopril. Le cilazapril, le

fosinopril, l’imidapril, et le moexipril ne sont plus commercialisés.

Les sartans disponibles sont le candésartan, l’éprosartan, l’irbésartan,

le losartan, l’olmésartan, le telmisartan, le valsartan.

Les IEC in hibent l’enzyme de conversion de l’angio tensine I en

angio tensine II. L’angio tensine II stimule la synthèse et la sécrétion

d’aldostérone. L’aldostérone augmente la pression artérielle par

un effet vasoconstricteur puissant. Un IEC est un anti aldostérone

qui diminue la pression artérielle par un effet vasodilatateur. Il

réduit la pression artérielle y compris chez les patients qui ont

une rénine basse, d’autres mécanismes que l’antialdostéronisme

sont donc impliqués.

L’enzyme de conversion de l’angio tensine est identique à la

bradykininase. Les IEC réduisent la dégradation des bradykinines

qui s’accumulent. Les bradykinines sont des vasodilatateurs et

sont impliquées dans la synthèse des prostaglandines.

Les sartans sont des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine

II.

◾ Éléments du métabo lisme des IEC ou des sartans

Le métabo lisme des IEC et des sartans est mal connu. Certains

sont métabolisés.

Les iso enzymes CYP 2C9 et CYP 3A4 du cyto chrome P450 interviennent

dans la transformation du losartan en un métabolite actif.

L’irbésartan est métabolisé notamment par l’iso enzyme CYP 2C9


◾ Profil d’effets indésirables des IEC et des sartans

Le profil d’effets indésirables des IEC est principalement

constitué de :






artérielles ;





des organes ;

• etc.

• sensations vertigineuses, fatigues, céphalées, paresthésies ;

• hyper kalié mies, hypo natré mies ;


• atteintes cutanées, photosensibilités ;

• angiœdèmes non immuno allergiques liés à l’accumulation des

bradykinines, aggravation de troubles allergiques ;

• toux ;

• etc.

Et aussi :



• troubles du goût ;

• crampes ;

• rares neutropénies, agranulocyto ses, thrombo pénies et anémies ;

• rares stomatites, pancréatites, atteintes hépatiques ;

• etc.

Le profil d’effets indésirables des sartans est peu différent de celui

des IEC. La toux semble moins fréquente.

Un surcroît de cancers est apparu dans une méta-analyse d’essais

cliniques ayant évalué des sartans.

Un surcroît de mortalité cardio vasculaire est apparu dans 2 essais

cliniques à long terme chez des patients diabétiques de type 2 traités

par l’olmésartan versus placebo. Des entéro pathies chroniques

graves avec des dia rrhées ont été observées avec l’olmésartan.

Les médicaments agissant directement sur le système rénine-angiotensine

tels que les IEC, les sartans ou pour mémoire l’aliskirène

ont des effets indésirables fœtaux établis au cours des deux derniers

trimestres de la grossesse : hypo tension artérielle, anurie,

insuffisance rénale, oligoamnios, mort fœtale.


• Augmentation du risque d’insuffisance rénale : AINS

et diurétiques notamment




















MESURE À PRENDRE. Les associations IEC, sartan ou

pour mémoire aliskirène + diurétique justifient la même

surveillance de la clairance de la créatinine et de la kaliémie

qu’un traitement par IEC ou sartan seul. Mieux vaut éviter

d’ajouter un AINS (y compris en automédication), et choisir un

autre antalgique ou anti pyrétique, ou, sinon, assurer une surveillance

plus rapprochée, même si son ry thme optimal n’est pas

établi.



chez les patients âgés et lors de l’association de plusieurs médicaments

connus pour causer parfois ce trouble, et en cas de dia rrhée.





;



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;













− etc.



par un dosage biologique simple. Mieux vaut en informer

le patient, rechercher d’autres causes d’hypo natré mie, n’associer

les médicaments à effets hypo natré miants que s’ils sont justifiés

par ailleurs et surveiller la natré mie, même si le ry thme optimal


• Addition d’effets hyper kalié miants

L’utilisation des IEC et des sartans expose à un risque d’hyperkalié

mie. L’association avec un autre médicament hyper kalié miant

augmente ce risque.













;













− etc.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut rechercher les autres

causes d’hyper kalié mie, vérifier l’absence d’hyper kalié mie

avant d’associer les médicaments à risque, puis assurer

une surveillance de la kalié mie, même si son ry thme optimal n’est

pas établi.

• Addition d’effets hypo glycémiants

Les IEC causent rarement des hypo glycémies.

Cependant, l’association avec un autre médicament hypo glycémiant

expose à un risque accru d’hypo glycémie.



:










;

− etc.

• Aggravation d’angiœdèmes

Les IEC et les sartans exposent à un risque d’angiœdème, alias

œdème de Quincke. Ils sont susceptibles d’aggraver des réactions

d’hyper sensibilité et des angiœdèmes d’autres origines,

par exemple à des médicaments ou à des désensibilisations par

venin d’hyménoptère.

• Addition de risques de crampes

Les IEC et les sartans exposent à des crampes. Leur association

avec un autre médicament ayant cet effet, tel un diurétique,

majore ce risque.






− des laxatifs ;


− etc.


muscle :


− etc.





Les IEC, notamment le captopril, et les sartans tels que le losartan,

exposent à des troubles du goût. L’association avec un autre









la griséofulvine ;







anti thyroïdien ;

− etc.

• Azathioprine : addition de risques d’anémie et

d’agranulocyto se

L’association d’azathioprine avec un IEC augmente le risque

d’anémie et d’agranulocyto se.




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• Racécadotril : addition de risques d’angiœdème

L’association du racécadotril avec un IEC augmente le risque

d’angiœdème.

MESURE À PRENDRE. Dans les dia rrhées aiguës passagères,

mieux vaut privilégier les mesures de réhydratation.

◾ Médicaments dont l’élimination rénale est

diminuée


Les effets des IEC et des sartans sur la fonction rénale exposent

à une diminution de l’excrétion rénale de ces médicaments, avec

un risque de surdose. Parmi ces médicaments, on peut en citer

quelques-uns qui exposent à des conséquences cliniques graves

lors d’une altération de la fonction rénale.

• Lithium : surdose par les IEC et les sartans

Les IEC et les sartans exposent à une augmentation de la lithémie

par diminution de l’élimination rénale du lithium, avec risque de

surdose.


MESURE À PRENDRE. Mieux vaut ne pas associer IEC ou

sartan avec le lithium, étant donné le risque de surdose

grave. Pour les patients sous lithium, choisir un autre

hypo tenseur sans risque d’interaction : amlodipine, bêta bloquants

par exemple.

• Digoxine : surdose par les IEC et les sartans

IEC et sartans exposent aux surdoses de digoxine par diminution

de l’élimination rénale.


L’acidose lactique due à la metformine est parfois déclenchée

par une insuffisance rénale fonctionnelle. Les IEC et les sartans

exposent à un risque d’insuffisance rénale fonctionnelle.

MESURE À PRENDRE. Un traitement par metformine

justifie toujours de surveiller la fonction rénale, de façon

à arrêter rapidement la metformine quand une insuffisance

rénale apparaît.

◾ Et aussi


P450


diminuent la transformation du losartan en un métabolite actif. Il

est possible que son effet soit diminué.


Ces in hibiteurs entraînent une accumulation de l’irbésartan et une

augmentation de ses effets dose-dépendants.

• Sels d’or

Des réactions associant des bouffées vasomotrices, des nausées,

des sensations vertigineuses, des hypo tensions artérielles surviennent

parfois lors de l’ajout d’un IEC chez les patients prenant

des sels d’or.

+ Lire “sels d’or” (sub stances)


artérielle


artérielle”



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• Certains anti ary thmiques : surdose par les IEC et les

sartans

L’insuffisance rénale fonctionnelle causée par les IEC et les sartans

expose à un risque d’accumulation de certains anti ary thmiques

éliminés par voie rénale. C’est le cas de : la cibenzo line, le disopyramide,

le flécaïnide, le sotalol, la quinidine, l’hydro quinidine,

la propafénone, la mexilétine, etc.


cardiaque”

• Fibrates : surdose par les IEC et les sartans


des fibrates.



• Époétines : diminution de l’effet hémato poïétique

par les IEC et les sartans

Chez certains patients insuffisants rénaux chroniques, en particulier

les dialysés, les IEC et les sartans exposent à une baisse de l’hémoglobinémie,

conduisant à augmenter l’utilisation d’époétine (qui

expose elle-même à une augmentation de la pression artérielle).

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut augmenter la dose

d’époétine sous surveillance attentive de la pression

artérielle et de la kalié mie pour limiter le risque d’hypertension

artérielle et d’hyper kalié mie.



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Groupe de sub stances - Inhibiteurs de l’intégrase du HIV

Inhibiteurs de l’intégrase du HIV

dolutégravir – elvitégravir – raltégravir



Le raltégravir, l’elvitégravir et le dolutégravir sont des in hibiteurs

de l’intégrase du HIV.

◾ Éléments du métabo lisme du raltégravir, de

l’elvitégravir et du dolutégravir

Le raltégravir n’est pas métabolisé par le système enzymatique

du cyto chrome P450. Il n’a pas d’effet in hibiteur ni

inducteur enzymatique connu. Des inter actions d’ordre pharmacocinétique

à ce niveau ne sont pas à prévoir.

Le raltégravir est métabolisé par une glucurono conjugaison par

l’UDP glucuronyl transférase (UGT 1A1).

L’elvitégravir est métabolisé par l’iso enzyme CYP 3A4 du cytochrome

P450. C’est un inducteur faible de l’iso enzyme CYP 2C9.

Le dolutégravir est métabolisé principalement par glucuronoconjugaison

par l’enzyme UGT 1A1, mais aussi par les enzymes

UGT 1A3 et 1A9. L’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome P450

participe aussi au métabo lisme du dolutégravir. Le dolutégravir

est un in hibiteur du transporteur de cations organiques OCT2 au

niveau rénal qui participe à l’élimination rénale de la créatinine.

◾ Profil d’effets indésirables du raltégravir, de

l’elvitégravir et du dolutégravir

Le profil d’effets indésirables du raltégravir est principalement

constitué de :

• myo pathies et rhabdomyo lyses ;

• troubles psychiques dont des dépressions et des idées suicidaires

;

• troubles cutanés dont des syndromes de Stevens-Johnson ;

• acnés ;

• doutes sur un risque de maladies auto-immunes et de cancers ;

• etc.

Le profil d’effets indésirables de l’elvitégravir, encore mal connu,

comprend surtout des troubles psychiques, des troubles musculosquelettiques,

des allongements de l’espace PR chez des animaux

qui exposent à des troubles de la conduction intra cardiaque.

Le profil d’effets indésirables du dolutégravir est proche de celui

du raltégravir. Il comprend aussi des troubles hépatiques, des

réactivations d’hépatites virales en raison d’un syndrome de

reconstruction immunitaire, des hyper sensibilités, des anomalies

de la glycémie et des augmentations de la créatininémie.

Et les effets indésirables communs aux anti rétro viraux.

◾ Interactions médicamenteuses mal connues

Il y a peu d’interactions médicamenteuses décrites. Le recul d’utilisation

est encore faible.

• Raltégravir, elvitégravir et dolutégravir : sensibles

aux inducteurs enzymatiques

Les inducteurs enzymatiques augmentent le métabo lisme du raltégravir,

de l’elvitégravir et du dolutégravir et diminuent leurs effets.














− etc.




• Inhibiteurs de l’iso enzyme CYP 3A4 : surdose d’elvitégravir

et de dolutégravir

L’elvitégravir et le dolutégravir sont métabolisés par l’iso enzyme

CYP 3A4 du cyto chrome P450. Les in hibiteurs de cette iso enzyme

causent leur accumulation et une augmentation de leurs effets

indésirables.



• Inhibiteurs de la glucurono conjugaison : augmentation

des effets du dolutégravir

Le dolutégravir est métabolisé par glucurono conjugaison par

l’enzyme UGT 1A1, mais aussi par les enzymes UGT 1A3 et 1A9.

Les médicaments qui in hibent ces enzymes diminuent le métabolisme

du dolutégravir, et exposent au risque d’accumulation et

d’augmentation des effets dose-dépendants du dolutégravir.

+ Lire la fiche P7 “Glucuronoconjugaison des médicaments”

• Metformine et autres substrats des transporteurs de

cations (OCT) : accumulation

Le dolutégravir est un in hibiteur des transporteurs de cations

organiques, en particulier OCT2 au niveau rénal. Il s’oppose à

l’excrétion rénale de leurs substrats, dont la metformine, et expose

à un risque de surdose.






;






− etc.

• Modifications de l’absorption digestive

Le dolutégravir forme des complexes non absorbables au niveau

digestif avec des cations comme le magnésium, le fer ou le calcium.


complexes”


d’espacer de plusieurs heures la prise de dolutégravir et

d’un médicament contenant un cation. Les in hibiteurs de

la pompe à protons et probablement les anti histaminiques H2

causent une accumulation de raltégravir.

• Interactions d’ordre pharmacodynamique à prévoir

Les inter actions d’ordre pharmacodynamique par addition d’effets

indésirables sont déduites de leur profil d’effets indésirables.

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Groupe de sub stances - Inhibiteurs de l’intégrase du HIV












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Groupe de sub stances - Inhibiteurs de tyrosine kinases liées à l’EGFR : géfitinib, etc.

Inhibiteurs de tyrosine kinases liées à l’EGFR : géfitinib, etc.

afatinib – erlotinib – géfitinib – osimertinib


→ “Patients ayant un cancer bronchique non à petites cellules”

Le géfitinib, l’erlotinib, l’afatinib et l’osimertinib sont des antitumoraux

qui, agissant sur le récepteur du facteur de croissance

épidermique (EGFR), freinent la croissance tumorale et l’angiogenèse.

Ce sont des in hibiteurs de l’activité tyrosine kinase de

ce récepteur.

L’afatinib est aussi un in hibiteur des récepteurs HER-2 et HER-4.

L’osimertinib a aussi un effet in hibiteur des récepteurs HER-2

et une activité anti tumorale en présence de la mutation T790M.

Ils sont administrés par voie orale.

◾ Éléments du métabo lisme du géfitinib, de

l’erlotinib, de l’afatinib et de l’osimertinib

Le géfitinib et l’erlotinib sont principalement métabolisés

par l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome P450, l’osimertinib

par les iso enzymes CYP 3A4 et CYP 3A5 du cyto chrome P450. Le

géfitinib est un substrat et un in hibiteur de l’iso enzyme CYP 2D6

du cyto chrome P450. L’erlotinib est aussi métabolisé par l’isoenzyme

CYP 1A2 du cyto chrome P450. L’erlotinib et l’afatinib sont

des substrats de la glyco protéine P. L’afatinib est un substrat et un

in hibiteur de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP),

l’osimertinib uniquement un in hibiteur de ce transporteur transmembranaire.

L’erlotinib est un in hibiteur de la glucuronoconjugaison,

en particulier de l’UGT 1A1.

La demi-vie d’élimination plasmatique du géfitinib est d’environ 41

à 48 heures, celle de l’erlotinib d’environ 36 heures, celle de l’afatinib

d’environ 37 heures et celle de l’osimertinib d’environ 48 heures.

La biodisponibilité de l’afatinib est diminuée quand il est pris avec

des repas riches en graisses.

◾ Profil d’effets indésirables du géfitinib, de


Le profil d’effets indésirables du géfitinib, de l’erlotinib, de

l’afatinib et de l’osimertinib est principalement constitué

de :

• effets indésirables communs des anti -EGFR. Les anti -EGFR,

agissant sur le récepteur du facteur de croissance épidermique

(EGFR), freinent la croissance des cellules cancéreuses et l’angiogenèse.

L’EGFR est impliqué dans le développement du fœtus.

L’effet anti -EGFR expose à des :

• sécheresses de la peau, fissures, prurits, éruptions acnéiformes,

atteintes cutanées chez la plupart des patients, se

compliquant parfois d’infections dont des abcès et des sepsis,

mortels dans certains cas ;

• hyper pigmentations ;

• photosensibilisations et radiosensibilisations ;

• mucites ;

• dystrophies des ongles ;

• atteintes oculaires et cornéennes ;

• etc.

Et aussi :

• troubles digestifs, perforations digestives ;

• pneumo pathies interstitielles parfois mortelles ;


• etc.

S’ajoutent quelques particularités pour l’afatinib :

• dia rrhées avec déshydratations et hypo kalié mies ;

• insuffisances cardiaques liées à l’effet anti -HER-2 ;

• etc.

Pour l’osimertinib :

• allongements de l’intervalle QT de l’électrocardio gramme ;

• insuffisances cardiaques liées à l’effet anti -HER-2 ;

• etc.

◾ Inhibiteurs de l’iso enzyme CYP 3A4 : surdose de

géfitinib, d’erlotinib et d’osimertinib

Le géfitinib, l’erlotinib et l’osimertinib sont métabolisés par l’isoenzyme

CYP 3A4 du cyto chrome P450. Les médicaments qui

in hibent l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome P450 diminuent

le métabo lisme du géfitinib, de l’erlotinib et de l’osimertinib, et

exposent à une accumulation et une augmentation des effets

dose-dépendants.



principalement :








l’isavuconazole ;











l’idélalisib ;





le fosaprépitant ;





− etc.

◾ Inhibiteurs de l’iso enzyme CYP 1A2 : surdose

d’erlotinib

L’erlotinib est métabolisé par l’iso enzyme CYP 1A2 du cyto chrome

P450. Les in hibiteurs de l’iso enzyme CYP 1A2 du cyto chrome P450

exposent à une accumulation de l’erlotinib et une augmentation

de ses effets dose-dépendants.



principalement :









− etc.



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◾ Inhibiteurs de l’iso enzyme CYP 2D6 : surdose de

géfitinib

Le géfitinib est un substrat de l’iso enzyme CYP 2D6 du cytochrome


accumulation du géfitinib et à une augmentation de ses effets

dose-dépendants.



principalement :


















la terbinafine ;














− etc.

◾ Inducteurs enzymatiques : effets du géfitinib, de


diminués


géfitinib, de l’erlotinib, de l’afatinib et de l’osimertinib et diminuent

leurs effets. À l’inverse, l’arrêt de l’inducteur expose à une surdose.














− etc.




◾ Inhibiteurs de la glyco protéine P : surdose

d’erlotinib et d’afatinib

L’erlotinib et l’afatinib sont des substrats de la glyco protéine P.

Les in hibiteurs de la glyco protéine P diminuent l’élimination de

l’erlotinib et de l’afatinib et exposent à une augmentation de leurs



P450”Fiche P1a












l’ulipristal ;



;




















: le mirabégron ;

− etc.



◾ Substrats de glucurono conjugaison : effets

augmentés par l’erlotinib

L’erlotinib est un in hibiteur de la glucurono conjugaison et expose

à une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments

substrats glucurono conjugués.



Des élévations de l’INR et des hémorragies ont été observées chez

des patients traités par anti vitamine K lors de l’association avec

le géfitinib ou avec l’erlotinib.

◾ Anti-inflammatoires non stéroïdiens :

saignements

Des hémorragies, en particulier digestives, ont été observées chez

des patients traités par l’erlotinib lors d’une association avec un

anti -inflammatoire non stéroïdien.


La possibilité d’addition d’effets indésirables et les conséquences

cliniques des pneumo pathies interstitielles conduisent, par prudence,

à éviter d’associer le géfitinib, l’erlotinib, l’afatinib ou

l’osimertinib avec un autre médicament qui expose aussi à des

pneumo pathies interstitielles.



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le céritinib ;


lénograstim ;











;


− etc.

◾ Addition de risques d’ulcération cornéenne

Le géfitinib et l’erlotinib exposent à des ulcérations cornéennes.


le risque.


Fiche E15b



voie générale.









népafénac ;




bêta bloquants ;


le dorzolamide ;


le ganciclovir ;







− etc.





potassium ;


− etc.


















− etc.

◾ Addition de risques d’allongement de

l’intervalle QT

L’osimertinib expose à des allongements de l’intervalle QT de

l’électrocardio gramme. L’association avec un autre médicament











;






la spiramycine ;






;


− etc.

◾ Inhibiteurs de la pompe à protons et antihistaminiques

H2 : diminution des effets du

géfitinib et de l’erlotinib

Les médicaments qui augmentent le pH gastrique, tels que les

in hibiteurs de la pompe à protons ou les anti histaminiques H2,

diminuent l’absorption de géfitinib et d’erlotinib.


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Groupe de sub stances - Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse

Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse

éfavirenz – étravirine – névirapine – rilpivirine



Les in hibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse

du HIV sont : l’éfavirenz, la névirapine, l’étravirine, la rilpivirine.

◾ Éléments du métabo lisme des in hibiteurs non

nucléosidiques de la transcriptase inverse

L’éfavirenz est métabolisé par l’iso enzyme CYP 3A4 du cytochrome

P450. L’éfavirenz est un in hibiteur de cette iso enzyme,

et un inducteur enzymatique.

La névirapine est métabolisée par les iso enzymes CYP 3A4 et

CYP 2B6 du cyto chrome P450. La névirapine est un inducteur

enzymatique.

L’étravirine est métabolisée par les iso enzymes CYP 3A4, CYP 2C9,

et CYP 2C19 du cyto chrome P450. C’est un inducteur enzymatique

et un in hibiteur des iso enzymes CYP 2C9 et CYP 2C19.

La rilpivirine est métabolisée par l’iso enzyme CYP 3A4 du cytochrome

P450. C’est un in hibiteur de la glyco protéine P.

◾ Profil d’effets indésirables des in hibiteurs non

nucléosidiques de la transcriptase inverse

• Éfavirenz

Le profil d’effets indésirables de l’éfavirenz est principalement

constitué de :

• éruptions cutanées, dont des syndromes de Stevens-Johnson ;

• troubles psychiques, rêves anormaux, dépressions, psychoses,

comportements violents ;

• convulsions ;

• tératogénicité ;

• etc.

• Névirapine

Le profil d’effets indésirables de la névirapine est principalement

constitué de :

• éruptions cutanées dont des syndromes de Stevens-Johnson


• autres manifestations d’hyper sensibilité dont des hépatites, des

neutropénies, des atteintes rénales ;

• etc.

• Étravirine

Le profil d’effets indésirables de l’étravirine est principalement

constitué de :





• hyper glycémies et diabètes ;



• thrombo pénies ;

• etc.

• Rilpivirine

Le profil d’effets indésirables de la rilpivirine est principalement

constitué de :

• troubles psychiques : dépressions, idées suicidaires, rêves

anormaux ;

• allongements de l’intervalle QT de l’électrocardio gramme à

doses élevées ;

• insuffisances rénales, cristalluries, lithiases urinaires ;

• etc.


non nucléosidiques de la transcriptase

inverse

• Effets augmentés par les in hibiteurs de l’iso enzyme

CYP 3A4 du cyto chrome P450

L’éfavirenz, la névirapine, l’étravirine, la rilpivirine, sont métabolisés

par l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome P450. Les médicaments

qui in hibent l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome P450 diminuent

le métabo lisme de l’éfavirenz, la névirapine, l’étravirine, et

exposent au risque d’accumulation et d’augmentation des effets




principalement :








l’isavuconazole ;











l’idélalisib ;





le fosaprépitant ;





− etc.

• Inducteurs enzymatiques : diminution des effets de

l’éfavirenz, la névirapine, l’étravirine, la rilpivirine

Les inducteurs enzymatiques augmentent le métabo lisme de l’éfavirenz,

la névirapine, l’étravirine, la rilpivirine et diminuent leurs

effets. L’arrêt de l’inducteur enzymatique expose à une surdose.














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− etc.




• Méthadone : syndromes de sevrage

L’association de l’éfavirenz, la névirapine, l’étravirine avec la méthadone

expose à une diminution des concentrations plasmatiques

de la méthadone et à des syndromes de sevrage.

• Contraceptifs hormonaux : diminution de l’efficacité

contraceptive

L’éfavirenz, la névirapine, l’étravirine sont inducteurs enzymatiques.

Ils causent une diminution de l’efficacité des contraceptifs

hormonaux.

MESURE À PRENDRE. Étant donné l’importance du traitement

anti rétro viral, mieux vaut choisir un autre mode

de contraception, notamment de type mécanique qui

prévient la transmission du HIV.

• Antivitamine K : variations de l’INR

L’éfavirenz, la névirapine exposent à des variations de l’effet des

anti vitamine K.

• Diminution des effets de nombreux médicaments

L’éfavirenz, la névirapine, l’étravirine exposent à une diminution

des concentrations plasmatiques de nombreux médicaments et

à une diminution de leur efficacité. C’est le cas de : la rifabutine,

la sertraline, la carbamazépine, le kétoconazole, l’itraconazole,

le posaconazole, le voriconazole, la caspofungine, les hormones

thyroïdiennes, l’aripiprazole, le diltiazem, des statines, etc.

◾ Interactions médicamenteuses de l’éfavirenz


du cyto chrome P450 : accumulation sous l’effet de

l’éfavirenz

L’éfavirenz est un in hibiteur de l’iso enzyme CYP 3A4 du cytochrome

P450. Il expose à une accumulation des médicaments

métabolisés par cette iso enzyme et à une augmentation de leurs

effets indésirables dose-dépendants.




principalement :



;




: l’étoposide ;



le lenvatinib ;















− etc.









;







le cilostazol ;








− etc.



le pérampanel ;
















− etc.






















− etc.



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le parécoxib ;

















;




la prednisone ;





finastéride ;






la solifénacine ;



la tamsulosine ;








− etc.


et éviter l’association avec un médicament à marge thérapeutique

étroite quand les conséquences d’une surdose

sont parfois graves. C’est le cas avec les dérivés de l’ergot de

seigle vasoconstricteurs et les médicaments exposant à des torsades

de pointes comme le pimozide, pour mémoire le bépridil

ou pour mémoire le cisapride, ou à des sédations comme le

midazolam.

• Addition de risques de dépression et d’idées

suicidaires

L’éfavirenz expose à des dépressions. L’association avec un autre





















cyclosérine ;





− etc.






adultes jeunes.


L’éfavirenz expose à des convulsions.


Fiche E12a













brusque.





• Clarithromycine + éfavirenz : éruptions cutanées

fréquentes

L’association de la clarithromycine avec l’éfavirenz expose à un

risque élevé d’éruptions cutanées.

• Ginkgo biloba + éfavirenz : diminution d’efficacité de

l’éfavirenz

Le Ginkgo biloba semble diminuer les concentrations plasmatiques

de l’éfavirenz par induction enzymatique de son métabo lisme.

• Et aussi

Les inter actions médicamenteuses communes aux in hibiteurs non

nucléosidiques de la transcriptase inverse du HIV.


aux in hibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse”

• Et aussi

Les associations d’antirétro viraux.




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◾ Interactions médicamenteuses de la névirapine

• Inhibiteurs de l’iso enzyme CYP 2B6 du cyto chrome

P450 : accumulation de névirapine

La névirapine est métabolisée par l’iso enzyme CYP 2B6 du cytochrome


diminuent le métabo lisme de la névirapine, et exposent à une

accumulation et à une augmentation des effets dose-dépendants.



principalement :







− etc.


Stevens-Johnson

La névirapine expose à des syndromes de Lyell et des syndromes

de Stevens-Johnson. L’association avec un autre médicament



Fiche E3c





;


la phénytoïne ;



et le sulindac ;




le voriconazole ;

− etc.

• Et aussi

Les inter actions médicamenteuses communes aux in hibiteurs non

nucléosidiques de la transcriptase inverse du HIV.



• Et aussi

Les associations d’antirétro viraux


◾ Interactions médicamenteuses de l’étravirine



L’étravirine est un in hibiteur de l’iso enzyme CYP 2C9 du cytochrome

P450. Elle expose à une accumulation de médicaments











;








vardénafil ;

− etc.



L’étravirine est un in hibiteur de l’iso enzyme CYP 2C19 du cytochrome

P450. Elle expose à une accumulation de médicaments








;











;


tofacitinib ;

− etc.




− le proguanil ;

− etc.


P450 : effets de l’étravirine augmentés

L’étravirine est métabolisée par l’iso enzyme CYP 2C19 du cytochrome


diminuent le métabo lisme de l’étravirine, et exposent à une







;














− etc.



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P450 : effets de l’étravirine augmentés

L’étravirine est métabolisée par l’iso enzyme CYP 2C9 du cyto chrome

P450. Les médicaments qui in hibent cette iso enzyme diminuent

le métabo lisme de l’étravirine, et exposent à une accumulation

et à une augmentation des effets dose-dépendants.



principalement :












;



− etc.

• Surdose de digoxine

L’étravirine expose à une accumulation de digoxine et à une augmentation



L’étravirine expose à des neuro pathies périphériques. L’association







;






la pentamidine ;

− l’almitrine ;

− etc.



aux in hibiteurs non nucléosidiques de la

transcriptase inverse du HIV





◾ Interactions médicamenteuses de la rilpivirine

• Accumulation de substrats de la glyco protéine P

La rilpivirine est un in hibiteur de la glyco protéine P. Elle expose à

une accumulation des médicaments substrats de la glyco protéine P.


P450”Fiche P1a



:


;


: l’étoposide ;





















− la ranolazine ;




















: le riociguat ;


− etc.



• Addition de risques d’allongement de l’intervalle QT

La rilpivirine allonge l’intervalle QT de l’électrocardio gramme.


ce risque.










;



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la spiramycine ;






;


− etc.











suicidaires

La rilpivirine expose à des dépressions et des idées suicidaires.


ce risque.




















cyclosérine ;





− etc.






adultes jeunes.

• Inhibiteurs de la pompe à protons et antihistaminiques

H2 : diminution des effets de la

rilpivirine

Les médicaments qui augmentent le pH gastrique diminuent les

concentrations plasmatiques de la rilpivirine.

• Metformine : surdose sous l’effet de la rilpivirine

La rilpivirine expose à une accumulation de metformine et à une

augmentation de ses effets.

• Corticoïdes tels que la dexaméthasone : diminution

des effets de la rilpivirine

L’association de la rilpivirine avec un corti coïde tel que la dexaméthasone

expose à une diminution des effets de la rilpivirine.

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Groupe de sub stances - Inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse

Inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse

abacavir – didanosine – emtricitabine – lamivudine – stavudine – ténofovir – ténofovir alafénamide – ténofovir disoproxil – zidovudine



Les in hibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase

inverse du HIV sont l’abacavir, la didanosine, l’emtricitabine, la

lamivudine, la stavudine, le ténofovir, la zidovudine.

◾ Éléments du métabo lisme des in hibiteurs

nucléosidiques ou nucléotidiques de la


Les in hibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la

transcriptase inverse sont éliminés par le rein par filtration

glomérulaire, surtout sous forme inchangée.

La didanosine, l’emtricitabine, la lamivudine, la stavudine, le

ténofovir et la zidovudine subissent une excrétion tubulaire.

L’abacavir est transformé en son métabolite actif qui est ensuite

éliminé après métabolisation par les alcool-deshydro génases et

une glucurono conjugaison, sans intervention du cyto chrome P450.

Les métabolites sont éliminés par le rein.

Le ténofovir est un substrat de la glyco protéine P et de la protéine

de résistance du cancer du sein (BCRP).

◾ Profil d’effets indésirables des in hibiteurs



Le profil d’effets indésirables des in hibiteurs nucléosidiques

ou nucléotidiques de la transcriptase inverse est principalement

constitué de :

• troubles digestifs : dia rrhées, nausées, vomissements, anorexies ;

• pancréatites ;

• hépatites, stéatoses hépatiques ;

• acidoses lactiques dont les sym ptômes sont : nausées, vomissements,

fatigues, douleurs abdominales, pertes de poids,

dyspnées, parfois insuffisances hépatiques. Les signes biologiques

sont une hyper lactatémie et une diminution des taux

sanguins de bicarbonates ;

• neuro pathies, myalgies, rhabdomyo lyses, arthralgies ;

• etc.

Les atteintes mitochondriales sont à l’origine de troubles neurologiques,

de troubles musculaires, d’acidoses lactiques.

Il s’y ajoute les effets indésirables communs aux anti rétro viraux.

+ Lire la section “Profil d’effets indésirables communs aux antirétro

viraux”

• Lamivudine

Le profil d’effets indésirables de la lamivudine est sans particularité

notable ajoutée au profil commun des in hibiteurs nucléosidiques

ou nucléotidiques de la transcriptase inverse.

• Emtricitabine

Les particularités du profil d’effets indésirables de l’emtricitabine


• hyper pigmentations de la peau, prurits ;

• rêves anormaux, insomnies, asthénies, sensations vertigineuses.

• etc.

• Didanosine

Les particularités du profil d’effets indésirables de la didanosine



• atteintes mitochondriales marquées, avec lipodystrophies,

stéatoses hépatiques, acidoses lactiques ;

• hyper tensions portales non cirrhotiques ;

• pancréatites parfois mortelles ;

• atteintes de la rétine et du nerf optique, dépigmentations rétiniennes

;


• infarctus du myo carde.

• etc.

• Abacavir

Les particularités du profil d’effets indésirables de l’abacavir sont


• réactions sévères d’hyper sensibilité chez environ 9 % des

patients, parfois mortelles. Les sym ptômes sont : fièvres, éruptions

cutanées, toux, dyspnées, malaises, céphalées, myalgies,

et troubles digestifs (nausées, vomissements, dia rrhées, et

douleurs abdominales), anaphylaxies, érythèmes multiformes,

syndromes de Stevens-Johnson, syndromes de Lyell. Les patients

porteurs de l’allèle HLA-B*5701 sont plus exposés aux réactions

d’hyper sensibilité à l’abacavir, d’où l’intérêt de le détecter avant

de débuter un traitement. Le risque n’est pas pour autant exclu

chez les non-porteurs ;

• effets indésirables cardio vasculaires, infarctus du myo carde ;

• pancréatites.

• etc.

• Ténofovir

Les particularités du profil d’effets indésirables du ténofovir sont


• insuffisances rénales, tubulopathies proximales dont des syndromes

de Fanconi ;

• hypo phosphatémies, diminutions de la densité osseuse, ostéomalacies.

• etc.

Le ténofovir alafénamide semble exposer à moins de troubles

rénaux et osseux, mais à plus de troubles lipidiques que le ténofovir

disoproxil.

• Stavudine

Les particularités du profil d’effets indésirables de la stavudine



• atteintes mitochondriales marquées, avec lipodystrophies,


• dépressions, céphalées, insomnies, troubles du sommeil et

rêves anormaux ;

• pancréatites.

• etc.

• Zidovudine

Les particularités du profil d’effets indésirables de la zidovudine


• troubles hémato logiques : anémies, leucopénies, neutropénies

dose-dépendantes ;

• atteintes mitochondriales marquées avec lipodystrophies,



• myalgies, myo pathies.

• etc.



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• Médicaments néphrotoxiques : accumulation

d’antirétro viraux


inverse du HIV sont éliminés surtout sous forme inchangée


accumulation des in hibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de

la transcriptase inverse, et donc expose à ses effets indésirables

dose-dépendants.


De très nombreux médicaments ont des effets sur la fonction rénale.



(IEC), les sartans et pour mémoire l’aliskirène exposent à des

insuffisances rénales fonctionnelles.

D’autres médicaments exposent à des insuffisances rénales organiques

: les aminosides, le cisplatine, etc.



inverse du HIV augmentent la glycémie. Leur association avec un

autre médicament hyper glycémiant majore le risque. Ils s’opposent

à l’effet des médicaments hypo glycémiants.



:



surrénaliennes ;


− etc.



inverse du HIV augmentent les concentrations plasmatiques du

cholestérol et des triglycérides, et l’utilisation des hypo lipidémiants.


le risque.


:







le temsirolimus ;














;


;

− etc.



inverse du HIV, notamment la didanosine et la stavudine,

exposent à des neuro pathies périphériques. L’association avec







;






la pentamidine ;

− l’almitrine ;

− etc.



La didanosine expose à des neuro pathies optiques. Son association



principalement :



















− etc.


• Addition de risques d’atteinte musculaire


inverse du HIV, notamment la zidovudine, exposent à des atteintes

musculaires. L’association avec un autre médicament ayant cet


Les médicaments qui exposent à des atteintes musculaires sont

principalement : les médicaments qui exposent à des rhabdomyolyses

(c’est-à-dire à des destructions des cellules musculaires), ou

à des myo pathies, ou à des crampes, ou qui bloquent la plaque

neuro musculaire où l’influx nerveux stimule le muscle. Certains

médicaments se trouvent dans plusieurs de ces groupes.

• Rhabdomyo lyses

“Rhabdomyo lyses médicamenteuses”Fiche E12d

Les médicaments qui exposent à des rhabdomyo lyses sont

principalement :



− les neuro leptiques, notamment lors d’un syndrome malin,

mais aussi parfois de manière isolée ;



;



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− etc.


de rhabdomyo lyses, d’où un risque avec les médicaments

qui y exposent, tels que les benzo diazépines, les opioïdes, la

théophylline, etc.

Une consommation élevée d’alcool est un facteur d’atteinte

musculaire chez les patients prenant une statine.

• Myopathies

Les médicaments qui exposent à des myo pathies sont principalement

:


− des immuno dépresseurs faibles ayant un effet anti paludique :





− des anti biotiques : la daptomycine, la rifampicine, le linézolide ;

− un anti viral : la telbivudine ;

− un anti parkinsonien : la sélégiline ;


− un anti thyroïdien : le carbimazole ;



− etc.

• Crampes






− des laxatifs ;


− etc.


muscle :


− etc.

Certains médicaments qui provoquent des crampes exposent

à des rhabdomyo lyses.


• Blocage neuro musculaire







− des anti ary thmiques : la propafénone, la cibenzo line ; la

quinidine et l’hydro quinidine ;


− etc.



inverse du HIV, notamment la didanosine et la stavudine, exposent

à des pancréatites. L’association avec un autre médicament ayant













le sorafénib ;












− etc.




:







le temsirolimus ;














;


;

− etc.

• Hydroxycarbamide : pancréatites, neuro pathies

L’association d’hydro xycarbamide avec la didanosine ou la stavudine

augmente le risque de pancréatites mortelles ou de neuropathies

périphériques.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut éviter d’associer l’hydroxycarbamide

avec un in hibiteur nucléosidique ou nucléotidique

de la transcriptase inverse du HIV. Par ailleurs, les

bénéfices de l’hydro xycarbamide dans le traitement des infections

par le HIV ne sont pas solidement étayés.

• Didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine,

ténofovir, zidovudine : compétition avec des médicaments

à excrétion tubulaire

La didanosine, l’emtricitabine, la lamivudine, la stavudine, le

ténofovir, la zidovudine subissent une excrétion tubulaire rénale.

Leur association avec un autre médicament qui subit une excrétion

tubulaire rénale expose à une compétition avec augmentation de

leurs concentrations plasmatiques et de leurs effets indésirables

dose-dépendants. Les conséquences cliniques de cette compétition

ne sont en général pas bien connues.




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◾ Interactions médicamenteuses de la didanosine

• Ribavirine : augmentation des effets indésirables de

la didanosine

L’association de la didanosine avec la ribavirine expose à une augmentation

des effets indésirables de la didanosine, notamment de

sa toxicité mitochondriale avec des hyper lactatémies, des atteintes

hépatiques, des neuro pathies périphériques, des pancréatites.


didanosine avec la ribavirine.

• Ganciclovir et valganciclovir : accumulation de

didanosine

L’association de la didanosine avec le ganciclovir ou le valganciclovir

expose à une accumulation de la didanosine et à une augmentation

de ses effets dose-dépendants, dont des pancréatites et des

atteintes mitochondriales. D’autre part, la didanosine diminue

l’absorption digestive du ganciclovir.


didanosine avec le ganciclovir ou le valganciclovir.

• Allopurinol : accumulation de didanosine

L’association de la didanosine avec l’allopurinol expose à une

accumulation de la didanosine et à une augmentation de ses

effets dose-dépendants, dont des pancréatites et des atteintes

mitochondriales. La didanosine est métabolisée par la xanthine

oxydase dont l’allopurinol est un in hibiteur.


didanosine avec l’allopurinol.

• Didanosine comprimés et solution buvable : interactions

d’un anti acide

Les comprimés et la solution buvable de didanosine contiennent

un anti acide à base d’aluminium ou de magnésium qui diminue

l’absorption de nombreux médicaments, dont les cyclines, le

kétoconazole, l’itraconazole, les fluoro quinolones. Les gélules

gastrorésistantes à base de didanosine ne contiennent pas d’antiacide

et n’exposent pas à cette inter action.


d’espacer les prises des comprimés et de solution buvable

de didanosine d’au moins 2 heures des prises de cyclines,

du kétoconazole, de l’itraconazole, de fluoro quinolones. Cette

mesure n’est pas utile avec les gélules gastrorésistantes de didanosine.

• Méthadone : absorption de la didanosine diminuée

La méthadone cause une diminution de l’absorption de la didanosine.

Cette inter action ne semble pas exister avec les gélules

gastrorésistantes de didanosine.


L’association de la didanosine avec un autre médicament qui

expose à des hyper uricémies majore ce risque.






;




















− etc.

• Et aussi

Les inter actions médicamenteuses communes aux in hibiteurs

nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse.


aux in hibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la

transcriptase inverse”

• Et aussi



◾ Interactions médicamenteuses de l’abacavir

• Méthadone : syndromes de sevrage

L’association de l’abacavir avec la méthadone expose à une diminution

des concentrations plasmatiques de la méthadone et à des

syndromes de sevrage.


que l’abacavir réduit l’effet de la méthadone et prévoir

d’adapter les doses ou de choisir une autre sub stitution

aux opioïdes.

• Inducteurs enzymatiques : inefficacité de l’abacavir

L’association d’un inducteur enzymatique avec l’abacavir expose à

une diminution de la concentration d’abacavir et à son inefficacité.














− etc.




• Et aussi


nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse du HIV.








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◾ Interactions médicamenteuses du ténofovir

• Addition d’effets néphrotoxiques

Le ténofovir est néphrotoxique, surtout sous forme de ténofovir

disoproxil, mais aussi sous forme de ténofovir alafénamide.

L’association avec un autre médicament néphrotoxique expose à

une addition d’effets indésirables sur le rein et à une diminution

de l’élimination rénale des médicaments.

De très nombreux médicaments ont des effets sur la fonction rénale.







































l’oxaliplatine ;














− etc.









secondaires







• Inhibiteurs de la glyco protéine P : effets du ténofovir

augmentés

Le ténofovir est un substrat de la glyco protéine P. Les médicaments

qui in hibent la glyco protéine P diminuent le transport et

l’élimination du ténofovir, et exposent au risque d’accumulation

et d’augmentation des effets indésirables dose-dépendants.


P450”Fiche P1a












l’ulipristal ;



;




















: le mirabégron ;

− etc.



• Inducteurs enzymatiques : effets du ténofovir

diminués

Les médicaments inducteurs enzymatiques augmentent le transport

et l’élimination du ténofovir et diminuent ses effets. L’arrêt

de l’inducteur expose à des surdoses.







UNIVERSITE PARIS V













− etc.




• Et aussi






• Et aussi



◾ Interactions médicamenteuses de la stavudine

• Doxorubicine, ribavirine : diminution de l’efficacité

de la stavudine

La doxorubicine, la ribavirine in hibent l’activation de la stavudine et

diminuent son effet. La ribavirine est à l’origine d’un antagonisme

compétitif de la réaction de transformation de la stavudine en ses

métabolites actifs par phosphorylation.

• Et aussi






• Et aussi



◾ Interactions médicamenteuses de la zidovudine

• Addition de toxicité hémato logique

La zidovudine expose à des anémies et des neutropénies. L’association

avec un autre médicament ayant une myélotoxicité

majore ce risque : le ganciclovir, la ribavirine, l’interféron alfa,

l’amphotéricine B par voie intra veineuse, le sulfaméthoxazole

+ triméthoprime (alias cotrimoxazole), la pyriméthamine, la dapsone,

la flucyto sine, etc.


des patients à la recherche d’une anémie ou d’une neutropénie

en cas d’association de la zidovudine avec un de

ces médicaments.

• Addition de risques de trouble du goût

La zidovudine expose à des troubles du goût. L’association avec









la griséofulvine ;







anti thyroïdien ;

− etc.

• Accumulation de zidovudine

Une augmentation des concentrations plasmatiques de zidovudine

et de ses effets, notamment hémato logiques, est observée

lors de son association avec l’atovaquone, l’acide valproïque, le

fluconazole ou la méthadone.


des patients à la recherche d’une anémie en cas d’association

de la zidovudine avec un de ces médicaments.

• Rifampicine : diminution de l’effet de la zidovudine

Une diminution des concentrations plasmatiques de zidovudine

est observée lors de son association avec la rifampicine.

• Clarithromycine : diminution de l’effet de la

zidovudine

La clarithromycine en comprimés diminue l’absorption digestive

de zidovudine.


d’espacer les prises de clarithromycine et de zidovudine

d’au moins 2 heures.

• Ribavirine : diminution de l’efficacité de la

zidovudine

La ribavirine in hibe l’activation de la zidovudine et diminue son

effet. La ribavirine est à l’origine d’un antagonisme compétitif

de la réaction de phosphorylation de la zidovudine qui permet la

formation de ses métabolites actifs.

L’association de la zidovudine avec la ribavirine expose à un risque

accru d’anémie.

• Variations des concentrations de phénytoïne

La zidovudine cause des variations des concentrations plasmatiques

de la phénytoïne.

• Trifluridine + tipiracil : compétition enzymatique

avec la zidovudine

La zidovudine est phosphorylée par une enzyme, la thymidine

kinase, pour avoir une activité anti virale. La trifluridine est aussi

phosphorylée par cette enzyme pour être active. Une compétition

entre la zidovudine et la trifluridine vis-à-vis de cette enzyme

expose à un risque de diminution de l’efficacité de l’un ou des

deux médicaments associés.

• Et aussi








UNIVERSITE PARIS V




• Et aussi

Les associations d’antirétro viraux


◾ Interactions médicamenteuses de la lamivudine

• Diminution des effets de la cladribine

La lamivudine cause une diminution des effets de la cladribine.

◾ Interactions médicamenteuses de l’emtricitabine

L’emtricitabine expose aux inter actions communes aux in hibiteurs

nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse,

notamment l’augmentation des effets indésirables par les médicaments

néphrotoxiques. D’autres inter actions sont à prévoir car

elle subit une excrétion tubulaire active. D’autre part, elle expose à

des troubles du sommeil. L’association avec un autre médicament

ayant ces effets majore le risque.




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Groupe de sub stances - Laxatifs de lest

Laxatifs de lest

gomme de Karaya – ispaghul – méthylcellulose – psyllium – son de blé – sterculia


→ “Patients constipés”

Les laxatifs dits de lest ont la particularité de s’imbiber de grandes

quantités d’eau et d’augmenter le volume des selles. Ils semblent

agir sur le péristaltisme intestinal par un effet mécanique et physique

en augmentant le volume des selles et leur teneur en eau.

Ils sont éliminés dans les selles.

Les laxatifs dits de lest sont le son de blé, l’ispaghul, le psyllium,

la méthylcellulose, le sterculia (alias gomme de Karaya).

◾ Éléments du métabo lisme des laxatifs de lest

Les laxatifs de lest sont constitués de fibres ou de mucilages

obtenus à partir de graines, de gommes ou d’algues, très

hydro philes et résistants à la digestion.

Ils sont éliminés avec les selles.

◾ Profil d’effets indésirables des laxatifs de lest

Le profil d’effets indésirables des laxatifs de lest est principalement

constitué de :

• troubles digestifs : douleurs abdominales, distensions abdominales,

flatulences ;

• obstructions de l’œsophage, de l’intestin ou du rectum quand

ils sont pris avec trop peu d’eau, juste avant le coucher, en

trop grande quantité, ou en cas d’obstacle ou de troubles du

péristaltisme, d’impaction fécale ou de dia rrhée ;

• etc.

Et aussi :

• bézoards, c’est-à-dire des amas de matière étrangère agrégée

dans le tube digestif ;

• hyper sensibilités ;

• etc.


médicaments

Des laxatifs de lest comme le son et l’ispaghul diminuent parfois

l’absorption digestive du lithium, du fer, des dérivés coumariniques,

de la digoxine, du calcium et du zinc. Le mécanisme n’est pas connu.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut ne pas prendre de

laxatif en cas de traitement médicamenteux en cours

quand une diminution de l’efficacité de ce traitement

expose le patient à des conséquences cliniques. Quand ces associations

sont néanmoins réalisées, le risque d’interaction est

minimisé en séparant systématiquement la prise de laxatifs et

celle des autres médicaments de plusieurs heures.

◾ Addition de risques d’obstruction intestinale

Les laxatifs de lest sont susceptibles de s’accumuler et d’obstruer

le tube digestif à tous les niveaux, notamment intestinal. Parfois

ils s’accumulent et gonflent dans l’œsophage. Les associer avec

d’autres sub stances qui exposent à une obstruction ou diminuent

la motilité intestinale augmente le risque d’occlusion. Ces médicaments

sont nombreux, notamment les anti dia rrhéiques qui

in hibent les mouvements péristaltiques tels que le lopéramide, un

dérivé opioïde, ou le racécadotril, un in hibiteur des enképhalinases,

enzymes qui dégradent les opioïdes endo gènes. Ils exposent aussi

à des constipations.

+ Lire la section “Des médicaments causent ou aggravent une

constipation”


• Addition d’effets hyper kalié miants avec certains

laxatifs de lest à base de psyllium

Certaines spécialités de laxatifs de lest à base de psyllium

contiennent du potassium (tels que Psylia°, Transilane°). Ces spécialités

exposent à des hyper kalié mies. L’association avec d’autres

médicaments hyper kalié miants augmente ce risque.













;













− etc.

• Addition d’apport de sodium avec les formes

effervescentes

Certains laxatifs de lest à base d’ispaghul sous forme de poudre

effervescente contiennent du sodium. Ces spécialités contribuent

à un apport de sodium à prendre en compte en cas de régime

hypo sodé, en particulier chez des patients insuffisants cardiaques.

Cet apport de sodium s’ajoute à celui d’autres médicaments

contenant du sodium, notamment les formes effervescentes.

Par exemple, un comprimé effervescent de paracétamol tel que

Efferalgan° 500 mg contient 412 mg de sodium, un sachet de

poudre effervescente à base d’ispaghul tel que Spagulax° poudre

effervescente contient 120 mg de sodium.


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Groupe de sub stances - Laxatifs lubrifiants

Laxatifs lubrifiants

paraffine



Les laxatifs lubrifiants, à base de paraffine, sous forme liquide ou en

gelée, lubrifient, ramollissent et facilitent l’exonération des selles.

La paraffine, sous forme liquide (alias huile de vaseline) ou sous

forme solide par voie orale est le seul laxatif lubrifiant utilisé.

Ils exposent à des pneumo pathies lipidiques en cas de fausse

route. En utilisation prolongée, ils exposent à une diminution de

l’absorption des vitamines liposolubles et à des suintements anaux.

◾ Éléments du métabo lisme de la paraffine

La paraffine est peu ou pas absorbée au niveau colique.

Elle est éliminée dans les selles.

◾ Profil d’effets indésirables de la paraffine

Le profil d’effets indésirables de la paraffine est principalement

constitué de :

• suintements anaux, irritations anales après un usage prolongé ;

• pneumo pathies lipidiques, fibroses pulmonaires en cas d’inhalation

bronchique ;

• diminution de l’absorption des vitamines liposolubles (A, D, E, K) ;

• rares réactions granulomateuses ;

• etc.


La paraffine liquide expose à des pneumo pathies interstitielles

lipidiques en cas de fausse route. La possibilité d’addition d’effets

indésirables et les conséquences cliniques des pneumo pathies

interstitielles conduisent, par prudence, à éviter d’associer la

paraffine liquide avec d’autres médicaments qui exposent à des

pneumo pathies interstitielles.












le céritinib ;


lénograstim ;











;


− etc.

MESURE À PRENDRE. Les laxatifs lubrifiants sont à bannir

chez les patients allongés, ayant un reflux gastro-œsophagien

ou des troubles de la déglutition, car ils exposent

à des pneumo pathies lipidiques et des fibroses pulmonaires en

cas de fausse route. La paraffine liquide est à administrer de

préférence le matin et en position debout ou assise, pour réduire

le risque de pneumo pathie lipidique.

◾ Diminution de l’absorption des vitamines

liposolubles (A, D, E, K)

En cas d’administration prolongée des laxatifs lubrifiants, une

réduction de l’absorption des vitamines liposolubles (A, D, E, K)

est rapportée, sans évaluation précise des conséquences cliniques

en termes de déficit vitaminique.


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Groupe de sub stances - Laxatifs osmotiques dits sucrés et macrogol

Laxatifs osmotiques dits sucrés et macrogol

lactitol – lactulose – macrogols – pentaérythritol – polyéthylène glyco ls – sorbitol



Les laxatifs dits sucrés ont un effet osmotique à l’origine d’une

augmentation de la teneur en eau des selles, et stimulent le

péristaltisme intestinal.

Les laxatifs dits sucrés tels que le lactulose, le lactitol, le sorbitol,

pour mémoire le pentaérythritol, et certains polymères de haut

poids moléculaire tels les macrogols, alias polyéthylène glyco ls,

sont des laxatifs osmotiques.

Ils sont administrés par voie orale, et par voie rectale aussi pour

le sorbitol.

◾ Éléments du métabo lisme des laxatifs osmotiques

dits sucrés et des macrogols

Les laxatifs osmotiques dits sucrés sont peu ou pas absorbés

au niveau colique. Ils sont peu ou pas métabolisés et arrivent

dans le côlon sous forme inchangée où ils sont hydro lysés par

des bactéries coliques, principalement en acides organiques.

Le sorbitol est métabolisé en fructose.

La faible proportion de lactulose absorbée est excrétée sous forme

inchangée dans les urines.

Les macrogols ne sont pas absorbés et sont éliminés avec les selles.

◾ Diminution de l’absorption digestive des

diphosphonates

Certains laxatifs osmotiques dits sucrés diminuent l’absorption

digestive des diphosphonates qui sont déjà peu absorbés après

prise par voie orale.



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◾ Profil d’effets indésirables des laxatifs

osmotiques dits sucrés et des macrogols

Le profil d’effets indésirables des laxatifs osmotiques dits

sucrés et des macrogols est principalement constitué de :

• troubles digestifs : douleurs abdominales, ballonnements,

parfois nausées et vomissements, dia rrhées, irritations anales ;

• aggravations de maladies inflammatoires coliques chroniques

telles que la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique ;

• hyper sensibilités aux macrogols et rares cas de réactions anaphylactiques

;

• en cas d’usage prolongé ou à de fortes posologies : dia rrhées

avec perte d’eau et d’électrolytes dont le potassium, exposant

à des troubles du ry thme cardiaque et à des déshydratations ;

• le sorbitol est peu absorbé dans le tube digestif. Il est métabolisé

en fructose par la sorbitol deshydro génase. Chez les

rares patients atteints d’intolérance héréditaire au fructose par

déficit enzymatique, le sorbitol expose à des réactions graves

voire mortelles : hypo glycémies, hypo phosphatémies, acidoses

lactiques, insuffisances hépatiques aiguës.

• etc.

◾ Polystyrène sulfonate : nécroses coliques avec le

sorbitol

Des nécroses intestinales mortelles sont survenues chez des patients

insuffisants rénaux prenant du sorbitol à la suite d’un lavement

par polystyrène sulfonate de calcium ou de sodium pour corriger

leur hyper kalié mie. Le mécanisme n’est pas connu.


polystyrène sulfonate de calcium ou de sodium avec du

sorbitol et choisir un autre laxatif.

◾ Antivitamine K : augmentation de l’effet anticoagulant

par le lactulose

L’utilisation prolongée de lactulose chez des patients prenant un

anti vitamine K augmente le risque hémorragique. Le mécanisme

évoqué est une modification par le lactulose de la flore intestinale

produisant la vitamine K.



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Groupe de sub stances - Laxatifs osmotiques salins à base de phosphate de sodium

Laxatifs osmotiques salins à base de phosphate de sodium

phosphate de sodium



Le phosphate de sodium est surtout utilisé dans des lavements

et par voie orale pour des lavages coliques en préparation soit

de la chirurgie colique soit des examens radiologiques ou endoscopiques

du côlon.

D’autre part, il entre dans la composition de laxatifs, parfois seulement

mentionné dans les excipients, à prendre en compte car

il expose à des troubles hydro électro lytiques.

◾ Éléments du métabo lisme du phosphate de

sodium

Environ deux tiers du phosphate de sodium ingéré sont

absorbés dans le tube digestif puis éliminés dans les urines.

◾ Profil d’effets indésirables des laxatifs

osmotiques salins à base de phosphate de sodium

Le profil d’effets indésirables des laxatifs à base de phosphate

de sodium est principalement constitué de :

• hyper phosphatémies, hypo calcémies, calcifications tissulaires,

néphrocalcinoses, néphropathies phosphatiques jusqu’à l’insuffisance

rénale chronique ;

• troubles électro lytiques graves (hyper natré mies, hypo kaliémies),

en particulier chez les enfants, les personnes âgées, les

insuffisants rénaux et les insuffisants cardiaques, conduisant à

une tétanie parfois mortelle, à des crises d’épilepsie, des pertes

de conscience ;

• troubles digestifs : nausées, vomissements, dia rrhées, douleurs

abdominales ;

• etc.

À noter que les laxatifs osmotiques à base de phosphate de

potassium exposent à des hyper kalié mies.

Au premier trimestre de grossesse, il n’y a pas de données d’exposition.

Aux deuxième et troisième trimestres de grossesse et

près de la naissance, le phosphate de sodium expose la femme

enceinte à des troubles hydro électro lytiques dont la principale

conséquence est l’apparition de troubles du ry thme cardiaque et

des troubles musculaires.

◾ Médicaments néphrotoxiques : effets indésirables

du phosphate de sodium augmentés

Le phosphate de sodium est éliminé par voie rénale. Une altération

de la fonction rénale entraîne son accumulation et donc

une augmentation de la fréquence de ses effets indésirables

dose-dépendants.









rénale organique.



Les préparations à base de phosphate de sodium exposent à une

hypo kalié mie par augmentation de l’élimination intestinale du

potassium. L’association avec un autre médicament hypo kalié miant

augmente ce risque. L’hypo kalié mie est un facteur de troubles du

ry thme ventriculaire, dont les torsades de pointes.



Les laxatifs à base de phosphate de sodium exposent à une hypokalié

mie, facteur de troubles du ry thme ventriculaire, dont les

torsades de pointes. L’association avec un médicament qui allonge

l’intervalle QT de l’électrocardio gramme augmente ce risque.


MESURE À PRENDRE. Mieux vaut informer le patient du

risque d’hypo kalié mie, surveiller la kalié mie, et traiter une

éventuelle hypo kalié mie. Il est préférable de réaliser une

surveillance plus rapprochée en cas de traitement associé avec

des médicaments allongeant l’intervalle QT de l’électrocardiogramme

ou bradycardisants, notamment la digoxine dont les

effets indésirables cardiaques sont potentialisés par une hypokalié

mie.

• Addition d’effets hypo calcémiants

Les laxatifs à base de phosphate de sodium causent des hypocalcémies.

L’association avec un autre médicament hypo calcémiant

augmente ce risque.




pirétanide ;













− etc.

• Addition de risques de déshydratation

Les laxatifs à base de phosphate de sodium exposent à une déshydratation.

L’association avec un autre médicament ayant cet

effet majore le risque. Ce sont principalement :

• les diurétiques ;

• certains laxatifs.

• Addition d’effets hyper phosphatémiants

Les laxatifs à base de phosphate de sodium exposent à la survenue

d’une hyper phosphatémie aux conséquences graves dont

celles liées à l’hypo calcémie associée. L’association avec un autre

médicament ayant cet effet augmente ce risque.

Les médicaments qui exposent à une hyper phosphatémie sont

principalement :

− les laxatifs et les préparations coliques à base de phosphate et

plus généralement les phosphates en surdose ;



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Groupe de sub stances - Laxatifs osmotiques salins à base de phosphate de sodium


− un anti corps monoclonal : le rituximab ;


− un anti biotique : la tétracycline ;


− un diphosphonate : pour mémoire l’acide étidronique ;

− les médicaments qui exposent à une insuffisance rénale ;


− les médicaments qui augmentent la libération de phosphate

des cellules ; les médicaments cyto toxiques qui causent un

syndrome de lyse tumorale ; les médicaments qui causent des

hémolyses, des rhabdomyo lyses, des acidoses ;

− les médicaments qui causent une hypo calcémie ;

− etc.

• Calcium : calcifications tissulaires avec le phosphate

de sodium

L’association de phosphate de sodium avec des sels de calcium

ou un anti acide contenant des sels de calcium est susceptible

d’augmenter le risque de calcifications dans les tissus.

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Groupe de sub stances - Laxatifs osmotiques salins à base de sels de magnésium

Laxatifs osmotiques salins à base de sels de magnésium

magnésium



Les laxatifs osmotiques agissent en augmentant la pression

osmotique intestinale, ce qui favorise la rétention de liquides

dans l’intestin.

Les laxatifs osmotiques salins sont composés de sels de magnésium

tels que l’hydro xyde de magnésium. D’autres sels tels que

des sels de sodium ou de potassium, sont parfois seulement

mentionnés dans les excipients mais ils sont à prendre en compte

car ils exposent à des troubles hydro électro lytiques.

◾ Éléments du métabo lisme de l’hydro xyde de

magnésium

L’hydro xyde de magnésium est rapidement transformé par

l’acide chlorhydrique de l’estomac en chlorure de magnésium.

Environ 1/3 du sel de magnésium est absorbé par l’intestin puis

éliminé par voie rénale. La partie non absorbée est éliminée dans

les selles.

• Polystyrène sulfonate : diminution de l’efficacité

L’hydro xyde de magnésium diminue l’efficacité des résines à base

de polystyrène sulfonate utilisées dans l’hyper kalié mie.


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◾ Profil d’effets indésirables de l’hydro xyde de

magnésium

Le profil d’effets indésirables des laxatifs osmotiques salins

à base d’hydro xyde de magnésium est principalement

constitué de :

• troubles digestifs : dia rrhées, irritations intestinales ;

• dia rrhées chroniques avec risque de troubles hydro électrolytiques

en cas d’usage prolongé ;

• rares hyper magnésémies avec les sels de magnésium pris

par voie orale, surtout par des patients insuffisants rénaux.

Elles se manifestent par : des nausées, des vomissements ;

des rougeurs cutanées ; une soif ; une hypo tension artérielle

liée à une vasodilatation périphérique ; une somnolence, une

confusion, des troubles de la parole ; une vision double ; une

faiblesse musculaire, une perte des réflexes tendineux, une

dépression respiratoire (liées à un blocage neuro musculaire) ;

une bradycardie, un coma, un arrêt cardiaque ;

• etc.

◾ Médicaments néphrotoxiques : hyper magnésémie

L’hydro xyde de magnésium est en partie éliminé par voie rénale.

Une diminution de la fonction rénale entraîne son accumulation

avec augmentation de la fréquence de ses effets indésirables

dose-dépendants.









rénale organique.

◾ Diminution des effets de médicaments

• Diminution de l’absorption de nombreux

médicaments

L’hydro xyde de magnésium interfère avec l’absorption digestive

de nombreux médicaments.




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Groupe de sub stances - Laxatifs par voie rectale

Laxatifs par voie rectale

citrate de sodium – glycérine – glycérol – laurylsulfacétate de sodium – sorbitol – tartrate acide de potassium



Le glycérol, alias glycérine, en suppositoires ou gel, agit à la fois

par action osmotique et par un effet irritant local, qui participe au

réflexe de défécation. Une utilisation répétée expose à des irritations

anales et à des perturbations du réflexe de défécation normal.

Des suppositoires à base de laxatifs osmotiques comme le tartrate

acide de potassium, le sorbitol, le citrate de sodium, le laurylsulfacétate

de sodium agissent en augmentant la teneur en eau des

selles. Ils sont souvent associés avec des sub stances telles que

le bicarbonate de sodium qui, en milieu humide, libèrent du gaz

carbonique et élèvent la pression intra rectale, ce qui déclenche

le réflexe de défécation.

Certains laxatifs par voie rectale contiennent des laxatifs stimulants

tels que le bisacodyl.

Les lavements à base d’eau tiède, de glycérol sont un recours

en traitement occasionnel, notamment en cas de difficulté à la

défécation, pour une rééducation de l’exonération ou chez les

patients en fin de vie.

Les lavements à base de phosphate de sodium en solution hyper -

tonique sont à écarter en cas de constipation non compliquée. Ils

exposent à des désordres hydro électro lytiques graves.

Les laxatifs utilisés par voie rectale, sous forme de lavements

ou de suppositoires, exposent à des irritations anales. Le risque

d’irritations anales est à prendre en compte en particulier chez

les patients lors de poussées hémorroïdaires, de malformations

anorectales, de fissures anales, etc.

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Groupe de sub stances - Laxatifs stimulants

Laxatifs stimulants

aloès – anthraquinones – bisacodyl – bourdaine – cascara – docusate de sodium – huile de ricin – picosulfate de sodium – rhubarbe –

ricin – séné



Les laxatifs stimulants, alias “laxatifs irritants”, sont principalement

le bisacodyl, le docusate de sodium, le picosulfate de sodium,

l’huile de ricin et les dérivés anthracéniques alias anthraquinones :

le cascara, le séné, etc.

Les laxatifs dits naturels cachent parfois des laxatifs stimulants.

C’est notamment le cas des tisanes laxatives préparées avec des

plantes renfermant des anthraquinones (aloès, bourdaine, cascara,

rhubarbe, séné, etc.).

◾ Éléments du métabo lisme des laxatifs stimulants

Le bisacodyl et le picosulfate de sodium sont transformés

en un métabolite actif par les enzymes bactériennes de

l’intestin et principalement éliminés dans les selles. Une faible

partie est absorbée par le tube digestif, puis éliminée dans les

urines.

Le docusate de sodium est complètement absorbé par la muqueuse

digestive et éliminé dans la bile.

Les laxatifs à base de dérivés anthracéniques, alias anthraquinones,

sont en partie absorbés par le tube digestif puis métabolisés par

le foie. Les anthraquinones non absorbées sont hydro lysées dans

le côlon par des bactéries et transformées en anthraquinones

actives. Les anthraquinones sont éliminées dans les selles, les

urines et le lait maternel.

◾ Profil d’effets indésirables des laxatifs stimulants

Le profil d’effets indésirables des laxatifs stimulants, y

compris des plantes laxatives renfermant des dérivés anthracéniques,


• accoutumances, dépendances, abus à l’origine de : dia rrhées

chroniques avec perte importante d’eau à l’origine de déshydratation

et perte d’électrolytes en particulier de potassium, tétanies ;

• troubles digestifs : nausées, vomissements, douleurs et crampes

abdominales, irritations intestinales, proctites, rectorragies,

perforations du côlon parfois mortelles, péritonites, mélanoses

coliques, atonies coliques, cancers coliques ;

• hépatites, insuffisances hépatiques ;

• colorations jaune ou rouge des urines ;


• etc.

L’huile de ricin est abortive et cause des contractions utérines.

L’administration par voie rectale d’un laxatif stimulant expose aux

mêmes effets indésirables que la prise par voie orale.

En cas d’exposition à l’huile de ricin au cours du premier trimestre

de grossesse, il existe un risque de fausse couche avéré avec un

possible risque malformatif. Aux deuxième et troisième trimestres

de grossesse et près de la naissance, l’huile de ricin stimule les

contractions utérines et expose à des anomalies du ry thme cardiaque

fœtal, des ruptures utérines et des embolies amniotiques ;

les laxatifs stimulants en cas d’usage prolongé exposent à des

troubles hydro électro lytiques.

◾ Addition d’effets hypo kalié miants

Les laxatifs stimulants exposent à des hypo kalié mies par augmentation

de l’élimination intestinale du potassium. L’association

avec un autre médicament hypo kalié miant augmente ce risque.

L’hypo kalié mie est un facteur de troubles du ry thme ventriculaire,

dont les torsades de pointes.







:







surrénaliennes ;




− etc.


potassium :



− etc.









− la caféine ;

− l’insuline ;

− etc.








− etc.


MESURE À PRENDRE. L’hypo kalié mie a pour principale

conséquence des troubles du ry thme cardiaque, notamment

des torsades de pointes. Mieux vaut informer les

patients et n’utiliser les laxatifs stimulants, y compris les plantes

contenant des dérivés anthracéniques, que sur de courtes durées

afin de limiter ces risques. Il est important de surveiller la kalié mie,

particulièrement en cas de présence d’autres facteurs d’hypo kaliémie,

même si le ry thme optimal de cette surveillance n’est pas

établi.


Les laxatifs stimulants exposent à une hypo kalié mie, facteur de

troubles du ry thme ventriculaire, dont les torsades de pointes.

L’association avec un médicament qui allonge l’intervalle QT de

l’électrocardio gramme augmente ce risque.



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Groupe de sub stances - Laxatifs stimulants










;






la spiramycine ;






;


− etc.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut ne pas utiliser de laxatifs

stimulants, y compris les plantes contenant des dérivés

anthracéniques, chez les patients ayant d’autres facteurs

d’hypo kalié mie ou de torsades de pointes (bradycardie,

médicaments allongeant l’intervalle QT de l’électrocardio gramme,

etc.).

◾ Diminution de l’effet de médicaments

• Bisacodyl : diminution des concentrations plasmatiques

de digoxine

Le bisacodyl diminue la digoxinémie. Le mécanisme de l’interaction

n’est pas connu, mais un espacement de 2 heures entre la prise

de bisacodyl et de digoxine semble la prévenir.

• Dérivés anthracéniques du séné : diminution des

concentrations plasmatiques de quinidine

Une diminution d’environ 25 % des concentrations plasmatiques

de quinidine a été observée quand le séné était associé avec la

quinidine. Le mécanisme de cette inter action n’est pas connu.

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Groupe de sub stances - Macrolides

Macrolides

azithromycine – clarithromycine – dirithromycine – érythromycine – josamycine – midécamycine – pristinamycine – roxithromycine –

spiramycine – télithromycine






Les principaux macrolides anti biotiques utilisés sont : l’azithromycine,

la clarithromycine, la dirithromycine, l’érythromycine, la

josamycine, la midécamycine, la roxithromycine, la spiramycine

et la télithromycine.

L’érythromycine est le macrolide pour lequel on dispose du plus

long recul d’utilisation.

Le groupe des macrolides est à peu près homogène en ce qui

concerne le spectre anti bactérien et la plupart des indications

qui en découlent. Les macrolides sont une alternative aux bêtalactamines

en cas d’allergie dans les otites moyennes, les angines,

les sinusites.

Les macrolides se distinguent surtout par : un profil d’interactions

de la spiramycine plus favorable qu’avec les autres macrolides ;

un nombre de prises de l’azithromycine réduit en raison d’une

longue durée d’action ; les effets indésirables graves (cardiaques,

hépatiques et visuels) de la télithromycine. Le télithromycine a

une balance bénéfices-risques défavorable.

La pristinamycine est une synergistine, qui associe un macrolide

et un depsipeptide. Elle est commercialisée depuis la fin des

années 1980 en France mais peu étudiée. Un essai clinique défavorable

dans les angines a conduit à restreindre son utilisation

aux sinusites aiguës, aux exacerbations aiguës de bronchites

chroniques, à certaines pneumo nies communautaires et aux

infections de la peau et des tissus mous.

Pendant la grossesse, la spiramycine et l’azithromycine sont des

choix raisonnables parmi les macrolides.

◾ Éléments du métabo lisme des macrolides

La demi-vie d’élimination plasmatique de la plupart des

macrolides est de quelques heures. Mais, celle de l’azithromycine

est particulièrement longue, de l’ordre de 70 heures.

La clarithromycine et l’érythromycine sont métabolisées par l’isoenzyme


Par ailleurs, l’érythromycine est un in hibiteur des iso enzymes

CYP 3A4, CYP 3A5 et CYP 1A2 du cyto chrome P450, comme la

plupart des autres macrolides, elle in hibe aussi les transporteurs

d’anions organiques.

La télithromycine est un in hibiteur des iso enzymes CYP 3A4 et


L’azithromycine et la dirithromycine semblent avoir un effet in hibiteur

enzymatique plus faible.

La spiramycine n’est pas in hibiteur enzymatique.

Les macrolides (sauf la spiramycine) sont des in hibiteurs de la

glyco protéine P.

Le métabo lisme de la pristinamycine n’est pas connu.

◾ Profil d’effets indésirables des macrolides

Le profil d’effets indésirables de l’érythromycine est principalement

constitué de :

• troubles digestifs dose-dépendants, liés à une augmentation de

la motricité intestinale : nausées, vomissements, gastralgies,

dia rrhées ;

• rares colites pseudo membraneuses ;

• ototoxicités réversibles et dose-dépendantes ;


troubles du ry thme cardiaque, surtout à forte dose par voie

intra veineuse ;

• etc.

Et aussi :

• rares pancréatites ;

• rares éruptions cutanées ;

• troubles neuro psychiques ;


• sténoses du pylore en cas d’exposition en fin de grossesse ou

durant les premiers jours de vie ;

• etc.

Les autres macrolides sont plutôt moins bien connus et semblent

partager ce profil d’effets indésirables avec quelques particularités.

La télithromycine expose ainsi à :

• des allongements de l’intervalle QT de l’électrocardio gramme

aux doses usuelles par voie orale ;

• des atteintes hépatiques sévères ;

• des troubles du goût et de l’odorat ;

• des aggravations de myasthénie ;

• des troubles visuels liés à des troubles de l’accommodation ;

• des pertes de connaissance ;

• etc.

La pristinamycine expose à des troubles cutanés dont des syndromes

de Lyell et des pustuloses exanthématiques aiguës généralisées,

et à des hyper sensibilités dont des chocs anaphylactiques.

En prévention des exacerbations de BPCO, l’azithromycine expose

à une augmentation du risque de mort cardio vasculaire.

La clarithromycine semble exposer les patients coronariens à une

surmortalité à long terme.


de médicaments métabolisés par les iso enzymes

CYP 3A4 et CYP 3A5

Les macrolides, sauf la spiramycine, sont des in hibiteurs des isoenzymes

CYP 3A4 et CYP 3A5 du cyto chrome P450 et diminuent

ainsi l’élimination de nombreux médicaments.

Les inter actions de la pristinamycine sont mal connues. Les augmentations

des effets indésirables de la colchicine, de certains

immuno dépresseurs, et les augmentations de l’INR chez les

patients sous anti vitamine K sont établis.

De très nombreux médicaments sont métabolisés par les isoenzymes

CYP 3A4 et CYP 3A5 du cyto chrome P450. Les conséquences

cliniques d’une augmentation de leurs concentrations

plasmatiques sont variables. Les conséquences cliniques sont

majeures pour les médicaments à marge théra peutique étroite.




plasmatique des médicaments déjà en cours. Il vaut mieux

choisir la spiramycine, parmi les macrolides, ou un autre antibiotique.

Quelques autres inter actions médicamenteuses ont des

conséquences cliniques notables.

• Divers in hibiteurs calciques : surdose

Une augmentation des concentrations plasmatiques de vérapamil,

nifédipine, félodipine, lercanidipine ou diltiazem expose à leurs





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• Disopyramide : hypo glycémies, troubles cardiaques,

etc.

Une augmentation des concentrations plasmatiques de disopyramide

expose à ses effets dose-dépendants notamment : hypoglycémies,

troubles du ry thme cardiaque et effets atropiniques.


• Atorvastatine, simva statine : rhabdomyo lyse

Une augmentation des concentrations plasmatiques des statines

métabolisées par l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome P450 entraînée

par des macrolides expose à une rhabdomyo lyse.


• Répaglinide : hypo glycémies

Le répaglinide est métabolisé par l’iso enzyme CYP 3A4 du cytochrome

P450. Une inter action avec les macrolides in hibiteurs

de l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome P450 est probable. Les

données cliniques sont très limitées.

+ Lire “répaglinide” (sub stances)


répaglinide avec un des macrolides à risque important

d’interactions et choisir la spiramycine (ou un anti biotique

d’une autre classe) ou un autre hypo glycémiant oral. Si l’association

est choisie malgré les risques et après information du patient,

mieux vaut assurer une surveillance particulière, clinique et de la

glycémie.

• Alfentanil, buprénorphine, fentanyl, méthadone, oxycodone,

tramadol : dépression respiratoire, etc.

Une augmentation des concentrations plasmatiques de ces opioïdes

métabolisés par l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome P450 expose

à une dépression respiratoire.


• Pour mémoire cisapride : torsades de pointes

Une augmentation des concentrations plasmatiques de cisapride

expose à ses effets dose-dépendants, notamment des torsades de

pointes liées à l’allongement de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme.

Les macrolides, y compris la spiramycine, exposent aussi

à un risque d’allongement de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme,

notamment par voie intra veineuse.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut bannir le cisapride,

dont la balance bénéfices-risques est défavorable.

• Ciclosporine, sirolimus, tacrolimus : insuffisance

rénale, etc.

Une augmentation des concentrations plasmatiques de ciclosporine,

de sirolimus ou de tacrolimus expose à leurs effets dose-dépendants

dont des atteintes rénales.

• Colchicine : dia rrhées, pancyto pénies

Une augmentation des concentrations plasmatiques de la colchicine

expose à une augmentation des effets indésirables, notamment

hémato logiques.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut ne pas associer la

colchicine avec un macrolide à risque important d’interactions.

Il vaut mieux choisir la spiramycine, ou un autre

anti biotique.

• Carbamazépine : sym ptômes neuro logiques, etc.

Une augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine

expose à ses effets indésirables dose-dépendants de

la carbamazépine.


• Ergotamine, dihydro ergotamine : vasoconstriction,

nécroses, etc.

Une augmentation des concentrations plasmatiques d’ergotamine

ou de dihydro ergotamine expose à leurs effets dose-dépendants,

notamment des ischémies liées à une vasoconstriction.


• Élétriptan, almotriptan : effets augmentés

L’élétriptan est le seul des triptans commercialisés pour lequel

des inter actions cliniquement significatives sont prévisibles avec

des in hibiteurs de l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome P450.

L’almotriptan est en partie métabolisé par l’iso enzyme CYP 3A4


Une augmentation des concentrations plasmatiques d’élétriptan

expose à ses effets dose-dépendants notamment des hyper tensions

artérielles ou des vasoconstrictions artérielles.


• Agonistes dopaminergiques dérivés de l’ergot de

seigle (bromocriptine, lisuride, pour mémoire pergolide)

: vasoconstriction, nécroses, etc.

Une augmentation des concentrations plasmatiques de bromocriptine,

lisuride ou pour mémoire pergolide expose à leurs

effets dose-dépendants, notamment des ischémies liées à une

vasoconstriction.



agoniste dopaminergique dérivé de l’ergot de seigle

(bromocriptine, lisuride ou pour mémoire pergolide) avec

un macrolide à risque d’interaction. Il vaut mieux choisir la spiramycine

ou une autre famille d’antibiotiques ; cependant la

spiramycine expose à une diminution des effets de la lévodopa

associée à la carbidopa, association parfois utilisée avec un dopaminergique

anti parkinsonien.


• Pimozide : sédation, allongement de l’intervalle QT

de l’électrocardio gramme

Une augmentation des concentrations plasmatiques de pimozide,

un neuro leptique, expose à ses effets dose-dépendants, notamment

des allongements de l’intervalle QT de l’électrocardio gramme et

des troubles du ry thme cardiaque.


• Buspirone : sédation

Une augmentation des concentrations plasmatiques de buspirone

expose à une augmentation de la sédation.

+ Lire “buspirone” (sub stances)

• Midazolam, triazolam : sédation

Une augmentation des concentrations plasmatiques du midazolam

et du triazolam expose à une sédation accrue.

• Sildénafil, tadalafil, vardénafil : hypo tension artérielle,

etc.

Une augmentation des concentrations plasmatiques de l’in hibiteur

de la phosphodiestérase de type 5 expose à leurs effets dose-dépendants,

notamment des hypo tensions artérielles.

• Toltérodine : syndrome atropinique

Une augmentation des concentrations plasmatiques de toltérodine

expose à des effets indésirables atropiniques dose-dépendants.




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• Drospirérone : hyper kalié mie

Les progestatifs sont métabolisés par l’iso enzyme CYP 3A4 du

cyto chrome P450. Une augmentation des concentrations plasmatiques

de drospirénone notamment expose à des hyper kalié mies.



d’autres médicaments

Les mécanismes d’autres inter actions avec les macrolides (sauf la

spiramycine) sont divers, notamment par une in hibition de l’isoenzyme

CYP 1A2 du cyto chrome P450 et de la glyco protéine P.

D’autres ne sont pas toujours connus.

• Substrats de l’iso enzyme CYP 1A2 du cyto chrome

P450 : surdose








;


l’ulipristal ;




le riluzole ;








duloxétine ;







: l’eltrombopag ;



− etc.

• Substrats de la glyco protéine P : surdose


P450”Fiche P1a



:


;


: l’étoposide ;





















− la ranolazine ;




















: le riociguat ;


− etc.



• Théophylline : troubles cardiaques, convulsions, etc.

Une augmentation des concentrations plasmatiques de la théophylline

expose à une augmentation de ses effets indésirables.

Les macrolides impliqués sont l’azithromycine, la clarithromycine,

l’érythromycine, la josamycine, la roxithromycine. Le mécanisme

est d’ordre pharmacocinétique.


théophylline avec un macrolide à risque important d’interactions.

Il vaut mieux choisir la spiramycine, ou une

autre famille d’antibiotiques.

• Rifabutine : uvéites, etc.

Une augmentation des concentrations plasmatiques de la rifabutine

a été observée en cas d’association avec la clarithromycine,

et expose à une augmentation des effets indésirables, notamment

des uvéites. Peu de données sont disponibles avec les autres

macrolides.


rifabutine avec un macrolide à risque important d’interactions.

Il vaut mieux choisir la spiramycine ou une autre

famille d’antibiotiques.



avec les anti vitamine K, à l’origine de saignements.


Les macrolides inter agissent probablement en diminuant le

métabo lisme hépatique des anti vitamine K.



médicament et arrêt d’un médicament chez un patient

traité par anti vitamine K justifient une surveillance particulière de

l’INR.



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• Digoxine : surdose

Les macrolides, sauf la spiramycine, sont des in hibiteurs de la

glyco protéine P qui interfère dans le transport de la digoxine.


Une augmentation des concentrations plasmatiques de digoxine

est observée en particulier avec : l’azithromycine, la clarithromycine,

l’érythromycine, la josamycine, la roxithromycine et la

télithromycine.



digoxine avec un macrolide. Si cette association est néanmoins

choisie, une surveillance de la digoxinémie est

justifiée pendant le traitement et après son arrêt.

• Phénytoïne : effets de la phénytoïne augmentés

Une augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne

a été observée sous clarithromycine.


phénytoïne avec un macrolide à risque important d’interactions.

Il vaut mieux choisir la spiramycine, ou une autre

famille d’antibiotiques.

• Sulfamides hypo glycémiants : effets augmentés par

les macrolides

L’association d’un macrolide avec un sulfamide hypo glycémiant,

glibenclamide ou glimépiride, augmente parfois le risque d’hypoglycémie.

• Linézolide : effets du linézolide augmentés

La clarithromycine augmente les concentrations plasmatiques de

linézolide et ses effets dose-dépendants.


L’addition d’effets indésirables des macrolides aux conséquences

les plus graves concerne ceux liés à l’allongement de l’intervalle QT

de l’électrocardio gramme.


Les macrolides, notamment administrés par voie intra veineuse,

dont la spiramycine, causent un allongement de l’intervalle QT

de l’électrocardio gramme, et exposent à des troubles du ry thme

ventriculaire graves, notamment des torsades de pointes. L’association











;






la spiramycine ;






;


− etc.


médicament à risque de torsades de pointes avec un

macrolide. Il vaut mieux choisir un autre anti biotique sans

effet sur l’intervalle QT de l’électrocardio gramme, l’amoxicilline

par exemple.

• Antibiotiques, IPP et anti histaminiques H2 : colites

pseudo membraneuses

Les macrolides exposent à des colites pseudo membraneuses.


ce risque.














paclitaxel ;



− etc.


L’azithromycine, la clarithromycine et la télithromycine exposent

à des troubles du goût. L’association avec un autre médicament









la griséofulvine ;







anti thyroïdien ;

− etc.

• Clarithromycine + éfavirenz : éruptions cutanées

fréquentes

L’association de clarithromycine avec l’éfavirenz expose à une

fréquence d’éruptions cutanées élevée.

◾ Lévodopa : concentrations plasmatiques

diminuées par la spiramycine

La spiramycine n’est pas un in hibiteur enzymatique. Elle expose à

peu d’interactions médicamenteuses d’ordre pharmacocinétique.

En dehors d’une addition d’effets sur la repolarisation exposant à

des torsades de pointes (interaction d’ordre pharmacodynamique),

la seule inter action connue est une diminution des concentrations

plasmatiques de lévodopa. Le mécanisme évoqué est une

diminution de l’absorption de carbidopa et une quantité de carbidopa

insuffisante pour freiner le métabo lisme et l’élimination

de la lévodopa. On ne sait pas si cette inter action existe quand la

spiramycine est associée au bensérazide.



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spiramycine avec la lévodopa, et choisir un autre antibiotique.

◾ Clarithromycine : diminution des effets de la

zidovudine

La clarithromycine en comprimés diminue l’absorption digestive

de zidovudine.


et espacer les prises de clarithromycine et de zidovudine



clarithromycine et de l’érythromycine diminués

La clarithromycine et l’érythromycine sont sensibles aux inducteurs

enzymatiques qui diminuent leurs effets.














− etc.




◾ Télithromycine : particularités

La rifampicine, un inducteur enzymatique, diminue les concentrations

plasmatiques de télithromycine. La télithromycine est un

in hibiteur de l’iso enzyme CYP 2D6 du cyto chrome P450 ce qui fait

prévoir des inter actions d’ordre pharmacocinétique.


MESURE À PRENDRE. Mieux vaut éviter la télithromycine,

en général, étant donné sa balance bénéfices-risques

défavorable et en particulier en présence de rifampicine,

mieux vaut préférer par exemple la spiramycine.

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Groupe de sub stances - Neuroleptiques

Neuroleptiques

acépromazine – acéprométazine – alimémazine – alizapride – amisulpride – amoxapine – aripiprazole – asénapine – chlorpromazine –

cisapride – clozapine – cyamémazine – dompéridone – dropéridol – flunarizine – flupentixol – fluphénazine – halopéridol –

lévomépromazine – loxapine – métoclopramide – métopimazine – olanzapine – palipéridone – perphénazine – pimozide –

pipampérone – pipotiazine – prométhazine – propériciazine – quétiapine – rispéridone – sertindole – sulpiride – sultopride –

thioridazine – tiapride – zuclopenthixol



→ “Patients psychotiques”




Le mécanisme d’action attribué aux neuro leptiques est un blocage

des récepteurs dopaminergiques D2, propriété commune aux

neuro leptiques classiques.

L’action anti psychotique des autres neuro leptiques, souvent dits

neuro leptiques atypiques, a fait évoquer des mécanismes plus

complexes sur d’autres neuro transmetteurs.

• Neuroleptiques : profil commun d’effets indésirables

Les neuro leptiques appartiennent à un groupe homogène du point

de vue de leurs effets. Ils partagent globalement les mêmes effets

indésirables, et se différencient par la fréquence ou l’intensité à

une dose donnée de chacun de ces effets indésirables.

Leurs effets indésirables sédatifs, atropiniques, extrapyramidaux,

endo criniens, cardiaques sont plus ou moins marqués. Par rapport

aux neuro leptiques classiques, les neuro leptiques “atypiques”

(amisulpride, aripiprazole, clozapine, olanzapine, palipéridone,

quétiapine, rispéridone, sertindole) exposent moins à des effets

indésirables extrapyramidaux à court terme aux doses testées

dans les essais cliniques, mais ils exposent plus souvent à des

prises de poids, des hyper glycémies et des diabètes. On connaît

mal l’amplitude de ces différences en pratique quotidienne.

La différence de fréquence des effets indésirables extrapyramidaux

entre les neuro leptiques est moins marquée que la différence de

susceptibilité individuelle. Lors d’une utilisation au long cours,

les effets sédatifs s’estompent.

• Groupes chimiques des neuro leptiques

Les neuro leptiques sont groupés selon leur structure chimique,

mais ces regroupements ne sont pas superposables à leurs effets

cliniques.

Les principaux neuro leptiques dérivés de la phéno thiazine sont :

la chlorpromazine, la cyamémazine, la fluphénazine, la lévomépromazine,

la perphénazine, la pipotiazine, la propériciazine. La

thioridazine a été retirée du marché en 2005.

Les principaux neuro leptiques du groupe des butyrophéno nes

sont : le dropéridol, l’halopéridol, la pipampérone.

Les neuro leptiques du groupe des benzamides sont : l’amisulpride,

le sulpiride, le sultopride, le tiapride.

Les diazépines, oxazépines et dibenzo thiazépines sont : la clozapine,

la loxapine, l’olanzapine, la quétiapine.

Les thioxanthènes sont le flupentixol et le zuclopenthixol.

L’aripiprazole, le pimozide, le sertindole, la rispéridone, et pour

mémoire l’asénapine, n’appartiennent pas à ces groupes chimiques.

La palipéridone est un métabolite de la rispéridone.

Pour mémoire, l’asénapine a une balance bénéfices-risques défavorable

du fait d’une moindre efficacité que d’autres neuro leptiques

et d’un risque d’hyper sensibilités graves.

• Neuroleptiques “cachés”

D’autres neuro leptiques sont dits cachés, car commercialisés

comme anti émétiques, anti histaminiques H1, etc. Ils exposent

aux inter actions médicamenteuses des neuro leptiques.

Sont utilisés : comme anti émétiques, l’alizapride, la dompéridone,

le métoclopramide, la métopimazine ; comme anti histaminiques H1,

l’alimémazine, la prométhazine ; comme traitement des migraines,

la flunarizine ; comme traitement des troubles du sommeil,

l’acéprométazine. Le cisapride a été commercialisé comme antiémétique,

puis retiré du marché du fait de troubles du ry thme

cardiaque mortels.

Cas particulier, l’amoxapine est classée parmi les anti dépresseurs

imipraminiques, cependant sa structure est très proche de celle

de la loxapine, avec des propriétés neuro leptiques.

◾ Eléments du métabo lisme des neuro leptiques

Le métabo lisme de nombreux neuro leptiques est mal connu,

parfois du fait d’une commercialisation ancienne, à une

époque où les voies métaboliques via le cyto chrome P450 n’étaient

pas étudiées systématiquement.

La perphénazine est métabolisée par l’iso enzyme CYP 2D6 du

cyto chrome P450.

La rispéridone est métabolisée par l’iso enzyme CYP 2D6 en un

métabolite actif, la palipéridone. La palipéridone est éliminée

en grande partie par le rein et est substrat de la glyco protéine P.

La clozapine et l’olanzapine sont métabolisées par l’iso enzyme


L’halopéridol, l’aripiprazole, le sertindole et le pimozide sont métabolisés

par les iso enzymes CYP 2D6 et CYP 3A4 du cyto chrome P450.

La thioridazine est métabolisée par l’iso enzyme CYP 2D6 du

cyto chrome P450. La quétiapine est métabolisée par l’iso enzyme

CYP 3A4 du cyto chrome P450. L’halopéridol est un in hibiteur de


Pour mémoire, l’asénapine est métabolisée par l’iso enzyme

CYP 1A2 du cyto chrome P450 et glucurono conjuguée. C’est un

in hibiteur de l’iso enzyme CYP 2D6 du cyto chrome P450.

Le dropéridol est métabolisé par les iso enzymes CYP 3A4 et


L’halopéridol est aussi métabolisé par glucurono conjugaison.

◾ Profil d’effets indésirables des neuro leptiques

Le profil d’effets indésirables des neuro leptiques est principalement

constitué de :

• effets sédatifs : particulièrement intenses pour certaines phénothiazines

telles que la chlorpromazine ou la lévomépromazine ;

moins marqués pour d’autres phéno thiazines telles que la fluphénazine,

la perphénazine, les butyrophéno nes, les benzamides ;

• effets extrapyramidaux : dystonies et dyskinésies, syndromes

parkinsoniens, akathisies, dyskinésies tardives ; rares syndromes

malins des neuro leptiques ;

• sym ptômes atropiniques d’intensité variable selon les neuroleptiques,

dont des constipations, iléus et perforations digestives,

nécroses intestinales ;

• atteintes musculaires, rhabdomyo lyses ;

• hypo tensions artérielles (par effet alpha bloquant) : à l’origine

de syncopes lors d’une utilisation de forme injectable chez des

patients agités ;

• troubles de la régulation thermique, avec hypo thermie lors

d’exposition au froid, et hyper thermie en cas d’exposition à

la chaleur ;

• convulsions ;

• hyper prolactinémies par blocage des récepteurs D2 centraux

de la dopamine, gynéco masties et galactorrhées, troubles



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menstruels ; une augmentation de la fréquence des cancers

du sein a été envisagée ;

• troubles sexuels dont des priapismes ;

• chez les enfants : troubles de la croissance staturopondérale,

troubles pubertaires ;


troubles du ry thme cardiaque ventriculaire graves, dont des

torsades de pointes, des infarctus du myo carde surtout en

début de traitement ;

• myo cardites, liées à la clozapine, l’olanzapine, la quétiapine

notamment ;

• troubles thrombo emboliques veineux ;

• idées et comportements suicidaires, comportements violents

avec l’aripiprazole ;

• troubles compulsifs avec les neuro leptiques atypiques, en particulier

l’aripiprazole : jeu pathologique, hyper sexualité, etc. ;

• apathies, sensations vertigineuses ;

• prises de poids, hyper lipidémies, hyper glycémies et diabètes,

particulièrement marqués pour les neuro leptiques dits atypiques

tels l’olanzapine, l’amisulpride, la quétiapine, la rispéridone ;

• incontinences urinaires, énurésies nocturnes ;

• troubles de la déglutition exposant à des fausses routes, des

pneumo nies, des pertes de poids ;

• agranulocyto ses, relativement fréquentes avec la clozapine, qui

motivent une surveillance hémato logique particulière ;

• photosensibilisations et pigmentations cutanées pour certaines

phéno thiazines ;

• cataractes et hypo thyroïdies pour la quétiapine ;

• iris hypo toniques peropératoires observés avec la rispéridone, la

palipéridone et la quétiapine, mais prévisibles pour l’ensemble

des neuro leptiques ;

• réactions d’hyper sensibilité graves, lésions de la muqueuse buccale

(ulcérations, vésicules et inflammations) et hypo esthésies

orales pour l’asénapine, pour mémoire ;

• broncho spasmes, avec la loxapine sous forme inhalée ;

• etc.

Les intoxications aiguës semblent plus graves avec la quétiapine

qu’avec d’autres neuro leptiques.

Des essais et des études épidémiologiques ont montré que la

mortalité de patients âgés atteints de démence est augmentée

sous neuro leptique ; un essai a montré une diminution de mortalité

après arrêt du neuro leptique. Chez les personnes âgées atteintes

de démence, le risque d’accident vasculaire cérébral est augmenté

par les neuro leptiques.

Aux deuxième et troisième trimestres de la grossesse, le fœtus

est exposé au profil d’effets indésirables des neuro leptiques, ce

qui fait prévoir notamment des troubles du ry thme cardiaque, des

troubles extrapyramidaux (hyper tonies, tremblements, mouvements

anormaux). Près de la naissance, le nouveau-né imprégné est

en plus exposé à des effets sédatifs, des troubles de la régulation

thermique, des convulsions.


Les effets indésirables nombreux et variés des neuro leptiques

exposent à de nombreuses inter actions par addition d’effets

indésirables.


Les neuro leptiques comptent parmi les nombreux médicaments

qui diminuent le seuil de convulsion.


Fiche E12a













brusque.







nécessaires. Cependant, l’addition de médicaments convulsivants



anti épileptique satisfaisant en ajoutant un de ces médicaments

au traitement anti épileptique en cours. Le plus souvent, il vaut

mieux le remplacer par un autre médicament d’efficacité voisine

et n’abaissant pas le seuil de convulsion. La résurgence de crises

d’épilepsie doit faire notamment rechercher l’introduction récente

d’un de ces médicaments qui abaissent le seuil de convulsion. Si

néanmoins un de ces médicaments abaissant le seuil de convulsion

est introduit, une adaptation du traitement anti épileptique

est à envisager.


Les neuro leptiques sont sédatifs. L’altération de la vigilance

peut rendre dangereuses certaines activités, dont l’utilisation de

machines et la conduite de véhicules. Elle augmente les risques

de chute des personnes âgées, et le risque de troubles cognitifs.

L’association avec un autre médicament sédatif majore le risque.




;




la buspirone ;






de la sérotonine ;







− etc.




MESURE À PRENDRE. Mieux vaut choisir, de ce point de

vue, un neuro leptique ayant un effet sédatif faible tel que

l’halopéridol.

• Addition d’effets extrapyramidaux

Les neuro leptiques exposent à des troubles extrapyramidaux.


ce risque.








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l’amlodipine ;



la chloro quine ;

− etc.

• Addition de troubles neuro logiques avec le lithium

Des syndromes confusionnels, des hyper tonies, des hyper réflexies

surviennent parfois lors de l’ajout d’un neuro leptique à un traitement

au long cours par le lithium.

Des augmentations de la lithémie sont parfois observées.

• Méthylphénidate

Chez des enfants, l’arrêt brutal de la rispéridone pour être remplacée

par le méthylphénidate a été suivi d’une agitation sévère.

La rispéridone a généré une hyper sensibilité des récepteurs

dopaminergiques par son effet bloqueur de ces récepteurs. Le

méthylphénidate est un agoniste dopaminergique indirect. Les

effets du méthylphénidate ont été exagérés car la dopamine libérée

s’est fixée sur des récepteurs devenus ultrasensibles.

• Effets indésirables augmentés par certains antidépresseurs

IRS




Les neuro leptiques causent un allongement de l’intervalle QT

de l’électrocardio gramme, dose-dépendant, et exposent à des

troubles du ry thme ventriculaire graves, notamment des torsades

de pointes. L’association avec un autre médicament ayant cet effet

majore ce risque. Le risque augmente en cas de bradycardie et

d’hypo kalié mie.











;






la spiramycine ;






;


− etc.

MESURE À PRENDRE. La gravité potentielle des torsades

de pointes justifie des mesures préventives pour l’ensemble

des neuro leptiques. Mieux vaut rechercher les autres

facteurs de risques de torsades de pointes, afin de réduire ce

risque autant que possible. Le choix parmi les neuro leptiques

disponibles est difficile. L’halopéridol semble moins à risque que

d’autres. Afin d’éviter l’administration d’une forte dose de neuroleptique,

l’association avec une benzo diazépine telle que le diazépam

est parfois une option, mais cette association expose à des

hypo tensions artérielles sévères.



La bradycardie expose à des torsades de pointes.








− la digoxine ;



;






pyridostigmine ;



− etc.


Les neuro leptiques exposent à des torsades de pointes. L’hypokalié

mie est un facteur de troubles du ry thme ventriculaire, dont

les torsades de pointes.







:







surrénaliennes ;




− etc.


potassium :



− etc.



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− la caféine ;

− l’insuline ;

− etc.








− etc.


MESURE À PRENDRE. Mieux vaut surveiller la kalié mie,

particulièrement en présence d’autres facteurs d’hypokalié

mie, même si le ry thme optimal de surveillance n’est

pas établi.

◾ Addition d’effets indésirables cardio vasculaires


Les neuro leptiques exposent à des hyper lipidémies, particulièrement

les neuro leptiques “atypiques”. Leur association avec un



:







le temsirolimus ;














;


;

− etc.

• Hypotenseurs et alpha bloquants utilisés dans

l’hyper trophie bénigne de la prostate

Les neuro leptiques exposent à des hypo tensions artérielles, notamment

orthostatiques. Cet effet s’ajoute à l’effet hypo tenseur des

hypo tenseurs et des alpha bloquants utilisés dans l’hyper trophie

bénigne de la prostate.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut surveiller la pression

artérielle, particulièrement lors du lever, informer le patient

du risque de malaise et préférer un neuro leptique ayant

un effet hypo tenseur faible, tel que l’halopéridol.

• Benzodiazépines

L’instauration d’un traitement par la clozapine chez un patient

prenant une benzo diazépine expose à un collapsus circulatoire

qui, dans de rares cas, est sévère et conduit à un arrêt cardiaque

et/ou respiratoire.

L’association d’olanzapine par voie intra musculaire et d’une benzodiazépine

par voie parentérale expose à des sédations excessives,

des hypo tensions artérielles, des bradycardies, des dépressions

respiratoires.


Les neuro leptiques exposent à des troubles thrombo emboliques

veineux. L’association avec un autre médicament ayant cet effet

majore le risque.



principalement :



















le pomalidomide ;







l’anémie ;




− etc.


Les neuro leptiques, notamment ceux ayant des effets atropiniques

marqués, exposent à des constipations et iléus, voire à des perforations

intestinales. Leur association avec un autre médicament




















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endo gènes ;







le vérapamil ;

− etc.


















− etc.



Les neuro leptiques exposent à des hyper glycémies et à des diabètes,

particulièrement les neuro leptiques dits atypiques et les

phéno thiazines. L’association avec un autre médicament ayant cet

effet majore le risque, y compris celui d’acidocétose.


MESURE À PRENDRE. Par rapport aux neuro leptiques

classiques, notamment l’halopéridol, les neuro leptiques

dits atypiques (l’amisulpride, la clozapine, l’olanzapine,

la rispéridone, etc.) et les phéno thiazines exposent plus souvent

à des prises de poids, des hyper glycémies et des diabètes. Mieux

vaut, de ce point de vue, préférer l’halopéridol. Sinon, mieux vaut

informer le patient, lui fournir des conseils nutritionnels, et surveiller

de près le poids et la glycémie.


La plupart des neuro leptiques ont des effets atropiniques, surtout

marqués pour la plupart des phéno thiazines et la clozapine. L’association

avec un autre médicament atropinique majore le risque.


centraux des atropiniques (pseudo démences avec confusion,

désorientations, troubles de la mémoire et troubles du comportement).

Les patients ayant une cause de rétention urinaire telle

qu’un adénome de la prostate, ceux ayant des troubles du transit

intestinal, ceux ayant un angle iridocornéen étroit, sont exposés

au risque d’aggraver leur trouble.


MESURE À PRENDRE. Mieux vaut, de ce point de vue,

choisir un neuro leptique ayant un effet atropinique faible,

tel que l’halopéridol.


Les neuro leptiques exposent à des hyper prolactinémies, des

gynéco masties, des galactorrhées.


le risque.





le nilutamide ;


;



l’éplérénone ;

− etc.

• Addition de risques d’agranulocyto se avec la

clozapine

La possibilité d’addition d’effets indésirables hémato logiques et

les conséquences cliniques des agranulocyto ses conduisent, par

prudence, à éviter d’associer la clozapine avec un médicament

ayant des effets indésirables hémato logiques analogues.


Fiche E9a













myélotoxique) ;









connu) ;


non connu) ;



;





− etc.

• Addition de risques de photosensibilisation avec des

phéno thiazines

Les phéno thiazines exposent à des photosensibilisations. L’association

avec un autre médicament photosensibilisant majore ce risque.










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;







notamment ;

− etc.

• Addition de risques d’incontinence d’urine

Les neuro leptiques, notamment la clozapine, l’olanzapine, la quétiapine,

la rispéridone et pour mémoire l’indoramine, exposent à

des incontinences d’urine. L’association avec un autre médicament



















hyper activité ;



















− etc.

• Addition de risques de cataracte avec la quétiapine

La quétiapine expose à des cataractes. L’association avec un autre




principalement :





inhalation ;




période ;








diazépam ;

− etc.

• Olanzapine + acide valproïque : neutropénies

L’association de l’olanzapine avec l’acide valproïque semble exposer

à un risque majoré de neutropénies.

• Phénothiazines + IMAO : syndromes malins

L’association d’une phéno thiazine avec un in hibiteur de la monoamine

oxydase (IMAO) expose à un syndrome malin des neuroleptiques

et une hyper pyrexie.


Les neuro leptiques exposent à un antagonisme d’effet avec les

médicaments dopaminergiques et les hypo glycémiants utilisés

dans le diabète.

• Agonistes dopaminergiques et lévodopa

Les neuro leptiques provoquent ou aggravent les syndromes

parkinsoniens.


extrapyramidaux”

Quand l’utilisation du neuro leptique est justifiée, un antiparkinsonien

atropinique donne plus de chance de faire diminuer

le syndrome parkinsonien ; les médicaments dopaminergiques ne

sont pas efficaces pour traiter le syndrome parkinsonien causé

par les neuro leptiques.

Le traitement anti parkinsonien dopaminergique peut provoquer ou

aggraver les troubles psychotiques que l’on cherche à traiter par

un neuro leptique. La clozapine est le neuro leptique dont l’évaluation

dans cette situation est la moins réduite et la plus favorable.

En cas de galactorrhée ou d’hyper prolactinémie induite par un

neuro leptique, un agoniste dopaminergique s’oppose à cet effet

indésirable mais surtout à l’effet du neuro leptique sur le trouble

psychotique.

• Hypoglycémiants

Les neuro leptiques pris au long cours sont parfois à l’origine de

l’apparition d’un diabète ou du dés équilibre d’un diabète préexistant,

avec risque d’acidocétose. Ils s’opposent à l’effet des

hypo glycémiants.


MESURE À PRENDRE. Surveiller la glycémie est justifié,

surtout quand le neuro leptique a causé une prise de poids,

que le patient soit diabétique ou non, même si le ry thme

optimal de la surveillance n’est pas établi.


Le métabo lisme de nombreux neuro leptiques, notamment les

plus anciens, est dans l’ensemble mal connu.

Il en est de même pour les risques d’interactions d’ordre pharmacocinétique.

La mise en évidence des inter actions pharmacocinétiques

du pimozide est par exemple récente, alors que ce neuro leptique

est commercialisé de longue date.

L’effet indésirable dose-dépendant le plus préoccupant des neuroleptiques

est la survenue de torsades de pointes.



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• Aripiprazole, halopéridol, perphénazine, pimozide,

sertindole, rispéridone : effets augmentés par les

in hibiteurs de l’iso enzyme CYP 2D6

L’aripiprazole, l’halopéridol, la perphénazine, le pimozide, la rispéridone

et le sertindole sont métabolisés par l’iso enzyme CYP 2D6


Les in hibiteurs de l’iso enzyme CYP 2D6 diminuent le métabo lisme

de ces neuro leptiques et causent leur accumulation et l’augmentation




principalement :


















la terbinafine ;














− etc.

• Aripiprazole, halopéridol, pimozide, sertindole, dropéridol,

quétiapine : effets augmentés par les in hibiteurs

de l’iso enzyme CYP 3A4

L’aripiprazole, l’halopéridol, le pimozide, le sertindole, le dropéridol

et la quétiapine sont métabolisés par l’iso enzyme CYP 3A4

du cyto chrome P450. Les médicaments qui in hibent l’iso enzyme

CYP 3A4 exposent à une accumulation et à une augmentation des




principalement :








l’isavuconazole ;











l’idélalisib ;





le fosaprépitant ;





− etc.

• Clozapine, dropéridol, olanzapine, pour mémoire

l’asénapine : effets augmentés par les in hibiteurs de

l’iso enzyme CYP 1A2

La clozapine, le dropéridol, l’olanzapine et pour mémoire l’asénapine

sont métabolisés par l’iso enzyme CYP 1A2 du cyto chrome

P450. Les médicaments qui in hibent l’iso enzyme CYP 1A2 du

cyto chrome P450 diminuent le métabo lisme de la clozapine, de

l’olanzapine et pour mémoire de l’asénapine, avec un risque




principalement :









− etc.

• Clozapine : effets diminués par l’oméprazole

L’oméprazole diminue les concentrations plasmatiques de la

clozapine.

• Neuroleptiques : effets diminués par l’orlistat

L’orlistat diminue l’absorption des neuro leptiques et expose à une

diminution de leur efficacité.

• Palipéridone : effets augmentés par les médicaments

néphrotoxiques

La palipéridone est éliminée en grande partie par voie rénale. Une

diminution de la fonction rénale expose à une accumulation de

palipéridone, et donc un risque accru d’effets dose-dépendants.


• Rispéridone, pour mémoire asénapine :

effets augmentés par les in hibiteurs des

UDP-glucuronyltransférases

La rispéridone et pour mémoire l’asénapine sont glucuronoconjuguées.

Les in hibiteurs des UDP-glucuronyltransférases

causent leur accumulation.






;




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le crizotinib ;


l’isavuconazole ;






le dasabuvir ;

− etc.

• Certains neuro leptiques sensibles aux inducteurs

enzymatiques

Les inducteurs enzymatiques accélèrent le métabo lisme, et diminuent

la concentration plasmatique des neuro leptiques métabolisés,

en particulier : l’aripiprazole, la clozapine, l’halopéridol, l’olanzapine,

la perphénazine, le pimozide, le sertindole, la thioridazine,

la quétiapine. L’arrêt de l’inducteur expose à une surdose. Les

inducteurs enzymatiques augmentent l’élimination rénale de la

palipéridone via la glyco protéine P.














− etc.




• Phénothiazine + propranolol : accumulation mutuelle

L’association de chlorpromazine et de propranolol cause une

accumulation de la phéno thiazine et du bêta bloquant, et une

augmentation de leurs effets dose-dépendants. L’interaction est

probablement similaire avec la thioridazine.

Par ailleurs, les neuro leptiques et les bêta bloquants exposent à

des hypo tensions artérielles. Leurs effets s’additionnent.



le vernakalant ;


le propranolol ;





l’ulipristal ;




;











duloxétine ;


la fésotérodine ;






− etc.






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du cyto chrome P450 : effets augmentés par l’halopéridol,

la thioridazine et pour mémoire l’asénapine

L’halopéridol, la thioridazine et pour mémoire l’asénapine sont

des in hibiteurs de l’iso enzyme CYP 2D6 du cyto chrome P450. Ils

causent une accumulation et une augmentation des effets indésirables

des médicaments métabolisés par cette iso enzyme. Ils

exposent à une diminution de l’efficacité des médicaments qui

sont transformés en métabolite actif par l’iso enzyme CYP 2D6.




principalement :



neuro leptique ;



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Groupe de sub stances - Nitro-imidazolés

Nitro-imidazolés

métronidazole – ornidazole – secnidazole – tinidazole



Les anti parasitaires et anti biotiques du groupe des dérivés

nitro-5-imidazolés commercialisés en France sont : le métronidazole,

l’ornidazole, le secnidazole et le tinidazole.

Les effets indésirables des anti parasitaires et anti biotiques dérivés

nitro-imidazolés et leurs risques d’interactions médicamenteuses

dépendent de la posologie. Ils sont d’autant plus fréquents que

l’on passe des formes locales, aux formes orales, puis aux formes

injectables.

◾ Éléments du métabo lisme des nitro-imidazolés

Le métronidazole, l’ornidazole, le secnidazole et le tinidazole

sont rapidement absorbés par voie orale. Ils sont largement

distribués y compris dans le lait maternel.

Le métronidazole, l’ornidazole, le secnidazole et le tinidazole

sont principalement éliminés dans les urines après avoir été

métabolisés par oxydation et glucurono conjugaison, en un dérivé

hydro xylé actif et en métabolites inactifs. Une partie est éliminée


L’ornidazole et ses métabolites sont aussi éliminés par voie biliaire,

parfois de façon importante.

Le métronidazole a une demi-vie d’élimination d’environ 8 heures.

L’ornidazole, le secnidazole, le tinidazole ont une demi-vie d’élimination

plus longue que celle du métronidazole et exposent

davantage à une accumulation.

◾ Profil d’effets indésirables des nitro-imidazolés

Le profil d’effets indésirables des nitro-imidazolés est surtout

constitué de :

• nausées, vomissements, troubles du goût ;

• troubles neuro psychiques : troubles neuro logiques centraux

(ataxies, dysarthries, confusions, convulsions) ; neuro pathies

périphériques, neuro pathies optiques ; méningites aseptiques ;

délires, idées suicidaires, hallucinations, dépressions ; encéphalopathies

;

• effets dits antabuse.

• etc.

Et aussi :

• autres troubles digestifs : anorexies, dia rrhées, constipations,

glossites, stomatites, candidoses buccales, colites ;


• réactions d’hyper sensibilité : fièvres, éruptions cutanées, angiœdèmes,

anaphylaxies ;

• érythèmes polymorphes ;

• troubles visuels transitoires tels que vision trouble, diplopie,

myo pie, diminution de l’acuité visuelle, changement dans la

vision des couleurs ;

• atteintes hépatiques et pancréatiques ;

• colorations des urines ;

• troubles hémato logiques rares : agranulocyto ses, thrombopénies,

anémies, aplasies ;

• etc.

◾ Effet dit antabuse et addition d’effets dits

antabuse

L’association de certains médicaments avec l’alcool expose à un

effet dit antabuse de gravité variable.


• Alcool : effet dit antabuse

Les nitro-imidazolés exposent à un effet dit antabuse. L’association

avec de l’alcool y compris des médicaments contenant de l’alcool

expose à cet effet.





;









− etc.

• Addition d’effets dits antabuse
















− etc.



• Disulfirame : psychose aiguë, confusion

L’association de disulfirame avec le métronidazole expose à des

psychoses aiguës et des confusions. Le mécanisme n’est pas connu.

MESURE À PRENDRE. Il est important d’informer les

patientes des réactions induites par l’alcool et attendre

au moins 24 heures entre la dernière consommation

d’alcool et la première prise de nitro-imidazolé, et environ 2 ou 3

jours entre la fin d’un traitement par métronidazole ou un autre

nitro-imidazolé et la consommation d’alcool.

◾ Addition de risques de neuro pathie périphérique

Les nitro-imidazolés exposent à des neuro pathies périphériques.


le risque.






;







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la pentamidine ;

− l’almitrine ;

− etc.



Le métronidazole expose à des colites pseudo membraneuses.


ce risque.














paclitaxel ;



− etc.

◾ Addition de risques de troubles du goût

Le métronidazole expose à des troubles du goût. L’association avec









la griséofulvine ;







anti thyroïdien ;

− etc.

◾ Les nitro-imidazolés augmentent les effets


• Antivitamine K : hémorragies

Les nitro-imidazolés augmentent les effets des anti vitamine K et

le risque d’hémorragie.





alimentaire chez un patient traité par anti vitamine K, justifie une

surveillance accrue de l’INR.

• Fluorouracile : effets du fluorouracil augmentés par

le métronidazole

Le métronidazole et l’ornidazole diminuent l’élimination du fluorouracil

et augmente ses effets indésirables. Les autres nitro-imidazolés

n’ont pas été étudiés.


fluoro uracil avec le métronidazole.

• Busulfan : effets du busulfan augmentés

Le métronidazole diminue l’élimination du busulfan et augmente

ses effets indésirables. Les autres nitro-imidazolés n’ont pas été

étudiés.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut ne pas utiliser le métronidazole

en association avec le busulfan. Si l’association

est néanmoins réalisée, informer le patient et surveiller

la formule numération sanguine pour surveiller la toxicité.

• Lithium : risque de toxicité augmenté par le

métronidazole

Le métronidazole diminue l’élimination du lithium et augmente ses

effets indésirables. Les autres nitro-imidazolés n’ont pas été étudiés.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut ne pas utiliser le métronidazole

en association avec le lithium, un médicament

à marge théra peutique étroite dont les surdoses sont

graves. Si l’association est néanmoins réalisée, informer le patient

et rechercher environ deux fois par semaine des signes de surdose

de lithium (troubles digestifs, troubles neuro logiques et psychiques,

etc.) et doser la lithémie : adapter la posologie le cas échéant.

• Phénytoïne : effets de la phénytoïne augmentés

Le métronidazole semble diminuer l’élimination de la phénytoïne

et augmenter ses effets indésirables.


plasmatiques de nitro-imidazolés

• Médicaments néphrotoxiques

Les nitro-imidazolés sont éliminés par le rein sous forme inchangée.


des nitro-imidazolés et une augmentation de leurs effets indésirables

dose-dépendants.









rénale organique.

• Cimétidine : accumulation de métronidazole et de

tinidazole


métronidazole et de tinidazole et leurs effets indésirables dose-dépendants.

◾ Et aussi

• Phénobarbital : effets du métronidazole diminués

Le phéno barbital augmente l’élimination du métronidazole et

diminue son efficacité.

• Mébendazole : syndromes de Stevens-Johnson et

syndromes de Lyell

L’association du mébendazole avec le métronidazole expose à des

éruptions cutanées graves dont des syndromes de Stevens-Johnson

et des syndromes de Lyell.



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• Acide mycophéno lique : effets de l’acide mycophénolique

diminués

Le métronidazole diminue l’efficacité de l’acide mycophéno lique

par diminution de ses concentrations plasmatiques exposant au

risque de rejet de greffe.

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Groupe de sub stances - Opioïdes

Opioïdes

buprénorphine – codéine – dextropropoxyphène – dihydro codéine – fentanyl – hydro morphone – méthadone – morphine –

nalbuphine – oxycodone – pentazocine – péthidine – tapentadol – tramadol






La codéine est un antalgique opioïde dit faible. Son effet est très

faible chez certains patients et, à l’opposé, elle expose d’autres

patients à une surdose. Le tramadol expose à un surcroît de troubles

neuro psychiques dont des convulsions, et d’hypo glycémies, comparé

à la codéine. Le tramadol et le tapentadol ont une activité

noradrénergique. Le dextropropoxyphène a été retiré du marché

du fait de ses effets indésirables.

Les opioïdes dits faibles sont souvent utilisés en association avec

le paracétamol.


Il n’est pas démontré que les opioïdes dits faibles tels que la codéine,

la dihydro codéine, l’opium en poudre, le tramadol exposent

à moins de risques que la morphine avec laquelle ils partagent

les effets indésirables communs aux opioïdes.

La morphine est l’opioïde antalgique fort de premier choix. Le

fentanyl, l’hydro morphone, l’oxycodone, la péthidine sont aussi

des opioïdes forts.

Les agonistes-antagonistes des récepteurs aux opioïdes (buprénorphine,

nalbuphine, pentazocine) sont rangés parmi les opioïdes

forts. Ils posent des problèmes de relais et d’associations avec un

autre opioïde du fait de leur effet antagoniste partiel.

La méthadone et la buprénorphine sont utilisées pour la substitution

dans les toxicomanies aux opioïdes.

◾ Éléments du métabo lisme des opioïdes

La codéine est transformée pour être active en morphine

par l’iso enzyme CYP 2D6 du cyto chrome P450. Le tramadol

et l’oxycodone sont aussi métabolisés par l’iso enzyme CYP 2D6

avec formation de métabolites actifs. Certains individus mieux

équipés que d’autres en iso enzymes CYP 2D6 sont des métaboliseurs

rapides et des sym ptômes de surdose de morphine apparaissent

parfois alors que la dose de codéine est habituelle. Il en

est de même pour la dihydro codéine, transformée en dihydromorphine.

Le dextrométhorphane est métabolisé par l’iso enzyme CYP 2D6


Certains opioïdes sont métabolisés au moins en partie par l’isoenzyme

CYP 3A4 du cyto chrome P450, et exposent ainsi à des

inter actions d’ordre pharmacocinétique : l’alfentanil, le sufentanil,

la buprénorphine, le fentanyl, la méthadone, l’oxycodone, le

tramadol et pour mémoire le dextropropoxyphène.

Le tramadol et la méthadone sont des substrats de l’iso enzyme

CYP 2B6 du cyto chrome P450. Certains opioïdes sont glucuronoconjugués

: la morphine, la codéine, la buprénorphine, l’oxymorphone,

le tapentadol, l’hydro morphone, le tramadol.

Le métabolite glucurono conjugué de la morphine contribue à

l’effet analgésique.

Les opioïdes ou certains de leurs métabolites actifs sont éliminés

par voie rénale.

◾ Profil d’effets indésirables des opioïdes

Le profil d’effets indésirables des opioïdes est principalement

constitué de :

• troubles digestifs fréquents : nausées, vomissements, constipations,

iléus, douleurs biliaires liées à un spasme du sphincter

d’Oddi ;

• troubles neuro psychiques fréquents : somnolences, confusions,

sensations vertigineuses, troubles de l’humeur, hallucinations,

agressivité avec le tapentadol ;


• etc.

Et aussi :

• convulsions notamment avec le tramadol, la péthidine dont

un métabolite est neuro toxique, pour mémoire le dextropropoxyphène

;

• bradycardies, tachycardies, palpitations, hypo tensions orthostatiques

;

• syndromes de sevrage, dépendances physiques et psychologiques

;


• myo sis ;

• transpirations ;

• hypo gonadismes, baisses de la libido et troubles de l’érection ;

• insuffisances surrénaliennes ;

• hypo thermies ;

• urticaires et prurits liés à un effet histaminolibérateur ;

• augmentations de la pression intra crânienne ;

• allongements de l’intervalle QT de l’électrocardio gramme avec

la méthadone et le dextropropoxyphène, et troubles du ry thme

ventriculaire ;

• hypo natré mies avec le tramadol ;

• hypo glycémies : avec le tramadol et pour mémoire le dextropropoxyphène

;

• etc.

Les sym ptômes de surdose sont une dépression respiratoire et

une hypo tension, des convulsions, un coma, une rhabdomyo lyse,

un œdème pulmonaire, des troubles cardiaques avec certains

opioïdes, notamment la méthadone et pour mémoire le dextropropoxyphène.

Le dextropropoxyphène a été retiré du marché de l’Union européenne

en 2011.

Chez une femme enceinte, quand un opioïde est justifié, la morphine

est le médicament de premier choix, à tous les stades de la

grossesse. En cas de prise d’un opioïde au cours du deuxième ou

du troisième trimestre de grossesse, une surveillance du fœtus

exposé est à organiser notamment à la recherche d’une modification

du ry thme cardiaque fœtal. Quand l’opioïde est poursuivi

jusqu’à l’accouchement, il importe d’en informer les soignants

afin d’assurer une surveillance et une prise en charge adaptée

du nouveau-né. Il existe peu de données sur le développement

psychomoteur à long terme des enfants exposés in utero. Des

données animales rendent plausibles des troubles du développement

neuro psychique.

À proximité de l’accouchement, la buprénorphine, du fait de son

effet agoniste/antagoniste, s’oppose à l’action de la morphine,

parfois nécessaire.

Les opioïdes passent dans le lait maternel et exposent l’enfant

à des effets indésirables graves et imprévisibles tels que des

difficultés pour respirer.

MESURE À PRENDRE. En cas de douleur justifiant l’utilisation

d’un anti douleur opioïde : suspendre l’allaitement

maternel. Il est possible de tirer le lait pour entretenir la

lactation et le jeter le temps du traitement.



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• Associations avec d’autres sédatifs

Les sédatifs majorent la somnolence, ce qui peut rendre dangereuses

certaines activités, dont l’utilisation de machines et la

conduite de véhicules. L’altération de la vigilance augmente le

risque de chute des personnes âgées, et les troubles cognitifs.




;




la buspirone ;






de la sérotonine ;







− etc.




• Addition des opioïdes à effet sérotoninergique avec

d’autres médicaments sérotoninergiques

Un syndrome sérotoninergique a été décrit chez des patients

traités par certains opioïdes : le dextrométhorphane, le tramadol,

le tapentadol, le fentanyl, la péthidine, l’hydro morphone.

L’association d’un de ces opioïdes à effet sérotoninergique avec

un autre médicament sérotoninergique augmente le risque de

syndrome sérotoninergique.












traités par :




l’imipramine ;



























− etc.


le plus souvent, utiliser un autre médicament d’efficacité

voisine mais avec moins de risques d’interaction. Si cette

association est néanmoins réalisée, mieux vaut assurer une surveillance

clinique, et que le patient cesse rapidement l’association

devant les premiers signes de syndrome sérotoninergique.

• Hypoglycémiants utilisés dans le diabète : addition

d’effets hypo glycémiants avec le tramadol et pour

mémoire le dextropropoxyphène

Des hypo glycémies ont été observées chez des patients âgés, chez

des patients insuffisants rénaux ainsi que chez des toxicomanes

ingérant des doses élevées de dextropropoxyphène. Des hypoglycémies

ont aussi été rapportées chez des patients traités par

le tramadol.

MESURE À PRENDRE. En cas de besoin d’un antalgique

opioïde chez les patients diabétiques, mieux vaut choisir

la codéine ou la morphine à dose minimale efficace.

• Addition d’effets ary thmogènes avec la méthadone,

et pour mémoire le dextropropoxyphène

La méthadone cause un allongement dose-dépendant de l’intervalle

QT de l’électrocardio gramme, d’où un risque de torsades

de pointes. Ce risque augmente en association avec un autre

médicament source de torsades de pointes.


Pour mémoire le dextropropoxyphène, chimiquement apparenté

à la méthadone, a aussi des effets indésirables cardiaques : allongements

de l’intervalle QT de l’électrocardio gramme, bradycardies

et troubles de la conduction auriculoventriculaire principalement.



• Addition d’effets convulsivants avec le tramadol et

pour mémoire le dextropropoxyphène

Le tramadol et pour mémoire le dextropropoxyphène comptent

parmi les nombreux médicaments qui diminuent le seuil de

convulsion.


Fiche E12a














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brusque.





En pratique, l’opioïde faible de premier choix est la codéine.

• Addition de risques de constipation et d’iléus

Les opioïdes causent des constipations. L’association avec un

























endo gènes ;







le vérapamil ;

− etc.


















− etc.

• Sympathomimétiques : addition d’effets noradrénergiques

avec le tramadol et le tapentadol

Le tramadol et le tapentadol ont des effets sympatho mimétiques

alpha qui s’ajoutent à ceux d’autres sympatho mimétiques en cas

d’association.


◾ Agonistes et agonistes-antagonistes des

récepteurs aux opioïdes

Les opioïdes ont soit une activité agoniste pure sur les récepteurs

aux opioïdes, soit une activité agoniste partielle, alias agoniste-antagoniste.

La naloxone est un antagoniste.

Quand on ajoute un agoniste-antagoniste à un agoniste pur,

l’effet de l’opioïde diminue par blocage partiel des récepteurs,

avec risque de réapparition de la douleur et d’apparition d’un

syndrome de sevrage.

Les agonistes purs sont l’alfentanil, la codéine, la dihydro codéine,

le fentanyl, l’hydro morphone, la méthadone, la morphine, l’oxycodone,

la péthidine, le rémifentanil, le sufentanil, le tramadol, le

tapentadol et pour mémoire le dextropropoxyphène.

Les agonistes-antagonistes des récepteurs aux opioïdes sont la

buprénorphine, la nalbuphine, la pentazocine.


qui suivent un traitement sub stitutif par la buprénorphine

de la réduction d’efficacité des agonistes purs liée à son

activité agoniste-antagoniste.


des opioïdes

Les opioïdes ou certains de leurs métabolites actifs sont éliminés


diminution de leur élimination, leur accumulation et une augmentation

de la fréquence de leurs effets indésirables dose-dépendants.









rénale organique.


des opioïdes augmentés

Certains opioïdes sont glucurono conjugués : la morphine, la

codéine, la buprénorphine, l’oxymorphone, le tapentadol, l’hydromorphone,

le tramadol. Les médicaments qui in hibent la glucuronoconjugaison

exposent à une augmentation des effets doses-dépendants

de ces opioïdes, ou à une diminution des effets d’un

métabolite actif glucurono conjugué comme avec la morphine,

en particulier.






;







le crizotinib ;


l’isavuconazole ;






le dasabuvir ;

− etc.



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◾ Cas des opioïdes métabolisés par le cyto chrome

P450

Les opioïdes métabolisés par l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome

P450 sont l’alfentanil, le sufentanil, la buprénorphine, le fentanyl,

la méthadone, l’oxycodone, le tramadol, pour mémoire le dextropropoxyphène.

Le tramadol et l’oxycodone sont métabolisés

aussi par l’iso enzyme CYP 2D6. Le tramadol et la méthadone sont

des substrats de l’iso enzyme CYP 2B6.

La codéine est transformée pour être active en morphine par

l’iso enzyme CYP 2D6 du cyto chrome P450. Il en est de même

pour la dihydro codéine, transformée en dihydro morphine et pour

le tramadol transformé en un métabolite actif plus puissant que

le tramadol.

• Médicaments inducteurs enzymatiques


de ces opioïdes, et diminuent leurs effets. L’arrêt de l’inducteur















− etc.




MESURE À PRENDRE. Lors de l’introduction de l’inducteur

enzymatique, mieux vaut surveiller une éventuelle diminution

de l’efficacité de l’opioïde et l’apparition de symptômes

de sevrage. En cas d’association déjà existante, mieux

vaut ne pas interrompre brutalement la prise de l’inducteur sans

surveillance, mais adapter la dose de l’opioïde sensible à l’effet

de l’inducteur enzymatique en surveillant l’apparition d’une éventuelle

surdose. Mieux vaut informer le patient et prolonger la

surveillance. Les conséquences cliniques des inter actions médicamenteuses

par induction enzymatique surviennent parfois à

distance de la modification du traitement. L’induction enzymatique

peut mettre 2 à 3 semaines pour se développer totalement. Elle

persiste pendant un laps de temps du même ordre quand l’inducteur

enzymatique est arrêté.

• Inhibiteurs de l’iso enzyme CYP 3A4


P450 diminuent le métabo lisme des opioïdes métabolisés par cette

iso enzyme, tels que l’alfentanil, le sufentanil, la buprénorphine, le

fentanyl, la méthadone, l’oxycodone, le tramadol, pour mémoire

le dextropropoxyphène, avec un risque d’accumulation et d’augmentation




principalement :








l’isavuconazole ;











l’idélalisib ;





le fosaprépitant ;





− etc.

• Inhibiteurs de l’iso enzyme CYP 2D6 : effets très différents

selon les opioïdes


P450 diminuent le métabo lisme du tramadol, de l’oxycodone, et

du dextrométhorphane avec un risque d’accumulation et d’augmentation


D’autre part, ces médicaments qui in hibent l’iso enzyme CYP 2D6

du cyto chrome P450 diminuent la transformation de la codéine

en morphine et en diminuent l’efficacité antalgique. Il en est de

même pour la dihydro codéine, transformée en dihydro morphine.

Le tramadol et l’oxycodone sont métabolisés par l’iso enzyme

CYP 2D6 en métabolites actifs. On ne connaît pas les conséquences

cliniques d’une in hibition de ce métabo lisme.



principalement :


















la terbinafine ;














− etc.



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MESURE À PRENDRE. Quand l’introduction de l’in hibiteur

enzymatique paraît inévitable, mieux vaut informer le

patient traité par tramadol ou oxycodone, et surveiller

une éventuelle apparition de sym ptômes de surdose. L’arrêt de

l’in hibiteur enzymatique expose à une diminution de la concentration

plasmatique de l’opioïde, avec apparition de signes de

sevrage. En cas d’association déjà existante, mieux vaut ne pas

interrompre brutalement la prise de l’in hibiteur, mais adapter la

dose de l’opioïde en surveillant l’apparition d’un éventuel sevrage.

Les risques avec la codéine et la dihydro codéine, sont à l’inverse,

baisse de l’effet antalgique à l’introduction de l’in hibiteur de l’isoenzyme

CYP 2D6 puis surdose à l’arrêt.

• Inhibiteurs de l’iso enzyme CYP 2B6 : effets du tramadol

et de la méthadone augmentés

Les in hibiteurs de l’iso enzyme CYP 2B6, en particulier la ticlopidine,

in hibent le métabo lisme du tramadol et de la méthadone

et exposent à une accumulation et une augmentation de leurs




principalement :







− etc.

◾ Autres cas particuliers

• Méthadone : effets augmentés par les IRS

Une augmentation des concentrations plasmatiques de la méthadone

a été observée sous sertraline, fluvoxamine ou autres antidépresseurs

in hibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine

(IRS). Elle expose à une augmentation des effets indésirables

dose-dépendants, notamment les allongements de l’intervalle QT

de l’électrocardio gramme et les troubles du ry thme ventriculaire.

• Méthadone : effets diminués par certains anti rétroviraux

et la griséofulvine

L’abacavir, l’éfavirenz, la névirapine, l’étravirine et la griséofulvine

exposent à une diminution des concentrations plasmatiques de

méthadone et à des sym ptômes de sevrage.

• Méthadone : augmentation des effets de la

zidovudine

La méthadone expose à une accumulation de zidovudine et une


• Méthadone : diminution de l’absorption digestive de

la didanosine

La méthadone diminue l’absorption digestive des comprimés et

de la solution buvable de didanosine. Cette inter action ne semble

pas exister avec les gélules gastrorésistantes de didanosine.

• Morphine : absorption augmentée par la quinidine et

l’hydro quinidine


• Morphine : effets de la gabapentine augmentés

Une augmentation de la biodisponibilité de la gabapentine a été

observée en association avec la morphine.

• Morphine : effets diminués par estro progestatif

Une augmentation de l’élimination de la morphine a été rapportée

sous estro progestatif.


• Fentanyl : accumulation de midazolam

Le fentanyl augmente les concentrations plasmatiques de midazolam

par in hibition de son métabo lisme.

• Tramadol : effets des anti vitamine K augmentés

Augmentations de l’INR et saignements sont prévisibles en cas

d’association du tramadol avec un anti vitamine K. En pratique,

l’opioïde faible de premier choix est la codéine.

• Tramadol : effets diminués par les sétrons

Les sétrons sont des antagonistes des récepteurs 5HT3 de la sérotonine,

alors que le tramadol réduit la transmission de la douleur

par des voies sérotoninergiques.

• Dextropropoxyphène : effets de la carbamazépine

augmentés

Le risque de surdose de carbamazépine sous dextropropoxyphène

est établi.


◾ Addition d’effets avec d’autres opioïdes

Outre les opioïdes utilisés dans la douleur, l’alfentanil, le fentanyl,

le rémifentanil, le sufentanil sont utilisés en anesthésie.

La buprénorphine et la méthadone sont utilisées dans le traitement

de sub stitution des dépendances aux opioïdes.

D’autres opioïdes sont utilisés comme anti tussifs : codéine,

codéthyline, dextrométhorphane, pholcodine ; ou comme antidia

rrhéiques : diphéno xylate, lopéramide.


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• Morphine : effets diminués par la rifampicine et le

ritonavir

La rifampicine expose à une diminution des concentrations plasmatiques

de morphine.

• Le ritonavir semble augmenter le métabo lisme de la

morphine et diminuer son effet antalgique

Il est prudent de s’assurer d’un effet antalgique suffisant de la

morphine.



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Groupe de sub stances - Progestatifs

Progestatifs 2018

chlormadinone – cyprotérone – désogestrel – diénogest – drospirénone – dydrogestérone – étonogestrel – gestodène – hydroxyprogestérone

– lévonorgestrel – médroxyprogestérone – mégestro l – nomégestro l – norelgestro mine – noréthistérone –

norgestimate – progestérone



La progestérone est une hormone naturelle sécrétée par les ovaires,

le placenta et les glandes surrénales. En présence d’une imprégnation

estro génique adéquate, la progestérone en deuxième partie

de cycle menstruel transforme l’endo mètre prolifératif en endomètre

sécrétoire et augmente la réceptivité de l’endo mètre pour

l’implantation d’un embryo n. Elle prépare le corps à la grossesse

et intervient tout au long de la gestation. Elle a un rôle essentiel

dans la maturation des ovules.

Les progestatifs sont des dérivés synthétiques soit de la progestérone

naturelle, soit de la 19-nortestostérone.

La progestérone et ses dérivés sont : la chlormadinone, la

dydrogestérone, l’hydro xyprogestérone, la médrogestone, la

médroxyprogestérone, le nomégestro l, la promégestone et la

cyprotérone. Les dérivés de la progestérone sont moins androgéniques

que les dérivés de la 19-nortestostérone. La cyprotérone

et la chlormadinone ont des propriétés progestatives et anti androgéniques.

Les progestatifs dits de troisième génération (gestodène,

désogestrel), la cyprotérone et la drospirénone exposent à un

surcroît de troubles thrombo emboliques. La chlormadinone a un

risque thrombo embolique mal cerné.

Les dérivés de la 19-nortestostérone sont : l’étonogestrel, le

désogestrel, le diénogest, le gestodène, le lévonorgestrel, la

norelgestro mine, le norgestimate et la noréthistérone. Les dérivés

de la 19-nortestostérone, tels que le lévonorgestrel et la noréthistérone,

ont des propriétés andro géniques. Les progestatifs dits

de troisième génération tels que le désogestrel, le gestodène, et

le norgestimate, ont une faible activité andro génique.

La drospirénone, analogue structural de la spironolactone, est un

progestatif avec des effets anti andro géniques.

Les progestatifs sont utilisés seuls ou associés avec un estro gène

dans la contraception, en raison de leurs propriétés in hibitrices

de l’ovulation.

+ Lire “Estroprogestatifs à dose contraceptive” (sub stances)

Des progestatifs sont associés avec un estro gène, soit l’éthinylestradiol

soit l’estradiol, dans un but contraceptif. Ces progestatifs

sont : dérivés de la progestérone tels que la chlormadinone

et le nomégestro l ; ou dérivés de la 19-nortestostérone tels que

le lévonorgestrel, le désogestrel, l’étonogestrel, le gestodène, le

diénogest, la norelgestro mine, le norgestimate ; ou un analogue

structural de la spironolactone : la drospirénone..

Pour les femmes ayant une acné et désirant une contraception la

cyprotérone le norgestimate sont associés avec l’éthinylestradiol.

Le lévonorgestrel et le désogestrel sont aussi utilisés seuls par voie

orale à faible dose quotidienne. Le lévonorgestrel est utilisé aussi

sous forme de dispositifs intra utérins. L’implant d’étonogestrel

assure une contraception d’environ 3 ans, et la médroxyprogestérone

injectable d’environ 3 mois.

Dans le cadre de l’hormonothéra pie sub stitutive de la ménopause,

un progestatif est destiné à contrebalancer l’effet cancérogène

des estro gènes sur l’utérus. La progestérone, la chlormadinone,

la cyprotérone, la drospirénone, le diénogest, la dydrogestérone,

la médrogestone, la noréthistérone, la médroxyprogestérone, le

nomégestro l, la promégestone et le lévonorgestrel sont alors

associés avec l’estradiol.

Certains progestatifs sont utilisés dans diverses autres situations

telles que l’assistance médicale à la procréation pour

l’hydro xyprogestérone injectable et la progestérone injectable,

l’endo métriose pour la chlormadinone, la dydrogestérone ou la

médrogestone.La médroxyprogestérone injectable est utilisée

dans certains cancers du sein ou de l’endo mètre, le mégestro l

par voie orale dans le traitement palliatif du cancer du sein, la

cyprotérone par voie orale dans le traitement palliatif du cancer

de la prostate ou dans l’hirsutisme féminin majeur.

◾ Éléments du métabo lisme des progestatifs

La progestérone et les progestatifs sont métabolisés dans

le foie en métabolites conjugués puis éliminés par le rein.

◾ Profil d’effets indésirables des progestatifs

Le profil d’effets indésirables des progestatifs est principalement

constitué de :

• troubles de l’humeur, dépressions, anxiétés ;

• céphalées, vertiges, fatigue, insomnies ou somnolences ;

• prises de poids, modifications de l’appétit ;

• tensions mammaires, douleurs mammaires, gynéco masties,

troubles de la libido ;

• modifications du cycle menstruel ;

• acnés, séborrhées, et hirsutismes selon l’effet andro génique ;

• chloasma (alias masque de grossesse), perte des cheveux ;

• méningiomes intra crâniens ; œdèmes, rétentions d’eau et de

sodium ;

• etc.

Et aussi :


• dyslipidémies d’autant plus marquées que l’effet andro génique

est important ;

• troubles hépatiques, ictères;

• hyper glycémies avec la cyprotérone et le mégestro l ;

• hyper kalié mies avec la drospirénone ;

• troubles thrombo emboliques surtout pour les fortes doses et

les progestatifs de troisième génération ;

• etc.

Des données de faible niveau de preuves ont suggéré un lien entre

la prise de progestatifs pendant plus de 4 ans et cancer du sein.

Les implants contraceptifs à base d’étonogestrel exposent à de

rares migrations de l’implant, y compris dans les artères pulmonaires,

posant des problèmes d’accès pour leur retrait. Le retrait

de l’implant d’étonogestrel, parfois difficile, expose à des lésions

nerveuses.

Certains progestatifs, pendant la grossesse, exposent le fœtus

femelle à une virilisation. C’est le cas des dérivés de la nortestostérone.

La progestérone naturelle et ses dérivés ne semblent

pas associés à un tel effet.

◾ Des médicaments diminuent l’efficacité des

progestatifs

• Inducteurs enzymatiques : effets des progestatifs

oraux diminués

Les progestatifs sont métabolisés. Les inducteurs enzymatiques

exposent à une diminution de leur efficacité. Si le progestatif est

utilisé à but contraceptif, les inducteurs enzymatiques exposent

à un risque de grossesse.










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− etc.





progestatif oral avec un inducteur enzymatique, et soit

choisir un médicament non inducteur, soit, quand le

médicament inducteur paraît irremplaçable, utiliser une autre

contraception efficace, en particulier de type mécanique.

• Ulipristal : antagonisme des effets des contraceptifs

hormonaux par l’ulipristal


affinité et diminue l’activité des progestatifs. La prise d’une

contraception hormonale progestative juste après la prise d’ulipristal

expose à une diminution de l’efficacité de l’ulipristal et de

la contraception hormonale.

MESURE À PRENDRE. Il est conseillé aux femmes d’utiliser

une méthode mécanique fiable après l’utilisation

d’une contraception d’urgence jusqu’à leurs règles suivantes.

◾ Des médicaments augmentent les effets des

progestatifs

• Inhibiteurs de l’iso enzyme CYP 3A4 : effets des

progestatifs augmentés

Les progestatifs sont métabolisés par le système enzymatique

du cyto chrome P450. Les in hibiteurs de l’iso enzyme CYP 3A4 du

cyto chrome P450 diminuent le métabo lisme des progestatifs et

augmentent leurs effets dose-dépendants.



principalement :








l’isavuconazole ;











l’idélalisib ;





le fosaprépitant ;





− etc.

• Inhibiteurs de la glucurono conjugaison : effets des

progestatifs augmentés

La glucurono conjugaison est une étape importante du métabo lisme

des progestatifs, tels le lévonorgestrel, la médroxyprogestérone

et la progestérone. Les médicaments in hibiteurs de la glucuronoconjugaison

augmentent les concentrations plasmatiques des

progestatifs et leurs effets dose-dépendants.






;







le crizotinib ;


l’isavuconazole ;






le dasabuvir ;

− etc.

◾ Addition de risques de troubles neuro psychiques


Les progestatifs exposent à des dépressions. L’association avec

un médicament ayant cet effet majore ce risque.




















cyclosérine ;





− etc.






adultes jeunes.



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Les progestatifs exposent à des anxiétés. L’association avec un







sibutramine ;










nicotine ;



;




naltrexone ;






la chloro quine ;

− la caféine ;


− etc.



◾ Addition de risques de troubles cutanés

• Addition de risques d’acné

Les progestatifs exposent à des éruptions acnéiformes, notamment

les progestatifs ayant des propriétés andro géniques tels la

noréthistérone, le lévonorgestrel et le diénogest. L’association

avec un médicament ayant cet effet majore ce risque.


Fiche E3d













panitumumab ;








valproïque ;







− etc.

• Addition de risques d’alopécie

Les progestatifs, tels la progestérone, le lévonorgestrel, exposent

à des alopécies. L’association avec un médicament ayant cet effet

majore ce risque.






chute de cheveux ;














− etc.

• Addition de risques d’hyper pilosité

Les progestatifs dont le lévonorgestrel exposent à des hyper -

pilosités. L’association avec un médicament ayant cet effet majore

ce risque.

“Excès de poils d’origine médicamenteuse”Fiche E3g

Les médicaments qui exposent à des excès de poils sont principalement

:

− des médicaments qui ont des propriétés andro géniques : la

testostérone par voie locale ou générale, le danazol, la déhydroépiandro

stérone (alias DHEA), la tibolone, des progestatifs dont

le lévonorgestrel ;


− les corti coïdes y compris par voie inhalée ;


lénalidomide ;

− les analogues de la prostaglandine F2alpha en collyre ;

− des anti tumoraux ayant un effet anti -facteur de croissance

épidermique (EGFR) : le cétuximab, l’erlotinib ;

− des anti épileptiques : la phénytoïne et plus rarement l’acide

valproïque ;

− etc.

◾ Addition de risques de troubles cardio vasculaires

• Addition de risques de rétention d’eau et de sodium

Les progestatifs exposent à des rétentions d’eau et de sodium.

L’association avec un médicament ayant cet effet majore ce risque.






− les opioïdes ;





rosiglitazone ;



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− etc.


Les progestatifs dits de 3 e génération tels le désogestrel, le

gestodène et la drospirénone exposent à des troubles thromboemboliques.

L’association avec un médicament ayant cet effet

majore ce risque.



principalement :



















le pomalidomide ;







l’anémie ;




− etc.

• Addition de risques d’hyper lipidémie

Les progestatifs exposent à des hyper lipidémies. L’association



:







le temsirolimus ;














;


;

− etc.

◾ Addition de risques de troubles métaboliques

• Addition de risques de prise de poids

Les progestatifs tels la progestérone, la cyprotérone et le mégestro l

exposent à des prises de poids. L’association avec un médicament





:




atypiques ;











− le piracétam ;

















− etc.

• Addition de risques d’hyper glycémie

Les progestatifs tels la cyprotérone et le mégestro l exposent à

des hyper glycémies. L’association avec un médicament ayant cet


L’introduction d’un traitement hormonal, notamment une contraception

hormonale, conduit certaines patientes diabétiques à faire de

petits réajustements de leur traitement hypo glycémiant. Mais il n’est

pas habituel que l’équilibre glycémique soit gravement perturbé.



:



surrénaliennes ;



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− etc.

◾ Et aussi

• Lamotrigine : effets augmentés par le désogestrel

Le désogestrel augmente les concentrations plasmatiques de la

lamotrigine et ses effets dose-dépendants.

• Ciclosporine : effets augmentés par le noréthistérone

Le noréthistérone augmente les concentrations plasmatiques de

la ciclosporine et ses effets dose-dépendants.

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Groupe de sub stances - Rétinoïdes en application cutanée

Rétinoïdes en application cutanée

adapalène – isotrétinoïne – tazarotène – trétinoïne



Les rétinoïdes en application cutanée sont la trétinoïne, l’adapalène

et l’isotrétinoïne commercialisés dans l’acné, et le tazarotène

utilisé dans le psoriasis.

Le profil d’effets indésirables des rétinoïdes topiques est principalement

constitué de :

• irritations cutanées, justifiant des précautions lors de l’application

près des yeux, de la bouche, ou d’autres muqueuses ;

• sécheresses cutanées ;


• hypo - ou hyper pigmentations transitoires.

+ Lire la fiche E3a “Photosensibilisations médicamenteuses”

• etc.

Les rétinoïdes sont tératogènes même en application locale.


additions d’effets irritants ou photosensibilisants.

D’autre part, l’affaiblissement de la barrière cutanée expose à

une augmentation de l’absorption cutanée d’autres médicaments

topiques cutanés.




à des effets indésirables à distance, de fréquence variable selon

les patients et les situations. Pour ce qui concerne les inter actions

des rétinoïdes :

+ Lire “isotrétinoïne orale” (sub stances)

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Groupe de sub stances - Sétrons : ondansétron, etc.

Sétrons : ondansétron, etc.

dolasétron – granisétron – ondansétron – palonosétron – tropisétron



Les sétrons sont des antagonistes des récepteurs 5HT3 de la

sérotonine avec des propriétés anti émétiques.

Les sétrons utilisés sont principalement : l’ondansétron, le granisétron,

le palonosétron. Le dolasétron et le tropisétron ne sont

plus commercialisés

Ils sont utilisés par voie orale ou intra veineuse.

◾ Éléments du métabo lisme des sétrons

La plupart des sétrons sont métabolisés par plusieurs voies

enzymatiques. L’in hibition d’une voie enzymatique est en

général compensée par une autre voie, et peu d’interactions par

ce mécanisme sont à prévoir. Mais les inducteurs enzymatiques

exposent à une augmentation de l’élimination des sétrons.

L’ondansétron est métabolisé dans le foie par diverses iso enzymes

du cyto chrome P450, dont CYP 3A4, CYP 2D6 et CYP 1A2. Peu

d’interactions aboutissant à des conséquences cliniques sont

décrites. Il est probable que l’existence de voies multiples de

métabolisation permette une compensation en cas d’in hibition

de l’un ou l’autre des iso enzymes.

Le granisétron est métabolisé par de nombreuses voies enzymatiques

et peu d’interactions par in hibition enzymatique sont à

prévoir. Il est néanmoins sensible aux inducteurs enzymatiques.

Le palonosétron et le tropisétron sont métabolisés par l’iso enzyme

CYP 2D6 et éliminés par le rein. Des inter actions sont à prévoir avec

des in hibiteurs de l’iso enzyme CYP 2D6, et en cas d’insuffisance

rénale. Ils sont sensibles aux inducteurs enzymatiques.

Le palonosétron a une longue demi-vie d’élimination plasmatique,

de l’ordre de 40 heures.

Le dolasétron est rapidement métabolisé en un métabolite actif,

l’hydro dolasétron, par une enzyme non saturable. L’hydro dolasétron

est métabolisé par les iso enzymes CYP 2D6 et CYP 3A4. Environ

la moitié de l’hydro dolasétron est éliminée sous forme inchangée

dans les urines.

◾ Profil d’effets indésirables des sétrons

Le profil d’effets indésirables des sétrons est principalement

constitué de :

• céphalées ;

• constipations ;

• douleurs thoraciques, troubles du ry thme cardiaque, allongements

de l’intervalle QT de l’électrocardio gramme ; hypotensions

artérielles ;

• etc.

Et aussi :

• bouffées de chaleurs ;

• hoquets ;

• rares hyper sensibilités, éruptions cutanées, anaphylaxies ;

• sensations de vertiges et visions troubles ;

• convulsions ;

• syndromes sérotoninergiques ;

• troubles extrapyramidaux à type de dystonies, dyskinésies et

crises oculogyres ;

• élévations transitoires des transaminases hépatiques ;

• etc.

Au premier trimestre de la grossesse, les doutes sur un risque accru

de malformations cardiaques avec l’ondansétron sont à prendre en

compte. Avec les autres sétrons il y a beaucoup d’inconnues. Aux

deuxième et troisième trimestres de la grossesse et à proximité

de la naissance, le fœtus et le nouveau-né sont exposés aux effets

indésirables des sétrons, ce qui fait prévoir des troubles du ry thme

cardiaque, des convulsions et des troubles extrapyramidaux :

hyper tonie, tremblements, mouvements anormaux.


Les sétrons exposent à des constipations. L’association d’un sétron

























endo gènes ;







le vérapamil ;

− etc.


















− etc.

◾ Médicaments qui induisent des torsades de

pointes



ou acquis ; une association de médicaments dont chacun peut

induire des torsades de pointes. Ainsi que : une hypo kalié mie



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(ou un médicament associé hypo kalié miant) ; une bradycardie

(ou un médicament associé bradycardisant) ; un in hibiteur du

métabo lisme du médicament exposant au risque de surdose,

avec torsades de pointes.

Les sétrons allongent l’intervalle QT de l’électrocardio gramme, et

exposent à un risque de troubles graves du ry thme ventriculaire,

notamment des torsades de pointes. L’association avec un autre











;






la spiramycine ;






;


− etc.

◾ Médicaments bradycardisants

Les sétrons allongent l’intervalle QT de l’électrocardio gramme

et exposent à des torsades de pointes. La bradycardie majore le

risque de torsades de pointes.








− la digoxine ;



;






pyridostigmine ;



− etc.

◾ Médicaments hypo kalié miants

Les sétrons allongent l’intervalle QT de l’électrocardio gramme

et exposent à des torsades de pointes. L’hypo kalié mie majore le

risque de torsades de pointes.







:







surrénaliennes ;




− etc.


potassium :



− etc.









− la caféine ;

− l’insuline ;

− etc.








− etc.


◾ Addition de troubles extrapyramidaux

Les sétrons exposent à des troubles extrapyramidaux. L’association

d’un sétron avec un autre médicament qui cause ou aggrave des

troubles extrapyramidaux majore ce risque.

















l’amlodipine ;



la chloro quine ;

− etc.

◾ Médicaments qui abaissent le seuil de convulsion

Les sétrons exposent à des convulsions. L’association avec un




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Fiche E12a













brusque.






Les sétrons, tels que l’ondansétron, exposent à des hoquets. L’association




principalement :



en anesthésie ;





;

− etc.


palonosétron et pour mémoire du dolasétron et

du tropisétron augmentés

Le palonosétron, le tropisétron et le métabolite actif du dolasétron

sont métabolisés par l’iso enzyme CYP 2D6 du cyto chrome P450.


exposent à leur accumulation et à une augmentation de leurs




principalement :


















la terbinafine ;














− etc.

◾ Médicaments néphrotoxiques : effets du

palonosétron et pour mémoire du dolasétron et

du tropisétron augmentés

Le métabolite actif du dolasétron, le palonosétron et le tropisétron

sont éliminés par voie rénale. Une diminution de la fonction

rénale entraîne leur accumulation et donc expose à leurs effets










rénale organique.

◾ Inducteurs enzymatiques : effets des sétrons

diminués


des sétrons et diminuent leurs effets. L’arrêt de l’inducteur

enzymatique expose à une surdose de sétron.














− etc.




◾ Tramadol : diminution de l’effet antalgique

Les sétrons diminuent l’effet antalgique du tramadol. Les sétrons

semblent s’opposer à l’effet du tramadol, qui n’est pas un opioïde

pur. Le tramadol réduit la transmission de la douleur par des voies

sérotoninergiques, alors que les sétrons sont des antagonistes

des récepteurs 5HT3 de la sérotonine.


◾ Et aussi

• Aténolol : surdose de dolasétron

L’aténolol expose à une augmentation des concentrations plasmatiques

du métabolite actif du dolasétron, l’hydro dolasétron, et

de ses effets indésirables dose-dépendants.



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• Apomorphine : hypo tensions artérielles

Des hypo tensions artérielles sévères et des pertes de connaissance

ont été observées lors de l’association de l’ondansétron

avec l’apomorphine.

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Groupe de sub stances - Statines

Statines

atorvastatine – cérivastatine – fluvastatine – pitavastatine – prava statine – rosuvastatine – simva statine



Les statines sont des in hibiteurs de l’HMG-CoA réductase (3-hydroxy-3-méthylglutaryl

coenzyme A réductase), une enzyme de la

synthèse du cholestérol.

Les statines principalement utilisées sont l’atorvastatine, la fluvastatine,

la prava statine, la rosuvastatine, la simva statine.

La prava statine expose à moins d’interactions d’ordre pharmacocinétique

que la simva statine et l’atorvastatine.

◾ Éléments du métabo lisme des statines

L’atorvastatine et la simva statine sont métabolisées par


La fluvastatine est principalement métabolisée par l’iso enzyme

CYP 2C9 du cyto chrome P450.

La prava statine, la rosuvastatine et la pitavastatine ne sont que

peu ou pas métabolisées par le système du cyto chrome P450.

La rosuvastatine est partiellement métabolisée par l’iso enzyme


L’atorvastatine est un in hibiteur de la glyco protéine P.

Les statines sont des substrats des transporteurs d’anions organiques

OATP.

La pitavastatine est glucurono conjuguée.

◾ Profil d’effets indésirables des statines

Le profil d’effets indésirables des statines est principalement

constitué de :

• troubles digestifs fréquents ;

• crampes, atteintes musculaires, rhabdomyo lyses, atteintes

tendineuses, lombalgies ;

• céphalées, sensations vertigineuses, insomnies, visions troubles,

troubles du goût ;

• augmentations des transaminases, justifiant un bilan hépatique

avant traitement et une surveillance pendant le traitement

jusqu’à 1 an après la dernière augmentation de dose, rares

hépatites ;

• diabètes ;

• etc.

Et aussi :


• rares pancréatites, polyneuro pathies périphériques, pneumopathies

interstitielles et fibroses pulmonaires ;


• etc.

Il existe un doute sur un surcroît d’insuffisances rénales avec la

rosuvastatine.

Quelques observations de malformations congénitales alertent

sur un effet tératogène des statines.

Les effets indésirables à long terme des statines, notamment sur

la croissance des enfants, sont mal connus.


La conséquence clinique la plus préoccupante d’une inter action avec

une statine est une atteinte musculaire telle qu’une rhabdomyo lyse.

Toutes les statines ont des effets musculaires dose-dépendants :

myalgies, élévations de l’activité créatine kinase sérique d’origine

musculaire (CPK), voire destructions musculaires massives parfois

mortelles ou laissant des séquelles, notamment une insuffisance

rénale.

Au vu des essais cliniques comparatifs et d’un recul de commercialisation

à grande échelle, il n’apparaît pas de différence

tangible de risque musculaire entre l’atorvastatine, la fluvastatine,

la prava statine, la simva statine et la rosuvastatine.

La cérivastatine a été retirée du marché en 2001 du fait d’un nombre

élevé d’atteintes musculaires mortelles.

Les principaux facteurs d’atteintes musculaires sous statine sont :

une dose quotidienne élevée, une insuffisance rénale ou hépatique,

une pathologie musculaire préexistante, une hypo thyroïdie, une

consommation excessive d’alcool, un âge avancé, et l’association

avec certains médicaments.

• Rhabdomyo lyse médicamenteuse

Les statines exposent à des rhabdomyo lyses. Leur association,

en particulier avec les fibrates, l’ézétimibe et l’acide nicotinique

majore le risque.



:







;







− etc.




etc.



MESURE À PRENDRE. En cas d’effet jugé insuffisant d’une

statine en monothéra pie, si l’association avec un fibrate

est envisagée malgré les risques et après information du

patient, mieux vaut choisir le gemfibrozil qui est le fibrate le mieux

évalué sur la morbimortalité (même si un risque d’interaction

d’ordre pharmacocinétique n’est pas exclu avec certaines statines).

L’association doit être prudente, à dose lentement augmentée,

avec une surveillance clinique, et une surveillance biologique de

l’activité CPK sérique et de la créatininémie. L’intérêt d’une telle

association est à réviser régulièrement.


Les statines exposent à des crampes. Elles sont parfois le premier

signe d’effets indésirables musculaires plus graves. L’association







− des laxatifs ;


− etc.



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muscle :


− etc.




• Addition de risques d’atteinte tendineuse

Les statines exposent à des atteintes tendineuses. L’association




principalement :


auriculaire ;

− les statines ;


− etc.

◾ Des médicaments augmentent les effets des

statines

Les statines n’empruntent pas toutes les mêmes voies métaboliques.

Leurs inter actions d’ordre pharmacocinétique sont donc

différentes.

La prava statine est une statine éprouvée avec succès en termes

de complications cardio vasculaire et de mortalité, et qui est peu

ou pas métabolisée par le cyto chrome P450, ce qui fait prévoir

peu d’interactions d’ordre pharmacocinétique.

• Inhibiteurs de l’iso enzyme CYP 3A4 : effets de la

simva statine et de l’atorvastatine augmentés

L’atorvastatine et la simva statine sont métabolisées par l’iso enzyme


CYP 3A4 diminuent le métabo lisme de l’atorvastatine et de

la simva statine et exposent à un risque d’accumulation et d’augmentation

des effets dose-dépendants, notamment musculaires.



principalement :








l’isavuconazole ;











l’idélalisib ;





le fosaprépitant ;





− etc.

MESURE À PRENDRE. Si l’association de simva statine ou

d’atorvastatine avec un médicament in hibiteur de l’isoenzyme

CYP 3A4 est envisagée, mieux vaut informer le

patient et choisir une alternative, ou bien choisir une statine qui

n’est pas métabolisée par cette iso enzyme. Sinon, l’association

doit être faite à dose lentement augmentée, avec une surveillance

clinique et biologique de l’activité CPK sérique et de la créatinine

plasmatique.

• Inhibiteurs de l’iso enzyme CYP 2C9 : effets de la fluvastatine

et dans une moindre mesure de la rosuvastatine

augmentés

La fluvastatine est principalement métabolisée par l’iso enzyme

CYP 2C9 du cyto chrome P450, et la rosuvastatine partiellement.

Les in hibiteurs de cette iso enzyme augmentent leurs effets.



principalement :












;



− etc.

• Ciclosporine : effets des statines augmentés

La ciclosporine augmente les concentrations plasmatiques des

statines (de l’ordre de 6 à 10 fois pour la prava statine ou l’atorvastatine)

et le risque d’atteinte musculaire. Le mécanisme n’est

pas connu.

Certaines statines modifient la ciclosporinémie.

+ Lire la section “Les statines augmentent les effets d’autres

médicaments”

• Darunavir : effets de la prava statine augmentés

Le darunavir, un anti rétro viral, augmente les concentrations

plasmatiques de prava statine.

• Acide fusidique : rhabdomyo lyse

Des cas de rhabdomyo lyse ont été rapportés à l’association d’acide

fusidique avec les statines.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut éviter d’associer une

statine le temps d’un traitement par l’acide fusidique.

• Lomitapide : effets des statines augmentés

Le lomitapide augmente les concentrations plasmatiques des

statines et leurs effets indésirables, en particulier musculaires.

• Inhibiteurs des transporteurs d’anions organiques

(OAT et OATP)

Les statines sont transportées par les OATP. Les in hibiteurs des

OATP augmentent les concentrations plasmatiques des statines

et leurs effets indésirables.








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+ valsartan ;






: le cobicistat ;


velpatasvir ;


;



;


;

− etc.


• Rosuvastatine : effets augmentés par les in hibiteurs

de la protéase du HIV et le gemfibrozil

Les in hibiteurs de la protéase du HIV et le gemfibrozil augmentent

les concentrations plasmatiques de rosuvastatine et le risque

d’effets indésirables dose-dépendants, notamment musculaires.

◾ Les statines augmentent les effets d’autres

médicaments

• Antivitamine K : effets augmentés par les statines

Associer statine et anti vitamine K expose à des augmentations

de l’INR, et à des saignements.


surveiller l’INR lors de l’introduction de la statine, d’un

changement de dose de la statine ou à son arrêt, afin de

guider une adaptation de la dose de l’antivitamine K.

• Digoxine et autres substrats de la glyco protéine P :

effets augmentés par l’atorvastatine

La digoxine est un substrat de la glyco protéine P, dont l’atorvastatine

est un in hibiteur : l’atorvastatine augmente modérément

la digoxinémie.


P450”Fiche P1a



:


;


: l’étoposide ;





















− la ranolazine ;




















: le riociguat ;


− etc.



• Glibenclamide : effets augmentés par la fluvastatine

et la simva statine

La fluvastatine et la simva statine exposent à une accumulation de

glibenclamide et à une augmentation de ses effets dose- dépendants,

notamment les hypo glycémies.

• Ciclosporine : modifications de la ciclosporinémie

La simva statine cause une augmentation modérée des concentrations

plasmatiques de ciclosporine. Des augmentations modérées

des concentrations plasmatiques de ciclosporine et des diminutions

ont été observées en cas d’association avec l’atorvastatine.

◾ Inducteurs enzymatiques : effets de certaines

statines diminués

Les inducteurs enzymatiques augmentent le métabo lisme des

statines métabolisées par les iso enzymes du cyto chrome P450,

c’est-à-dire l’atorvastatine, la fluvastatine, la rosuvastatine et la

simva statine et augmentent donc leur vitesse d’élimination plasmatique.

L’arrêt de l’inducteur expose à une surdose.














− etc.






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MESURE À PRENDRE. Pour les patients dont l’affection

est souvent traitée par un inducteur enzymatique, mieux

vaut choisir une statine éprouvée et ayant un risque d’interaction

faible, telle que la prava statine. Quand l’association de

l’inducteur avec une autre statine est néanmoins choisie, mieux

vaut surveiller les effets de la statine, surtout lors de l’arrêt de

l’inducteur, car il existe un risque d’augmentation de la concentration

plasmatique de la statine, avec signes de surdose, notamment

musculaires, à surveiller cliniquement et à l’aide du dosage

de l’activité CPK sérique. En cas d’association déjà en place, mieux

vaut ne pas interrompre la prise de l’inducteur sans surveillance,

mais adapter la dose de la statine en surveillant l’apparition d’une

éventuelle surdose, durant plusieurs semaines. L’induction enzymatique

se développe lentement et peut mettre 2 à 3 semaines

pour se développer totalement. Elle persiste pendant un laps de

temps du même ordre quand l’inducteur enzymatique est arrêté.

◾ Et aussi

• Clopidogrel + atorvastatine ou simva statine

Une inter action médicamenteuse entre le clopidogrel et l’atorvastatine

ou la simva statine est suspectée, avec baisse de l’activité

du clopidogrel.

Le mécanisme semble une compétition au niveau des iso enzymes

du cyto chrome P450 qui métabolisent le clopidogrel en son

métabolite actif.

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Groupe de sub stances - Sulfamides hypo glycémiants

Sulfamides hypo glycémiants

carbutamide – glibenclamide – gliclazide – glimépiride – glipizide



Les sulfamides hypo glycémiants stimulent la sécrétion de l’insuline.

Ils semblent avoir plusieurs autres actions : in hibition de la

production de glucose hépatique et augmentation de la sensibilité

à l’insuline.

Le glibenclamide est le sulfamide hypo glycémiant de référence.

Le glibenclamide, le gliclazide, le glimépiride, le glipizide à libération

non modifiée ont une durée d’action du même ordre de

grandeur, d’environ 24 heures.

Pour mémoire le carbutamide est un autre sulfamide hypoglycémiant.

L’association metformine + sulfamide hypo glycémiant expose à

une augmentation de la mortalité totale.

◾ Éléments du métabo lisme des sulfamides hypoglycémiants

Les sulfamides hypo glycémiants sont métabolisés au niveau

hépatique par divers systèmes enzymatiques, puis éliminés

en grande partie dans les urines. La plupart des sulfamides hypoglycémiants

sont métabolisés par l’iso enzyme CYP 2C9 du cytochrome

P450.

L’insuffisance rénale et l’insuffisance hépatique sévère exposent

à une surdose grave de sulfamide hypo glycémiant.

La forme à libération prolongée de glipizide expose particulièrement

à un risque d’accumulation chez les patients âgés ou

insuffisants rénaux.

Les sulfamides hypo glycémiants sont sensibles aux inducteurs

enzymatiques.

◾ Profil d’effets indésirables des sulfamides hypoglycémiants

Le profil d’effets indésirables des sulfamides hypo glycémiants


• hypo glycémies dose-dépendantes. Tout patient traité par un

sulfamide hypo glycémiant est exposé à un risque d’hypoglycémie.

Les sulfamides hypo glycémiants à longue durée d’action

exposent davantage à ce risque, tel le glipizide à libération

prolongée. Glibenclamide, gliclazide, glimépiride et glipizide

(à libération non modifiée) ont des durées d’action atteignant

environ 24 heures ;


• troubles digestifs peu fréquents ;

• rares atteintes cutanées, hémato logiques, hépatiques ;


• effet dit antabuse ;

• etc.

◾ Des médicaments augmentent l’effet hypoglycémiant

des sulfamides hypo glycémiants

Certains médicaments augmentent la fréquence ou la gravité de

l’hypo glycémie des sulfamides hypo glycémiants, souvent par le

biais d’une inter action d’ordre pharmacocinétique.

• Antifongiques azolés : effets des sulfamides

augmentés

Des anti fongiques azolés augmentent la demi-vie d’élimination

plasmatique de sulfamides hypo glycémiants par effet in hibiteur

enzymatique. Une augmentation de l’effet hypo glycémiant, avec

survenue de manifestations hypo glycémiques dont des comas,

a été observée chez des patients diabétiques traités par divers

sulfamides hypo glycémiants, et ayant utilisé du kétoconazole, de

l’itraconazole ou du miconazole par voie orale ou en gel buccal,

ou par voie vaginale. Le fluconazole, le posaconazole et le voriconazole

exposent au même risque.

• Diurétiques, AINS, IEC et sartans : effets des sulfamides

augmentés

Les diurétiques, les anti -inflammatoires non stéroïdiens (AINS),

les in hibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et

pour mémoire l’aliskirène exposent par divers mécanismes, à

des insuffisances rénales fonctionnelles qui exposent alors à une

surdose du sulfamide hypo glycémiant.

D’autres médicaments exposent à des insuffisances rénales

organiques.


Les IEC, les sartans, les diurétiques modifient la glycémie.


MESURE À PRENDRE. Certains diurétiques, certains IEC

et certains sartans sont des traitements de choix chez les

patients diabétiques. Leur association justifie une surveillance

attentive de la créatininémie et de la clairance de la créatinine.

Les AINS sont à éviter chez les patients diabétiques de type 2 sous

sulfamide hypo glycémiant, en recourant tant que possible aux

alternatives exposant à un moindre risque d’interactions ; ou en

suspendant le sulfamide hypo glycémiant le temps d’un traitement

à risque.

• Ciprofloxacine, norfloxacine : effets des sulfamides

augmentés

L’effet hypo glycémiant du glibenclamide est parfois augmenté par

la ciprofloxacine et la norfloxacine.

• Sulfamides anti bactériens : effets des sulfamides

augmentés

De rares observations d’hypo glycémies en association avec les

sulfamides hypo glycémiants ont été rapportées.

• Macrolides : effets des sulfamides augmentés

L’association d’un macrolide avec un sulfamide hypo glycémiant,

glibenclamide ou glimépiride, augmente le risque d’hypo glycémie,

de par leur effet in hibiteur enzymatique. La spiramycine expose

probablement à moins d’interactions d’ordre pharmacocinétique.

• Antivitamine K : effets des sulfamides augmentés,

effet anti coagulant augmenté

Quelques rares observations d’hypo glycémies ont été rapportées

sous anti vitamine K associé avec un sulfamide hypo glycémiant.

D’autre part, on connaît des augmentations de l’INR causées par

cette association.



P450 : hypo glycémies

La plupart des sulfamides hypo glycémiants sont métabolisés

par l’iso enzyme CYP 2C9 du cyto chrome P450. Les in hibiteurs de

cet iso enzyme exposent à une accumulation du sulfamide hypoglycémiant

et à des hypo glycémies.



principalement :





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Groupe de sub stances - Sulfamides hypo glycémiants










;



− etc.

• Fluvastatine et simva statine : effets du glibenclamide

augmentés

La fluvastatine et la simva statine augmentent les concentrations

plasmatiques de glibenclamide et exposent à des hypo glycémies,

sans que le mécanisme soit connu.

• Et aussi

La phényl butazone augmente l’effet hypo glycémiant des sulfamides

hypo glycémiants et des hypo glycémies sévères ont été observées,

sans altération rénale semble-t-il. Le mécanisme n’est pas connu.

De rares observations ont été rapportées avec d’autres AINS.


◾ Sulfamides hypo glycémiants : sensibles à la

rifampicine et autres inducteurs enzymatiques

Une diminution des concentrations plasmatiques de plusieurs

sulfamides hypo glycémiants a été observée sous rifampicine. Plus

généralement, les sulfamides hypo glycémiants sont sensibles

aux inducteurs enzymatiques. À l’inverse, l’arrêt d’un inducteur



Le topiramate n’est pas considéré comme un inducteur enzymatique.

Cependant, il diminue les concentrations plasmatiques de

glibenclamide.

MESURE À PRENDRE. En cas de traitement inducteur

envisagé, il vaut mieux examiner avec soin les alternatives

exposant à un moindre risque d’interactions. L’arrêt de

l’inducteur enzymatique expose à une surdose, avec risque accru

d’hypo glycémie. En cas d’association déjà existante, mieux vaut

ne pas interrompre sans surveillance la prise de l’inducteur, mais

adapter la dose du sulfamide hypo glycémiant en surveillant l’apparition

d’une éventuelle hypo glycémie.


Les sulfamides hypo glycémiants exposent à des prises de poids.

L’association avec un autre médicament qui expose à une prise

de poids augmente ce risque.




:




atypiques ;











− le piracétam ;

















− etc.

◾ Et aussi

• Alcool : effet antabuse

Un effet dit antabuse a été observé avec le chlorpropamide, un

sulfamide hypo glycémiant qui n’est plus commercialisé en France.

Cet effet a été plus rarement observé avec les autres sulfamides

hypo glycémiants.

• Bortézomib : hypo - ou hyper glycémies

Des hypo glycémies et des hyper glycémies sont observées sous

bortézomib chez des patients diabétiques recevant des hypoglycémiants

oraux.

• Glibenclamide + bosentan : atteintes hépatiques et

induction enzymatique

L’association de glibenclamide et de bosentan augmente le risque

d’atteinte hépatique liée au bosentan. D’autre part, le bosentan

est un inducteur enzymatique.



De nombreux médicaments exposent à une hypo natré mie.



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Groupe de sub stances - Triptans

Triptans

almotriptan – élétriptan – frovatriptan – naratriptan – rizatriptan – sumatriptan – zolmitriptan



Les triptans sont des agonistes sérotoninergiques vasoconstricteurs.

Les triptans commercialisés en France sont l’almotriptan, l’élétriptan,

le frovatriptan, le naratriptan, le rizatriptan, le sumatriptan,

le zolmitriptan.

◾ Éléments du métabo lisme des triptans

Le sumatriptan est métabolisé au niveau du foie par la

monoamine oxydase A (MAO A). Les métabolites sont inactifs,

principalement éliminés dans les urines.

L’almotriptan est métabolisé surtout par la MAO A, et, dans une

moindre mesure, par les iso enzymes CYP 3A4 et CYP 2D6 du

cyto chrome P450.

Le zolmitriptan est métabolisé par l’iso enzyme CYP 1A2, puis

par la MAO A.

Le frovatriptan est principalement métabolisé par l’iso enzyme

CYP 1A2.

L’élétriptan est principalement métabolisé par l’iso enzyme CYP 3A4,

d’où un risque de nombreuses inter actions d’ordre pharmacocinétique.

Le naratriptan est éliminé pour moitié environ sous forme inchangée

dans les urines, et pour moitié après un métabo lisme hépatique

par diverses iso enzymes du cyto chrome P450. Du fait du nombre

des voies métaboliques, les unes compensant d’éventuelles perturbations

des autres, des inter actions d’ordre pharmacocinétique

ayant des conséquences cliniques notables sont peu probables.

Le rizatriptan est métabolisé par la MAO A.

◾ Profil d’effets indésirables des triptans

Le profil d’effets indésirables des triptans est principalement

constitué de :

• douleurs, fourmillements, chaleurs, lourdeurs, pressions et

oppressions qui peuvent toucher n’importe quelle partie du

corps y compris la poitrine ou la gorge ;

• augmentations transitoires de la pression artérielle, tachycardies,

troubles du ry thme cardiaque, dont des fibrillations auriculaires ;

• sym ptômes liés à une vasoconstriction, quel que soit le territoire

: signes ischémiques transitoires à l’électrocardio gramme

(ECG), spasmes des artères coronaires, infarctus du myo carde,

phéno mènes de Raynaud, colites ischémiques ;

• hémorragies cérébrales, hémorragies sous-arachnoïdiennes et

accidents vasculaires cérébraux ischémiques ;

• céphalées auto-entretenues en cas d’usage fréquent.

• etc.

Et aussi :

• convulsions ;


• bouffées de chaleur, sensations vertigineuses, sensations de

faiblesse, fatigues et somnolences ;


• etc.

En outre, l’almotriptan, le naratriptan et le sumatriptan ont une

structure chimique proche des sulfamides, ce qui fait prévoir des

phéno mènes d’hyper sensibilité.

Au premier trimestre de la grossesse, les triptans provoquent chez

l’Animal des anomalies squelettiques et exposent peut-être à des

atrésies de l’œsophage. Aux deuxième et troisième trimestres de

grossesse et près de la naissance, le fœtus, le nouveau-né et la

mère sont exposés aux effets vasoconstricteurs des triptans, ce qui

fait prévoir un risque de prématurité. Près du terme, les triptans

exposent à des atonies utérines et des hémorragies du postpartum.


plasmatiques de triptans

Le principal risque d’une surdose de triptan est une hyper tension

artérielle, et une vasoconstriction artérielle avec ischémie coronarienne,

cérébrale, colique, etc.

• IMAO sélectifs ou non sélectifs : effets des triptans

augmentés

Outre le risque de syndrome sérotoninergique avec tous les

triptans, il existe un risque d’interactions avec les in hibiteurs

de la monoamine oxydase (IMAO), lors de leur association avec

l’almotriptan, le rizatriptan, le sumatriptan ou le zolmitriptan, car

la MAO A participe à leur métabo lisme. Cela ne semble pas être

le cas pour l’élétriptan et le naratriptan sur la base d’études in

vitro, mais des évaluations cliniques n’ont pas été menées, ce qui

justifie les mêmes précautions vis-à-vis des IMAO. La prudence

est de mise aussi avec le frovatriptan.

L’ensemble des IMAO est concerné : non sélectifs tels que l’iproniazide,

un anti dépresseur, ou le linézolide, un anti biotique ; sélectifs

A tels que le moclobémide ; sélectifs B tels que la sélégiline ou

la rasagiline.


risques d’interactions liées à son traitement. Il n’est pas

justifié d’augmenter le risque d’hyper tension artérielle ou

de vasoconstriction artérielle, qui sont potentiellement graves,

pour atténuer une crise de migraine. Chez un patient traité par un

IMAO, il vaut mieux ne pas utiliser de triptan. Chez un patient

migraineux traité par un triptan, les médicaments IMAO sont

remplaçables par des médicaments ayant une efficacité thérapeutique

dans le même domaine mais n’ayant pas d’effet in hibiteur

de la MAO.

• Inhibiteurs de l’iso enzyme CYP 3A4 : effets de l’élétriptan

augmentés

L’élétriptan est le seul triptan commercialisé pour lequel des

inter actions cliniquement significatives sont prévisibles avec des

in hibiteurs de l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome P450.



principalement :








l’isavuconazole ;











l’idélalisib ;





le fosaprépitant ;



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− etc.



justifié de prendre un risque d’hyper tension artérielle ou

de vasoconstriction artérielle grave alors que l’élétriptan est facilement

remplaçable par un triptan non métabolisé par l’iso enzyme

CYP 3A4.

• Inhibiteurs de l’iso enzyme CYP 1A2 : effets du frovatriptan

et du zolmitriptan augmentés

Le frovatriptan et le zolmitriptan sont métabolisés par l’iso enzyme




principalement :









− etc.



justifié de prendre un risque d’hyper tension artérielle ou

de vasoconstriction artérielle grave alors que le frovatriptan et le

zolmitriptan sont facilement remplaçables par un triptan non

métabolisé par l’iso enzyme CYP 1A2.


• Médicaments ayant une activité sérotoninergique :

syndrome sérotoninergique

Les triptans ont des effets indésirables sérotoninergiques. De

nombreux médicaments ayant une activité sérotoninergique additionnent

leurs effets indésirables de ce type à ceux des triptans,

et exposent à des syndromes sérotoninergiques.












traités par :




l’imipramine ;



























− etc.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut ne pas exposer un

patient à une majoration des effets indésirables sérotoninergiques

et à des syndromes sérotoninergiques en

associant un triptan avec un autre médicament ayant un effet

sérotoninergique ; un triptan est souvent facilement remplaçable

par un antalgique non spécifique. Si cette association est néanmoins

choisie, le patient informé des effets indésirables doit

arrêter la prise de triptan dès leur apparition. En ce qui concerne

les IMAO, le risque de vasoconstriction artérielle et de crise hypertensive

justifie de ne pas réaliser cette association.

• Médicaments vasoconstricteurs : spasme vasculaire

et hyper tension artérielle

Les triptans exposent à une vasoconstriction. L’association avec

un autre médicament vasoconstricteur majore ce risque.



− les triptans ;






le pergolide ;












− etc.



Les triptans exposent à des augmentations de la pression artérielle

(et s’opposent à l’effet des médicaments hypo tenseurs). En cas

d’association avec un autre médicament qui augmente la pression

artérielle, le risque d’hyper tension artérielle est majoré.








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la sibutramine ;



(IMAO) ;




− etc.




− les triptans ;


















− etc.







− les opioïdes ;





rosiglitazone ;



;


;








− etc.


Les triptans exposent à des convulsions. L’association avec un

autre médicament qui abaisse le seuil de convulsion augmente

le risque de convulsion.


convulsion”

◾ Les triptans s’opposent à l’action des antiangoreux

et des hypo tenseurs

Les triptans ont des effets vasoconstricteurs, non limités aux

vaisseaux cérébraux.

Des troubles coronariens ont été observés. Mieux vaut ne pas

utiliser des triptans chez les patients coronariens. Les triptans

s’opposent aux médicaments anti angoreux.

D’autre part, une augmentation transitoire de la pression artérielle

est observée après la prise d’un triptan, ce qui s’oppose à l’effet

des médicaments hypo tenseurs.

◾ Et aussi

• Les associations d’antimigraineux



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Groupe de sub stances - Vasoconstricteurs décongestionnants

Vasoconstricteurs décongestionnants

éphédrine – naphazoline – néosynéphrine – oxymétazoline – phényl éphrine – pseudo éphédrine – tuaminoheptane



Les décongestionnants utilisés en ORL sont des sympathomimétiques

vasoconstricteurs.

Les principaux décongestionnants vasoconstricteurs sont la phényléphrine

(alias néosynéphrine), la naphazoline, l’oxymétazoline,

l’éphédrine, la pseudo éphédrine, le tuaminoheptane, etc.

◾ Profil d’effets indésirables des sympathomimétiques

vasoconstricteurs

Le profil d’effets indésirables des sympatho mimétiques

vasoconstricteurs est principalement constitué de :

• rebonds de congestion à l’arrêt des vasoconstricteurs par voie

nasale ;

• convulsions ;

• poussées hyper tensives, accidents vasculaires cérébraux,

infarctus du myo carde liés à l’effet vasoconstricteur alpha

adrénergique ;

• tachycardies, angors, troubles du ry thme cardiaque liés à l’effet

bêta adrénergique, dont des fibrillations auriculaires ;

• troubles psychiatriques, hallucinations, anxiétés, agitations,

tremblements, insomnies liés aux effets stimulants centraux.

• etc.

Et aussi :

• céphalées ;

• sudations ;

• rétentions urinaires liées à l’effet alpha 1 adrénergique ;

• hypo kalié mies liées à l’effet bêta adrénergique ;

• crises de glaucome par fermeture de l’angle liée à l’effet alpha -

-adrénergique ;

• hyper glycémies liées à l’effet alpha -2 et bêta adrénergique ;

• etc.

Les vasoconstricteurs décongestionnants sont utilisés aussi par

voie nasale. Ces formes ne mettent pas à l’abri des effets indésirables

à distance.

Au premier trimestre de la grossesse, il existe de faibles doutes

quant à un risque d’augmentation des laparoschisis, des atrésies

intestinales, des microsomies hémifaciales. Aux deuxième et

troisième trimestres de la grossesse et près de la naissance, le

fœtus et le nouveau-né sont exposés aux effets indésirables cardiovasculaires.

Aux doses théra peutiques usuelles, l’augmentation de

la pression artérielle maternelle et la réduction de l’afflux sanguin

utérin, fait prévoir des retards de croissance, des hypo xies, des

bradycardies fœtales et néonatales.


• Autres sympatho mimétiques alpha : risques neurologiques,

psychiatriques et cardio vasculaires

Les effets indésirables sympatho mimétiques des décongestionnants

s’additionnent avec ceux d’autres médicaments sympathomimétiques.

















sévères ;





− etc.


décongestionnant avec un médicament sympathomimétique

car cette association expose à des accidents

vasculaires graves.

• IMAO : crises hyper tensives, hyper thermie

L’association d’un sympatho mimétique avec un in hibiteur de la

monoamine oxydase (IMAO) expose à des crises hyper tensives

et d’hyper thermie.

Les IMAO sont l’iproniazide (un anti dépresseur IMAO non sélectif,

non réversible), le moclobémide (un anti dépresseur IMAO A réversible),

la sélégiline et la rasagiline (des anti parkinsoniens IMAO B),

le linézolide (un anti biotique IMAO non sélectif, réversible).


décongestionnant avec un médicament in hibiteur de la

monoamine oxydase (IMAO) car cette association expose

à des accidents graves.

• Autres vasoconstricteurs : accidents vasculaires

L’association avec un autre médicament vasoconstricteur expose

à une addition d’effets indésirables liés à la vasoconstriction, dont

des accidents vasculaires cérébraux, des hyper tensions artérielles,

des insuffisances cardiaques, des ischémies, etc.



− les triptans ;






le pergolide ;












− etc.


décongestionnant avec un médicament vasoconstricteur

car cette association expose à des accidents cardiovasculaires

graves.



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Groupe de sub stances - Vasoconstricteurs décongestionnants

• Médicaments qui abaissent le seuil de convulsion


aboutir à une crise convulsive.


Fiche E12a













brusque.






décongestionnant avec un médicament qui abaisse le

seuil de convulsion car cette association expose à des

convulsions.

• Anesthésiques halogénés tels que le sévoflurane :

troubles du ry thme cardiaque

L’association d’un sympatho mimétique avec un anesthésique

halogéné expose à des troubles du ry thme cardiaque.


• Alphabloquants : diminution de l’efficacité

L’association d’un sympatho mimétique vasoconstricteur avec un

alpha bloquant diminue l’effet hypo tenseur de l’alpha bloquant et

diminue son effet sur les troubles urinaires en cas d’hyper trophie


• Antiépileptiques : diminution de l’efficacité

La prise d’un médicament qui abaisse le seuil de convulsion par

un patient épileptique expose à une inefficacité du traitement

anti épileptique.

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Groupe de sub stances - Xabans : rivaroxaban, etc.

Xabans : rivaroxaban, etc.

apixaban – édoxaban – rivaroxaban



Le rivaroxaban, l’apixaban et l’édoxaban sont des anti coagulants

in hibiteurs du facteur Xa, dits xabans, utilisés par voie orale.

◾ Éléments du métabo lisme du rivaroxaban, de

l’apixaban et de l’édoxaban

Le rivaroxaban est métabolisé entre autres par les iso enzymes

CYP 3A4 et CYP 2J2 du cyto chrome P450. C’est un substrat

de la glyco protéine P. Un tiers du rivaroxaban est éliminé dans

les urines sous forme inchangée, surtout par excrétion tubulaire

active. Sa demi-vie d’élimination plasmatique est d’environ 7

à 11 heures.

L’apixaban est principalement métabolisé par les iso enzymes

CYP 3A4 et CYP 3A5 du cyto chrome P450 et c’est un substrat de

la glyco protéine P. Environ un quart de l’apixaban est éliminé

dans les urines sous forme inchangée. La demi-vie d’élimination

plasmatique de l’apixaban est d’environ 12 heures.

L’édoxaban est un substrat de la glyco protéine P. Environ un tiers

de la dose administrée est éliminée dans les urines sous forme

inchangée. Sa demi-vie d’élimination plasmatique est de 10

à 14 heures.

L’insuffisance rénale est un facteur de surdose de ces médicaments.

◾ Profil d’effets indésirables du rivaroxaban, de

l’apixaban et de l’édoxaban

Le profil d’effets indésirables du rivaroxaban, de l’apixaban

et de l’édoxaban est principalement constitué de :

• saignements : on ne connaît pas d’antidote du rivaroxaban, ni

de l’apixaban, ni de l’édoxaban ;

• nausées, vomissements, constipations, dia rrhées, sécheresses

buccales ;

• augmentations des transaminases hépatiques, ictères ;

• éruptions cutanées et prurits, syndromes de Stevens-Johnson

avec le rivaroxaban et l’apixaban ;

• etc.

Et aussi :

• hypo tensions artérielles, tachycardies ;

• œdèmes ;


• thrombo cyto ses ;

• agranulocyto ses avec le rivaroxaban et l’apixaban ;

• syncopes ;

• douleurs des extrémités, céphalées, sensations vertigineuses ;

• troubles musculosquelettiques ;

• sécrétions de la plaie opératoire ;

• etc.

Des études chez l’Animal ont montré une toxicité embryo fœtale.


Le rivaroxaban, l’apixaban et l’édoxaban exposent à des hémorragies.


majore le risque ; c’est particulièrement le cas de l’aspirine et des

anti -inflammatoires non stéroïdiens (AINS).


hémorragique”



du rivaroxaban, de l’apixaban et de l’édoxaban

Le rivaroxaban, l’apixaban et l’édoxaban sont éliminés par voie

rénale. Une diminution de la fonction rénale entraîne une accumulation

de rivaroxaban, d’apixaban ou d’édoxaban et donc une

augmentation de la fréquence des effets dose-dépendants.


rénale qui exposent à une diminution de l’élimination rénale du

rivaroxaban, de l’apixaban ou de l’édoxaban.

D’autre part, le rivaroxaban et l’apixaban exposent à des insuffisances

rénales. Ce risque s’ajoute à celui d’autres médicaments

néphrotoxiques.







































l’oxaliplatine ;















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− etc.









secondaires








rivaroxaban et de l’apixaban augmentés

Le rivaroxaban et l’apixaban sont métabolisés par l’iso enzyme

CYP 3A4 du cyto chrome P450. Les médicaments qui in hibent

l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome P450 diminuent le métabolisme

du rivaroxaban et de l’apixaban, et exposent au risque




principalement :








l’isavuconazole ;











l’idélalisib ;





le fosaprépitant ;





− etc.


rivaroxaban et l’apixaban avec un médicament in hibiteur

de l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome P450, du fait du

risque d’hémorragies.

◾ Inhibiteurs de la glyco protéine P : effets du

rivaroxaban, de l’apixaban et de l’édoxaban

augmentés

Le rivaroxaban, l’apixaban et l’édoxaban sont des substrats de la

glyco protéine P. Une augmentation de leur concentration plasmatique

est prévisible en cas d’association avec un in hibiteur de

la glyco protéine P.


P450”Fiche P1a












l’ulipristal ;



;




















: le mirabégron ;

− etc.



◾ Inducteurs enzymatiques : effets du rivaroxaban,

de l’apixaban et de l’édoxaban diminués


du rivaroxaban, de l’apixaban et de l’édoxaban et diminuent

leurs effets. L’arrêt de l’inducteur expose à une surdose du médicament

associé.


◾ Et aussi


thrombo tique


thrombo tique”

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Substances

abatacept



L’abatacept injectable est un immuno dépresseur qui bloque l’activation

des lymphocytes T.

◾ Éléments du métabo lisme de l’abatacept

L’abatacept est une protéine. Il est métabolisé comme les

autres protéines par hydro lyse peptidique, peu susceptible

de donner lieu à des inter actions médicamenteuses. Sa demi-vie

d’élimination plasmatique est d’environ 2 semaines.

◾ Profil d’effets indésirables de l’abatacept

Le profil d’effets indésirables de l’abatacept est principalement

constitué de :

• kératoconjonctivites ;

• psoriasis ;

• vascularites ;

• infections sévères ;

• risques accrus de cancer ;


• réactions à la perfusion ;

• etc.


L’abatacept a un effet immuno dépresseur. L’association avec un




lymphome.


:



pomalidomide ;




















le védolizumab ;


: le bélimumab ;




;




− etc.


intense :








− etc.




médicamenteuses”



immunitaire.













extérieurs.












− etc.


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Substances - abciximab, eptifibatide ou tirofiban

abciximab, eptifibatide ou tirofiban



L’abciximab, l’eptifibatide et le tirofiban sont des anti agrégants

plaquettaires, antagonistes des récepteurs glyco protéiques de

la famille des intégrines dénommés GP IIb/IIIa utilisés par voie

intra veineuse.

◾ Éléments du métabo lisme de l’abciximab, de

l’eptifibatide et du tirofiban

Le tirofiban est éliminé dans les urines sous forme inchangée.

L’insuffisance rénale expose à une surdose. Sa demi-vie

d’élimination plasmatique est d’environ 2 heures. L’eptifibatide et

l’abciximab sont éliminés pour partie dans les urines. La demi-vie

d’élimination plasmatique de l’eptifibatide est d’environ 2,5 heures.

Après administration d’un bolus intra veineux, les concentrations

plasmatiques d’abciximab sous forme libre diminuent très rapidement,

du fait de sa fixation sur les récepteurs plaquettaires.

◾ Profil d’effets indésirables de l’abciximab, de

l’eptifibatide et du tirofiban

Le profil d’effets indésirables de l’abciximab, de l’eptifibatide

et du tirofiban est principalement constitué de :

• hémorragies ;


• rares troubles digestifs, sym ptômes d’hyper sensibilité, fièvres,

hypo tensions artérielles ;

• etc.



à l’effet des anti agrégants plaquettaires.


thrombo tique”



hémorragique”


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Substances - abiratérone

abiratérone


+ Voir aussi “cyprotérone” (sub stances)

+ Voir aussi “Antiandro gènes non stéroïdiens : flutamide, etc.” (substances)



L’abiratérone est un anti andro gènes par voie orale. Elle agit par

in hibition d’une enzyme, CYP17, nécessaire à la biosynthèse des

andro gènes au niveau des testicules, des glandes surrénales et

des tissus tumoraux prostatiques. Le blocage andro génique est

maximal par un mécanisme différent de celui de la cyprotérone.

L’abiratérone est utilisée en association avec un corti coïde, destiné

au rétro contrôle négatif de la sécrétion accrue d’aldostérone.

◾ Éléments du métabo lisme de l’abiratérone

L’abiratérone est métabolisée par l’iso enzyme CYP 3A4 du

cyto chrome P450. Sa demi-vie d’élimination plasmatique

est d’environ 12 heures à 15 heures. Par ailleurs, elle in hibe l’isoenzyme


◾ Profil d’effets indésirables de l’abiratérone

Le profil d’effets indésirables de l’abiratérone est principalement

constitué de :

• troubles liés à un hyper aldostéronisme : hyper tensions artérielles,

hypo kalié mies, rétentions d’eau et de sodium et œdèmes,

insuffisances cardiaques ;

• troubles cardiaques dont des insuffisances cardiaques, angors,

troubles du ry thme cardiaque, fibrillations auriculaires et

tachycardies ;

• fractures osseuses ;

• insuffisances surrénales liées au corti coïde ajouté pour freiner

la sécrétion d’aldostérone, particulièrement lors de l’arrêt du

corti coïde ;



• troubles musculaires, dont des rhabdomyo lyses ;

• infections urinaires, sepsis graves ;

• allergies dont des alvéolites allergiques ;

• etc.



L’abiratérone expose à des rétentions d’eau et de sodium. Son


risque.






− les opioïdes ;





rosiglitazone ;











− etc.

• Addition de risques d’hyper tension artérielle

L’abiratérone expose à des hyper tensions artérielles. Son association






















la sibutramine ;



(IMAO) ;




− etc.




− les triptans ;


















− etc.




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− les opioïdes ;





rosiglitazone ;



;


;








− etc.

• Addition d’hypo kalié mies

L’abiratérone expose à des hypo kalié mies. Son association avec








:







surrénaliennes ;




− etc.


potassium :



− etc.









− la caféine ;

− l’insuline ;

− etc.








− etc.


• Addition d’insuffisances cardiaques

L’abiratérone expose à des insuffisances cardiaques. Son association













le flécaïnide ;





vérapamil ;

− etc.



myo cardique.





















mémantine ;








− etc.









− les opioïdes ;





rosiglitazone ;




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;


;








− etc.





− la caféine ;










la naphazoline ;









− etc.




















;






la sibutramine ;



(IMAO) ;




− etc.




− les triptans ;


















− etc.


sodium


• Addition de risques de fibrillation auriculaire

L’abiratérone expose à des fibrillations auriculaires. Son association





− les triptans ;










− etc.



• Addition de risques de tachycardie

L’abiratérone expose à des tachycardies. Son association avec un





− la caféine ;










la naphazoline ;










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− etc.




• Addition d’effets indésirables musculaires

L’abiratérone expose à des atteintes musculaires. Son association




:







;







− etc.




etc.





P450 : surdose d’abiratérone

L’abiratérone est métabolisée par l’iso enzyme CYP 3A4 du cytochrome

P450. L’association de l’abiratérone avec un in hibiteur

de cette iso enzyme expose à une surdose d’abiratérone et une




principalement :








l’isavuconazole ;











l’idélalisib ;





le fosaprépitant ;





− etc.

• Abiratérone : sensible aux inducteurs enzymatiques

L’abiratérone est sensible aux inducteurs enzymatiques qui augmentent

son métabo lisme et diminuent ses effets. À l’inverse,

l’arrêt d’un inducteur expose à une surdose.














− etc.





du cyto chrome P450 : effets augmentés

L’abiratérone est un in hibiteur de l’iso enzyme CYP 2D6 du cytochrome

P450. Elle expose à une accumulation des médicaments


effets dose-dépendants. Elle expose à une diminution de l’efficacité






principalement :



neuro leptique ;


le vernakalant ;


le propranolol ;





l’ulipristal ;




;











duloxétine ;


la fésotérodine ;




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− etc.





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Substances - acamprosate

acamprosate




L’acamprosate est un analogue du GABA et de la taurine. Ce

n’est pas un médicament de sevrage. Il est destiné à diminuer

l’appétence pour l’alcool.

◾ Éléments du métabo lisme de l’acamprosate

L’acamprosate est lentement absorbé. Il n’est pas métabolisé.

L’acamprosate est éliminé sous forme inchangée par

voie rénale.

◾ Profil d’effets indésirables de l’acamprosate

Le profil d’effets indésirables de l’acamprosate est principalement

constitué de :

• troubles digestifs : dia rrhées, nausées, vomissements, moins

souvent, douleurs abdominales ;

• troubles cutanés : prurits, rashs maculopapuleux, rarement

éruptions bulleuses ;

• troubles neuro psychiques : dépressions, troubles de la libido ;

• réactions d’hyper sensibilité rares dont des urticaires, angiœdèmes,

anaphylaxies ;

• etc.

Dans un essai, des morts par décompensation cirrhotique ont

semblé plus fréquentes dans le groupe traité par l’acamprosate.

L’acamprosate est tératogène chez certains animaux. Il a été peu

étudié chez les femmes enceintes.



L’acamprosate expose à des dépressions. L’association avec un



MESURE À PRENDRE. Chez les patients abstinents depuis

peu, un soutien psychosocial est la base de l’accompagnement.

Quand l’acamprosate est choisi comme moyen

complémentaire d’aide à l’abstinence, mieux vaut porter une

attention particulière à un risque de dépression et surveillerles

changements d’humeur ou de comportement, d’autant plus qu’un

autre médicament à effets dépressifs est utilisé.

• Aggravation de cirrhose

Au cours d’un essai clinique évaluant l’acamprosate, des décompensations

cirrhotiques mortelles ont été observées.

De très nombreux médicaments sont susceptibles de causer une

atteinte hépatique. L’association avec un autre médicament ayant



MESURE À PRENDRE. Chez les patients cirrhotiques, en

complément du soutien psychosocial, mieux vaut essayer

une autre option que l’acamprosate.

◾ Médicaments néphrotoxiques : effets de

l’acamprosate augmentés

• Diminution de l’élimination rénale de l’acamprosate

L’acamprosate est éliminé sous forme inchangée par le rein. De

très nombreux médicaments ont des effets sur la fonction rénale,

qui exposent à une diminution de l’élimination rénale, et une

accumulation de l’acamprosate.







































l’oxaliplatine ;














− etc.



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Substances - acamprosate









secondaires







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Substances - acarbose ou miglitol

acarbose ou miglitol



L’acarbose et le miglitol sont des in hibiteurs des alpha glucosidases

intestinales. Ils agissent dans la lumière intestinale en diminuant

la dégradation des glucides en monosaccharides. Seuls les monosaccharides

sont absorbables. L’acarbose et le miglitol ralentissent

la digestion et l’absorption intestinale des glucides. Les polysaccharides

non digérés dans l’intestin grêle parviennent jusqu’au côlon,

où ils sont digérés par un processus de fermentation bactérienne.

Quand une hypo glycémie survient sous in hibiteur de l’alphaglucosidase

(acarbose, miglitol), le glucose est préférable pour

l’apport oral de sucre destiné à rétablir la glycémie (alias resucrage).










◾ Éléments du métabo lisme de l’acarbose et du

miglitol

L’acarbose est métabolisé dans la lumière intestinale. Environ

35 % sont absorbés sous la forme de métabolites.

Le miglitol est presque totalement absorbé après prise orale,

et éliminé par voie urinaire sous forme inchangée. Sa demi-vie

d’élimination plasmatique est d’environ 2 heures.

L’insuffisance rénale expose à un risque d’accumulation.

◾ Profil d’effets indésirables de l’acarbose et du

miglitol

Le profil d’effets indésirables de l’acarbose et du miglitol


• troubles intestinaux fréquents, dose-dépendants : flatulences,

dia rrhées, douleurs abdominales, liées à la fermentation par les

bactéries des hydrates de carbone qui sont encore présents au

niveau du côlon, pneumatoses kystiques intestinales ;

• etc.

L’acarbose expose à des constipations, à des iléus. Il expose aussi

à des atteintes hépatiques et à des éruptions cutanées.


Peu d’interactions médicamenteuses ayant eu des conséquences

cliniques ont été rapportées avec l’acarbose ou le miglitol. On

peut signaler une diminution des concentrations plasmatiques de

digoxine et d’acide valproïque, chez quelques patients qui prenaient

aussi de l’acarbose (conséquences cliniques non évaluées) ; ainsi

qu’une diminution des concentrations plasmatiques de digoxine,

de propranolol et de ranitidine, en association avec le miglitol

(conséquences cliniques non évaluées).

L’acarbose semble inducteur de l’iso enzyme CYP 2E1 du cyto chrome

P450. Des études chez l’Animal ont montré une augmentation de

l’hépato toxicité du paracétamol quand il est associé avec l’acarbose.



Les adsorbants intestinaux comme le charbon activé ou les médicaments

contenant des enzymes digestives diminuent l’effet des

in hibiteurs des alpha glucosidases. La colestyramine et la néomycine

augmentent les effets de l’acarbose.


Le risque de constipation voire d’iléus lié à l’acarbose est majoré

en cas d’association avec un autre médicament ayant ce type


+ Lire le chapitre 6-2 “Patients constipés”

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Substances - acétazolamide oral

acétazolamide oral


→ “Patients ayant un glaucome à angle ouvert”

→ “Patients ayant un angle iridocornéen étroit”

L’acétazolamide est un diurétique in hibiteur de l’anhydrase carbonique.

L’anhydrase carbonique est une enzyme qui intervient

notamment dans la sécrétion de l’humeur aqueuse par le corps

ciliaire.

L’acétazolamide a un certain effet anti -épileptique et est proche

du topiramate et du zonisamide, des anti épileptiques ayant aussi

un effet in hibiteur de l’anhydrase carbonique.

◾ Éléments du métabo lisme de l’acétazolamide

La demi-vie d’élimination plasmatique de l’acétazolamide

est d’environ 3 à 6 heures. Il est éliminé par voie rénale sous

forme inchangée.

◾ Profil d’effets indésirables de l’acétazolamide

Le profil d’effets indésirables de l’acétazolamide est principalement

constitué de :

• effets indésirables neuro psychiques : fatigues, dépressions,

somnolences, ataxies, paresthésies de la face et des extrémités ;

• troubles digestifs, pertes de poids, troubles du goût ;


• acidoses métaboliques dont un des sym ptômes est une dyspnée,

hypo kalié mies, hypo natré mies ;

• perturbations du métabo lisme de l’ammoniaque, comas hépatiques

chez les patients cirrhotiques ;

• lithiases rénales, cristalluries (par modification du pH urinaire

qui expose à la précipitation de phosphate de calcium) ;

• myo pies transitoires ;

• acouphènes et troubles auditifs ;

• rares réactions d’hyper sensibilité : éruptions cutanées, atteintes

hémato logiques ;

• etc.

L’acétazolamide est un dérivé sulfamidé.


L’utilisation d’acétazolamide expose à des hypo kalié mies. L’association


L’hypo kalié mie est un facteur de risque majeur de troubles du

ry thme ventriculaire, dont des torsades de pointes.







:







surrénaliennes ;




− etc.


potassium :



− etc.









− la caféine ;

− l’insuline ;

− etc.








− etc.



L’acétazolamide augmente la glycémie. L’association avec un autre

médicament ayant cet effet majore le risque. Il s’oppose à l’effet

des médicaments hypo glycémiants.



:



surrénaliennes ;


− etc.



chez les patients âgés. Son association avec un autre médicament






;





;













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− etc.


L’acétazolamide expose à des dépressions. Son association avec





















cyclosérine ;





− etc.






adultes jeunes.

◾ Addition de risques de calcul urinaire

L’acétazolamide cause la formation de calculs urinaires. Son association









le zonisamide ;


− etc.












l’aliskirène ;




















tolvaptan ;

− etc.











;

− etc.


:






;





− etc.


L’acétazolamide expose à des troubles du goût. L’association avec









la griséofulvine ;







anti thyroïdien ;

− etc.

◾ Modification de l’élimination rénale de nombreux

médicaments par l’acétazolamide

L’acétazolamide augmente le pH urinaire et cause une augmentation

des concentrations plasmatiques de certains médicaments

et une diminution pour d’autres.



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la mexilétine ;



;

− etc.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut éviter d’associer quinidine

ou hydro quinidine ou flécaïnide ou mexilétine avec

un médicament qui augmente leurs effets tel l’acétazolamide,

étant donné l’augmentation des risques d’effets indésirables

dose-dépendants, et choisir une alternative.






◾ Carbamazépine, phénytoïne, ciclosporine : effets

augmentés par l’acétazolamide

Chez des enfants traités par carbamazépine, avec laquelle l’acétazolamide

a été associé du fait de ses effets anti épileptiques, une

augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine

a été souvent observée.

L’acétazolamide augmente les concentrations plasmatiques de

phénytoïne.

L’acétazolamide expose à des augmentations très rapides des

concentrations plasmatiques de ciclosporine.

◾ Acide valproïque : encéphalo pathie



ammoniémie, en général attribuées à l’acide valproïque.

L’acétazolamide est un in hibiteur de l’anhydrase carbonique comme

le topiramate et des perturbations du métabo lisme de l’ammoniaque

et des comas hépatiques chez les patients cirrhotiques ont

été observés liés à l’acétazolamide.

La prudence est de considérer que l’acétazolamide expose comme

le topiramate à un risque de surdose d’acide valproïque.

◾ Diminution de la lithémie

L’association de l’acétazolamide avec le lithium expose à une

augmentation de l’élimination du lithium, avec un risque de

diminution de ses effets.

◾ Effets de la primidone diminués

L’association de l’acétazolamide avec la primidone expose à une

diminution de l’absorption de la primidone, avec diminution de

ses effets.

◾ Effets du méthotrexate diminués

L’association de l’acétazolamide avec le méthotrexate expose à

une augmentation de l’élimination rénale du méthotrexate, du

fait de l’alcalinisation des urines, avec diminution de ses effets.

◾ Salicylés et acétazolamide : surdoses

L’association de l’acétazolamide avec un salicylé à forte dose

expose à une surdose de salicylé ou d’acétazolamide.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut éviter d’associer l’acétazolamide

avec un salicylé à forte dose.

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Substances - aciclovir, valaciclovir ou famciclovir

aciclovir, valaciclovir ou famciclovir



L’aciclovir et le famciclovir sont des anti viraux, analogues nucléosidiques

structurellement proches de la guanine.

Le valaciclovir est un précurseur métabolique de l’aciclovir avec

une biodisponibilité supérieure. Il permet un nombre de prises

réduit par rapport à l’aciclovir.

◾ Éléments du métabo lisme de l’aciclovir, du

valaciclovir ou du famciclovir

L’aciclovir, le valaciclovir, et le famciclovir sont éliminés au

niveau rénal par filtration glomérulaire, et excrétion tubulaire,

surtout sous forme inchangée. Ceci expose à leur accumulation


La demi-vie d’élimination plasmatique de l’aciclovir est de 2 heures

à 3 heures quand la fonction rénale est normale.

L’aciclovir et le valaciclovir sont des substrats des transporteurs

des anions organiques.

Le famciclovir est une prodrogue administrable par voie orale

du penciclovir. Le penciclovir est éliminé par voie rénale sous

forme inchangée. Une sécrétion tubulaire contribue à l’élimination

rénale. La demi-vie d’élimination plasmatique du penciclovir est

d’environ 2 heures.

◾ Profil d’effets indésirables de l’aciclovir, du

valaciclovir ou du famciclovir

Le profil d’effets indésirables de l’aciclovir, du valaciclovir

et du famciclovir est principalement constitué de :

• insuffisances rénales. L’aciclovir et le valaciclovir se concentrent

dans les tubules rénaux et ils sont peu solubles dans l’urine, ils

précipitent formant une cristallurie ;

• troubles neuro psychiques : céphalées, vertiges, agitations, confusions,

hallucinations, somnolences ; convulsions, encéphalopathies

et comas avec l’aciclovir et le valaciclovir ;

• etc.

Et aussi :

• troubles digestifs : nausées, vomissements, dia rrhées, douleurs

abdominales ;

• atteintes hépatiques : notamment augmentation des enzymes

hépatiques, rarement des hépatites ;

• réactions allergiques : angiœdèmes, anaphylaxies ;

• atteintes cutanées : éruptions, syndromes de Lyell et de

Stevens-Johnson, érythèmes multiformes, rashs ;

• réactions locales au site d’injection lors d’administration par

voie intra veineuse d’aciclovir ;

• sensations de brûlures, démangeaisons, érythèmes lors d’application

locale d’aciclovir ;

• atteintes oculaires pour l’aciclovir par voie ophtalmique : kératites,

conjonctivites ;

• alopécies ;

• atteintes hémato logiques : thrombo pénies avec le famciclovir,

anémies hémolytiques associées à des microangio pathies et

des thrombo pénies avec l’aciclovir et le valaciclovir ;

• etc.

L’aciclovir, son précurseur le valaciclovir, et le famciclovir sont des

analogues nucléosidiques structurellement proches de la guanine

susceptibles d’agir sur l’ADN, avec un risque théorique d’anomalies

sur les générations suivantes. En matière de tératogénèse, les

études animales ont eu des résultats divergents selon les substances.

Au premier trimestre de la grossesse, de nombreuses

données n’ont pas montré de signal notable avec l’aciclovir. En

cas d’utilisation au cours des deuxième ou troisième trimestres

de la grossesse, le fœtus est exposé au profil d’effets indésirables

de l’aciclovir, du valaciclovir et du famciclovir. En cas d’exposition

à ces anti viraux pendant la grossesse, les éventuels effets à long

terme pour l’enfant sont inconnus. Quand un anti viral est justifié,

l’aciclovir est le mieux évalué, sans signal notable, ce qui en fait

le premier choix tout au long de la grossesse, malgré les doutes

liés à son mode d’action.


Les médicaments qui diminuent l’élimination rénale de l’aciclovir,

du valaciclovir ou du famciclovir augmentent leurs effets indésirables,

pour la plupart dose-dépendants, et le risque de surdose.

L’aciclovir, le valaciclovir et le famciclovir sont néphrotoxiques.

L’association avec d’autres médicaments néphrotoxiques expose

à une addition d’effets indésirables sur le rein et à une diminution

de l’élimination rénale de ces médicaments.







































l’oxaliplatine ;












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Substances - aciclovir, valaciclovir ou famciclovir





− etc.









secondaires







MESURE À PRENDRE. Lors d’un traitement par l’aciclovir,

le valaciclovir ou par le famciclovir, la dose d’antiviral est

à adapter selon la clairance de la créatinine. Mieux vaut

assurer une hydratation correcte du patient et évaluer régulièrement

la fonction rénale, notamment chez les patients déjà atteints

d’insuffisance rénale chronique et chez les patients âgés.



L’aciclovir, le valaciclovir et le famciclovir ont une excrétion tubulaire.

Leur association avec un autre médicament qui a une excrétion

tubulaire rénale expose à une compétition avec augmentation de


dose-dépendants. Les conséquences cliniques de cette compétition

ne sont, en général, pas bien connues.


• Inhibiteurs des transporteurs des anions organiques (OAT) :

surdose d’aciclovir et de valaciclovir.

L’aciclovir et le valaciclovir sont des substrats des transporteurs

des anions organiques (OAT). Leur association avec un in hibiteur

des OAT expose à une compétition avec augmentation de


dose-dépendants.







+ valsartan ;






: le cobicistat ;


velpatasvir ;


;



;


;

− etc.


◾ Médicaments à élimination rénale : surdose sous

l’effet de l’aciclovir, du valaciclovir et du

famciclovir

L’aciclovir, le valaciclovir et le famciclovir altèrent la fonction rénale

et exposent à une accumulation des médicaments éliminés par le

rein. Ils entraînent leur propre accumulation avec majoration de

leurs effets indésirables dose-dépendants notamment les troubles

neuro logiques.

Parmi les très nombreux médicaments éliminés par le rein, ceux

à marge théra peutique étroite exposent à des effets indésirables

dose-dépendants parfois graves, comme la digoxine par exemple.



L’aciclovir et le valaciclovir exposent à des convulsions. L’association



Fiche E12a













brusque.





◾ Raloxifène : diminution d’efficacité du famciclovir

Le famciclovir est transformé en penciclovir, son métabolite actif,

par l’aldéhyde oxydase. Le raloxifène est un in hibiteur de cette

enzyme. L’administration concomitante du raloxifène diminue la

formation du penciclovir et l’efficacité du famciclovir.


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Substances - acide azélaïque en application cutanée

acide azélaïque en application cutanée



L’acide azélaïque en application cutanée a une activité antimicrobienne

et réduit la kératinisation.

◾ Profil d’effets indésirables de l’acide azélaïque

Le profil d’effets indésirables de l’acide azélaïque est principalement

constitué de :



• sécheresses de la peau ;


• allergies de contact ;

• hypo pigmentations ;

• etc.

L’acide azélaïque est tératogène chez des animaux. Il est à éviter chez

les femmes qui pourraient être enceintes, même par voie locale.

◾ Addition d’effets indésirables locaux


additions d’effets irritants tels que l’utilisation de démaquillants,

teintures et astringents à base d’alcool, d’agents abrasifs et exfoliants,

et à l’addition d’effets photosensibilisants.


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Substances - acide mycophéno lique ou mycophéno late mofétil

acide mycophéno lique ou mycophéno late mofétil



L’acide mycophéno lique est un immuno dépresseur de base pour

les patients greffés. Il in hibe la synthèse des purines avec des

effets cyto statiques puissants sur les lymphocytes B et T. C’est

un cyto toxique.

La mycophéno late mofétil est un promédicament. Il est transformé

en acide mycophéno lique, son métabolite actif.

◾ Éléments du métabo lisme de l’acide mycophénolique

L’acide mycophéno lique est métabolisé par glucuronoconjugaison.

L’acide mycophéno lique est éliminé activement par le rein, via

les transporteurs d’excrétion tubulaire des anions organiques.

◾ Profil d’effets indésirables de l’acide mycophénolique

Le profil d’effets indésirables de l’acide mycophéno lique est


• effets indésirables communs des immuno dépresseurs. Les

effets indésirables des immuno dépresseurs sont liés à leurs

effets sur le système immunitaire, et dépendent de l’intensité

de l’immuno dépression et donc de la dose, du nombre et du

type d’immuno dépresseur :

• risque accru de diverses infections dont la tuberculose, des

infections fongiques, des leucoencéphalo pathies multifocales

progressives (alias encéphalo pathies à virus JC), etc. ;

• diminution de l’efficacité des vaccinations par diminution de

réponse en anti corps, et risque d’infeection généralisée suite

à une vaccination par un vaccin vivant ;

• augmentation de la fréquence des cancers, notamment des

lymphomes ;

• syndromes inflammatoires de reconstitution immunitaire

après arrêt brusque d’immuno dépresseurs ;

• etc.

• troubles digestifs : dia rrhées et vomissements ;

• hémorragies digestives et perforations ;

• leucopénies, agranulocyto ses, thrombo pénies, anémies, aplasies

de la lignée rouge, aplasies médullaires ;

• asthénies, céphalées, insomnies, paresthésies, tremblements ;

• fièvres ;

• nécroses tubulaires rénales, hématuries ;

• hypo - ou hyper tensions artérielles ;


• éruptions cutanées, acnés, alopécies ;



• etc.

L’acide mycophéno lique expose à des avortements spontanés

chez environ la moitié des femmes enceintes exposées, et à des

malformations chez environ un quart des enfants exposés in

utero, notamment au niveau des oreilles, des yeux, de la face

(fentes labiopalatines), des doigts (polydactylies, syndactylies),

de l’œsophage (atrésies), du cœur, des reins, ou du système

nerveux (spina bifida).

◾ Compétition avec les médicaments éliminés par

excrétion tubulaire active

L’acide mycophéno lique est éliminé activement par le rein, via des

transporteurs d’excrétion tubulaire active d’anions organiques

(OAT). Il entre en compétition avec d’autres médicaments à élimination

tubulaire active qui empruntent les mêmes transporteurs.







+ valsartan ;






: le cobicistat ;


velpatasvir ;


;



;


;

− etc.



La rifampicine diminue les concentrations plasmatiques d’acide

mycophéno lique ; la norfloxacine et le métronidazole aussi, leurs

effets apparaissent additifs.

Le fer, le sévélamer, les in hibiteurs de la pompe à protons, les

anti histaminiques H2 diminuent l’absorption digestive d’acide

mycophéno lique.

L’acide mycophéno lique, comme les cyto toxiques, diminue peutêtre

parfois l’absorption digestive de phénytoïne et de digoxine.

Le bélatacept augmente d’environ 30 % la biodisponibilité de

l’acide mycophéno lique, métabolite actif du mycophéno late mofétil.




prudence, à éviter d’associer l’acide mycophéno lique avec des

médicaments qui ont des effets indésirables hémato logiques

analogues.


Fiche E9a













myélotoxique) ;








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connu) ;


non connu) ;



;





− etc.

◾ Addition de risques d’éruption acnéiforme

L’acide mycophéno lique expose à une acné. L’association avec un



Fiche E3d













panitumumab ;








valproïque ;







− etc.

◾ Interactions communes aux immuno dépresseurs

Les risques d’infections et de cancers dépendent de l’intensité de

l’immuno dépression et donc de la dose, du nombre et du type




lymphome.


:



pomalidomide ;




















le védolizumab ;


: le bélimumab ;




;




− etc.


intense :








− etc.




médicamenteuses”



immunitaire.













extérieurs.












− etc.

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Substances - acide nicotinique

acide nicotinique



L’acide nicotinique, alias vitamine PP, est une sub stance hypolipidémiante

du groupe des vitamines B.

◾ Éléments du métabo lisme de l’acide nicotinique

Ce que l’on sait du métabo lisme de l’acide nicotinique fait

prévoir peu d’interactions médicamenteuses d’ordre pharmacocinétique.

Cependant, une faible proportion de l’acide nicotinique

est éliminée dans les urines, ce qui incite à la prudence

en cas d’association avec un médicament néphrotoxique.

◾ Profil d’effets indésirables de l’acide nicotinique

Le profil d’effets indésirables de l’acide nicotinique est


• bouffées de chaleur, palpitations, tachycardies, œdèmes liés à

la vasodilatation ;

• sécheresses de la peau, prurits, hyper pigmentations ;

• crampes, myalgies, myo pathies, rhabdomyo lyses ;

• dia rrhées, nausées, vomissements, anorexies ;

• ulcères gastroduodénaux ;


• amblyopies ;




+ Lire le chapitre 19-7 “Personnes qui consomment de

l’alcool et patients alcoolodépendants”

• etc.

Cela fait prévoir quelques inter actions médicamenteuses d’ordre

pharmacocinétique.

Il n’est substrat ni de l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome P450

ni de la glyco protéine P.

• Addition d’effets hémorragiques

Étant donné le mode d’action du laropiprant, des inter actions

d’ordre pharmacodynamique avec les anti -inflammatoires non

stéroïdiens (AINS) et l’aspirine sont à prévoir, avec augmentation

du risque hémorragique.


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◾ Surtout des inter actions d’ordre

pharmacodynamique

L’acide nicotinique expose à des inter actions médicamenteuses

par addition d’effets indésirables musculaires avec d’autres hypolipidémiants,

en particulier les statines, les fibrates et l’ézétimibe.

Il augmente les besoins en insuline et en hypo glycémiants oraux.

L’aspirine diminue l’élimination de l’acide nicotinique.

Une surveillance accrue est prudente en cas d’association avec

un médicament néphrotoxique.

◾ Interactions à prévoir avec le laropiprant

Le laropiprant est proposé pour diminuer les bouffées vasomotrices

causées par l’acide nicotinique.

En fait il allonge davantage la liste d’effets indésirables et d’interactions,

ce qui rend la balance bénéfices-risques défavorable.

L’association à doses fixes laropiprant + acide nicotinique a fait

l’objet d’un retrait du marché mondial.

• Profil d’effets indésirables du laropiprant

Le laropiprant est un antagoniste du sous-type 1 des récepteurs

aux prostaglandines D2 et dans une moindre mesure du thromboxane

A2.

Il produit des troubles de la coagulation. S’y ajoutent des troubles

digestifs, des réactions d’hyper sensibilité, des augmentations des

transaminases et des créatines phosphokinases.

• Interactions d’ordre pharmacocinétique via le cytochrome

P450

Le laropiprant est moyennement inducteur de l’iso enzyme CYP 3A4

du cyto chrome P450 et in hibiteur de l’iso enzyme CYP 2C8.




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Substances - acide para-aminosalicylique

acide para-aminosalicylique



L’acide para-aminosalicylique est un agent bactériostatique actif

sur Mycobacterium tuberculosis. Le mécanisme d’action supposé

repose sur une in hibition de la synthèse d’acide folique et/ou de

la mycobactine (un composant de la paroi bactérienne).

L’acide para-aminosalicylique est aussi utilisé par voie rectale dans

le traitement des rectocolites hémorragiques.

◾ Éléments du métabo lisme de l’acide paraaminosalicylique

L’acide para-aminosalicylique est métabolisé par acétylation

puis excrété par le rein. L’élimination urinaire est rapide : au

moins 80 % est éliminée en 24 heures dont la moitié sous forme

acétylée. Sa demi-vie d’élimination plasmatique est d’environ 1

heure.

◾ Profil d’effets indésirables de l’acide paraaminosalicylique

Le profil d’effets indésirables de l’acide para-aminosalicylique

est proche de celui de l’aspirine. Il s’y ajoute :

• des troubles digestifs, nausées, vomissements et dia rrhées

assez sévères exposant à des malabsorptions de vitamine B12,

folates et lipides ;

• des réactions d’hyper sensibilité qui touchent entre 5 % et 10 %

des patients ;

• des atteintes hépatiques ;

• des atteintes des lignées sanguines ;

• des troubles psychotiques ;

• des hypo thyroïdies et goitres à long terme ;

• des atteintes cutanées ;

• des cristalluries ;

• etc.


spécifique”

• etc.

◾ Concentrations plasmatiques d’isoniazide

augmentées par l’acide para-aminosalicylique

Quand l’isoniazide et l’acide para-aminosalicylique sont associés,

les concentrations plasmatiques d’isoniazide augmentent, sans

que le mécanisme en soit compris.


◾ Azathioprine et mercaptopurine : toxicité

augmentée par l’acide para-aminosalicylique

La toxicité hémato logique de l’azathioprine et de la mercaptopurine

est augmentée par l’acide para-aminosalicylique.


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◾ Médicaments néphrotoxiques : surdose d’acide

para-aminosalicylique

L’acide para-aminosalicylique est éliminé par le rein. Une altération

de la fonction rénale entraîne une accumulation de l’acide

para-aminosalicylique et donc une augmentation de la fréquence



rénale qui exposent à une diminution de l’élimination rénale de

l’acide para-aminosalicylique.


MESURE À PRENDRE. L’utilisation d’acide para-aminosalicylique

justifie en elle-même une surveillance de la

fonction rénale, et encore plus quand il est associé avec

un médicament néphrotoxique.

◾ Compétition pour l’excrétion tubulaire

L’acide para-aminosalicylique subit une excrétion tubulaire. L’association

avec un médicament excrété au niveau tubulaire expose

à une accumulation d’acide para-aminosalicylique.




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Substances - acide pipémidique ou fluméquine

acide pipémidique ou fluméquine



La fluméquine et pour mémoire l’acide pipémidique sont des

quinolones orales de “première génération”.

◾ Éléments du métabo lisme de l’acide pipémidique

et de la fluméquine

L’acide pipémidique et la fluméquine sont éliminés sous

forme inchangée dans les urines.

Pour mémoire l’acide pipémidique subit une excrétion tubulaire

rénale.

◾ Profil d’effets indésirables de l’acide pipémidique

et de la fluméquine

Le profil d’effets indésirables de l’acide pipémidique et de

la fluméquine est principalement constitué de :


• réactions d’hyper sensibilité : urticaires, angiœdèmes, anaphylaxies

;

• troubles neuro logiques centraux : vertiges, troubles de l’équilibre

;

• arthralgies et atteintes tendineuses ;

• photosensibilités ;

• lésions articulaires observées chez des animaux en période de

croissance, qui ont conduit par prudence à restreindre l’utilisation

chez les enfants, les adolescents et pendant la grossesse

et l’allaitement ;

• etc.

De plus, les quinolones de “première génération” sont peu efficaces

et sont susceptibles d’exposer les femmes enceintes à un

risque accru de complications.

◾ Addition de risques d’atteinte tendineuse

Les quinolones de “première génération”, comme les fluoroquinolones,

exposent à des atteintes tendineuses. L’association




principalement :


auriculaire ;

− les statines ;


− etc.

◾ Caféine, théophylline : effets augmentés par

l’acide pipémidique

La fluméquine et pour mémoire l’acide pipémidique augmentent

la demi-vie d’élimination plasmatique de la caféine et de la théophylline,

ce qui expose à leur surdose.


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◾ Médicaments néphrotoxiques : diminution de

l’élimination rénale de l’acide pipémidique et de

la fluméquine


rénale, qui exposent à une diminution de l’élimination rénale de

l’acide pipémidique ou de la fluméquine.

D’autre part, pour mémoire l’acide pipémidique subit une excrétion

tubulaire et se trouve en compétition avec d’autres médicaments





avec les anti vitamine K, à l’origine de saignements. La prudence

est préférable aussi avec l’acide pipémidique et la fluméquine.


◾ Ranélate de strontium : effets de l’acide

pipémidique diminués

Pour mémoire le ranélate de strontium diminue l’absorption

digestive des quinolones dont pour mémoire l’acide pipémidique

et diminue leur efficacité.


La fluméquine et pour mémoire l’ acide pipémidique sont photosensibilisants.

L’association avec un autre médicament ayant





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Substances - acide valproïque

acide valproïque




→ “Patients bipolaires”

L’acide valproïque est un anti épileptique. Son utilisation est à écarter

tout au long de la grossesse et chez les femmes qui pourraient être

enceintes ou le devenir en l’absence de contraception efficace.

Ses dérivés, le divalproate de sodium et le valpromide, utilisés

notamment dans les troubles bipolaires, sont tératogènes et sont

contre-indiqués chez les femmes qui pourraient être enceintes ou

le devenir en l’absence de contraception efficace.

◾ Éléments du métabo lisme de l’acide valproïque

L’acide valproïque est éliminé dans les urines après métabolisation

par glucurono conjugaison ou bêta -oxydation. Il

n’est pas un inducteur enzymatique. Sa demi-vie d’élimination


Les concentrations plasmatiques totales en acide valproïque

habituellement visées chez les adultes épileptiques sont situées

entre 40 microg/ml et 100 microg/ml.

◾ Profil d’effets indésirables de l’acide valproïque

Le profil d’effets indésirables de l’acide valproïque est principalement

constitué de :

• prises de poids et augmentations de l’appétit ;

• effets indésirables neuro psychiques : somnolences, tremblements,

ataxies. Et aussi : syndromes parkinsoniens, pseudodémences

réversibles, états confusionnels associés ou non à

une recrudescence des crises ;


• troubles de l’hémostase ;

• hyper ammoniémies associées à un état stuporeux ou à un coma ;

• aménorrhées, irrégularités menstruelles, œdèmes ;

• atteintes hépatiques d’évolution sévère, parfois mortelles : les

patients les plus exposés à ce risque sont les nourrissons et les

enfants de moins de 3 ans. Les atteintes hépatiques surviennent

dans la plupart des cas dans les 6 premiers mois de traitement ;

• pancréatites ;

• etc.

Et aussi :

• acnés ;

• énurésies nocturnes chez les enfants ;

• troubles digestifs fréquents, notamment des nausées ;

• rares hypo natré mies ;

• rares atteintes hémato logiques (autres que les thrombo pénies),

cutanées et rénales, anomalies des cheveux ;

• etc.

L’acide valproïque est tératogène.

L’incidence des malformations chez des enfants exposés in utero

à l’acide valproïque est plus élevée que celle observée avec la carbamazépine,

le phéno barbital ou la lamotrigine en monothéra pie.

L’exposition in utero à l’acide valproïque expose à des troubles

du développement psychomoteur dans l’enfance, et à un risque

d’autisme.

◾ Augmentation du risque hépatique de l’acide

valproïque

Parmi les facteurs de risque d’atteintes hépatiques sévères liées

à la prise d’acide valproïque, on trouve divers médicaments, en

particulier les anti épileptiques.

Les dérivés salicylés doivent être arrêtés en cas d’atteinte hépatique,

par précaution. Ils utilisent la même voie métabolique que

l’acide valproïque.



Les médicaments susceptibles d’additionner leurs effets indésirables

neuro psychiques avec ceux de l’acide valproïque et ses

dérivés sont nombreux, avec au premier rang, les autres antiépileptiques

et d’autres psychotropes.

• Benzodiazépines : sédation

Outre l’addition d’effets sédatifs, il semble exister une inter action

d’ordre pharmacocinétique entre les benzo diazépines et l’acide

valproïque avec une augmentation des accumulations plasmatiques

de certaines benzo diazépines et une augmentation de la

sédation, voir un coma.


L’acide valproïque expose à des hypo natré mies. L’association avec

un autre médicament qui expose à des hypo natré mies augmente

ce risque.





;





;













− etc.

• Addition de risques hémorragiques

L’acide valproïque expose à des hémorragies. L’association avec

un autre médicament qui expose à des saignements augmente

ce risque.



:










− etc.



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L’acide valproïque expose à des pancréatites. L’association avec

un autre médicament qui expose aussi à des pancréatites majore

ce risque.












le sorafénib ;












− etc.




:







le temsirolimus ;














;


;

− etc.

• Addition de risques d’éruption acnéiforme

L’acide valproïque expose à des acnés. L’association avec un autre

médicament qui cause ou aggrave une acné majore ce risque.


Fiche E3d













panitumumab ;








valproïque ;







− etc.


L’acide valproïque expose à des troubles extrapyramidaux. L’association


















l’amlodipine ;



la chloro quine ;

− etc.


d’acide valproïque

• Aspirine : surdose d’acide valproïque

L’aspirine augmente les concentrations plasmatiques d’acide


• Clobazam : surdose d’acide valproïque

Le clobazam augmente les concentrations plasmatiques d’acide


• Guanfacine : surdose d’acide valproïque

La guanfacine augmente les concentrations plasmatiques d’acide


◾ Diminution de l’efficacité de l’acide valproïque

• Antibiotiques carbapénèmes et monobactames :

effets de l’acide valproïque diminués

L’aztréonam, le doripénem, l’ertapénem, l’imipénem et le méropénem

diminuent les concentrations plasmatiques d’acide valproïque.



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D’autre part, les carbapénèmes abaissent le seuil de convulsion.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut choisir d’autres antibiotiques

si possible, et sinon assurer une surveillance

clinique, un dosage plasmatique et une adaptation éventuelle

de la posologie de l’acide valproïque pendant le traitement

anti biotique et à son arrêt.

• Acarbose : effets de l’acide valproïque diminués


• Éthinylestradiol : effets de l’acide valproïque

diminués


• Méfloquine : effets de l’acide valproïque diminués


paludisme”

◾ Médicaments dont les concentrations

plasmatiques augmentent avec l’acide valproïque

• Nimodipine : effets augmentés par l’acide valproïque

Une augmentation de l’effet hypo tenseur de la nimodipine a été

observée, en rapport avec une augmentation des concentrations

plasmatiques par diminution du métabo lisme de la nimodipine

par l’acide valproïque.

• Zidovudine : effets augmentés par l’acide valproïque

Une augmentation des effets indésirables hémato logiques de

la zidovudine a été observée en rapport avec une augmentation

des concentrations plasmatiques de zidovudine, par diminution

de son métabo lisme par l’acide valproïque.


des patients à la recherche d’une anémie en cas d’association

de la zidovudine avec l’acide valproïque.

◾ Associations d’antiépileptiques avec l’acide

valproïque


augmenté
















clinique et des dosages de l’ammoniémie doivent être

assurés en début de traitement et en cas de sym ptômes évocateurs.







• Acide valproïque + phénytoïne : fluctuation de l’effet

de la phénytoïne




cliniques.

• Acide valproïque + rufinamide : effets du rufinamide

augmentés

Une augmentation des concentrations plasmatiques de rufinamide

est observée.

• Acide valproïque ou valpromide + carbamazépine :





◾ Et aussi



convulsion”

• Les médicaments qui modifient l’absorption digestive

des anti épileptiques

+ Lire la section “Des médicaments modifient l’absorption

digestive des anti épileptiques”


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augmenté

L’association du topiramate avec l’acide valproïque augmente


ammoniémie, généralement attribuées à l’acide valproïque.



topiramate à l’acide valproïque jusque-là bien toléré.







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Substances - adénosine

adénosine



L’adénosine est un nucléoside avec un effet vasodilatateur périphérique

et un effet anti ary thmique.

C’est un anti ary thmique utilisé par voie intra veineuse dans les

tachycardies jonctionnelles. Elle ralentit la conduction à travers

le nœud auriculoventriculaire.

L’adénosine est un vasodilatateur puissant au niveau de la plupart

des lits vasculaires, à l’exception des artérioles rénales afférentes

et des veines hépatiques où elle provoque une vasoconstriction.

Son effet vasodilatateur coronarien est utilisé pour des scintigraphies

de perfusion myo cardique quand l’épreuve d’effort n’est

pas appropriée.

Après administration intra veineuse, la demi-vie d’élimination

plasmatique de l’adénosine dure moins de 10 secondes.

Le profil d’effets indésirables de l’adénosine est principalement

constitué de :

• céphalées, anxiété, douleurs thoraciques, dyspnées, flushs,

nausées ;

• broncho spasmes ;

• hypo tensions artérielles ;

• troubles cardiaques : troubles du ry thme cardiaque dont des

torsades de pointes, bradycardies, blocs auriculoventriculaires,

blocs de branche, pauses ventriculaires prolongées, infarctus

du myo carde ;

• etc.

Les effets indésirables de l’adénosine durent généralement

moins d’une minute du fait de sa courte demi-vie d’élimination

plasmatique.

Le dipyridamole augmente les effets de l’adénosine, d’où un risque

de bradycardie et de pauses ventriculaires prolongées.

La caféine et la théophylline ont un effet antagoniste sur les

récepteurs cellulaires de l’adénosine et sont susceptibles d’in hiber

l’action de l’adénosine.

Pour les inter actions liées à l’effet ary thmogène des anti arythmiques

:

+ Lire la section “Interactions liées à l’effet ary thmogène des

anti ary thmiques”

Pour les inter actions liées aux troubles de la conduction induits

par les anti ary thmiques :



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Substances - aflibercept intra veineux

aflibercept intra veineux



L’aflibercept est un anti tumoral avec un effet anti -VEGF (facteur de

croissance de l’endo thélium vasculaire), impliqué dans l’angiogenèse.

L’aflibercept est utilisé par voie intra veineuse dans certains cancers

et par voie intra vitréenne dans la DMLA.

◾ Éléments du métabo lisme de l’aflibercept

L’aflibercept est une protéine. Il est métabolisé comme les

autres protéines par hydro lyse peptidique, et donc peu

susceptible de donner lieu à des inter actions médicamenteuses


Sa demi-vie d’élimination plasmatique est d’environ 6 jours après

une administration intra veineuse d’une dose supérieure à 2 mg/kg.

◾ Profil d’effets indésirables de l’aflibercept

Le profil d’effets indésirables de l’aflibercept est principalement

constitué de :

• effets indésirables communs des anti -VEGF. Les anti -VEGF, agissant


(VEGF), freinent la formation de vaisseaux sanguins, c’est-à-dire

l’angio genèse. L’effet anti -VEGF expose à des :

• thrombo ses veineuses et artérielles dont des troubles ischémiques

cardiaques, des infarctus du myo carde, des accidents

vasculaires cérébraux, des colites ischémiques et des embolies

pulmonaires ;

• hyper tensions artérielles dont des leucoencéphalo pathies postérieures

réversibles (alias encéphalo pathies hyper tensives) ;

• hémorragies ;

• troubles de la fonction ventriculaire gauche ;

• perforations digestives voire fistules ;

• érythrodysesthésies palmoplantaires ;

• troubles de la cicatrisation ;

• dysphonies ;

• protéinuries ;

• ostéonécroses de la mâchoire ;

• etc.

L’aflibercept par voie intra vitréenne expose à un risque accru

d’accident vasculaire cérébral et probablement de thrombo ses

veineuses.

En raison de son effet anti -angio genèse, l’aflibercept expose à

une diminution de la fertilité par in hibition de l’ovulation, à des

troubles du développement placentaire, embryo nnaire et fœtal.

◾ Prévoir des additions d’effets indésirables

Mieux vaut connaître le profil d’effets indésirables de l’aflibercept

pour surveiller l’apparition d’éventuelles inter actions.

• Addition de troubles de la cicatrisation

L’aflibercept expose à des troubles de la cicatrisation. Son association














− etc.














− etc.

MESURE À PRENDRE. En cas de chirurgie, mieux vaut

prendre en compte le risque de retard de cicatrisation

avant de commencer l’aflibercept.

• Addition d’hémorragies

L’aflibercept expose à des hémorragies. Son association avec un




:










− etc.

• Addition de thrombo ses veineuses et artérielles

L’aflibercept expose à des thrombo ses veineuses et artérielles

dont des accidents vasculaires cérébraux, des infarctus du myocarde,

des embolies pulmonaires et des colites ischémiques. Son

association avec un médicament ayant cet effet majore le risque.



principalement :




















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Substances - aflibercept intra veineux


le pomalidomide ;







l’anémie ;




− etc.

• Addition d’hyper tensions artérielles

L’aflibercept expose à des hyper tensions artérielles. Son association



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Substances - agomélatine

agomélatine



L’agomélatine est un agoniste des récepteurs de la mélatonine, et

dans une moindre mesure, un antagoniste de certains récepteurs

de la sérotonine. Sa balance bénéfices-risques est défavorable.

◾ Éléments du métabo lisme de l’agomélatine

L’agomélatine est rapidement métabolisée, principalement

par l’iso enzyme CYP 1A2 du cyto chrome P450. Elle est éliminée

par le rein sous forme inactive. Sa demi-vie d’élimination

plasmatique est d’environ 1 heure à 2 heures.

◾ Profil d’effets indésirables de l’agomélatine

Le profil d’effets indésirables de l’agomélatine est constitué

principalement de :

• hépatites et pancréatites ;

• suicides, agressions, irritabilités, cauchemars ;

• convulsions, acouphènes, tremblements, sensations vertigineuses,

syndromes des jambes sans repos ;

• rhabdomyo lyses, crampes, myalgies ;

• réactions cutanées graves dont des syndromes de Stevens-Johnson

;


• troubles du ry thme cardiaque et allongements de l’intervalle QT ;

• etc.

Des cancers ont été mis en évidence chez des animaux.

◾ Inhibiteurs de l’iso enzyme CYP 1A2 du cytochrome

P450 : effets de l’agomélatine augmentés

L’agomélatine est métabolisée par l’iso enzyme CYP 1A2 du cytochrome

P450. Les in hibiteurs de l’iso enzyme CYP 1A2 du cytochrome

P450 exposent à une accumulation d’agomélatine et une




principalement :









− etc.

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Substances - alemtuzumab

alemtuzumab 2018


→ “Patients atteints de sclérose en plaques”

L’alemtuzumab administré par voie intra veineuse est un immunodépresseur,

un anti corps monoclonal anti lymphocytaire. Il se fixe

sur une glyco protéine dite CD52 située notamment à la surface

des lymphocytes B et T, provoquant ainsi leur destruction.

◾ Éléments du métabo lisme de l’alemtuzumab

L’alemtuzumab est une protéine. Il est métabolisé comme

les autres protéines par hydro lyse peptidique, et donc peu


d’ordre pharmacocinétique. Sa demi-vie d’élimination plasmatique

est d’environ 4 jours à 5 jours.

◾ Profil d’effets indésirables de l’alemtuzumab

Le profil d’effets indésirables de l’alemtuzumab est principalement

constitué de :













lymphomes ;



• etc.

Et aussi :

• troubles thyroïdiens : hypo thyroïdies, hyper thyroïdies, maladie

de Basedow ;

• troubles auto-immuns : purpura thrombo pénique, néphropathies,

cyto pénies ;

• hypo calcémies ;

• douleurs articulaires ;


• effets indésirables communs des anti corps monoclonaux. Les

anti corps monoclonaux ont la structure d’une immuno globuline

et interfèrent avec le système immunitaire de façon variable

selon notamment la taille (IgG complète ou limitée au fragment

Fab) et la structure de la chaîne polypeptidique (parenté plus

ou moins proche avec les immuno globulines humaines). Ils

exposent à des :

• augmentations des infections ; des leucoencéphalo pathies

multifocales progressives (alias encéphalo pathies à virus

JC) sont rapportées avec certains anti corps monoclonaux ;

• syndromes de libération de cyto kines par des lymphocytes

activés au cours de la perfusion, c’est-à-dire l’association d’un

syndrome inflammatoire avec hypo tension artérielle, fièvre,

frissons, et aussi éruptions cutanées, voire broncho spasmes,

œdèmes pulmonaires et troubles cardiaques (les sym ptômes

sont proches de ceux d’une réaction anaphylactique mais le

mécanisme n’est pas allergique) ;

• réactions anaphylactiques graves ;

• troubles auto-immuns rarement ;

• etc.


L’alemtuzumab a un effet immuno dépresseur. Son association

avec un autre médicament immuno dépresseur majore ce risque.



lymphome.


:



pomalidomide ;




















le védolizumab ;


: le bélimumab ;




;




− etc.


intense :








− etc.




médicamenteuses”



immunitaire.






UNIVERSITE PARIS V



Substances - alemtuzumab










extérieurs.












− etc.


L’alemtuzumab est hypo calcémiant. Son association avec un autre

médicament hypo calcémiant majore ce risque.




pirétanide ;













− etc.



− etc.

Les médicaments qui causent ou aggravent des hyper thyroïdies





− un anti viral : l’interféron alfa (pégylé ou non) ;

− etc.


Mieux vaut connaître le profil d’effets indésirables pour surveiller

l’apparition d’éventuelles inter actions de l’alemtuzumab, faute de

données spécifiques.


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◾ Addition de risques de troubles thyroïdiens

L’association de l’alemtuzumab avec un autre médicament exposant

à des troubles thyroïdiens (hypo thyroïdie ou hyper thyroïdie)

majore ce risque.

















le pasiréotide ;




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Substances - aliskirène

aliskirène



Pour mémoire l’aliskirène est un in hibiteur de la rénine. Il in hibe

la conversion de l’angio tensinogène en angio tensine 1 et in hibe

ainsi la formation d’angio tensine 2 et d’aldostérone.

◾ Éléments du métabo lisme de l’aliskirène

L’aliskirène est peu absorbé par voie orale. La biodisponibilité

est d’environ 2,5 %. Environ 25 % de la dose absorbée

est excrétée dans les urines sous forme inchangée.

L’aliskirène est un substrat de l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome

P450 mais le métabo lisme paraît très faible. L’aliskirène est un

substrat de la glyco protéine P.


à 40 heures.

◾ Profil d’effets indésirables de l’aliskirène

Le profil d’effets indésirables de l’aliskirène est principalement

constitué de :

• troubles digestifs dose-dépendants : dia rrhées, douleurs abdominales,

reflux gastroœsophagiens ;


• céphalées, sensations vertigineuses, fatigues ;

• douleurs dorsales ;

• toux ;


• hyper uricémies, gouttes ;

• lithiases rénales ;

• angiœdèmes ;

• crises convulsives ;



• anémies dose-dépendantes ;

• etc.

Les médicaments agissant directement sur le système rénine-angiotensine

ont des effets indésirables fœtaux bien établis au cours des

deux derniers trimestres de la grossesse : hypo tensions artérielles,

anuries, insuffisances rénales, oligoamnios, morts fœtales.

◾ Addition de risques d’insuffisance rénale

Pour mémoire l’aliskirène expose à un risque d’insuffisance rénale.


rénale qui exposent à une addition d’effets rénaux.



Pour mémoire l’aliskirène expose à des reflux gastro-œsophagiens.

L’association avec un autre médicament qui expose au même effet

indésirable majore ce risque.










le dulaglutide ;


;
















;




prométhazine ;


ou de tropicamide ;












− etc.


◾ Addition d’effets hyper uricémiants

Pour mémoire l’aliskirène expose à un risque d’hyper uricémie.

L’association avec un autre médicament hyper uricémiant augmente

ce risque.

+ Lire la fiche B1 “Hyperuricémies médicamenteuses”


Pour mémoire l’utilisation de l’aliskirène expose à un risque

d’hyper kalié mie. L’association avec un autre médicament hyper -

kalié miant augmente ce risque.


◾ Médicaments abaissant le seuil de convulsion

Pour mémoire l’aliskirène expose à des convulsions. L’association

avec un autre médicament qui abaisse le seuil de convulsion

augmente ce risque.

L’aliskirène s’oppose aux effets des traitements anti épileptiques.


médicamenteuses”



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Substances - aliskirène


L’aliskirène est métabolisé en partie par l’iso enzyme CYP 3A4 du

cyto chrome P450. Le kétoconazole et l’itraconazole, des in hibiteurs

puissants de l’iso enzyme CYP 3A4 et de la glyco protéine P,

augmentent la biodisponibilité de l’aliskirène. On ne connaît pas

les effets d’autres in hibiteurs de l’iso enzyme CYP 3A4.



On peut en déduire que les inducteurs enzymatiques exposent à

une augmentation de l’élimination de l’aliskirène et une diminution

de son efficacité avec à l’inverse une augmentation de ses effets

à l’arrêt de l’inducteur.


La ciclosporine, la quinidine, le vérapamil, des in hibiteurs puissants

de la glyco protéine P, augmentent la biodisponibilité de l’aliskirène

et ses effets indésirables. Il en est de même de l’atorvastatine, etc.



ciclosporine, la quinidine ou le vérapamil avec l’aliskirène.

Quand l’aliskirène est associé avec un autre in hibiteur de

la glyco protéine P, une surveillance particulière est justifiée.

◾ Et aussi

On peut déduire des inter actions connues des autres médicaments

agissant sur le système rénine-angio tensine tels les IEC et les

sartans, que pour mémoire l’aliskirène expose à :

• des aggravations d’angiœdèmes et de réactions d’hyper sensibilité

d’autres origines par exemple des médicaments ou des désensibilisations

du venin d’hyménoptère ;

• un antagonisme de l’effet des époétines, car l’aliskirène cause

des anémies dose-dépendantes.


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Substances - allopurinol

allopurinol



L’allopurinol est un analogue des bases puriques. C’est un in hibiteur

de la xanthine oxydase, une enzyme de la dégradation des purines.

Il diminue la formation d’acide urique et donc la concentration

d’acide urique dans le plasma et les urines. L’allopurinol cause

la mobilisation et l’élimination des dépôts d’urate. Il est utilisé

par voie orale.

◾ Éléments du métabo lisme de l’allopurinol

La demi-vie d’élimination plasmatique de l’allopurinol est

d’environ 1 à 2 heures. Son principal métabolite est l’oxipurinol,

qui est aussi un in hibiteur de la xanthine oxydase et dont

la demi-vie d’élimination est d’environ 15 heures voire plus,

surtout en cas d’insuffisance rénale.

L’élimination de l’allopurinol et de l’oxipurinol se fait dans les

urines. Il existe une réabsorption tubulaire de l’oxipurinol.

◾ Profil d’effets indésirables de l’allopurinol

Le profil d’effets indésirables de l’allopurinol est principalement

constitué de :

• éruptions cutanées dont des syndromes de Stevens-Johnson


• autres manifestations d’hyper sensibilité telles que fièvres, adénopathies,

leucopénies, éosinophilies, arthralgies, vascularites

à l’origine de troubles hépatiques et rénaux, pneumo pathies

interstitielles ;


• atteintes des lignées sanguines : thrombo pénies, aplasies,

agranulocyto ses et anémies hémolytiques ;

• crises de goutte en début de traitement ;

• rares paresthésies, neuro pathies périphériques, alopécies,

gynéco masties, hyper tensions artérielles, troubles du goût,

nausées, vomissements, douleurs abdominales, dia rrhées,

céphalées, malaises, sensations vertigineuses, troubles visuels ;

• dépôts urinaires de xanthine en cas de production d’acide urique

très importante en cas de traitement par cyto toxique par exemple.

• etc.

◾ Médicaments néphrotoxiques : surdose

d’allopurinol

L’allopurinol est éliminé par voie rénale. Une diminution de la

fonction rénale produit une accumulation d’allopurinol et de

son métabolite actif l’oxypurinol avec augmentation des effets

indésirables.







































l’oxaliplatine ;














− etc.









secondaires







◾ Azathioprine, mercaptopurine : aplasies

médullaires

Le métabo lisme de l’azathioprine et de la mercaptopurine passe

par une xanthine oxydase in hibée par l’allopurinol. L’accumulation

d’azathioprine et de mercaptopurine expose à des effets indésirables

dose-dépendants mortels, notamment des aplasies médullaires.



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Substances - allopurinol

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut ne pas associer l’allopurinol

avec l’azathioprine ou la mercaptopurine. Quand

cette association est néanmoins réalisée, une diminution

des doses du cyto toxique et une surveillance hémato logique

soigneuse sont à assurer.

◾ Vidarabine : troubles neuro logiques

L’allopurinol in hibe la xanthine oxydase qui métabolise la vidarabine.

L’association de l’allopurinol avec la vidarabine expose à

des effets indésirables neuro logiques, tremblements, confusions,

par diminution du métabo lisme de la vidarabine.


vidarabine avec l’allopurinol.

◾ Amoxicilline, ampicilline : éruptions cutanées

plus fréquentes

L’association de l’allopurinol avec l’amoxicilline ou l’ampicilline

expose à une fréquence 2 à 3 fois plus élevée d’éruptions cutanées

que sous amoxicilline seule ou sous allopurinol seul. Le mécanisme

n’est pas connu. On ne sait pas si cette inter action existe

avec d’autres pénicillines.


avec l’amoxicilline ni avec l’ampicilline. Si le

traitement anti biotique est justifié, il est préférable d’arrêter

momentanément l’allopurinol. Quand une éruption cutanée

apparaît avec l’association allopurinol + amoxicilline ou ampicilline,

il est difficile de discerner quel médicament est à l’origine de

l’éruption et de décider lequel réintroduire ensuite.

◾ Augmentation des concentrations de divers

médicaments

L’allopurinol augmente les concentrations plasmatiques de divers

médicaments et expose à l’apparition de leurs effets indésirables

dose-dépendants, notamment : la didanosine, la ciclosporine, la

théophylline, la phénytoïne.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut éviter d’associer l’allopurinol

avec un de ces médicaments, dont les effets

indésirables dose-dépendants sont souvent sévères. Quand

cette association est néanmoins réalisée, une surveillance étroite

est à assurer.

◾ Antivitamine K : hémorragies

L’association de l’allopurinol avec un anti vitamine K expose à

des saignements.

◾ IEC et diurétiques thiazidiques : surdose

d’allopurinol

Les IEC et les diurétiques thiazidiques augmentent le risque de

réactions d’hyper sensibilité, et peut-être d’autres effets indésirables

liés à l’allopurinol, en particulier en cas d’insuffisance rénale.

+ Lire la section “Médicaments néphrotoxiques : surdose

d’allopurinol”


• Addition de risques d’agranulocyto se

Les conséquences cliniques des agranulocyto ses conduisent, par

prudence, à éviter d’associer l’allopurinol avec un médicament

ayant des effets indésirables hémato logiques analogues :


médicamenteuses”


Stevens-Johnson

L’allopurinol expose à des syndromes de Lyell et de Stevens-Johnson.

L’association avec un médicament ayant cet effet majore ce

risque.


Fiche E3c





;


la phénytoïne ;



et le sulindac ;




le voriconazole ;

− etc.

◾ Pyrazinamide : aggravation de l’hyper uricémie

L’allopurinol aggrave l’hyper uricémie causée par le pyrazinamide.

En in hibant la xanthine oxydase, il produit une accumulation du

métabolite à l’origine de l’hyper uricémie.


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◾ Fluorouracil et cyto toxiques voisins : efficacité

réduite par l’allopurinol

Une diminution de l’efficacité du fluoro uracil et de la capécitabine

a été observée avec l’allopurinol.


avec le fluoro uracil ou la capécitabine.



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Substances - alprostadil

alprostadil



L’alprostadil, alias prostaglandine E1, est un vasodilatateur,

in hibiteur de l’agrégation plaquettaire, administré par voie intracaverneuse

ou intra -urétrale.

◾ Éléments du métabo lisme de l’alprostadil

L’alprostadil passe en partie dans la circulation générale

après administration intra caverneuse ou intra -urétrale. Il est

rapidement métabolisé par oxydation au moment du passage

dans la circulation pulmonaire. Il est éliminé dans les urines sous

forme de métabolites inactifs.

◾ Profil d’effets indésirables de l’alprostadil

Le profil d’effets indésirables de l’alprostadil est principalement

constitué de :

• réactions locales : douleurs péniennes pendant l’érection,

priapismes, fibroses du pénis, nodules fibrotiques, hématomes,

ecchymoses ;

• céphalées, rougeurs du visage ;

• troubles cardio vasculaires : hypo tensions artérielles, troubles

du ry thme cardiaque ;

• dia rrhées ;

• rares atteintes cutanées ;

• etc.


L’alprostadil expose à des hypo tensions artérielles. L’association

















autonome) ;




nerveux autonome) ;

− etc.










− le minoxidil ;

− etc.































− le diazoxide

− etc.














baclofène ;



valsartan ;






− etc.



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Substances - alprostadil








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Substances - amantadine

amantadine



L’amantadine est un agoniste dopaminergique faible ayant un effet

atropinique. Son activité anti parkinsonienne est faible. Elle est

principalement éliminée sous forme inchangée dans les urines par

filtration glomérulaire et excrétion tubulaire (via un transporteur

de cations organisques).

Ses effets indésirables sont principalement dose-dépendants et

liés à son activité atropinique et à son activité dopaminergique.

Un livedo reticularis et des œdèmes des membres inférieurs sont

liés à un effet vasodilatateur de l’amantadine. Des convulsions

sont aussi rapportées.




Il y a addition d’effets atropiniques, lors de l’association de l’amantadine

avec un autre médicament atropinique.



L’amantadine expose à des convulsions. L’association avec un autre

médicament qui abaisse le seuil de convulsion augmente ce risque.


médicamenteuses”

• Mémantine : addition d’effets neuro psychiques

La mémantine (commercialisée pour la maladie d’Alzheimer), un

dérivé de l’amantadine, semble susceptible d’augmenter le risque

d’effets indésirables de l’amantadine.

• Médicaments néphrotoxiques, médicaments éliminés

par excrétion tubulaire : diminution de l’élimination

rénale de l’amantadine


rénale qui exposent à une diminution de l’excrétion rénale de

l’amantadine.


• Et aussi

Des médicaments exposent à des troubles extrapyramidaux.


extrapyramidaux”

Addition d’effets sédatifs.


Associations d’antiparkinsoniens.


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Substances - amiodarone ou dronédarone

amiodarone ou dronédarone



Selon des propriétés étudiées in vitro, on situe l’amiodarone dans

la classe III des anti ary thmiques.

La dronédarone est chimiquement proche de l’amiodarone, mais

ne contient pas d’iode.

Toutes deux exposent aux risques généraux d’interactions des

anti ary thmiques.

+ Lire la section “Des médicaments causent des fibrillations

auriculaires”

+ Lire la section “Les médicaments anti ary thmiques”

Elles exposent aussi à de nombreuses inter actions, en particulier


◾ Éléments du métabo lisme de l’amiodarone et de

la dronédarone

L’amiodarone est métabolisée par les iso enzymes CYP 3A4

et CYP 2C8 du cyto chrome P450. Elle est sensible aux in hibiteurs

et aux inducteurs de ces iso enzymes.

Par ailleurs, l’amiodarone est un in hibiteur d’iso enzymes du

cyto chrome P450, dont CYP 3A4 et CYP 2D6, et un in hibiteur de

la glyco protéine P. Elle diminue le métabo lisme de nombreux

médicaments dont la surdose est néfaste.

L’amiodarone a une demi-vie d’élimination plasmatique très

longue, de l’ordre de 20 jours à 100 jours avec une grande variation

interindividuelle. Elle s’accumule dans de nombreux tissus,

notamment les muscles et les graisses. Ses effets s’exercent

pendant plusieurs mois après l’arrêt de sa prise.

La dronédarone est largement métabolisée, surtout par l’iso enzyme


Par ailleurs, la dronédarone est un in hibiteur des iso enzymes

CYP 3A4 et CYP 2D6 du cyto chrome P450 et de la glyco protéine P.

La dronédarone est aussi un in hibiteur des transporteurs d’anions

organiques (OAT et OATP) et des cations organiques (OCT). Son

profil d’interactions est moins bien connu que celui de l’amiodarone.

La demi-vie d’élimination plasmatique de la dronédarone est

d’environ 25 heures à 30 heures.

◾ Profil d’effets indésirables de l’amiodarone et de

la dronédarone

Le profil d’effets indésirables de l’amiodarone est principalement

constitué de :

• bradycardies, arrêts sinusaux et troubles de la conduction ;


troubles du ry thme ventriculaire et rares torsades de pointes ;


• hypo thyroïdies ou hyper thyroïdies liées à la présence d’iode

dans la molécule d’amiodarone ;

• pneumo pathies interstitielles et fibroses pulmonaires ;

• dépôts cornéens, blépharospasmes, névrites optiques ;

• photosensibilités, colorations bleu-gris de la peau, syndromes

de Stevens-Johnson et syndromes de Lyell ;

• hyper tensions intra crâniennes bénignes, neuro pathies périphériques,

paresthésies, myo pathies, ataxies, tremblements ou

autres sym ptômes extrapyramidaux, sensations vertigineuses,

cauchemars, céphalées, insomnies, fatigues ;

• hépatites et cirrhoses ;

• anémies hémolytiques, aplasies médullaires ;

• nausées, vomissements, goûts métalliques ;

• épididymites ;

• etc.

Le profil d’effets indésirables de la dronédarone semble proche

de celui de l’amiodarone mais qualitativement différent : plus

de troubles digestifs et probablement hépatiques mais moins

de troubles thyroïdiens, de troubles neuro logiques. Il est moins

connu du fait du plus faible recul d’utilisation.

Un essai clinique dans la fibrillation auriculaire permanente versus

placebo a été arrêté du fait d’un excès de mortalité et d’événements

cardio vasculaires sous dronédarone (notamment les accidents

vasculaires cérébraux et les insuffisances cardiaques).

◾ Augmentation de la concentration plasmatique


L’amiodarone et la dronédarone sont des in hibiteurs d’iso enzymes

du cyto chrome P450, dont CYP 3A4 et CYP 2D6, et diminuent donc

l’élimination de nombreux médicaments dont la surdose est néfaste.


L’amiodarone et la dronédarone sont des in hibiteurs de la glycoprotéine

P. Lorsque l’activité de la glyco protéine P est in hibée, une


substrats est prévisible par augmentation de l’absorption intestinale

ou diminution de l’élimination rénale ou hépatique. Des signes de

surdose de ces médicaments surviennent alors parfois.


La dronédarone est un in hibiteur des transporteurs d’anions

organiques (OAT et OATP) et de cations organiques (OCT), ce qui

expose à une accumulation des médicaments éliminés via ces

transporteurs.



La stabilisation des concentrations plasmatiques de l’amiodarone

se fait sur plusieurs mois. Les concentrations plasmatiques du

médicament associé évoluent sur plusieurs mois après l’introduction

de l’amiodarone et après son arrêt.

• Antivitamine K et dabigatran : effet anti coagulant

augmenté

L’association de l’amiodarone ou de la dronédarone avec un antivitamine

K ou avec le dabigatran expose à une augmentation de

l’effet anti coagulant et du risque hémorragique.

MESURE À PRENDRE. Si l’association anti vitamine K +

amiodarone ou dronédarone est réalisée, mieux vaut

informer le patient de surveiller l’INR de près pendant le

traitement par l’amiodarone, et pendant plusieurs mois après son

arrêt. L’absence de test de surveillance de l’effet anti coagulant du

dabigatran rend son utilisation impossible dans cette situation.

• Ciclosporine, tacrolimus, sirolimus : effets augmentés

par l’amiodarone et la dronédarone

L’amiodarone et la dronédarone augmentent les concentrations

plasmatiques de ciclosporine, du tacrolimus et du sirolimus, et

leurs effets indésirables, notamment l’insuffisance rénale.

MESURE À PRENDRE. Si l’association ciclosporine ou

tacrolimus avec amiodarone ou dronédarone est réalisée,

il vaut mieux informer le patient d’assurer une surveillance

prolongée de la fonction rénale et de la ciclosporinémie, jusqu’à

plusieurs mois après l’arrêt de l’amiodarone.

• Digoxine : effets augmentés par l’amiodarone et la

dronédarone

L’amiodarone et la dronédarone augmentent la digoxinémie, par

diminution de l’élimination de la digoxine du fait d’une in hibition




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Des risques de bradycardie excessive et de troubles de la conduction

auriculoventriculaire sont liés à l’addition des effets bradycardisants

de l’amiodarone et de la digoxine.


MESURE À PRENDRE. Si l’association digoxine + amiodarone

ou dronédarone est réalisée, mieux vaut informer

le patient d’assurer une surveillance clinique à la recherche

de signes de surdose en digoxine et éventuellement des concentrations

plasmatiques de digoxine, prolongée pendant plusieurs

mois après l’arrêt de l’amiodarone.

• Phénytoïne : effets augmentés par l’amiodarone

L’amiodarone augmente les concentrations plasmatiques de phénytoïne,

avec des signes de surdose, en particulier neuro logiques,

par diminution du métabo lisme hépatique de la phénytoïne.

D’autre part, du fait de son effet inducteur enzymatique, la phénytoïne

diminue les concentrations plasmatiques de l’amiodarone et

de la dronédarone.


MESURE À PRENDRE. Si l’association phénytoïne + amiodarone

est réalisée, mieux vaut informer le patient et

assurer une surveillance clinique et éventuellement des

concentrations plasmatiques de phénytoïne, prolongée plusieurs

mois après l’arrêt de l’amiodarone.

• Simvastatine : effets augmentés par l’amiodarone et

la dronédarone

L’amiodarone et la dronédarone exposent à un risque d’augmentation

des concentrations plasmatiques de simva statine par

in hibition de son métabo lisme, avec augmentation de ses effets

dose-dépendants, notamment les rhabdomyo lyses. L’amiodarone

expose aussi à un risque d’hypo thyroïdie, elle-même facteur de

risque de rhabdomyo lyse sous statine.

MESURE À PRENDRE. Le risque semble moindre avec la

prava statine qui apparaît un meilleur choix.

• Éplérénone : effets augmentés par l’amiodarone

L’amiodarone expose à un risque d’augmentation des concentrations

plasmatiques d’éplérénone par in hibition de son métabo lisme

par l’iso enzyme CYP 3A4, et ainsi d’effets indésirables dose-dépendants,

notamment les hyper kalié mies.

• Flécaïnide : effets augmentés par l’amiodarone

L’amiodarone augmente les concentrations plasmatiques du

flécaïnide par in hibition de l’iso enzyme CYP 2D6.

◾ Diminution des effets d’autres médicaments

• Agalsidase alfa et agalsidase bêta

L’amiodarone in hibe l’activité intra cellulaire de l’alpha galactosidase

et s’oppose aux effets de l’agalsidase alfa ou agalsidase bêta dans

la maladie de Fabry.

◾ Augmentation des effets de l’amiodarone et de la

dronédarone par les in hibiteurs de l’iso enzyme

CYP 3A4


P450 diminuent le métabo lisme de l’amiodarone et de la dronédarone,

et exposent au risque d’accumulation et d’augmentation




principalement :








l’isavuconazole ;











l’idélalisib ;





le fosaprépitant ;





− etc.

◾ Diminution des effets de l’amiodarone et de la

dronédarone

• Amiodarone et dronédarone : sensibles aux inducteurs

enzymatiques


l’amiodarone et de la dronédarone et donc leur vitesse d’élimination.

À l’inverse, l’arrêt d’un inducteur expose à une surdose.














− etc.




MESURE À PRENDRE. Si une telle association est choisie,

mieux vaut informer le patient et prolonger la surveillance,

du fait de la longue demi-vie de l’amiodarone. De plus,

l’induction enzymatique se développe lentement et peut mettre 2



est arrêté. L’arrêt de l’inducteur enzymatique expose à une surdose

d’amiodarone. En cas d’association déjà existante, mieux vaut ne

pas cesser sans surveillance l’inducteur, mais adapter la dose

d’amiodarone ou de dronédarone en assurant une surveillance

particulière.

• L’orlistat diminue l’absorption de l’amiodarone

L’orlistat diminue l’absorption digestive de nombreux médicaments,

dont l’amiodarone.



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• Addition de risques de bradycardie

L’amiodarone et la dronédarone sont bradycardisantes. Les associer



MESURE À PRENDRE. Si une telle association est choisie

malgré les risques, il vaut mieux informer le patient et

assurer une surveillance prolongée, clinique et par

l’électrocardio gramme.

• Addition de risques d’allongements de l’intervalle QT

de l’électrocardio gramme

L’amiodarone et la dronédarone exposent à des allongements de

l’intervalle QT de l’électrocardio gramme. Les associer avec un











;






la spiramycine ;






;


− etc.

• Addition de risques de troubles de la conduction

L’amiodarone et la dronédarone exposent à des troubles de la

conduction. Les associer avec un autre médicament ayant cet
















− la digoxine ;


vérapamil ;


− etc.


L’amiodarone et la dronédarone exposent à des insuffisances

cardiaques. Ce risque s’ajoute à celui d’autres médicaments qui

exposent à cet effet indésirable. Ces médicaments sont ceux qui

diminuent la contractilité du myo carde ou altèrent la fonction

cardiaque quel que soit le mécanisme, mais aussi ceux qui augmentent

le travail cardiaque : ceux qui causent une rétention d’eau

et de sodium, une tachycardie ou une hyper tension artérielle.












le flécaïnide ;





vérapamil ;

− etc.



myo cardique.





















mémantine ;








− etc.









− les opioïdes ;





rosiglitazone ;




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;


;








− etc.





− la caféine ;










la naphazoline ;









− etc.




















;






la sibutramine ;



(IMAO) ;




− etc.




− les triptans ;


















− etc.


sodium


• Lithium : troubles thyroïdiens, troubles cardiaques

Addition d’effets indésirables thyroïdiens (hypo thyroïdie ou hyper -

thyroïdie) et d’effets indésirables cardiaques.


la TSH.

MESURE À PRENDRE. Si l’association lithium + amiodarone

est réalisée, mieux vaut informer le patient et assurer

une surveillance prolongée, clinique et par dosage de


L’amiodarone est photosensibilisante. Son association avec un

autre médicament photosensibilisant majore le risque.











;







notamment ;

− etc.


L’amiodarone expose à des neuro pathies périphériques. Ce risque

est majoré en cas d’association avec un autre médicament ayant

cet effet.






;





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la pentamidine ;

− l’almitrine ;

− etc.



L’amiodarone expose à des neuro pathies optiques. L’associer avec



principalement :



















− etc.


• Addition de risques d’atteinte de la cornée

L’amiodarone expose à des atteintes de la cornée. L’association



Fiche E15b



voie générale.









népafénac ;




bêta bloquants ;


le dorzolamide ;


le ganciclovir ;







− etc.





potassium ;


− etc.


















− etc.

• Addition de risques de pneumo pathie interstitielle

L’amiodarone expose à des pneumo pathies interstitielles, avec une

évolution chronique, lente et insidieuse, parfois fibrosante. Son

association avec un médicament ayant cet effet majore ce risque.












le céritinib ;


lénograstim ;











;


− etc.

• Addition de risques d’hyper thyroïdie

L’amiodarone expose à des hyper thyroïdies. Son association avec








− etc.



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L’amiodarone expose à des troubles du goût. L’association avec









la griséofulvine ;







anti thyroïdien ;

− etc.

• Addition de risques de cauchemar

L’amiodarone expose à des cauchemars. L’association avec un


“Cauchemars médicamenteux”Fiche E19b


:








;



en collyres ;


réserpine ;




− etc.

◾ Addition d’effets indésirables cardiaques


:







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Substances - amoxicilline

amoxicilline






L’amoxicilline est une bêta lactamine, une pénicilline A proche de

l’ampicilline.

◾ Éléments du métabo lisme de l’amoxicilline

L’amoxicilline est surtout éliminée par le rein, sous forme

inchangée par filtration glomérulaire et par excrétion tubulaire.

Une faible partie est métabolisée.

◾ Profil d’effets indésirables de l’amoxicilline

Le profil d’effets indésirables de l’amoxicilline est principalement

constitué de :

• dia rrhées, dont certaines liées à des colites pseudo membraneuses

et à des candidoses, qui sont des effets indésirables communs

aux anti biotiques ;

• réactions d’hyper sensibilité, notamment des urticaires et autres

éruptions cutanées, dont de rares éruptions bulleuses, et aussi

des œdèmes de Quincke et des chocs anaphylactiques ;

• éruptions cutanées maculopapuleuses dont le mécanisme n’est

pas forcément immuno allergique, et plus fréquentes en cas de

mononucléose infectieuse ;

• nausées, vomissements ;

• rares néphrites interstitielles, atteintes hémato logiques et

hépatiques ;

• etc.

Les pénicillines à forte dose allongent le temps de saignement et

diminuent l’agrégation plaquettaire, d’où un risque d’hémorragie

; à très forte dose, elles causent des troubles neuro logiques

centraux, dont des convulsions.

L’acide clavulanique expose à des cholestases et à des hépatites

ce qui fait restreindre son utilisation à des infections probablement

résistantes à l’amoxicilline et pour une durée de moins de

deux semaines.

Les pénicillines ne sont pas tératogènes et elles n’exposent pas

de manière prévisible à des effets indésirables notables.

◾ De rares inter actions médicamenteuses

• Méthotrexate : accumulation, et effets augmentés

par l’amoxicilline

L’amoxicilline cause une diminution de l’excrétion rénale du

méthotrexate. L’accumulation du méthotrexate expose à une

augmentation de ses effets indésirables graves, notamment

hémato logiques.

MESURE À PRENDRE. En pratique, quand un patient prend

du méthotrexate, il vaut mieux ne pas associer l’amoxicilline

et choisir un autre anti biotique. Quand une pénicilline

est jugée nécessaire, l’arrêt momentané du méthotrexate

est à envisager.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut arrêter momentanément

l’allopurinol, quand un traitement par l’amoxicilline est

introduit, de façon à éviter d’imputer à tort une éruption

éventuelle à une allergie à l’amoxicilline.

• Antivitamine K : augmentation de l’INR

De nombreux anti biotiques ont été impliqués dans des saignements

en association avec un anti vitamine K.






l’INR.

• Des médicaments qui diminuent l’élimination rénale

d’amoxicilline


des concentrations plasmatiques d’amoxicilline ont en général

des conséquences cliniques mineures, du fait de la grande marge

théra peutique de l’amoxicilline, cependant les troubles neurologiques

et digestifs sont dose-dépendants.

Les médicaments impliqués sont ceux qui exposent à une diminution

de la fonction rénale, et ceux qui interfèrent au niveau de

l’excrétion tubulaire rénale de l’amoxicilline, tels que le probénécide.


• Antibiotiques, IPP, anti H2 : colites

pseudo membraneuses

L’amoxicilline expose à des colites pseudo membraneuses. L’association


+ Lire la fiche E11a “Colites pseudo membraneuses par

Clostridium difficile d’origine médicamenteuse”

• Contraceptifs estro progestatifs : un faux problème



estro progestatifs. L’effet des anti biotiques à large spectre est mal

étayé. Les quelques études disponibles n’ont pas mis en évidence

d’échec contraceptif attribuable à un anti biotique.




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• Allopurinol : augmentation de la fréquence des éruptions

cutanées

L’association amoxicilline (ou ampicilline) + allopurinol expose

à une fréquence 2 à 3 fois plus élevée d’éruptions cutanées que

sous amoxicilline seule ou sous allopurinol seul. Le mécanisme

n’est pas connu. On ne sait pas si cette inter action existe avec

d’autres pénicillines.



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Substances - amphotéricine B injectable

amphotéricine B injectable



L’amphotéricine B est un anti fongique qui agit principalement

en interférant sur la perméabilité de la membrane cellulaire des

champignons sensibles.

◾ Éléments du métabo lisme de l’amphotéricine B

injectable

L’amphotéricine B injectable est lentement éliminée. La voie

urinaire est une voie mineure d’élimination. La demi-vie

d’élimination plasmatique est d’environ 24 heures. Mais elle atteint

parfois 15 jours en cas d’utilisation à long terme.

◾ Profil d’effets indésirables de l’amphotéricine B

injectable

Le profil d’effets indésirables de l’amphotéricine B injectable


• néphrotoxicités chez la plupart des patients ;

• troubles digestifs : nausées, vomissements, anorexies, dia rrhées ;

• réactions à la perfusion : fièvres, frissons ;

• troubles cardio vasculaires : troubles du ry thme cardiaque, dont

des fibrillations ventriculaires ; hyper tensions et hypo tensions

artérielles ;

• hypo kalié mies, hypo magnésémies, hyper uricémies, néphrocalcinoses

;

• troubles neuro logiques : convulsions, troubles de la vision,

baisses de l’audition, neuro pathies périphériques ;

• anémies ;

• etc.

L’amphotéricine B est un anti fongique à marge théra peutique

étroite, c’est-à-dire que l’écart est faible entre les doses thérapeutiques

et les doses toxiques.

Deux formes lipidiques d’amphotéricine B sont moins néphrotoxiques

que l’amphotéricine B conventionnelle (commercialisée

sous le nom de Fungizone°), ce qui expose de manière plausible

à moins d’interactions médicamenteuses : un complexe phospholipidique

d’amphotéricine B commercialisé sous le nom de

Abelcet° et des liposomes d’amphotéricine B commercialisés sous

le nom de Ambisome°. Mais leurs posologies sont différentes ce

qui expose à des erreurs aux conséquences graves.


L’amphotéricine B injectable est néphrotoxique. L’association avec








































l’oxaliplatine ;














− etc.









secondaires








L’amphotéricine B injectable expose à des hypo kalié mies. L’association









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:







surrénaliennes ;




− etc.


potassium :



− etc.









− la caféine ;

− l’insuline ;

− etc.








− etc.



L’amphotéricine B injectable expose à des convulsions. L’association



Fiche E12a













brusque.






L’amphotéricine B expose à des neuro pathies périphériques. L’association







;






la pentamidine ;

− l’almitrine ;

− etc.


◾ Addition de risques d’anémie

L’amphotéricine B expose à des anémies par diminution de la

production d’érythropoïétine. L’association avec un autre médicament







mécanismes.












le bélatacept ;








− etc.


principalement :


− etc.





− etc.




:








lamotrigine, la primidone, l’acide valproïque, le phéno-



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barbital (notamment par in hibition de la dihydro folate

réductase) ;

− etc.







− etc.




le bicalutamide ;


− etc.





;









la tiopronine ;


la rasburicase ;

− etc.

• Hémorragies



:










− etc.


mécanismes






chroniques ;


;








− etc.

◾ Micafungine : effets de l’amphotéricine B

augmentés

La micafungine augmente les concentrations plasmatiques de l’amphotéricine

B et expose à une augmentation des effets indésirables.


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◾ Antifongiques azolés : antagonisme d’action

Les anti fongiques azolés s’opposent à l’effet de l’amphotéricine B.



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Substances - anakinra

anakinra



L’anakinra est un antagoniste de l’interleukine 1 utilisé par voie

sous-cutanée

◾ Éléments du métabo lisme de l’anakinra

L’anakinra a une demi-vie d’élimination plasmatique

de 4 heures à 6 heures. Il est surtout éliminé dans les urines.

L’insuffisance rénale est donc facteur de surdose.

◾ Profil d’effets indésirables de l’anakinra

Le profil d’effets indésirables de l’anakinra est principalement

constitué de :

• nausées, douleurs abdominales, dia rrhées et céphalées ;

• diminutions de la résistance aux infections ;

• atteintes hémato logiques : neutropénies ;

• augmentations de la fréquence des lymphomes ;

• réactions aux sites d’injections de l’anakinra : érythèmes,

ecchymoses, douleurs, œdèmes ; réactions d’hyper sensibilité ;

anti corps anti -anakinra ;

• etc.


L’anakinra a un effet immuno dépresseur. Les effets indésirables

communs des immuno dépresseurs sont liés à leurs effets sur le

système immunitaire.



lymphome.


:



pomalidomide ;




















le védolizumab ;


: le bélimumab ;




;




− etc.


intense :








− etc.




médicamenteuses”



immunitaire.













extérieurs.












− etc.


L’anakinra expose à des neutropénies. Une addition d’effets indésirables

hémato logiques n’est pas exclue en cas d’association avec

un autre médicament qui expose à des troubles hémato logiques.


médicamenteuses”

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut éviter d’associer l’anakinra

avec un autre médicament ayant une toxicité hématologique.



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Substances - anakinra

◾ Anti-TNF alpha : addition d’effets indésirables

Associer l’anakinra avec un anti -TNF alpha expose davantage à

des infections graves et à des neutropénies.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut ne pas associer l’anakinra

avec un anti -TNF alpha .


L’anakinra est un immuno dépresseur et expose à des infections.

Il s’oppose aux effets des anti -infectieux.

◾ Insuffisance rénale : surdose d’anakinra

Les médicaments qui diminuent l’élimination rénale de l’anakinra

augmentent les effets indésirables de l’anakinra, qui sont pour la

plupart dose-dépendants.


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Substances - apomorphine

apomorphine



L’apomorphine a une similitude structurelle avec la dopamine.

L’apomorphine est métabolisée au niveau hépatique. Il ne semble

pas y avoir d’intervention du cyto chrome P450.

Ses effets indésirables sont principalement dose-dépendants, et

sont liés à son activité dopaminergique.

Les principales inter actions médicamenteuses avec l’apomorphine

sont liées d’une part aux médicaments qui aggravent les troubles

extrapyramidaux et d’autre part à l’addition des effets hypo tenseurs

avec les médicaments du traitement de l’hyper tension artérielle ou

les vasodilatateurs tels que les dérivés nitrés. Des hypo tensions

artérielles sévères et des pertes de connaissance ont été observées

lors de l’association de l’apomorphine avec l’ondansétron.


extrapyramidaux”

Sur l’addition d’effets sédatifs :


Sur les associations d’antiparkinsoniens :


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Substances - aprépitant ou fosaprépitant

aprépitant ou fosaprépitant



L’aprépitant est un antagoniste des récepteurs de la neuro kinine

NK1 de la sub stance P, un neuro médiateur.

L’aprépitant est utilisé par voie orale.

Pour mémoire, le fosaprépitant est un précurseur de l’aprépitant.

Il permet une administration par voie intra veineuse.

◾ Éléments du métabo lisme de l’aprépitant et pour

mémoire du fosaprépitant

L’aprépitant est métabolisé par l’iso enzyme CYP 3A4 du

cyto chrome P450. C’est à la fois un in hibiteur de l’iso enzyme

CYP 3A4 du cyto chrome P450, et un inducteur enzymatique. L’effet

inducteur enzymatique s’installe plus lentement que l’in hibition

enzymatique. Les effets de l’aprépitant sur d’autres médicaments

varient avec le temps. Ainsi, lors de la prise pendant 3 à 4 jours

d’aprépitant, l’exposition aux médicaments substrats de l’isoenzyme

3A4 du cyto chrome P450 augmente, puis, après l’arrêt de

l’aprépitant, l’effet inducteur devient prépondérant.

L’aprépitant expose à de nombreuses inter actions médicamenteuses,

mal connues. Une prise unique d’aprépitant a probablement

un effet relativement faible.

La demi-vie d’élimination plasmatique de l’aprépitant est d’environ

9 heures à 13 heures.

Le fosaprépitant est un précurseur de l’aprépitant.

◾ Profil d’effets indésirables de l’aprépitant et pour

mémoire du fosaprépitant

Le profil d’effets indésirables de l’aprépitant est principalement

constitué de :

• céphalées, fatigues, sensations vertigineuses, anxiétés ;

• constipations, dia rrhées, dyspepsies, anorexies, hoquets, éructations,

douleurs abdominales, troubles du goût ;

• fréquentes augmentations des transaminases ;


• réactions d’hyper sensibilité dont des syndromes de Lyell et de

Stevens-Johnson ;

• etc.

Pour mémoire le fosaprépitant expose aux mêmes effets indésirables,

auxquels s’ajoutent des effets indésirables aux sites

d’injections et des réactions d’hyper sensibilité liées à un excipient,

le polysorbate 80.


accumulation d’aprépitant

L’aprépitant est métabolisé par l’iso enzyme CYP 3A4 du cytochrome

P450. Les médicaments qui in hibent l’iso enzyme CYP 3A4

du cyto chrome P450 diminuent le métabo lisme de l’aprépitant et

exposent au risque d’accumulation et d’augmentation des effets

dose-dépendants.



principalement :








l’isavuconazole ;











l’idélalisib ;





le fosaprépitant ;





− etc.

◾ Diminution des effets de médicaments associés

Les médicaments métabolisés par des systèmes enzymatiques

notamment par les iso enzymes du cyto chrome P450, sont sensibles

à l’effet inducteur de l’aprépitant, qui accélère leur élimination.

Les inducteurs enzymatiques tels que l’aprépitant peuvent ainsi

diminuer l’effet théra peutique de médicaments comme des cytotoxiques,

les contraceptifs hormonaux avec risque de grossesse,

les anti vitamine K avec risque de thrombo se, les in hibiteurs de

la protéase du HIV, des in hibiteurs calciques, des corti coïdes, la

méthadone, des anti épileptiques, la théophylline, etc. L’arrêt de

l’inducteur enzymatique expose à une surdose du médicament

associé.


◾ Accumulation des médicaments métabolisés par

l’iso enzyme CYP 3A4

L’aprépitant est un in hibiteur de l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome

P450. Il expose à une accumulation des nombreux médicaments

métabolisés par l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome P450 et à

une augmentation de leurs effets dose-dépendants.


MESURE À PRENDRE. Mieux vaut éviter d’associer l’aprépitant

avec un médicament dont le métabo lisme dépend

fortement de l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome P450,

particulièrement si sa marge théra peutique est étroite ou s’il

expose à des effets indésirables dose-dépendants graves. C’est

le cas des médicaments qui exposent à des troubles du ry thme

cardiaque par allongement de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme

tels que, la luméfantrine, la mizolastine, la quinidine, le

pimozide, le sertindole et pour mémoire le cisapride et l’halofantrine.

Quand une association à risque est néanmoins réalisée,

une surveillance soigneuse est nécessaire.

◾ Inducteurs enzymatiques : effets de l’aprépitant

diminués

L’aprépitant est sensible aux inducteurs enzymatiques. Ses effets

diminuent pendant l’association avec un inducteur enzymatique

et augmentent après l’arrêt de l’inducteur.




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Substances - aprépitant ou fosaprépitant

◾ Corticoïdes : effets augmentés

L’aprépitant est un in hibiteur enzymatique. Il augmente les effets

des corti coïdes. Cependant, du fait de son effet inducteur, plus

lent à apparaître, les concentrations plasmatiques du corti coïde

diminuent ensuite, avec un maximum d’effet inducteur 2 semaines

après le début de la prise de l’aprépitant.

MESURE À PRENDRE. En cas d’association avec l’aprépitant,

mieux vaut diminuer la dose de dexaméthasone

par voie orale d’environ 50 % ; et mieux vaut diminuer la

dose de méthylprednisolone d’environ 25 % quand elle est administrée

par voie intra veineuse, ou d’environ 50 % quand elle est

prise par voie orale.


L’aprépitant expose à des hoquets. L’association avec un autre




principalement :



en anesthésie ;





;

− etc.

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Substances - argatroban

argatroban



L’argatroban est un anti coagulant in hibiteur direct de la thrombine.

L’argatroban est faiblement métabolisé par les iso enzymes CYP 3A4

et CYP 3A5 du cyto chrome P450, puis éliminé principalement

dans les selles.

L’argatroban a une demi-vie d’élimination plasmatique d’environ

52 minutes.

Le profil d’effets indésirables de l’argatroban est principalement

constitué d’hémorragies, de troubles cardiaques, hépatiques et

digestifs.

Le risque hémorragique de l’argatroban est majoré avec les médicaments

qui augmentent ce risque.


hémorragique”




thrombo tique”

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Substances - atovaquone

atovaquone



L’atovaquone est associée avec le proguanil pour une meilleure

activité schizonticide sur le Plasmodium falciparum.

◾ Éléments du métabo lisme de l’atovaquone

L’atovaquone est hautement lipophile, peu soluble dans

l’eau. Sa biodisponibilité par voie orale varie beaucoup d’une

personne à l’autre. Elle est meilleure avec la forme liquide qu’avec

les comprimés, et augmentée par la prise concomitante d’aliments,

particulièrement ceux riches en lipides.

L’atovaquone est faiblement métabolisée, notamment par

glucurono conjugaison. Chez les adultes, sa demi-vie d’élimination

plasmatique est d’environ 2 jours à 3 jours et de 1 jour à 2 jours

chez les enfants. L’atovaquone est éliminée en presque totalité

dans les selles sous forme inchangée.

◾ Profil d’effets indésirables de l’atovaquone

Le profil d’effets indésirables de l’atovaquone est principalement

constitué de :

• nausées, dia rrhées, vomissements ;

• neutropénies ;

• éruptions cutanées, prurits, syndromes de Stevens-Johnson ;

• insomnies, céphalées ;

• etc.

Et aussi :


• etc.

Le profil d’effets indésirables de l’atovaquone associée avec le

proguanil est principalement constitué de :

• douleurs abdominales, nausées, vomissements, dia rrhées,

anorexies, ulcérations buccales ;

• céphalées, sensations vertigineuses, insomnies, rêves anormaux,

dépressions, anxiétés, hallucinations, convulsions, fièvres ;

• éruptions cutanées, prurits, syndromes de Stevens-Johnson,

angiœdèmes ;

• troubles hémato logiques : anémies, neutropénies ;

• toux ;

• hépatites, cholestases, rarement insuffisances hépatiques ;

• etc.

Et aussi :


• palpitations, tachycardies ;

• pertes de cheveux ;

• vascularites ;

• etc.

Au premier trimestre de grossesse, on dispose de peu de données

qui n’ont pas mis en évidence de signal notable.


• Inhibiteurs de la protéase du HIV : effets de l’association

atovaquone + proguanil diminués

Les in hibiteurs de la protéase du HIV diminuent les concentrations

plasmatiques d’atovaquone + proguanil.

+ Lire “Inhibiteurs de la protéase du HIV” (sub stances)

Une diminution des concentrations plasmatiques d’atovaquone

+ proguanil a été observée aussi en association avec l’éfavirenz.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut tenir compte du risque

de moindre efficacité de l’association atovaquone + proguanil

dans le choix d’une chimioprophylaxie du paludisme

chez les patients traités par un in hibiteur de la protéase du HIV

ou par l’éfavirenz.

• Zidovudine : effets de la zidovudine augmentés

L’atovaquone in hibe le métabo lisme de la zidovudine (glucuronoconjugaison).

Une augmentation des concentrations de zidovudine

est observée avec augmentation des effets indésirables dose-dépendants,

notamment la néphrotoxicité et la toxicité hémato logique.

+ Lire “Inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la

transcriptase inverse” (sub stances)

MESURE À PRENDRE. Renforcer la surveillance de l’hémogramme

des patients à la recherche d’une anémie lors

de l’association de la zidovudine avec l’atovaquone.

• Rifampicine, rifabutine : effets de l’atovaquone diminués,

effets de la rifampicine augmentés

La prise concomitante d’atovaquone et de rifampicine ou de

rifabutine, des inducteurs enzymatiques, cause une diminution

des concentrations plasmatiques d’atovaquone avec une moindre

efficacité du traitement préventif du paludisme.

D’autre part, l’atovaquone augmente les concentrations plasmatiques

de rifampicine.

• Métoclopramide, aciclovir, benzo diazépines,

opioïdes, paracétamol, etc. : effets de l’atovaquone diminués

De nombreux médicaments diminuent les concentrations plasmatiques

d’atovaquone : le métoclopramide, et dans une moindre

mesure l’aciclovir, les médicaments anti dia rrhéiques, les benzodiazépines,

les céphalo sporines, les laxatifs, les opioïdes, le

paracétamol.

• Cyclines : variations des concentrations plasmatiques

d’atovaquone

La tétracycline expose à une diminution des concentrations plasmatiques

de l’atovaquone et à une diminution de son efficacité.

Mais, la doxycycline est susceptible d’augmenter les concentrations

de l’atovaquone. Concernant les autres cyclines, les informations

manquent.


• Étoposide : augmentation des concentrations du

métabolite étoposide catéchol

Lors d’une utilisation d’atovaquone et d’étoposide, une augmentation

des concentrations du métabolite étoposide catéchol a été

constatée. L’atovaquone affecte le métabo lisme de l’étoposide

via l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome P450 ou son transport

par la glyco protéine P.

• Et aussi : les associations d’antipaludiques

+ Lire la section “Associations des médicaments de la

prévention du paludisme”


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Substances - atovaquone








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Substances - azathioprine

azathioprine




L’azathioprine est un immuno dépresseur et un cyto toxique. C’est

un analogue des purines hypo xanthine et adénine. Elle bloque la

division cellulaire des lymphocytes et interfère avec la synthèse

des acides nucléiques.

L’azathioprine est un précurseur de la mercaptopurine.

◾ Éléments du métabo lisme de l’azathioprine

L’azathioprine est rapidement transformée en mercaptopurine.

Elle est métabolisée en particulier par la xanthine

oxydase puis éliminée sous forme active et inactive dans les

urines.

◾ Profil d’effets indésirables de l’azathioprine

Le profil d’effets indésirables de l’azathioprine à posologie

immuno dépressive est principalement constitué de :













lymphomes ;



• etc.

• atteintes hépatiques, cholestases, maladies veino-occlusives ;

• troubles digestifs : nausées, vomissements, dia rrhées chroniques

;



• réactions d’hyper sensibilité avec atteintes multiorganiques ;

• etc.

L’azathioprine est un cyto toxique. Elle est métabolisée en mercaptopurine.

Elle expose aux effets indésirables communs des

cyto toxiques. L’accumulation d’azathioprine et de mercaptopurine

expose à des aplasies médullaires












digestives ;

• alopécies ;










• etc.


(généralités)”

◾ Allopurinol, fébuxostat : aplasies


par une xanthine oxydase, qui est in hibée par l’allopurinol et le

fébuxostat, des hypo -uricémiants.

L’accumulation d’azathioprine et de mercaptopurine expose à

des effets indésirables dose-dépendants mortels, notamment les

aplasies médullaires.


ni le fébuxostat avec l’azathioprine ou la mercaptopurine.

Si cette association est néanmoins réalisée, une

diminution des doses du cyto toxique et une surveillance hématologique

soigneuse sont à assurer même si le ry thme optimal de

cette surveillance n’est pas défini.




prudence, à éviter d’associer l’azathioprine avec des médicaments

qui ont des effets indésirables hémato logiques analogues.


médicamenteuses”

◾ Antivitamine K : thrombo ses

L’azathioprine, comme d’autres cyto toxiques, diminue parfois

l’INR chez des patients sous anti vitamine K.





+ Lire la section “Interactions communes aux immunodépresseurs”


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Substances - baclofène

baclofène




Le baclofène est un analogue de l’acide gamma-aminobutyrique

(GABA). Il ralentit la transmission réflexe des synapses au niveau

de la moelle épinière par stimulation des récepteurs GABA-B.

C’est un myo relaxant d’action centrale, utilisé dans le traitement

de certaines spasticités musculaires.

Il est aussi utilisé à fortes doses chez les patients alcoolodépendants

en aide au sevrage alcoolique.

◾ Éléments du métabo lisme du baclofène

Le baclofène est peu métabolisé. Il est principalement éliminé

sous forme inchangée dans les urines.

La demi-vie d’élimination plasmatique du baclofène est d’environ 3

heures à 4 heures.

◾ Profil d’effets indésirables du baclofène

Le profil d’effets indésirables du baclofène est principalement

constitué de :

• troubles neuro psychiques : convulsions, somnolences et sédations

transitoires, insomnies, fatigues, sensations vertigineuses

parfois avec chutes, confusions, céphalées, dépressions, suicides,

euphories, hallucinations, paresthésies, ataxies, nystagmus,

tremblements, syndromes des jambes sans repos, troubles

visuels, acouphènes ;

• syndromes de sevrage à l’arrêt brutal du baclofène : hallucinations,

paranoïas, anxiétés, confusions, agitations, convulsions ;



• etc.

Et aussi :

• ulcères gastroduodénaux, nausées, vomissements, sécheresses

buccales, altérations du goût, dia rrhées, constipations ;

• douleurs musculaires, faiblesses musculaires, hypo tonies,

spasticités ;

• hyper glycémies ou hypo glycémies ;

• réactions d’hyper sensibilité : rashs, prurits ;

• sueurs ;

• hypo thermies rares ;

• rétentions et incontinences urinaires ;


• dysfonctions érectiles ;

• etc.

Les surdoses sont graves : hypo tonies musculaires, dépressions

respiratoires, troubles de la conscience, convulsions, comas.

En cas d’exposition pendant la grossesse, des données suggèrent

une augmentation des malformations majeures et, près de la

naissance, un risque accru de convulsions, de sédations et de

syndrome de sevrage chez les nouveau-nés.

◾ Insuffisance rénale : effets du baclofène

augmentés

L’élimination rénale du baclofène expose à une accumulation en

cas d’insuffisance rénale.









rénale organique.

◾ Addition d’effets neuro psychiques


Le baclofène est sédatif. L’association avec un autre médicament

ayant cet effet majore le risque. L’altération de la vigilance rend

dangereuses certaines activités, dont l’utilisation de machines et

la conduite de véhicules. L’altération de la vigilance augmente

le risque de chute des personnes âgées, et le risque de troubles

cognitifs.




;




la buspirone ;






de la sérotonine ;







− etc.





Le baclofène expose à des convulsions. L’association avec un autre



Fiche E12a













brusque.





• Augmentation de risques de dépression

Le baclofène expose à des dépressions. Son association avec un




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cyclosérine ;





− etc.






adultes jeunes.

• Addition de risques psychotiques

Le baclofène expose à des troubles psychotiques. Son association













mydriatique ;
















− etc.
















;




prométhazine ;


ou de tropicamide ;

− etc.












− etc.

• Et aussi :















;


− etc.

• Addition de risques de syndrome des jambes sans

repos

Le baclofène expose à des syndromes des jambes sans repos.


ce risque.

“Syndromes des jambes sans repos médicamenteux”

Fiche E12g












phéno thiazines ;




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− etc.

• Addition de risques de tremblements

Le baclofène expose à des tremblements. Son association avec


Les médicaments qui causent ou aggravent des tremblements

sont principalement : les médicaments qui exposent à des troubles

extrapyramidaux, les médicaments qui exposent au syndrome

sérotoninergique et d’autres médicaments avec divers mécanismes.

• Troubles extrapyramidaux





tels que l’alimémazine, la prométhazine, comme traitement

des migraines tels que la flunarizine, comme traitement des

troubles du sommeil tels que l’acéprométazine ;




− certains anti dépresseurs notamment les in hibiteurs dits

sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS) ;





l’amlodipine ;



la chloro quine ;

− etc.

• Syndrome sérotoninergique



graves a surtout été décrit chez des patients traités par

les in hibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO). Ils sont au

premier plan du risque de syndrome sérotoninergique avec

des conséquences cliniques graves, qu’ils soient non sélectifs

(l’iproniazide, un anti dépresseur ; le linézolide et le tédizolid,

des anti biotiques) ou sélectifs de type A (le moclobémide, un

anti dépresseur) ou sélectifs de type B (la sélégiline, la rasagiline

et le safinamide, utilisés comme anti parkinsoniens).

Le syndrome sérotoninergique a aussi été décrit chez des

patients traités par :




l’imipramine ;


de la sérotonine : le citalopram, l’escitalopram, la fluoxétine,



et de la nor adrénaline non imipraminiques : le milnacipran,

la venlafaxine, la duloxétine ;




l’oxycodone, la péthidine, le tramadol, le tapentadol

;



le naratriptan, le rizatriptan, le sumatriptan, le zolmitriptan,

la dihydro ergotamine ;


− un anorexigène amphétaminique : pour mémoire la sibutramine

;











− etc.

• Les autres médicaments qui exposent à des tremblements sont

principalement :


− des immuno dépresseurs : le tacrolimus, la ciclosporine,

l’acide mycophéno lique, pour mémoire le muromonab-CD3 ;

− des médicaments de l’asthme : la théophylline, le montélukast ;


baclofène ;


− etc.


• Augmentation de risques d’ulcère gastroduodénal

Le baclofène stimule la sécrétion acide de l’estomac.

L’association avec un autre médicament exposant à des ulcères

gastroduodénaux augmente ce risque.









baclofène ;


− etc.





faible aussi.


Le baclofène expose à des hypo tensions artérielles. L’association

















autonome) ;




nerveux autonome) ;

− etc.



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− le minoxidil ;

− etc.































− le diazoxide

− etc.














baclofène ;



valsartan ;






− etc.



Le baclofène expose à des troubles du goût. L’association avec un









la griséofulvine ;







anti thyroïdien ;

− etc.


Le baclofène expose à des sécheresses buccales. L’association avec
















le géfitinib ;



;

− etc.

















;




prométhazine ;


ou de tropicamide ;

− etc.






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− etc.



















− etc.








− etc.


muqueuses :









le ritonavir ;




méthylphénidate ;




la duloxétine ;












− etc.

• Addition de risques de rétention urinaire

Le baclofène expose à des rétentions urinaires. L’association avec



◾ Et aussi

• Lévodopa : troubles neuro psychiques et digestifs

L’association de la lévodopa avec le baclofène expose à des confusions,

des hallucinations, des nausées, des céphalées.

• Lithium : hyper kinésies

Chez les patients prenant du baclofène, l’association avec le lithium

expose à des hyper kinésies.

• Mémantine : effets du baclofène modifiés

La mémantine altère les effets du baclofène.


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Substances - baricitinib ou tofacitinib

baricitinib ou tofacitinib 2018



Le baricitinib et le tofacitinib sont des in hibiteurs de Janus

kinases 1, 2 et 3, enzymes qui appartiennent au groupe des tyrosine

kinases, impliquées dans l’hémato poïèse et dans certains

phéno mènes inflammatoires liés à la polyarthrite rhumatoïde.

Le baricitinib et le tofacitinib sont des immuno dépresseurs non

protéiques, qui s’administrent par voie orale.

◾ Éléments du métabo lisme du baricitinib ou du

tofacitinib

Le baricitinib est principalement éliminé sous forme inchangée

par voie rénale. Il est un substrat des transporteurs

d’anions organiques OAT3, transporteur qui intervient dans son

excrétion rénale active. La demi-vie d’élimination plasmatique du

baricitinib est d’environ 12 heures.

Le tofacitinib est métabolisé par les iso enzymes CYP 3A4 et

CYP 2C19 du cyto chrome P450. La demi-vie d’élimination plasmatique

du tofacitinib est d’environ 3 heures.

◾ Profil d’effets indésirables du baricitinib ou du

tofacitinib

Le profil d’effets indésirables du baricitinib ou du tofacitinib














lymphomes ;



• etc.

• thrombo ses veineuses ;



• atteintes hémato logiques : neutropénies, anémies ;

• troubles musculaires dont des rhabdomyo lyses ;

• etc.

Et aussi :

• perforations digestives avec le tofacitinib ;

• réactions allergiques avec le tofacitinib : angiœdèmes, urticaires ;

• etc.



Le baricitinib et le tofacitinib sont des immuno dépresseurs. L’association



:



pomalidomide ;




















le védolizumab ;


: le bélimumab ;




;




− etc.


intense :








− etc.




médicamenteuses”


Le baricitinib et le tofacitinib exposent à des thrombo ses. L’association




principalement :

















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le pomalidomide ;







l’anémie ;




− etc.


Le baricitinib et le tofacitinib exposent à des hyper lipidémies.



:







le temsirolimus ;














;


;

− etc.


Le baricitinib et le tofacitinib exposent à des prises de poids.





:




atypiques ;











− le piracétam ;

















− etc.

• Addition de risques de troubles hémato logiques

• Addition de risques de neutropénie

Le baricitinib et le tofacitinib exposent à des neutropénies. L’association



Fiche E9a













myélotoxique) ;









connu) ;


non connu) ;



;





− etc.

• Addition de risques d’anémie

Le baricitinib et le tofacitinib exposent à des anémies. L’association







mécanismes.



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le bélatacept ;








− etc.


principalement :


− etc.





− etc.




:










réductase) ;

− etc.







− etc.




le bicalutamide ;


− etc.





;









la tiopronine ;


la rasburicase ;

− etc.

• Hémorragies



:










− etc.


mécanismes






chroniques ;


;








− etc.

• Addition de risques d’atteintes musculaires

Le baricitinib et le tofacitinib exposent à des troubles musculaires.








• Rhabdomyo lyses



principalement :







;







− etc.




théophylline, etc.



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• Myopathies


:














− etc.

• Crampes






− des laxatifs ;


− etc.


muscle :


− etc.














− etc.


du baricitinib

Le baricitinib est éliminé par voie rénale sous forme inchangée.

Une diminution de la focntion rénale entraîne une accumulation et

une augmentation de la fréquence de ses effets dose-dépendants.









rénale organique.

◾ Inhibiteurs des transporteurs d’anions organiques

OAT : surdose de baricitinib

Le baricitinib est un substrat des transporteurs d’anions organiques

OAT3. Les médicaments qui in hibent les transporteurs d’anions

organiques exposent à une augmentation des effets dose-dépendants

du baricitinib.







+ valsartan ;






: le cobicistat ;


velpatasvir ;


;



;


;

− etc.



plasmatiques du tofacitinib


P450 : surdose de tofacitinib

Le tofacitinib est métabolisé par l’iso enzyme CYP 3A4 du cytochrome


le métabo lisme du tofacitinib et exposent à l’accumulation

et l’augmentation des effets dose-dépendants.



principalement :








l’isavuconazole ;











l’idélalisib ;





le fosaprépitant ;





− etc.



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P450 : surdose de tofacitinib

Le tofacitinib est métabolisé par l’iso enzyme CYP 2C19 du cytochrome


le métabo lisme du tofacitinib et exposent à l’accumulation

et l’augmentation des effets dose-dépendants.






;














− etc.

◾ Inducteurs enzymatiques : effets du tofacitinib

diminués


du tofacitinib et diminuent ses effets.














− etc.




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Substances - basiliximab ou daclizumab

basiliximab ou daclizumab 2018




Le basiliximab et pour mémoire le daclizumab sont des anti corps

monoclonaux anti -interleukine, alias anti corps anti -IL2, aux propriétés

immuno dépressives. Ils se fixent sur les récepteurs des

interleukines 2 exprimés à la surface des lymphocytes T activés et

antagonisent la prolifération des lymphocytes T activés.

Le daclizumab a été retiré du marché suite à des cas d’effets

indésirables mortels : atteintes cérébrales inflammatoires, telles

qu’encéphalites et méningoencéphalites, et atteintes hépatiques.

◾ Éléments du métabo lisme du basiliximab et du

daclizumab

Le basiliximab a une demi-vie d’élimination plasmatique

d’environ 7 jours chez les adultes et 9 jours chez les enfants.

Celle du daclizumab va de 11 jours à 38 jours.

◾ Profil d’effets indésirables du basiliximab et du

daclizumab

Le profil d’effets indésirables du basiliximab et du daclizumab














lymphomes ;



• etc.


• rares syndromes d’extravasation capillaire avec le basiliximab ;

• atteintes hépatiques et cérébrales graves, parfois mortelles,

avec le daclizumab ;

• troubles cutanés parfois graves avec le daclizumab ;

• etc.

Et aussi :







exposent à des :













• etc.







lymphome.


:



pomalidomide ;




















le védolizumab ;


: le bélimumab ;




;




− etc.


intense :








− etc.




médicamenteuses”



immunitaire.



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Substances - basiliximab ou daclizumab













extérieurs.












− etc.

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Substances - bédaquiline

bédaquiline



La bédaquiline est un anti tuberculeux de la famille des diarylquinolines

censé agir comme un in hibiteur de l’ATP synthase

des mitochondries.

◾ Éléments du métabo lisme de la bédaquiline

L’absorption de la bédaquiline est augmentée lors de la prise

avec de la nourriture.

La bédaquiline est métabolisée par l’iso enzyme CYP 3A4 du cytochrome

P450.

Sa demi-vie d’élimination plasmatique et celle de son principal

métabolite est de l’ordre de 4 mois à 5,5 mois.

◾ Profil d’effets indésirables de la bédaquiline

Le profil d’effets indésirables de la bédaquiline est principalement

constitué de :

• infections pulmonaires ;



• troubles digestifs : nausées, vomissements, dia rrhées ;

• céphalées, vertiges ;


• etc.

Dans un essai comparatif, la mortalité a été plus importante dans

le groupe bédaquiline que dans le groupe témoin.


bédaquiline augmentés

La bédaquiline est métabolisée par l’iso enzyme CYP 3A4 du


diminuent le métabo lisme de la bédaquiline, et exposent à une

accumulation et une augmentation de ses effets indésirables

dose-dépendants.



principalement :








l’isavuconazole ;











l’idélalisib ;





le fosaprépitant ;





− etc.


bédaquiline diminués


bédaquiline et diminuent ses effets. L’arrêt de l’inducteur enzymatique















− etc.






La bédaquiline allonge l’intervalle QT de l’électrocardio gramme.


le risque.










;






la spiramycine ;






;


− etc.


La bédaquiline expose à des pancréatites. L’association avec un




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Substances - bédaquiline












le sorafénib ;












− etc.




:







le temsirolimus ;














;


;

− etc.

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Substances - bélatacept

bélatacept


+ Voir aussi “abatacept” (sub stances)



Le bélatacept est un immuno dépresseur.

Il bloque la costimulation des lymphocytes T médiée par le CD28

et in hibe l’activation des lymphocytes T.

Sa structure est très proche chimiquement de celle de l’abatacept

utilisé dans les rhumatismes inflammatoires.

◾ Éléments du métabo lisme du bélatacept

Le bélatacept est une protéine. Il est métabolisé comme les



d’ordre pharmacocinétique. Il a une demi-vie d’élimination de 8

jours à 10 jours.

◾ Profil d’effets indésirables du bélatacept

Le profil d’effets indésirables du bélatacept est principalement

constitué de :













lymphomes ;



• etc.

• anémies, leucopénies ;




• thrombo ses du greffon ;

• hypo - ou hyper kalié mies ;

• etc.


• Addition d’anémies

Le bélatacept expose à des anémies. Son association avec un







mécanismes.












le bélatacept ;








− etc.


principalement :


− etc.





− etc.




:










réductase) ;

− etc.







− etc.




le bicalutamide ;


− etc.





;









la tiopronine ;



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la rasburicase ;

− etc.

• Hémorragies



:










− etc.


mécanismes






chroniques ;


;








− etc.


Le bélatacept expose à des hyper tensions artérielles. Son association









lymphome.


:



pomalidomide ;




















le védolizumab ;


: le bélimumab ;




;




− etc.


intense :








− etc.




médicamenteuses”



immunitaire.













extérieurs.












− etc.

◾ Augmentation des effets de l’acide mycophénolique

Le bélatacept augmente d’environ 30 % la biodisponibilité de l’acide

mycophéno lique, métabolite actif du mycophéno late mofétil, d’où

une augmentation des effets dose-dépendants.

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Substances - bévacizumab

bévacizumab





Le bévacizumab est un anti tumoral dirigé contre le facteur de

croissance de l’endo thélium vasculaire (en anglais : vascular

endo thelial growth factor, VEGF), impliqué dans l’angio genèse.

C’est un anti corps monoclonal qui semble in hiber le processus

de prolifération vasculaire, alias néovascularisation, qui accompagne

le développement des tumeurs. Il est administré par voie

intra veineuse.

◾ Éléments du métabo lisme du bévacizumab

Le bévacizumab est une protéine. Il est métabolisé comme




Sa demi-vie d’élimination plasmatique est d’environ 3 semaines.

◾ Profil d’effets indésirables du bévacizumab

Le profil d’effets indésirables du bévacizumab est principalement

constitué de :








pulmonaires ;



• hémorragies ;





• dysphonies ;

• protéinuries ;


• etc.

Et aussi :









exposent à des :













• etc.

En raison de son effet anti -angio genèse, le bévacizumab expose

à une diminution de la fertilité par in hibition de l’ovulation, à des

troubles du développement placentaire, embryo nnaire et fœtal.


Mieux vaut connaître le profil d’effets indésirables du bévacizumab

pour surveiller l’apparition d’éventuelles inter actions telles

que l’addition d’effets avec des médicaments qui exposent à des

insuffisances cardiaques dont les anthracyclines, des thrombo ses,

des hyper tensions artérielles, des hémorragies, etc.


Le bévacizumab expose à des troubles de la cicatrisation. Son association














− etc.














− etc.



avant de commencer le bévacizumab.

• Addition d’insuffisances cardiaques

Le bévacizumab expose à des insuffisances cardiaques. Son association













le flécaïnide ;




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vérapamil ;

− etc.



myo cardique.





















mémantine ;








− etc.









− les opioïdes ;





rosiglitazone ;



;


;








− etc.





− la caféine ;










la naphazoline ;









− etc.




















;






la sibutramine ;



(IMAO) ;




− etc.




− les triptans ;


















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− etc.


sodium



Le bévacizumab expose à des hémorragies dont des hémorragies

pulmonaires et des hémorragies de la tumeur et des méta stases.


le risque.



:










− etc.


Le bévacizumab expose à des thrombo ses veineuses et artérielles

dont des accidents vasculaires cérébraux et des infarctus du myocarde.

Son association avec un autre médicament ayant cet effet

majore le risque.



principalement :



















le pomalidomide ;







l’anémie ;




− etc.


Le bévacizumab expose à des hyper tensions artérielles. Son association






















la sibutramine ;



(IMAO) ;




− etc.




− les triptans ;


















− etc.







− les opioïdes ;





rosiglitazone ;



;


;



dont il faut tenir compte dans le régime hypo sodé, notam-



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ment les formes effervescentes ; par exemple, un comprimé




− etc.

• Addition d’ostéonécroses des mâchoires

Le bévacizumab expose à des ostéonécroses des mâchoires. Son


risque.









− etc.



• Sunitinib : anémie hémolytique microangio pathique

Outre l’addition d’ostéonécroses de la mâchoire, associer le bévacizumab

avec le sunitinib expose à des anémies hémolytiques

microangio pathiques ainsi qu’à des hyper tensions artérielles, des

insuffisances rénales et à des troubles neuro logiques.

• Sels de platine ou taxanes : neutropénies graves et

infections

Associer le bévacizumab avec des sels de platine ou des taxanes

expose à une augmentation de l’incidence des neutropénies

sévères, des neutropénies fébriles et des infections avec ou sans

neutropénie sévère parfois mortelles.

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Substances - bupropione

bupropione



→ “Patients en cours de sevrage tabagique”

La bupropione, alias amfébutamone, est structurellement proche

des psychostimulants amphétaminiques.

◾ Éléments du métabo lisme de la bupropione

La bupropione est métabolisée en son principal métabolite

actif, l’hydro xybupropione, surtout par l’iso enzyme CYP 2B6

du cyto chrome P450. Plusieurs métabolites sont actifs et ont des

demi-vies plus longues que celle de la bupropione.

La bupropione est un in hibiteur de l’iso enzyme CYP 2D6 du cytochrome

P450.

◾ Profil d’effets indésirables de la bupropione

La bupropione est un in hibiteur de la recapture des catécholamines

(nor adrénaline et dopamine) et de la sérotonine,

ce qui est à l’origine de nombreux effets indésirables.



Le profil d’effets indésirables de la bupropione est principalement

constitué de :

• troubles digestifs, sécheresses buccales, troubles du goût ;

• pertes de poids ;

• troubles neuro psychiques : insomnies, agitations, irritabilités,

agressivités, anxiétés, dépressions, ataxies, céphalées, tremblements,

cauchemars, idées suicidaires, manies ;

• convulsions ;

• sueurs ;

• troubles urinaires ;

• réactions allergiques parfois graves : fièvres, urticaires, angiœdèmes,

maladies sériques, syndromes de Stevens-Johnson ;


• troubles cardiaques : douleurs thoraciques, tachycardies, fibrillations

auriculaires, hyper tensions artérielles ;

• etc.

En cas d’exposition pendant la grossesse, des données suggèrent

une augmentation des malformations cardiaques chez l’enfant.

La bupropione est un psychotrope et il existe peu de données

sur le développement à long terme des enfants exposés in utero.


CYP 2D6 : accumulation sous l’effet de la

bupropione

La bupropione est un in hibiteur de l’iso enzyme CYP 2D6 du cytochrome

P450 qui est impliqué dans le métabo lisme de nombreux

médicaments. Elle cause une accumulation de ces médicaments et

une augmentation de leurs effets indésirables dose-dépendants.

Elle expose à une diminution de l’efficacité des médicaments qui

sont transformés en métabolite actif par l’iso enzyme CYP 2D6 du

cyto chrome P450.




principalement :



neuro leptique ;


le vernakalant ;


le propranolol ;





l’ulipristal ;




;











duloxétine ;


la fésotérodine ;






− etc.





◾ Médicaments in hibiteurs de l’iso enzyme

CYP 2B6 : surdose de bupropione

La bupropione est métabolisée en son principal métabolite actif,

l’hydro xybupropione, surtout par l’iso enzyme CYP 2B6 du cytochrome

P450. Les in hibiteurs de l’iso enzyme CYP 2B6 du cytochrome

P450 exposent à une accumulation de la bupropione, avec

une augmentation de ses effets indésirables et une diminution de

son métabolite actif.

Les in hibiteurs de l’iso enzyme CYP 2B6 du cyto chrome P450

perturbent ce métabo lisme.



principalement :







− etc.


La bupropione abaisse le seuil de convulsion. Son association avec



médicamenteuses”



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◾ Inducteurs enzymatiques : effets de la bupropione

diminués


de la bupropione et diminuent ses effets. L’arrêt de l’inducteur
















− etc.




◾ Sympathomimétiques : addition d’effets

indésirables

La bupropione est un in hibiteur de la recapture des catécholamines

(nor adrénaline et dopamine) ce qui est à l’origine de nombreux

effets indésirables qui s’ajoutent à ceux d’autres sympathomimétiques

en cas d’association.

















sévères ;





− etc.

◾ Dopaminergiques : addition d’effets indésirables

La bupropione est un in hibiteur de la recapture de la dopamine

ce qui est à l’origine de nombreux effets indésirables.


L’association de bupropione avec la lévodopa ou avec l’amantadine

cause une augmentation de leurs effets indésirables : nausées,

vomissements, et troubles neuro psychiques.

◾ Addition d’effets sérotoninergiques

La bupropione a une activité sérotoninergique. L’association avec

un autre médicament sérotoninergique expose à un syndrome

sérotoninergique.




En pratique, on s’accorde en général à parler de syndrome sérotoninergique

en présence d’au moins 3 des sym ptômes suivants :

confusion ou hypo manie, agitation, myo clonies, hyper réflexie,

sudation, frissons, tremblements, dia rrhée, incoordination, hyper -

thermie ; coïncidant avec le début d’un traitement ou une augmentation

récente des doses d’un médicament sérotoninergique ;

en l’absence d’une autre cause expliquant l’apparition de ces

sym ptômes ; et dans la mesure où il n’y a pas eu adjonction ou

augmentation des doses d’un neuro leptique.












traités par :




l’imipramine ;



























− etc.

Le syndrome sérotoninergique est grave dans sa forme complète.

Certains médicaments exposent plus particulièrement à des risques

graves. C’est le cas tout particulièrement des IMAO non sélectifs.

L’interaction entre la bupropione et un IMAO expose à la survenue

d’hyper tension artérielle ou de vasoconstriction artérielle

potentiellement grave.

MESURE À PRENDRE. Il est rarement justifié d’exposer

un patient à un syndrome sérotoninergique. Dans le cas

d’un IMAO, les conséquences cliniques sont particulièrement

graves et la balance bénéfices-risques de la bupropione

dans le sevrage tabagique est défavorable.

◾ Antidépresseurs IMAO : syndrome

sérotoninergique

Les in hibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) in hibent le

catabolisme des catécholamines par un mécanisme différent de

celui de la bupropione.



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Les IMAO sont les psychotropes qui exposent le plus à des syndromes

sérotoninergiques avec des conséquences cliniques graves.

+ Lire la section “Addition d’effets sérotoninergiques”


La bupropione expose à des sécheresses buccales. L’association
















le géfitinib ;



;

− etc.

















;




prométhazine ;


ou de tropicamide ;

− etc.












− etc.



















− etc.








− etc.


muqueuses :









le ritonavir ;




méthylphénidate ;




la duloxétine ;












− etc.

◾ Association de nicotine avec la bupropione :

hyper tension artérielle

L’utilisation concomitante de bupropione et de nicotine expose à

une hyper tension artérielle. Mieux vaut ne pas utiliser la bupropione,

dont la balance bénéfices-risques est défavorable dans le

sevrage tabagique.


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Substances - buspirone

buspirone



La buspirone a des propriétés noradrénergiques et sérotoninergiques,

dopaminergiques mais aussi anti dopaminergiques. Ceci

peut entraîner une stimulation de la sécrétion à la fois d’hormone

de croissance et de prolactine.

◾ Éléments du métabo lisme de la buspirone

La buspirone est métabolisée dans le foie par l’iso enzyme

CYP 3A4 du cyto chrome P450. La demi-vie d’élimination

plasmatique de la buspirone est en général d’environ 2 à 4 heures,

mais des demi-vies allant jusqu’à 11 heures ont été rapportées.

La buspirone est excrétée sous forme de métabolites dans les

urines et certains métabolites sont actifs. L’insuffisance rénale

expose à une surdose de buspirone.

◾ Profil d’effets indésirables de la buspirone

Le profil d’effets indésirables de la buspirone est principalement

constitué de :

• sensations vertigineuses, somnolences, céphalées, nervosités,

excitations, paresthésies, fatigues, sueurs, troubles du sommeil,

acouphènes, confusions, convulsions ;

• nausées, sécheresses buccales ;

• congestions nasales et maux de gorge ;

• douleurs thoraciques, tachycardies, palpitations, augmentations

de la pression artérielle ;

• sym ptômes extrapyramidaux ;

• etc.

La buspirone expose à moins de sédation et moins de dépendance

que les benzo diazépines.


La buspirone abaisse le seuil de convulsion. L’addition de facteurs

qui abaissent le seuil de convulsion peut aboutir à une crise

convulsive.


médicamenteuses”


Les médicaments sédatifs majorent la somnolence liée à la buspirone.

L’altération de la vigilance peut rendre dangereuses certaines

activités, dont l’utilisation de machines et véhicules, augmente

les risques de chute des patients âgés, et les troubles cognitifs.

L’association avec un autre médicament sédatif majore le risque.




;




la buspirone ;






de la sérotonine ;







− etc.





La liste des médicaments impliqués dans la survenue de syndromes

sérotoninergiques est longue. Il s’agit le plus souvent de

psychotropes. La buspirone en fait partie.












traités par :




l’imipramine ;



























− etc.

◾ Addition d’effets tachycardisants

La buspirone expose à des tachycardies. Son association avec un

autre médicament tachycardisant majore le risque.




− la caféine ;




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la naphazoline ;









− etc.





La buspirone expose à des augmentations de la pression artérielle

et s’oppose à l’effet des médicaments hypo tenseurs.

L’association avec un autre médicament qui augmente la pression

artérielle majore le risque.





















la sibutramine ;



(IMAO) ;




− etc.




− les triptans ;


















− etc.







− les opioïdes ;





rosiglitazone ;



;


;








− etc.


La buspirone expose à des effets indésirables extrapyramidaux.


le risque.

















l’amlodipine ;



la chloro quine ;

− etc.


buspirone augmentés

La buspirone est métabolisée par l’iso enzyme CYP 3A4 du

cyto chrome P450. Les in hibiteurs de l’iso enzyme CYP 3A4 du

cyto chrome P450 diminuent le métabo lisme de la buspirone,

et exposent à une accumulation et à l’augmentation des effets

dose-dépendants.



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principalement :








l’isavuconazole ;











l’idélalisib ;





le fosaprépitant ;





− etc.










◾ Inducteurs enzymatiques : effets de la buspirone

diminués


buspirone et diminuent ses effets. L’arrêt de l’inducteur enzymatique















− etc.





de la buspirone avec risque de surdose



la buspirone.



(IEC), les sartans, et pour mémoire l’aliskirène, exposent à une


D’autres médicaments exposent à une insuffisance rénale organique.


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Substances - cabazitaxel

cabazitaxel


+ Voir aussi “paclitaxel ou docétaxel” (sub stances)



Le cabazitaxel est un taxane, comme le paclitaxel ou le docétaxel

utilisé par voie intra veineuse.

◾ Éléments du métabo lisme du cabazitaxel

Le cabazitaxel est métabolisé par les iso enzymes CYP 3A4

et CYP 3A5 du cyto chrome P450, et dans une moindre mesure

par l’iso enzyme CYP 2C8.

La demi-vie d’élimination plasmatique est longue, de l’ordre

de 95 heures.

◾ Profil d’effets indésirables du cabazitaxel

Le profil d’effets indésirables du cabazitaxel est voisin de

celui des taxanes, et principalement constitué d’effets indésirables

communs aux cyto toxiques, l’atteinte hémato logique

étant dose-limitante :













digestives ;

• alopécies ;










• etc.


(généralités)”


• réactions d’hyper sensibilités ;


• syndromes polyalgiques, arthralgies, myalgies, douleurs lombaires

;

• troubles du ry thme cardiaque, notamment des tachycardies et

des fibrillations auriculaires ;

• hypo - et hyper tensions artérielles ;


• larmoiements ;


• dysuries ;

• etc.

◾ Interactions communes aux cyto toxiques

Au sujet des inter actions avec les médicaments qui exposent à

des atteintes hémato logiques, des troubles de la cicatrisation,

des thrombo ses ; les médicaments immuno dépresseurs ; les

vaccins vivants atténués ; les anti vitamine K ; la phénytoïne et la

fosphénytoïne, et de nombreux médicaments pris par voie orale :



Le cabazitaxel expose à des neuro pathies périphériques. L’association







;






la pentamidine ;

− l’almitrine ;

− etc.


◾ Addition de risques de fibrillation auriculaire

Le cabazitaxel expose à des fibrillations auriculaires. L’association





− les triptans ;










− etc.




Le cabazitaxel expose à des troubles du goût. L’association avec









la griséofulvine ;





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Substances - cabazitaxel





anti thyroïdien ;

− etc.

◾ Inhibiteurs de l’iso enzyme CYP 3A4

Le cabazitaxel est métabolisé par l’iso enzyme CYP 3A4 du cytochrome


du cyto chrome P450 diminuent le métabo lisme du cabazitaxel

et exposent à son accumulation et augmentation de ses effets

dose-dépendants.



principalement :








l’isavuconazole ;











l’idélalisib ;





le fosaprépitant ;





− etc.














− etc.





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cabazitaxel augmentés

Le cabazitaxel est métabolisé par l’iso enzyme CYP 3A5 du cytochrome

P450, avec une augmentation de ses effets en cas d’association

avec un in hibiteur de l’iso enzyme CYP 3A5.


P450”Fiche P1i








◾ Inducteurs enzymatiques : effets du cabazitaxel

diminués

Le cabazitaxel est sensible aux inducteurs enzymatiques, avec une

diminution de ses effets en cas d’association avec un inducteur

enzymatique et une augmentation de ses effets après l’arrêt de

l’inducteur.



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Substances - calcium

calcium



Quand une supplémentation en calcium est justifiée, les spécialités

à base de carbonate de calcium sont à préférer à celles à base de

phosphate de calcium et de citrate de calcium inappropriées pour

les patients atteints d’insuffisance rénale chronique.

◾ Éléments du métabo lisme du calcium

Environ un tiers du calcium ingéré est absorbé au niveau

de l’intestin grêle. L’excès de calcium est éliminé principalement

dans les urines.

◾ Profil d’effets indésirables du calcium

Une surdose de calcium expose à une hyper calcémie. Les

sym ptômes de surdose sont des anorexies, des nausées et

vomissements, des dia rrhées ou constipations, des polyuries, des

nocturies, des sueurs, des céphalées, des soifs, des somnolences,

des sensations vertigineuses, des faiblesses musculaires, des

confusions.

Une hyper calcémie sévère provoque un raccourcissement de

l’intervalle QT de l’électrocardio gramme et parfois des troubles

du ry thme cardiaque, le coma et la mort par arrêt cardiaque.

Les conséquences de l’hyper calcémie chronique sont des hyper -

calciuries, des calcifications tissulaires en particulier rénales et

vasculaires, des lithiases rénales calciques et néphrocalcinoses,

des insuffisances rénales.

Une méta-analyse d’essais cliniques a suggéré que les sels de

calcium par voie orale, non associés à la vitamine D, sont associés

à une augmentation des infarctus du myo carde. On manque

de données probantes pour l’association vitamine D + calcium.

L’apport en vitamine D et en calcium pendant la grossesse est à

décider avec prudence sous réserve de l’absence d’une insuffisance

rénale, en évitant les fortes doses en usage prolongé.


Le calcium est hyper calcémiant. L’association de calcium avec un

autre médicament hyper calcémiant majore le risque.









calcium :


tacalcitol ;

− etc.


− le calcium ;



calcium ;

− etc.



de calcium ;

− etc.



− etc.





− etc.


:




− etc.

◾ Aggravation des troubles du ry thme cardiaque

liés à la digoxine

Le calcium a un effet hyper calcémiant. L’hyper calcémie augmente

la toxicité cardiaque de la digoxine.


◾ Addition de risques de calculs urinaires

Le calcium expose à des lithiases rénales calciques. L’association









le zonisamide ;


− etc.












l’aliskirène ;





















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Substances - calcium


tolvaptan ;

− etc.











;

− etc.


:






;





− etc.










◾ Médicaments dont l’absorption digestive est

diminuée par le calcium

Le calcium diminue l’absorption digestive de nombreux autres

médicaments dont les diphosphonates, le fluor, l’estramustine,

les cyclines, des fluoro quinolones et pour mémoire le ranélate

de strontium.


et espacer les prises de calcium et de ces médicaments



calcium avec risque d’hyper calcémie


qui exposent à une diminution de l’élimination rénale du calcium.







◾ Phosphate de sodium : calcifications tissulaires

L’association de laxatifs à base de phosphate de sodium avec des

sels de calcium est susceptible d’augmenter le risque de calcifications

dans les tissus.

◾ Et aussi

Des morts ont été rapportées chez des prématurés ou des nouveau-nés

à terme ayant reçu de la ceftriaxone et des sels de calcium

par voie intra veineuse. Des précipitations de sels calciques

de ceftriaxone ont été retrouvées au niveau du parenchyme rénal

et pulmonaire.

+ Lire la section “Ceftriaxone + calcium : précipitation”

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Substances - canakinumab

canakinumab



Le canakinumab est un immuno dépresseur, un anti corps monoclonal

anti -interleukine-1 bêta , une cyto kine intervenant dans les

processus immunitaires et inflammatoires. Il est utilisé par voie

sous cutanée.

◾ Éléments du métabo lisme du canakinumab

La demi-vie d’élimination plasmatique du canakinumab est

de l’ordre de 26 jours.

Le canakinumab est une protéine. Il est métabolisé comme les

autres protéines par hydro lyse peptidique, et donc peu susceptible

de donner lieu à des inter actions médicamenteuses d’ordre

pharmacocinétique.

Des inter actions d’ordre pharmacodynamique sont à prévoir à

partir de son profil d’effets indésirables.

◾ Profil d’effets indésirables du canakinumab

Le profil d’effets indésirables du canakinumab est principalement

constitué de :













lymphomes ;



• etc.

• troubles digestifs, sensations vertigineuses ;

• réactions d’hyper sensibilité dont des angio edèmes ;

• leucopénies, neutropénies ;

• troubles hépatiques ;







exposent à des :













• etc.

Un risque de cancer a été évoqué vu sa longue demi-vie d’élimination.

◾ Vaccin vivant atténué : risque d’infection

Le canakinumab cause une immuno dépression et expose à des

maladies infectieuses invasives lors d’une vaccination avec un vaccin

vivant atténué. Par ce même mécanisme d’immuno dépression,

le canakinumab est susceptible de réduire la réponse immunitaire

aux vaccins quels qu’ils soient.


à éviter chez les patients prenant le canakinumab.


Le canakinumab a un effet immuno dépresseur.

Les effets communs des immuno dépresseurs sont liés à leurs

effets sur le système immunitaire.





notamment des lymphomes. Le risque de cancer de la peau augmente

lors de l’association d’autres facteurs de risque tels que la



:



pomalidomide ;




















le védolizumab ;


: le bélimumab ;




;




− etc.


intense :








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Substances - canakinumab



− etc.




médicamenteuses”

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Substances - carbamazépine

carbamazépine




La carbamazépine est un anti épileptique.

◾ Éléments du métabo lisme de la carbamazépine

La carbamazépine est métabolisée par le foie par le système

enzymatique du cyto chrome P450. Son principal métabolite

est la 10,11 époxycarbamazépine qui est pharmacologiquement

active.

• La carbamazépine est métabolisée par l’iso enzyme

CYP 3A4 du cyto chrome P450

L’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome P450 est le principal système

enzymatique à l’origine de la formation du métabolite actif de

la carbamazépine, ce qui explique de nombreuses inter actions

d’ordre pharmacocinétique avec des médicaments inducteurs ou

in hibiteurs des cyto chromes et notamment de l’iso enzyme CYP 3A4.

Ils diminuent ou augmentent les concentrations plasmatiques de

la carbamazépine ou de son métabolite actif.

La carbamazépine est ensuite éliminée, principalement dans les

urines, sous forme hydro xylée et conjuguée. Sa demi-vie d’élimination

plasmatique est d’environ 12 heures à 24 heures, plus

courte chez les enfants que les adultes.

• La carbamazépine est aussi un inducteur

enzymatique

La carbamazépine est un inducteur enzymatique. Elle accélère le

métabo lisme de nombreux médicaments, et diminue donc leurs

concentrations plasmatiques et leur efficacité.

Elle induit son propre métabo lisme, ce qui allonge le délai pour

stabiliser les concentrations plasmatiques lors de l’introduction

de la carbamazépine.

Ces caractéristiques pharmacocinétiques de la carbamazépine font

prévoir de nombreuses inter actions médicamenteuses d’ordre

pharmacocinétique.

• Surveiller les concentrations plasmatiques

Les concentrations plasmatiques de carbamazépine habituellement

visées chez les adultes épileptiques sont situées entre 4 microg/

ml et 12 microg/ml.

◾ Profil d’effets indésirables de la carbamazépine

Le profil d’effets indésirables de la carbamazépine est principalement

constitué de :

• effets indésirables neuro psychiques : somnolences, fatigues,

céphalées, agitations, confusions ; troubles cérébelleux et

oculomoteurs tels que sensations vertigineuses, ataxies, nystagmus

et diplopies fréquents en début de traitement ou lors

d’une augmentation de la dose ;

• troubles digestifs moins fréquents, notamment des nausées ;


• troubles cardio vasculaires tels que des troubles du ry thme ou

de la conduction ;


• effets indésirables graves pour lesquels un mécanisme d’hypersensibilité

est évoqué, avec un risque accru chez les patients

d’origine thaïlandaise ou chinoise porteurs de l’allèle HLA-B*1502.

Il peut s’agir d’une association de fièvre, éosinophilie et d’une

atteinte de divers organes, isolée ou associée : la peau, avec

des atteintes parfois graves telles qu’un syndrome de Lyell ;

le système hémato logique, avec un risque d’agranulocyto se,

de thrombo pénie, d’aplasie médullaire ; le foie, avec un risque

d’hépatite ; le rein ; le poumon ; etc. ;

• effets indésirables rares tels que méningites aseptiques, syndromes

lupiques ;

• exacerbations paradoxales d’épilepsie ;

• etc.

Les sym ptômes de surdose sont principalement d’ordre neurologique.


plasmatiques de carbamazépine

Les médicaments qui augmentent la concentration plasmatique

de carbamazépine augmentent ses effets dose-dépendants,




plasmatique de carbamazépine. Le plus souvent, mieux

vaut le remplacer par un autre médicament d’efficacité voisine

mais avec moins de risques d’interaction. Si cette association est

néanmoins effectuée, le patient informé des effets indésirables

peut repérer des signes de surdose de carbamazépine dès leur

apparition. Si un médicament à risque d’interaction est choisi

malgré tout, patients et soignants ont intérêt à être particulièrement

vigilants. Lors de l’introduction et de l’arrêt d’un médicament qui

augmente les effets de la carbamazépine, une surveillance clinique

et une surveillance des concentrations plasmatiques de la carbamazépine

permettent de guider l’adaptation de la posologie de

carbamazépine.

• Inhibiteurs de l’iso enzyme CYP 3A4 : effets de la carbamazépine

augmentés



principalement :








l’isavuconazole ;











l’idélalisib ;





le fosaprépitant ;





− etc.



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• Acétazolamide : effets de la carbamazépine

augmentés

Chez des enfants traités par carbamazépine, avec laquelle l’acétazolamide

a été associé du fait de ses effets anti épileptiques, une

augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine

a été souvent observée.

• Antidépresseurs in hibiteurs dits sélectifs de la

recapture de la sérotonine (IRS) : effets de la carbamazépine

augmentés

Les données sont limitées à quelques observations. La fluoxétine

et la fluvoxamine augmentent les concentrations plasmatiques

de carbamazépine. La sertraline semble avoir parfois un effet

similaire. Les anti dépresseurs IRS abaissent le seuil de convulsion.

• Danazol : effets de la carbamazépine augmentés

La concentration plasmatique de carbamazépine augmente lors de

l’association avec le danazol, avec apparition d’effets indésirables.

• Dextropropoxyphène : effets de la carbamazépine

augmentés

Le risque de surdose de carbamazépine sous dextropropoxyphène

est bien établi, avec des conséquences cliniques.

MESURE À PRENDRE. Parmi les opioïdes faibles, la codéine

a une balance bénéfices-risques globalement plus

favorable que celle du dextropropoxyphène et expose à

moins de risques d’interaction avec la carbamazépine. Si l’association

avec le dextropropoxyphène est néanmoins choisie, mieux

vaut informer le patient, et assurer une surveillance clinique et de

la concentration plasmatique de carbamazépine, pour ajuster la

posologie.

• Isoniazide : effets de la carbamazépine augmentés

Les concentrations plasmatiques de carbamazépine augmentent

rapidement et de manière importante sous isoniazide. L’hépatotoxicité

de l’isoniazide est accrue par l’effet inducteur de la carbamazépine.

• Alcool : effets de la carbamazépine augmentés

La consommation d’alcool en prise aiguë augmente les concentrations

plasmatiques de carbamazépine et certains de ses effets

neuro psychiques.

Cependant, l’alcool consommé régulièrement en grande quantité



plasmatiques de carbamazépine

• Carbamazépine : sensible aux inducteurs

enzymatiques


carbamazépine, ce qui accélère son élimination et expose à des

crises épileptiques.














− etc.




• Isotrétinoïne : effets de la carbamazépine diminués

L’isotrétinoïne diminue les concentrations plasmatiques de carbamazépine.

◾ Des médicaments sensibles à l’effet inducteur

enzymatique de la carbamazépine

• Des médicaments dont les concentrations plasmatiques

diminuent sous carbamazépine

Les médicaments sensibles à un effet inducteur et dont l’efficacité

diminue en cas d’association avec la carbamazépine sont nombreux.

Ce sont entre autres les médicaments métabolisés par le

cyto chrome P450. On peut citer notamment : les anti vitamine K,

les estro progestatifs et les progestatifs, les in hibiteurs calciques,

les in hibiteurs de la protéase du HIV, la ciclosporine, le tacrolimus,

le sirolimus, des corti coïdes, la doxycycline, les hormones

thyroïdiennes, l’hydro quinidine et la quinidine, le praziquantel,

le montélukast, la théophylline, le voriconazole, l’itraconazole,

l’halopéridol, la méthadone, le tramadol.


L’élimination rénale de la palipéridone est augmentée du fait

d’une induction de la protéine transporteuse, la glyco protéine P,

par la carbamazépine.

L’efficacité de certains anti tumoraux cyto toxiques diminue par

augmentation du métabo lisme hépatique du cyto toxique par la

carbamazépine. Il vaut mieux ne pas utiliser la carbamazépine

en prophylaxie de l’effet convulsivant des anti tumoraux. En cas

de traitement antérieur par la carbamazépine, l’adaptation de la

posologie de l’antitumoral est difficile.


(généralités)”







médicament sensible à l’effet inducteur enzymatique quand les

conséquences cliniques d’une perte d’efficacité sont potentiellement

graves, et qu’il n’y a pas de moyen pratique de prévoir et

surveiller l’efficacité. L’induction enzymatique se développe lentement

et peut mettre 2 à 3 semaines pour se développer totalement.

Elle persiste pendant un laps de temps du même ordre

quand l’inducteur enzymatique est arrêté. C’est pourquoi les

conséquences cliniques des inter actions médicamenteuses par

induction enzymatique surviennent parfois à distance de la modification

du traitement.


• Procarbazine : effets indésirables augmentés par la

carbamazépine

Il est décrit une augmentation du risque de réactions d’hypersensibilité

(éruptions cutanées, hyper éosinophilies) lors de l’association

de procarbazine avec la carbamazépine, du fait de

l’augmentation du métabo lisme de la procarbazine par l’inducteur.


L’association de plusieurs médicaments ayant les mêmes effets

indésirables expose à une addition des risques.

C’est le cas des troubles neuro psychiques, des hypo natré mies, etc.



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neuro psychiques avec ceux de la carbamazépine sont

nombreux, avec au premier rang, les autres anti épileptiques et

d’autres psychotropes.

L’association avec le lithium expose à une neuro toxicité se manifestant

par des troubles cérébelleux, une confusion, une somnolence,

une ataxie, alors que la lithémie et les concentrations plasmatiques

de carbamazépine sont situées dans la zone recherchée. Par ailleurs,

une hypo natré mie est un effet indésirable de la carbamazépine,

qui expose à une surdose de lithium.


Le risque d’hypo natré mie est particulièrement à prendre en

compte chez les patients âgés et lors de l’association de plusieurs

médicaments connus pour exposer à ce trouble.





;





;













− etc.



par un dosage biologique simple. L’association de médicaments

hypo natré miants justifiés par ailleurs est acceptable,

après avoir informé le patient, en surveillant la natré mie, même

si le ry thme optimal de cette surveillance n’est pas établi.

• Addition d’effets indésirables hémato logiques

Il semble que l’association de la carbamazépine avec la clozapine,

deux médicaments ayant des effets indésirables hémato logiques,

en particulier leucopénie, expose à un risque augmenté d’atteinte

des lignées sanguines. Il en est de même pour l’association avec

l’olanzapine.


intra cardiaque

La carbamazépine ralentit la conduction intra cardiaque, ce qui est

défavorable en cas de troubles de la conduction tels qu’un bloc

auriculoventriculaire. Elle expose à une addition d’effets en cas

d’association avec un autre médicament qui ralentit la conduction.















− la digoxine ;


vérapamil ;


− etc.


La carbamazépine cause des photosensibilisations. L’association

avec un autre médicament photosensibilisant augmente ce risque.











;







notamment ;

− etc.

• Addition de risques de syndrome de Lyell et de

Stevens-Johnson

La carbamazépine expose à des syndromes de Lyell et des syndromes


qui expose à cet effet majore ce risque.


Fiche E3c





;


la phénytoïne ;



et le sulindac ;




le voriconazole ;

− etc.

◾ Associations d’antiépileptiques avec la

carbamazépine

• Carbamazépine + acide valproïque ou valpromide :







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• Carbamazépine + clonazépam : risque de surdose de

carbamazépine

Une augmentation des concentrations plasmatiques de la carbamazépine

est observée.


carbamazépine




carbamazépine





pharmacodynamique.


lamotrigine.

• Carbamazépine + phénytoïne : résultats imprévisibles








• Carbamazépine + lévétiracétam : augmentation des

effets indésirables


observée lors de l’introduction du lévétiracétam. Le mécanisme



◾ Et aussi



convulsion”





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Substances - cétuximab

cétuximab



Le cétuximab est un anti corps monoclonal anti tumoral, avec un

effet anti -facteur de croissance épidermique (via l’EGFR). Il est


◾ Éléments du métabo lisme du cétuximab

Le cétuximab est une protéine. Il est métabolisé comme les





à 100 heures.

◾ Profil d’effets indésirables du cétuximab

Le profil d’effets indésirables du cétuximab est principalement

constitué de :












• mucites ;



• etc.

Et aussi :

• croissances anormales des cheveux, des poils, des cils et des

sourcils ;

• troubles cardiaques ;

• hypo magnésémies, hypo calcémies, hypo kalié mies ;








exposent à des :













• etc.



l’apparition d’éventuelles inter actions du cétuximab, faute de



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Substances - chloro quine

chloro quine



La chloro quine est un anti paludique de synthèse de la famille des

amino-4-quinoléines.

◾ Éléments du métabo lisme de la chloro quine

La chloro quine prise par voie orale est presque entièrement

absorbée au niveau intestinal.

La chloro quine est métabolisée par le foie. Elle est éliminée dans

les urines pour moitié sous forme inchangée.

La demi-vie d’élimination plasmatique de la chloro quine va de

quelques jours à 2 mois. La chloro quine persiste dans les tissus

plusieurs mois, voire années, après l’arrêt du traitement.

L’hydro xychloro quine est parfois utilisée en chimioprophylaxie du

paludisme, alors qu’elle est moins éprouvée que la chloro quine


+ Lire “hydro xychloro quine” (sub stances)

◾ Profil d’effets indésirables de la chloro quine

Le profil d’effets indésirables de la chloro quine est principalement

constitué de :

• céphalées, anxiétés, agitations, insomnies, dépressions, épisodes

psychotiques, hallucinations, délires ;

• convulsions, neuro pathies périphériques, polynévrites, syndromes

extrapyramidaux, mouvements involontaires ;


• troubles visuels surtout en cas de fortes doses prises pendant

longtemps : visions des couleurs modifiées, visions troubles,

difficultés d’accommodation, atteintes de la cornée avec dépôts

cornéens en général réversibles à l’arrêt du traitement, rétinopathies

avec troubles visuels sévères parfois irréversibles,

restrictions du champ visuel ;

• acouphènes, troubles de l’audition ;

• éruptions cutanées, prurits, pigmentations bleu-noir de la peau

et des muqueuses, dépigmentations et pertes des cheveux,

photosensibilités, angiœdèmes, syndromes de Stevens Johnson

et de Lyell, aggravations de psoriasis ;

• myo pathies et neuro myo pathies, faiblesses musculaires, atrophies

de la racine des membres ;

• cardio myo pathies, troubles de la conduction intra cardiaque,

troubles du ry thme ventriculaire, allongements de l’intervalle QT

de l’électrocardio gramme ;

• rares troubles hémato logiques : pancyto pénies, aplasies,

agranulocyto ses, thrombo pénies, neutropénies ;



• immuno dépressions ;

• aggravations de myasthénie ;

• etc.

Les effets indésirables de la chloro quine aux doses utilisées dans

le traitement ou la prévention du paludisme sont moins fréquents

et moins sévères que ceux associés aux fortes doses utilisées de

façon prolongée dans la polyarthrite rhumatoïde.

Une surdose de chloro quine expose à des effets indésirables

mortels dans les 2 ou 3 heures qui suivent l’ingestion : troubles

cardiaques avec hypo tensions artérielles et troubles du ry thme,

collapsus cardio vasculaires, convulsions, hypo kalié mies, arrêts

cardio vasculaires, comas, morts.

La chloro quine est tératogène chez l’Animal. Au premier trimestre

de grossesse, les données chez les femmes enceintes ne montrent

pas de signal particulier.


• Addition de risques de manifestation d’anxiété

La chloro quine expose à des anxiétés. Son association avec un







sibutramine ;










nicotine ;



;




naltrexone ;






la chloro quine ;

− la caféine ;


− etc.



• Addition de risques de dépression ou d’idées

suicidaires

La chloro quine expose à des dépressions. Son association avec




La chloro quine abaisse le seuil de convulsion. Son association


Toute personne bien portante est susceptible de convulser dans

certaines circonstances. La susceptibilité individuelle est variable.


génétiques) et exogènes, tels que la fièvre ou de nombreux médicaments.

L’addition de facteurs peut aboutir à une crise convulsive.


médicamenteuses”

MESURE À PRENDRE. Chez des patients épileptiques, la

chloro quine est à éviter. Mieux vaut choisir, si possible

l’association atovaquone + proguanil, voire la doxycycline

mais son métabo lisme peut être influencé par les anti épileptiques.


Le risque de neuro pathie périphérique de la chloro quine est majoré

en cas d’association avec un autre médicament ayant aussi cet effet.



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;






la pentamidine ;

− l’almitrine ;

− etc.



La chloro quine expose à des effets indésirables extrapyramidaux.


le risque.

















l’amlodipine ;



la chloro quine ;

− etc.


La chloro quine expose à des troubles du ry thme ventriculaire graves

lors d’un usage prolongé ou lors d’une surdose. Une association

avec un médicament tel que la moxifloxacine, l’amiodarone ou le

dropéridol a été identifiée comme particulièrement à risque sur

le plan cardiaque. L’association avec un autre médicament qui

allonge l’intervalle QT de l’électrocardio gramme majore ce risque.


MESURE À PRENDRE. La gravité potentielle des torsades

de pointes justifie des mesures préventives lors de la prise

de chloro quine. Mieux vaut examiner avec le patient ses

antécédents et l’ensemble des traitements à la recherche d’autres

facteurs qui exposent à des torsades de pointes.


intra cardiaque

La chloro quine expose à des troubles de la conduction intracardiaque

dont des blocs auriculoventriculaires. Son association
















− la digoxine ;


vérapamil ;


− etc.


La chloro quine expose à des effets indésirables musculaires. Son


risque.







• Rhabdomyo lyses



principalement :







;







− etc.




théophylline, etc.



• Myopathies


:














− etc.

• Crampes






− des laxatifs ;



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− etc.


muscle :


− etc.














− etc.


La chloro quine est photosensibilisante. Son association avec un












;







notamment ;

− etc.




prudence, à éviter d’associer la chloro quine avec un médicament

qui a des effets indésirables hémato logiques analogues.


médicamenteuses”


La chloro quine expose à une immuno dépression. Son association



:



pomalidomide ;




















le védolizumab ;


: le bélimumab ;




;




− etc.


intense :








− etc.




médicamenteuses”

• Addition de risques de troubles de la vision des

couleurs

La chloro quine expose à des troubles de la vision des couleurs,

surtout en cas de fortes doses prises pendant longtemps. L’association



Fiche E15c











sur la rétine) ;

− etc.


La chloro quine expose à des atteintes de la cornée. L’association



Fiche E15b



voie générale.



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népafénac ;




bêta bloquants ;


le dorzolamide ;


le ganciclovir ;







− etc.





potassium ;


− etc.


















− etc.


• Médicaments néphrotoxiques : surdoses de

chloro quine

La chloro quine et ses métabolites sont éliminés par le rein. Une

insuffisance rénale expose à une accumulation de la chloro quine et

de ses métabolites, avec augmentation des effets dose-dépendants.









rénale organique.

• Ciclosporine : surdose de ciclosporine

Chez des patients greffés, des augmentations des concentrations

plasmatiques en ciclosporine ont été observées lors de la prise

concomitante de chloro quine, avec survenue des effets indésirables

dose-dépendants de la ciclosporine, dont l’insuffisance rénale. Le

mécanisme n’est pas connu.

MESURE À PRENDRE. Chez les patients greffés traités par

ciclosporine, mieux vaut éviter la chloro quine.

• Pénicillamine : addition de troubles hémato logiques

et rénaux

L’association de pénicillamine avec la chloro quine ou l’hydroxychloro

quine expose à une addition d’effets indésirables hématologiques

et rénaux.


et éviter l’association de la pénicillamine avec la chloroquine

ou l’hydro xychloro quine.


Une augmentation de la digoxinémie est observée lors de l’association

avec la chloro quine ou l’hydro xychloro quine.

• Cimétidine : surdose de chloro quine

La cimétidine ralentit l’élimination de la chloro quine, et expose à

des surdoses et à une augmentation des effets dose-dépendants.

• Agalsidase : effets diminués

La chloro quine in hibe l’activité de l’alpha -galactosidase intracellulaire

et s’oppose aux effets de l’agalsidase (alpha ou bêta ).

• Hormones thyroïdiennes : efficacité réduite par la

chloro quine ?

Une moindre efficacité des hormones thyroïdiennes a été rapportée

chez un patient sous chloro quine + proguanil. Le mécanisme

n’est pas connu et les conséquences cliniques sont incertaines.

• Métoprolol : effets augmentés par l’hydro xychloroquine

et probablement la chloro quine.




• Et aussi

Les associations d’antipaludiques




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Substances - cibenzo line

cibenzo line



Selon des propriétés étudiées in vitro, on situe la cibenzo line

dans la classe I des anti ary thmiques, mais elle a aussi certaines

propriétés des classes III et IV.

Elle expose notamment aux risques généraux d’interactions des

anti ary thmiques.





+ Lire la section “Interactions liées au risque d’insuffisance

cardiaque induite par les anti ary thmiques”

◾ Éléments du métabo lisme de la cibenzo line

La cibenzo line est éliminée sous forme inchangée dans les

urines pour environ 60 % de la dose. Son élimination rénale

et non rénale est diminuée chez les patients âgés. Sa demi-vie

d’élimination plasmatique moyenne est d’environ 7 heures

entre 20 ans et 30 ans, et d’environ 10,5 heures entre 70 ans

et 80 ans.

◾ Profil d’effets indésirables de la cibenzo line

Le profil d’effets indésirables de la cibenzo line est principalement

constitué de :

• troubles du ry thme cardiaque, dont des torsades de pointes ;

hypo tensions artérielles ; blocs auriculoventriculaires, blocs

de branche, allongements de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme

;


• troubles neuro logiques : sensations vertigineuses, tremblements,

asthénies, troubles visuels ;



• etc.

La présence de cibenzo line dans l’urine expose à une réaction

faussement positive si la protéinurie est recherchée par un réactif

au bromophéno l.


de la cibenzo line

Les médicaments qui exposent à des insuffisances rénales, qu’elles

soient fonctionnelles, tels que les anti -inflammatoires non stéroïdiens

(AINS), diurétiques, IEC, sartans, pour mémoire l’aliskirène,

etc. ou organiques, exposent à une surdose de cibenzo line.



Pour les inter actions liées à l’effet ary thmogène, aux troubles de

la conduction et au risque d’insuffisance cardiaque induits par

les anti ary thmiques :








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La cibenzo line expose à des hypo glycémies aux conséquences

cliniques graves. Elles sont dose-dépendantes. Les patients âgés

ou insuffisants rénaux, diabétiques ou non, sont particulièrement

exposés du fait d’un allongement de la demi-vie d’élimination

de la cibenzo line. Cet effet hypo glycémiant s’ajoute à celui des

hypo glycémiants utilisés en traitement du diabète.


MESURE À PRENDRE. Il vaut mieux informer le patient,

et éviter d’associer cibenzo line + hypo glycémiant, vu le

risque d’hypo glycémie grave.

◾ Augmentation de la concentration plasmatique de

la cibenzo line

La cimétidine augmente les effets de la cibenzo line. Il existe de

nombreuses alternatives à la cimétidine. Les in hibiteurs de la

pompe à protons n’ont pas cet effet.



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Substances - ciclosporine ou tacrolimus

ciclosporine ou tacrolimus




La ciclosporine et le tacrolimus sont des immuno dépresseurs.

Ils agissent principalement sur les lymphocytes, notamment les

T-helper. Ce sont des in hibiteurs de la calcineurine. Ils interviennent

à une étape importante de la production de lymphokines dont

les interleukines 2, avec pour conséquence une diminution de la

réponse immunitaire. Ce ne sont pas des cyto toxiques.

◾ Éléments du métabo lisme de la ciclosporine et du

tacrolimus

La ciclosporine et le tacrolimus sont métabolisés notamment

par les iso enzymes CYP 3A4 et CYP 3A5 du cyto chrome

P450. Ils sont aussi in hibiteurs de certaines enzymes. La ciclosporine

est un substrat et un in hibiteur de la glyco protéine P. La

ciclosporine est un in hibiteur des transporteurs d’anions organiques.

Le tacrolimus est un substrat de la glyco protéine P.

Ceci implique de nombreuses inter actions d’ordre pharmacocinétique.

◾ Profil d’effets indésirables de la ciclosporine et

du tacrolimus

Le profil d’effets indésirables de la ciclosporine et du tacrolimus














lymphomes ;



• etc.

• insuffisances rénales dose-dépendantes et généralement réversibles

après réduction de la dose (des lésions rénales s’installent

parfois à long terme) ;

• hyper tensions artérielles dose-dépendantes non liées à l’insuffisance

rénale, tachycardies ;

• tremblements, ataxies, confusions, convulsions, céphalées,

paresthésies, encéphalo pathies, cécités corticales, neuro pathies

périphériques ;

• etc.

Et aussi :

• hyper kalié mies, hypo magnésémies ;




• pilosités excessives et rares alopécies ;

• durcissements des traits du visage avec la ciclosporine ; éruptions

acnéiformes avec le tacrolimus ;


• hyper plasies gingivales ;


• crampes ;

• myalgies, myo pathies, rhabdomyo lyses ;


• rares anémies, thrombo pénies, leucopénies ; la ciclosporine et

le tacrolimus ont une myélotoxicité faible ;

• etc.

Le tacrolimus expose aussi à des anomalies cardiaques telles

que des cardio myo pathies hyper trophiques et des insuffisances

cardiaques.

Le tacrolimus expose davantage à des troubles neuro logiques et à

un diabète. La ciclosporine expose davantage à des hyper tensions

artérielles, des dyslipidémies, des hyper plasies gingivales et des

pilosités excessives.

Le tacrolimus en application cutanée est absorbé de façon très

variable selon les patients et selon les conditions au moment de

l’application. Cela expose à des effets indésirables à distance de

fréquence variable selon les patients et les situations. Le tacrolimus

en application cutanée expose à des risques de cancers,

notamment de lymphomes.

La ciclosporine par voie oculaire expose à des risques d’infections

oculaires, et peut-être à des cancers oculaires et péri-oculaires.







lymphome.


:



pomalidomide ;




















le védolizumab ;


: le bélimumab ;




;




− etc.


intense :




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− etc.




médicamenteuses”



immunitaire.













extérieurs.












− etc.


La ciclosporine et le tacrolimus sont néphrotoxiques. L’association

avec un autre médicament néphrotoxique majore le risque.

• Médicaments qui exposent à des insuffisances

rénales fonctionnelles (diurétiques, AINS, IEC, sartans

et pour mémoire aliskirène)




















MESURE À PRENDRE. L’emploi des diurétiques, des AINS,

des IEC, des sartans ou pour mémoire de l’aliskirène risque

d’altérer la fonction rénale. Ils justifient une surveillance

de la fonction rénale en eux-mêmes et encore plus particulièrement

quand ils sont associés avec un autre médicament néphrotoxique.

• D’autres médicaments exposent à des insuffisances

rénales organiques




















l’oxaliplatine ;














− etc.









secondaires







MESURE À PRENDRE. Ces médicaments néphrotoxiques

justifient en eux-mêmes une surveillance de la fonction

rénale et encore plus particulièrement s’ils sont associés

avec un autre médicament néphrotoxique.



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La ciclosporine et le tacrolimus exposent à des augmentations

de la pression artérielle dose-dépendantes, et indépendamment

d’une insuffisance rénale.


le risque.





















la sibutramine ;



(IMAO) ;




− etc.




− les triptans ;


















− etc.







− les opioïdes ;





rosiglitazone ;



;


;








− etc.

◾ Addition d’effets hyper lipidémiants

La ciclosporine et le tacrolimus exposent à des hyper lipidémies.

L’association avec un autre médicament hyper lipidémiant augmente

ce risque.


:







le temsirolimus ;














;


;

− etc.

MESURE À PRENDRE. Quand l’association paraît justifiée,

il vaut mieux en informer le patient et surveiller les lipides.


La ciclosporine et le tacrolimus augmentent la glycémie. L’association

avec un autre médicament hyper glycémiant majore le

risque. Ils s’opposent à l’effet des médicaments hypo glycémiants.



:



surrénaliennes ;


− etc.


La ciclosporine et le tacrolimus exposent à des hyper kalié mies.

L’association avec un autre médicament hyper kalié miant augmente

ce risque.








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;













− etc.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut analyser au cas par cas

les bénéfices attendus de ces médicaments et informer

les patients des risques en particulier pour les sels de

potassium facilement accessibles. Quand l’association paraît

justifiée, il vaut mieux informer le patient et surveiller la kalié mie

même si le ry thme optimal n’est pas établi.


La ciclosporine et le tacrolimus exposent à des hyper uricémies.

L’association avec un autre médicament hyper uricémiant augmente

ce risque.






;




















− etc.


La ciclosporine expose à des effets indésirables musculaires. L’association








• Rhabdomyo lyses



principalement :







;







− etc.




théophylline, etc.



• Myopathies


:














− etc.

• Crampes






− des laxatifs ;


− etc.


muscle :


− etc.














− etc.



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Le risque de neuro pathie périphérique de la ciclosporine et du

tacrolimus est majoré en cas d’association avec un médicament

ayant aussi cet effet.






;






la pentamidine ;

− l’almitrine ;

− etc.


◾ Abaissement du seuil de convulsion

La ciclosporine et le tacrolimus exposent à des convulsions. L’association



Fiche E12a













brusque.





◾ Addition de risques d’hyper plasie gingivale

La ciclosporine expose à des hyper plasies gingivales. L’association


“Accroissements des gencives médicamenteux”Fiche E14a










− etc.

◾ Addition de risques d’éruption acnéiforme

Le tacrolimus expose à une acné. L’association avec un autre



Fiche E3d













panitumumab ;








valproïque ;







− etc.


ciclosporine et du tacrolimus diminués


ciclosporine et du tacrolimus et diminuent leurs effets. L’arrêt de

l’inducteur enzymatique expose à une surdose.














− etc.




MESURE À PRENDRE. Le point-clé de la gestion des interactions

avec un inducteur enzymatique est d’évaluer les

bénéfices attendus du médicament inducteur associé et

des alternatives disponibles. L’association n’est pas acceptable

quand le médicament associé a des bénéfices attendus faibles ou

quand des alternatives sont disponibles. C’est le cas par exemple

du millepertuis. L’association est acceptable quand les conséquences

de l’interaction sont prévisibles et maîtrisables : par

l’information du patient, par une surveillance clinique ou biologique,

éventuellement avec dosage de la concentration plasmatique de

la ciclosporine ou du tacrolimus et par l’adaptation des doses.

Cette adaptation consiste en une augmentation de la dose de la

ciclosporine ou du tacrolimus au moment de l’introduction de

l’inducteur enzymatique et une diminution de la dose au moment

de son arrêt. Lors de l’arrêt de l’inducteur enzymatique, il existe

un risque accru de surdose de la ciclosporine ou du tacrolimus.

En cas d’association déjà existante, il vaut mieux ne pas interrompre

sans surveillance la prise de l’inducteur, mais adapter la dose de

la ciclosporine ou du tacrolimus en assurant une surveillance



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clinique et biologique. Il vaut mieux informer le patient et prolonger

la surveillance. Les conséquences cliniques des inter actions

médicamenteuses par induction enzymatique surviennent parfois

à distance de la modification du traitement. L’induction enzymatique

se développe lentement et met de l’ordre de 2 à 3 semaines

pour se développer totalement. Elle persiste pendant un laps de

temps similaire quand l’inducteur enzymatique est arrêté.



accumulation de ciclosporine ou de tacrolimus

La ciclosporine et le tacrolimus sont métabolisés par l’iso enzyme

CYP 3A4 du cyto chrome P450. Les médicaments qui in hibent cette

iso enzyme diminuent le métabo lisme de la ciclosporine et du

tacrolimus, et exposent au risque d’accumulation et d’augmentation




principalement :








l’isavuconazole ;











l’idélalisib ;





le fosaprépitant ;





− etc.

MESURE À PRENDRE. Si néanmoins un de ces médicaments

in hibiteurs enzymatiques est introduit, informer le

patient et surveiller une éventuelle apparition de symptômes

de surdose. Une surveillance rapprochée de la concentration

plasmatique de la ciclosporine ou du tacrolimus et de la

fonction rénale est justifiée ainsi qu’adapter la dose de ciclosporine

ou de tacrolimus pendant l’association. Lors de l’arrêt de l’inhibiteur

enzymatique, il existe un risque de diminution de la

concentration plasmatique de la ciclosporine ou du tacrolimus

qui expose à un risque de rejet. En cas d’association déjà existante,

mieux vaut ne pas interrompre brutalement la prise de l’in hibiteur,

mais adapter la posologie de ciclosporine ou de tacrolimus.


ciclosporine et du tacrolimus augmentés

La ciclosporine et le tacrolimus sont métabolisés par l’iso enzyme

CYP 3A5 du cyto chrome P450. Les in hibiteurs de cette iso enzyme

exposent à une augmentation de leurs effets.


P450”Fiche P1i









de ciclosporine ou de tacrolimus

Les médicaments in hibiteurs de la glyco protéine P augmentent les

concentrations plasmatiques de la ciclosporine et du tacrolimus.


P450”Fiche P1a












l’ulipristal ;



;




















: le mirabégron ;

− etc.



◾ Médicaments éliminés par voie rénale :

accumulation par la ciclosporine et le tacrolimus

La ciclosporine et le tacrolimus sont néphrotoxiques. Ils exposent

à une accumulation des très nombreux médicaments éliminés

par voie rénale.

◾ Autres inter actions d’ordre pharmacocinétique

De très nombreuses inter actions d’ordre pharmacocinétique

exposent à des modifications des concentrations plasmatiques de

la ciclosporine ou du tacrolimus ou du médicament qui leur est

associé, avec augmentation de leurs effets dose-dépendants. Les

mécanismes de ces inter actions sont souvent inconnus.



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• Diminution des concentrations plasmatiques de

ciclosporine ou de tacrolimus

Le triméthoprime, la clindamycine, la terbinafine et la ticlopidine

exposent à une diminution des concentrations plasmatiques de

ciclosporine.

Le lanréotide, l’octréotide et l’orlistat exposent à une diminution

des concentrations plasmatiques de ciclosporine par diminution

de son absorption digestive, d’où augmentation du risque de rejet.

La caspofungine, la phénytoïne exposent à une diminution des

concentrations plasmatiques de tacrolimus.

Le sévélamer expose à une diminution des concentrations plasmatiques

de ciclosporine et de tacrolimus.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut évaluer au cas par cas

les bénéfices attendus de ces médicaments et choisir une

alternative si possible. Mieux vaut éviter l’orlistat. Quand

néanmoins un de ces médicaments est introduit, en informer le

patient. Une surveillance rapprochée de la concentration plasmatique

de la ciclosporine ou du tacrolimus est justifiée.

• Augmentation des concentrations plasmatiques de

ciclosporine ou de tacrolimus

Divers médicaments exposent à une augmentation des concentrations

plasmatiques de ciclosporine : la doxycycline, la pristinamycine,

l’association quinupristine + dalfopristine, le carvédilol, la

lercanidipine, la nicardipine, la clonidine, l’ézétimibe, le stiripentol,

l’allopurinol, la propafénone, les fibrates, l’acide ursodéoxycholique,

l’hydro xychloro quine, la chloro quine, la micafungine, le melphalan.

L’acétazolamide expose à des augmentations très rapides des

concentrations plasmatiques de ciclosporine.

L’imatinib, les contraceptifs hormonaux, les anti fongiques azolés

et le danazol exposent à une augmentation des concentrations

plasmatiques de ciclosporine et de tacrolimus.

La félodipine, la nicardipine, la nifédipine, le lansoprazole, l’oméprazole,

le pantoprazole et pour mémoire le chloramphénicol

exposent à une augmentation des concentrations plasmatiques

de tacrolimus.

• Méthotrexate et ciclosporine : surdoses mutuelles

Outre l’addition de risques rénaux, le méthotrexate et la ciclosporine

in hibent mutuellement leur élimination, avec augmentation des

effets dose-dépendants des deux médicaments. S’y ajoutent une

addition d’effets convulsivants, et une addition d’effets immunodépresseurs.

• Corticoïdes : surdoses mutuelles

La ciclosporine et le tacrolimus exposent à une augmentation de la

concentration plasmatique de corti coïdes tels que la prednisolone,

et de leurs effets indésirables. D’autre part, certains corti coïdes

tels que la méthylprednisolone augmentent les concentrations

plasmatiques de ciclosporine et de tacrolimus.

• Effets des anthracyclines augmentés par la

ciclosporine


anthracyclines telles que la doxorubicine, l’épirubicine, l’idarubicine,

ou la mitoxantrone, avec augmentation des effets dose-dépendants,

notamment les agranulocyto ses.

• Effets de la lercanidipine et de la digoxine

augmentés

La ciclosporine augmente les concentrations plasmatiques de la

lercanidipine et la digoxinémie.

• Effets du répaglinide augmentés par la ciclosporine

Outre ses effets hyper glycémiants, la ciclosporine augmente les

concentrations plasmatiques du répaglinide et ses effets hypoglycémiants.


répaglinide avec la ciclosporine et choisir un hypoglycémiant

mieux évalué.

• Effets de la caspofungine augmentés par la

ciclosporine


caspofungine.

• Bosentan et ciclosporine : inter actions complexes

Par son effet inducteur enzymatique, le bosentan diminue les

concentrations plasmatiques de ciclosporine. La ciclosporine

augmente les concentrations plasmatiques du bosentan et ses



bosentan avec la ciclosporine.

• Ambrisentan : effets de l’ambrisentan augmentés

La ciclosporine augmente les concentrations plasmatiques d’ambrisentan

et ses effets indésirables dose-dépendants.

• Statines, fibrates, ézétimibe et ciclosporine : surdoses

diverses

La ciclosporine augmente de l’ordre de 6 à 10 fois les concentrations

plasmatiques des statines, et le risque d’atteinte musculaire augmente.

La ciclosporine multiplie par 2 environ les concentrations

plasmatiques de gemfibrozil.

Une augmentation modérée des concentrations plasmatiques de

ciclosporine a été observée lors de l’association avec l’atorvastatine

ou la simva statine.


l’ézétimibe et ses effets indésirables dose-dépendants. L’ézétimibe

augmente les concentrations plasmatiques de ciclosporine.

MESURE À PRENDRE. Si une statine est choisie, mieux

vaut utiliser une statine bien évaluée sur des critères de

morbimortalité et ayant un faible potentiel d’interaction

d’ordre pharmacocinétique, telle que la prava statine. Mieux vaux

débuter par de faibles doses et assurer une surveillance clinique

et biologique, notamment de l’activité créatine phosphokinase

plasmatique et de la ciclosporinémie, même si le ry thme optimal

n’est pas établi. Mieux vaut éviter d’associer ézétimibe et ciclosporine.

• Colchicine : toxicité médullaire et musculaire

L’association de colchicine et de ciclosporine expose à des myopathies,

des atteintes hémato logiques et des insuffisances rénales.

Ces effets sont liés à plusieurs mécanismes : des additions d’effets

indésirables, une accumulation de colchicine du fait de l’insuffisance

rénale induite par la ciclosporine et de l’effet in hibiteur de

la glyco protéine P de la ciclosporine.

◾ Et aussi

• Quinolones : toxicité de la ciclosporine augmentée

Associer une quinolone augmente la toxicité rénale de la ciclosporine.

• Vitamine E : modifications de l’absorption de la

ciclosporine

La vitamine E cause des variations de l’absorption digestive de

la ciclosporine.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut prendre la ciclosporine

et la vitamine E en deux prises séparées de plusieurs

heures.



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• Acides biliaires : modifications de l’absorption de la

ciclosporine

L’acide ursodéoxycholique et les acides biliaires causent des

variations de l’absorption digestive et de la biodisponibilité de

la ciclosporine.

• Acide cholique : modifications du transport de

l’acide cholique

La ciclosporine modifie le transport de l’acide cholique.

• Associations d’immuno dépresseurs chez les patients

greffés

+ Lire la section “Associations d’immuno dépresseurs chez les

patients greffés”

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Substances - cisplatine

cisplatine


+ Voir aussi “oxaliplatine” (sub stances)



Le cisplatine est un dérivé du platine dont le mode d’action est

semblable à celui des agents alkylants.

Il est utilisé par voie intra veineuse.

◾ Éléments du métabo lisme du cisplatine

Le cisplatine est principalement éliminé par le rein sous

forme inchangée.

Sa demi-vie d’élimination plasmatique varie d’environ 30 minutes

à 4 jours.

◾ Profil d’effets indésirables du cisplatine

Le profil d’effets indésirables du cisplatine est principalement

constitué d’effets indésirables communs aux cyto toxiques,

l’atteinte hémato logique étant dose-limitante :












digestives ;

• alopécies ;










• etc.


(généralités)”

• insuffisances rénales et ototoxicités liées à la dose et cumulatives

;

• troubles électro lytiques, particulièrement hypo calcémies et

hypo magnésémies ;

• neuro pathies périphériques, aphasies, encéphalo pathies, agueusies,

convulsions ;

• dysautonomies avec hypo tensions orthostatiques ;

• neuro pathies optiques, œdèmes papillaires, cécité centrale ;

• troubles cardiaques ;



• leucoencéphalo pathies postérieures réversibles ;

• etc.









L’association de cisplatine avec un autre médicament néphrotoxique

augmente le risque d’atteinte rénale.







































l’oxaliplatine ;















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− etc.









secondaires







◾ Accumulation d’autres médicaments à

élimination rénale

L’association du cisplatine avec un médicament à élimination

rénale expose à l’accumulation du médicament associé, avec une


En particulier, la bléomycine, qui est éliminée pour plus de la

moitié par le rein, s’accumule en association avec le cisplatine,

et expose à une toxicité pulmonaire accrue.


L’association du cisplatine avec un autre médicament ototoxique

augmente le risque d’atteintes auditives et vestibulaires.







l’artéméther ;







la terbinafine ;











fortes doses ;







− etc.

L’ifosfamide, même s’il n’est pas lui-même ototoxique, augmente

la fréquence des atteintes auditives liées au cisplatine.


Le cisplatine expose à des neuro pathies optiques. L’associer avec



principalement :



















− etc.



Le risque de neuro pathie périphérique du cisplatine est majoré

en cas d’association avec un autre médicament qui expose à des

neuro pathies périphériques.






;






la pentamidine ;

− l’almitrine ;

− etc.


◾ Abaissement du seuil de convulsion

Le cisplatine expose à des convulsions.


Fiche E12a













brusque.







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◾ Phénytoïne : rendue inefficace par le cisplatine

Le cisplatine diminue les concentrations plasmatiques de la

phénytoïne, ce qui conduit à ne pas utiliser la phénytoïne avec

le cisplatine et à préférer une benzo diazépine temporairement.


L’association de cisplatine avec un autre médicament hypocalcémiant

expose à un risque accru d’hypo calcémie.




pirétanide ;













− etc.

◾ Méthotrexate : accumulation provoquée par le

cisplatine

Les patients qui ont reçu précédemment du cisplatine sont exposés

à une augmentation des risques d’effets indésirables lors d’un

traitement par le méthotrexate. Chez ces patients, la clairance

du méthotrexate est diminuée et son accumulation expose à ses


MESURE À PRENDRE. Quand il est justifié d’utiliser le

méthotrexate chez un patient qui a été précédemment

traité par du cisplatine, mieux vaut surveiller et rechercher

les effets indésirables et mesurer les concentrations plasmatiques

de méthotrexate.

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Substances - cladribine

cladribine 2018



La cladribine est un cyto toxique, un analogue nucléosidique

purique chloré. Elle agit comme un anti métabolite et in hibe la

synthèse et la réparation de l’ADN, en particulier des lymphocytes

et des monocytes.

La cladribine induit une immuno dépression prolongée, qui complique

la gestion des effets indésirables, en particulier les infections

survenant pendant ou après le traitement.

Elle est utilisée par voie orale dans le traitement de la sclérose

en plaques et sous forme injectable dans certaines leucémies.

◾ Eléments du métabo lisme de la cladribine

La cladribine est un substrat de la protéine de résistance du

cancer du sein (BCRP).

La cladribine est principalement éliminée dans les urines par

filtration glomérulaire et excrétion tubulaire active.

La demi-vie d’élimination plasmatique de la cladribine par voie

orale est d’environ 1 jour.

◾ Profil des effets indésirables de la cladribine

Le profil d’effets indésirables de la cladribine est principalement

constitué de :













lymphomes ;



• etc.

• diminutions du taux des lymphocytes T CD4+ dose-dépendantes ;












digestives ;

• alopécies ;











(généralités)”

• etc.

Et aussi :

• fièvres, fatigues, céphalées ;


• tachycardies, hypo tensions artérielles ;


• etc.

◾ Lamivudine : diminution des effets de la

cladribine

La lamivudine expose à une diminution des effets de la cladribine.

◾ Addition de neutropénies


les conséquences cliniques conduisent, par prudence, à éviter

d’associer la cladribine avec des médicaments qui ont des effets

indésirables hémato logiques analogues.


Fiche E9a













myélotoxique) ;









connu) ;


non connu) ;



;





− etc.







lymphome.



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Substances - cladribine


:



pomalidomide ;




















le védolizumab ;


: le bélimumab ;




;




− etc.


intense :








− etc.




médicamenteuses”



immunitaire.












− etc.

◾ Additions d’autres effets indésirables


l’apparition d’éventuelles inter actions de la cladribine, faute de



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extérieurs.



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Substances - clopidogrel, prasugrel ou ticlopidine

clopidogrel, prasugrel ou ticlopidine



Le clopidogrel, le prasugrel et la ticlopidine sont des anti agrégants

plaquettaires. Ils interfèrent avec les récepteurs des plaquettes à

l’adénosine.

◾ Éléments du métabo lisme du clopidogrel, du

prasugrel et de la ticlopidine

Le clopidogrel est transformé en un métabolite actif par

plusieurs iso enzymes du cyto chrome P450, dont l’iso enzyme

CYP 2C19. Ce métabolite actif est métabolisé par les iso enzymes

CYP 3A4, CYP 3A5 et CYP 2B6.

Par ailleurs, le clopidogrel ou son métabolite actif est un in hibiteur

de l’iso enzyme CYP 2C9 et probablement de l’iso enzyme CYP 2B6.

Le clopidogrel par son métabolite glucuronide est aussi un in hibiteur

de l’iso enzyme CYP 2C8 du cyto chrome P450.

Le prasugrel est rapidement métabolisé en son métabolite actif

principalement par les iso enzymes CYP 3A4 et CYP 2B6 et dans

une moindre mesure par les iso enzymes CYP 2C9 et CYP 2C19.

Par ailleurs, le prasugrel est un in hibiteur faible de l’iso enzyme

CYP 2B6 du cyto chrome 450.

La ticlopidine est un in hibiteur des iso enzymes CYP 2C19, CYP 2B6

et CYP 2D6 du cyto chrome P450.

Ces données font prévoir de très nombreuses inter actions d’ordre

pharmacocinétique, peu étudiées. Certains in hibiteurs enzymatiques

diminuent la formation des métabolites actifs du clopidogrel ou

du prasugrel, d’autres aboutissent à une accumulation du clopidogrel

ou du prasugrel avec risque de surdose. Il existe beaucoup

d’incertitudes sur les conséquences cliniques de ces inter actions.

◾ Profil d’effets indésirables du clopidogrel, du

prasugrel et de la ticlopidine

Le profil d’effets indésirables du clopidogrel et de la ticlopidine


• troubles digestifs surtout à type de dia rrhées, troubles du goût ;


• hémorragies ;

• troubles hémato logiques : agranulocyto ses, aplasies médullaires,

neutropénies, purpuras thrombo péniques thrombo tiques,

thrombo pénies ;

• maladies sériques ;


• hémophilies acquises ;

• hépatites ;

• etc.

Le profil d’effets indésirables du prasugrel est moins bien connu

que celui du clopidogrel dont il est très proche.

La ticlopidine a un profil d’effets indésirables moins favorable

que celui du clopidogrel notamment en termes hémato logiques.

Il n’y a pas de raison de prescrire de nouveaux traitements par

la ticlopidine.

◾ Clopidogrel : effets de la phénytoïne augmentés

L’association de clopidogrel (ou de ticlopidine) avec la phénytoïne

expose à un risque d’augmentation des concentrations plasmatiques

de la phénytoïne, par in hibition du métabo lisme de la

phénytoïne.

◾ Oméprazole : effets du clopidogrel et

probablement du prasugrel diminués

L’oméprazole, et les autres in hibiteurs de la pompe à protons, en

in hibant l’iso enzyme CYP 2C19 du cyto chrome P450, diminuent la

transformation du clopidogrel en son métabolite actif et diminuent

son activité anti agrégante. Les conséquences cliniques ne sont pas

connues. L’iso enzyme CYP 2C19 du cyto chrome P450 intervient aussi

dans la transformation du prasugrel en son métabolite actif. Ceci

fait prévoir que l’oméprazole diminue aussi l’effet du prasugrel.

◾ Autres in hibiteurs de l’iso enzyme CYP 2C19 :

effets du clopidogrel et probablement du

prasugrel diminués

Puisque le clopidogrel est transformé en son métabolite actif en

partie par l’iso enzyme CYP 2C19 du cyto chrome P450, il est prévisible

que son association avec un in hibiteur de cette iso enzyme

expose à une diminution des effets du clopidogrel.

Le prasugrel aussi est métabolisé pour devenir actif notamment

par les iso enzymes CYP 3A4, CYP 2B6, CYP 2C9 et CYP 2C19. Il

est prévisible que son association avec un in hibiteur de ces isoenzymes

expose à une diminution de ses effets.






;














− etc.

◾ Atorvastatine, simva statine : effets du

clopidogrel et probablement du prasugrel

diminués

L’atorvastatine, et peut-être la simva statine, métabolisées par

l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome P450, empêchent la transformation

du clopidogrel en son métabolite actif et diminuent son

activité anti agrégante.

Les conséquences cliniques ne sont pas connues.

L’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome P450 intervient aussi dans

la transformation du prasugrel en son métabolite actif. Ceci fait

prévoir que l’atorvastatine ou la simva statine diminuent aussi

l’effet du prasugrel ainsi que d’autres médicaments in hibiteurs

ou métabolisés par l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome P450.


◾ Kétoconazole, fluconazole, itraconazole,

voriconazole : effets du clopidogrel diminués

Le kétoconazole, le fluconazole, l’itraconazole et le voriconazole

diminuent les concentrations plasmatiques du métabolite actif

du clopidogrel et diminuent son effet anti agrégant plaquettaire.



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Substances - clopidogrel, prasugrel ou ticlopidine

◾ Clopidogrel et prasugrel : effets de la bupropione

augmentés

La bupropione est métabolisée en son principal métabolite (moins

actif qu’elle) par l’iso enzyme CYP 2B6 du cyto chrome P450. Le

clopidogrel et le prasugrel dans une moindre mesure sont des

in hibiteurs de cette iso enzyme et interfèrent avec le métabo lisme

de la bupropione.

+ Lire le chapitre 19-5 “Patients en cours de sevrage tabagique”


CYP 2C8 : effets augmentés par le clopidogrel

Le clopidogrel, par son métabolite glucuronide, est un in hibiteur

de l’iso enzyme CYP 2C8 du cyto chrome P450. Il expose à l’accumulation

de médicaments métabolisés par cette iso enzyme et à

une augmentation de leurs effets indésirables.












: l’eltrombopag ;




− etc.

◾ Ticlopidine : effets de la théophylline augmentés

L’augmentation des concentrations plasmatiques de théophylline

sous ticlopidine est liée à une diminution du métabo lisme de la

théophylline.

◾ Ticlopidine : effets de la ciclosporine diminués

La ticlopidine expose à un risque de diminution des concentrations

plasmatiques de ciclosporine.

◾ Et aussi




thrombo tique”



hémorragique”


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Substances - colchicine

colchicine



La colchicine est un cyto toxique anti mitotique.

La colchicine réduit la réaction inflammatoire aux cristaux d’urate

par divers mécanismes, la diminution de l’afflux leucocytaire

notamment.

Ses effets indésirables sont graves et sa marge théra peutique

est étroite.

Les dia rrhées, nausées et vomissements sont les premiers signes

d’alerte d’une surdose avant l’apparition de troubles graves.

◾ Éléments du métabo lisme de la colchicine

La colchicine est éliminée pour partie dans les urines. Une

insuffisance rénale produit son accumulation. Sa demi-vie

d’élimination plasmatique est d’environ 28 heures.

Le métabo lisme de la colchicine est mal connu. Elle semble

métabolisée par l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome P450. La

colchicine est un substrat de la glyco protéine P.

Ces caractéristiques font prévoir de nombreuses inter actions

médicamenteuses, dont très peu ont été étudiées méthodiquement.

◾ Profil d’effets indésirables de la colchicine

Le profil d’effets indésirables de la colchicine est principalement

constitué de :

• dia rrhées, nausées et vomissements: premiers signes d’alerte

d’une surdose avant l’apparition de troubles graves ;

• atteintes des lignées sanguines : agranulocyto ses parfois mortelles,

thrombo pénies, anémies, pancyto pénies ;

• etc.

Et aussi :

• neuro myo pathies, myo pathies, rhabdomyo lyses ;

• azoospermies réversibles après l’arrêt de la colchicine ;

• etc.

Ces effets indésirables sont dose-dépendants.

MESURE À PRENDRE. En cas de crise de goutte, en dernier

recours, si la colchicine est utilisée malgré les risques

graves en cas de surdose liée à sa marge théra peutique

étroite, il est justifié de choisir la posologie la plus faible acceptable

et d’assurer une surveillance clinique renforcée des sym ptômes

annonçant des effets indésirables, notamment la dia rrhée, en

particulier chez les patients insuffisants rénaux et les patients

âgés.

◾ Lopéramide ou autre opioïde : masque la dia rrhée

et retarde l’alerte

La dia rrhée est un signe précoce de surdose de colchicine, une

alerte avant l’apparition d’effets indésirables graves dose-dépendants

tels que les agranulocyto ses. Ce signal doit conduire à

arrêter la colchicine.

Associer le lopéramide ou un autre opioïde avec la colchicine

masque la dia rrhée, et retarde l’alerte.


lopéramide avec la colchicine, et surveiller le transit intestinal.


La prudence conduit à éviter d’associer la colchicine avec un

autre médicament ayant des effets indésirables hémato logiques

analogues.


Fiche E9a













myélotoxique) ;









connu) ;


non connu) ;



;





− etc.


La colchicine expose à des neuro pathies périphériques. L’association







;






la pentamidine ;

− l’almitrine ;

− etc.


◾ Addition de risques d’atteinte musculaire

La colchicine expose à des atteintes musculaires. L’association










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• Rhabdomyo lyses



principalement :







;







− etc.




théophylline, etc.



• Myopathies


:














− etc.

• Crampes






− des laxatifs ;


− etc.


muscle :


− etc.














− etc.

Le risque d’atteintes musculaires de la colchicine est majoré aussi

par l’association avec la digoxine.

◾ Inhibiteurs de l’iso enzyme CYP 3A4 et in hibiteurs

de la glyco protéine P : surdose de colchicine

Le métabo lisme de la colchicine est mal connu. Elle semble métabolisée

par l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome P450. Elle est un

substrat de la glyco protéine P. Ces caractéristiques font prévoir

de nombreuses inter actions médicamenteuses, dont très peu ont

été étudiées méthodiquement.



principalement :








l’isavuconazole ;











l’idélalisib ;





le fosaprépitant ;





− etc.


P450”Fiche P1a












l’ulipristal ;



;













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: le mirabégron ;

− etc.



MESURE À PRENDRE. Du fait des effets indésirables graves

dose-dépendants de la colchicine, mieux vaut informer

les patients et éviter l’association de la colchicine avec un

in hibiteur de l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome P450 ou un

in hibiteur de la glyco protéine P. C’est particulièrement le cas avec

le vérapamil, la ciclosporine et la plupart des macrolides dont la

pristinamycine.


colchicine

La colchicine est éliminée par voie rénale. Une diminution de la

fonction rénale produit une accumulation de colchicine, et donc

expose à une augmentation des effets dose-dépendants, notamment

des agranulocyto ses :


◾ Antivitamine K : hémorragies

L’association de la colchicine avec un anti vitamine K expose à

une hémorragie.

◾ Digoxine : surdose de colchicine

L’association de la digoxine avec la colchicine augmente le risque

de myo pathies et de rhabdomyo lyses liées à la colchicine.

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Substances - colestyramine

colestyramine



La colestyramine est une résine hypo cholestérolémiante, qui fixe

les acides biliaires.






◾ Éléments du métabo lisme de la colestyramine

La colestyramine est une résine échangeuse d’ions, qui

diminue l’absorption intestinale des lipides. Elle n’est pas

absorbée, et se lie avec les acides biliaires dans l’intestin pour

former un complexe insoluble excrété dans les selles.

◾ Profil d’effets indésirables de la colestyramine

Le profil d’effets indésirables de la colestyramine est principalement

constitué de :

• troubles digestifs : constipations fréquentes avec risques de

fécalome ou de bézoard, obstructions œsophagiennes, et aussi

nausées, vomissements, douleurs abdominales, dia rrhées ;

• stéatorrhées et moindre absorption des vitamines liposolubles :

A, D, E et K ;

• éruptions cutanées et prurits ;

• etc.

◾ Diminution de l’absorption de médicaments par la

colestyramine

La colestyramine perturbe l’absorption de très nombreux médicaments

: des anti épileptiques, les anti coagulants, les contraceptifs

oraux, des anti biotiques, des statines, les diurétiques thiazidiques,

la lévothyroxine, le raloxifène, etc.

MESURE À PRENDRE. Quand une telle association est

effectuée, malgré les risques, mieux vaut informer le

patient ; prendre les médicaments associés au moins 1

heure avant la colestyramine ou 4 à 6 heures après ; et surveiller

leurs effets.

◾ Diminution accrue de l’absorption des vitamines

liposolubles

La colestyramine diminue l’absorption des vitamines liposolubles

A, D, E et K, et les anti vitamine K. L’association avec un autre



La colestyramine constipe. L’association avec un autre médicament

qui constipe majore le risque.



qui ralentissent le péristaltisme intestinal, ceux qui causent une

altération de l’innervation intestinale, ceux qui exposent à une obstruction

du tube digestif et ceux qui exposent à une déshydratation.

+ Lire le chapitre 6-2 “Patients constipés”

◾ Acarbose : effets augmentés par la colestyramine

La colestyramine augmente les effets de l’acarbose, un in hibiteur

des alpha glucosidases intestinales utilisé comme hypo glycémiant.

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Substances - crizotinib ou céritinib

crizotinib ou céritinib



Le crizotinib et le céritinib sont des anti tumoraux in hibiteurs de

tyrosine kinases ALK utilisés par voie orale.

◾ Éléments du métabo lisme du crizotinib et du

céritinib

Le crizotinib et le céritinib sont utilisés par voie orale.

Le crizotinib est métabolisé surtout par les iso enzymes

CYP 3A4 et CYP 3A5 du cyto chrome P450. C’est un substrat et un

in hibiteur de la glyco protéine P.

Le céritinib est métabolisé par les iso enzymes CYP 3A4. Il est un

substrat et un in hibiteur de la glyco protéine P.

La demi-vie d’élimination du crizotinib est d’environ 40 heures,

celle du céritinib est d’environ 30 heures à 40 heures.

Le crizotinib est un in hibiteur de l’iso enzyme CYP 2B6. Il est aussi

un in hibiteur de la glucurono conjugaison (en particulier des

enzymes UGT 1A1 et UGT 2B7), et des transporteurs de cations

organiques (OCT1 et OCT2).

Le céritinib est un in hibiteur des iso enzymes CYP 3A4, CYP 2C9,

CYP 2E1 et CYP 2A6. Il est aussi un in hibiteur de la glyco protéine P

et de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP).

◾ Profil d’effets indésirables du crizotinib et du

céritinib

Le profil d’effets indésirables du crizotinib et du céritinib est


• pneumo pathies interstitielles, dyspnées, insuffisances respiratoires

aiguës, hémorragies pulmonaires ;



bradycardies ;

• insuffisances cardiaques avec le crizotinib, péricardites avec

le céritinib ;

• perforations digestives avec le crizotinib ;

• hyper glycémies avec le céritinib.

• etc.

Et aussi :

• troubles digestifs graves ;

• anémies ;

• neutropénies, thrombo pénies avec le crizotinib ;


• troubles du goût avec le crizotinib ;

• œdèmes avec le crizotinib ;

• neuro pathies périphériques avec le crizotinib ;

• rashs cutanés ;

• pancréatites avec le céritinib ;

• insuffisances rénales, kystes rénaux avec le crizotinib ;

• etc.

◾ Additions de risques d’effets indésirables


Le crizotinib et le céritinib exposent à un allongement de l’intervalle

QT de l’électrocardio gramme. L’association avec un autre











;






la spiramycine ;






;


− etc.


Le crizotinib et le céritinib exposent à des bradycardies. L’association









− la digoxine ;



;






pyridostigmine ;



− etc.


Le crizotinib et le céritinib exposent à des pneumo pathies interstitielles.


majore le risque.












le céritinib ;


lénograstim ;






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;


− etc.


Le crizotinib expose à des insuffisances cardiaques. L’association













le flécaïnide ;





vérapamil ;

− etc.



myo cardique.





















mémantine ;








− etc.









− les opioïdes ;





rosiglitazone ;



;


;








− etc.





− la caféine ;










la naphazoline ;









− etc.




















;



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la sibutramine ;



(IMAO) ;




− etc.




− les triptans ;


















− etc.


sodium



Le crizotinib expose à des neutropénies. L’association avec un autre

médicament ayant cet effet majore le risque d’agranulocyto se.


Fiche E9a













myélotoxique) ;









connu) ;


non connu) ;



;





− etc.


Le crizotinib expose à des neuro pathies périphériques. L’association







;






la pentamidine ;

− l’almitrine ;

− etc.


• Addition de risques d’hyper glycémie

Le céritinib expose à des hyper glycémies. L’association avec un




:



surrénaliennes ;


− etc.


Le céritinib expose à des pancréatites. L’association avec une autre













le sorafénib ;












− etc.





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:







le temsirolimus ;














;


;

− etc.


• Inhibiteurs des iso enzymes CYP 3A4 et 3A5 : effets

du crizotinib et du céritinib augmentés

Le crizotinib et le céritinib sont métabolisés par les iso enzymes

CYP 3A4 et CYP 3A5 du cyto chrome P 450. Les in hibiteurs de ces

iso enzymes diminuent le métabo lisme du crizotinib et du céritinib,

et exposent au risque d’accumulation et d’augmentation des




principalement :








l’isavuconazole ;











l’idélalisib ;





le fosaprépitant ;





− etc.

• Inducteurs enzymatiques : effets du crizotinib et du

céritinib diminués

Le crizotinib et le céritinib sont sensibles aux inducteurs enzymatiques.

Les inducteurs enzymatiques augmentent le métabo lisme

du crizotinib et du céritinib et diminuent ses effets. L’arrêt de



• Substrats de la glyco protéine P : effets augmentés

Le crizotinib et le céritinib sont des in hibiteurs de la glyco protéine P

et exposent à une augmentation des concentrations plasmatiques

des médicaments substrats de la glyco protéine P, dont la digoxine.


• Substrats de l’iso enzyme CYP 2B6 : effets

augmentés

Le crizotinib est un in hibiteur de l’iso enzyme CYP 2B6 du cytochrome

P450 et expose à une augmentation des concentrations

plasmatiques des médicaments substrats de cette iso enzyme et


+ Lire la fiche P1g “Inhibiteurs et substrats de l’iso enzyme

CYP 2B6 du cyto chrome P450”

• Substrats de l’iso enzyme CYP 2C9 : effets

augmentés

Le céritinib est un in hibiteur de l’iso enzyme CYP 2C9 du cytochrome






• Substrats de l’iso enzyme CYP 2E1 : effets

augmentés

Le céritinib est un in hibiteur de l’iso enzyme CYP 2E1 du cytochrome






• Substrats glucurono conjugués : effets augmentés

Le crizotinib est un in hibiteur de la glucurono conjugaison et

expose à une augmentation à une accumulation des médicaments

substrats et à une augmentation de leurs effets.


• Substrats des transporteurs de cations organiques :

effets augmentés

Le crizotinib est un in hibiteur des transporteurs de cations organiques

(OCT) et expose à une augmentation des concentrations

plasmatiques des médicaments substrats de ces transporteurs.




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Substances - cyclophosphamide

cyclophosphamide


+ Voir aussi “ifosfamide” (sub stances)




Le cyclophosphamide est un cyto toxique alkylant de la famille

des moutardes à l’azote. Il est utilisé à dose anti tumorale dans

certains cancers et à dose immuno dépressive dans certaines

maladies auto-immunes.

Le cyclophosphamide est administré par voie orale ou intraveineuse.

La toxicité hémato logique du cyclophosphamide est dose-limitante.

Un des métabolites du cyclophosphamide est toxique pour la vessie.

Sa structure chimique est proche de celle de l’ifosfamide.

◾ Éléments du métabo lisme du cyclophosphamide

Le cyclophosphamide est actif après avoir été métabolisé

au niveau hépatique. Il est aussi métabolisé par diverses

iso enzymes du cyto chrome P450 dont le CYP 3A4, le CYP 2B6 et

le CYP 2C9.

Le cyclophosphamide est excrété principalement dans les urines

sous forme métabolisée et sous forme active. La demi-vie d’élimination

plasmatique du cyclophosphamide varie de 4 heures

(chez l’enfant) à 7 heures (chez l’adulte).

L’acroléine, un de ses métabolites, est toxique pour la vessie.

◾ Profil d’effets indésirables du cyclophosphamide

Le profil d’effets indésirables du cyclophosphamide est

principalement constitué d’effets indésirables communs aux

cyto toxiques, l’atteinte hémato logique étant dose-limitante :












digestives ;

• alopécies ;










• etc.


(généralités)”

• hyper pigmentations des plantes des pieds, des paumes et des

ongles ;

• syndromes de sécrétion inappropriée d’hormone anti diurétique

avec hyper hydratation ;

• visions troubles, conjonctivites, et myo pies transitoires liées à

l’hyper hydratation intra oculaire ; surdités, acouphènes ;

• diabètes de type 1, hyper - ou hypo glycémies ;


• cystites hémorragiques, urétérites, pyélites, atteintes rénales ;

• fibroses pulmonaires interstitielles ;

• cardio toxicités ;

• maladies veino-occlusives du foie ;

• neuro toxicités centrales et périphériques ;

• etc.

Une alopécie survient chez environ 20 % des patients à faible dose

et débute après 3 semaines de traitement ; la repousse apparaît

après 3 mois. L’alopécie est pratiquement constante à fortes doses.

À posologie immuno dépressive dans certaines maladies auto-immunes,

les effets indésirables prédominants du cyclophosphamide

sont liés à ses effets immuno dépresseurs.













lymphomes ;



• etc.



des atteintes hémato logiques, des troubles de la cicatrisation

ou des thrombo ses ; les médicaments immuno dépresseurs ; les


fosphénytoïne ; et de nombreux médicaments pris par voie orale :


◾ Addition de cardio toxicités

À fortes doses, le cyclophosphamide expose à une augmentation

du risque de cardio toxicité chez les patientes qui ont déjà reçu

d’autres anti tumoraux cardio toxiques, notamment la doxorubicine

et d’autres anthracyclines dont la mitoxantrone, le trastuzumab,

mais aussi le docétaxel, le paclitaxel, etc.


◾ Addition d’effets indésirables pulmonaires

Le cyclophosphamide expose à des pneumo pathies interstitielles

et à des fibroses pulmonaires.



à éviter d’associer le cyclophosphamide avec un autre

médicament qui expose à des pneumo pathies interstitielles.












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Substances - cyclophosphamide



le céritinib ;


lénograstim ;











;


− etc.

◾ Inhibiteurs et inducteurs enzymatiques

Les inter actions d’ordre pharmacocinétique du cyclophosphamide

sont mal connues.

Son métabo lisme par plusieurs iso enzymes du cyto chrome P450

fait prévoir des inter actions avec les inducteurs enzymatiques,

conduisant à une diminution des effets du cyclophosphamide, et

avec des in hibiteurs enzymatiques, conduisant à une accumulation

de cyclophosphamide.

Les anti fongiques azolés par exemple sont in hibiteurs de l’isoenzyme

CYP 3A4 du cyto chrome P450 et exposent à une accumulation

du cyclophosphamide.



◾ Et aussi

Il est probable que l’association du cyclophosphamide avec un

médicament néphrotoxique expose à son accumulation et à une



Il existe une inter action médicamenteuse favorable avec le mesna,

qui diminue la fréquence et la gravité des effets indésirables du

cyclophosphamide sur les voies urinaires. Le mesna se conjugue

aux métabolites du cyclophosphamide, dont l’acroléine, ce qui

réduit sa toxicité vésicale.

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Substances - cyclosérine

cyclosérine



La cyclosérine est un anti biotique actif sur Mycobacterium tuberculosis

et d’autres mycobactéries.

◾ Éléments du métabo lisme de la cyclosérine

La cyclosérine est excrétée largement sous forme inchangée

par le rein par filtration glomérulaire.

◾ Profil d’effets indésirables de la cyclosérine

Le profil d’effets indésirables de la cyclosérine est principalement

constitué de :

• troubles psychiques : anxiétés, confusions, désorientations,

dépressions, psychoses, tendances suicidaires possibles, agressivités,

irritabilités et paranoïas ;

• troubles neuro logiques : sensations vertigineuses, céphalées,

difficultés à parler, tremblements, convulsions, paresthésies,

hyper réflexies, comas ;


• anémies mégaloblastiques et sidéroblastiques occasionnelles ;

• insuffisances cardiaques à fortes doses ;

• rarement photosensibilisations ;

• etc.


plasmatiques de cyclosérine


La cyclosérine expose à des dépressions. Son association avec



• Isoniazide, éthionamide : addition d’effets indésirables

neuro logiques

Somnolences, vertiges et démarches instables semblent imputables

à l’association de la cyclosérine avec l’isoniazide. Le mécanisme

en cause est inconnu.

L’association de la cyclosérine avec l’éthionamide expose aussi à

une addition d’effets indésirables neuro logiques.

◾ Alcool : effets augmentés par la cyclosérine

La cyclosérine augmente les concentrations plasmatiques d’alcool.


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La cyclosérine est éliminée par le rein. Une altération de la

fonction rénale entraîne une accumulation de la cyclosérine et

donc une augmentation de la fréquence des effets indésirables

dose-dépendants.



la cyclosérine.









rénale organique.

MESURE À PRENDRE. Les médicaments qui exposent à

une insuffisance rénale justifient en eux-mêmes une

surveillance de la fonction rénale, et encore plus particulièrement

quand ils sont associés.

◾ Addition d’effets indésirables neuro logiques


La cyclosérine expose à des convulsions. L’association avec un


D’autre part, la cyclosérine s’oppose aux effets des traitements

anti épileptiques.


médicamenteuses”



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Substances - cyprotérone

cyprotérone



L’acétate de cyprotérone est un progestatif utilisé par voie orale

pour ses effets anti andro gènes par in hibition compétitive au niveau

des récepteurs de la 5-dihydro testostérone.

◾ Éléments du métabo lisme de la cyprotérone

La cyprotérone est métabolisée par hydro xylation et conjugaison

et sensible à des inducteurs et in hibiteurs enzymatiques.


◾ Profil d’effets indésirables de la cyprotérone

Le profil d’effets indésirables de la cyprotérone est principalement

constitué de :

• chez les femmes : aménorrhées, in hibitions de l’ovulation, tensions

mammaires, augmentations ou diminutions de la libido ;

• somnolences, dépressions, agitations, céphalées ;

• réactions cutanées, hyper sensibilités, modifications des cheveux ;

• prise de poids ;

• etc.

Et aussi :

• toxicité hépatique dose-dépendante, hépatites cyto lytiques,

cholestases, tumeurs hépatiques bénignes voire malignes ;


• anémies ;

• ostéoporoses chez les hommes ;

• thrombo ses veineuses et artérielles ;

• méningiomes ;

• etc.

◾ Addition de risques de gynéco mastie

La cyprotérone expose à des gynéco masties. L’association avec






le nilutamide ;


;



l’éplérénone ;

− etc.


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cyprotérone diminués


de la cyprotérone et diminuent ses effets. À l’inverse, l’arrêt















− etc.




◾ Interactions des progestatifs

Divers médicaments diminuent l’effet des progestatifs. Certaines

associations avec un progestatif exposent aux inter actions pharmacodynamiques

par addition d’effets, thrombo emboliques

notamment.




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Substances - dabigatran

dabigatran



Le dabigatran est un in hibiteur direct de la thrombine utilisé par

voie orale.

◾ Éléments du métabo lisme du dabigatran

Le dabigatran étexilate pris par voie orale est rapidement

métabolisé en son métabolite actif, le dabigatran. Le dabigatran

étexilate est un substrat de la glyco protéine P. La demi-vie

d’élimination plasmatique du dabigatran est d’environ 12 à 17

heures.

Le dabigatran est glucurono conjugué, en faible quantité, en certains

métabolites actifs. 80 % à 85 % de la dose de dabigatran est

éliminée par voie urinaire sous forme inchangée. L’insuffisance

rénale, même légère, est un facteur de surdose.

L’ouverture des gélules augmente la biodisponibilité du dabigatran

de près de 75 %. Le dabigatran perturbe les résultats d’automesure

de l’INR.

◾ Profil d’effets indésirables du dabigatran

Le profil d’effets indésirables du dabigatran est principalement

constitué de :

• saignements ;

• ulcérations œsophagiennes et autres localisations digestives

liées à l’enveloppe des gélules ;

• etc.

Et aussi :

• élévations des transaminases hépatiques ;

• sécrétions des plaies ;

• etc.

L’idarucizumab est un anti corps monoclonal utilisé par voie intraveineuse

dirigé contre le dabigatran et ses métabolites actifs, il

neutralise leurs effets anti coagulants.


Le dabigatran expose à des hémorragies.

Diverses situations exposent à des surdoses de dabigatran et à un

risque accru d’hémorragies : insuffisance rénale, même légère ;

grand âge ; poids extrêmes ; ouverture des gélules et inter actions

médicamenteuses.


le risque ; c’est particulièrement le cas de l’aspirine et des anti -

inflammatoires non stéroïdiens (AINS).


hémorragique”



du dabigatran


rénale qui exposent à une diminution de l’élimination rénale du

dabigatran et donc à une augmentation de la fréquence des effets

dose-dépendants, les hémorragies notamment.







































l’oxaliplatine ;














− etc.









secondaires









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Substances - dabigatran

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut surveiller étroitement

la fonction rénale des patients prenant du dabigatran.


dabigatran augmentés

Le dabigatran étexilate est un substrat de la glyco protéine P. Son

association avec un in hibiteur de la glyco protéine P induit une

augmentation des concentrations plasmatiques de dabigatran.


C’est particulièrement le cas pour la quinidine, l’amiodarone et

la dronédarone.


P450”Fiche P1a












l’ulipristal ;



;




















: le mirabégron ;

− etc.




dabigatran avec des in hibiteurs de la glyco protéine P tels

que la quinidine, l’amiodarone ou la dronédarone du fait

du risque de saignements.









− etc.




◾ Et aussi



thrombo tique”


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◾ Inducteurs enzymatiques : effets du dabigatran

diminués

Le dabigatran est sensible aux inducteurs enzymatiques, avec une

diminution de ses effets en cas d’association avec un inducteur

enzymatique, et une augmentation de ses effets après l’arrêt de

l’inducteur.








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Substances - dasabuvir

dasabuvir



Le dasabuvir est un in hibiteur non nucléosidique de l’ARN polymérase

NS5B du HCV.

◾ Éléments du métabo lisme du dasabuvir

Le dasabuvir est principalement métabolisé par l’iso enzyme

CYP 2C8, et dans une moindre mesure par l’iso enzyme

CYP 3A4 du cyto chrome P450. Son métabolite principal M1 est

un substrat des transporteurs de cations organiques OCT1.

Le dasabuvir est un in hibiteur de la glyco protéine P, de la glucuronoconjugaison

(UGT 1A1) de la protéine de résistance du cancer du

sein (BCRP) ; et c’est un substrat de la glyco protéine P et de la

BCRP (protéine de résistance du cancer du sein).

Il résulte de ces caractéristiques un risque très important d’interactions

d’ordre pharmacocinétique avec des médicaments

de nombreuses familles théra peutiques. Le dasabuvir associé

aux autres anti viraux a une demi-vie d’élimination plasmatique


◾ Profil d’effets indésirables du dasabuvir

Le profil d’effets indésirables du dasabuvir est principalement

constitué de :

• atteintes hépatiques graves ;

• anémies ;

• céphalées ;

• insomnies, fatigues.

• etc.

Et aussi :

• nausées, dia rrhées ;




• etc.

Peu de données sont disponibles chez les femmes enceintes.

◾ Modification des concentrations plasmatiques du

dasabuvir


P450 : augmentation des effets du dasabuvir

Le dasabuvir est métabolisé par l’iso enzyme CYP 2C8 du cytochrome

P450. Les in hibiteurs de l’iso enzyme du CYP 2C8 du cytochrome

P450 diminuent le métabo lisme du dasabuvir, avec un

risque d’accumulation et d’augmentation des effets indésirables

dose-dépendants.

+ Lire la fiche P1f “Inhibiteurs et substrats de l’iso enzyme


• Inducteurs enzymatiques : diminution des effets du

dasabuvir

Le dasabuvir est sensible aux inducteurs enzymatiques, avec une

diminution de ses effets pendant l’association avec un inducteur


l’inducteur.


◾ Et aussi

• Contraceptifs à base d’éthinylestradiol : augmentation

des transaminases (ALAT)

Des augmentations des transaminases (ALAT) ont été observées

avec le dasabuvir associé aux autres anti viraux chez des patients

prenant un contraceptif estro progestatif.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut utiliser une contraception

mécanique durant tout le traitement et plusieurs mois

après son arrêt.

• Statines : augmentation des effets par le dasabuvir

Le dasabuvir associé aux autres anti viraux expose à des augmentations

des concentrations plasmatiques des statines et à un

risque de rhabdomyo lyse, en particulier avec la rosuvastatine et

la fluvastatine.

MESURE À PRENDRE. Si une statine est choisie, mieux

vaut utiliser la prava statine à faible dose.

• Antivitamine K : effets diminués

Les anti viraux dits à action directe diminuent les effets des antivitamine

K. Des diminutions de l’INR ont été observées avec

l’association ombitasvir + paritaprévir + ritonavir avec dasabuvir.


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P450 : augmentation des effets du dasabuvir

Le dasabuvir est métabolisé par l’iso enzyme CYP 3A4 du cytochrome

P450. Les in hibiteurs de l’iso enzyme du CYP 3A4 du

cyto chrome P450 diminuent le métabo lisme du dasabuvir, avec un


dose dépendants.





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Substances - délamanid

délamanid 2018



Le délamanid est un anti biotique qui a une activité bactéricide

contre M. tuberculosis, qui agit par in hibition de la synthèse de

composants de la paroi cellulaire des mycobactéries.

◾ Éléments du métabo lisme du délamanid

L’absorption du délamanid est augmentée lors de la prise

avec de la nourriture.

Le délamanid est métabolisé par l’iso enzyme CYP 3A4 du cytochrome

P450.

Sa demi-vie d’élimination plasmatique est de l’ordre de 30 heures

à 38 heures.

◾ Profil d’effets indésirables du délamanid

Le profil d’effets indésirables du délamanid est principalement

constitué de :


• insomnies, dépressions, anxiétés, troubles psychotiques ;

• etc.

Et aussi :



• céphalées, acouphènes, sensations vertigineuses, paresthésies ;


• etc.


délamanid augmentés

Le délamanid est métabolisé par l’iso enzyme CYP 3A4 du cytochrome


diminuent le métabo lisme du délamanid, et exposent à une

accumulation et une augmentation de ses effets indésirables

dose-dépendants, en particulier des allongements de l’intervalle QT.



principalement :








l’isavuconazole ;











l’idélalisib ;





le fosaprépitant ;





− etc.

◾ Inducteurs enzymatiques : diminution du

délamanid diminués

Les inducteurs enzymatiques augmentent le métabo lisme du délamanid

et diminuent ses effets. L’arrêt de l’inducteur enzymatique















− etc.






Le délamanid allonge l’intervalle QT de l’électrocardio gramme. Son

association avec un autre médicament ayant cet effet, en particulier

les fluoro quinolones dont la moxifloxacine, majore le risque.










;






la spiramycine ;






;


− etc.

• Addition d’hypo kalié mies

Le délamanid expose à des hypo kalié mies. Son association avec




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Substances - délamanid







:







surrénaliennes ;




− etc.


potassium :



− etc.









− la caféine ;

− l’insuline ;

− etc.








− etc.


− un médicament utilisé dans la polyarthrite rhumatoïde : le

léflunomide ;


;

− etc.

• Addition de risques d’insomnie

Le délamanid expose à des insomnies. Son association avec un

autre médicament, en particulier avec l’isoniazide et les fluoroquinolones,


“Insomnies médicamenteuses”Fiche E19c


principalement :








− etc.


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• Addition de risques de perte de poids

Le délamanid expose à des pertes de poids. Son association avec


Les médicaments qui exposent à des pertes de poids sont principalement

:



− des hypo glycémiants : la metformine, l’exénatide, le liraglutide ;




− des anti épileptiques tels que des in hibiteurs de l’anhydrase

carbonique : le topiramate, le zonisamide ; le stiripentol ;

− un in hibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline,

la duloxétine utilisée aussi dans l’incontinence

urinaire et qui expose aussi à des prises de poids ;



− des médicaments de l’obésité : l’orlistat, pour mémoire la

sibutramine ;



− l’almitrine ;

− une amphétamine utilisé dans le sevrage tabagique : la bupropione




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Substances - dénosumab

dénosumab



Le dénosumab est un anti corps monoclonal humain qui in hibe une

cyto kine dénommée Rankl (Receptor activator of nuclear factor

kappa B ligand). Cette cyto kine stimule la formation, l’activité et

la différenciation des ostéoclastes. Elle stimule aussi la maturation

et la différenciation des lymphocytes B et T. Ce mécanisme

fait prévoir que le dénosumab diminue la résorption osseuse et

a un effet immuno dépresseur. Il est utilisé par voie sous cutanée

◾ Éléments du métabo lisme du dénosumab

Le dénosumab est de nature protéique. Il est dégradé en

peptides plus petits et en acides aminés.

◾ Profil d’effets indésirables du dénosumab

Le profil d’effets indésirables du dénosumab est encore mal

connu du fait du faible recul d’utilisation. Il en est de même

pour ses inter actions médicamenteuses. Le profil d’effets indésirables

du dénosumab est principalement constitué de :

• douleurs dorsales, douleurs musculaires et osseuses ;

• effets immuno dépresseurs : infections profondes, dont des

endo cardites, des infections cutanées, des cystites infectieuses;



• ostéonécroses de la mâchoire et du conduit auditif externe ;

• troubles osseux, fractures atypiques et retards de consolidation

de fractures.

• etc.

Et aussi :

• troubles digestifs, dont des constipations ;


• cataractes ;

• cancers ;


• pancréatites ;

• troubles cardio vasculaires tels que angors et fibrillations auriculaires,

et peut-être, à long terme, augmentations du risque

cardio vasculaire ;

• etc.


Le dénosumab a un effet immuno dépresseur. L’association avec


Les immuno dépresseurs exposent à des infections. Ils s’opposent

à l’effet des anti -infectieux. Ils exposent à une augmentation de

la fréquence des cancers.


:



pomalidomide ;




















le védolizumab ;


: le bélimumab ;




;




− etc.


intense :








− etc.




médicamenteuses”

◾ Addition de risques d’ostéonécrose de la

mâchoire et du conduit auditif externe

Le dénosumab expose à des ostéonécroses de la mâchoire et du

conduit auditif externe. L’association avec un autre médicament










− etc.




Le dénosumab expose à des hypo calcémies. L’association avec





pirétanide ;









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Substances - dénosumab







− etc.

◾ Addition de risques de cataracte

Le dénosumab expose à des cataractes. L’association avec un




principalement :





inhalation ;




période ;








diazépam ;

− etc.

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Substances - desmopressine

desmopressine


→ “Patients ayant une énurésie nocturne”

La desmopressine est un analogue de la vasopressine, une hormone

anti diurétique hypo thalamo-posthypo physaire. Elle augmente la

réabsorption tubulaire d’eau.

◾ Éléments du métabo lisme de la desmopressine

La desmopressine est largement détruite dans le tube digestif.

Seule une faible proportion est absorbée.

◾ Profil d’effets indésirables de la desmopressine

Le profil d’effets indésirables de la desmopressine est principalement

constitué de :

• intoxications par l’eau, hypo natré mies de dilution et leurs

conséquences : céphalées, confusions et convulsions ;

• troubles émotionnels ;


• hyper tensions artérielles, liées à un effet vasoconstricteur ;

• thrombo ses cérébrales et coronaires, conséquences d’une

stimulation de l’activité du facteur VIII et d’un effet activateur

du plasminogène ;

• etc.


La desmopressine expose à des hypo natré mies. L’association avec






;





;













− etc.

MESURE À PRENDRE. La prévention des hypo natré mies

liées à la desmopressine repose surtout sur la restriction

hydrique. Une hypo natré mie est un effet indésirable

d’installation progressive, facilement décelable par un test biologique

simple. Mieux vaut informer le patient et son entourage,

rechercher d’autres causes d’hypo natré mie, n’associer des médicaments

à effet hypo natré miant que s’ils sont justifiés par ailleurs,

et assurer une surveillance, même si le ry thme optimal n’est pas

établi.

◾ Addition d’effets vasoconstricteurs

La desmopressine expose à des vasoconstrictions. L’association

avec un autre médicament vasoconstricteur majore le risque

d’effets indésirables, dont des hyper tensions artérielles, des

insuffisances cardiaques, des accidents vasculaires cérébraux,

des ischémies, etc.



− les triptans ;






le pergolide ;












− etc.


La desmopressine expose à des augmentations de la pression

artérielle. L’association avec un autre médicament ayant cet effet

majore le risque. La desmopressine s’oppose à l’effet des médicaments

hypo tenseurs :


◾ Addition d’effets thrombo emboliques

La desmopressine expose à des thrombo ses. L’association avec

un autre médicament ayant cet effet majore le risque :

+ Lire la fiche E2c “Thromboses et embolies

médicamenteuses”

◾ Lopéramide : effets de la desmopressine

augmentés

Le lopéramide augmente l’absorption digestive de la desmopressine

prise par voie orale et augmente ses effets, probablement en

ralentissant la motilité intestinale.


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Substances - diacéréine

diacéréine



La diacéréine est un dérivé de l’anthraquinone, comme les laxatifs

anthracéniques. Elle est utilisée dans l’arthrose par voie orale sans

efficacité démontrée.

+ Lire “Laxatifs stimulants” (sub stances)

◾ Éléments du métabo lisme de la diacéréine

La diacéréine est désacétylée en totalité sous forme de

rhéine, un composant de la rhubarbe.

La rhéine a une demi-vie d’élimination plasmatique d’environ 4

heures. La rhéine est principalement éliminée dans les urines

sous formes sulfoconjuguée et glucurono conjuguée. Chez les

patients insuffisants rénaux sévères, son élimination rénale est

notablement réduite, parfois de moitié.

◾ Profil d’effets indésirables de la diacéréine

Le profil d’effets indésirables de la diacéréine est principalement

constitué de :

• dia rrhées fréquentes et graves avec pertes importantes d’eau

à l’origine de déshydratations et pertes d’électrolytes en particulier

de potassium ;

• douleurs épigastriques, hémorragies et ulcérations digestives,

pancréatites, colites ;

• éruptions cutanées, urticaires, œdèmes de Quincke, éruptions

bulleuses dont syndromes de Lyell ;

• atteintes hépatiques cyto lytiques ;

• colorations jaune foncé des urines ;

• etc.

L’utilisation prolongée de dérivés anthracéniques, alias

anthraquinones, expose à des mélanoses coliques. Un risque de

cancer colique a été évoqué.


La diacéréine expose à des dia rrhées graves, sources de déshydratations

et d’hypo kalié mies par augmentation de l’élimination

intestinale du potassium. L’association avec un autre médicament

hypo kalié miant augmente ce risque.







:







surrénaliennes ;




− etc.


potassium :



− etc.









− la caféine ;

− l’insuline ;

− etc.








− etc.


◾ Diurétiques : addition de risque de déshydratation

La diacéréine expose à des dia rrhées qui conduisent parfois à une

déshydratation. Son ajout à un diurétique majore, outre le risque

d’hypo kalié mie, celui de déshydratation.


La diacéréine expose à une hypo kalié mie, facteur de troubles du

ry thme ventriculaire, dont les torsades de pointes. L’association

avec un médicament qui allonge l’intervalle QT de l’électrocardiogramme

augmente ce risque.










;






la spiramycine ;






;


− etc.

◾ Digoxine : augmentation du risque de troubles du

ry thme cardiaque

Les altérations du ry thme cardiaque par la digoxine augmentent,

en particulier en cas d’hypo kalié mie. Les déshydratations et les

hypo kalié mies causées par les dia rrhées graves de la diacéréine

majorent le risque de troubles du ry thme cardiaque.



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Substances - diacéréine

◾ Addition de risques de syndrome de Lyell

La diacéréine expose à des syndromes de Lyell. L’association avec



Fiche E3c





;


la phénytoïne ;



et le sulindac ;




le voriconazole ;

− etc.

◾ Addition de risques de coloration des urines

La diacéréine expose à une coloration brune des urines. L’association

avec un autre médicament ayant cet effet majore la coloration.

“Colorations des urines médicamenteuses”Fiche E22e

Les médicaments qui colorent les urines par leur présence dans

les urines sans causer d’autres troubles sont notamment :

− des laxatifs anthraquinoniques : séné, cascara, rhubarbe ; la

diacéréine, un médicament utilisé dans l’arthrose et dérivé de

l’anthraquinone (coloration en brun jaune à pH acide et rouge

à pH alcalin) ;

− des agents diagnostiques : le bleu de méthylène (coloration

en bleu), la fluorescéine par voie IV (coloration en jaune fluo) ;

− des anti -infectieux : le métronidazole (coloration en brun rouge),

la rifabutine (coloration en orange-rouge), la rifampicine (coloration

en orange-rouge) ;

− etc.

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Substances - diéthylstilbestro l

diéthylstilbestro l



Le diéthylstilbestro l (alias DES) est un estro gène de synthèse non

stéroïdien utilisé par voie orale.

◾ Éléments du métabo lisme du diéthylstilbestro l

Le diéthylstilbestro l est métabolisé, par glucurono conjugaison

principalement. Il est sensible aux inducteurs enzymatiques.

◾ Profil d’effets indésirables du diéthylstilbestro l

Le profil d’effets indésirables du diéthylstilbestro l chez les

hommes est principalement constitué de :

• thrombo ses veineuses et artérielles (infarctus du myo carde,

accidents vasculaires cérébraux) ;

• hyper tensions artérielles, atteintes coronariennes ;

• hyper glycémies, diabètes, prises de poids ;


• gynéco masties, atrophies testiculaires, impuissances, diminutions

de la libido ;

• dépressions, irritabilités ;

• céphalées ;



• adénomes hépatiques, ictères, lithiases biliaires ;

• etc.

Le diéthylstilbestro l, alias DES, a été prescrit dans les années 1950

jusqu’à 1970, dans le cadre de la prévention des avortements

spontanés, sans que son efficacité dans ce domaine ne soit prouvée.

Des millions de femmes dans le monde ont été exposées à

ce médicament pendant leur grossesse. On estime qu’en France,

de 1951 à 1981, environ 160 000 enfants ont été exposés au cours

du premier trimestre de leur vie intra -utérine. Dès 1971, il est apparu

que l’exposition in utero au diéthylstilbestro l a des conséquences

multiples qui se manifestent plusieurs dizaines d’années plus tard.

Chez les filles DES, à l’âge adulte : adénocarcinomes du vagin,

anomalies de l’utérus compliquant la grossesse, cancers du sein,

etc. ; chez les fils DES : hypo trophies testiculaires, cryptorchidies,

hypo spadias, etc. et très probablement des troubles psychiques

dans les deux sexes. La troisième génération est touchée par des

complications des grossesses et de la prématurité, notamment

des infirmités motrices cérébrales. Il existe un doute sur une

augmentation des risques de certaines malformations chez les

petits-enfants DES.




◾ Interactions des estro gènes

Divers médicaments diminuent l’effet des estro gènes. Certaines

associations avec un progestatif exposent à des additions d’effets

indésirables, hyper tenseurs notamment.


◾ Et aussi

• Ciclosporine : effets augmentés

Le diéthylstilbestro l augmente les concentrations plasmatiques

de ciclosporine et augmente ses effets dose-dépendants.


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◾ Inducteurs enzymatiques : effets

du diéthylstilbestro l diminués


du diéthylstilbestro l et diminuent ses effets. À l’inverse,

l’arrêt d’un inducteur expose à une surdose.














− etc.



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Substances - digoxine

digoxine




La digoxine est un glucoside cardio tonique. Elle est administrée

principalement par voie orale. Elle augmente la force de contraction

du muscle cardiaque et diminue la conductivité cardiaque

particulièrement dans le nœud auriculoventriculaire.

La digoxine a une marge théra peutique étroite qui impose une

surveillance de traitement. Les premiers signes de surdose sont

des troubles digestifs et neuro psychiques, pouvant aller jusqu’à

des troubles cardiaques graves parfois mortels.

◾ Éléments du métabo lisme de la digoxine

La digoxine est surtout éliminée par le rein sous forme

inchangée. Une altération de la fonction rénale entraîne une

accumulation avec risque d’intoxication. La dose doit être calculée

selon l’âge, le poids, le sexe et la fonction rénale.

La demi-vie d’élimination plasmatique de la digoxine est de l’ordre

de 1,5 jour à 2 jours. L’équilibre des concentrations plasmatiques

se faisant dans un délai de 5 demi-vies, il faut environ 7 jours pour

atteindre un nouvel équilibre après un changement de dose de

digoxine, et davantage en cas d’insuffisance rénale.

La digoxinémie habituellement visée chez les adultes est située

entre 0,5 ng/ml et 0,8 ng/ml. Son augmentation a parfois des

conséquences cliniques graves voire mortelles. La digoxine est

un médicament à marge théra peutique étroite.

La digoxine est un substrat de la glyco protéine P.

◾ Profil d’effets indésirables de la digoxine

La plupart des effets indésirables de la digoxine sont des

signes de surdose. Ils sont recherchés au cours de la surveillance

du traitement sans attendre l’apparition des effets

indésirables cardiaques qui sont les plus graves :

• troubles digestifs : anorexies, nausées, vomissements, dia rrhées,

douleurs abdominales sont des premiers signes de surdose ;

• troubles neuro psychiques : confusions, désorientations, asthénies,

céphalées, fatigues, faiblesses, sensations vertigineuses,

convulsions, hallucinations, sont des premiers signes de surdose ;

• visions troubles, altérations de la vision des couleurs qui sont des

signes de surdose, les objets apparaissant jaunes ou plus rarement

verts, rouges, bruns, bleus ou blancs, blépharospasmes ;

• troubles cardiaques aggravés en cas d’hypo kalié mie et parfois

mortels : aggravations d’une insuffisance cardiaque, troubles du

ry thme cardiaque supraventriculaire ou ventriculaire, troubles

de la conduction ; bradycardies ;

• hyper kalié mies en cas de surdose surtout ;

• etc.

Et aussi :

• gynéco masties, cancers du sein du fait d’une parenté structurale

avec les estro gènes ;



• etc.

MESURE À PRENDRE. La digoxine est un médicament à

marge théra peutique étroite. Une augmentation de la

digoxinémie peut avoir des conséquences cliniques graves.

La prévention des surdoses repose sur la surveillance de la fonction

rénale et la diminution de la posologie de digoxine en cas de

situation à risque : patient âgé ou en mauvais état général (déshydratation,

infection, etc.), insuffisance rénale, hypo thyroïdie,

associations médicamenteuses à risque d’interactions. Il vaut

mieux informer le patient et son entourage des sym ptômes de

surdose pour qu’ils puissent les reconnaître précocement et être

alertés. Une surveillance clinique rapprochée et un dosage de la

digoxinémie sont justifiés lorsque des effets indésirables ou une

modification de la fonction rénale apparaissent, ou bien lors d’une

association à risque d’interactions.

◾ Interactions liées à l’effet ary thmogène de la

digoxine

Les effets ary thmogènes de la digoxine augmentent dans plusieurs

circonstances : hypo kalié mie, bradycardie, hyper calcémie, etc.

• Médicaments hypo kalié miants : effets ary thmogènes

de la digoxine augmentés







:







surrénaliennes ;




− etc.


potassium :



− etc.









− la caféine ;

− l’insuline ;

− etc.








− etc.


• Médicaments bradycardisants : effets ary thmogènes


La bradycardie est, en elle-même, un facteur de risque de torsades

de pointes.



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− la digoxine ;



;






pyridostigmine ;



− etc.

• Médicaments hyper calcémiants : effets arythmogènes


L’hyper calcémie augmente la toxicité de la digoxine.









calcium :


tacalcitol ;

− etc.


− le calcium ;



calcium ;

− etc.



de calcium ;

− etc.



− etc.





− etc.


:




− etc.

MESURE À PRENDRE. Ne pas utiliser les sels de calcium

par voie intra veineuse chez un patient prenant de la

digoxine. Si l’association de sels de calcium par voie orale

et de digoxine est réalisée, il vaut mieux informer le patient des

risques et assurer une surveillance clinique et de la calcémie,


• Médicaments qui induisent des torsades de pointes :

effets ary thmogènes de la digoxine augmentés


et exposent à des torsades de pointes sont nombreux.


• Antithyroïdiens : effets ary thmogènes de la digoxine

augmentés

L’hypo thyroïdie augmente les risques de troubles du ry thme

cardiaque de la digoxine.

















le pasiréotide ;




− etc.

• Suxaméthonium, pancuronium : effets ary thmogènes


Le suxaméthonium et le pancuronium (des agents curarisants

utilisés en adjuvant d’anesthésie générale ou en soins intensifs)

augmentent le risque de troubles du ry thme cardiaque graves

auxquels expose la digoxine. Le mécanisme n’est pas établi.

• Diacéréine : effets ary thmogènes de la digoxine

augmentés

Les déshydratations et les hypo kalié mies causées par les diarrhées

graves de la diacéréine majorent le risque de troubles du

ry thme cardiaque.

• Et aussi


cardiaque”

◾ Addition de risques de troubles de la conduction

La digoxine expose à un risque d’addition d’effets quand elle est

associée avec un autre médicament ralentissant la conduction.















− la digoxine ;



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vérapamil ;


− etc.

◾ Addition de risques de troubles de la vision des

couleurs

La digoxine expose à des troubles de la vision des couleurs qui

sont un signe de surdose. D’autres médicaments exposent à cet

effet indésirable.


Fiche E15c











sur la rétine) ;

− etc.

◾ Médicaments altérant la fonction rénale : surdose

de digoxine

La digoxine est éliminée principalement sous forme inchangée

par voie rénale. Une diminution de la fonction rénale entraîne

une accumulation de digoxine avec un risque de surdose grave.

• Diurétiques, AINS, IEC, sartans, pour mémoire aliskirène

: surdose de digoxine





















des IEC, des sartans ou pour mémoire de l’aliskirène

expose à une altération de la fonction rénale, ce qui justifie

une surveillance de la fonction rénale, de la kalié mie et de la

digoxinémie.

• Médicaments néphrotoxiques : diminution de l’élimination

rénale de la digoxine

D’autres médicaments exposent à un risque d’insuffisance rénale

organique et à une surdose de digoxine.




















l’oxaliplatine ;














− etc.









secondaires







◾ Autres médicaments augmentant la digoxinémie

Des augmentations de la digoxinémie ont été observées lors de

l’association avec de nombreux médicaments. Beaucoup de ces

médicaments sont des in hibiteurs de la glyco protéine P.

• Amiodarone, dronédarone, hydro quinidine, quinidine,

propafénone, vérapamil, diltiazem et pour mémoire

bépridil : surdose de digoxine

Une augmentation de digoxinémie est observée lors de l’association

avec l’amiodarone, la dronédarone, l’hydro quinidine,

la quinidine, la propafénone, le vérapamil, le diltiazem, et pour

mémoire le bépridil, ainsi que probablement les autres in hibiteurs

calciques, le carvédilol.



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• Macrolides : surdose de digoxine

Une augmentation de la digoxinémie est observée en présence

de certains macrolides : l’azithromycine, la clarithromycine, l’érythromycine,

la josamycine, la roxithromycine et la télithromycine.

Cette inter action existe probablement avec d’autres anti biotiques,

en particulier les cyclines et le triméthoprime.

• Chloroquine, hydro xychloro quine, quinine : surdose

de digoxine

Une augmentation de la digoxinémie est observée avec la chloroquine,

l’hydro xychloro quine, la quinine.

• Itraconazole, posaconazole : surdose de digoxine

Une augmentation de la digoxinémie est observée sous itraconazole

ou posaconazole, des anti fongiques.

• Spironolactone, canrénone : dosage de la digoxine

brouillé

La spironolactone et la canrénone perturbent parfois le dosage de

la digoxine, ce qui brouille l’interprétation des résultats. De plus,

la spironolactone diminue l’élimination de la digoxine et expose

à son accumulation.


un bêta -2 stimulant, le salbutamol ; des anti -inflammatoires, la

sulfasalazine, la mésalazine, l’olsalazine ; un laxatif stimulant, le

bisacodyl ; les laxatifs de lest ; divers cyto toxiques.

◾ Colchicine : effets indésirables augmentés

L’association de la digoxine avec la colchicine augmente le risque

de myo pathies et de rhabdomyo lyses liées à la colchicine.


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• Antidépresseurs IRS : surdose de digoxine


sérotonine, notamment la paroxétine qui est un in hibiteur de la

glyco protéine P, exposent aux augmentations de la digoxinémie

et à des signes de surdose. Cette inter action est mal établie mais

la prudence est de mise.

• Mirabégron : surdose de digoxine

Le mirabégron augmente la biodisponibilité de la digoxine de

l’ordre de 25 %.

• Et aussi

Divers médicaments exposent à une surdose de digoxine :

l’oméprazole, le ritonavir, la prazosine, l’alprazolam, le diazépam,

la ciclosporine, l’atorvastatine, le lénalidomide, la sitagliptine,

l’étravirine, le tolvaptan.

◾ Médicaments diminuant la digoxinémie

De très nombreux médicaments diminuent la digoxinémie. Certains

sont des inducteurs de la glyco protéine P.

La conséquence est une diminution des effets de la digoxine et

donc de son efficacité. Devant cette diminution d’effet, on peut

être amené à augmenter la dose et des sym ptômes de surdose

risquent d’apparaître lors de l’arrêt du médicament associé à

l’origine de l’interaction.

• Charbon, colestyramine, kaolin, sucralfate, topiques

gastro-intestinaux : diminution de la digoxinémie

De nombreux médicaments d’action locale sur la muqueuse

digestive diminuent l’absorption digestive de la digoxine.

• Phénytoïne : diminution de la digoxinémie

La phénytoïne diminue les concentrations plasmatiques de

digoxine. Par ailleurs, la phénytoïne est aussi un anti ary thmique

de classe I.


• Et aussi

De nombreux médicaments diminuent la digoxinémie : un antidépresseur,

le millepertuis ; des anti biotiques, la rifampicine, la

néomycine, la pénicillamine ; un hypo glycémiant, l’acarbose ;



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Substances - diméthyle fumarate

diméthyle fumarate 2018



Le diméthyle fumarate est un ester diméthylique de l’acide

fumarique. L’acide fumarique et ses dérivés ont des effets anti -

inflammatoires et agissent sur l’immunité.

◾ Éléments du métabo lisme du diméthyle fumarate

Après administration orale, le diméthyle fumarate est rapidement

hydro lysé par des estérases en fumarate de monométhyle

(métabolite actif) et en acide fumarique. L’acide fumarique

entre dans le cycle de Krebs et est éliminé dans l’air expiré sous

forme de CO2. 60 % de la dose de diméthyle fumarate est éliminée

sous cette forme et environ 16 % par voie rénale.

◾ Profil d’effets indésirables du diméthyle fumarate

Le profil d’effets indésirables du diméthyle fumarate est














lymphomes ;



• etc.

• bouffées vasomotrices, y compris bouffées de chaleur, surtout

en début de traitement ;

• troubles digestifs, surtout en début de traitement : dia rrhées,

nausées, douleurs abdominales, vomissements, dyspepsies ;

• lymphopénies, leucopénies ;

• etc.

Et aussi :

• troubles cutanés : prurits, rashs, érythèmes et augmentations

de la transpiration ;

• troubles rénaux et urinaires : protéinuries, microalbuminuries,

cétonuries ;


• etc.


Le diméthyle fumarate agit sur l’immunité, exposant à son altération.

L’association avec un médicament immuno dépresseur

majore le risque.



lymphome.


:



pomalidomide ;




















le védolizumab ;


: le bélimumab ;




;




− etc.


intense :








− etc.




médicamenteuses”



immunitaire.













extérieurs.






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Substances - diméthyle fumarate









− etc.

◾ Autres additions d’effets indésirables


l’apparition d’éventuelles inter actions du diméthyle fumarate,

faute de données spécifiques.

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Substances - dipyridamole

dipyridamole



Le dipyridamole in hibe la recapture de l’adénosine et c’est aussi

un in hibiteur de phosphodiestérase. Il a un effet anti agrégant

plaquettaire et vasodilatateur. Son efficacité clinique anti thrombotique

est mal cernée.

◾ Éléments du métabo lisme du dipyridamole

Le dipyridamole est un in hibiteur de la glyco protéine P mais

il semble y avoir peu d’interactions ayant des conséquences

cliniques avec la digoxine.


◾ Profil d’effets indésirables du dipyridamole

Le profil d’effets indésirables du dipyridamole est principalement

constitué de :

• troubles digestifs : dia rrhées, troubles du goût, nausées, vomissements

;


• éruptions cutanées et autres sym ptômes d’hyper sensibilité ;

• troubles cardio vasculaires : douleurs thoraciques, aggravations

d’angor, hypo tensions ;




• etc.

Des troubles du ry thme cardiaque ont été observés lors de l’utilisation

du dipyridamole par voie intra veineuse dans l’imagerie

cardiaque.

◾ Effets de l’adénosine augmentés

Le dipyridamole in hibe la capture de l’adénosine. La dose d’adénosine

utilisée en particulier en exploration cardiaque doit être

réduite chez les patients traités par le dipyridamole.



hémorragique”


Des médicaments augmentent le risque de troubles du goût.








la griséofulvine ;







anti thyroïdien ;

− etc.


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◾ Effet hypo tenseur des bêta bloquants majoré

Le dipyridamole majore l’effet hypo tenseur des bêta bloquants.

◾ Effets de la fludarabine diminués

Le dipyridamole s’oppose à l’effet de la fludarabine.

◾ Diminution d’effets du dipyridamole

• Théophylline et caféine

La théophylline et la caféine diminuent l’effet vasodilatateur du

dipyridamole.

• Oméprazole et anti histaminiques H2

Les in hibiteurs de la pompe à protons tels que l’oméprazole et les

anti histaminiques H2 diminuent les concentrations plasmatiques

de dipyridamole.

◾ Et aussi




thrombo tique”



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Substances - disopyramide

disopyramide



Selon des propriétés étudiées in vitro, on situe le disopyramide

dans la classe I des anti ary thmiques.

Il expose aux risques généraux des anti ary thmiques.

Des anti ary thmiques de classe I ont été testés dans un essai

randomisé multicentrique en double-aveugle (essai dit CAST)

dans des troubles du ry thme ventriculaire asym ptomatiques et

ne menaçant pas le pronostic vital, chez des patients ayant été

victime d’un infarctus du myo carde dans les 2 ans auparavant.

L’incidence de la mortalité et des arrêts cardiaques non mortels

chez les patients prenant ces médicaments a été supérieure à celle

observée dans le groupe prenant un placebo.

Comme pour les autres anti ary thmiques de classe I, l’efficacité

du disopyramide en termes de durée de vie ou de mort subite n’a

pas été démontrée par des essais comparatifs.

◾ Éléments du métabo lisme du disopyramide

Le disopyramide est éliminé par le rein, dont 50 % sous

forme inchangée. Le disopyramide est en partie métabolisé

au niveau hépatique par l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome

P450.

L’élimination du disopyramide est diminuée chez les patients âgés,

les patients insuffisants rénaux ou hépatiques.

◾ Profil d’effets indésirables du disopyramide

Le profil d’effets indésirables du disopyramide est principalement

constitué de :

• troubles du ry thme cardiaque dont des torsades de pointes,

allongements de l’intervalle QT de l’électrocardio gramme,

hypo tensions artérielles, troubles de la conduction (blocs auriculoventriculaires,

blocs de branche) ;


• effets indésirables atropiniques dose-dépendants ;


• troubles digestifs : nausées, vomissements, douleurs abdominales

;


• troubles neuro psychiques : sensations vertigineuses, céphalées,

fatigues, faiblesses musculaires, insomnies et dépressions,

troubles psychotiques ;

• rares agranulocyto ses, thrombo pénies, atteintes hépatiques,

éruptions cutanées ;

• etc.


Pour les risques généraux d’interactions des anti ary thmiques :








disopyramide augmentés

Le disopyramide est métabolisé par l’iso enzyme CYP 3A4 du


diminuent le métabo lisme du disopyramide avec un risque d’accumulation

et d’augmentation des effets indésirables dose-dépendants,

notamment les hypo glycémies, les troubles du ry thme

cardiaque, les effets indésirables atropiniques.



disopyramide avec un in hibiteur de l’iso enzyme CYP 3A4

du cyto chrome P450, étant donné les risques de surdose,

et choisir soit une alternative à cet in hibiteur, soit l’arrêt du disopyramide.

◾ Inducteurs enzymatiques : effets du disopyramide

diminués


du disopyramide et diminuent ses effets. À l’inverse, l’arrêt




enzymatique, mieux vaut informer le patient et surveiller

une éventuelle diminution de l’efficacité du disopyramide.

L’arrêt de l’inducteur enzymatique expose à une surdose de disopyramide.

En cas d’association déjà existante, mieux vaut ne pas

interrompre sans surveillance la prise de l’inducteur, mais adapter

la dose de disopyramide en surveillant l’apparition d’une

éventuelle surdose. L’induction enzymatique se développe lentement

et peut mettre 2 à 3 semaines pour se développer totalement.

Elle persiste pendant un laps de temps du même ordre quand

l’inducteur enzymatique est arrêté.








l’amantadine ;












ou de tropicamide ;

− etc.












− etc.



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Substances - disopyramide


Le disopyramide expose à des hypo glycémies aux conséquences

cliniques graves. Elles sont dose-dépendantes. Les patients âgés

ou insuffisants rénaux, diabétiques ou non, sont particulièrement

exposés du fait d’un allongement de la demi-vie d’élimination du

disopyramide. L’effet hypo glycémiant du disopyramide s’ajoute

à celui des hypo glycémiants utilisés en traitement du diabète.



éviter d’associer disopyramide + hypo glycémiant, étant

donné le risque d’hypo glycémie grave.







Le disopyramide expose à des dépressions. Son association avec





















cyclosérine ;





− etc.






adultes jeunes.


du disopyramide

Les médicaments qui exposent à des insuffisances rénales, tels que

les anti -inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les diurétiques, les

in hibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans ou pour

mémoire l’aliskirène, exposent à une surdose de disopyramide.


◾ Et aussi

Pour les inter actions entre anti ary thmiques et anti vitamine K :



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Substances - disulfirame

disulfirame




Le disulfirame est un in hibiteur de l’aldéhyde déshydro génase,

une enzyme qui métabolise l’acétaldéhyde, un métabolite de

l’alcool. L’accumulation d’acétaldéhyde provoque des réactions

désagréables. En cas de consommation d’alcool, les conséquences

de cet effet dit antabuse sont parfois graves voire mortelles.

◾ Éléments du métabo lisme du disulfirame

Le disulfirame est absorbé et rapidement métabolisé par la

glutathion réductase en diéthyldithiocarbamate. Celui-ci est

métabolisé par le foie, puis éliminé presque exclusivement par

voie rénale. Une insuffisance rénale produit une accumulation de

disulfirame.

Par ailleurs, le disulfirame est un in hibiteur d’enzymes hépatiques,

en particulier de l’iso enzyme CYP 2E1 du cyto chrome P450. Il

diminue le métabo lisme de nombreux médicaments et augmente

leurs effets.

◾ Profil d’effets indésirables du disulfirame

Le profil d’effets indésirables du disulfirame est principalement

constitué de :

• effets dits antabuse aux conséquences graves parfois mortelles ;

+ Lire la section “Association disulfirame et alcool : effet dit

antabuse”

• hépatites parfois mortelles ;

• fatigues au début du traitement ;

• effets indésirables neuro psychiques : encéphalo pathies avec

troubles de la concentration, troubles de la mémoire, somnolences,

anxiétés, dépressions, confusions, désorientations,

délires paranoïaques, hallucinations, ataxies, altérations de la

motricité fine, paroles inarticulées, tremblements ; neuro pathies

périphériques, neuro pathies optiques ;

• troubles digestifs, troubles du goût ;

• modifications de l’odeur de la sueur et de l’haleine ;

• céphalées ;

• insuffisances de la fonction érectile ;


• réactions cutanées allergiques ;

• etc.

Le disulfirame est tératogène. Il semble potentialiser la tératogénicité

de l’alcool chez des souris.

◾ Association disulfirame et alcool : effet dit

antabuse

L’association de disulfirame avec l’alcool produit un effet dit

antabuse aux conséquences graves, parfois mortelles. Un effet

dit antabuse peut survenir y compris quand l’alcool est présent

sous forme d’excipient ou lors de l’utilisation de produits de toilette

tels qu’après-rasage et parfums se traduisant par un flush

du visage. L’intensité et la durée des sym ptômes sont variables.

Ils surviennent parfois pour de petites doses d’alcool. L’effet dit

antabuse est surtout constitué de :

• troubles liés à la vasodilatation périphérique : flushs du visage,

cou, tronc et membre, sueurs, soifs, céphalées pulsatiles, hypotensions

artérielles, sensations vertigineuses, malaises, pertes

de conscience, palpitations ;

• troubles cardiaques : collapsus, troubles du ry thme cardiaque,

angors, infarctus du myo carde, insuffisances cardiaques, morts

subites ;

• troubles neuro logiques : visions troubles, convulsions ;

• dépressions respiratoires, broncho -spasmes ;

• troubles digestifs : nausées, vomissements.

MESURE À PRENDRE. Informer soigneusement les patients

des risques liés à la prise d’alcool associé au disulfirame.

Mieux vaut attendre au moins 24 heures entre la dernière

consommation d’alcool et la première prise de disulfirame et 14

jours entre la fin d’un traitement par disulfirame et la consommation

d’alcool.


• Médicaments hépato toxiques

Le disulfirame expose à des hépatites mortelles. L’association avec

une autre sub stance hépato toxique majore ce risque.


• Aggravation de troubles psychotiques

Le disulfirame expose à des hallucinations et à des réactions psychotiques.


augmente ce risque. Ces médicaments sont nombreux, notamment

les sympatho mimétiques et les atropiniques ainsi que l’alcool.

+ Lire le chapitre 19-1 “Patients psychotiques”


Le disulfirame expose à des dépressions. L’association avec un




Le disulfirame a des effets sédatifs. Son association avec un autre

médicament ayant cet effet majore le risque. L’altération de la

vigilance rend dangereuses certaines activités, dont l’utilisation

de machines et de véhicules.




;




la buspirone ;






de la sérotonine ;







− etc.




• Des médicaments provoquent des broncho spasmes

Le disulfirame provoque des broncho spasmes. Son association





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Le disulfirame expose à des neuro pathies périphériques. L’association







;






la pentamidine ;

− l’almitrine ;

− etc.



Le disulfirame expose à des neuro pathies optiques. L’association



principalement :



















− etc.



Le disulfirame expose à des troubles du goût. L’association avec









la griséofulvine ;







anti thyroïdien ;

− etc.

◾ Addition d’effets dits antabuse

L’effet dit antabuse est majoré par l’association de médicaments

ayant cet effet.
















− etc.



◾ Aggravation de l’effet dit antabuse

Divers médicaments exposent à une aggravation d’une ou plusieurs

conséquences cliniques de l’effet dit antabuse qui survient

en cas de prise d’alcool sous disulfirame.

• Augmentation du risque de troubles liés à la vasodilatation

périphérique, d’hypo tension artérielle,

d’angor

L’effet dit antabuse expose à des troubles liés à la vasodilatation

périphérique, à des hypo tensions artérielles, à des crises d’angor.

Le risque est majoré par l’association avec un autre médicament

ayant ces effets.


: les médicaments qui diminuent la pression artérielle ;

les vasoconstricteurs ; et ceux qui entraînent une tachycardie et



prenant des médicaments vasodilatateurs ou hypo tenseurs

des risques auxquels ils s’exposent avec la prise concomitante

de sub stances vasodilatatrices telles que le disulfirame

et l’alcool.

• Addition de risques de trouble du ry thme cardiaque

L’effet dit antabuse expose à des troubles du ry thme cardiaque.


le risque.


cardiaque”


L’effet dit antabuse expose à des convulsions. L’association avec



médicamenteuses”

• Amitriptyline : potentialisation de l’effet dit

antabuse

L’amitriptyline aggrave les sym ptômes de type antabuse de l’association

alcool + disulfirame.

• Métronidazole : troubles psychotiques et confusions

L’association de métronidazole et de disulfirame expose à des

confusions et des troubles psychotiques.


disulfirame avec le métronidazole.



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◾ Accumulation de disulfirame

• Médicaments néphrotoxiques : surdose de

disulfirame

Le disulfirame est éliminé par voie rénale. Une diminution de la

fonction rénale produit une accumulation du disulfirame et une

augmentation des effets dose-dépendants, notamment les troubles

neuro psychiques.









rénale organique.

• Isoniazide : augmentation des concentrations plasmatiques

du disulfirame

Chez certains patients, l’association de disulfirame avec l’isoniazide

expose à des troubles de coordination, des troubles

neuro psychiques dont des troubles du comportement et des

somnolences. Le mécanisme n’est pas connu.


disulfirame avec l’isoniazide.












− etc.


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Le disulfirame est un in hibiteur des enzymes hépatiques, il diminue

le métabo lisme de médicaments métabolisés par le foie avec un

risque d’accumulation et de surdose.

• Antivitamine K : effets augmentés par le disulfirame

Le disulfirame expose à une augmentation des effets anti coagulants

des anti vitamine K et à des hémorragies.

• Phénytoïne : effets augmentés par le disulfirame

Le disulfirame augmente de façon importante et rapide les concentrations

plasmatiques de phénytoïne, avec des signes de surdose,

en particulier neuro logiques.

MESURE À PRENDRE. L’interaction est de grande ampleur

et rapide chez la plupart des patients exposés à l’association.

Mieux vaut ne pas associer la phénytoïne avec le

disulfirame.

• Théophylline : augmentation de la théophyllinémie

par le disulfirame

Le disulfirame augmente la théophyllinémie par in hibition du

métabo lisme de la théophylline.

• Antidépresseurs imipraminiques : augmentation des

concentrations plasmatiques par le disulfirame

Le disulfirame augmente les concentrations plasmatiques des

anti dépresseurs imipraminiques par in hibition de leur métabolisme,

et expose à une augmentation de leurs effets indésirables.

• Benzodiazépines : sédation augmentée par le

disulfirame

Le disulfirame augmente les effets sédatifs des benzo diazépines,

par in hibition de leur métabo lisme.

• Médicaments métabolisés par l’iso enzyme CYP 2E1 :

augmentation des effets par le disulfirame

Le disulfirame in hibe le métabo lisme des médicaments métabolisés

par l’iso enzyme CYP 2E1 du cyto chrome P450.



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Substances - doxorubicine

doxorubicine


+ Voir aussi “épirubicine” (sub stances)

+ Voir aussi “mitoxantrone” (sub stances)



La doxorubicine est un cyto toxique intercalant du groupe des

anthracyclines.

Elle est administrée par voie intra veineuse.

◾ Éléments du métabo lisme de la doxorubicine

La doxorubicine est éliminée par voie hépato biliaire sous

forme inchangée et de métabolites. L’élimination rénale est

faible, de l’ordre de 5 % de la dose, sous forme inchangée. La

demi-vie d’élimination plasmatique de la doxorubicine est d’environ

36 heures.

La doxorubicine est un substrat de la glyco protéine P.

◾ Profil d’effets indésirables de la doxorubicine

Le profil d’effets indésirables de la doxorubicine est principalement

constitué d’effets indésirables communs aux













digestives ;

• alopécies ;










• etc.


(généralités)”

• effets indésirables cardiaques à court terme, troubles du ry thme

et de la conduction ; et des effets à long terme qui augmentent

avec la dose cumulée reçue et conduisent parfois à une insuffisance

cardiaque. La cardio toxicité est la principale toxicité

limitante des anthracyclines ;

• conjonctivites, larmoiements ;

• colorations des urines en rouge ;

• etc.


Au sujet des médicaments qui exposent à des atteintes hématologiques,

des troubles de la cicatrisation ou des thrombo ses ; les

médicaments immuno dépresseurs ; les vaccins vivants atténués ;

les anti vitamine K ; la phénytoïne et la fosphénytoïne, et de nombreux

médicaments pris par voie orale :



La doxorubicine expose à une augmentation du risque de cardiotoxicité

chez les patientes qui ont déjà reçu ou vont recevoir ensuite

d’autres traitements anti tumoraux cardio toxiques, notamment la

radiothéra pie, le trastuzumab, le cyclophosphamide, le docétaxel,

le paclitaxel, etc.



doxorubicine augmentés

La doxorubicine est un substrat de la glyco protéine P. Une augmentation

de sa concentration plasmatique est prévisible en cas

d’association avec un in hibiteur de la glyco protéine P.


P450”Fiche P1a












l’ulipristal ;



;




















: le mirabégron ;

− etc.





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Substances - doxorubicine

◾ Stavudine : effets diminués par la doxorubicine

La doxorubicine in hibe la phosphorylation de la stavudine en

son métabolite actif. Elle expose à une diminution de l’efficacité

de la stavudine.

◾ Dexrazoxane : plusieurs inter actions

Chez des patients adultes traités par anthracycline (doxorubicine

ou épirubicine), l’ajout de dexrazoxane réduit modérément le

risque de survenue d’une insuffisance cardiaque sym ptomatique.

Mais il augmente la toxicité hémato logique des chimiothéra pies,

et une diminution de leur efficacité anti tumorale a été observée.

Le dexrazoxane est utilisé par voie intra veineuse chez les patients

ayant une extravasation d’anthracycline. Il n’est pas démontré que

son efficacité soit supérieure à celle du diméthylsulfoxyde par

voie locale pour prévenir les nécroses tissulaires ou les séquelles.

◾ Paclitaxel : effets de la doxorubicine augmentés

Le paclitaxel augmente les concentrations plasmatiques de doxorubicine

et sa cardio toxicité.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut administrer le paclitaxel

au moins 24 heures après la doxorubicine.

◾ Ciclosporine : effets des anthracyclines

augmentés


anthracyclines telles que la doxorubicine, l’épirubicine, la mitoxantrone.

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Substances - duloxétine

duloxétine





La duloxétine est un in hibiteur de la recapture de la sérotonine

et de la nor adrénaline, par voie orale, comme la venlafaxine et

le milnacipran.

◾ Éléments du métabo lisme de la duloxétine

La duloxétine est métabolisée par les iso enzymes CYP 1A2

et CYP 2D6 du cyto chrome P450.

Elle est elle-même un in hibiteur de l’iso enzyme CYP 2D6.

◾ Profil d’effets indésirables de la duloxétine

Le profil d’effets indésirables de la duloxétine est proche de

celui de la venlafaxine ou du milnacipran.

Il associe des effets indésirables sérotoninergiques comme

les anti dépresseurs in hibiteurs dits sélectifs de la recapture de

la sérotonine (IRS) ; des effets indésirables noradrénergiques

notamment cardiaques ; et quelques particularités telles que les

atteintes hépatiques et les hyper sensibilités.

Il est surtout constitué de :

• troubles neuro psychiques : céphalées, insomnies, rêves anormaux,

fatigues, somnolences, sensations vertigineuses, anxiétés,

troubles visuels, tremblements, paresthésies, manies, hallucinations,

convulsions, suicides, syndromes de sevrage ;

• troubles digestifs, nausées, anorexies, constipations, dia rrhées,

sécheresses buccales ;

• syndromes sérotoninergiques associant des troubles digestifs,

neuro psychiques et végétatifs ;

• variations de poids ;

• troubles sexuels ;

• bouffées de chaleur, hyper sudations ;


• saignements ;


• glaucomes aigus par fermeture de l’angle et glaucomes à angle

ouvert ;

• augmentations dose-dépendantes de la pression artérielle,

tachycardies ;



• hyper sensibilités dont des syndromes de Stevens-Johnson ;



• etc.



La duloxétine expose à des convulsions. L’association avec un



médicamenteuses”


La duloxétine expose à des hyper tensions artérielles. L’association




La duloxétine expose à des hypo natré mies. L’association avec un



• Addition d’effets hémorragiques

La duloxétine expose à des saignements. L’association avec un



hémorragique”

De plus des augmentations de l’INR ont été rapportées en association

avec un anti vitamine K.


La duloxétine expose à des somnolences. L’association avec un


+ Lire le chapitre 19-4 “Patients insomniaques”

• Sympathomimétiques alpha et bêta : effets augmentés

par la duloxétine

La duloxétine in hibe la recapture de la nor adrénaline. Avec les

sympatho mimétiques alpha et bêta , le risque est celui d’une

hyper tension artérielle paroxystique avec possibilité de troubles

du ry thme cardiaque.



La duloxétine expose à des prises de poids. L’association avec un


+ Lire la fiche E13a “Prises de poids par augmentation de la

masse grasse médicamenteuses”


suicidaires

La duloxétine expose à des dépressions et à des idées suicidaires.


le risque.

+ Lire la fiche E19d “Dépressions médicamenteuses”


• Médicaments in hibiteurs de l’iso enzyme CYP 1A2

et CYP 2D6 du cyto chrome P450 : surdose de

duloxétine

Les médicaments qui in hibent l’iso enzyme CYP 1A2 du cytochrome

P450 et ceux qui in hibent l’iso enzyme 2D6 du cyto chrome

P450 diminuent le métabo lisme de la duloxétine, avec un risque




principalement :









− etc.



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Substances - duloxétine

Pour les in hibiteurs de l’iso enzyme CYP 2D6 du cyto chrome P450 :




et éviter d’associer ces médicaments et d’exposer les

patients à des effets indésirables dose-dépendants parfois

graves.


du cyto chrome P450 : surdose sous l’effet de la

duloxétine

La duloxétine est un in hibiteur modéré de l’iso enzyme CYP 2D6

du cyto chrome P450, ce qui fait prévoir une accumulation des

médicaments métabolisés par cette iso enzyme, avec augmentation

de leurs effets dose-dépendants, particulièrement pour les

médicaments à marge théra peutique étroite.


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Substances - enfuvirtide

enfuvirtide



L’enfuvirtide est un in hibiteur de fusion. Il bloque l’entrée du virus

HIV dans les lymphocytes T, par in hibition de la fusion des parois

virales et lymphocytaires.

◾ Éléments du métabo lisme de l’enfuvirtide

L’enfuvirtide n’est pas métabolisé par le système enzymatique

du cyto chrome P450. Il n’a pas d’effet in hibiteur ni inducteur

enzymatique connu. Des inter actions d’ordre pharmacocinétique

à ce niveau ne sont pas à prévoir.

◾ Profil d’effets indésirables de l’enfuvirtide

Le profil d’effets indésirables de l’enfuvirtide est principalement

constitué de :

• réactions au point d’injection ;

• nausées, dia rrhées, pertes de poids, anorexies, douleurs abdominales,

pancréatites ;


• insomnies, dépressions ;

• infections bactériennes ;

• éruptions cutanées, hypo tensions artérielles, et autres réactions

d’hyper sensibilité respiratoires, rénales, hépatiques ;

• etc.

◾ Interactions médicamenteuses de l’enfuvirtide : à

prévoir à partir du profil d’effets indésirables

Il y a peu d’interactions médicamenteuses d’ordre pharmacocinétique

décrites avec l’enfuvirtide. Le recul d’utilisation est

encore faible.


indésirables sont déduites de son profil d’effets indésirables.

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Substances - entacapone ou tolcapone

entacapone ou tolcapone



L’entacapone et la tolcapone sont des in hibiteurs de la catéchol-O-méthyl-transférase

(COMT) périphérique. Elles diminuent la

transformation de la lévodopa en 3-O-méthyldopa, ce qui conduit

à une augmentation de la quantité de lévodopa disponible au

niveau du système nerveux central.

◾ Éléments du métabo lisme de l’entacapone ou de

la tolcapone

L’élimination de l’entacapone se fait principalement par voie

métabolique non rénale. Des données d’études in vitro

indiquent que l’entacapone in hibe l’iso enzyme CYP 2C9 du cytochrome

P450.

◾ Profil d’effets indésirables de l’entacapone et de

la tolcapone

Les effets indésirables de l’entacapone et de la tolcapone

sont liés principalement à l’augmentation de l’activité dopaminergique

de la lévodopa.


Il s’y ajoute :

• des troubles digestifs (dont des dia rrhées chroniques, des

colites) ;

• des rhabdomyo lyses ;

• une modification de coloration des urines sans conséquence

clinique (à ne pas confondre avec une coloration liée à une

atteinte hépatique) ;

• etc.

De rares atteintes hépatiques sont rapportées à l’entacapone

alors que des hépatites fulminantes mortelles ont été notifiées

sous tolcapone.

Il existe un doute sur une augmentation de la fréquence des

cancers de la prostate sous entacapone.

La tolcapone expose à des crampes.

◾ Interactions de l’entacapone et de la tolcapone

• IMAO, catécholamines : risque de crise hyper tensive

La mono-amine oxydase (MAO) et la COMT sont les deux principaux

systèmes enzymatiques qui métabolisent les catécholamines.

L’association de l’entacapone ou de la tolcapone (in hibiteurs de

la COMT) avec un in hibiteur de la monoamine oxydase (IMAO)

provoque une in hibition du métabo lisme des catécholamines qui

expose à des crises hyper tensives.

Le linézolide, un anti biotique, a un effet IMAO non sélectif.

MESURE À PRENDRE. Du fait de l’expérience limitée,

mieux vaut éviter l’association avec un IMAO non sélectif,

un IMAO sélectif A, tel que le moclobémide, et avec un

IMAO sélectif B tel que la sélégiline ou la rasagiline, un antidépresseur

imipraminique, un médicament ayant un effet in hibiteur

de la recapture de la nor adrénaline, tel que la venlafaxine, la

duloxétine et le milnacipran, ou un médicament qui est métabolisé

par la COMT, tel que la dopamine, la paroxétine, l’adrénaline,

la nor adrénaline, la dobutamine, l’isoprénaline, l’apomorphine,

la méthyldopa. Si l’association est choisie malgré les risques et

après information du patient, une surveillance clinique rapprochée

est à organiser.

• Antivitamine K : effet anti coagulant augmenté

Les anti vitamine K sont métabolisés par l’iso enzyme CYP 2C9 du

cyto chrome P450. L’association avec l’entacapone augmente le

risque hémorragique.

MESURE À PRENDRE. Il vaut mieux informer le patient,

et le plus souvent utiliser un autre médicament antiparkinsonien

d’efficacité voisine mais avec moins de

risques d’interaction avec les anti vitamine K. Si cette association

avec l’entacapone est néanmoins réalisée, mieux vaut surveiller

de près l’INR quand un traitement par l’entacapone est instauré

et à son arrêt.


du cyto chrome P450

L’entacapone est un in hibiteur de l’iso enzyme CYP 2C9 du cytochrome

P450.

L’entacapone expose à l’accumulation de médicaments métabolisés











;








vardénafil ;

− etc.

• Sels de fer : effets de l’entacapone diminués

La prise concomitante de sels de fer et d’entacapone expose à la

diminution de l’absorption intestinale des sels de fer et de l’entacapone

par formation de complexes.


complexes”

MESURE À PRENDRE. Quand l’association aux sels de fer

est réalisée, mieux vaut en informer le patient et prendre

les sels de fer à distance de l’entacapone, à plus de 2

heures d’écart.

• Et aussi

Des médicaments exposent à des troubles extrapyramidaux.


extrapyramidaux”

Associations d’antiparkinsoniens.



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Substances - entacapone ou tolcapone








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Substances - enzalutamide

enzalutamide


Du fait de leur activité anti -andro gène, d’autres sub stances sont à rapprocher :

+ Voir aussi “Antiandro gènes non stéroïdiens : flutamide, etc.” (substances)

+ Voir aussi “abiratérone” (sub stances)

+ Voir aussi “Inhibiteurs de la 5-alpha -réductase” (sub stances)



L’enzalutamide est un antagoniste non stéroïdien des récepteurs

aux andro gènes. Il est utilisé par voie orale.

◾ Éléments du métabo lisme de l’enzalutamide

L’enzalutamide est métabolisé par l’iso enzyme CYP 2C8 du

cyto chrome P450 en son principal métabolite actif et plus

modérément par les iso enzymes CYP 3A4 et CYP 3A5. L’enzalutamide

est sensible aux inducteurs enzymatiques.

La demi-vie d’élimination plasmatique est d’environ 6 jours. L’élimination

est principalement rénale. L’utilisation en cas d’insuffisance

rénale n’a pas été étudiée.

L’enzalutamide est un inducteur enzymatique puissant. L’enzalutamide

est peut-être un in hibiteur de la glyco protéine P.

◾ Profil d’effets indésirables de l’enzalutamide

Le profil d’effets indésirables de l’enzalutamide est principalement

constitué de :

• bouffées de chaleur ;


• dia rrhées ;

• céphalées, asthénies, troubles de la mémoire et de l’attention,

troubles cognitifs, insomnies, anxiétés, hallucinations visuelles ;

• convulsions ;

• hyper tensions artérielles, encéphalo pathies postérieures réversibles

;

• neutropénies ;

• compressions médullaires ;

• chutes et fractures ;

• etc.

Et aussi :

• faiblesses musculaires, arthralgies, douleurs dorsales et squelettiques

;

• sécheresses cutanées, prurits ;

• un doute sur des allongements de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme

;

• etc.



L’enzalutamide expose à des convulsions. L’association avec un

autre médicament qui expose à cet effet majore ce risque.


Fiche E12a













brusque.






L’enzalutamide expose à des hyper tensions artérielles. L’association

avec un autre médicament qui expose à cet effet majore ce risque.

L’enzalutamide s’oppose à l’effet des médicaments hypo tenseurs.


◾ Inhibiteurs de l’iso enzyme CYP 2C8 : surdose

d’enzalutamide

L’enzalutamide est métabolisé par l’iso enzyme CYP 2C8 du

cyto chrome P450. Cette iso enzyme intervient dans l’élimination

de l’enzalutamide et la formation de son métabolite actif. Les


de l’enzalutamide, et exposent au risque d’accumulation et

d’augmentation des effets indésirables dose-dépendants.



principalement :









le lapatinib ;




− etc.

◾ Inhibiteurs de l’iso enzyme CYP 3A4 : surdose

d’enzalutamide

L’enzalutamide est métabolisé de façon mineure par l’iso enzyme


iso enzyme diminuent faiblement le métabo lisme de l’enzalutamide,

et exposent au risque d’accumulation et d’augmentation de ses




principalement :








l’isavuconazole ;






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Substances - enzalutamide








l’idélalisib ;





le fosaprépitant ;





− etc.

◾ Inducteurs enzymatiques : effets

de l’enzalutamide diminués

L’enzalutamide est métabolisé par diverses enzymes. Les inducteurs

enzymatiques augmentent son élimination et exposent à

une diminution de ses effets.














− etc.




◾ L’enzalutamide est inducteur enzymatique

L’enzalutamide est un inducteur enzymatique puissant. Il augmente

le métabo lisme de nombreux médicaments et diminue leurs effets.

Son arrêt expose à une surdose du médicament associé.


◾ Substrats de la glyco protéine P : effets

augmentés

L’enzalutamide semble être un in hibiteur de la glyco protéine P.

Il expose à une accumulation des médicaments substrats de la

glyco protéine P et à une augmentation de leurs effets dose-dépendants,

en particulier la digoxine, le dabigatran et la colchicine.


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Substances - épirubicine

épirubicine


+ Voir aussi “doxorubicine” (sub stances)



L’épirubicine est un cyto toxique du groupe des anthracyclines,

proche de la doxorubicine. L’épirubicine est utilisée par voie intraveineuse.

Son métabo lisme est similaire, et son profil d’effets

indésirables est voisin. Elle paraît moins cardio toxique. Elle expose

aux mêmes inter actions.


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Substances - éribuline

éribuline


Les sub stances suivantes sont à rapprocher :




L’éribuline est un cyto toxique in hibiteur des microtubules, comme

les taxanes tels que le docétaxel ou le paclitaxel, mais par un

mécanisme différent.

L’éribuline est utilisée par voie intra veineuse.

◾ Éléments du métabo lisme de l’éribuline

L’éribuline est surtout éliminée sous forme inchangée dans

l’intestin par excrétion biliaire. L’éribuline est un substrat de


La voie rénale est mineure, moins de 10 % de la dose administrée.

Sa demi-vie d’élimination est de 40 heures environ.

◾ Profil d’effets indésirables de l’éribuline

Le profil d’effets indésirables de l’éribuline est proche de

celui des taxanes et principalement constitué de :

• effets indésirables communs aux cyto toxiques ; l’atteinte hématologique

est dose-limitante ;












digestives ;

• alopécies ;










• etc.


(généralités)”


• syndromes polyalgiques, arthralgies, myalgies, douleurs lombaires

;

• réactions d’hyper sensibilité (l’éribuline est formulée sous forme

de solution hydro alcoolique sans excipient connu pour provoquer

des réactions d’hyper sensibilité) ;

• anorexies, dyspepsies, troubles du goût, stomatites, perforations

digestives ;

• etc.

Et aussi :



• larmoiements, conjonctivites ;

• hypo kalié mies, hypo magnésémies, hypo phosphatémies ;

• dystrophies des ongles, hyper hidroses, érythrodysesthésies

palmoplantaires ;

• atteintes hépatiques, pancréatites ;


• syndromes de Stevens-Johnson et de Lyell ;

• dysuries, hématuries, protéinuries, insuffisances rénales ;

• coagulations intra vasculaires disséminées en lien avec une

neutropénie ou une infection grave ;

• etc.





les anti vitamine K ; la phénytoïne et la fosphénytoïne ; et de nombreux

autres médicaments :


(généralités)”


L’éribuline expose à des neuro pathies périphériques. L’association







;






la pentamidine ;

− l’almitrine ;

− etc.



L’éribuline allonge l’intervalle QT de l’électrocardio gramme, et













;






la spiramycine ;






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Substances - éribuline



;


− etc.

◾ Addition de risques d’hypo kalié mie

L’éribuline est hypo kalié miante. L’associer avec un autre médicament


D’autre part, l’hypo kalié mie majore le risque de torsades de pointes.







:







surrénaliennes ;




− etc.


potassium :



− etc.









− la caféine ;

− l’insuline ;

− etc.








− etc.



L’éribuline expose à des troubles du goût. L’association avec un









la griséofulvine ;







anti thyroïdien ;

− etc.

◾ Interactions pharmacocinétiques mal connues

L’éribuline est surtout éliminée sous forme inchangée dans l’intestin

par excrétion biliaire. Elle est un substrat de la glyco protéine P, ce

qui laisse penser un risque d’interactions médicamenteuses avec

les in hibiteurs de la glyco protéine P.


P450”Fiche P1a












l’ulipristal ;



;




















: le mirabégron ;

− etc.




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Substances - estramustine

estramustine



L’estramustine est une combinaison d’estradiol et de normustine,

un cyto toxique. Elle a des propriétés estro géniques plus faibles que

celles de l’estradiol et des propriétés cyto toxiques plus faibles que

celles des autres alkylants. L’estramustine est utilisée par voie orale.

◾ Éléments du métabo lisme de l’estramustine

Les éléments connus du métabo lisme de l’estramustine ne

font pas prévoir d’interactions particulières d’ordre pharmacocinétique.


à 20 heures.

◾ Profil d’effets indésirables de l’estramustine

Le profil d’effets indésirables de l’estramustine est principalement














digestives ;

• alopécies ;










• etc.


(généralités)”

• effets indésirables des estro gènes chez les hommes : gynécomasties,

rétentions d’eau et de sodium et aggravations d’insuffisance

cardiaque, troubles sexuels, effets indésirables

cardio vasculaires dont des thrombo ses veineuses profondes ;


• réactions d’hyper sensibilité, angiœdèmes ;

• exacerbations de diabète ;



• etc.

◾ Et aussi

• Addition de risques de rétention de sodium et d’eau


• Sels de calcium : diminution de l’absorption digestive

de l’estramustine

La prise concomitante de sels de calcium diminue l’absorption

digestive d’estramustine.

• Acide clodronique : effets de l’estramustine

augmentés

L’acide clodronique augmente les concentrations plasmatiques

d’estramustine.

• IEC et sartans : aggravations d’angiœdèmes

L’estramustine expose à un risque d’angiœdème et d’hypersensibilité.

Les in hibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et les

sartans sont susceptibles d’aggraver les réactions d’hyper sensibilité

et d’angiœdème d’autre origine, dont celles liées à l’estramustine.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut ne pas associer l’estramustine

avec un IEC ou un sartan.

• Hypoglycémiants : antagonisme d’effets

L’estramustine augmente la glycémie et s’oppose aux traitements

du diabète.

• Estrogènes : addition d’effets

L’estramustine comporte une composante estro génique. L’utilisation

concomitante d’estro gènes expose à une addition d’effets

indésirables.


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Substances - éthambutol

éthambutol



L’éthambutol, un anti biotique, est utilisé en première intention,

durant les deux premiers mois du traitement anti tuberculeux,

associé avec la rifampicine, l’isoniazide et le pyrazinamide.

◾ Éléments du métabo lisme de l’éthambutol

L’éthambutol est partiellement transformé dans le foie en

métabolites inactifs et éliminé principalement sous forme

active dans les urines.

◾ Profil d’effets indésirables de l’éthambutol

Le profil d’effets indésirables de l’éthambutol est principalement

constitué de :

• atteintes oculaires : neuro pathies optiques, diminutions de

l’acuité visuelle, réductions du champ visuel, scotomes, défauts

de perception du rouge/vert, dépendants de la dose et de la

durée du traitement par éthambutol, généralement réversibles,

rares hémorragies oculaires ;

• réactions d’hyper sensibilité rares avec urticaire, autres éruptions

cutanées, prurits, fièvres, leucopénies, douleurs articulaires,

syndromes de Stevens-Johnson ;

• troubles neuro psychiques : pertes de mémoire, désorientations,

hallucinations, délires, malaises, sensations vertigineuses,

céphalées, neuro pathies périphériques ;

• atteintes hépatiques transitoires, ictères ;


• infiltrats pulmonaires, éosinophilies ;

• troubles digestifs : nausées, vomissements, anorexies, douleurs

abdominales ;

• néphrites interstitielles ;


• etc.


de l’éthambutol

L’éthambutol est éliminé par voie rénale. Une altération de la

fonction rénale entraîne une accumulation de l’éthambutol et donc










rénale organique.

MESURE À PRENDRE. L’utilisation de l’éthambutol justifie

en elle-même une surveillance de la fonction rénale, et

encore plus quand il est associé avec un autre médicament

néphrotoxique.



principalement :



















− etc.



L’éthambutol expose à des neuro pathies périphériques. L’association




L’éthambutol expose à des hyper uricémies. L’association avec un







;




















− etc.


L’éthambutol expose à des neuro pathies optiques. Son association




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Substances - éthambutol

◾ Diminution des concentrations plasmatiques de

sulfasalazine

La rifampicine et l’éthambutol associés exposent à une diminution

des concentrations plasmatiques de la sulfasalazine, sans que le

mécanisme en soit connu, pas plus que les conséquences cliniques

sur l’évolution des patients prenant cette association.

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Substances - éthosuximide

éthosuximide



L’éthosuximide est un anti épileptique.

◾ Éléments du métabo lisme de l’éthosuximide

L’éthosuximide est éliminé dans les urines après métabolisation,

probablement par le cyto chrome P450.

L’éthosuximide n’est pas un inducteur enzymatique du système

enzymatique du cyto chrome P450.






◾ Profil d’effets indésirables de l’éthosuximide

Le profil d’effets indésirables de l’éthosuximide est principalement

constitué de :


• effets indésirables neuro psychiques : somnolences, céphalées,

sensations vertigineuses, fatigues, hoquets, ataxies, troubles

psychiques ;

• rares atteintes hémato logiques, cutanées, syndromes lupiques ;

• etc.

◾ Interactions d’ordre pharmacodynamique de

l’éthosuximide



neuro psychiques avec ceux de l’éthosuximide sont

nombreux, avec au premier rang les autres anti épileptiques et

d’autres psychotropes.

◾ Associations d’antiépileptiques avec

l’éthosuximide

• Éthosuximide : des inter actions d’ordre pharmacocinétique

mal évaluées

Le phéno barbital et l’acide valproïque peuvent augmenter les

concentrations plasmatiques d’éthosuximide.

La carbamazépine diminue les concentrations plasmatiques

d’éthosuximide.

Des signes de surdose de phénytoïne, avec des concentrations

plasmatiques élevées, ont été rapportés lors de l’association avec

l’éthosuximide.

◾ Et aussi



convulsion”





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Substances - ézétimibe

ézétimibe



L’ézétimibe est un in hibiteur de l’absorption intestinale du cholestérol

et des phytostérols apparentés.

◾ Éléments du métabo lisme de l’ézétimibe

L’ézétimibe est absorbé, puis métabolisé par glucuronoconjugaison.

Le métabolite glucurono conjugué est actif.

La demi-vie d’élimination plasmatique de l’ézétimibe et de son

métabolite est d’environ 22 heures.

◾ Profil d’effets indésirables de l’ézétimibe

Le profil d’effets indésirables de l’ézétimibe est principalement

constitué de :

• troubles digestifs : douleurs abdominales et dia rrhées ;


• hyper sensibilité : éruptions cutanées, angiœdèmes ;

• troubles musculaires : myalgies, rhabdomyo lyses ;

• arthralgies ;

• lithiases biliaires, cholécystites, pancréatites aiguës ;

• céphalées ;


• effet cancérogène suspecté ;

• etc.


• Addition de risques musculaires

L’ézétimibe expose à des atteintes musculaires. Son association

avec un autre médicament ayant cet effet, dont les statines, les

fibrates et l’acide nicotinique, majore le risque.



L’association d’ézétimibe avec un autre médicament qui expose

à des pancréatites majore ce risque.












le sorafénib ;












− etc.




:







le temsirolimus ;














;


;

− etc.

• Fibrates : addition de risques de lithiase biliaire

L’association d’ézétimibe avec un fibrate majore le risque de

lithiase biliaire.

◾ Et aussi

• Ciclosporine

Augmentation des concentrations plasmatiques d’ézétimibe et

de ciclosporine.

• Colestyramine

Diminution des concentrations plasmatiques d’ézétimibe.

• Antivitamine K

Augmentation de l’INR.


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Substances - fébuxostat

fébuxostat



Le fébuxostat est un in hibiteur de la xanthine oxydase utilisé

par voie orale. Sa structure chimique n’est pas apparentée à une

base purique.

◾ Éléments du métabo lisme du fébuxostat

Le fébuxostat est métabolisé par les iso enzymes

CYP 1A1, 1A2, 2C8, 2C9 du cyto chrome P450 et glucuronoconjugué

puis éliminé pour moitié dans les urines.

La demi-vie d’élimination moyenne du fébuxostat est d’environ 5

à 8 heures.

◾ Profil d’effets indésirables du fébuxostat

Le profil d’effets indésirables du fébuxostat est principalement

constitué de :


• infarctus du myo carde et accidents vasculaires cérébraux qui

semblent plus fréquents qu’avec l’allopurinol ;

• hyper sensibilités dont des chocs anaphylactiques et des syndromes

de Steven- Johnson.

• etc.

Et aussi :

• rhabdomyo lyses ;



• troubles de l’érection ;

• dépôts urinaires de xanthine en cas de production d’acide

urique très importante, du fait d’un traitement par cyto toxique

par exemple ;

• néphrites tubulo-interstitielles ;

• etc.

◾ Azathioprine, mercaptopurine : aplasies

médullaires


par une xanthine oxydase in hibée par le fébuxostat. L’accumulation

d’azathioprine et de mercaptopurine expose à des effets indésirables

dose-dépendants mortels, notamment des aplasies médullaires.


fébuxostat avec l’azathioprine ou la mercaptopurine.

Quand cette association est néanmoins réalisée, une

diminution des doses du cyto toxique et une surveillance hématologique

soigneuse sont à assurer.

◾ Théophylline : surdose sous l’effet du fébuxostat

Le métabo lisme de la théophylline passe par une xanthine oxydase

in hibée par le fébuxostat. L’accumulation de la théophylline expose

à une augmentation de ses effets dose-dépendants.


fébuxostat avec la théophylline.

◾ Inhibiteurs de la glucurono conjugaison : effets du

fébuxostat augmentés

Le fébuxostat est glucurono conjugué. L’associer avec un in hibiteur

de la glucurono conjugaison expose à une accumulation de

fébuxostat et à une augmentation de ses effets dose-dépendants.






;







le crizotinib ;


l’isavuconazole ;






le dasabuvir ;

− etc.

◾ Inducteurs enzymatiques : effets du fébuxostat

diminués

Le fébuxostat est sensible aux inducteurs enzymatiques avec une


enzymatique, et une augmentation de ses effets après l’arrêt de

l’inducteur.














− etc.





CYP 2D6 : effets augmentés par le fébuxostat

Le fébuxostat est un in hibiteur de l’iso enzyme CYP 2D6 du cytochrome

P450. Il augmente les concentrations plasmatiques des

médicaments métabolisés par cette iso enzyme et leurs effets

dose-dépendants. Il expose à une diminution de l’efficacité des

médicaments qui sont transformés en métabolite actif par l”isoenzyme





principalement :



neuro leptique ;


le vernakalant ;



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Substances - fébuxostat


le propranolol ;





l’ulipristal ;




;











duloxétine ;


la fésotérodine ;






− etc.





◾ Pyrazinamide : aggravation de l’hyper uricémie

Le fébuxostat aggrave l’hyper uricémie causée par le pyrazinamide.

En in hibant la xanthine oxydase, il produit une accumulation du

métabolite à l’origine de l’hyper uricémie.



:







;







− etc.




etc.




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◾ Addition de risques de syndrome de Stevens-

Johnson

Le fébuxostat expose à des syndromes de Stevens-Johnson. L’association



Fiche E3c





;


la phénytoïne ;



et le sulindac ;




le voriconazole ;

− etc.

◾ Addition de risques de rhabdomyo lyse

Le fébuxostat expose à des rhabdomyo lyses. L’association avec




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Substances - felbamate

felbamate



Le felbamate est un anti épileptique carbamate structurellement

proche du méprobamate. Il a des effets indésirables graves,

notamment hémato logiques, hépatiques et d’hyper sensibilité.


◾ Éléments du métabo lisme du felbamate

Le felbamate est éliminé principalement par voie rénale.

Le felbamate semble avoir des effets inducteurs et in hibiteurs

modérés sur certaines iso enzymes du système enzymatique

du cyto chrome P450. La possibilité d’interactions n’est pas bien

explorée.

◾ Profil d’effets indésirables du felbamate

Le profil d’effets indésirables du felbamate est principalement

constitué de :

• effets indésirables hémato logiques (aplasies médullaires) et

hépatiques graves, et de réactions d’hyper sensibilité qui limitent

l’utilisation de ce traitement à des situations où les autres traitements

ne sont pas satisfaisants ;


• effets indésirables neuro psychiques : somnolences, céphalées,

sensations vertigineuses, irritabilités, fatigues, ataxies, troubles

psychiques ;

• etc.

◾ Contraceptifs hormonaux : efficacité altérée par

le felbamate

L’efficacité des contraceptifs hormonaux peut être altérée du fait

d’une diminution modérée des paramètres pharmacocinétiques

de certains estro gènes et progestatifs sous felbamate.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut informer la patiente

qu’un traitement par felbamate peut être la cause d’un

échec de la contraception hormonale, et choisir avec elle

une autre méthode contraceptive, si le felbamate semble irremplaçable.

• Felbamate : risque de surdose avec certains autres

anti épileptiques

Le felbamate augmente les concentrations plasmatiques de phénytoïne,

d’acide valproïque, de phéno barbital et de primidone.

Le felbamate modifie modérément les paramètres pharmacocinétiques

du clonazépam, de la lamotrigine et de la vigabatrine.

Le felbamate augmente les effets indésirables de l’oxcarbazépine.

• Felbamate : diminution de l’efficacité du pérampanel

Le felbamate diminue les concentrations plasmatiques de pérampanel,

et ainsi son efficacité.

◾ Et aussi



convulsion”





• Augmentations de l’effet des anti vitamine K



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neuro psychiques avec le felbamate sont nombreux, avec au

premier rang les autres anti épileptiques et d’autres psychotropes.

◾ Surdose en cas d’insuffisance rénale

Un médicament qui provoque une insuffisance rénale, qu’elle soit

fonctionnelle ou organique, diminue l’élimination du felbamate

avec un risque d’accumulation et d’augmentation de sa toxicité.


◾ Associations d’antiépileptiques avec le felbamate


carbamazépine





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Substances - fingolimod

fingolimod 2018



Le fingolimod est un immuno dépresseur oral, modulateur des

récepteurs de la sphingosine-1 phosphate. Il diminue le taux de

lymphocytes circulants par in hibition de leur libération à partir

des ganglions lymphatiques. Il est présumé que cela réduise la

migration des lymphocytes dans le système nerveux central.

◾ Éléments du métabo lisme du fingolimod

Le fingolimod est principalement métabolisé par l’iso enzyme

CYP 4F2 du cyto chrome P450. L’iso enzyme CYP 3A4 semble

aussi contribuer à son métabo lisme. Le fingolimod est éliminé

principalement dans les urines en métabolites inactifs.

La demi-vie d’élimination plasmatique du fingolimod est de 6

jours à 9 jours.

◾ Profil d’effets indésirables du fingolimod

Le profil d’effets indésirables du fingolimod est principalement

constitué de :













lymphomes ;



• etc.

• troubles de la conduction cardiaque : bradycardies, blocs

auriculoventriculaires, allongements de l’intervalle QT de

l’électrocardio gramme ;

• atteintes rétiniennes à type d’œdèmes maculaires ;


• poussées atypiques de sclérose en plaques, convulsions ;

• etc.

Et aussi :

• céphalées, sensations vertigineuses, dépressions ;


• dyspnées, diminutions du VEMS (volume expiratoire maximal

par seconde) ;


• lymphopénies, leucopénies, thrombo pénies ;

• etc.



Le fingolimod est un immuno dépresseur. L’association avec un

autre médicament immuno dépresseur majore les risques liés à

l’immuno dépression.



lymphome.


:



pomalidomide ;




















le védolizumab ;


: le bélimumab ;




;




− etc.


intense :








− etc.




médicamenteuses”



immunitaire.











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extérieurs.












− etc.


Le fingolimod expose à des bradycardies. L’association avec un









− la digoxine ;



;






pyridostigmine ;



− etc.

• Addition d’allongements de l’intervalle QT de

l’électrocardio gramme

Le fingolimod expose à des allongements de l’intervalle QT de












;






la spiramycine ;






;


− etc.


intra cardiaque

Le fingolimod expose à des troubles de la conduction intracardiaque.


majore le risque.















− la digoxine ;


vérapamil ;


− etc.

• Autres additions d’effets indésirables


l’apparition d’éventuelles inter actions du fingolimod, faute de



• Inhibiteurs de l’iso enzyme CYP3A4 : augmentation

des concentrations plasmatiques du fingolimod

Le fingolimod est métabolisé par des iso enzymes du cyto chrome

P450. Des in hibiteurs de l’iso enzyme CYP 3A4 exposent à une

augmentation des concentrations plasmatiques du fingolimod

et à des effets indésirables dose-dépendants.



principalement :








l’isavuconazole ;











l’idélalisib ;






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le fosaprépitant ;





− etc.

• Inducteurs enzymatiques : diminution des effets du

fingolimod

Les inducteurs enzymatiques augmentent le métabo lisme du fingolimod
















− etc.




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Substances - flécaïnide

flécaïnide



Selon des propriétés étudiées in vitro, on situe le flécaïnide dans

la classe I des anti ary thmiques.



randomisé multicentrique en double-aveugle (essai dit CAST,

Cardiac Arry thmia Suppression Trial) dans des troubles du ry thme

ventriculaire asym ptomatiques et ne menaçant pas le pronostic

vital chez des sujets ayant été victime d’un infarctus du myocarde

dans les 2 ans auparavant. L’incidence de la mortalité et

des arrêts cardiaques non mortels chez les patients prenant ces

médicaments a été supérieure à celle observée dans le groupe

contrôle prenant un placebo.


du flécaïnide en termes de survie ou de mort subite n’a pas été

démontrée par des essais comparatifs.

◾ Éléments du métabo lisme du flécaïnide

Le flécaïnide est éliminé principalement par le rein, sous

forme de métabolites dont certains sont actifs, et 30 %

environ sous forme inchangée.

Une insuffisance rénale expose à des surdoses.

L’absorption du flécaïnide est diminuée par les produits laitiers

chez les enfants.

Le flécaïnide est en partie métabolisé au niveau hépatique par


La demi-vie d’élimination plasmatique du flécaïnide est d’environ

20 heures.

◾ Profil d’effets indésirables du flécaïnide

Le profil d’effets indésirables du flécaïnide est principalement

constitué de :

• troubles du ry thme cardiaque ; blocs auriculoventriculaires, blocs

de branche, bradycardies ; hypo tensions artérielles ;

• troubles neuro psychiques : sensations vertigineuses, troubles

visuels, céphalées, tremblements, ataxies, neuro pathies périphériques,

paresthésies, hallucinations, amnésies, confusions,

dépressions, dysarthries, dyskinésies et convulsions ;






• dépôts cornéens ;

• pneumo pathies, fibroses pulmonaires lors de traitement de

longue durée ;

• etc.


Pour les inter actions liées à l’effet ary thmogène, aux troubles de

la conduction, au risque d’insuffisance cardiaque induits par les

anti ary thmiques :







◾ Augmentation de la concentration plasmatique

du flécaïnide


P450 : effets du flécaïnide augmentés

Les médicaments qui in hibent l’iso enzyme CYP 2D6 du cytochrome

P450 diminuent le métabo lisme du flécaïnide, avec un


dose-dépendants.



principalement :


















la terbinafine ;














− etc.


flécaïnide avec un in hibiteur de l’iso enzyme CYP 2D6 du

cyto chrome P450, et choisir soit une alternative à cet

in hibiteur, soit l’arrêt du flécaïnide.

• Alcalinisants urinaires, topiramate, acétazolamide :

effets du flécaïnide augmentés

Les médicaments qui augmentent le pH urinaire augmentent les

concentrations plasmatiques de flécaïnide.


:





− etc.


flécaïnide avec un médicament augmentant le pH urinaire,

et choisir soit une alternative à ce médicament soit l’arrêt

du flécaïnide.



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Substances - flécaïnide

• Cimétidine : effets du flécaïnide augmentés

La cimétidine augmente les effets du flécaïnide. Les in hibiteurs

de la pompe à protons n’ont pas cet effet.

• Des médicaments néphrotoxiques : effets du flécaïnide

augmentés

Les médicaments qui exposent à des insuffisances rénales,

qu’elles soient fonctionnelles tels que les anti -inflammatoires non

stéroïdiens, les diurétiques, les IEC, les sartans et pour mémoire

l’aliskirène, ou organiques, exposent à une surdose de flécaïnide.




Le flécaïnide expose à des neuro pathies périphériques. Le risque

est majoré en cas d’association avec un autre médicament qui

expose à des neuro pathies.



Le flécaïnide expose à des dépressions. Son association avec un





















cyclosérine ;





− etc.






adultes jeunes.


Le flécaïnide expose à des convulsions. Son association avec un



médicamenteuses”


Le flécaïnide expose à des pneumo pathies interstitielles. Son association


+ Lire la fiche E18a “Pneumopathies interstitielles

médicamenteuses”


Le flécaïnide expose à des atteintes de la cornée. L’association avec



Fiche E15b



voie générale.









népafénac ;




bêta bloquants ;


le dorzolamide ;


le ganciclovir ;







− etc.





potassium ;


− etc.


















− etc.


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Substances - flucyto sine

flucyto sine



La flucyto sine est un anti fongique.

◾ Éléments du métabo lisme de la flucyto sine

La flucyto sine est éliminée sous forme inchangée par voie

urinaire par filtration glomérulaire. Une faible partie est

métabolisée en fluoro uracil. Sa demi-vie d’élimination plasmatique

est de 2 à 6 heures et dépend de la fonction rénale.

◾ Profil d’effets indésirables de la flucyto sine

Le profil d’effets indésirables de la flucyto sine comporte

surtout :

• troubles digestifs : nausées, vomissements et dia rrhées ;

• réactions allergiques : rashs cutanés, allergies, syndromes de

Lyell ;

• toxicité hémato logique dose-dépendante : agranulocyto ses,

thrombo pénies, anémies ;

• hépatites dose-dépendantes ;

• troubles neuro psychiques : hallucinations, confusions, convulsions,

sédations et vertiges ;

• troubles cardiaques, notamment ischémiques ;



• etc.

◾ Médicaments qui diminuent la fonction rénale :

effets de la flucyto sine augmentés

La flucyto sine est éliminée par voie rénale sous forme inchangée.

Une diminution de la fonction rénale entraîne une accumulation de

la flucyto sine et une augmentation de ses effets dose-dépendants

notamment hémato logiques et hépatiques.









rénale organique.


• Addition de toxicité hémato logique

La flucyto sine expose à des agranulocyto ses, des thrombo pénies,

et des anémies. L’association avec un autre médicament ayant cet



Fiche E9a













myélotoxique) ;









connu) ;


non connu) ;



;





− etc.




+ Lire la fiche E9b “Anémies médicamenteuses”


des patients en cas d’association de la flucyto sine avec

ces médicaments. C’est le cas notamment avec le ganciclovir,

la ribavirine, l’interféron alfa, l’amphotéricine B par voie

intra veineuse, le sulfaméthoxazole + triméthoprime (alias cotrimoxazole),

la pyriméthamine, la zidovudine et la dapsone.


La flucyto sine expose à des atteintes hépatiques graves. De

très nombreux médicaments et l’alcool exposent à une atteinte

hépatique. L’association avec un autre médicament hépato toxique

majore le risque.



La flucyto sine expose à des convulsions. L’association avec un


Les médicaments qui diminuent le seuil de convulsion sont très

nombreux, principalement des psychotropes.

L’alcool éthylique abaisse le seuil de convulsion, de même que

son sevrage brutal.


médicamenteuses”


La flucyto sine expose à des hypo kalié mies. L’association avec un

autre médicament ayant cet effet majore le risque. L’hypo kaliémie

est un facteur de troubles du ry thme ventriculaire, dont les

torsades de pointes.


• Médicaments qui exposent à des neuro pathies

périphériques

La flucyto sine expose à des neuro pathies périphériques. L’association





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Substances - flucyto sine

◾ Cytarabine : effets de la flucyto sine diminués

La cytarabine diminue les concentrations plasmatiques de la

flucyto sine et s’oppose à son activité anti fongique.

D’autre part, l’association de la flucyto sine avec la cytarabine

expose à un risque accru de toxicité médullaire.

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Substances - fluoro uracil intra veineux

fluoro uracil intra veineux




Le fluoro uracil est un cyto toxique anti métabolite anti pyrimidine,

analogue de la pyrimidine uracile.

Il est administré le plus souvent par voie intra veineuse.

Ses effets indésirables hémato logiques et digestifs sont dose-limitants.

◾ Éléments du métabo lisme du fluoro uracil

La plus grande partie du fluoro uracil est inactivée dans le

foie et catabolisée par la dihydro pyrimidine déshydro génase

selon le même métabo lisme que l’uracile endo gène.

Environ 15 % du fluoro uracil administré par voie intra veineuse

sont éliminés inchangés dans les urines. Après injection intraveineuse,

la demi-vie d’élimination plasmatique du fluoro uracil

est d’environ une dizaine de minutes.

◾ Profil d’effets indésirables du fluoro uracil

Le profil d’effets indésirables du fluoro uracil est principalement

constitué d’effets indésirables communs aux cytotoxiques,

les effets indésirables dose-limitants étant hémato logiques

et digestifs, dont stomatites, ulcérations et saignements digestifs,

dia rrhées ; l’atteinte hémato logique est moindre après une perfusion

lente qu’après une injection en bolus :












digestives ;

• alopécies ;










• etc.


(généralités)”

• érythrodysesthésies palmoplantaires (alias syndrome mainspieds)

particulièrement lors de perfusions lentes ;

• ischémies myo cardiques, troubles du ry thme cardiaque ;

• etc.

Et aussi :

• irritations oculaires et érosions ou ulcérations cornéennes ;

• effets indésirables neuro logiques centraux, notamment ataxies

cérébelleuses, neuro pathies optiques ;

• atteintes cutanées dont photosensibilisation ;

• anomalies des ongles ;

• etc.

Les patients ayant une activité faible ou une absence d’activité de la

dihydro pyrimidine déshydro génase (DPD), une enzyme impliquée

dans la métabolisation du fluoro uracil, sont exposés à des risques

accrus d’effets indésirables graves, engageant le pronostic vital,

provoqués par le fluoro uracil. Les patients ayant un déficit partiel

en dihydro pyrimidine déshydro génase doivent être traités avec

d’extrêmes précautions, en effectuant des contrôles fréquents et

en ajustant la posologie en fonction de la toxicité.





les anti vitamine K ; la phénytoïne et la fosphénytoïne, et de nombreux



◾ Diminution du métabo lisme du fluoro uracil

Le fluoro uracil est inactivé en grande partie dans le foie, ce qui

expose à des inter actions d’ordre pharmacocinétique.

• Cimétidine : augmentation des effets indésirables du

fluoro uracil

La cimétidine augmente les concentrations plasmatiques de fluorouracil

et expose à une augmentation de ses effets dose-dépendants.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut utiliser un autre médicament

du reflux et de l’ulcère gastroduodénal que la

cimétidine. Il n’a pas été observé d’interaction avec d’autres

anti histaminiques H2 tels que la ranitidine ou avec un in hibiteur

de la pompe à protons tel que l’oméprazole.

• Métronidazole : augmentation des effets indésirables

du fluoro uracil

Le métronidazole diminue l’élimination du fluoro uracil et expose

à une augmentation des effets dose-dépendants du fluoro uracil.

• Interféron alfa : augmentation des effets indésirables

du fluoro uracil

L’interféron alfa (pégylé ou non) diminue la clairance du fluorouracil

et expose à une augmentation des effets dose-dépendants

du fluoro uracil.



Le fluoro uracil est photosensibilisant. L’association du fluoro uracil












;






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Substances - fluoro uracil intra veineux




notamment ;

− etc.

• Addition de risques d’ulcération cornéenne

Le fluoro uracil expose à des ulcérations cornéennes. L’association

du fluoro uracil avec un autre médicament ayant cet effet majore

le risque.


Fiche E15b



voie générale.









népafénac ;




bêta bloquants ;


le dorzolamide ;


le ganciclovir ;







− etc.





potassium ;


− etc.


















− etc.


principalement :



















− etc.


◾ Acide folique, acide folinique : augmentation des

effets du fluoro uracil

L’acide folique ou folinique augmente les effets du fluoro uracil,

notamment les effets indésirables digestifs, mais aussi ses effets

cyto toxiques. L’association est réalisée dans certains protocoles

de chimiothéra pie dans le cancer colorectal. Il en est de même

pour l’acide lévofolinique, l’isomère actif.

◾ Allopurinol : effets du fluoro uracil diminués

Une diminution de l’efficacité du fluoro uracil a été observée lors

de l’association avec l’allopurinol.


avec le fluoro uracil.

◾ Paclitaxel : effets diminués par le fluoro uracil

Un prétraitement par le fluoro uracil diminue l’effet cyto toxique

du paclitaxel, probablement en empêchant les cellules tumorales

d’entrer dans une phase du cycle cellulaire sensible au paclitaxel.

Il en est de même quand les deux cyto toxiques sont administrés

ensemble.

◾ Phénytoïne : effets indésirables augmentés

Le fluoro uracil et ses dérivés (capécitabine, tégafur uracil) augmentent

la toxicité de la phénytoïne.


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Le fluoro uracil expose à des neuro pathies optiques. Son association




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Substances - fosfomycine trométamol

fosfomycine trométamol



La fosfomycine trométamol est un anti biotique dérivé de l’acide

phosphonique par voie orale.

◾ Éléments du métabo lisme de la fosfomycine

trométamol

La fosfomycine trométamol n’est pas métabolisée. Elle est

éliminée par voie urinaire sous forme active.

◾ Profil d’effets indésirables de la fosfomycine

trométamol

Le profil d’effets indésirables de la fosfomycine trométamol













• réactions cutanées, rarement graves, réactions d’hyper sensibilité ;

• hépatites ;

• atteintes hémato logiques ;

• etc.

Très peu de données concernant une exposition au cours du premier

trimestre de grossesse sont disponibles, elles ne montrent

pas de risque particulier. Aux deuxième et troisième trimestres de

la grossesse et près de la naissance, les effets indésirables de la

fosfomycine trométamol ne font pas prévoir de risque particulier.

◾ Modification de l’absorption digestive de la

fosfomycine trométamol

L’absorption digestive de la fosfomycine trométamol est perturbée

par les aliments et les médicaments qui modifient le transit

intestinal, tels que le métoclopramide.



avec les anti vitamine K, à l’origine de saignements, et la prudence

est de mise aussi avec la fosfomycine trométamol.


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Substances - gabapentine ou prégabaline

gabapentine ou prégabaline





La gabapentine est un anti épileptique GABAergique, analogue de

l’acide gamma-aminobutyrique (GABA). La prégabaline est très

proche de la gabapentine.

◾ Éléments du métabo lisme de la gabapentine et de

la prégabaline

La gabapentine et la prégabaline ne sont pas métabolisées,

et ne sont ni inducteurs ni in hibiteurs enzymatiques du

système enzymatique du cyto chrome P450. Elles ne modifient pas

la pharmacocinétique d’autres médicaments. Ceci laisse prévoir

assez peu d’interactions d’ordre pharmacocinétique.

Elles sont éliminées par voie rénale, sous forme inchangée.

◾ Profil d’effets indésirables de la gabapentine et

de la prégabaline

Les profils d’effets indésirables de la gabapentine et de la

prégabaline sont principalement constitués de :

• troubles neuro psychiques : somnolences, ataxies, sensations

vertigineuses, nervosités, diplopies, nystagmus, paresthésies,

céphalées, troubles du comportement, bégaiements, agressivités,

idées suicidaires ;

• abus et dépendances ;


• prises de poids, œdèmes ; et insuffisances cardiaques avec la

prégabaline ;

• éruptions cutanées et réactions d’hyper sensibilité avec la

prégabaline ;


• etc.

• etc.

Des atteintes du champ visuel, des troubles de la vision des couleurs,

des visions troubles, des diminutions de l’acuité visuelle,

des pertes de la vue, des kératites et des photopsies ont été décrits

avec la prégabaline.

La gabapentine qui est tératogène, et la prégabaline qui expose l’enfant

à naître à une toxicité, sont à écarter au cours de la grossesse.

• Morphine : effets de la gabapentine augmentés

La morphine augmente la biodisponibilité de la gabapentine et

ses effets dose-dépendants.

• Les associations d’antiépileptiques

+ Lire la section “Associations d’antiépileptiques”



convulsion”






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neuro psychiques avec ceux de la gabapentine ou la prégabaline

sont nombreux, en particulier d’autres anti épileptiques.

◾ Surdose en cas d’insuffisance rénale

Un médicament qui provoque une insuffisance rénale, tel qu’un

diurétique ou un anti -inflammatoire non stéroïdien, diminue

l’élimination de la gabapentine ou de la prégabaline, avec risque



◾ Et aussi

• Absorption digestive de la gabapentine et de la prégabaline

diminuée par la bétaïne

La bétaïne, un médicament de l’homocystinurie, in vitro, réagit

avec la gabapentine ou la prégabaline, d’où un intervalle préconisé

de 30 minutes entre les prises.



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Substances - gemcitabine

gemcitabine




La gemcitabine est un cyto toxique anti métabolite pyrimidique

proche de la cytarabine. La gemcitabine est utilisée par voie

intra veineuse.

◾ Éléments du métabo lisme de la gemcitabine

La gemcitabine est métabolisée par la cytidine déaminase

localisée dans de nombreux tissus. Après injection intraveineuse,

la demi-vie d’élimination plasmatique de la gemcitabine

est d’environ 40 minutes à 90 minutes et dépend de l’âge et du

sexe (la clairance est réduite de 25 % chez les femmes).

◾ Profil d’effets indésirables de la gemcitabine

Le profil d’effets indésirables de la gemcitabine est principalement














digestives ;

• alopécies ;










• etc.


(généralités)”


• atteintes rénales ;

• œdèmes ;

• syndromes pseudo grippaux fréquents, éruptions cutanées dont

des syndromes de Lyell, broncho spasmes et rares anaphylaxies ;

• syndromes urémohémolytiques et purpuras thrombo péniques ;

• dyspnées fréquentes et rares pneumo pathies interstitielles ;

• insuffisances cardiaques, thrombo ses artérielles (avec ischémies

cérébrales, coliques, myo cardiques, et des extrémités) et

troubles du ry thme cardiaque ;

• encéphalo pathies postérieures réversibles ;

• syndromes de fuite capillaire ;

• etc.











à éviter d’associer la gemcitabine avec un autre médicament

qui expose à des pneumo pathies interstitielles.












le céritinib ;


lénograstim ;











;


− etc.


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Substances - Ginkgo biloba

Ginkgo biloba



Le Ginkgo biloba est un arbre. Des extraits des feuilles sont

commercialisés.

◾ Éléments du métabo lisme

L’extrait de feuilles de Ginkgo biloba contient de très nombreux

composés. La plupart sont inconnus. Les ginkgolides

sont des sub stances terpénoïdes avec diverses activités dont une

in hibition du facteur d’activation plaquettaire. Il existe quelques

données limitées pour certains d’entre eux : structure, quelques

études à la recherche d’applications cliniques.

Chacune des sub stances qui composent l’extrait de feuilles de

Ginkgo biloba a une pharmacocinétique et un métabo lisme propres

largement inconnus.

Le Ginkgo biloba est un inducteur enzymatique de l’iso enzyme


◾ Profil d’effets indésirables

Le profil d’effets indésirables de l’extrait de feuilles de Ginkgo

biloba est mal connu et principalement constitué de :


• saignements ;

• réactions cutanées d’hyper sensibilité ;

• etc.

Il n’existe pas de données sur une utilisation pendant la grossesse

et l’allaitement.


Le Ginkgo biloba expose à des saignements. Quelques observations

d’hémorragies incitent à la prudence, notamment en association

avec un autre médicament qui expose à des saignements, tels les

anti coagulants ou les anti agrégants plaquettaires.



:










− etc.


;











;


tofacitinib ;

− etc.




− le proguanil ;

− etc.


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Le Ginkgo biloba semble diminuer les concentrations plasmatiques

de l’éfavirenz par induction enzymatique de son métabo lisme et

ainsi diminuer son efficacité.

Le Ginkgo biloba est un inducteur enzymatique de l’iso enzyme

CYP 2C19 du cyto chrome P450. Il entraîne une diminution des

concentrations plasmatiques et des effets des médicaments









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Substances - glatiramère

glatiramère 2018



Le glatiramère est un mélange de polypeptides de séquence aléatoire

ayant une certaine parenté structurale avec des constituants

de la myéline. Il s’administre par voie sous-cutanée.

◾ Éléments du métabo lisme du glatiramère

Le glatiramère est une protéine. Il est métabolisé comme



d’ordre pharmacocinétique. Après l’administration sous-cutanée

du glatiramère, une grande partie de la dose est rapidement

dégradée en fragments plus petits dès que le tissu sous-cutané

est atteint.

◾ Profil des effets indésirables du glatiramère

Le profil d’effets indésirables du glatiramère est principalement

constitué de :

• réactions locales au point d’injection : érythèmes, douleurs,

indurations, prurits, œdèmes inflammatoires, nécroses cutanées,

lipodystrophies ;

• réactions dans les minutes suivant l’injection : vasodilatations,

douleurs thoraciques, dyspnées, palpitations ou tachycardies ;

• etc.

Et aussi :



• lymphadénopathies ;


• œdèmes de la face et périphériques ;

• réactions anaphylactiques ;


• convulsions ;

• etc.



l’apparition d’éventuelles inter actions du glatiramère, faute de


Une augmentation de l’incidence des réactions au niveau du

site d’injection du glatiramère a été observée chez des patients

recevant simultanément des corti coïdes.

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Substances - gluconate de zinc oral

gluconate de zinc oral



Le zinc est présent à l’état de trace dans l’alimentation. Il est nécessaire

au fonctionnement de nombreux systèmes enzymatiques.

Une carence sévère en zinc induit des troubles cutanés et de la

muqueuse intestinale, une baisse de l’immunité, des retards de

croissance chez les enfants. Son apport médicamenteux est justifié

en cas de carences avérées, en particulier dans les syndromes de

malabsorption et dans ce cas il est apporté par voie intra veineuse.

Le gluconate de zinc est un des sels de zinc disponible par voie orale.

◾ Profil d’effets indésirables du gluconate de zinc

Le profil d’effets indésirables du zinc est principalement

constitué de :

• douleurs abdominales, nausées, vomissements, dia rrhées,

gastrites, particulièrement marqués quand le sel de zinc est

avalé alors que l’estomac est vide ;

• pancréatites,

• anémie sidéroblastique, leucopénie et neutropénie liée à un

déficit en cuivre en cas d’usage prolongé de zinc à forte dose ;

• éruptions cutanées dont des urticaires ;

• etc.

En cas de surdose, les sels de zinc sont corrosifs du fait de la

formation de chlorure de zinc dans l’estomac acide.

◾ Diminution de l’absorption de médicaments par

formation de complexes

Le gluconate de zinc forme des complexes non absorbés dans le

tube digestif avec les cyclines, les quinolones et le fer, le calcium,

le cuivre, la pénicillamine, l’eltrombopag, pour mémoire le ranélate

de strontium. Son absorption est alors réduite ainsi que l’absorption

des sub stances fixées, avec une diminution de leurs effets.


complexes”

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Substances - glucosamine

glucosamine



La glucosamine est un aminomonosaccharide constitué de glucose

et d’acide glutamique. Elle est présente largement dans l’organisme,

notamment dans les cartilages. Sa synthèse endo gène diminue

avec l’âge. Elle est utilisée par voie orale.

◾ Éléments du métabo lisme de la glucosamine

Le métabo lisme de la glucosamine n’a pas été étudié.

◾ Profil d’effets indésirables de la glucosamine

Le profil d’effets indésirables de la glucosamine est principalement

constitué de :

• nausées, dia rrhées, constipations, douleurs abdominales,

dyspepsies ;

• fatigues, céphalées, bouffées vasomotrices ;

• modifications de la glycémie ;

• éruptions cutanées, prurits, urticaires ;

• augmentations des enzymes hépatiques, ictères ;

• réactions allergiques : angiœdèmes, néphropathies interstitielles

aiguës ;

• etc.

La glucosamine est obtenue à partir de crustacés, il existe un

risque d’allergie croisée chez les patients allergiques aux crustacés.

Chez des animaux, la glucosamine réduit la sécrétion d’insuline

et induit une résistance à l’insuline, probablement via l’in hibition

de la glucokinase dans les cellules bêta .


Des saignements et des augmentations de l’INR ont été rapportés

lors de l’association de la glucosamine avec un anti vitamine K.

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Substances - griséofulvine

griséofulvine



La griséofulvine est un anti fongique actif sur les dermatophytes.

Elle est utilisée par voie orale.

◾ Éléments du métabo lisme de la griséofulvine

La griséofulvine est éliminée en grande partie sous forme

inchangée dans les selles. Une faible partie est métabolisée

en un métabolite inactif, puis glucurono conjugué, et éliminé dans

les urines. La demi-vie d’élimination plasmatique de la griséofulvine

est de 10 heures à 15 heures.

La griséofulvine est un inducteur enzymatique.

◾ Profil d’effets indésirables de la griséofulvine

Le profil d’effets indésirables de la griséofulvine est principalement

constitué de :

• tératogénicité en cas de prise au cours du premier trimestre

de grossesse ;


• rares hyper sensibilités multiorganiques : urticaires ; syndromes

de Lyell ; leucopénies, neutropénies, anémies ; lupus érythémateux

; hépatites ;

• neuro pathies périphériques, troubles auditifs.

• etc.

Et aussi :

• troubles digestifs : nausées, dia rrhées, troubles du goût, sécheresses

buccales ;

• céphalées, dépressions, confusions, sensations vertigineuses,

troubles de la coordination, insomnies ;


• etc.

◾ Diminution des effets de médicaments associés

Les médicaments métabolisés par des systèmes enzymatiques,

notamment par les iso enzymes du cyto chrome P450, sont sensibles

à l’effet inducteur de la griséofulvine, qui accélère leur élimination.

La griséofulvine diminue ainsi l’effet :

• des contraceptifs hormonaux, avec risque de grossesse ;

• de certains cyto toxiques ;

• des anti vitamine K, avec risque de thrombo se ;

• des in hibiteurs de la protéase du HIV ;

• de certains in hibiteurs calciques ;

• de certains corti coïdes ;

• de la méthadone ;

• de certains anti épileptiques ;

• de la théophylline ;

• etc.

À l’inverse, l’arrêt de la griséofulvine expose à une surdose du

médicament associé.



griséofulvine avec un autre médicament.


griséofulvine diminués

La griséofulvine est sensible aux inducteurs enzymatiques, avec

une diminution de ses effets pendant l’association avec un inducteur

enzymatique et une augmentation de ses effets après arrêt

de l’inducteur enzymatique.


et éviter l’association de la griséofulvine avec un médicament

inducteur enzymatique, particulièrement ceux

dont l’effet inducteur est important. C’est le cas notamment : de

la plupart des anti épileptiques ; de la rifampicine et de la rifabutine ;

d’antirétro viraux ; du millepertuis ; du bosentan. Le tabac et l’alcool

en prise régulière sont des inducteurs enzymatiques.



plasmatiques de la griséofulvine

L’étape de glucurono conjugaison de la griséofulvine est ralentie

par des médicaments in hibiteurs de l’UDP-glucuronyltransférase

et par des médicaments substrats entrant en compétition.

Les conséquences sont une accumulation de la griséofulvine

dont la glucurono conjugaison est in hibée, et une augmentation

de ses effets.

Les médicaments in hibiteurs des UDP-glucuronyltransférases sont

principalement : des anti biotiques macrolides ; des anti fongiques

azolés ; des hypo lipidémiants ; le naproxène ; l’atovaquone ; etc.




La griséofulvine expose à des leucopénies, des neutropénies.


le risque.


et éviter l’association de la griséofulvine avec un médicament

exposant à des agranulocyto ses, particulièrement

ceux dont cet effet est important : cyto toxiques, immunodépresseurs,

colchicine.

• Addition d’effets dits antabuse avec l’alcool

La griséofulvine expose à une réaction très désagréable (effet dit

antabuse) quand elle est associée avec de l’alcool, même quand il

est pris en petite quantité, y compris dans des médicaments sous

forme d’excipient, ou dans certains produits de toilette (après-rasage,

parfum, etc.). L’association avec un autre médicament ayant




des sym ptômes liés à la prise d’alcool ou de médicaments

contenant de l’alcool associée avec la griséofulvine, afin

qu’ils évitent cette association.

• Médicaments qui exposent à des neuro pathies

périphériques

La griséofulvine expose à des neuro pathies périphériques. L’association



sont nombreux, notamment : des anti tumoraux ; des anti biotiques ;

l’itraconazole ; des anti rétro viraux ; etc. La consommation d’alcool

aussi.



La griséofulvine est photosensibilisante. L’association de la griséofulvine


Les médicaments photosensibilisants sont nombreux.




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Substances - griséofulvine


De très nombreux médicaments exposent à une atteinte hépatique.


majore ce risque.



La griséofulvine expose à des troubles du goût. L’association avec









la griséofulvine ;







anti thyroïdien ;

− etc.

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Substances - hydro xychloro quine

hydro xychloro quine



L’hydro xychloro quine est un dérivé de la chloro quine, un antipaludique

utilisée par voie orale. Elle a un effet immuno dépresseur

faible.

◾ Éléments du métabo lisme de l’hydro xychloroquine

L’hydro xychloro quine a une demi-vie d’élimination plasmatique

de plusieurs jours à 2 mois. L’hydro xychloro quine est

métabolisée et glucurono conjuguée puis éliminée par le rein.

◾ Profil d’effets indésirables de l’hydro xychloroquine

Le profil d’effets indésirables de l’hydro xychloro quine est


• céphalées ;

• éruptions cutanées, pigmentation bleue noire de la peau et

des muqueuses, photosensibilités, blanchiments des cheveux ;

• troubles digestifs tels que nausées, vomissements, dia rrhées ;

• troubles psychiques : épisodes psychotiques, agitations ;

• convulsions ;

• troubles visuels : kératopathies, dépôts cornéens, troubles de

l’accommodation, rétinopathies avec anomalies de la pigmentation

rétinienne et amputation du champ visuel ;

• neuro pathies surtout motrices, myo pathies ;

• cardio myo pathies avec des troubles de la conduction ;

• atteintes hémato logiques exceptionnelles : agranulocyto ses,

aplasies, thrombo pénies ;

• acouphènes, diminutions de l’audition, vertiges ;


• etc.


L’hydro xychloro quine expose à des convulsions. L’addition de

facteurs qui abaissent le seuil de convulsion aboutit parfois à

une crise convulsive.


médicamenteuses”

◾ Addition de risques de trouble du ry thme

cardiaque

L’hydro xychloro quine expose davantage à des troubles du ry thme

ventriculaire quand elle est associée avec un autre médicament

ary thmogène qui expose à des torsades de pointes ou des troubles

de la conduction cardiaque.


L’hydro xychloro quine expose à des neuro pathies périphériques.


le risque.



L’hydro xychloro quine est photosensibilisante. L’association avec




L’hydro xychloro quine expose à des atteintes musculaires. L’association








• Rhabdomyo lyses



principalement :







;







− etc.




théophylline, etc.



• Myopathies


:














− etc.

• Crampes






− des laxatifs ;


− etc.


muscle :


− etc.



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Substances - hydro xychloro quine














− etc.


Une addition d’effets indésirables hémato logiques n’est pas exclue

en cas d’association avec un autre médicament qui expose à des

troubles hémato logiques.


médicamenteuses”

◾ Addition de risques d’atteinte de la cornée

L’hydro xychloro quine expose à des dépôts cornéens. L’association

avec un médicament causant des atteintes cornéennes majore

ces risques.


Fiche E15b



voie générale.









népafénac ;




bêta bloquants ;


le dorzolamide ;


le ganciclovir ;







− etc.





potassium ;


− etc.


















− etc.

◾ Digoxine, ciclosporine : surdosées

L’hydro xychloro quine expose à des augmentations des concentrations

plasmatiques de digoxine ou de ciclosporine et à l’apparition


◾ Agalsidase : effet diminué par l’hydro xychloroquine

La chloro quine et l’hydro xychloro quine in hibe l’activité de l’alpha -

-galactosidase intra cellulaire et s’oppose à l’effet de l’agalsidase

(alfa ou bêta ).

◾ Et aussi

• Cimétidine : effets de l’hydro xychloro quine

augmentés

La cimétidine diminue l’élimination de l’hydro xychloro quine et

augmente ses concentrations plasmatiques.

• Rifampicine : effets de l’hydro xychloro quine

diminués

La rifampicine augmente le métabo lisme de l’hydro xychloro quine

et diminue ses concentrations plasmatiques et ses effets.

• Métoprolol : effets augmentés par l’hydro xychloroquine

et probablement la chloro quine





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Substances - ibutilide

ibutilide



Selon des propriétés étudiées in vitro, on situe l’ibutilide dans la

classe III des anti ary thmiques. L’ibutilide n’est plus commercialisé.


◾ Éléments du métabo lisme de l’ibutilide

L’ibutilide est métabolisé, probablement par le cyto chrome

P450. On n’en connaît pas le métabo lisme exact. Il est éliminé

principalement dans les urines sous forme de métabolites.

Sa demi-vie d’élimination plasmatique varie d’environ 2 heures

à 12 heures.

Des inter actions d’ordre pharmacocinétique sont donc probables,

mais non décrites en clinique.

◾ Profil d’effets indésirables de l’ibutilide

Le profil d’effets indésirables de l’ibutilide est principalement

constitué de :


• hyper tensions artérielles, bradycardies, troubles de la conduction,

troubles du ry thme cardiaque dont des torsades de pointes,

hypo tensions artérielles ;

• etc.



:







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Substances - ifosfamide

ifosfamide


+ Voir aussi “cyclophosphamide” (sub stances)



L’ifosfamide est un agent alkylant proche du cyclophosphamide.

L’ifosfamide est utilisé par voie intra veineuse. Son intérêt clinique

varie en fonction des nombreuses situations dans lesquelles il

est utilisé.

Ses effets indésirables sur l’appareil urinaire sont plus fréquents

et plus graves que ceux du cyclophosphamide et touchent aussi

le rein en plus de la vessie exposant à des insuffisances rénales.

L’ifosfamide expose à des encéphalo pathies : confusions, hallucinations,

convulsions, coma.

D’autre part, l’ifosfamide, même s’il n’est pas par lui-même ototoxique,

augmente la fréquence des atteintes auditives liées au

cisplatine.


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Substances - immuno globulines anti lymphocytes

immuno globulines anti lymphocytes



Les immuno globulines anti lymphocytes sont des anti corps qui

agissent contre les lymphocytes, en particulier les lymphocytes T,

pour produire une immuno déppression.

◾ Éléments du métabo lisme des immuno globulines

anti lymphocytes

Le métabo lisme des sub stances protéiques ne fait pas prévoir

d’interactions d’ordre pharmacocinétique.

◾ Profil d’effets indésirables des immuno globulines

anti lymphocytes

Le profil d’effets indésirables des immuno globulines antilymphocytes


• fièvres, frissons, éruptions cutanées ;

• anaphylaxies ;

• dyspnées, hypo tensions, douleurs thoraciques ou dorsales ;

• leucopénies et thrombo pénies ;

• céphalées ;

• troubles digestifs, douleurs abdominales ;



• hyper kalié mies ;

• tachycardies ;

• insuffisances rénales ;et les effets indésirables communs des

immuno dépresseurs : infections et cancers ;

• etc.







− etc.








+ Lire la section “Interactions communes aux immunodépresseurs”


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Les immuno globulines anti lymphocytes sont néphrotoxiques.

L’association avec d’autres médicaments néphrotoxiques expose

à une addition d’effets indésirables sur le rein.



L’utilisation des immuno globulines anti lymphocytes expose à des

hyper kalié mies. L’association avec un autre médicament hyper -

kalié miant augmente ce risque.



Les immuno globulines anti lymphocytes augmentent la fréquence

cardiaque. L’association avec un autre médicament tachycardisant

majore le risque.




− la caféine ;










la naphazoline ;





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Substances - immuno globulines varicelle-zona

immuno globulines varicelle-zona



Les immuno globulines varicelle-zona sont utilisées pour favoriser

une immunité passive contre le virus de la varicelle-zona.

◾ Éléments du métabo lisme des immuno globulines

varicelle-zona

Les immuno globulines varicelle-zona sont métabolisées

comme les autres protéines par hydro lyse peptidique, et

donc peu susceptibles de donner lieu à des inter actions médicamenteuses


◾ Profil d’effets indésirables des immuno globulines

varicelle-zona

Les effets indésirables des immuno globulines varicelle-zona

sont voisins de ceux des immuno globulines humaines

normales, principalement :

• fièvres, frissons, douleurs lombaires ;

• réactions d’hyper sensibilité dont des anaphylaxies ;

• thrombo ses artérielles et veineuses, insuffisances rénales aiguës

en cas d’administration intra veineuse liées à l’augmentation

de la viscosité ;

• etc.

Et aussi :

• nausées ou vomissements ;


• céphalées, myalgies ;

• tachycardies.

• etc.

Des risques de transmission d’infections ont aussi été rapportés.









− etc.





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Les immuno globulines varicelle-zona exposent comme les immunoglobulines

humaines normales à des insuffisances rénales en cas

d’administration intra veineuse. Leur association avec d’autres

médicaments néphrotoxiques expose à une addition d’effets

indésirables sur le rein. C’est notamment le cas avec les anti viraux

utilisés dans le traitement du zona.


MESURE À PRENDRE. Quand la voie intra veineuse est

choisie pour l’administration d’immuno globulines, mieux

vaut assurer une bonne hydratation du patient.


Les immuno globulines augmentent la fréquence cardiaque. L’association

avec un autre médicament tachycardisant majore le risque.




− la caféine ;










la naphazoline ;



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Substances - insuline

insuline



L’insuline est une hormone qui joue un rôle dans la régulation du

métabo lisme des glucides, des protéines et des lipides. La sécrétion

d’insuline est dépendante de l’apport alimentaire en glucose, bien

que de nombreux autres facteurs tels que les acides aminés, les

catécholamines, le glucagon et la somatostatine soient impliqués.

◾ Éléments du métabo lisme des insulines

Les insulines utilisées pour traiter le diabète sont des insulines

recombinantes.

Les insulines une fois absorbées sont rapidement détruites. On

module leur rapidité d’action ou leur durée d’action, soit en modifiant

leur formulation de façon à faire varier leur vitesse d’absorption

après injection sous-cutanée, en ajoutant par exemple de la

protamine, soit en modifiant la structure chimique de l’insuline.

Les insulines dites humaines ont une structure polypeptidique

strictement semblable à celle de l’insuline humaine.

Les analogues de l’insuline tels que l’insuline asparte, l’insuline

lispro, l’insuline glargine, etc., ont une structure chimique différente

de l’insuline humaine qui modifie leur vitesse d’absorption après

injection sous-cutanée.

◾ Profil d’effets indésirables des insulines

Le profil d’effets indésirables de l’insuline est principalement

constitué de :



• lipodystrophies aux points d’injection ;

• hyper sensibilités locales ou, rarement, générales ;


• etc.

Il est plausible que les insulines, notamment l’insuline glargine,

augmentent faiblement la fréquence de survenue des cancers.

L’hypo thèse d’une augmentation du risque cardio vasculaire avec

l’insuline dégludec par rapport aux autres insulines a été évoquée.

◾ Pas d’interaction pharmacocinétique

On ne connaît pas d’interaction particulière liée à l’insuline par

voie sous-cutanée, ni d’interaction pharmacocinétique propre à

l’insuline.

L’augmentation de la chaleur locale, le travail musculaire du muscle

sous-jacent, l’injection intra musculaire par erreur, augmentent la

vitesse de résorption de l’insuline.

Une augmentation des doses est souvent nécessaire en cas

d’infection, de stress émotionnel, d’accident ou d’intervention

chirurgicale, pendant les deux derniers trimestres de la grossesse.

Une diminution des doses est généralement nécessaire chez les

patients insuffisants rénaux ou hépatiques et pendant le premier

trimestre de la grossesse.

Le mélange d’insuline de différentes durées d’action dans une

même seringue expose à une modification de leurs effets sur la

glycémie comparé à l’injection séparée, et notamment l’insuline

glargine, qui est soluble à pH acide, ne doit pas être mélangée

dans la même seringue avec les autres insulines, qui sont en

solution à pH neutre.

Chez les patients diabétiques de type 1, les conséquences d’interactions

médicamenteuses sont en général limitées s’ils ont

l’habitude de gérer leur traitement par l’insuline et d’adapter les

doses selon une surveillance de la glycémie régulière et rapprochée.


L’insuline expose à des prises de poids. L’association avec un autre





:




atypiques ;











− le piracétam ;

















− etc.


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Substances - interféron alfa (pégylé ou non)

interféron alfa (pégylé ou non)



L’interféron alfa est une cyto kine produite par les leucocytes

infectés par des virus. Plusieurs interférons alfa synthétiques sont

commercialisés. Ils diffèrent légèrement selon la séquence d’acides

aminés, mais ils sont similaires en termes d’efficacité clinique. Ils

ont des effets anti viraux, immuno modulateurs et anti prolifératifs.

◾ Éléments du métabo lisme de l’interféron alfa

(pégylé ou non)

L’interféron alfa est une protéine, hydro lysée comme d’autres

protéines.

La demi-vie d’élimination des formes pégylées d’interféron (alias

peginterférons) est plus longue que celle des formes non pégylées,

ce qui permet d’espacer les injections sous-cutanées, en

prolongeant ses effets.

Par ailleurs, l’interféron alfa est in hibiteur de plusieurs iso enzymes

du cyto chrome P450 dont l’iso enzyme CYP 1A2.

◾ Profil d’effets indésirables de l’interféron alfa

(pégylé ou non)

Le profil d’effets indésirables de l’interféron alfa est principalement

constitué de :

• sym ptômes pseudo grippaux : fièvres, myalgies, arthralgies,

frissons, asthénies, céphalées ;

• troubles neuro psychiques : anxiétés, dépressions, tentatives de

suicide, idées d’homicides, insomnies, irritabilités, troubles du

comportement, comportements violents, manies, sym ptômes

psychotiques, confusions, désorientations, syndromes démentiels,

sédations, comas, convulsions ;

• troubles hémato logiques dose-dépendants : neutropénies,

thrombo pénies, plus fréquentes avec les peginterférons ;

hémolyses, rares anémies hémolytiques. Ces troubles sont plus

fréquents chez les patients co-infectés HIV-HCV ;

• dysthyroïdies ;

• troubles cardio vasculaires : hypo tensions artérielles, hyper -

tensions artérielles, troubles du ry thme cardiaque, tachycardies,

blocs auriculoventriculaires, cardio myo pathies, infarctus du

myo carde, insuffisances cardiaques congestives, morts subites ;

• hyper tensions artérielles pulmonaires ;

• phéno mènes de Raynaud ;

• rétinopathies : hémorragies rétiniennes, nodules cotonneux,

thrombo ses de l’artère ou de la veine rétinienne, neuro pathies

optiques, décollements de la rétine, œdèmes papillaires, réductions

ou pertes de vision, réversibles à l’arrêt ;

• pertes auditives, unilatérales souvent ;

• etc.

Et aussi :

• atteintes hépatiques dont des hépatites ;

• maladies auto-immunes : purpuras thrombo péniques, psoriasis,

polyarthrites rhumatoïdes, néphrites interstitielles, lupus, etc. ;


• troubles digestifs : anorexie, nausées, vomissements, dia rrhées,

colites ulcéreuses et hémorragiques, colites ischémiques ;

• hyper triglycéridémies, hyper glycémies ;

• atteintes rénales rares : insuffisances rénales aiguës, syndromes

néphrotiques, diabètes insipides ;



• alopécies ;


• réactions au point d’injection dont des nécroses, plus fréquentes

avec le peginterféron ;

• retards de croissance pendant le traitement ;

• etc.

D’autres effets indésirables sont rapportés chez les patients co-infectés

HIV-HCV, notamment des acidoses lactiques et une chute des

CD4+ dans les 4 premières semaines de traitement par interféron,

réversibles après réduction des doses ou arrêt du médicament.

◾ L’interféron alfa (pégylé ou non) augmente l’effet


Les conséquences de l’effet in hibiteur du cyto chrome P450 de

l’interféron alfa (pégylé ou non) sont mal connues. Quelques

inter actions d’ordre pharmacocinétique sont observées.

• Théophylline : effets augmentés par l’interféron alfa

L’interféron alfa (pégylé ou non) in hibe le métabo lisme de la

théophylline par le cyto chrome CYP 1A2. La théophylline est un

médicament à marge théra peutique étroite. Une augmentation de

la théophyllinémie expose à des conséquences cliniques graves.


MESURE À PRENDRE. En présence d’interféron alfa

(pégylé ou non), il existe un risque d’augmentation de la

théophyllinémie, avec apparition de signes de surdose.

Mieux vaut adapter la dose de théophylline en surveillant l’apparition

d’une éventuelle surdose.

• Fluorouracil : effets augmentés par l’interféron alfa

L’interféron alfa (pégylé ou non) diminue l’élimination du fluorouracil

et expose à une augmentation de ses effets dose-dépendants.

• Antivitamine K : effet augmenté par l’interféron alfa

L’interféron alfa (pégylé ou non) augmente l’effet des anti vitamine K.

MESURE À PRENDRE. Si l’interféron alfa est introduit chez

un patient sous anti vitamine K et déjà équilibré, il vaut

mieux informer le patient. Une surveillance clinique et

une surveillance rapprochée de l’INR permettent de guider une

adaptation éventuelle des doses d’antivitamine K, à l’introduction

et à l’arrêt de l’interféron alfa.



neuro psychiques avec ceux de l’interféron alfa (pégylé

ou non) sont nombreux, au premier rang desquels la ribavirine.


suicidaires

L’interféron alfa (pégylé ou non) expose à des dépressions. L’association


















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cyclosérine ;





− etc.






adultes jeunes.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut surveiller l’apparition

de signes de dépression sous interféron alfa (pégylé ou

non), prévenir les patients et leur entourage de l’apparition

possible d’une dépression et les inciter à le signaler immédiatement.


Certains médicaments exposent, soit à une anxiété, soit à des

sym ptômes physiques qui sont confondus avec une anxiété

ou deviennent source d’anxiété. C’est le cas de l’interféron alfa

(pégylé ou non). L’association avec un autre médicament ayant







sibutramine ;










nicotine ;



;




naltrexone ;






la chloro quine ;

− la caféine ;


− etc.




L’interféron alfa expose à des convulsions. L’association avec un

autre médicament ayant cet effet augmente le risque. D’autre

part, l’interféron alfa (pégylé ou non) s’oppose aux effets des

médicaments anti épileptiques.


Fiche E12a













brusque.






L’interféron alfa expose à des neuro pathies optiques. Son association



principalement :



















− etc.


◾ Addition de risques hémato logiques


L’interféron alfa (pégylé ou non) expose à des neutropénies. L’association



Fiche E9a













myélotoxique) ;





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connu) ;


non connu) ;



;





− etc.



L’interféron alfa (pégylé ou non) expose à un risque d’insuffisance

cardiaque. L’association avec un autre médicament ayant cet effet

majore ce risque. Ces médicaments sont ceux qui diminuent la

contractilité du myo carde ou altèrent la fonction cardiaque quel

que soit le mécanisme, mais aussi ceux qui augmentent le travail

cardiaque : ceux qui causent une rétention d’eau et de sodium,

une tachycardie ou une hyper tension artérielle.












le flécaïnide ;





vérapamil ;

− etc.



myo cardique.





















mémantine ;








− etc.









− les opioïdes ;





rosiglitazone ;



;


;








− etc.





− la caféine ;










la naphazoline ;









− etc.












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;






la sibutramine ;



(IMAO) ;




− etc.




− les triptans ;


















− etc.


sodium



intra cardiaque

L’interféron alfa (pégylé ou non) ralentit la conduction, ce qui est

défavorable en cas de troubles de la conduction intra cardiaque. La

survenue de blocs auriculoventriculaires, éventuellement sources

de malaise, est à prévoir. L’association avec un autre médicament

exposant à ce risque majore ce risque.















− la digoxine ;


vérapamil ;


− etc.


L’interféron alfa (pégylé ou non) expose à des hypo tensions artérielles.


majore ce risque.
















autonome) ;




nerveux autonome) ;

− etc.










− le minoxidil ;

− etc.





























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− le diazoxide

− etc.














baclofène ;



valsartan ;






− etc.



pulmonaire

L’interféron alfa (pégylé ou non) expose à des hyper tensions

artérielles pulmonaires. L’association avec un autre médicament


“Hypertensions artérielles pulmonaires médicamenteuses”

Fiche E2j

Les médicaments qui exposent à des hyper tensions artérielles

pulmonaires sont principalement :

− des amphétamines anorexigènes dont pour mémoire la fenfluramine,




− des anti tumoraux tels que le bortézomib, le carfilzomib et le

dasatinib ;

− des dérivés de l’ergot de seigle, qu’ils soient utilisés comme

anti migraineux, tels que l’ergotamine, la dihydro ergotamine et

pour mémoire le méthysergide ; comme anti parkinsoniens tels

que la bromocriptine et le lisuride ; pour mémoire la dihydroergotoxine

;


− etc.

◾ Addition d’effets indésirables métaboliques


L’interféron alfa (pégylé ou non) augmente la glycémie. L’association

avec un autre médicament hyper glycémiant expose à un risque

accru d’hyper glycémie. Il s’oppose à l’effet des médicaments

hypo glycémiants.



:



surrénaliennes ;


− etc.


L’interféron alfa (pégylé ou non) expose à des hyper lipidémies.


le risque.


:







le temsirolimus ;














;


;

− etc.


L’interféron alfa (pégylé ou non) expose à des insuffisances

rénales. L’association avec un autre médicament ayant cet effet

majore ce risque.






























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l’oxaliplatine ;














− etc.









secondaires







MESURE À PRENDRE. Les médicaments à risque d’insuffisance

rénale justifient en eux-mêmes et encore plus

particulièrement s’ils sont associés, une surveillance de

la fonction rénale, notamment chez les patients déjà insuffisants



L’interféron alfa (pégylé ou non) expose à des hypo calcémies.


le risque.




pirétanide ;













− etc.




à éviter d’associer l’interféron alfa (pégylé ou non) avec

un autre médicament qui expose aussi à des pneumo pathies

interstitielles.












le céritinib ;


lénograstim ;











;


− etc.

◾ Addition de risques d’hypo thyroïdie

L’interféron alfa (pégylé ou non) expose à des hypo thyroïdies.


ce risque.

















le pasiréotide ;




− etc.

◾ Addition de risques d’hyper thyroïdie

L’interféron alfa (pégylé ou non) expose à des hyper thyroïdies.


ce risque.



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− etc.

◾ Addition des risques d’alopécie

L’interféron alfa (pégylé ou non) expose à des alopécies. Son association







chute de cheveux ;














− etc.

◾ Et aussi

• Telbivudine : neuro pathies périphériques

L’association d’interféron alfa (pégylé ou non) avec la telbivudine

augmente la fréquence des neuro pathies périphériques liées à

la telbivudine.


telbivudine avec l’interféron alfa.

• Alcool : effets des interférons diminués

Une consommation d’alcool réduit fortement l’efficacité clinique

des interférons dans le traitement de l’hépatite C. Le mécanisme

n’est pas connu.

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Substances - interféron bêta (pégylé ou non)

interféron bêta (pégylé ou non) 2018



L’interféron bêta est une cyto kine, une protéine naturelle, ayant des

propriétés anti virales, anti prolifératives et immuno modulatrices.

La forme pégylée de l’interféron bêta permet de diminuer le

nombre d’injections sous-cutanées.

◾ Éléments du métabo lisme de l’interféron bêta

L’interféron bêta est une protéine. Il est métabolisé comme

les autres protéines par hydro lyse peptidique. Sa demi-vie

d’élimination plasmatique après injection sous-cutanée est d’environ

50 heures.

La demi-vie d’élimination des formes pégylées d’interféron (alias

peginterférons) est plus longue que celle des formes non pégylées,

ce qui permet d’espacer les injections sous-cutanées.

L’interféron bêta semble être un in hibiteur des iso enzymes du

cyto chrome P450.

◾ Profil d’effets indésirables de l’interféron bêta

Le profil d’effets indésirables de l’interféron bêta est principalement

constitué de :

• effets indésirables de l’interféron alfa ; surtout sym ptômes

pseudo grippaux, troubles neuro psychiques, troubles hématologiques,

dysthyroïdies ;


• réactions au point d’injection, dont des nécroses ;

• microangio pathies thrombo tiques ;

• syndromes néphrotiques ;

• troubles neuro logiques transitoires : exacerbations des symptômes

de la sclérose en plaques en cours d’injection, hyper -

tonie ou faiblesse musculaire à tout moment du traitement ;


• modifications du poids ;

• pancréatites ;

• dyspnées ;


• etc.


L’interféron bêta (pégylé ou non) expose à des inter actions par

addition d’effets communs avec l’interféron alfa : addition d’effets

indésirables neuro psychiques (dépressions, idées suicidaires,

anxiété, convulsions), addition d’effets hémato logiques (neutropénies),

addition d’effets cardiaques, addition d’effets métaboliques,

addition d’effets rénaux, addition d’effets à type d’hyper tension

artérielle pulmonaire, d’hypo thyroïdies et d’hyper thyroïdies,

d’alopécies, etc.


• Théophylline : effets augmentés par l’interféron bêta

L’interféron bêta (pégylé ou non) in hibe le métabo lisme de la

théophylline par l’iso enzyme CYP 1A2 du cyto chrome P450. La

théophylline est un médicament à marge théra peutique étroite.

Une augmentation de la théophyllinémie expose à des conséquences

cliniques graves.

MESURE À PRENDRE. En présence d’interféron bêta

(pégylé ou non), il existe un risque de surdose de théophylline.

Mieux vaut adapter la dose de théophylline en

surveillant l’apparition d’une éventuelle surdose.

• Antivitamine K : effet augmenté par l’interféron bêta

L’interféron bêta (pégylé ou non) augmente l’effet des antivitamine

K.

MESURE À PRENDRE. Si l’interféron bêta est introduit

chez un patient sous anti vitamine K déjà équilibré, il vaut

mieux informer le patient. Une surveillance clinique et

une surveillance rapprochée de l’INR permettent de guider une

adaptation éventuelle des doses d’antivitamine K, à l’introduction

et à l’arrêt de l’interféron bêta .

• Alcool : effets des interférons diminués

Des études chez des patients atteints d’hépatite C ont montré que

la consommation d’alcool réduit l’efficacité clinique des interférons.


De plus, la consommation d’alcool majore le risque d’hépatotoxicité

des interférons.


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◾ Et aussi

• Médicaments métabolisés par les iso enzymes du

cyto chrome P450 : effets augmentés par l’interféron

bêta

L’interféron bêta (pégylé ou non) réduit l’activité des iso enzymes du

cyto chrome P450. Il expose à une accumulation de médicaments

métabolisés par ce système enzymatique avec un risque d’effets

indésirables par surdose notamment des médicaments à marge

théra peutique étroite tels que les anti épileptiques.




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Substances - irinotécan

irinotécan



L’irinotécan est un cyto toxique in hibiteur de l’ADN topoisomérase

I. Il est administré par voie intra veineuse.

◾ Éléments du métabo lisme de l’irinotécan

Avant d’être actif, l’irinotécan est métabolisé. Ensuite, plusieurs

voies métaboliques participent à son élimination,

dont celle faisant intervenir l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome

P450, et celle faisant intervenir une iso enzyme de la glucuronoconjugaison,

l’UGT1A1.


◾ Profil d’effets indésirables de l’irinotécan

Le profil d’effets indésirables de l’irinotécan est principalement



• dia rrhées sévères et prolongées, tardives, survenant plus de 24

heures après une administration, et parfois mortelles ;












digestives ;

• alopécies ;










• etc.


(généralités)”

• syndromes cholinergiques aigus précoces, liés à l’effet in hibiteur

de la cholinestérase de l’irinotécan, associant une dia rrhée,

une sudation, une hyper salivation, une congestion nasale, des

douleurs abdominales, un larmoiement et un myo sis, améliorés

par l’atropine ;




• troubles cardiaques ischémiques ;

• etc.


Au sujet des inter actions avec les médicaments qui exposent à des

atteintes hémato logiques, des troubles de la cicatrisation ou des

thrombo ses ; les médicaments immuno dépresseurs ; les médicaments

inducteurs et in hibiteurs enzymatiques ; les vaccins vivants

atténués ; les anti vitamine K ; la phénytoïne et la fosphénytoïne,

et de nombreux médicaments pris par voie orale :



l’irinotécan augmentés

L’irinotécan est métabolisé par l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome

P450. Les médicaments qui in hibent cette iso enzyme diminuent le

métabo lisme de l’irinotécan, et exposent au risque d’accumulation

et d’augmentation des effets dose-dépendants de l’irinotécan.



principalement :








l’isavuconazole ;











l’idélalisib ;





le fosaprépitant ;





− etc.

◾ Inducteurs enzymatiques : effets de l’irinotécan

diminués


l’irinotécan et diminuent ses effets. L’arrêt de l’inducteur expose

à une surdose.














− etc.



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Substances - irinotécan




◾ Atazanavir, sorafénib : effets de l’irinotécan

augmentés

L’atazanavir et le sorafénib in hibent une iso enzyme de la glucuronoconjugaison,

l’UGT1A1, qui intervient dans la métabolisation de

l’irinotécan. L’atazanavir et le sorafénib exposent à une augmentation

des effets dose-dépendants de l’irinotécan.





à éviter d’associer l’irinotécan avec un autre médicament

qui expose aussi à un risque de pneumo pathie interstitielle.












le céritinib ;


lénograstim ;











;


− etc.

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Substances - isoniazide

isoniazide



L’isoniazide est un anti biotique dérivé de l’hydrazide, utilisé dans

le traitement de la tuberculose.

◾ Éléments du métabo lisme de l’isoniazide

L’isoniazide est absorbé rapidement par le tube digestif, puis

transformé par acétylation. Le débit d’acétylation est déterminé

génétiquement. On distingue des personnes “acétyleurs

rapides” et d’autres “acétyleurs lents”.

L’isoniazide est éliminé en grande partie dans l’urine principalement

sous forme de métabolites inactifs.

L’isoniazide est un in hibiteur enzymatique des iso enzymes CYP 2C19

et CYP 2E1 du cyto chrome P450.

◾ Profil d’effets indésirables de l’isoniazide

Les patients tuberculeux “acétyleurs lents” et les patients

co-infectés par le HIV à un stade avancé sont plus à risque

de développer les effets indésirables de l’isoniazide.

Le profil d’effets indésirables de l’isoniazide est principalement

constitué de :

• troubles neuro logiques : neuro pathies périphériques, ataxies,

encéphalo pathies, neuro pathies optiques, hyper réflexie, sensations

vertigineuses, convulsions, crises d’épilepsie surtout

chez les patients épileptiques ou acétyleurs lents ou en cas de

surdose ; la pyridoxine (alias vitamine B6) est associée pour

diminuer la fréquence des neuro pathies périphériques ;

• troubles psychiques : hyper activités, euphories, insomnies, accès

maniaques, troubles psychotiques, délires, et autres troubles

liés à un effet in hibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) ;

• palpitations, céphalées, irritations conjonctivales, bouffées

de chaleur, tachypnées et sueurs lors d’ingestion d’aliments

riches en tyramine et histamine tels que certains fromages,

poissons, et vins ;

• troubles hépatiques dose-dépendants : élévations transitoires

des enzymes hépatiques, hépatites, nécroses du foie parfois

mortelles ;

• atteintes hémato logiques : anémies, agranulocyto ses, thrombocyto

pénies, hémolyses, éosinophilies ;

• atteintes cutanées : urticaires, purpuras, éruptions acnéiformes,

lupus et réactions d’hyper sensibilité ;

• troubles digestifs : nausées, vomissements, bouche sèche,

constipations ;

• carences en acide nicotinique (alias vitamine PP), pellagres ;

• algodystrophies, syndromes rhumatoïdes ;


• pancréatites ;

• rétentions urinaires ;


• etc.



L’isoniazide expose à des neuro pathies périphériques. L’association







;






la pentamidine ;

− l’almitrine ;

− etc.


MESURE À PRENDRE. Mieux vaut assurer une surveillance

neuro logique clinique régulière. Certains patients sont

susceptibles de développer une neuro pathie périphérique

par déficit en vitamine B6. Un apport en pyridoxine (alias vitamine

B6), est à envisager en prévention ou en traitement de cet

effet indésirable neuro logique.


L’éthambutol expose à des neuro pathies optiques chez les patients

déjà traités par l’isoniazide. L’association avec un autre médicament




L’isoniazide expose à des convulsions. L’association avec un autre



Fiche E12a













brusque.





• Addition d’effets indésirables sur le système nerveux

central

L’apparition de somnolences, de vertiges, d’une démarche instable

semblent imputables à l’association de cyclosérine avec l’isoniazide.


L’association de disulfirame avec l’isoniazide expose à des troubles

du comportement et de la coordination.


disulfirame avec l’isoniazide.

◾ Addition d’effets indésirables hépatiques

Les patients dits “acétyleurs lents”, alcooliques, âgés, malnutris,

infectés aussi par le HIV ou par le virus de l’hépatite B ou C de façon

chronique sont considérés comme ayant un surrisque d’atteintes

hépatiques sévères.

Certains médicaments hépato toxiques, et l’alcool, augmentent le

risque d’hépato toxicité de l’isoniazide.



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La rifampicine augmente l’hépato toxicité de l’isoniazide, surtout

chez les acétyleurs lents. Les effets hépato toxiques du pyrazinamide

s’ajoutent à ceux de l’isoniazide.


Quelques observations suggèrent que la carbamazépine augmente

le risque d’hépato toxicité de l’isoniazide.


La toxicité hépatique du paracétamol utilisé aux doses thérapeutiques

peut être augmentée par l’isoniazide. Certaines études

pharmacocinétiques montrent que l’isoniazide in hibe le métabolisme

du paracétamol. L’isoniazide in hibe l’iso enzyme CYP 2E1 du

cyto chrome P450 impliquée dans le métabo lisme du paracétamol. Il

diminue son métabo lisme et produit l’accumulation de paracétamol.

Quand l’isoniazide est arrêté et que l’effet in hibiteur enzymatique

de l’iso enzyme CYP 2E1 disparaît, une grande quantité de métabolite

hépato toxique se forme, avec risque d’atteintes hépatiques.

L’association d’anesthésiques halogénés avec l’isoniazide augmente

le risque d’atteinte hépatique.

L’association de pyrazinamide, hépato toxique, avec l’isoniazide

expose à une hépato toxicité.


De nombreux autres médicaments sont hépato toxiques.


MESURE À PRENDRE. Mieux vaut assurer une surveillance

régulière des transaminases pendant un traitement par

l’isoniazide, plus rapprochée pendant les premières

semaines de traitement et lors de l’association avec un autre

médicament hépato toxique. Parfois, il est préférable d’arrêter

l’isoniazide ponctuellement, comme c’est le cas en prévision d’une

anesthésie avec un anesthésique halogéné.


L’isoniazide augmente la glycémie. L’association avec un autre

médicament hyper glycémiant majore le risque. Il s’oppose à l’effet

des médicaments hypo glycémiants.



:



surrénaliennes ;


− etc.

◾ Addition de risques d’acné

L’isoniazide expose à une acné. L’association avec un autre médicament



Fiche E3d













panitumumab ;








valproïque ;







− etc.

◾ Hypoglycémiants, anti épileptiques, neuroleptiques

: antagonisme

Par ses effets indésirables, l’isoniazide s’oppose : à l’effet des hypoglycémiants

utilisés dans le diabète car il est hyper glycémiant ; à

l’effet des anti épileptiques car il abaisse le seuil de convulsion ;

à l’effet de neuro leptiques car il expose à des délires et des accès

maniaques.


de l’isoniazide

L’isoniazide est éliminé par voie rénale. Une altération de la fonction

rénale produit une accumulation de l’isoniazide et donc une

augmentation de la fréquence de ses effets dose-dépendants.



l’isoniazide.









rénale organique.

MESURE À PRENDRE. L’utilisation de l’isoniazide justifie

en elle-même une surveillance de la fonction rénale, et

encore plus si elle est associée avec un médicament

néphrotoxique.


plasmatiques d’isoniazide

Certains médicaments sont à l’origine d’interactions d’ordre

pharmacocinétique et diminuent les concentrations plasmatiques

d’isoniazide, de sorte que son efficacité est diminuée.

• Antiacides : diminution des concentrations plasmatiques

d’isoniazide

L’absorption digestive de l’isoniazide est diminuée par les anti acides

contenant des sels d’aluminium. Ces anti acides sont susceptibles

d’être à l’origine d’une inefficacité du traitement anti tuberculeux

et de l’apparition de bacilles résistants.


MESURE À PRENDRE. L’interaction est évitée si l’isoniazide

est pris à 2 ou 3 heures de distance de l’antiacide.

• Alcool : diminution des concentrations plasmatiques

d’isoniazide

L’alcool accélère le métabo lisme de l’isoniazide, ce qui diminue

son efficacité. S’y ajoutent les effets hépato toxiques.

• Corticoïdes : diminution des concentrations plasmatiques

d’isoniazide

Certains corti coïdes, dont la prednisolone, accélèrent le métabolisme

de l’isoniazide, ce qui diminue son efficacité.



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◾ Les médicaments dont les concentrations

plasmatiques sont augmentées par l’isoniazide


du cyto chrome P450 : effets augmentés par

l’isoniazide

L’isoniazide est un in hibiteur faible de l’iso enzyme CYP 2C19 du

cyto chrome P450. Il produit une accumulation des médicaments

métabolisés par cette iso enzyme et une augmentation de leurs

effets dose-dépendants. Il cause une diminution des métabolites

actifs de certains médicaments pour lesquels l’iso enzyme CYP 2C19

du cyto chrome P450 joue un rôle dans leur transformation en

métabolite actif.







;











;


tofacitinib ;

− etc.




− le proguanil ;

− etc.

• Médicaments métabolisés par l’iso enzyme CYP 2E1

du cyto chrome P450 : effets augmentés par

l’isoniazide

L’isoniazide est un in hibiteur de l’iso enzyme CYP 2E1 du cytochrome

P450. Il produit une accumulation des médicaments

métabolisés par cette iso enzyme et une augmentation de leurs













− etc.

À l’arrêt de l’isoniazide, le risque d’hépato toxicité du paracétamol

augmente.

+ Lire la section “Addition d’effets indésirables hépatiques”

• Effets des anti vitamine K augmentés par l’isoniazide

L’isoniazide, comme de nombreux anti biotiques, a été impliqué dans

des inter actions avec les anti vitamine K, à l’origine de saignements.

• Effets de la carbamazépine augmentés par

l’isoniazide

Les concentrations plasmatiques de carbamazépine augmentent

rapidement et de manière importante sous isoniazide. L’hépatotoxicité

de l’isoniazide est accrue par l’effet inducteur de la carbamazépine.


carbamazépine avec l’isoniazide.

• Effets de la phénytoïne augmentés par l’isoniazide

L’isoniazide augmente les concentrations plasmatiques de phénytoïne,

avec signes de surdose, en particulier neuro logiques,

par in hibition du métabo lisme de la phénytoïne. La rifampicine,

par son effet inducteur enzymatique, diminue les concentrations

plasmatiques de phénytoïne.

Quand la rifampicine et l’isoniazide sont associés, les conséquences

dépendent du statut d’acétyleur de l’isoniazide du patient. En

général, chez les acétyleurs rapides, c’est une augmentation de

la dose de phénytoïne, qui est justifiée, chez les acétyleurs lents,

une réduction.

Les conséquences cliniques sont largement imprévisibles, et

surviennent dans les jours ou dans les semaines qui suivent l’introduction

de l’association. Quand cette association est choisie

malgré ses risques, la surveillance clinique et biologique doit être

étroite pour adapter la posologie de phénytoïne.

• Autres médicaments dont les effets sont augmentés

par l’isoniazide

L’isoniazide in hibe le métabo lisme hépatique d’autres médicaments

et augmente leurs concentrations plasmatiques et leurs effets

dose-dépendants. Le mécanisme n’est pas connu.

Ces médicaments sont principalement :

• des anti épileptiques : l’acide valproïque, l’éthosuximide, la

primidone ;

• des benzo diazépines : le diazépam, le triazolam ;

• un myo relaxant : la chlorzoxazone ;

• certains corti coïdes dont la prednisolone ;

• un broncho dilatateur : la théophylline ;

• un médicament à effet dit antabuse : le disulfirame ;

• des anti vitamine K tels que la warfarine.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut éviter de telles associations

ou assurer une surveillance afin d’ajuster la

posologie du médicament associé pour prévenir l’apparition

de signes de surdose.

◾ Les médicaments dont les concentrations

plasmatiques sont diminuées par l’isoniazide

• Lévodopa : concentrations plasmatiques diminuées

par l’isoniazide

L’isoniazide est susceptible d’aggraver, en quelques semaines

et de façon dose-dépendante, les sym ptômes de la maladie de

Parkinson chez les patients prenant de la lévodopa.

• Kétoconazole : concentrations plasmatiques diminuées

par l’isoniazide

L’isoniazide diminue les concentrations plasmatiques de kétoconazole.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut espacer les prises

d’isoniazide et de kétoconazole d’au moins 12 heures,

surveiller les concentrations plasmatiques de kétoconazole

et adapter la posologie si besoin.



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◾ Les inter actions communes aux IMAO

L’isoniazide a un effet in hibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) et

expose aux mêmes risques et inter actions que les anti dépresseurs

in hibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO).


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Substances - isotrétinoïne orale

isotrétinoïne orale



L’isotrétinoïne est un rétinoïde dérivé de la vitamine A. L’isotrétinoïne

est un tératogène puissant.

◾ Éléments du métabo lisme de l’isotrétinoïne

L’absorption de l’isotrétinoïne est augmentée par la prise de

nourriture. L’isotrétinoïne est métabolisée par diverses

enzymes dont le système du cyto chrome P450. Elle est éliminée

pour moitié dans les urines et pour moitié dans les fèces. Sa

demi-vie d’élimination est d’environ 10 à 20 heures, et celle de

certains métabolites atteint jusqu’à environ 50 heures.

◾ Profil d’effets indésirables de l’isotrétinoïne

Le profil d’effets indésirables de l’isotrétinoïne, proche de

celui de la vitamine A, est principalement constitué de :

• sécheresses de la peau : prurits, fragilités cutanées, avec risques

d’abrasion de la peau en cas d’épilation à la cire ;

• sécheresses des muqueuses : chéilites labiales, épistaxis,

conjonctivites, colites, poussées de colites inflammatoires,

fissures anales, urétrites amicrobiennes ;

• exacerbations de l’acné en début de traitement, avec de rares

cas d’acnés fulminans ;

• troubles oculaires : sécheresses oculaires, opacités cornéennes,

troubles de la vision, photophobies, kératites, vision nocturne

perturbée, neuro pathies optiques ;

• hyper ostoses, calcinoses, calcifications tendineuses et ligamentaires,

soudures prématurées des cartilages de conjugaison ;

• dépressions, suicides, troubles psychotiques, comportements

violents ;

• etc.

Et aussi :


• modifications des cheveux : amincissements ;

• hyper pilosités ;

• hyper tensions intra crâniennes ;

• arthralgies, atteintes tendineuses, myalgies, rhabdomyo lyses ;

• hyper triglycéridémies et pancréatites, hyper cholestérolémies,

hyper glycémies ;


• rares atteintes des lignées sanguines ;


• rares réactions allergiques dont des syndromes de Stevens-Johnson

;

• etc.

L’isotrétinoïne est tératogène. Un quart des enfants exposés in

utero au premier trimestre de la grossesse sont malformés et

sont atteints d’une triade évocatrice associant des atteintes crâniofaciales,

des atteintes cardiaques et des atteintes du système

nerveux central.

◾ Vitamine A : hyper vitaminoses

L’isotrétinoïne est proche de la vitamine A. Une association d’isotrétinoïne

et de vitamine A expose à une addition de leurs effets

indésirables avec apparition d’une hyper vitaminose A.

◾ Cycline + rétinoïde : hyper tensions intracrâniennes

L’association d’une cycline avec un rétinoïde expose à des hyper -

tensions intra crâniennes :

+ Lire la section “Associations d’antiacnéiques”


L’isotrétinoïne est photosensibilisante. L’association de l’isotrétinoïne

avec un autre médicament photosensibilisant majore le

risque.


◾ Addition de risques de dyslipidémie

L’isotrétinoïne cause parfois une hyper triglycéridémie et une

hyper cholestérolémie. Son association avec un autre médicament



:







le temsirolimus ;














;


;

− etc.


L’isotrétinoïne expose à des neuro pathies optiques. Son association



principalement :



















− etc.




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Substances - isotrétinoïne orale


L’isotrétinoïne expose à des atteintes de la cornée. L’association



Fiche E15b



voie générale.









népafénac ;




bêta bloquants ;


le dorzolamide ;


le ganciclovir ;







− etc.





potassium ;


− etc.


















− etc.

◾ Addition de risques de dépression ou d’idées

suicidaires

L’isotrétinoïne expose à des dépressions ou des idées suicidaires.


le risque.




















cyclosérine ;





− etc.






adultes jeunes.

◾ Carbamazépine : concentrations plasmatiques

diminuées par l’isotrétinoïne

L’isotrétinoïne semble diminuer parfois les concentrations plasmatiques

de carbamazépine, exposant à un risque d’augmentation

de la fréquence des crises épileptiques.

◾ Topiques : augmentation de l’absorption cutanée

par l’isotrétinoïne

L’affaiblissement de la barrière cutanée par l’isotrétinoïne expose à

une augmentation de l’absorption cutanée d’autres médicaments

cutanés topiques.

◾ Contraception efficace indispensable

L’isotrétinoïne est fortement tératogène. Il est impératif que les

femmes en âge de procréer qui utilisent de l’isotrétinoïne aient

une contraception efficace.

Les contraceptifs progestatifs ne suppriment pas l’ovulation de

tous les cycles. Ils ne sont pas suffisants alors que le risque tératogène

est majeur.

Les contraceptifs estro progestatifs sont la méthode de contraception

de choix chez les femmes qui prennent de l’isotrétinoïne (sauf

contre-indication), débutant 1 mois avant le début du traitement,

se poursuivant pendant toute la durée du traitement et se prolongeant

1 mois après la fin du traitement. Une méthode complémentaire

de contraception mécanique est recommandée aussi.

Les effets hyper lipidémiants des progestatifs s’additionnent à

ceux de l’isotrétinoïne.



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Substances - ivabradine

ivabradine




L’ivabradine, un in hibiteur du courant cardiaque IF, est chimiquement

dérivée du vérapamil, mais de mécanisme d’action supposé

différent.

◾ Éléments du métabo lisme de l’ivabradine

La prise pendant les repas diminue la variabilité intra -

individuelle des concentrations plasmatiques. L’ivabradine

est métabolisée par l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome P450.


◾ Profil d’effets indésirables de l’ivabradine

Le profil d’effets indésirables de l’ivabradine est principalement

constitué de :

• troubles visuels : éclairs lumineux (phosphènes), visions

troubles ; effets sur la fonction rétinienne dont les conséquences

ne sont pas connues ;

• bradycardies parfois sévères, troubles de la conduction, blocs

auriculoventriculaires, accidents cardio vasculaires dont des

infarctus du myo carde ;

• extrasystoles ventriculaires et supraventriculaires et fibrillations

auriculaires, allongements de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme,


• autres troubles du ry thme cardiaque ;

• etc.

Et aussi :

• troubles digestifs : nausées, constipations, dia rrhées ;


• dyspnées ;

• crampes ;

• hyper uricémies, hyper éosinophilies, augmentations de la

créatininémie ;

• etc.

Une augmentation du risque de mort d’origine cardio vasculaire ou

d’infarctus du myo carde dans un sous-groupe de patients atteints

d’angor sym ptomatique a été mise en évidence avec l’ivabradine

dans un essai randomisé en double aveugle versus placebo.





ou acquis ; une association de médicaments dont chacun expose

à des torsades de pointes. Certains facteurs associés exposent à

des torsades de pointes : une hypo kalié mie (ou un médicament

associé hypo kalié miant) ; une bradycardie (ou un médicament

associé bradycardisant) ; un in hibiteur du métabo lisme du médicament

exposant au risque de surdose, avec torsades de pointes.

L’ivabradine expose à un risque de troubles du ry thme. L’association

avec des médicaments qui allongent l’intervalle QT augmente

ce risque.


MESURE À PRENDRE. La gravité des torsades de pointes

justifie des mesures préventives. Mieux vaut rechercher

les autres facteurs de risques de torsades de pointes, et

éviter l’ivabradine.


Outre le risque de bradycardie lié à l’ivabradine, la bradycardie

en elle-même est un facteur de risque de torsades de pointes.








− la digoxine ;



;






pyridostigmine ;



− etc.


intra cardiaque

L’ivabradine ralentit la conduction, ce qui est défavorable en cas

de troubles de la conduction tels qu’un bloc auriculoventriculaire.

Ceci expose à un risque d’addition d’effets, en cas d’association

avec un autre médicament qui ralentit la conduction.















− la digoxine ;


vérapamil ;


− etc.


L’ivabradine expose à des hyper uricémies. L’association avec un

autre médicament hyper uricémiant augmente ce risque.






;








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Substances - ivabradine















− etc.


L’ivabradine expose à des crampes. L’association avec un autre







− des laxatifs ;


− etc.


muscle :


− etc.





l’ivabradine augmentés

L’ivabradine est métabolisée par l’iso enzyme CYP 3A4 du cytochrome


diminuent le métabo lisme de l’ivabradine, et exposent à son

accumulation et à l’augmentation de ses effets dose-dépendants.



principalement :








l’isavuconazole ;











l’idélalisib ;





le fosaprépitant ;





− etc.


médicament in hibiteur de l’iso enzyme CYP 3A4 du cytochrome

P450 avec l’ivabradine, du fait du risque d’effets

indésirables dose-dépendants graves, notamment cardiaques.

◾ Inducteurs enzymatiques : effets de l’ivabradine

diminués

L’ivabradine est sensible aux inducteurs enzymatiques. Ils augmentent

son métabo lisme et diminuent ses effets. L’arrêt d’un

inducteur enzymatique expose à une surdose.














− etc.





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Substances - ixabépilone

ixabépilone





L’ixabépilone est un analogue de l’épothilone, stabilisant des

microtubules, comme les taxanes, le paclitaxel ou le docétaxel.

La balance bénéfices-risques de l’ixabépilone a été jugée défavorable

et son développement arrêté dans l’Union européenne.

◾ Éléments du métabo lisme de l’ixabépilone

L’ixabépilone est métabolisée par l’iso enzyme CYP 3A4 du

cyto chrome P450. Sa demi-vie d’élimination plasmatique

est d’environ 52 heures. Environ 80 % de la dose est éliminée

en 7 jours.

◾ Profil d’effets indésirables de l’ixabépilone

Le profil d’effets indésirables de l’ixabépilone est principalement














digestives ;

• alopécies ;










• etc.


(généralités)”

• neuro pathies périphériques dose-limitantes ;

• réactions d’hyper sensibilité ; l’huile de ricin polyoxyéthylénée,

excipient de l’ixabépilone, est en cause dans certains cas ;

• myalgies, arthralgies ;

• troubles du ry thme cardiaque ;


• éruptions cutanées, érythrodysesthésies palmoplantaires,

hyper pigmentations, dystrophies des ongles ;

• larmoiements ;

• etc.


accumulation d’ixabépilone

L’ixabépilone est métabolisée par l’iso enzyme CYP 3A4 du cytochrome


du cyto chrome P450 diminuent le métabo lisme de l’ixabépilone,

et exposent à son accumulation et à une augmentation de ses



◾ Inducteurs enzymatiques : effets de l’ixabépilone

diminués


de l’ixabépilone et diminuent ses effets. L’arrêt de l’inducteur




Le risque de neuro pathie périphérique de l’ixabépilone est majoré

en cas d’association avec un médicament qui expose à des neuropathies

périphériques.



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Substances - kétamine

kétamine 2018



La kétamine injectable est un anesthésique.

La kétamine est métabolisée puis éliminée dans les urines.

Le profil d’effets indésirables de la kétamine comporte surtout :

• des hallucinations, confusions, comportements irrationnels ;

• des hyper tensions artérielles, tachycardies ;

• dépressions respiratoires, laryngospasmes ;

• atteintes hépatiques graves en cas d’utilisation à haute dose

et prolongée ;

• hyper tension intra oculaire, nystagmus ;

• des mouvements toniques ou cloniques ;

• etc.

La kétamine fait l’objet d’usages détournés.

Elle expose à des inter actions d’ordre pharmacocinétique par

in hibition de son métabo lisme et des inter actions d’ordre pharmacodynamique


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Substances - lamotrigine

lamotrigine




La lamotrigine est un anti épileptique.

La lamotrigine a pour principaux effets indésirable des atteintes

cutanées graves, en particulier en cas d’augmentation trop rapide

des doses ou en cas d’association avec l’acide valproïque.

◾ Éléments du métabo lisme de la lamotrigine

La lamotrigine est métabolisée principalement par glucuronoconjugaison.

Elle n’est pas un inducteur enzymatique du

système enzymatique du cyto chrome P450. Elle est faiblement

sensible aux inducteurs enzymatiques du cyto chrome P450, qui

diminuent sa concentration plasmatique. Elle est éliminée principalement

dans les urines sous forme de métabolites glucuronoconjugués

inactifs. Sa demi-vie d’élimination est d’environ 24 heures

à 35 heures.

◾ Profil d’effets indésirables de la lamotrigine

Le profil d’effets indésirables de la lamotrigine est principalement

constitué de :

• éruptions cutanées graves dont des syndromes de Lyell et des

syndromes de Stevens-Johnson, qui motivent une introduction

à doses très progressivement croissantes ;

• réactions d’hyper sensibilité, rares atteintes hémato logiques,

hépatiques, compliquées parfois de défaillances multiviscérales

et de coagulations intra vasculaires disséminées ;


• effets indésirables neuro psychiques : somnolences, insomnies,

cauchemars, fatigues, céphalées, sensations vertigineuses,

tremblements, ataxies, troubles psychiques, troubles visuels,

méningites aseptiques ;


• etc.

Au premier trimestre de grossesse, il existe un doute quant à un

risque de fente orale. Aux deuxième et troisième trimestres de

grossesse et près de la naissance, le fœtus et le nouveau-né sont

exposés à ses effets indésirables, ce qui fait prévoir des acidoses

métaboliques. Le nouveau-né est aussi exposé à une sédation.

◾ Contraceptifs hormonaux : effets de la

lamotrigine diminués

L’association éthinylestradiol + lévonorgestrel réduit de moitié en

moyenne les concentrations plasmatiques de lamotrigine, avec

en conséquence un risque de crise d’épilepsie.

Par ailleurs, des augmentations des concentrations plasmatiques

de lamotrigine ont été observées lors d’une association avec une

contraception progestative non associée avec un estro gène.

MESURE À PRENDRE. La surveillance clinique conduit à

des ajustements considérables des doses de la lamotrigine

pour certaines patientes : doublement lors de l’instauration

de la contraception ; réduction de moitié lors de l’arrêt de la

contraception. Une alternative est de choisir, avec la patiente

informée, une contraception non hormonale sous lamotrigine.

◾ Addition de risques de syndromes de Lyell et de

Stevens-Johnson

La lamotrigine expose à des syndromes de Lyell et des syndromes

de Stevens-Johnson. L’association avec un médicament ayant cet



Fiche E3c





;


la phénytoïne ;



et le sulindac ;




le voriconazole ;

− etc.



neuro psychiques avec la lamotrigine sont nombreux, en

particulier les autres anti épileptiques et d’autres psychotropes.

◾ Inducteurs enzymatiques : effets de la lamotrigine

diminués

Les inducteurs enzymatiques augmentent faiblement le métabolisme

de la lamotrigine et en diminuent les concentrations plasmatiques.



lamotrigine


augmenté














carbamazépine





pharmacodynamique.


lamotrigine.



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Substances - lamotrigine

◾ Et aussi



convulsion”







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Substances - lapatinib

lapatinib



Le lapatinib est un anti tumoral in hibiteur de tyrosine kinases, avec

des effets anti -HER-2 (comme le trastuzumab) et anti -facteur de

croissance épidermique 1 (via l’EGFR).

Le lapatinib est utilisé par voie orale.

◾ Éléments du métabo lisme du lapatinib

Le lapatinib pris par voie orale est absorbé de façon variable

et incomplète.

Le lapatinib est métabolisé par les iso enzymes CYP 3A4, CYP 3A5,

CYP 2C19, CYP 2C8 du cyto chrome P450. L’élimination rénale est

négligeable. La demi-vie d’élimination après une seule dose orale

est d’environ 14 heures. Une accumulation après doses répétées

aboutit à une demi-vie d’environ 24 heures.

Le lapatinib est un in hibiteur des iso enzymes CYP 3A4 et CYP 2C8

du cyto chrome P450. Le lapatinib est un substrat et un in hibiteur


Ces propriétés font prévoir de nombreuses inter actions.

◾ Profil d’effets indésirables du lapatinib

Le profil d’effets indésirables du lapatinib est principalement

constitué de :












• mucites ;



• etc.

Et aussi :

• troubles digestifs, stomatites, dia rrhées parfois sévères et

dose-limitantes ;



• dyspnées ;



• douleurs des extrémités, douleurs dorsales ;

• effets indésirables communs des anti -HER-2, principalement

des : insuffisances cardiaques par toxicité sur les myo cytes

cardiaques ;

• etc.


pointes

Le lapatinib allonge l’intervalle QT de l’électrocardio gramme, et


des torsades de pointes. Son association avec un autre médicament











;






la spiramycine ;






;


− etc.

◾ Addition de risques d’insuffisance cardiaque

Le lapatinib expose à des insuffisances cardiaques. Ce risque

s’additionne avec celui d’autres médicaments : ceux qui causent

une rétention en eau et en sel, ceux qui contiennent du sel notamment

les comprimés effervescents, ceux qui ont un effet inotrope

négatif ou altèrent la fonction cardiaque par divers mécanismes.


◾ Lapatinib : sensible aux inducteurs enzymatiques


du lapatinib et diminuent ses effets. L’arrêt de l’inducteur















− etc.





lapatinib

Le lapatinib est métabolisé par l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome


le métabo lisme du lapatinib, et exposent à une accumulation et





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Substances - lapatinib


CYP 3A4 : accumulation sous l’effet du lapatinib

Le lapatinib in hibe l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome P450.

Il cause l’accumulation de médicaments métabolisés par cette

iso enzyme.



lapatinib

Le lapatinib est métabolisé par l’iso enzyme CYP 3A5 du cyto chrome


le métabo lisme du lapatinib, et exposent à une accumulation et



P450”Fiche P1i








◾ Antihistaminiques H2, in hibiteurs de la pompe à

protons : effets du lapatinib diminués

La solubilité du lapatinib dépend du pH. Les médicaments qui

augmentent le pH gastrique tels que les anti histaminiques H2 et

les in hibiteurs de la pompe à protons exposent à une diminution

de l’absorption digestive du lapatinib.


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CYP 2C8 : accumulation sous l’effet du lapatinib

Le lapatinib est un in hibiteur de l’iso enzyme CYP 2C8 du cytochrome

P450. Il cause l’accumulation de médicaments métabolisés

par cette iso enzyme, tels que la rosiglitazone, la pioglitazone, le

répaglinide, le paclitaxel, la carbamazépine, etc.


◾ Inhibiteurs de l’iso enzyme CYP 2C8 :

accumulation de lapatinib

Le lapatinib est métabolisé par l’iso enzyme CYP 2C8 du cyto chrome


le métabo lisme du lapatinib avec un risque d’accumulation et

d’augmentation de ses effets dose-dépendants.



principalement :









le lapatinib ;




− etc.

◾ Glycoprotéine P et lapatinib

Le lapatinib est un substrat de la glyco protéine P. Une augmentation

de sa concentration plasmatique est prévisible en cas d’association

avec un in hibiteur de la glyco protéine P.

Le lapatinib est un in hibiteur de la glyco protéine P et expose à une


substrats de la glyco protéine P, dont la digoxine.




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Substances - latanoprost, travoprost, bimatoprost ou tafluprost en collyre

latanoprost, travoprost, bimatoprost ou tafluprost en collyre


→ “Patients ayant un glaucome à angle ouvert”

Le latanoprost, le travoprost, le bimatoprost et le tafluprost sont

des analogues du dinoprost, alias prostaglandine F2alpha .

◾ Éléments du métabo lisme des analogues de

la prostaglandine

L’administration d’un médicament sous forme de collyre est

suivie d’une absorption et expose à des effets indésirables

à distance.

◾ Profil d’effets indésirables des analogues de

la prostaglandine

Le profil d’effets indésirables des collyres à base d’analogues

de prostaglandine F2alpha est principalement constitué de

troubles locaux :

• assombrissements de l’iris ;

• allongements des cils ;

• assombrissements des paupières ;

• auxquels s’ajoutent des irritations oculaires, des uvéites, des

hyper hémies conjonctivales, des kératites ponctuées superficielles,

et un risque accru de kératite herpétique, et de rares

œdèmes maculaires.

• etc.

Les propriétés pharmacologiques des prostaglandines sont multiples

et incluent :

• un effet sur la musculature lisse des vaisseaux, des bronches

(broncho constriction), de l’utérus (induction de contractions

utérines) et du tube digestif (dia rrhées, douleurs abdominales) ;

• une in hibition de la sécrétion acide gastrique ;

• des effets in hibiteurs de l’agrégation plaquettaire ;

• des effets cardiaques : tachycardies, hyper tensions artérielles

ou hypo tensions, spasmes coronariens, troubles du ry thme

cardiaque ;

• des effets sur divers systèmes endo criniens et métaboliques.

• etc.

Des effets indésirables généraux ont été rapportés aux collyres à

base d’analogues de prostaglandine F2alpha :


• crises d’asthme ;

• tachycardies ;

• douleurs angineuses.

• etc.

Des inter actions par addition d’effets indésirables sont théoriquement

possibles.

Le bimatoprost semble provoquer plus souvent des effets indésirables

locaux que le latanoprost ou le travoprost.

Le tafluprost semble causer plus souvent des hyper hémies oculaires

et conjonctivales que le latanoprost.

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Substances - léflunomide ou tériflunomide

léflunomide ou tériflunomide 2018




Le léflunomide et le tériflunomide sont des immuno dépresseurs

utilisés par voie orale.

Le tériflunomide est le principal métabolite actif du léflunomide.

Le tériflunomide in hibe une enzyme mitochondriale nécessaire

à la synthèse de la pyrimidine, dont dérivent les bases azotées

pyrimidiniques qui forment les molécules d’ADN et d’ARN. Le

léflunomide et le tériflunomide freinent la multiplication cellulaire.

Ce sont des cyto toxiques.

Le mode d’action évoqué du tériflunomide dans la sclérose en

plaques est une réduction du nombre de lymphocytes activés,

d’où un effet immuno dépresseur.

◾ Éléments du métabo lisme du léflunomide et du

tériflunomide

Le léflunomide a une demi-vie d’élimination plasmatique

d’environ 2 semaines. Le tériflunomide a une demi-vie

d’élimination plasmatique d’environ 19 jours.

Les iso enzymes CYP 1A2, CYP 2C19 et CYP 3A4 du cyto chrome

P450 sont impliqués dans le métabo lisme du léflunomide.

Le tériflunomide est un substrat de la protéine de résistance du

cancer du sein (BCRP). C’est un in hibiteur de l’iso enzyme CYP 2C8

du cyto chrome P450 et des transporteurs d’anions organiques de

type 3 (OAT3). Il est sensible aux inducteurs enzymatiques. Il est

lui-même inducteur du CYP 1A2 du cyto chrome P450.

◾ Profil d’effets indésirables du léflunomide et du

tériflunomide

Le profil d’effets indésirables du léflunomide et du tériflunomide














lymphomes ;



• etc.




• leucopénies, agranulocyto ses ;

• réactions d’hyper sensibilité, syndromes de Stevens-Johnson,

érythèmes multiformes, syndromes de Lyell, vascularites ;



• etc.

Et aussi :


• céphalées, sensations vertigineuses, asthénies, paresthésies ;

• troubles articulaires, synovites, ruptures de tendo n ;

• alopécies, eczémas, sécheresses cutanées ;

• troubles auto-immuns : lupus, psoriasis ;

• modifications de la kalié mie ;

• pancréatites ;

• etc.

Le léflunomide et le tériflunomide sont tératogènes chez l’Animal.

Une toxicité fœtale du tériflunomide via le sperme n’est pas écartée.


Le léflunomide et le tériflunomide ont un effet immuno dépresseur.


le risque.



lymphome.


:



pomalidomide ;




















le védolizumab ;


: le bélimumab ;




;




− etc.


intense :








− etc.




médicamenteuses”



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immunitaire.













extérieurs.












− etc.


Le léflunomide expose à des agranulocyto ses. Une addition

d’effets indésirables hémato logiques n’est pas exclue en cas

d’association avec un autre médicament qui expose à des troubles

hémato logiques.


Fiche E9a













myélotoxique) ;









connu) ;


non connu) ;



;





− etc.


léflunomide avec un autre médicament qui expose à des

troubles hémato logiques.

◾ Addition d’effets hépato toxiques

Le léflunomide et le tériflunomide exposent à des atteintes hépatiques.


majore le risque.



Le léflunomide et le tériflunomide exposent à des neuro pathies

périphériques. L’association avec un autre médicament ayant cet







;






la pentamidine ;

− l’almitrine ;

− etc.



Le léflunomide expose à des hypo kalié mies. L’association avec un



ry thme ventriculaire dont des torsades de pointes.







:







surrénaliennes ;




− etc.


potassium :



− etc.



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− la caféine ;

− l’insuline ;

− etc.








− etc.



Le léflunomide et le tériflunomide exposent à des augmentations

de la pression artérielle et s’opposent à l’effet des médicaments

hypo tenseurs.


le risque.





















la sibutramine ;



(IMAO) ;




− etc.




− les triptans ;


















− etc.







− les opioïdes ;





rosiglitazone ;



;


;








− etc.




à éviter d’associer le léflunomide avec un autre médicament

ayant cet effet.












le céritinib ;


lénograstim ;











;


− etc.



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◾ Addition de risques d’alopécie

Le léflunomide et le tériflunomide exposent à des alopécies. L’association







chute de cheveux ;














− etc.

◾ Antivitamine K : modifications de l’INR

Le léflunomide et le tériflunomide exposent à des variations de

l’INR chez les patients traités par anti vitamine K.

MESURE À PRENDRE. Il est justifié de surveiller l’INR au

début et à l’arrêt de ces médicaments.

◾ Interactions d’ordre pharmacocinétique du

léflunomide et du tériflunomide


effets augmentés par le tériflunomide

Le tériflunomide est un in hibiteur de l’iso enzyme CYP 2C8 du

cyto chrome P450. Il expose à l’accumulation de médicaments

métabolisés par cette iso enzyme et à des effets dose-dépendants.












: l’eltrombopag ;




− etc.


organiques (OAT3) : effets augmentés par le

tériflunomide

Le tériflunomide in hibe les transporteurs d’anions organiques

de type 3 (OAT3) et expose à une accumulation de médicaments

substrats de ces transporteurs.










l’aliskirène ;














baricitinib ;





bromocriptine ;


− etc.

• Tériflunomide : sensible aux inducteurs

enzymatiques


du tériflunomide et ses effets. L’arrêt de l’inducteur















− etc.





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Substances - lévétiracétam ou brivaracétam

lévétiracétam ou brivaracétam 2018



Le lévétiracétam est un anti épileptique analogue structural du

piracétam.

Le brivaracétam est un anti épileptique proche du lévétiracétam.

◾ Éléments du métabo lisme du lévétiracétam ou du

brivaracétam

Le métabo lisme hépatique du lévétiracétam est limité et ne

dépend pas du cyto chrome P450. 25 % environ de la dose

sont hydro xylés en métabolites inactifs. Environ 95 % de la dose

sont éliminés dans les urines sous forme active ou inactive. La

demi-vie d’élimination plasmatique du lévétiracétam est d’environ

7 heures chez les adultes et plus courte chez les jeunes enfants.

Le brivaracétam est en partie métabolisé par l’iso enzyme CYP 2C19

du cyto chrome P450. Il est aussi in hibiteur de cette iso enzyme.

La demi-vie d’élimination plasmatique du brivaracétam est d’environ

9 heures.

◾ Profil d’effets indésirables du lévétiracétam ou du

brivaracétam

Le profil d’effets indésirables du lévétiracétam ou du brivaracétam


• somnolences, fatigues, sensations vertigineuses, ataxies,

céphalées, insomnies, nervosités, tremblements, diplopies,

paresthésies ;

• dépressions, idées suicidaires ;

• labilités émotionnelles, comportements inhabituels, agressivités,

colères, anxiétés, hallucinations, confusions, troubles

psychotiques (ces effets indésirables sont plus fréquents chez

les enfants que chez les adultes) ;

• abus et dépendances avec le lévétiracétam ;

• etc.

Et aussi :

• anorexies, dia rrhées, nausées, modifications du poids ;

• éruptions cutanées, alopécies ;


• pancréatites ;


• atteintes hémato logiques des 3 lignées ;

• etc.


lévétiracétam

Le lévétiracétam est éliminé en grande partie sous forme inchangée


accumulation de lévétiracétam, et donc expose à une augmentation

des effets dose-dépendants. Les médicaments néphrotoxiques

exposent à des surdoses de lévétiracétam.

























rénale organique




















l’oxaliplatine ;














− etc.










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secondaires







◾ Inducteurs enzymatiques : effets du brivaracétam

diminués

Le brivaracétam est sensible aux inducteurs enzymatiques, tels

que la rifampicine, qui augmentent son métabo lisme et diminuent

ses effets. À l’inverse, l’arrêt d’un inducteur expose à une surdose.














− etc.





CYP 2C19 : effets diminués par le brivaracétam

Le brivaracétam est un in hibiteur de l’iso enzyme CYP 2C19 du

cyto chrome P450. Il expose à une accumulation des médicaments









;











;


tofacitinib ;

− etc.




− le proguanil ;

− etc.

◾ Addition d’effets indésirables neuro psychiques,

dont des dépressions


neuro psychiques avec ceux du lévétiracétam ou du

brivaracétam sont nombreux, avec au premier rang les autres

anti épileptiques et d’autres psychotropes.

En particulier, le lévétiracétam et le brivaracétam exposent aux

dépressions. L’association avec un autre médicament ayant cet





Le lévétiracétam expose à une hypo natré mie. L’association avec

un autre médicament qui expose à des hypo natré mies augmente

ce risque.





;





;













− etc.

◾ Associations d’antiépileptiques avec le

lévétiracétam ou le brivaracétam

• Lévétiracétam + carbamazépine : effets de la carbamazépine

augmentés


observée lors de l’introduction de lévétiracétam. Le mécanisme



• Brivaracétam + carbamazépine ou phénytoïne : diminution

des effets du brivaracétam

La carbamazépine ou la phénytoïne, inducteurs enzymatiques, augmentent

le métabo lisme du brivaracétam et diminuent ses effets.

◾ Et aussi



convulsion”





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Substances - lévodopa

lévodopa



La dopamine est une catécholamine. C’est un neuro transmetteur

et un précurseur de la nor adrénaline. La maladie de Parkinson est

associée à une déplétion en dopamine dans le système nerveux

central.

La lévodopa est un précurseur de la dopamine.

◾ Éléments du métabo lisme de la lévodopa

La lévodopa est un acide aminé. Elle est transformée en

dopamine par la dopadécarboxylase périphérique. Les

métabolites de la dopamine sont éliminés par le rein.

Une faible proportion de lévodopa franchit la barrière hémato -

-encéphalique, et est transformée par la dopadécarboxylase

cérébrale en dopamine.

La carbidopa et le bensérazide sont des in hibiteurs de la dopadécarboxylase

qui ne passent pas la barrière hémato -encéphalique.

Ils sont utilisés pour diminuer la transformation de la lévodopa en

dopamine avant qu’elle ne pénètre dans le système nerveux central.

Cela diminue les effets indésirables digestifs et cardiaques de la

dopamine : des tachycardies, des extrasystoles, des palpitations,

des hypo tensions orthostatiques, des nausées-vomissements.

De plus, cela augmente la quantité de lévodopa disponible au

niveau cérébral.

◾ Profil d’effets indésirables de la lévodopa

Le profil d’effets indésirables de la lévodopa est principalement

constitué de :

• troubles digestifs notamment des nausées ;

• hypo tensions artérielles, hypo tensions orthostatiques, rares

troubles du ry thme cardiaque dont des fibrillations auriculaires

et rares hyper tensions artérielles ;

• troubles psychiques (confusions, hallucinations, délires, excitations

psychomotrices, jeux pathologiques, hyper sexualités,

dépendances) ;

• somnolences excessives et accès soudains de sommeil dans

la journée ;

• mouvements anormaux, notamment des dyskinésies et des

dystonies, conséquences d’une variation de sensibilité des

récepteurs dopaminergiques ;

• mydriases et glaucomes par fermeture de l’angle ;

• hémorragies digestives hautes ;

• pseudo syndromes malins des neuro leptiques à l’arrêt brutal ;

• colorations brun noir des urines, et de la salive ;

• constipations ;

• diminution, peu à peu, de l’efficacité avec l’aggravation de la

maladie : chaque dose a un effet plus fugace et des akinésies

de fin de dose apparaissent ;

• etc.

◾ Des médicaments augmentent l’effet de la

lévodopa

• Méthyldopa : effets de la lévodopa augmentés

La méthyldopa augmente les effets de la lévodopa, désirables ou

non. La lévodopa majore l’effet hypo tenseur de la méthyldopa,

et les risques d’hypo tension artérielle. Un antagonisme d’effet a

aussi été observé.

MESURE À PRENDRE. La méthyldopa est facilement

remplaçable par des médicaments mieux évalués sur des

critères de morbimortalité et à moindre risque d’interaction

avec la lévodopa : diurétique thiazidique, etc.

◾ Des médicaments diminuent l’effet de la lévodopa

• Spiramycine : effets de la lévodopa + carbidopa

diminués

L’effet théra peutique de la lévodopa diminue lors de l’association

avec la spiramycine, et les besoins en lévodopa augmentent. Le

mécanisme évoqué est une in hibition de l’absorption de la carbidopa,

avec diminution des concentrations plasmatiques de la

lévodopa, davantage dégradée avant de pénétrer dans le système

nerveux central. On ne dispose pas d’observations similaires avec

le bensérazide.


choisir l’association lévodopa + bensérazide chez les

patients chez lesquels l’emploi d’un macrolide paraît

souvent prévisible (allergie à la pénicilline par exemple). Les autres

macrolides exposent, eux, à des inter actions d’ordre pharmacocinétique

avec les agonistes dopaminergiques dérivés de l’ergot

de seigle. En pratique, il paraît plus simple d’éviter les macrolides

chez les patients parkinsoniens.

• Phénytoïne, fosphénytoïne : effets de la lévodopa

diminués


MESURE À PRENDRE. Mieux vaut choisir un autre antiépileptique

que la phénytoïne, sinon adapter la posologie

de lévodopa.

• Sels de fer : effets de la lévodopa diminués

Les sels de fer se complexent avec la lévodopa dans le tube digestif,

ce qui diminue sa biodisponibilité.


complexes”

MESURE À PRENDRE. Si l’association lévodopa + sels de

fer est choisie, mieux vaut informer le patient et espacer

les prises de plus de 2 heures.

• Réserpine : effets de la lévodopa diminués

La réserpine épuise les réserves des neuro nes en monoamines,

dont la dopamine, et s’oppose à la lévodopa.

MESURE À PRENDRE. La réserpine est remplaçable par

de meilleurs hypo tenseurs.

• Benzodiazépines : effets de la lévodopa rarement

diminués

Il est rare qu’une benzo diazépine diminue l’effet de la lévodopa.

• Isoniazide : effets de la lévodopa diminués

L’isoniazide est susceptible d’aggraver en quelques semaines les

sym ptômes de la maladie de Parkinson de façon dose-dépendante

chez les patients prenant de la lévodopa. Le mécanisme évoqué

est une in hibition de la dopadécarboxylase.

• Vitamine B6 (alias pyridoxine) : effets de la lévodopa

diminués

La vitamine B6 augmente l’activité de l’enzyme qui catalyse la

décarboxylation de la lévodopa. Elle augmente la destruction

périphérique de la lévodopa et diminue ses effets. Cette interaction

est annulée en cas d’association avec un in hibiteur de la

dopadécarboxylase périphérique.



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Substances - lévodopa


• Hypotenseurs, vasodilatateurs, dérivés nitrés : addition

d’effets hypo tenseurs

Les médicaments hypo tenseurs et les vasodilatateurs tels que

les dérivés nitrés additionnent leurs effets hypo tenseurs avec le

risque d’hypo tension orthostatique de la lévodopa.

MESURE À PRENDRE. Si cette association est réalisée, il

vaut mieux informer le patient des risques de malaise et

de chute au lever, et surveiller une hypo tension orthostatique.






• IMAO : crises hyper tensives

L’association de la lévodopa avec un in hibiteur de la monoamine

oxydase (IMAO) non sélectif, tel que l’iproniazide, potentialise

les effets indésirables de la lévodopa, et notamment le risque de

crise hyper tensive, par in hibition du métabo lisme de la dopamine

formée en dehors du système nerveux central. L’association de

la lévodopa avec un in hibiteur de la dopadécarboxylase (bensérazide,

carbidopa) diminue le risque d’interaction en diminuant

la formation de dopamine en périphérie.

L’association de la lévodopa avec le moclobémide, un IMAO

sélectif A, expose à une augmentation de la fréquence des effets

indésirables.

Le linézolide, un anti biotique, a un effet IMAO non sélectif.

• Bupropione : troubles neuro psychiques

L’association de lévodopa et de bupropione (alias amfébutamone)

expose à une fréquence élevée d’effets indésirables, notamment

neuro psychiques.


MESURE À PRENDRE. Chez les patients parkinsoniens

aussi, la balance bénéfices-risques de la bupropione est

défavorable. Mieux vaut informer le patient et choisir un

autre traitement pour arrêter de fumer.

• Baclofène : troubles neuro psychiques et digestifs

L’association de la lévodopa avec le baclofène, un myo relaxant

utilisé aussi dans l’alcoolodépendance, expose à des confusions,

hallucinations, nausées, céphalées.

◾ Et aussi

MESURE À PRENDRE. L’intérêt du baclofène est généralement

modeste comme myo relaxant et peu évalué dans

l’alcoolodépendance. Mieux vaut l’éviter sous lévodopa.

• Des médicaments exposent à des troubles

extrapyramidaux


extrapyramidaux”

• Des médicaments sédatifs




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Substances - lévothyroxine

lévothyroxine


→ “Patients hypo thyroïdiens”

La lévothyroxine est la forme lévogyre de la thyroxine.

La dose quotidienne, administrée par voie orale, est établie pour

chaque patient sur la base des sym ptômes et des dosages de la

TSH, et est à réviser régulièrement. Du fait de sa longue demi-vie

d’élimination plasmatique, l’état d’équilibre est atteint au mieux

après 6 semaines de traitement.

La marge théra peutique de la lévothyroxine est étroite. Ses effets

indésirables apparaissent en cas de surdose et sont ceux d’une

hyper thyroïdie, notamment troubles cardiaques et neuro psychiques.

◾ Éléments du métabo lisme de la lévothyroxine

La lévothyroxine a une demi-vie d’élimination plasmatique

d’environ 6 jours à 7 jours chez un sujet euthyroïdien. Cette

demi-vie est plus longue en cas d’hypo thyroïdie.

Le plein effet théra peutique de la prise régulière de lévothyroxine

par voie orale n’est atteint qu’après plusieurs semaines et la

réponse à une modification de la posologie est lente. De même,

les effets persistent plusieurs semaines après l’arrêt de la prise

de lévothyroxine.

L’absorption digestive de la lévothyroxine est variable, ralentie

par la prise de nourriture.

La lévothyroxine est métabolisée en tri-iodothyronine (alias T3)

et en “reverse” T3 inactive, elles-mêmes métabolisées ensuite.

◾ Profil d’effets indésirables de la lévothyroxine

Le profil d’effets indésirables de la lévothyroxine correspond

à des sym ptômes d’hyper thyroïdie. Les sym ptômes apparaissent

en cas de surdose. Il s’agit principalement de :

• tachycardies, palpitations, troubles du ry thme cardiaque, douleurs

angineuses ;

• céphalées, agitations, insomnies, tremblements, faiblesses

musculaires et crampes ;

• attaques de paniques ;

• intolérances à la chaleur, sudations, bouffées de chaleur ;

• élévations de la température ;




• dia rrhées et vomissements ;

• etc.

Une surdose majeure expose à des convulsions, des troubles du

ry thme cardiaque, une insuffisance cardiaque, un coma et la mort.

Une surdose mineure mais prolongée augmente le risque de

fracture ostéoporotique chez les femmes ménopausées et de

fibrillation auriculaire.

◾ Médicaments qui modifient l’absorption digestive

de la lévothyroxine

L’absorption digestive de la lévothyroxine est variable, ralentie par

la prise de nourriture et de nombreux médicaments.

• Sels de fer

Les sels de fer par voie orale diminuent l’absorption digestive de

la lévothyroxine.


prendre la lévothyroxine à plus de 2 heures de distance

des sels de fer, et adapter les doses de lévothyroxine selon

les résultats du dosage de la TSH.

• Colestyramine

La colestyramine perturbe l’absorption digestive de très nombreux

médicaments, dont la lévothyroxine.


prendre la lévothyroxine plus de 1 heure avant la colestyramine,

ou 4 à 5 heures après, et adapter les doses de

lévothyroxine selon les résultats du dosage de la TSH.

• Orlistat

L’orlistat perturbe l’absorption digestive de la lévothyroxine.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut de toute façon éviter

l’orlistat.

• Antiacides, topiques gastro-intestinaux, sucralfate

Les anti acides, les topiques gastro-intestinaux, le sucralfate perturbent

l’absorption digestive de très nombreux médicaments,

dont les hormones thyroïdiennes.


prendre la lévothyroxine à plus de 2 heures de distance

des anti acides, des topiques gastro-intestinaux, du sucralfate

et adapter les doses de lévothyroxine selon les résultats du

dosage de la TSH.

• Polystyrène sulfonate (de sodium, de calcium), sévélamer,

oxyhydro xyde sucroferrique

Le polystyrène sulfonate de sodium ou de calcium, le sévélamer

et l’oxyhydro xyde sucroferrique perturbent l’absorption digestive

de nombreux médicaments, dont la lévothyroxine.

• Lanthane

Le lanthane diminue l’absorption digestive de la lévothyroxine.

• Calcium

Le calcium diminue l’absorption digestive de la lévothyroxine.

• Linaclotide

Le linaclotide diminue l’absorption digestive de la lévothyroxine.

En cas de dia rrhée sévère et prolongée, il expose à une diminution

des effets de la lévothyroxine.

◾ Inducteurs enzymatiques : sym ptômes d’hypothyroïdie


de la lévothyroxine et diminuent ses effets. L’arrêt de l’inducteur

expose à une surdose de lévothyroxine.














− etc.






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Substances - lévothyroxine

MESURE À PRENDRE. Mesure à prendre. Mieux vaut

informer le patient et adapter la dose de lévothyroxine

selon les résultats du dosage de la TSH.

◾ Estrogènes, raloxifène : augmentation des

besoins en lévothyroxine

Les estro gènes provoquent une diminution de la fraction libre

(qui est la fraction active) des hormones thyroïdiennes, du fait

d’une augmentation de la quantité de protéine porteuse. En cas

de fonction thyroïdienne intacte, une augmentation de la synthèse

de thyroxine compense cette diminution de la fraction active. En

cas d’hypo thyroïdie, la compensation ne se fait pas.

Le raloxifène augmente les besoins en lévothyroxine.

MESURE À PRENDRE. Sous estro gène ou sous raloxifène,

une augmentation des doses de lévothyroxine est parfois

justifiée, selon les résultats du dosage de la TSH.

◾ Addition de risques d’insuffisance cardiaque

L’hyper thyroïdie et la surdose de lévothyroxine augmentent le

travail cardiaque, ce qui expose à des insuffisances cardiaques.

Par ailleurs, les concentrations plasmatiques de digoxine sont

plus faibles chez les patients surdosés en lévothyroxine et plus

élevées en cas d’hypo thyroïdie.



hypo thyroïdiens prenant des médicaments pour une

insuffisance cardiaque, de l’interaction possible entre leurs

médicaments, et surveiller étroitement le dosage de la TSH, la

fonction cardiaque ainsi que, le cas échéant, la digoxinémie.

◾ Sympathomimétiques : addition d’effets

indésirables cardiaques et sensibilité accrue aux

cathécholamines

Les hormones thyroïdiennes augmentent le travail cardiaque et

exposent à une addition d’effets indésirables cardiaques lors de

l’association avec un sympatho mimétique.

Par ailleurs, les hormones thyroïdiennes augmentent la sensibilité

des récepteurs aux catécholamines.


◾ Addition de risques de crise angineuse

La lévothyroxine et les autres hormones thyroïdiennes augmentent

la consommation d’oxygène du myo carde, ce qui expose à

des crises angineuses. Ce risque existe notamment en début de

traitement et lors d’une augmentation de la posologie ou d’une

surdose. L’association avec un autre médicament ayant cet effet

majore le risque.

+ Lire le chapitre 2-3 “Patients ayant un angor”

◾ Statines et fibrates : rhabdomyo lyses

L’hypo thyroïdie est facteur de rhabdomyo lyses, et d’autre part

c’est une cause d’hyper cholestérolémie. Un patient hypo thyroïdien

prenant une dose quotidienne insuffisante de lévothyroxine est

exposé à un risque plus élevé de rhabdomyo lyse liée à la prise

d’une statine ou d’un fibrate. Ce risque est d’autant plus élevé que

la dose quotidienne de statine ou de fibrate est élevée.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut informer les patients,

ajuster très progressivement les posologies de statine et

surveiller de plus près la TSH pour s’assurer que la dose

de lévothyroxine est adaptée.


surveiller de près l’INR lors du début de la prise de lévothyroxine,

ou d’un changement de la posologie ou d’un

arrêt de la prise.

◾ Médicaments du diabète : besoins d’hypoglycémiants

augmentés

La correction d’une hypo thyroïdie chez un patient diabétique augmente

parfois les besoins en insuline ou en hypo glycémiant oral.

MESURE À PRENDRE. Une adaptation du traitement

hypo glycémiant, en fonction de la surveillance de la glycémie,

est à envisager en cas d’introduction de la lévothyroxine

ou d’augmentation de la dose quotidienne de lévothyroxine.

◾ Association de médicaments hyper glycémiants

La surdose de lévothyroxine et l’hyper thyroïdie augmentent la

glycémie. L’association avec un autre médicament hyper glycémiant

majore ce risque.



:



surrénaliennes ;


− etc.

◾ Addition de risques d’hyper thyroïdie

La lévothyroxine expose à une hyper thyroïdie. L’association avec








− etc.

◾ Et aussi

L’imatinib cause parfois une augmentation des besoins en lévothyroxine

chez les patients hypo thyroïdiens.

Une moindre efficacité des hormones thyroïdiennes a été rapportée

chez un patient sous chloro quine + proguanil. Le mécanisme

n’est pas connu, et les conséquences cliniques sont incertaines.


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◾ Antivitamine K : risques d’hémorragies

La fonction thyroïdienne influence la réponse aux anti vitamine K.

L’effet anti coagulant des anti vitamine K est augmenté au début du

traitement par la lévothyroxine ou lors de l’augmentation des doses.



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Substances - linaclotide

linaclotide



Le linaclotide est un peptide synthétique analogue à certaines

entéro toxines sécrétées par des souches d’Escherichia coli provoquant

des dia rrhées.

◾ Éléments du métabo lisme du linaclotide

Le linaclotide est métabolisé dans le tube digestif par des

enzymes protéolytiques en différents métabolites, dont un

est actif, lesquels continuent à être dégradés ensuite en peptides

plus petits et en acides aminés. Aux doses théra peutiques, le

linaclotide et son métabolite actif ne sont quasiment pas absorbés

et sont quasiment indétectables dans le plasma.

◾ Profil d’effets indésirables du linaclotide

Le profil d’effets indésirables du linaclotide est principalement

constitué de :

• troubles digestifs : dia rrhées parfois sévères et prolongées,

douleurs abdominales, flatulences, distensions abdominales,

gastroentérites virales ;

• céphalées, vertiges, fatigues ;

• infections des voies aériennes supérieures, sinusites ;

• etc.


médicaments

Le linaclotide diminue parfois l’absorption digestive d’autres

médicaments pris par voie orale, les contraceptifs oraux et la lévothyroxine

en particulier. En cas de dia rrhée sévère et prolongée, il

expose à une diminution de l’efficacité des médicaments associés.

◾ Interactions liées à la dia rrhée

Les inter actions prévisibles du linaclotide sont liées à son effet

laxatif : majoration de son effet laxatif lors d’association avec des

sub stances ayant aussi cet effet, aggravation des conséquences

cliniques de la dia rrhée chez des patients prédisposés à un déséquilibre

hydro électro lytique, notamment en cas de prise de

diurétique.

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Substances - linézolide

linézolide



Le linézolide appartient à la famille des oxazolidinones. Il est actif

sur les germes à Gram positif, et généralement réservé aux infections

graves en dernière intention. Une augmentation de mortalité

a été observée chez des patients infectés ou co-infectés par des

bactéries à Gram négatif traités par le linézolide en monothéra pie

car il n’est pas efficace contre les germes à Gram négatif.

◾ Éléments du métabo lisme du linézolide

Le linézolide est métabolisé et éliminé sous forme de métabolites

inactifs. Le métabo lisme ne semble pas emprunter

de voie saturable, et des inter actions médicamenteuses d’ordre

pharmacocinétique ne sont pas rapportées. Cependant, les effets

des métabolites du linézolide qui s’accumulent en cas d’insuffisance

rénale ne sont pas connus.

◾ Profil d’effets indésirables du linézolide

Le profil d’effets indésirables du linézolide est principalement

constitué de :

• troubles digestifs : dia rrhées, nausées, vomissements, troubles

du goût ;

• atteintes hémato logiques touchant les 3 lignées ;

• acidoses lactiques ;

• convulsions ;

• neuro pathies périphériques et optiques surtout en cas de traitements

prolongés ;

• atteintes cutanées dont des syndromes de Stevens-Johnson ;


• etc.

◾ Interactions médicamenteuses des in hibiteurs de

la monoamine oxydase

Le linézolide est un in hibiteur de la monoamine oxydase (IMAO)

réversible non sélectif. L’association avec un médicament sérotoninergique

ou adrénergique expose à des crises hyper tensives

et des syndromes sérotoninergiques.

Sur les inter actions médicamenteuses des in hibiteurs de la

monoamine oxydase :






prudence, à éviter d’associer le linézolide avec un autre médicament

ayant ces effets.


médicamenteuses”


Le linézolide expose à des neuro pathies périphériques. L’association







;






la pentamidine ;

− l’almitrine ;

− etc.



Le linézolide expose à des neuro pathies optiques. Son association



principalement :



















− etc.



Le linézolide expose à des convulsions.

L’addition de facteurs qui abaissent le seuil de convulsion, dont

de nombreux médicaments, peut aboutir à une crise convulsive.


médicamenteuses”


Le linézolide expose à des troubles du goût. L’association avec un









la griséofulvine ;







anti thyroïdien ;

− etc.



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Substances - linézolide

◾ Interactions pharmacocinétiques

• Rifampicine : effets du linézolide diminués

La rifampicine diminue les concentrations plasmatiques de linézolide

et expose à une diminution de son efficacité. Les effets des

autres inducteurs enzymatiques ne sont pas cernés.

• Clarithromycine : effets du linézolide augmentés


linézolide et ses effets indésirables dose-dépendants.

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Substances - lithium

lithium



Le lithium est un ion. C’est le “stabilisant de l’humeur” de référence.

Le lithium est un médicament à marge théra peutique étroite.

Une augmentation de la lithémie a parfois des conséquences

cliniques graves.

◾ Éléments du métabo lisme du lithium

La lithémie habituellement visée chez les adultes est située

entre 0,4 mEq/l et 0,8 mEq/l, voire 1 mEq/l. Il existe une

grande variabilité interindividuelle des concentrations plasmatiques

obtenues avec une dose donnée de lithium. Pour chaque patient,

la lithémie doit être adaptée à la recherche d’une réponse clinique

pour le minimum d’effets indésirables.

Le lithium est principalement éliminé par voie rénale sous forme

inchangée. Il existe une compétition entre les ions lithium et les

ions sodium lors de la réabsorption au niveau du tubule proximal.

La lithémie augmente lors d’une diminution des apports de sodium

ou d’une augmentation des pertes de sodium lors de vomissements,

de dia rrhées, de sudations importantes, etc.

La demi-vie d’élimination plasmatique est d’environ 20 à 24 heures,

jusqu’à 36 heures chez certains patients. Un équilibre des concentrations

plasmatiques apparaît au bout de 5 demi-vies, et est donc

atteint en 4 à 5 jours, jusqu’à 7 jours après le début du traitement

ou un changement de dose. La demi-vie d’élimination plasmatique

augmente chez les patients âgés et chez les insuffisants rénaux.

◾ Profil d’effets indésirables du lithium

Le profil d’effets indésirables du lithium est principalement

constitué de :

• troubles digestifs : nausées, dia rrhées, anorexies, troubles du

goût ;

• troubles neuro logiques et psychiques : tremblements fins

des extrémités et de la mâchoire, sensations vertigineuses,

faiblesses musculaires et sensations étranges, convulsions,

léthargies, ataxies, troubles de la coordination, acouphènes,

visions troubles, hyper excitabilités musculaires, mouvements

choréoathétosiques, dysarthries, confusions ;

• hypo thyroïdies, ou plus rarement hyper thyroïdies, hyper -

parathyroïdies ;

• soifs, polyuries, polydipsies, diabètes insipides, diminutions

progressives de la capacité de concentrer les urines notamment

chez des patients ayant des antécédents d’intoxication au lithium,

néphropathies et insuffisances rénales rares chez les patients

sans antécédent d’intoxication au lithium ;

• etc.

Et aussi :

• sym ptômes sérotoninergiques ;

• prises de poids et œdèmes ;

• hyper calcémies, hyper magnésémies ;

• hyper leucocyto ses ;

• aggravations de troubles cutanés tels que acnés, psoriasis,

éruptions ;

• troubles de la repolarisation, troubles de la conduction, bradycardies,

allongements de l’intervalle QT de l’électrocardio gramme ;

• etc.

La plupart des effets indésirables du lithium sont dose-dépendants

et sont fréquents lorsque la lithémie dépasse 1,5 mEq/l. Mais

ils apparaissent parfois pour des concentrations plasmatiques

moins élevées.

En cas de surdose, avec lithémie supérieure à 2 mEq/l, apparaissent

: syndrome cérébelleux, hyper réflexie, hyper extension des

membres, syncopes, psychoses toxiques, convulsions, polyurie,

insuffisance rénale, troubles électro lytiques, déshydratation,

insuffisance circulatoire, comas et mort.

Le lithium est tératogène. L’effet malformatif touche surtout le

cœur et les gros vaisseaux.


du lithium avec risque de surdose

Les médicaments qui augmentent la lithémie augmentent les effets

indésirables du lithium, qui sont pour la plupart dose-dépendants,

avec un risque de surdose grave.

Toute insuffisance rénale, qu’elle soit fonctionnelle ou organique,

expose à une augmentation de la lithémie et à des sym ptômes

de surdose de lithium.

Toute déplétion sodée favorise la réabsorption tubulaire de sodium

et de lithium, et de ce fait augmente la lithémie. Une déplétion

sodée peut s’observer lors d’une diminution des apports de sodium

(régime sans sel), en cas de pertes digestives (vomissements,

dia rrhée), lors d’une sudation excessive (fièvre, canicule, etc.) ou

lors d’une augmentation des pertes rénales.

• AINS, diurétiques, IEC, sartans, et pour mémoire

aliskirène : surdose de lithium

Les anti -inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les in hibiteurs de

l’enzyme de conversion de l’angio tensine (IEC), les antagonistes

de l’angio tensine II, alias sartans, et pour mémoire l’aliskirène,

exposent par divers mécanismes à une insuffisance rénale fonctionnelle,

qui elle-même cause une augmentation de la lithémie.

Les diurétiques provoquent une natri urèse élevée qui entraîne

une hypo volémie et ainsi une insuffisance rénale fonctionnelle.

Par ailleurs, du fait de la compétition entre les ions lithium et les

ions sodium lors de la réabsorption au niveau du tubule proximal,

l’augmentation de l’élimination du sodium entraîne une rétention

du lithium (sauf avec l’acétazolamide).

+ Lire la section “Diminution des concentrations plasmatiques

de lithium : sodium, caféine, etc.”

Les AINS, de par leur effet in hibiteur de la synthèse des prostaglandines,

diminuent la perfusion rénale chez les personnes dont

la perfusion glomérulaire est dépendante de l’effet vasodilatateur

des prostaglandines : c’est le cas par exemple en cas d’hypovolémie,

de déshydratation, d’insuffisance cardiaque, de sténose

de l’artère rénale. Les AINS augmentent la lithémie mais il existe

une grande variabilité entre les divers AINS et aussi entre les personnes.

Il semble que l’aspirine et les autres salicylés n’exposent

pas à cette inter action.

Les IEC, les sartans, et pour mémoire l’aliskirène, in hibent la

régulation de la perfusion glomérulaire.


lithium avec les diurétiques, les AINS, les IEC ou les sartans

étant donné le risque de surdose grave de lithium. Pour

les patients sous lithium, mieux vaut choisir un autre médicament

dans le domaine cardio vasculaire, tel que les bêta bloquants, ou

un autre antalgique tel que le paracétamol, sans risque d’interaction.

Il vaut mieux informer les patients prenant du lithium des

premiers sym ptômes de surdose et des risques d’interactions,

notamment avec des médicaments en vente sans prescription

tels que des AINS.



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• Médicaments néphrotoxiques : surdose de lithium




















l’oxaliplatine ;














− etc.









secondaires







• Alcalinisants urinaires : diminution de la lithémie

L’alcalinisation des urines augmente l’élimination urinaire du

lithium.


:





− etc.

• Topiramate : surdose de lithium

Ajouter du topiramate au traitement d’un patient sous lithium,

expose à une surdose grave en lithium.

• Métronidazole : surdose de lithium

Le métronidazole augmente les concentrations plasmatiques de

lithium et ses effets dose-dépendants.

◾ Addition d’effets indésirables neuro logiques et

psychiques

Des médicaments ont des effets indésirables neuro psychiques

susceptibles de s’additionner à ceux du lithium. Cette neuro toxicité

s’observe souvent sans modification de la lithémie.

• Neuroleptiques

L’association d’un neuro leptique, notamment à forte dose, avec le

lithium expose à une neuro toxicité avec notamment syndromes

confusionnels, hyper tonies, hyper réflexies. Une augmentation du

risque de syndrome extrapyramidal a été décrite avec les neuroleptiques,

dont le métoclopramide utilisé comme anti émétique.

MESURE À PRENDRE. Chez un patient atteint de trouble

bipolaire, en cas d’agressivité ou de troubles psychotiques

sévères, certains utilisent d’abord un neuro leptique en

monothéra pie durant quelques jours, puis diminuent la dose de

neuro leptique tout en introduisant le lithium. D’autres considèrent

que les conséquences cliniques de cette inter action sont suffisamment

rares pour introduire d’emblée l’association neuro leptique

+ lithium. Il vaut mieux associer une benzo diazépine dont l’effet

sédatif permet de diminuer la dose de neuro leptique.

• Carbamazépine

L’association de la carbamazépine avec le lithium expose à une

neuro toxicité se manifestant notamment par des troubles cérébelleux,

une confusion, une somnolence, une ataxie, alors que

la lithémie et les concentrations plasmatiques de carbamazépine

sont situées dans la zone recherchée.

Par ailleurs, une hypo natré mie est un effet indésirable de la carbamazépine,

qui peut causer une surdose de lithium.


• Vérapamil et diltiazem

L’association de vérapamil avec le lithium expose à l’apparition

de sym ptômes neuro psychiques. La lithémie est modifiée ou non.

Quelques observations ont aussi été rapportées avec le diltiazem.


• Et aussi

Addition d’effets indésirables neuro psychiques lors de l’association

du lithium avec le baclofène, la méthyldopa, la phénytoïne.

◾ Addition d’effets indésirables sérotoninergiques

Le lithium expose à un syndrome sérotoninergique. L’association

de médicaments ayant une activité sérotoninergique expose à la

survenue d’un syndrome sérotoninergique.

Ces médicaments sont nombreux. Il s’agit surtout de psychotropes.












traités par :




l’imipramine ;



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− etc.

◾ Addition d’effets indésirables thyroïdiens

Le lithium expose à des hypo thyroïdies et plus rarement à des

hyper thyroïdies. L’association avec un autre médicament ayant


















le pasiréotide ;




− etc.







− etc.


Le lithium expose à des hyper calcémies. L’association avec un










calcium :


tacalcitol ;

− etc.


− le calcium ;



calcium ;

− etc.



de calcium ;

− etc.



− etc.





− etc.


:




− etc.

◾ Addition de risques cardiaques

Le lithium expose a des troubles du ry thme cardiaque. Son association











;






la spiramycine ;






;


− etc.








− la digoxine ;




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;






pyridostigmine ;



− etc.















− la digoxine ;


vérapamil ;


− etc.


lithium : sodium, caféine, etc.

Les apports de sodium diminuent les concentrations plasmatiques

de lithium. Il existe une compétition entre les ions lithium et les

ions sodium lors de la réabsorption au niveau du tubule proximal

du rein. La lithémie diminue lors d’une augmentation des apports

de sodium. C’est le cas lors de l’apport de chlorure de sodium

mais aussi de bicarbonate de sodium.

La forte consommation de caféine diminue la lithémie. Quand

un patient sous lithium supprime le café ou d’autres boissons

caféinées de son alimentation, une augmentation de lithémie peut

survenir. Il en est de même pour la théophylline.

Associer l’acétazolamide avec le lithium expose à une augmentation

de l’excrétion de lithium avec un risque de diminution de ses effets.


Le mannitol cause une diurèse osmotique et diminue la lithémie.

L’ajout de calcitonine au traitement d’un patient sous lithium

diminue la lithémie et expose à une diminution de ses effets.

Des laxatifs de lest comme le son et l’ispaghul, l’orlistat diminuent

parfois l’absorption digestive du lithium.

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Substances - lomitapide

lomitapide



Le lomitapide est un in hibiteur de la protéine microsomale de

transfert des triglycérides (PMT). Il in hibe la sécrétion des lipoprotéines

VLDL, précurseurs des lipoprotéines LDL, auxquelles

le cholestérol est lié.

◾ Éléments du métabo lisme du lomitapide

Le lomitapide est principalement métabolisé par l’iso enzyme


Le lomitapide est un in hibiteur de la glyco protéine P.

Plus de la moitié de la dose est éliminée dans les urines sous

forme de métabolites. La demi-vie d’élimination plasmatique du

lomitapide est d’environ 40 heures.

MESURE À PRENDRE. Le lomitapide expose à un grand

nombre d’interactions d’ordre pharmacocinétique avec

dans certains cas un risque de surdose et dans d’autres

cas une diminution des effets. En cas de prise de lomitapide, les

autres traitements en cours, l’introduction d’un nouveau médicament

et l’arrêt d’un médicament sont à étudier soigneusement

pour prévoir une surveillance adaptée.

◾ Profil d’effets indésirables du lomitapide

Le profil d’effets indésirables du lomitapide est principalement

constitué de :

• troubles digestifs : dia rrhées, nausées, vomissements, dyspepsies

;

• atteintes hépatiques : augmentations des enzymes hépatiques,

stéatoses réversibles à l’arrêt du traitement ;

• etc.

Et aussi :

• diminutions de l’absorption des vitamines liposolubles, en

particulier des vitamines D et E ;

• diminutions de l’appétit, pertes de poids ;

• etc.

À long terme, on ne sait pas si la stéatose hépatique expose à

une fibrose ou une cirrhose hépatique, faute de données avec un

recul suffisant.

Le lomitapide est tératogène chez plusieurs espèces d’animaux.

Il n’existe pas de données fiables concernant son utilisation chez

les femmes enceintes.


lomitapide augmentés

Le lomitapide est métabolisé par l’iso enzyme CYP 3A4 du cytochrome


diminuent le métabo lisme du lomitapide et exposent au risque




principalement :








l’isavuconazole ;











l’idélalisib ;





le fosaprépitant ;





− etc.

◾ Inducteurs enzymatiques : effets du lomitapide

diminués

Les inducteurs enzymatiques augmentent le métabo lisme du lomitapide
















− etc.




◾ Substrats de la glyco protéine P : effets

augmentés par le lomitapide

Le lomitapide est un in hibiteur de la glyco protéine P. Il expose à

une accumulation des médicaments substrats de la glyco protéine P



P450”Fiche P1a



:


;


: l’étoposide ;








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Substances - lomitapide
















− la ranolazine ;




















: le riociguat ;


− etc.















sibutramine ;



− l’almitrine ;




léflunomide ;


;

− etc.


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◾ Des médicaments dont les concentrations

plasmatiques sont augmentées par le lomitapide

• Effets des statines augmentés par le lomitapide

Le lomitapide augmente les concentrations plasmatiques des

statines et expose à une augmentation de leurs effets indésirables,

en particulier musculaires.

• Effets de la warfarine augmentés par le lomitapide

Le lomitapide augmente les concentrations plasmatiques de la

warfarine et expose à des augmentations du risque hémorragique

et à des modifications de l’INR.



De très nombreux médicaments sont susceptibles de causer

une atteinte hépatique. L’association de plusieurs médicaments

hépato toxiques majore ce risque.



Le lomitapide expose à des pertes de poids. L’association avec un



:





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Substances - lorcasérine

lorcasérine



La lorcasérine est un agoniste sérotoninergique des récepteurs

5HT2C, dont l’activation semble liée à l’effet anorexigène

des amphétamines.

◾ Éléments du métabo lisme de la lorcasérine

La lorcasérine est métabolisée par le foie par de nombreux

systèmes enzymatiques en métabolites inactifs. La lorcasérine

est un in hibiteur de l’iso enzyme CYP 2D6 du cyto chrome

P450.

La lorcasérine et ses métabolites sont principalement éliminés

par le rein.

◾ Profil d’effets indésirables de la lorcasérine

Le profil d’effets indésirables de la lorcasérine est principalement

constitué de :

• troubles neuro psychiques : sensations vertigineuses, fatigues,

céphalées, euphories, dépressions et idées suicidaires, troubles

cognitifs ;

• troubles digestifs : sécheresses buccales, nausées, constipations ;

• troubles cardiaques : bradycardies, valvulopathies mitrales ;

• troubles oculaires ;

• atteintes des lignées sanguines : leucopénies, anémies ;

• syndromes sérotoninergiques et syndromes malins des neuroleptiques

;

• hyper prolactinémies, gynéco masties et galactorrhées ;

• douleurs musculaires ;

• priapismes ;

• etc.


lorcasérine

La lorcasérine est éliminée par voie rénale. Une diminution de la

fonction rénale entraîne son accumulation et une augmentation

de la fréquence de ses effets dose-dépendants.









rénale organique.

◾ Surdoses de médicaments métabolisés par l’isoenzyme

CYP 2D6

La lorcasérine est un in hibiteur de l’iso enzyme CYP 2D6 du cytochrome

P450. Elle expose à l’accumulation de médicaments


effets indésirables.





La lorcasérine a un effet sérotoninergique. L’association de médicaments

ayant un effet sérotoninergique expose à l’apparition

d’un syndrome sérotoninergique. La liste des médicaments ayant

une activité sérotoninergique est longue. Il s’agit le plus souvent

de psychotropes.


MESURE À PRENDRE. Il n’est pas justifié d’associer la

lorcasérine avec un autre médicament sérotoninergique.

Il vaut mieux informer le patient, et réévaluer le traitement

de l’obésité à proposer.

• Addition de risques de syndrome malin des

neuro leptiques

La lorcasérine expose à des syndromes malins des neuroleptiques.

L’association avec un médicament ayant des effets

anti dopaminergiques tel qu’un neuro leptique majore ce risque.

• Addition de risques de gynéco mastie, galactorrhée

La lorcasérine expose à des hyper prolactinémies, des gynécomasties

et des galactorrhées. L’association avec un autre médicament






le nilutamide ;


;



l’éplérénone ;

− etc.


suicidaires

La lorcasérine expose à des dépressions. Son association avec un




La lorcasérine expose à des sécheresses buccales. L’association
















le géfitinib ;




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;

− etc.

















;




prométhazine ;


ou de tropicamide ;

− etc.












− etc.



















− etc.








− etc.


muqueuses :









le ritonavir ;




méthylphénidate ;




la duloxétine ;












− etc.


La lorcasérine expose à des bradycardies. L’association avec un









− la digoxine ;



;






pyridostigmine ;



− etc.

• Addition de risques de valvulopathie

La lorcasérine expose à des valvulopathies. L’association avec un


“Valvulopathies médicamenteuses”Fiche E2k

Les médicaments qui exposent à des valvulopathies cardiaques


− des dérivés de l’ergot de seigle anti migraineux : l’ergotamine,

la dihydro ergotamine et pour mémoire le méthysergide

− des dérivés de l’ergot de seigle dopaminergiques : la bromocriptine,

la cabergoline, peut-être le lisuride et pour mémoire

le pergolide ;



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− des amphétamines anorexigènes : pour mémoire la fenfluramine,




− d’autres médicaments utilisés dans l’obésité : la lorcasérine,

le mazindol ;

− pour mémoire, des dérivés de l’ergot de seigle : la dihydroergocryptine,

la nicergoline ;

− etc.

L’ecstasy, une amphétamine, expose à des valvulopathies.

Du fait des lésions valvulaires observées chez les insuffisants

rénaux chroniques, et liées à un dés équilibre phosphocalcique,

un lien entre médicaments provoquant des hyper calcémies et

des hypo phosphatémies et calcifications valvulaires est suspecté

même s’il n’a pas été étudié.

• Addition de risques de constipation

La lorcasérine expose à des constipations. Son association avec

























endo gènes ;







le vérapamil ;

− etc.


















− etc.

• Addition de risques de priapisme

La lorcasérine expose à des priapismes. L’association avec un


Les médicaments qui exposent à des érections prolongées voire

à des priapismes sont principalement :


le tadalafil, le vardénafil, l’avanafil ;

− un analogue de la prostaglandine E1 : l’alprostadil ;

− des neuro leptiques : l’olanzapine, la quétiapine, la rispéridone ;

− la testostérone ;




− un alpha bloquant : la phentolamine ;

− un autre alpha bloquant : le moxisylyte ;


− des anti coagulants, rarement (la warfarine, les héparines) ;

− etc.


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Substances - maraviroc

maraviroc



Le maraviroc est un in hibiteur de l’entrée du HIV dans les lymphocytes.

C’est un antagoniste CCR5.

◾ Éléments du métabo lisme du maraviroc

Le maraviroc est métabolisé par l’iso enzyme CYP 3A4 du

cyto chrome P450. C’est un substrat et un in hibiteur de la

glyco protéine P.

◾ Profil d’effets indésirables du maraviroc

Le profil d’effets indésirables du maraviroc est principalement

constitué de :

• hypo tensions orthostatiques, infarctus du myo carde ;

• infections ;

• hépatites ;

• etc.

Et les effets indésirables communs aux anti rétro viraux.

◾ Interactions médicamenteuses du maraviroc


indésirables sont déduites de son profil d’effets indésirables.


P450 : effets du maraviroc augmentés

Le maraviroc est métabolisé par l’iso enzyme CYP 3A4 du cytochrome


diminuent le métabo lisme de maraviroc, et exposent à une




• Médicaments in hibiteurs de la glyco protéine P :

effets du maraviroc augmentés

Le maraviroc est un substrat de la glyco protéine P. Une augmentation




P450”Fiche P1a












l’ulipristal ;



;




















: le mirabégron ;

− etc.



• Maraviroc : sensible aux inducteurs enzymatiques

Le maraviroc est métabolisé par l’iso enzyme CYP 3A4 du cytochrome

P450. Les inducteurs enzymatiques augmentent son

métabo lisme, diminuent ses effets. L’arrêt de l’inducteur expose

à une surdose.



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Substances - méfloquine

méfloquine



La méfloquine est un anti paludique apparenté à la quinine.

◾ Éléments du métabo lisme de la méfloquine

La méfloquine a une demi-vie d’élimination plasmatique

d’environ 21 jours. Elle est décelée dans le sang durant

quelques mois après l’arrêt de la prise.

La méfloquine est métabolisée, vraisemblablement via l’iso enzyme

CYP 3A4 du cyto chrome P450. Une petite proportion de la dose

est éliminée dans les urines.

◾ Profil d’effets indésirables de la méfloquine

Le profil d’effets indésirables de la méfloquine est principalement

constitué de :

• dia rrhées, vomissements, douleurs abdominales, nausées,

ulcérations œsophagiennes ;

• troubles neuro psychiques qui persistent parfois plusieurs

mois après l’arrêt de la méfloquine : troubles du sommeil avec

insomnies et rêves anormaux, agressions, agitations, attaques

de panique, anxiété, dépressions et idées suicidaires, troubles

psychotiques, hallucinations ;

• convulsions, tremblements, ataxies, confusions ;

• troubles visuels, acouphènes, pertes d’audition, vertiges, sensations

vertigineuses, troubles de l’équilibre, céphalées ;

• hypo tensions artérielles, hyper tensions artérielles, tachycardies,

bradycardies, allongements de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme

et troubles du ry thme ventriculaire à type de torsades

de pointes, troubles de la conduction intra cardiaque avec blocs

auriculoventriculaires ;

• etc.

Et aussi :

• éruptions cutanées, syndromes de Stevens-Johnson et de Lyell,

réactions anaphylactiques ;

• faiblesses musculaires, myalgies ;


• thrombo pénies et leucopénies ;


• etc.

La méfloquine est tératogène chez l’Animal et à éviter lors du

premier trimestre de la grossesse.



suicidaires

La méfloquine expose à des dépressions. L’association avec un





















cyclosérine ;





− etc.






adultes jeunes.

• Addition de risques de comportement violent

La méfloquine expose à des comportements violents. L’association


“Comportements violents médicamenteux”Fiche E19a





dopaminergiques ;






















− etc.




• Addition de risques d’hallucination

La méfloquine expose à des hallucinations. L’association avec un








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mydriatique ;
















− etc.
















;




prométhazine ;


ou de tropicamide ;

− etc.












− etc.

• Et aussi :















;


− etc.


La méfloquine est bradycardisante. Le risque est majoré en cas

d’association avec un autre médicament ayant cet effet.








− la digoxine ;



;






pyridostigmine ;



− etc.


intra cardiaque

La méfloquine ralentit la conduction intra cardiaque et expose

à des blocs auriculoventriculaires. Le risque est majoré en cas

d’association avec un autre médicament ayant cet effet.















− la digoxine ;


vérapamil ;


− etc.


La méfloquine allonge l’intervalle QT de l’électrocardio gramme.


ayant cet effet.

La méfloquine a un effet bradycardisant. La bradycardie en

elle-même est un facteur exposant aux torsades de pointes,

particulièrement quand d’autres facteurs exposant aux torsades

de pointes sont présents : un intervalle QT long congénital ou

acquis ; une association de médicaments dont chacun expose à

des torsades de pointes, une hypo kalié mie (ou un médicament

associé hypo kalié miant).



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;






la spiramycine ;






;


− etc.


La méfloquine abaisse le seuil de convulsion.

Toute personne bien portante est susceptible de convulser dans

certaines circonstances. La susceptibilité individuelle est variable.


génétiques) et exogènes, tels que la fièvre, ou de nombreux médicaments.

L’addition de facteurs qui abaissent le seuil de convulsion

peut aboutir à une crise convulsive.


Fiche E12a













brusque.





MESURE À PRENDRE. Chez des patients épileptiques, la

méfloquine est à éviter. Mieux vaut choisir, si possible,

l’association atovaquone + proguanil, voire la doxycycline

mais son métabo lisme peut être influencé par les anti épileptiques.


La méfloquine expose à des pneumo pathies interstitielles. La

possibilité d’addition d’effets indésirables et les conséquences


à éviter d’associer la méfloquine avec un autre médicament

qui a cet effet.












le céritinib ;


lénograstim ;











;


− etc.


• Inhibiteurs de l’iso enzyme CYP 3A4 : effets de la

méfloquine augmentés

La méfloquine est vraisemblablement métabolisée par l’iso enzyme


CYP 3A4 du cyto chrome P450 exposent probablement à une

accumulation avec augmentation de ses effets dose-dépendants.



principalement :








l’isavuconazole ;











l’idélalisib ;





le fosaprépitant ;





− etc.



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• Inducteurs enzymatiques : effets de la méfloquine

diminués

La méfloquine est vraisemblablement métabolisée par l’iso enzyme

CYP 3A4 du cyto chrome P450. Les inducteurs enzymatiques

augmentent son métabo lisme et exposent à une inefficacité de

la méfloquine et au risque d’une résistance plus fréquente du P.

falciparum à la méfloquine. L’arrêt de l’inducteur expose à une

surdose.














− etc.




• Cimétidine : surdose de méfloquine


méfloquine et donc ses effets indésirables dose-dépendants.

• Tétracycline : surdose de méfloquine

Les concentrations de méfloquine sont augmentées par la prise

de tétracycline. Le mécanisme évoqué est la diminution de l’élimination

de la méfloquine via la bile, par compétition entre la

méfloquine et la tétracycline pour leur excrétion biliaire.

• Acide valproïque : effets de l’acide valproïque

diminués

Outre l’effet convulsivant de la méfloquine qui s’oppose aux effets

de l’acide valproïque, la méfloquine augmente le métabo lisme de

l’acide valproïque et diminue ses effets.


et éviter la méfloquine chez les patients épileptiques,

surtout ceux prenant de l’acide valproïque.

• Ritonavir : effets du ritonavir diminués

Les concentrations plasmatiques du ritonavir sont diminuées par

la méfloquine. Les mécanismes évoqués sont une diminution de la

production de bile ou l’induction de la glyco protéine P, entraînant

une moindre absorption intestinale du ritonavir.

• Et aussi : les associations d’antipaludiques



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Substances - mémantine

mémantine



La mémantine est un antagoniste des récepteurs NMDA du

glutamate.

Les inter actions médicamenteuses de la mémantine ont été peu

étudiées. Son profil d’interactions est surtout déduit de ses effets

pharmacodynamiques et de ses caractéristiques pharmacocinétiques

connus.

◾ Éléments du métabo lisme de la mémantine

La mémantine est éliminée principalement par voie rénale,

sous forme inchangée. Un mécanisme d’excrétion tubulaire

intervient. Sa demi-vie d’élimination plasmatique est d’environ 60

heures à 100 heures. L’insuffisance rénale expose à une surdose.

L’augmentation du pH de l’urine diminue l’élimination rénale et

expose à une accumulation de mémantine.

◾ Profil d’effets indésirables de la mémantine

Le profil d’effets indésirables de la mémantine est principalement

constitué de :

• troubles neuro psychiques tels qu’hallucinations, confusions,

vertiges, céphalées, conduisant parfois à des comportements

violents, etc. ;

• effets indésirables liés à un effet dopaminergique faible et à un

effet atropinique proche de celui de l’amantadine ;

• convulsions ;



• etc.


La mémantine expose à des effets indésirables atropiniques, majorés

lors de l’association avec un autre médicament atropinique.


◾ Addition d’effets dopaminergiques

La mémantine expose à des effets dopaminergiques, majorés

lors de l’association avec un autre médicament dopaminergique :

lévodopa, agonistes dopaminergiques ou autres.


La mémantine expose à des convulsions. L’association avec un



médicamenteuses”

◾ Addition d’effets neuro psychiques

L’association de la mémantine avec l’amantadine, le dextrométhorphane

ou la kétamine expose à une augmentation de

l’incidence et de la sévérité des effets indésirables, notamment

neuro psychiques. Ces médicaments partagent un même effet

antagoniste des récepteurs NMDA du glutamate.

◾ Médicaments qui causent ou aggravent

l’insuffisance cardiaque

La mémantine expose à des insuffisances cardiaques. L’association













le flécaïnide ;





vérapamil ;

− etc.



myo cardique.





















mémantine ;








− etc.









− les opioïdes ;





rosiglitazone ;




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;


;








− etc.





− la caféine ;










la naphazoline ;









− etc.




















;






la sibutramine ;



(IMAO) ;




− etc.




− les triptans ;


















− etc.


sodium



mémantine

L’élimination rénale de la mémantine est à l’origine de nombreuses




rénale et exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle ou

organique, qui provoque une diminution de l’excrétion rénale de

la mémantine.



(IEC), les sartans, et pour mémoire l’aliskirène, exposent à

des insuffisances rénales fonctionnelles. D’autres médicaments

exposent à des insuffisances rénales organiques.


• Compétition pour l’excrétion tubulaire rénale

Les médicaments qui partagent le même mécanisme d’excrétion

tubulaire que la mémantine sont potentiellement en situation de

compétition dans leur élimination avec la mémantine. Ce sont

l’amantadine, la cimétidine, le triamtérène. D’autres médicaments

utilisent le même système de transport rénal cationique, et exposent

à une compétition avec la mémantine dans leur élimination. Ce

sont : la ranitidine, la quinidine, la quinine, la nicotine.

D’autres médicaments subissent une excrétion tubulaire et leurs

inter actions avec la mémantine ne sont pas évaluées.


• Médicaments qui augmentent le pH urinaire

Les médicaments qui augmentent le pH de l’urine diminuent

l’excrétion rénale et exposent à une accumulation de mémantine.


:





− etc.

◾ Et aussi

La mémantine altère les effets du baclofène et du dantrolène.

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Substances - mépolizumab ou reslizumab

mépolizumab ou reslizumab 2018



Le mépolizumab et le reslizumab sont des immuno dépresseurs,

des anti corps monoclonaux anti -interleukine-5 (IL-5). L’IL-5 est une

cyto kine intervenant dans la production et la survie des polynucléaires

éosinophiles, des cellules impliquées dans la composante

inflammatoire de l’asthme chez certains patients. Elle stimule par

ailleurs la fonction des lymphocytes B et la production d’immunoglobulines.

◾ Éléments du métabo lisme du mépolizumab et du

reslizumab

Le mépolizumab et le reslizumab ne sont pas métabolisés

par le système enzymatique du cyto chrome P450, ni substrats

de transporteurs ce qui laisse prévoir un risque faible d’interactions

médicamenteuses d’ordre pharmacocinétique.

La demi-vie d’élimination plasmatique du mépolizumab après une

injection sous-cutanée est d’environ 20 jours, celle du reslizumab

d’environ 24 jours.

◾ Profil d’effets indésirables du mépolizumab et du

reslizumab

Le profil d’effets indésirables du mépolizumab et du reslizumab














lymphomes ;



• etc.

Et aussi :

• infections dont des zonas graves, des atteintes helminthiques ;

• réactions locales : douleurs, érythèmes, gonflements ;

• céphalées ;

• douleurs abdominales et dorsales, myalgies ;







exposent à des :













• etc.

De nombreux risques sont mal cernés : accidents thromboemboliques

et cardio vasculaires.

Le mépolizumab et le reslizumab sont à écarter durant la grossesse

car les effets sur l’enfant sont inconnus.

◾ Antiparasitaires : antagonisme d’action

Les polynucléaires éosinophiles sont impliqués dans la réponse

immunitaire à certaines infections parasitaires notamment helminthiques.

Le mépolizumab et le reslizumab augmentent le risque

d’infestation et s’opposent à l’effet des anti parasitaires.


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Substances - méprobamate

méprobamate




Pour mémoire, le méprobamate est proche des barbituriques. Il

est sédatif, hypnotique, relaxant musculaire.

◾ Éléments du métabo lisme du méprobamate

Le méprobamate est métabolisé dans le foie par hydroxylation

et glucurono conjugaison et éliminé dans les urines

sous forme inactive. Sa demi-vie d’élimination plasmatique varie

largement d’un patient à l’autre, allant de 6 à 17 heures, et plus

encore en cas d’utilisation chronique, ce qui en limite l’intérêt.

◾ Profil d’effets indésirables du méprobamate

Le profil d’effets indésirables du méprobamate est proche

de celui des barbituriques et principalement constitué de :

• somnolences, faiblesses, céphalées, excitations paradoxales,

sensations vertigineuses, ataxies, troubles de la vision ;


• troubles cardio vasculaires : hypo tensions artérielles, tachycardies,


• réactions d’hyper sensibilité : urticaires, angiœdèmes, bronchospasmes,

syndromes de Stevens-Johnson et de Lyell ;

• atteintes hémato logiques : agranulocyto ses, éosinophilies,

thrombo pénies, aplasies médullaires ;

• syndromes de sevrage : troubles digestifs, tremblements,

convulsions ou désorientations temporospatiales ;

• etc.

La surdose expose à des sym ptômes proches de ceux des intoxications

aux barbituriques : une somnolence, un coma, une défaillance

respiratoire, une insuffisance circulatoire. Elle est parfois mortelle.


Les sédatifs majorent la somnolence liée au méprobamate. L’altération

de la vigilance rend dangereuses certaines activités, dont

l’utilisation de machines et de véhicules ; elle augmente les risques

de chute des patients âgés, et les troubles cognitifs.


◾ Le méprobamate est inducteur enzymatique

Le méprobamate est un inducteur enzymatique. Il augmente le

métabo lisme de nombreux médicaments et diminue leurs effets.

Son arrêt expose à une surdose du médicament associé.


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Substances - metformine

metformine



La metformine est un hypo glycémiant. C’est un biguanide.

◾ Éléments du métabo lisme de la metformine

La metformine est éliminée dans les urines sous forme

inchangée, sa demi-vie d’élimination plasmatique varie

entre 2 heures et 6 heures. En cas d’insuffisance rénale, sa clairance

est réduite de manière proportionnelle à celle de la créatinine.

L’allongement de la demi-vie d’élimination plasmatique de la

metformine entraîne son accumulation.

La metformine est un substrat des transporteurs de cations (OCT).

◾ Profil d’effets indésirables de la metformine

Le profil d’effets indésirables de la metformine est principalement

constitué de :

• troubles digestifs très fréquents, surtout en début de traitement et

dose-dépendants : nausées, vomissements, dia rrhées, douleurs

abdominales, goûts métalliques dans la bouche, conduisant

parfois à des pertes de poids ; dia rrhées décrites comme explosives

avec incontinence fécale apparaissant parfois à distance

de la mise en route du traitement ;

• en moyenne la metformine n’est pas associée à une modification

du poids corporel ;

• acidoses lactiques exceptionnelles, mais parfois mortelles, favorisées

par l’accumulation de la metformine. Les facteurs de risque

d’acidose lactique sont une déshydratation, une insuffisance

rénale ou une affection aiguë intercurrente susceptible d’altérer

la fonction rénale, une insuffisance cardiaque ou respiratoire,

un infarctus du myo carde récent, une insuffisance hépatique,

une alcoolisation intense aiguë, une intervention chirurgicale ;

• diminutions de l’absorption de la vitamine B12 d’où risques

d’anémie macrocytaire, voire de neuro pathie, de troubles

cognitifs, etc. ;

• etc.

◾ Médicaments qui induisent une insuffisance

rénale : acidoses lactiques

Les principales conséquences cliniques d’interactions de la metformine

sont en rapport avec le risque d’acidose lactique. Une

insuffisance rénale, même modérée, expose à ce risque, d’où

la nécessité de surveiller la fonction rénale des patients sous

metformine.

• Alcool : acidoses lactiques

L’intoxication alcoolique aiguë augmente le risque d’acidose

lactique et d’hypo glycémie sévère.

+ Lire la section “Des médicaments causent des hypoglycémies”

• Diurétiques, AINS, IEC et sartans : acidoses lactiques

L’acidose lactique causée par la metformine est parfois déclenchée

par une insuffisance rénale fonctionnelle ou organique.







































l’oxaliplatine ;














− etc.









secondaires









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Substances - metformine

D’autre part, les IEC, les sartans, les diurétiques modifient la

glycémie.


MESURE À PRENDRE. Certains diurétiques, certains IEC

et certains sartans sont des traitements de choix chez les

patients diabétiques. Leur association justifie une surveillance

attentive de la clairance calculée de la créatinine. Les AINS

sont à éviter chez les patients diabétiques de type 2 sous metformine,

en recourant tant que possible aux alternatives exposant à

un moindre risque d’interactions ; ou en suspendant la metformine

le temps d’un traitement à risque.

• Produits de contraste iodés : acidoses lactiques

Un examen radiologique avec produits de contraste iodés expose

à des risques d’insuffisances rénales aiguës.

MESURE À PRENDRE. Le traitement par la metformine

peut être suspendu quelques jours sans dommage en

termes de prévention des complications du diabète de

type 2. Il vaut mieux le suspendre avant l’examen radiologique,

et ne le reprendre que 48 heures plus tard, après avoir vérifié la

normalité de la fonction rénale, par exemple en estimant la clairance

de la créatinine calculée à partir de la créatininémie.

• Kétotifène : risque de thrombo pénie

Des thrombo pénies inexpliquées ont été rapportées lors de

l’association du kétotifène avec la metformine. D’autres antihistaminiques

H1 tels que la cétirizine, la loratadine, ne semblent

pas impliqués.


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◾ Médicaments qui exposent à une hypo vitaminose

B12

La metformine expose à des hypo vitaminoses B12, source d’anémie

mégaloblastique voire de neuro pathie. Ce risque s’ajoute à

celui d’autres médicaments tels que les in hibiteurs de la pompe à

protons, surtout quand d’autres facteurs de risques sont déjà présents

tels qu’une alimentation végétalienne excluant les protéines

animales, y compris les œufs ou les laitages, ou une gastrectomie.

◾ Inhibiteurs des transporteurs de cations (OCT) :

surdose de metformine

La metformine est éliminée via les transporteurs de cations organiques

(OCT). Les in hibiteurs des OCT freinent son élimination et

augmentent ses effets dose-dépendants.









palbociclib ;







;

− etc.

◾ Et aussi

• Topiramate : augmentation des concentrations plasmatiques

de metformine


metformine.



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Substances - méthotrexate

méthotrexate



Le méthotrexate est un cyto toxique de base en cancérologie, du

groupe des anti métabolites anti foliques. C’est un antagoniste de

l’acide folique.

À dose faible, en prise hebdomadaire (et non quotidienne), le

méthotrexate est un immuno dépresseur utilisé dans diverses

maladies auto-immunes.

◾ Éléments du métabo lisme du méthotrexate

Une faible part du méthotrexate est métabolisée par hydroxylation.

Cette fraction augmente lorsque la dose administrée

augmente.

L’élimination du méthotrexate est surtout urinaire, après filtration

glomérulaire et par excrétion tubulaire. Ceci expose à une accumulation

en cas d’insuffisance rénale. Sa demi-vie d’élimination

plasmatique varie d’environ 3 heures à 15 heures selon la dose

et la voie d’administration.

Le méthotrexate est bien plus soluble dans les urines alcalines

qu’acides.

◾ Profil d’effets indésirables du méthotrexate

Le profil d’effets indésirables du méthotrexate à posologie immunodépressive


• stomatites ulcéreuses, nausées et douleurs abdominales (ulcérations

buccales et dia rrhées sont des signes de surdose), ulcérations

digestives,perforations intestinales ;

• atteintes hémato logiques : agranulocyto ses, thrombo pénies,

anémies ;

• atteintes hépatiques aiguës à forte dose ou chroniques à dose

plus faible et au long cours, avec cirrhose et fibrose hépatique ;

• diminutions de la résistance aux infections ;

• etc.

Et aussi :

• insuffisances rénales, nécroses tubulaires ;


• atteintes cutanées : acnés, ecchymoses, ulcérations, troubles

de la cicatrisation ;


• alopécies ;

• irritations oculaires ;

• convulsions ;

• et aussi : anémies mégaloblastiques, ostéoporoses, diabètes,

arthralgies, nécroses des tissus mous et osseuses, anaphylaxies ;

• etc.

Le méthotrexate est tératogène. Le méthotrexate, même à faibles

doses, expose à une augmentation de malformations de l’enfant

à naître.

La surdose de méthotrexate a des conséquences cliniques graves

voire mortelles. Les sym ptômes sont des ulcérations buccales,

des atteintes hémato poïétiques, des atteintes hépatiques, des

insuffisances rénales, des troubles digestifs, cutanéomuqueux

et pulmonaires.

L’acide folique s’oppose à la toxicité immédiate du méthotrexate

sur la moelle osseuse et constitue l’antidote en cas de surdose.

Une cause fréquente de surdose est la prise quotidienne de la

dose prévue pour une prise par semaine.

À posologie cyto toxique utilisée en cancérologie, le méthotrexate

expose aux effets indésirables généraux des cyto toxiques.












digestives ;

• alopécies ;











(généralités)”

• etc.


(généralités)”


Le méthotrexate est un cyto toxique et il partage certaines interactions

avec les autres cyto toxiques.

• Antivitamine K

Des observations d’augmentation de l’INR chez des patients sous

anti vitamine K ont été rapportées lors de diverses chimiothéra pies

anti cancéreuses cyto toxiques. Le mécanisme n’est pas connu.

MESURE À PRENDRE. Pour les patients traités par cytotoxique

et pour lesquels une anti coagulation est justifiée,

mieux vaut choisir une héparine plutôt qu’un antivitamine

K. Si un anti vitamine K est néanmoins choisi, toute

modification des conditions cliniques (maladie intercurrente,

introduction ou arrêt d’un médicament, changement de régime

alimentaire) chez un patient traité par anti vitamine K justifie une

surveillance rapprochée de l’INR.

• Phénytoïne et fosphénytoïne : effets de la phénytoïne

diminués

Un risque de convulsions par diminution des concentrations

plasmatiques de la phénytoïne est décrit avec le méthotrexate.

Un mécanisme plausible est une diminution de l’absorption intestinale

de la phénytoïne liée à l’effet des anti tumoraux cyto toxiques,

dont le méthotrexate, sur la muqueuse intestinale.



pour prévenir l’effet convulsivant des anti tumoraux.

En cas de traitement anti épileptique antérieur à la

chimiothéra pie, il paraît plus prudent d’informer le patient du

risque de moindre efficacité de la phénytoïne et d’ajouter éventuellement




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• Vaccin vivant atténué : à éviter

Les cyto toxiques causent une immuno dépression et exposent à

des maladies infectieuses invasives lors d’une vaccination avec

un vaccin vivant atténué. Par ce même mécanisme d’immunodépression,

les cyto toxiques sont susceptibles de réduire la réponse

immunitaire aux vaccins quels qu’ils soient.


à éviter en cas de traitement par le méthotrexate.


Le méthotrexate a un effet immuno dépresseur.







notamment des lymphomes. Le risque de cancer de la peau augmente

lors de l’association d’autres facteurs de risque tels que la



:



pomalidomide ;




















le védolizumab ;


: le bélimumab ;




;




− etc.


intense :








− etc.




médicamenteuses”


Le méthotrexate est un cyto toxique qui expose à des agranulocytoses.

Une addition d’effets indésirables hémato logiques n’est pas

exclue en cas d’association avec un autre médicament susceptible

d’exposer à des troubles hémato logiques à type de cyto pénie.

◾ Insuffisance rénale : surdose de méthotrexate

Les médicaments qui diminuent l’élimination rénale du méthotrexate

augmentent ses effets indésirables, pour la plupart dose-dépendants,

et le risque de surdose grave, les conséquences étant

d’abord une atteinte hémato logique.

• Diurétique, AINS, salicylés, IEC, sartans et pour

mémoire aliskirène : surdose de méthotrexate




















MESURE À PRENDRE. Compte tenu du risque, mieux vaut

éviter d’associer le méthotrexate avec un AINS. Si cette

association est choisie cependant, informer le patient des

signes de surdose (ulcérations buccales, dia rrhées) et assurer une

surveillance clinique et biologique.


rénale organique

Le méthotrexate est néphrotoxique. L’association avec un autre

médicament néphrotoxique majore le risque.




















l’oxaliplatine ;







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− etc.









secondaires







◾ Des médicaments diminuent l’excrétion tubulaire

rénale du méthotrexate : accumulation de

méthotrexate

Le méthotrexate subit une excrétion tubulaire. C’est un substrat

des transporteurs d’anions organiques (OAT). Son association

avec un in hibiteur de transporteurs d’anions organiques expose

à une augmentation de ses concentrations plasmatiques et ses


• Probénécide

Le probénécide expose à une surdose de méthotrexate. Le mécanisme

évoqué est une in hibition de l’excrétion tubulaire rénale

du méthotrexate.

MESURE À PRENDRE. L’augmentation de la concentration

de méthotrexate sous l’effet du probénécide est forte : ne

pas associer le méthotrexate avec le probénécide.

• Pénicillines

De nombreuses pénicillines diminuent la clairance rénale du

méthotrexate avec risque de surdose de méthotrexate.

MESURE À PRENDRE. Compte tenu du risque de surdose

de méthotrexate, mieux vaut choisir un anti biotique autre

qu’une pénicilline.

• Ciprofloxacine

La ciprofloxacine diminue l’excrétion tubulaire rénale du

méthotrexate avec un risque de surdose de méthotrexate. Ce

risque existe probablement avec d’autres quinolones mais on

manque de données.

MESURE À PRENDRE. Compte tenu du risque, mieux vaut

choisir un autre anti biotique que la ciprofloxacine.

• Oméprazole : accumulation de méthotrexate

L’oméprazole augmente les concentrations plasmatiques de

méthotrexate. Le mécanisme évoqué est une compétition au

niveau de l’élimination rénale.

Les données sont moins étayées pour les autres in hibiteurs de

la pompe à protons, mais il est prudent de considérer que cette

inter action s’étend à l’ensemble de la classe.

• Sulfamides

De nombreux sulfamides diminuent la clairance rénale du

méthotrexate avec risque de surdose.

• Et aussi

D’autres inter actions par ce mécanisme sont à envisager.







+ valsartan ;






: le cobicistat ;


velpatasvir ;


;



;


;

− etc.


◾ Médicaments alcalinisants urinaires :

méthotrexate éliminé plus vite

Le méthotrexate est bien plus soluble dans les liquides alcalins

qu’acides. Les alcalinisants urinaires tels que le bicarbonate, l’acétazolamide

ou le topiramate, sont utilisés chez les patients qui ont

reçu de fortes doses de méthotrexate pour éviter la précipitation

de méthotrexate dans les tubules rénaux.

Les alcalinisants urinaires augmentent l’élimination urinaire du

méthotrexate qui est présent sous forme ionisée, moins bien

réabsorbée dans le tubule rénal quand les urines sont alcalines.


:





− etc.

◾ Médicaments acidifiants urinaires : accumulation

de méthotrexate

Le méthotrexate est nettement moins soluble dans les liquides

acides que dans les liquides alcalins. Les acidifiants urinaires

diminuent l’élimination urinaire du méthotrexate et exposent à

des surdoses de méthotrexate.

◾ Addition d’effets anti foliques

Le méthotrexate a un effet anti folique. L’association avec un autre












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− etc.


méthotrexate avec un autre médicament anti folique.


Le méthotrexate est photosensibilisant. L’association avec un autre












;







notamment ;

− etc.

◾ Médicaments par voie orale : moins absorbés

Du fait de ses effets sur la muqueuse digestive, le méthotrexate

à forte dose, comme tous les cyto toxiques, modifie l’absorption

de médicaments pris par voie orale. C’est le cas par exemple de

la digoxine en comprimé dont la biodisponibilité diminue.


Le méthotrexate expose à des convulsions.


Fiche E12a













brusque.





◾ Acitrétine, étrétinate : hépato toxicité

L’association de méthotrexate avec l’étrétinate (un rétinoïde) ou

l’acitrétine (un métabolite de l’étrétinate) expose à une augmentation

du risque des effets indésirables hépatiques du méthotrexate.

Le mécanisme évoqué est une augmentation des concentrations

plasmatiques de méthotrexate.


éviter l’association de méthotrexate avec l’acitrétine.

◾ Théophyllinémie augmentée

Le méthotrexate augmente les concentrations plasmatiques de

théophylline.

◾ Cisplatine : accumulation de méthotrexate

Les patients qui ont reçu précédemment du cisplatine sont exposés

à une augmentation des risques d’effets indésirables lors d’un

traitement par le méthotrexate. Chez ces patients, la clairance du

méthotrexate est diminuée et son accumulation augmente ses


MESURE À PRENDRE. Quand il est justifié d’utiliser le

méthotrexate chez un patient, qui a été précédemment

traité par du cisplatine, mieux vaut surveiller le patient à

la recherche d’effets indésirables et mesurer les concentrations

plasmatiques de méthotrexate.


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Le méthotrexate est un immuno dépresseur et expose aux infections

que les anti -infectieux combattent.



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Substances - méthylnaltrexone ou naloxégol

méthylnaltrexone ou naloxégol 2018



La méthylnaltrexone et le naloxégol sont des antagonistes des

récepteurs aux opioïdes.

La méthylnaltrexone est un ammonium quaternaire conçu pour

ne pas passer la barrière hémato encéphalique. Elle est utilisée

par voie sous-cutanée.

Le naloxégol est un dérivé pégylé de la naloxone, utilisé par voie

orale. La pégylation vise à réduire le passage de la molécule au

niveau du cerveau en augmentant sa taille.

Ces antagonistes des opioïdes sont utilisés chez des patients constipés

du fait d’un traitement par opioïdes et ayant eu une réponse

inadéquate aux laxatifs. Leur faible passage hémato encéphalique

limite les syndromes de sevrage aux opioïdes et les résurgences

de douleurs, sans les éviter totalement.

◾ Éléments du métabo lisme de la méthylnaltrexone

ou du naloxégol

Après injection sous cutanée, la méthylnaltrexone est rapidement

absorbée. Elle est surtout éliminée par voie rénale

sous forme inchangée. Une insuffisance rénale expose à une

surdose. Elle est un in hibiteur modeste de l’iso enzyme CYP 2D6

du cyto chrome P450. Sa demi-vie d’élimination plasmatique est


Le naloxégol est principalement métabolisé par l’iso enzyme

CYP 3A4 du cyto chrome P450. Il est un substrat de la glycoprotéine

P. Sa demi-vie d’élimination plasmatique est de l’ordre

de 6 heures à 11 heures.

◾ Profil d’effets indésirables de la méthylnaltrexone

et du naloxégol

Le profil d’effets indésirables de la méthylnaltrexone ou du

naloxégol est principalement constitué de :

• troubles digestifs : douleurs abdominales, flatulences, dia rrhées,

nausées, perforations digestives ;


• sym ptômes de sevrage des opioïdes le plus souvent de faible

intensité : frissons, tremblements, bouffées de chaleur, palpitations,

humeurs dysphoriques, nausées ou vomissements,

douleurs musculaires, larmoiements, rhinorrhées, dilatations

pupillaires, piloérections, hyper sudations, dia rrhées, bâillements,

fièvres, insomnies ;

• réactions au site d’injection pour la méthylnaltrexone ;

• etc.

◾ Opioïdes : antagonisme d’effets

La méthylnaltrexone et le naloxégol diminuent l’effet antalgique

des opioïdes. Des sym ptômes évoquant une moindre efficacité des

antalgiques opioïdes et des syndromes de sevrage aux opioïdes

ont été rapportés.


• Inhibiteurs de l’iso enzyme CYP 3A4 : effets du

naloxégol augmentés

Le naloxégol est métabolisé par l’iso enzyme CYP 3A4 du cytochrome


du cyto chrome P450 diminuent le métabo lisme du naloxégol et

exposent à une accumulation et à une augmentation des effets

dose-dépendants.



• Inhibiteurs de la glyco protéine P : effets du naloxégol

augmentés

Le naloxégol est un substrat de la glyco protéine P. Les médicaments

qui in hibent la glyco protéine P diminuent le métabo lisme du

naloxégol et exposent à une accumulation et à une augmentation




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plasmatiques de méthylnaltrexone


La méthylnaltrexone est surtout éliminée par voie rénale sous

forme inchangée. Une diminution de la fonction rénale entraîne

une accumulation de la méthylnaltrexone et une augmentation

de ses effets indésirables dose-dépendants.









rénale organique.



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Substances - mexilétine

mexilétine

La mexilétine a été proposée dans des troubles du ry thme ventriculaire.

Elle est proche de la lidocaïne, et selon des propriétés

étudiées in vitro, on situe la mexilétine dans la classe I des antiary

thmiques.

Elle n’est plus utilisée comme anti ary thmique mais seulement

dans les syndromes myo toniques.

Elle expose notamment aux risques généraux des anti ary thmiques.

◾ Éléments du métabo lisme de la mexilétine

La mexilétine est métabolisée par les iso enzymes CYP 2D6,

CYP 1A2 et CYP 3A4 du cyto chrome P450. Son élimination

urinaire dépendante du pH se fait principalement sous forme de

métabolites.

Sa demi-vie d’élimination plasmatique est d’environ 10 heures, elle

est augmentée en cas d’insuffisance hépatique ou d’insuffisance

rénale sévères.

◾ Profil d’effets indésirables de la mexilétine

Le profil d’effets indésirables de la mexilétine est principalement

constitué de :

• troubles digestifs : nausées, vomissements, constipations,

dia rrhées ;

• troubles neuro psychiques : tremblements, confusions, sensations

vertigineuses, acouphènes, troubles visuels, troubles du

sommeil, troubles du langage, convulsions ;


• bradycardies, troubles du ry thme cardiaque dont des fibrillations

auriculaires, blocs de branche, blocs auriculoventriculaires ;


• éruptions cutanées, syndromes de Stevens-Johnson ;

• atteintes hépatiques, thrombo pénies, fibroses pulmonaires ;

• etc.



:







Pour les inter actions liées aux insuffisances cardiaques induites





de mexilétine

• Inhibiteurs enzymatiques : effets de la mexilétine

augmentés

Compte tenu du métabo lisme hépatique par diverses iso enzymes

du cyto chrome P450, des inter actions d’ordre pharmacocinétique

sont probables mais non décrites en clinique.

• Des médicaments diminuent l’élimination rénale de

la mexilétine



stéroïdiens (AINS), les diurétiques, les in hibiteurs de l’enzyme

de conversion (IEC), les sartans ou pour mémoire l’aliskirène, ou

organiques, exposent à une surdose de mexilétine.


◾ Diminution de la concentration plasmatique de la

mexilétine

• Mexilétine : sensible aux inducteurs enzymatiques


de la mexilétine et diminuent ses effets. À l’inverse, l’arrêt





une éventuelle diminution de l’efficacité de la mexilétine.

L’arrêt de l’inducteur enzymatique expose à une surdose de mexilétine.

En cas d’association déjà existante, mieux vaut ne pas


la dose de la mexilétine en surveillant l’apparition d’une

éventuelle surdose. L’induction enzymatique peut mettre 2



est arrêté.

• Opioïdes, atropiniques : effets de la mexilétine

diminués

L’absorption digestive de la mexilétine est retardée sous l’effet

des opioïdes et des atropiniques.

• Acidifiants urinaires : effets de la mexilétine

diminués

L’élimination urinaire de la mexilétine augmente lorsque les urines

sont acides.

◾ Augmentation des effets de la théophylline et de

la caféine

La mexilétine augmente les concentrations plasmatiques de la

théophylline et de la caféine.


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• Alcalinisants urinaires, topiramate, acétazolamide :

effets de la mexilétine augmentés

Les médicaments qui augmentent le pH urinaire tels que le bicarbonate

de sodium, certains anti acides et les in hibiteurs de l’anhydrase

carbonique (l’acétazolamide, le topiramate) augmentent

les concentrations plasmatiques de la mexilétine.



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Substances - miansérine ou mirtazapine

miansérine ou mirtazapine



La miansérine et la mirtazapine sont chimiquement proches. Leurs

mécanismes d’action sont mal connus, probablement davantage

bloqueurs de récepteurs qu’in hibiteurs de la recapture de monoamines.

Elles sont particulièrement sédatives.

Elles ont des activités noradrénergiques et sérotoninergiques. Des

effets anti histaminiques H1 puissants sont à l’origine de l’effet

sédatif. Elles sont peu atropiniques.

Elles ont des effets alpha bloquants.

◾ Éléments du métabo lisme de la miansérine et de

la mirtazapine

La miansérine est métabolisée mais ses inter actions d’ordre

pharmacocinétique n’ont pas été largement étudiées. Elle

est sensible aux inducteurs enzymatiques. Elle est principalement

éliminée dans les urines sous forme métabolisée. La demi-vie

d’élimination plasmatique de la miansérine est d’environ 17 heures.

La mirtazapine est métabolisée par divers systèmes enzymatiques

dont celui du cyto chrome P450 et particulièrement les iso enzymes

CYP 3A4, CYP 2D6 et CYP 1A2, ce qui suggère des inter actions

d’ordre pharmacocinétique, qui restent mal connues. Un des

métabolites est pharmacologiquement actif. L’élimination est

principalement rénale. La demi-vie d’élimination plasmatique de

la mirtazapine est d’environ 20 heures à 40 heures.

◾ Profil d’effets indésirables de la miansérine et de

la mirtazapine

Le profil d’effets indésirables de la miansérine et de la mirtazapine


• somnolences ;


• arthralgies, myalgies, et pour la mirtazapine des rhabdomyolyses

;

• convulsions ;

• rares agranulocyto ses ;

• bradycardies, hypo tensions artérielles, fibrillations auriculaires,

allongements de l’intervalle QT de l’électrocardio gramme et


• etc.

Et aussi :

• gynéco masties, galactorrhées ;



• syndromes des jambes sans repos ;


• etc.

La miansérine et la mirtazapine ont peu ou pas d’effet atropinique.




convulsion”





de l’électrocardio gramme et de torsades de pointe






• Addition de risques de syndrome des jambes sans

repos

+ Lire la fiche E12g “Syndromes des jambes sans repos

médicamenteux”



de la mirtazapine

L’association de la mirtazapine avec un in hibiteur de l’iso enzyme

CYP 3A4 du cyto chrome P450 expose à une augmentation des

concentrations plasmatiques de la mirtazapine et de ses effets

dose-dépendants.



• Inhibiteurs de l’iso enzyme CYP 2D6 : effets augmentés

de la mirtazapine


CYP 2D6 du cyto chrome P450 expose à une augmentation des


dose-dépendants.




de la mirtazapine


CYP 1A2 du cyto chrome P450 expose à une augmentation des


dose-dépendants.



• Inducteurs enzymatiques : effets diminués de la

miansérine et de la mirtazapine

La miansérine et la mirtazapine sont sensibles aux inducteurs

enzymatiques qui exposent à une diminution de leurs effets avec,

à l’inverse, surdoses à l’arrêt de l’inducteur.



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Substances - millepertuis

millepertuis



Le millepertuis est une plante utilisée dans les dépressions peu

sévères.

Il expose à des inter actions aux conséquences cliniques importantes.

◾ Éléments du métabo lisme du millepertuis

Certains composants du millepertuis ont un effet inducteur

enzymatique et accélèrent le métabo lisme de nombreux

médicaments métabolisés par le système enzymatique du cytochrome

P450.

◾ Profil d’effets indésirables du millepertuis

Le profil d’effets indésirables du millepertuis est principalement

constitué de :

• rares syndromes sérotoninergiques ;


• etc.

◾ Le millepertuis est inducteur enzymatique

• Diminution de l’efficacité du médicament associé

Les médicaments métabolisés, notamment par les enzymes du

cyto chrome P450, sont sensibles à l’effet inducteur du millepertuis,

qui accélère leur élimination.

Les inducteurs enzymatiques tels que le millepertuis peuvent

ainsi diminuer l’efficacité de médicaments comme des immunodépresseurs

avec risque de rejet de greffe, les contraceptifs hormonaux

avec risque de grossesse, les anti vitamine K avec risque

de thrombo se, les in hibiteurs de la protéase du HIV, des in hibiteurs

calciques, des corti coïdes, la méthadone, des anti épileptiques, la

théophylline, etc.




notamment ;

− etc.

◾ Et aussi




• Diminution de la digoxinémie par le millepertuis



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• Surdose à l’arrêt de l’inducteur

À l’inverse, lors de l’arrêt de l’inducteur, des signes de surdose

surviennent parfois, l’élimination du médicament associé étant

soudain ralentie.


Le millepertuis expose à des photosensibilisations. L’association












;







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Substances - milnacipran

milnacipran


+ Voir aussi “venlafaxine” (sub stances)



Le milnacipran est un anti dépresseur in hibiteur de la recapture

de la sérotonine et de la nor adrénaline, comme la venlafaxine et

la duloxétine.

◾ Éléments du métabo lisme du milnacipran

Le milnacipran est principalement glucurono conjugué.

L’élimination se fait surtout par voie rénale avec une excrétion

tubulaire de milnacipran inchangé. Sa demi-vie plasmatique

est d’environ 8 heures. L’insuffisance rénale expose à une surdose.

◾ Profil d’effets indésirables du milnacipran

Le profil d’effets indésirables du milnacipran est principalement

constitué des effets indésirables de la venlafaxine,

avec des effets indésirables urinaires plus fréquents.



• Sympathomimétiques alpha et bêta (adrénaline, noradrénaline,

dopamine)

Le milnacipran a un effet in hibiteur de la recapture de la noradrénaline.

De ce fait un risque d’interaction médicamenteuse

existe en association avec un sympatho mimétique alpha et bêta

(adrénaline, nor adrénaline et dopamine).

Le risque est celui d’une hyper tension paroxystique avec possibilité

de troubles du ry thme cardiaque (in hibition de l’entrée de l’amine

dans la fibre sympathique).


MESURE À PRENDRE. L’adrénaline est le traitement de

base des chocs anaphylactiques y compris chez les patients

déprimés traités par anti dépresseurs. Par voie gingivale,

pour des soins dentaires, aux doses utilisées couramment, aucune

observation d’effet indésirable n’a été décrite en association avec

un anti dépresseur.


Le milnacipran est éliminé par voie rénale. Une diminution de la

fonction rénale entraîne son accumulation et une augmentation










rénale organique.


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• Clonidine, moxonidine : antagonisme avec le

milnacipran

Avec le milnacipran, une in hibition de l’effet hypo tenseur de la

clonidine et la moxonidine est à envisager du fait d’un antagonisme

au niveau des récepteurs adrénergiques.

• Digoxine : effets potentialisés par le milnacipran

Le milnacipran expose à une potentialisation des effets hémodynamiques

de la digoxine.






• Entacapone et tolcapone : risque de crise

hyper tensive




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Substances - miltéfosine cutanée

miltéfosine cutanée



La miltéfosine est un cyto toxique utilisé en application cutanée.

Ses principaux effets indésirables sont locaux au niveau du site

d’application.

Aucune inter action n’est connue.

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Substances - mirabégron

mirabégron



Le mirabégron est un agoniste des récepteurs bêta -3 adrénergiques.

◾ Éléments du métabo lisme du mirabégron

Le mirabégron est métabolisé par de multiples voies dont

les iso enzymes CYP 3A4 et CYP 2D6 du cyto chrome P 450,

la butylcholinestérase, probablement l’alcool déshydro génase et

une glucurono conjugaison (UGT).

Le mirabégron est un in hibiteur de l’iso enzyme CYP 2D6 du cytochrome

P450, et un in hibiteur faible de la glyco protéine P.

Le mirabégron est éliminé pour environ un quart sous forme

inchangée par voie rénale.

Le mirabégron a une demi-vie d’élimination plasmatique d’environ

50 heures.

◾ Profil d’effets indésirables du mirabégron

Le profil d’effets indésirables du mirabégron est principalement

constitué de :

• effets bêta -adrénergiques, tels que tachycardies, fibrillations

auriculaires, hyper tensions artérielles, crises hyper tensives ;



• rétentions urinaires, infections urinaires, lithiases urinaires ;


• etc.

◾ Médicaments néphrotoxiques

Le mirabégron est éliminé pour environ un quart dans les urines

sous forme inchangée. Une insuffisance rénale expose à une

surdose de mirabégron. Son association avec un médicament

néphrotoxique expose à ce risque.









rénale organique.


CYP 2D6 du cyto chrome P450 : accumulation par

le mirabégron

Le mirabégron est un in hibiteur de l’iso enzyme CYP 2D6 du cytochrome

P450, ce qui fait prévoir une accumulation des médicaments

métabolisés par cette iso enzyme, avec une augmentation de leurs

effets dose-dépendants, particulièrement pour les médicaments

à marge théra peutique étroite.



◾ Médicaments substrats de la glyco protéine P :

accumulation par le mirabégron

Le mirabégron est un in hibiteur de la glyco protéine P, ce qui fait

prévoir une accumulation des médicaments substrats de la glycoprotéine

P avec une augmentation de leurs effets dose-dépendants.


◾ Inhibiteurs de l’iso enzyme CYP 3A4 du cytochrome

P450 : surdose de mirabégron

Le mirabégron est un substrat de l’iso enzyme CYP 3A4 du cytochrome

P450, ce qui fait prévoir une accumulation quand il est

associé avec un in hibiteur de cette iso enzyme.



principalement :








l’isavuconazole ;











l’idélalisib ;





le fosaprépitant ;





− etc.

◾ Digoxine : surdose de digoxine

Le mirabégron augmente la biodisponibilité de la digoxine d’environ

25 %.


Le mirabégron expose à des hyper tensions artérielles. L’association



artérielle”


l’intervalle QT

Le mirabégron expose à des allongements de l’intervalle QT. L’association



◾ Addition de risques de rétention urinaire

Le mirabégron expose à des rétentions urinaires. L’association





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Substances - mirabégron

◾ Addition de risques d’infection urinaire

Le mirabégron expose à des infections urinaires. L’association avec


+ Lire la section “Des médicaments exposent à des cystites non

infectieuses ou à des infections urinaires”

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Substances - mitoxantrone

mitoxantrone


+ Voir aussi “doxorubicine” (sub stances)





structurellement proche de la doxorubicine. Leurs profils d’effets

indésirables et d’interactions sont voisins.

Elle est utilisée par voie intra veineuse.


La mitoxantrone expose à des leucémies secondaires probablement

davantage que les anthracyclines.

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Substances - montélukast

montélukast



Le montélukast est un anti leucotriène.

◾ Éléments du métabo lisme du montélukast

Le montélukast est métabolisé par les iso enzymes CYP 3A4,

CYP 2A6 et CYP 2C9 du cyto chrome P450, puis éliminé dans

les fèces.






◾ Profil d’effets indésirables du montélukast

Le profil d’effets indésirables du montélukast est principalement

constitué de :

• œdèmes ;

• céphalées, agitations, nervosités, agressivités, tremblements,

cauchemars, sensations vertigineuses, troubles de l’humeur et

du comportement, dépressions, suicides ;

• allergies : anaphylaxies, angiœdèmes, urticaires ;

• douleurs thoraciques ;


• sécheresses buccales ;

• infections des voies respiratoires chez les patients âgés ;


• rares hépatites, atteintes hémato logiques et des infiltrats pulmonaires

avec éosinophilie et cardio myo pathie (syndromes

de Churg-Strauss) ;

• etc.

Au cours du premier trimestre de grossesse, il existe un faible

doute sur des anomalies des membres et des extrémités. Aux

deuxième et troisième trimestres de la grossesse, des prématurités,

des petits poids de naissance et des détresses fœtales ont paru

plus fréquentes chez les enfants exposés in utero.

◾ Interactions mal connues

Le métabo lisme important du montélukast fait prévoir des interactions

médicamenteuses d’ordre pharmacocinétique nombreuses,

mais elles ne sont pas bien explorées.

• Inducteurs enzymatiques


montélukast et diminuent ses effets. L’arrêt de l’inducteur enzymatique




De nombreux médicaments exposent à des dépressions.



• Prednisone : rétention hydro sodée

Une observation d’œdème lors d’une association du montélukast

avec la prednisone a fait évoquer une addition de risques de

rétention d’eau et de sodium.

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Substances - muromonab-CD3

muromonab-CD3



Pour mémoire, le muromonab-CD3 est un anti corps monoclonal

contre l’antigène CD3 des lymphocytes T, qui est essentiel pour

la reconnaissance anti génique et la réponse.

◾ Éléments du métabo lisme du muromonab-CD3

La formation d’anticorps anti muromonab-CD3 rend moins

efficaces les utilisations ultérieures du muromonab-CD3.

◾ Profil d’effets indésirables du muromonab-CD3

Le profil d’effets indésirables du muromonab-CD3 est principalement

constitué de :

• syndromes de libération aiguë des cyto kines avec fièvres, frissons,

troubles digestifs, myalgies, tremblements, dyspnées,

œdèmes pulmonaires, collapsus, insuffisances rénales aiguës,

troubles cardiaques ;

• encéphalo pathies, œdèmes cérébraux, méningites aseptiques ;

• convulsions ;

• accidents thrombo emboliques veineux ;

• atteintes auditives le plus souvent réversibles ;

• hyper sensibilités qui sont parfois difficiles à différencier des

syndromes de libération aiguë des cyto kines ;

• ainsi que des effets indésirables communs aux immunodépresseurs

: infections et cancers ;

• etc.

◾ Médicaments qui abaissent le seuil de convulsion

Pour mémoire le muromonab-CD3 abaisse le seuil de convulsion.


médicamenteuses”

◾ Addition de risques thrombo emboliques

Pour mémoire le muromonab-CD3 expose à des accidents thromboemboliques

veineux. L’association avec un autre médicament




principalement :



















le pomalidomide ;







l’anémie ;




− etc.


Pour mémoire le muromonab-CD3 expose à des atteintes auditives.


majore le risque.







l’artéméther ;







la terbinafine ;











fortes doses ;







− etc.







lymphome.


:



pomalidomide ;









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Substances - muromonab-CD3














le védolizumab ;


: le bélimumab ;




;




− etc.


intense :








− etc.




médicamenteuses”



immunitaire.


− etc.


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extérieurs.













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Substances - naltrexone ou nalméfène

naltrexone ou nalméfène





La naltrexone et le nalméfène sont des antagonistes morphiniques.

◾ Éléments du métabo lisme de la naltrexone et du

nalméfène

La naltrexone est absorbée, puis métabolisée par le foie, en

un métabolite, le 6-ß-naltrexol qui possède une faible activité

antagoniste des récepteurs morphiniques. La demi-vie d’élimination

plasmatique de la naltrexone est d’environ 4 à 13 heures.

La naltrexone et son métabolite sont éliminés presque exclusivement

par voie rénale.

Le nalméfène est glucurono conjugué par l’enzyme UGT2B7 en

un métabolite inactif. La demi-vie d’élimination plasmatique du

nalméfène administré par voie orale est d’environ 12 heures. Le

nalméfène et ses métabolites sont éliminés par le rein.

◾ Profil d’effets indésirables de la naltrexone et du

nalméfène

Le profil d’effets indésirables de la naltrexone est principalement

constitué de :

• troubles digestifs : pertes d’appétit, douleurs abdominales,

dia rrhées, nausées, vomissements ;

• douleurs dentaires ;

• troubles neuro psychiques : somnolences, troubles du sommeil,

sensations vertigineuses, céphalées, anxiétés, dépressions,

idées suicidaires, hallucinations ;

• infections : respiratoires, urinaires, gastro-intestinales ;

• pneumo pathies à éosinophiles ;

• troubles ORL : congestions nasales, épistaxis, éternuements,

enrouements, toux, myo sis, acouphènes ;


• réactions d’hyper sensibilité avec urticaires, dyspnées, angiœdèmes,

chocs anaphylactiques ;


• rétentions urinaires, douleurs mictionnelles ;

• troubles de l’éjaculation et insuffisances de la fonction érectile ;

• etc.

Le profil d’effets indésirables du nalméfène est principalement

constitué de :

• troubles digestifs : pertes d’appétit, nausées, vomissements,

sécheresses buccales ;

• troubles neuro psychiques : somnolences, insomnies, sensations

vertigineuses, céphalées, confusions, hallucinations ;

• tachycardies, palpitations ;

• douleurs et contractures musculaires ;

• hyper hidroses ;

• etc.

La naltrexone n’est pas tératogène chez l’Animal. Il existe peu

de données chez les femmes. Les conséquences sur les enfants

à naître de l’in hibition de l’effet des opioïdes endo gènes ne sont

pas connues.

◾ Médicaments néphrotoxiques : effets de la

naltrexone et du nalméfène augmentés

La naltrexone et le nalméfène sont principalement éliminés par

le rein. Une diminution de la fonction rénale produit une accumulation

de la naltrexone et du nalméfène et une augmentation










rénale organique.

◾ Antagonisme d’effets des opioïdes

La naltrexone et le nalméfène sont des antagonistes des récepteurs

opioïdes. Chez les patients douloureux traités par un antalgique

opioïde, la naltrexone et le nalméfène provoquent une réapparition

de la douleur et chez les patients toxicomanes sub stitués, ils sont

à l’origine de syndromes de sevrage.

Les agonistes purs sont l’alfentanil, la codéine, le dextropropoxyphène,

la dihydro codéine, le fentanyl, l’hydro morphone, la

méthadone, la morphine, l’oxycodone, la péthidine, le rémifentanil,

le sufentanil, le tramadol.

Les agonistes-antagonistes des récepteurs aux opioïdes sont la

buprénorphine, la nalbuphine, la pentazocine.

MESURE À PRENDRE. Chez les patients qui sont dépendants

aux opioïdes, mieux vaut écarter la naltrexone et le

nalméfène pour le maintien de l’abstinence alcoolique, y

compris quand ils sont en cours de sevrage aux opioïdes. Chez

les patients douloureux traités par opioïde, la naltrexone et le

nalméfène sont à écarter, d’autres options existent. Une augmentation

des doses d’opioïde expose à des dépressions respiratoires.

En cas de chirurgie nécessitant une analgésie par opioïde, arrêter

le traitement par naltrexone ou nalméfène quelques jours avant.



La naltrexone est hépato toxique.


ce risque.


MESURE À PRENDRE. Mieux vaut éviter d’utiliser la naltrexone

dans le maintien de l’abstinence chez les patients

insuffisants hépatiques ou atteints d’hépatites aiguës.

D’autres options existent.


La naltrexone et le nalméfène ont des effets sédatifs. L’association


L’altération de la vigilance rend dangereuses certaines activités,

dont l’utilisation de machines et véhicules.




;




la buspirone ;




doxépine, la maprotiline, la miansérine, la mirtazapine, la trimi-



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Substances - naltrexone ou nalméfène

pramine, mais aussi les in hibiteurs dits sélectifs de la recapture

de la sérotonine ;







− etc.




• Addition de dépressions et d’idées suicidaires

La naltrexone expose à des dépressions. L’association de la naltrexone




La naltrexone abaisse le seuil de convulsion. L’association de naltrexone



médicamenteuses”


La naltrexone expose à des effets indésirables musculaires. L’association








• Rhabdomyo lyses



principalement :







;







− etc.




théophylline, etc.



• Myopathies


:














− etc.

• Crampes






− des laxatifs ;


− etc.


muscle :


− etc.














− etc.


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Substances - natalizumab

natalizumab 2018



Le natalizumab, par voie intra veineuse, est un immuno dépresseur,

un anti corps monoclonal anti -intégrine alpha -4, qui in hibe la

migration des leucocytes dans les tissus et réduit l’inflammation.

◾ Éléments du métabo lisme du natalizumab

Le natalizumab est une protéine. Il est métabolisé comme



d’ordre pharmacocinétique. Sa demi-vie d’élimination plasmatique

est d’environ 16 jours.

◾ Profil des effets indésirables du natalizumab

Le profil d’effets indésirables du natalizumab est principalement

constitué de :













lymphomes ;



• etc.

L’effet immuno dépresseur du natalizumab est particulièrement

marqué avec des infections, en particulier des infections opportunistes

dont des leucoencéphalo pathies multifocales progressives.

Et aussi :

• atteintes hépatiques parfois graves ;


• nécroses rétiniennes ;







exposent à des :













• etc.




lymphome.


:



pomalidomide ;




















le védolizumab ;


: le bélimumab ;




;




− etc.


intense :








− etc.




médicamenteuses”



immunitaire.









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Substances - natalizumab







extérieurs.












− etc.

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Substances - necitumumab

necitumumab 2018



Le necitumumab est un anti corps monoclonal dirigé contre un

récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR). Il est


◾ Éléments du métabo lisme du necitumumab

Le necitumumab est une protéine. Il est métabolisé comme




Sa demi-vie d’élimination plasmatique est d’environ 14 jours.

◾ Profil d’effets indésirables du necitumumab

Le profil d’effets indésirables du necitumumab est principalement

constitué de :












• mucites ;



• etc.

Et aussi :

• troubles thrombo emboliques veineux et artériels ;

• morts subites ;

• troubles électro lytiques : hypo magnésémies, hypo calcémies,

hypo kalié mies ;

• dia rrhées, pertes de poids ;

• hémoptysies, épistaxis ;








exposent à des :













• etc.



l’apparition d’éventuelles inter actions du necitumumab, faute de



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Substances - néfopam

néfopam



Le néfopam est un antalgique considéré d’action centrale mais

non opioïde, de mécanisme d’action mal élucidé, avec des effets

atropiniques, sérotoninergiques, dopaminergiques, sympathomimétiques.

Le néfopam est un dérivé de la diphénhydramine,


◾ Éléments du métabo lisme du néfopam

Le néfopam est fortement métabolisé mais les enzymes

impliquées ne sont pas connues. Le néfopam et ses métabolites

sont principalement éliminés dans les urines.

La demi-vie d’élimination plasmatique du néfopam est d’environ 4

heures.

◾ Profil d’effets indésirables du néfopam

Le profil d’effets indésirables du néfopam est principalement

constitué de ses effets atropiniques :


• réactions anaphylactiques, œdèmes de Quincke, prurits ;

• hallucinations, états confusionnels, comas ;

• convulsions, somnolences, vertiges, insomnies, céphalées ;


• etc.

Et aussi :


• abus et dépendances ;


• tachycardies ;

• etc.

Au premier trimestre de la grossesse, il n’y a pas de données

d’expositions. Aux deuxième et troisième trimestre de grossesse

et près de la naissance, les effets atropiniques du néfopam font

prévoir des troubles neuro logiques non perceptibles chez le fœtus,

mais qui font prévoir chez le nouveau-né imprégné des agitations

ou des tremblements, des retards d’évacuation du méconium, des

distensions abdominales, voire des iléus.



Le néfopam a des effets indésirables atropiniques, majorés par

les autres médicaments atropiniques.



Le néfopam expose à des effets sédatifs. L’association avec un





;




la buspirone ;






de la sérotonine ;







− etc.





Le néfopam expose à des convulsions. L’association avec un autre



Fiche E12a













brusque.






du néfopam

Le néfopam et ses métabolites sont éliminés par voie rénale. Une

diminution de la fonction rénale entraîne une diminution de leur

élimination, leur accumulation et une augmentation de la fréquence










rénale organique.

◾ Inducteurs enzymatiques : effets du néfopam

diminués

Le néfopam est sensible aux inducteurs enzymatiques, avec une

diminution de son effet en cas d’association avec un inducteur

enzymatique et une augmentation de son effet après l’arrêt de

l’inducteur.







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Substances - néfopam










− etc.




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Substances - nicorandil

nicorandil



Le nicorandil est un vasodilatateur. Il a une composante nitrée

susceptible d’expliquer en partie son effet ; il cause une ouverture

des canaux potassiques.

◾ Éléments du métabo lisme du nicorandil

Le nicorandil est métabolisé par dénitration. Le nicorandil

est principalement éliminé par voie urinaire sous forme de

métabolites. La demi-vie d’élimination plasmatique du nicorandil

est d’environ une heure.

◾ Profil d’effets indésirables du nicorandil

Le nicorandil expose aux effets indésirables des dérivés

nitrés.


S’y ajoutent principalement des :

• ulcérations chroniques douloureuses digestives, en particulier

buccales, intestinales, anales et vaginales voire cornéennes

parfois graves ;

• hémorragies digestives ;

• myalgies ;


• éruptions cutanées, angiœdèmes ;


• etc.


Les inter actions médicamenteuses du nicorandil sont celles des

dérivés nitrés.


S’y ajoutent des risques d’ulcérations cutanéomuqueuses, d’ulcérations

cornéennes, de troubles de la cicatrisation, d’hémorragies

digestives et d’hyper kalié mies.

• Addition de risques d’ulcération cutanée

Le nicorandil expose à des ulcérations cutanées. L’associer avec















− etc.

• Addition de risques d’ulcération cornéenne

Le nicorandil expose à des ulcérations cornéennes. L’associer avec



Fiche E15b



voie générale.









népafénac ;




bêta bloquants ;


le dorzolamide ;


le ganciclovir ;







− etc.





potassium ;


− etc.


















− etc.


Le nicorandil gêne les processus de cicatrisation. L’association














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Substances - nicorandil



− etc.

• Addition de risques d’hémorragie digestive

Le nicorandil expose à des hémorragies digestives. L’association


Différents médicaments exposent à des hémorragies digestives

hautes, en exposant soit à des ulcères digestifs, soit à des hémorragies

en général.

• Les médicaments qui exposent à des ulcères digestifs









baclofène ;


− etc.



les corti coïdes a été discutée ; s’il existe, ce risque est faible,

et le risque d’hémorragie digestive haute lié aux corti coïdes

est faible aussi.

• Les médicaments qui exposent à des saignements



:










− etc.



− etc.


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• Addition de risques d’hyper kalié mie

Le nicorandil expose à des hyper kalié mies. L’association avec un














;













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Substances - nicotine

nicotine



La nicotine est active sur de nombreux récepteurs : ganglions du

système nerveux autonome, systèmes sympathique et parasympathique,

sur la glande surrénale, sur la jonction neuro musculaire

et au niveau du système nerveux central. À faible dose elle excerce

une stimulation des récepteurs, à plus forte dose, l’effet est inversé,

bloquant la transmission nerveuse.

Les effets cardio vasculaires de la nicotine sont surtout des tachycardies

et hyper tensions artérielles.

Les effets digestifs sont surtout des vomissements et des dia rrhées.

Au niveau du système nerveux central, la stimulation par la nicotine

entraîne des tremblements et peut aller jusqu’à des convulsions.

À faible dose elle stimule les centres respiratoires. Mais à forte

dose, l’effet s’inverse, et une paralysie respiratoire s’installe par

blocage périphérique des muscles respiratoires.

◾ Éléments du métabo lisme de la nicotine

La nicotine est très rapidement absorbée à travers les

muqueuses et la peau. Elle est largement distribuée y compris

au niveau du système nerveux central, du fœtus et dans le

lait maternel.

Sa demi-vie d’élimination plasmatique n’est que d’environ 1 à 2

heures.

Elle est métabolisée surtout par l’iso enzyme CYP 2A6 du cytochrome

P450.

◾ Profil d’effets indésirables de la nicotine

Le profil d’effets indésirables de la nicotine est principalement

constitué de :

• sensations vertigineuses, céphalées, insomnies, cauchemars,

anxiétés, irritabilités, somnolences ;

• syndromes pseudo grippaux, myalgies ;

• douleurs thoraciques, modifications de la pression artérielle ;

• palpitations, fibrillations auriculaires en cas de surdose ; bien

que le tabagisme soit un facteur de risque cardio vasculaire, il n’y

a pas de données montrant un excès de risque cardio vasculaire

associé à l’utilisation de sub stitut nicotinique. Une surveillance

renforcée est néanmoins justifiée en cas de maladie cardiovasculaire

sévère ou instable et par prudence il est préférable

de ne pas utiliser la nicotine en cas d’accident cardio vasculaire

ou cérébrovasculaire récent ;

• troubles liés à la voie d’administration : réactions cutanées aux

dispositifs trans dermiques (alias patchs), irritations nasales,

épistaxis, larmoiements et sensations désagréables dans les

oreilles avec le nébuliseur nasal, irritations de la gorge, goûts

désagréables et hoquets parfois avec les formes buccales,

hyper salivations et œdèmes de la langue avec les gommes à

mâcher ; toux, rhinites, sinusites, stomatites et bouches sèches

avec l’inhaleur ;

• sym ptômes de sevrage lors de l’arrêt de la prise de nicotine ;

• etc.

La nicotine est une sub stance toxique en cas de surdose.

En cas d’exposition in utero près de la naissance, le nouveau-né

est exposé à un syndrome de sevrage se manifestant par une

hyper tonicité, une irritabilité et des tremblements.

• Antiacides : antagonisme d’effets

La nicotine expose à des ulcères et des reflux gastro-œsophagiens,

ce qui s’oppose aux traitements de ces affections.

• Hypoglycémiants : effets diminués par la nicotine

La nicotine augmente la résistance à l’insuline, mais dans une

moindre mesure que fumer.

• Médicaments cardio vasculaires : pas de donnée

inquiétante

Bien que le tabagisme soit un facteur de risque cardio vasculaire,

il n’y a pas de donnée inquiétante quant à un excès de risque

cardio vasculaire associé à l’utilisation de sub stitut nicotinique.

• Bupropione : hyper tension artérielle

L’utilisation concomitante de bupropione (alias amfébutamone) et

de nicotine expose à une augmentation de la pression artérielle.

• Varénicline : augmentation des effets indésirables

L’incidence des nausées, des céphalées, des vomissements, des

sensations vertigineuses, des dyspepsies, des asthénies, est

plus élevée lors de l’association varénicline + nicotine qu’avec

la nicotine seule.

La varénicline est un agoniste partiel des récepteurs à l’acétylcholine,

et la nicotine un agoniste complet. Leurs effets pharmacologiques

se chevauchent.


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◾ Peu d’interactions médicamenteuses

La nicotine expose à peu d’interactions médicamenteuses.



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Substances - nintédanib

nintédanib



Le nintédanib est un anti tumoral avec un effet anti angio genèse par

in hibition de diverses tyrosine kinases, dont celles associées à des

récepteurs du VEGF (facteur de croissance de l’endo thélium vasculaire),

du FGF (facteur de croissance des fibroblastes) et du PDGF

(facteur de croissance plaquettaire). Il est proche du pazopanib.

Le nintédanib est administré par voie orale.

◾ Éléments du métabo lisme du nintédanib

Le nintédanib est hydro lysé par des estérases conduisant à

la formation de son métabolite actif principal.

Le nintédanib est un substrat de la glyco protéine P. Il est faiblement

métabolisé par l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome P450.

Le nintédanib est principalement éliminé dans les selles.


à 15 heures.

◾ Profil d’effets indésirables du nintédanib

Le profil des effets indésirables du nintédanib est principalement

constitué de :








pulmonaires ;



• hémorragies ;





• dysphonies ;

• protéinuries ;


• etc.

Et aussi :

• troubles digestifs : dia rrhées, nausées, vomissements ;

• déshydratations, liées aux dia rrhées et vomissements ;


• infections dont des septicémies ;

• neutropénies dont des neutropénies fébriles ;

• troubles du ry thme cardiaque, dont des fibrillations auriculaires ;

• mucites ;


• etc.



Le nintédanib expose à des thrombo ses veineuses et artérielles.


le risque.



principalement :



















le pomalidomide ;







l’anémie ;




− etc.


Le nintédanib expose à des hyper tensions artérielles. L’association






















la sibutramine ;



(IMAO) ;




− etc.




− les triptans ;



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− etc.







− les opioïdes ;





rosiglitazone ;



;


;








− etc.

• Addition de risques d’hémorragie

Le nintédanib expose à des hémorragies. L’association avec un




:










− etc.


Le nintédanib expose à des troubles de la cicatrisation. L’association














− etc.














− etc.

• Addition de neutropénies

Le nintédanib expose à des neutropénies. L’association avec un



Fiche E9a













myélotoxique) ;









connu) ;


non connu) ;



;





− etc.


• Inhibiteurs de la glyco protéine P : effets du nintédanib

augmentés

Le nintédanib est un substrat de la glyco protéine P. Les in hibiteurs

de cette protéine diminuent son métabo lisme, avec un


dose-dépendants.



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P450”Fiche P1a












l’ulipristal ;



;




















: le mirabégron ;

− etc.












• Inducteurs enzymatiques : effets du nintédanib

diminués

Le nintédanib est sensible aux inducteurs enzymatiques, avec une



l’inducteur.














− etc.




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Substances - nitrofurantoïne

nitrofurantoïne



La nitrofurantoïne est un anti biotique du groupe des nitrofuranes.

◾ Éléments du métabo lisme de la nitrofurantoïne

Environ la moitié de la nitrofurantoïne absorbée est métabolisée

dans le foie et la moitié excrétée dans les urines

sous forme inchangée. La nitrofurantoïne subit une excrétion

tubulaire. Les alcalinisants urinaires diminuent l’activité de la

nitrofurantoïne.

◾ Profil d’effets indésirables de la nitrofurantoïne

Le profil d’effets indésirables de la nitrofurantoïne est principalement

constitué de :



• troubles hémato logiques avec atteintes des trois lignées ;

• réactions d’hyper sensibilité dont des syndromes de Stevens-Johnson

et des lupus.

• etc.

Et aussi :




• colorations brunâtres des urines ;

• etc.

Au premier trimestre de la grossesse, il existe de faibles doutes

quant à des malformations cardiaques. Près de la naissance, les

effets indésirables de la nitrofurantoïne font prévoir des anémies

hémolytiques chez les nouveau-nés exposés en fin de grossesse.

◾ Quinolones et nitrofurantoïne : antagonisme

d’action

La nitrofurantoïne et les quinolones ont des effets anti bactériens

antagonistes in vitro.


nitrofurantoïne avec une quinolone.


La nitrofurantoïne expose à des neuro pathies périphériques. L’association







;






la pentamidine ;

− l’almitrine ;

− etc.



La nitrofurantoïne expose à des pneumo pathies interstitielles.


le risque.












le céritinib ;


lénograstim ;











;


− etc.


La nitrofurantoïne subit une excrétion tubulaire. C’est un substrat

des transporteurs d’anions organiques (OAT). L’association avec

un médicament qui in hibe les OAT expose à une augmentation de

ses concentrations plasmatiques et de ses effets dose-dépendants.







+ valsartan ;






: le cobicistat ;


velpatasvir ;


;



;


;

− etc.




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Substances - nitrofurantoïne

◾ Médicaments néphrotoxiques : diminution de

l’élimination rénale de nitrofurantoïne


rénale, qui exposent à une diminution de l’élimination rénale

de la nitrofurantoïne avec une diminution de son efficacité, son

accumulation et augmentation de ses effets dose-dépendants.



De nombreux anti biotiques ont été impliqués dans des saignements

par inter action avec les anti vitamine K, et la prudence est

de mise aussi avec la nitrofurantoïne.


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Substances - nivolumab ou pembrolizumab

nivolumab ou pembrolizumab 2018



Le nivolumab et le pembrolizumab sont des anti corps monoclonaux

humains qui bloquent le récepteur PCD-1 (programmed cell

death-1), situé notamment sur les lymphocytes T. Ils augmentent

ainsi l’activité des lymphocytes T contre les cellules tumorales.

Ce sont des immuno stimulants.

Ils sont utilisés par voie intra veineuse.

◾ Éléments du métabo lisme du nivolumab ou du

pembrolizumab

Le nivolumab et le pembrolizumab sont des protéines. Ils

sont métabolisés comme les autres protéines par hydro lyse

peptidique, et donc peu susceptibles de donner lieu à des interactions


La demi-vie d’élimination plasmatique du nivolumab est d’environ

4 semaines, celle du pembrolizumab d’environ 25 jours.

◾ Profil d’effets indésirables du nivolumab ou du

pembrolizumab

Le profil d’effets indésirables du nivolumab et du pembrolizumab


• effets indésirables liés à l’effet immuno stimulant avec des

atteintes immunes qui touchent de multiples organes : pneumopathies

inflammatoires ou atteintes pulmonaires interstitielles,

myo cardites, colites, stomatites, gastrites, pancréatites, hépatites,

néphrites, uvéites, vascularites, encéphalites, atteintes

cutanées graves telles que des syndromes de Stevens-Johnson,

syndromes de Guillain-Barré, neuro pathies, psoriasis, arthrites,

endo crinopathies telles que hyper ou hypo thyroïdies, insuffisances

surrénales, hypo physites, diabètes ;

• rejets de greffes ;

• etc.

Et aussi :

• troubles digestifs : dia rrhées, nausées, anorexies, constipations,

perforations digestives ;

• fatigues, asthénies ;

• éruptions cutanées, prurits ;

• arthralgies, douleurs musculosquelettiques et lombalgies ;

• fièvres ;

• alopécies ;







exposent à des :













• etc.

◾ Immunodépresseurs : antagonisme d’effet

Le nivolumab et le pembrolizumab augmentent l’activité des

lymphocytes T et antagonisent l’effet des immuno dépresseurs, y

compris les corti coïdes.


Mieux vaut connaître le profil d’effets indésirables pour prévoir

d’éventuelles inter actions du nivolumab et du pembrolizumab


L’association d’ipilimumab, un autre immuno stimulant, avec le

nivolumab dans le traitement des mélanomes méta stasés ou

inopérables augmente la fréquence des troubles immuno logiques,

dont diverses maladies auto-immunes.


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Substances - nystatine orale ou vaginale

nystatine orale ou vaginale




La nystatine est un anti fongique du groupe des polyènes, actif

sur diverses espèces de Candida.

◾ Éléments du métabo lisme de la nystatine

La nystatine n’est pratiquement pas absorbée par le tube

digestif, lors d’administrations orales. Elle est retrouvée

sous forme inchangée dans les selles.

La nystatine n’est pratiquement pas absorbée par voie vaginale.

Une modification du transit intestinal, ou les pansements gastro-intestinaux,

peuvent modifier l’activité anti fongique locale de

la nystatine prise par voie orale.

Le métabo lisme de la nystatine a été peu étudié. Ses inter actions

d’ordre pharmacocinétique ne sont pas connues.

◾ Profil d’effets indésirables de la nystatine

Le profil d’effets indésirables de la nystatine est principalement

constitué de :


• rares atteintes cutanées dont des syndromes de Stevens-Johnson,

urticaires,angiœdèmes ;

• etc.

Certaines préparations vaginales contenant de la nystatine associée

à d’autres anti -infectieux exposent à des ruptures de préservatif

ou de diaphragme en latex.

◾ Antivitamines K : saignements

De rares observations d’augmentation de l’INR et de saignements

chez des patients sous anti vitamine K ont été rapportées avec la

nystatine par voie orale.

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Substances - omalizumab

omalizumab



L’omalizumab est un anti corps recombinant anti -IgE.

◾ Éléments du métabo lisme de l’omalizumab

L’omalizumab n’est pas métabolisé par des systèmes enzymatiques

saturables ce qui fait prévoir un risque faible

d’interactions médicamenteuses d’ordre pharmacocinétique.

La demi-vie moyenne d’élimination plasmatique de l’omalizumab

est d’environ 26 jours.

Sa balance bénéfices-risques est incertaine.










◾ Profil d’effets indésirables de l’omalizumab

Le profil d’effets indésirables de l’omalizumab est principalement

constitué de :

• maladies sériques ; syndromes de Churg-Strauss (vascularite

et hyper éosinophilie), lupus érythémateux disséminé ;

• infections ;

• douleurs abdominales, dia rrhées, nausées ;

• arthralgies, gonflements des articulations, myalgies ;

• céphalées, étourdissements, somnolences ;

• toux, sinusites, pharyngites, œdèmes du larynx ;

• paresthésies ;

• angio edèmes, urticaires, prurits, alopécies ;

• hypo tensions orthostatiques, syncopes ;


• thrombo embolies artérielles cardiaques et cérébrovasculaires ;


• doutes quant à des risques accrus de cancers ;

• etc.







exposent à des :













• etc.

Avec l’omalizumab, il existe un doute quant à un risque accru

d’avortements spontanés chez les femmes exposées en début de

grossesse. Mieux vaut l’éviter au cours de la grossesse, du fait

des nombreuses inconnues pour l’enfant à naître et de sa balance

bénéfices-risques défavorable dans l’asthme.

◾ Antiparasitaires : antagonisme d’action

Les IgE sont impliquées dans la réponse immunitaire contre certaines

infections parasitaires notamment helminthiques. L’omalizumab

augmente le risque d’infestation et s’oppose à l’effet des

anti parasitaires.

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Substances - orlistat

orlistat



L’orlistat est un in hibiteur de lipases gastro-intestinales, administré

par voie orale. Sous son action, des lipides ne sont ni digérés, ni

absorbés, et sont émis dans les selles.






◾ Éléments du métabo lisme de l’orlistat

L’orlistat est peu absorbé. Il est éliminé par voie fécale,

principalement sous forme inchangée.

◾ Profil d’effets indésirables de l’orlistat

Le profil d’effets indésirables de l’orlistat est principalement

constitué de :

• troubles digestifs dont des impériosités et des incontinences

fécales, flatulences, selles graisseuses et pertes anales ;

• diminution de l’absorption des vitamines liposolubles A, D, E et K ;


• pancréatites ;

• augmentation des fractures osseuses chez des adolescents

traités par l’orlistat ;

• hyper oxaluries et néphropathies à l’oxalate ;

• etc.

◾ Diminution de l’absorption de nombreux

médicaments

• Contraception orale : risque de grossesse

L’orlistat réduit indirectement la biodisponibilité des contraceptifs

oraux en cas de dia rrhée sévère, et expose alors à des grossesses.

• Effets de la ciclosporine diminués

L’orlistat diminue les concentrations plasmatiques de ciclosporine

et expose à une diminution de son efficacité immuno dépressive.

• Vitamines liposolubles A, D, E et K

Du fait de son mécanisme d’action, l’orlistat diminue l’absorption

des vitamines liposolubles. Une augmentation de la fréquence des

fractures a été observée chez des adolescents, dans un essai versus

placebo, et un mécanisme évoqué est une carence en vitamine D.

• Antivitamine K

L’association d’orlistat avec un anti vitamine K expose à des variations

de l’absorption digestive de l’antivitamine K et de son effet,

exposant à un risque hémorragique ou thrombo tique.

• Et aussi


de nombreux médicaments tels que des anti ary thmiques :

l’amiodarone, la propafénone ; la lévothyroxine ; certains antiépileptiques

; les anti dépresseurs ; les neuro leptiques ; le lithium

et les anti rétro viraux, etc.

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Substances - ospémifène

ospémifène



+ Voir aussi “Agonistes-antagonistes des récepteurs estro géniques :




L’ospémifène est un métabolite du torémifène.

L’ospémifène est un agoniste-antagoniste des récepteurs aux

estro gènes par voie orale, comme le tamoxifène et le raloxifène,

ainsi que le torémifène. Selon des données précliniques, l’ospémifène

aurait des effets estro géniques sur le vagin et les os, des

effets à la fois estro géniques et anti estro géniques sur l’utérus et

des effets anti estro géniques au niveau mammaire.

D’autres agonistes-antagonistes des estro gènes sont à rapprocher :

◾ Éléments du métabo lisme de l’ospémifène

L’ospémifène est métabolisé par les iso enzymes CYP 3A4,

CYP 2C9 et CYP 2C19 du cyto chrome P450.

L’ospémifène et son métabolite principal, le 4-hydro xyospémifène,

sont des in hibiteurs des transporteurs de cations organiques (OCT1).

L’ospémifène a une demi-vie d’élimination plasmatique d’environ

25 heures.

◾ Profil d’effets indésirables de l’ospémifène

Le profil des effets indésirables de l’ospémifène est principalement

constitué de :

• troubles cardio vasculaires notamment des thrombo ses veineuses

profondes ;

• rétentions d’eau et de sodium, etc. ;

• bouffées de chaleurs, augmentations de la transpiration ;

• spasmes musculaires dont crampes ;

• pertes vaginales ;

• infections urinaires et cystites, et infections vulvovaginales ;

• épaississement de l’endo mètre prédisposant à un risque de

cancer de l’endo mètre, polypes utérins ;

• hyper sensibilités dont angiœdèmes et éruptions cutanées ;

• etc.

Les effets indésirables de l’ospémifène sont peu connus du fait

du faible recul d’utilisation. Il s’agit d’un métabolite du torémifène

qui partage probablement en grande partie son profil d’effets

indésirables.

◾ Des additions d’effets indésirables

• Addition de risques de thrombo se et embolie

L’ospémifène expose à des thrombo ses. L’association avec un


+ Lire la fiche E2c “Thromboses et embolies

médicamenteuses”


L’ospémifène expose à des rétentions d’eau et de sodium. L’association




L’ospémifène cause des spasmes musculaires dont des crampes.


le risque.

+ Lire la fiche E12c “Crampes médicamenteuses”

• Addition de risques d’infection urinaire

L’ospémifène cause des infections urinaires. L’association avec un



principalement :






;


− etc.

• Addition de risques de cystite

L’ospémifène cause des cystites. L’association avec un autre


Les médicaments impliqués dans des cystites non infectieuses


− certains anti -inflammatoires non stéroïdiens (AINS), notamment

l’acide tiaprofénique ;

− certains cyto toxiques, notamment le cyclophosphamide et

l’ifosfamide ;


;

− etc.


plasmatiques d’ospémifène

• Inhibiteurs de l’iso enzyme CYP 3A4

L’ospémifène est métabolisé par l’iso enzyme CYP 3A4 du cytochrome

P450. Les in hibiteurs de l’iso enzyme CYP 3A4 diminuent

le métabo lisme de l’ospémifène, avec un risque d’accumulation

et d’augmentation de ses effets indésirables dose-dépendants.



• Inhibiteurs de l’iso enzyme CYP 2C9

L’ospémifène est métabolisé par l’iso enzyme CYP 2C9 du cytochrome

P450. Les in hibiteurs de l’iso enzyme CYP 2C9 diminuent





• Inhibiteurs de l’iso enzyme CYP 2C19

L’ospémifène est métabolisé par l’iso enzyme CYP 2C19 du cytochrome

P450. Les in hibiteurs de l’iso enzyme CYP 2C19 diminuent





◾ Inducteurs enzymatiques : effets de l’ospémifène

diminués

L’ospémifène est sensible aux inducteurs enzymatiques, avec une



l’inducteur.




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Substances - ospémifène

◾ Metformine et autres substrats des transporteurs

de cations (OCT) : effets augmentés par

l’ospémifène

L’ospémifène est un in hibiteur des transporteurs de cations


substrats, et expose à leur surdose.



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Substances - oxaliplatine

oxaliplatine


+ Voir aussi “cisplatine” (sub stances)



L’oxaliplatine est un cyto toxique dérivé du platine, proche du

cisplatine. Il s’administre par voie intra veineuse.

◾ Éléments du métabo lisme de l’oxaliplatine

L’oxaliplatine est fortement métabolisé en métabolites actifs

et non actifs. Aucune inter action d’ordre pharmacocinétique

n’est cependant décrite.

Son élimination est principalement urinaire et sa demi-vie d’élimination

plasmatique varie entre 250 heures et 400 heures.

◾ Profil d’effets indésirables de l’oxaliplatine

Le profil d’effets indésirables de l’oxaliplatine, semblable à

celui du cisplatine, est principalement constitué de :












digestives ;

• alopécies ;










• etc.


(généralités)”

• effets indésirables de l’oxaliplatine proches de ceux du cisplatine

mais les nausées et vomissements, la néphrotoxicité et les

atteintes hémato logiques sont moins sévères ;

+ Lire la section “Profil d’effets indésirables du cisplatine”

• effets indésirables neuro toxiques par toxicité cumulative et

dose-limitante : neuro pathies périphériques chez environ 90 %

des patients, sensitives, exacerbées par le froid ; sym ptômes de

striction laryngopharyngée avec difficultés à la déglutition et à

la respiration, convulsions, agueusies, neuro pathies optiques,

cécités centrales, œdèmes papillaires ;

• troubles électro lytiques, particulièrement hypo calcémies et

hypo magnésémies ;



• leucoencéphalo pathies postérieures réversibles ;



• etc.

◾ Les inter actions communes avec le cisplatine

Les inter actions médicamenteuses sont semblables à celles du

cisplatine, dont des inter actions communes aux cyto toxiques.


+ Lire “cisplatine” (sub stances)




à éviter d’associer l’oxaliplatine avec un autre médicament

qui expose aussi à un risque de pneumo pathie interstitielle.


médicamenteuses”

◾ Et aussi

• Régorafénib : effets de l’oxaliplatine augmentés

Le régorafénib augmente la biodisponibilité de l’oxaliplatine par

un mécanisme inconnu.


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Substances - oxcarbazépine ou eslicarbazépine

oxcarbazépine ou eslicarbazépine



L’oxcarbazépine est un anti épileptique dérivé de la carbamazépine,

dont le recul d’utilisation est bien moindre que celui de la

carbamazépine. L’eslicarbazépine est proche de l’oxcarbazépine.

Ses métabolites actifs sont ceux de l’oxcarbazépine.

◾ Éléments du métabo lisme de l’oxcarbazépine et

de l’eslicarbazépine

L’oxcarbazépine est métabolisée au niveau hépatique en un

métabolite principal, le MHD (10-monohydro xy derivative),

qui semble en grande partie la source de son activité pharmacologique.

L’oxcarbazépine a des effets inducteurs modérés sur certaines

iso enzymes du cyto chrome P450, et un effet in hibiteur de l’isoenzyme


Le potentiel d’interactions médicamenteuses de l’oxcarbazépine

paraît inférieur à celui de la carbamazépine, mais le recul d’utilisation

est moindre.

L’eslicarbazépine est principalement éliminée par voie rénale sous

forme inchangée ou glucurono conjuguée.

L’eslicarbazépine est un inducteur modéré de l’iso enzyme CYP 3A4

du cyto chrome P450 et des glucuronyltransférases, et un in hibiteur

de l’iso enzyme CYP 2C19 du cyto chrome P450.

◾ Profil d’effets indésirables de l’oxcarbazépine et

de l’eslicarbazépine

Le profil d’effets indésirables de l’oxcarbazépine est voisin

de celui de la carbamazépine.

+ Lire la section “Profil d’effets indésirables de la

carbamazépine”

Les risques de réactions d’hyper sensibilité cutanée semblent plutôt

moins fréquents avec l’oxcarbazépine, qui semble provoquer plus

d’hypo natré mies.

Le profil d’effets indésirables de l’eslicarbazépine est voisin de celui

de l’oxcarbazépine. Les données disponibles invitent à surveiller

en particulier les hypo natré mies et les troubles de la conduction

intra cardiaque.


plasmatiques diminuent sous oxcarbazépine ou

eslicarbazépine

L’oxcarbazépine et l’eslicarbazépine ont des effets inducteurs sur

certaines iso enzymes du cyto chrome P450, avec une augmentation

de l’élimination entre autres des in hibiteurs calciques du groupe

des dihydro pyridines, des estro progestatifs et des progestatifs.

Dans des études de l’oxcarbazépine et de l’eslicarbazépine avec

l’éthinylestradiol + lévonorgestrel, la biodisponibilité de l’estro gène

et du progestatif a été diminuée environ de moitié.


qu’un traitement par l’oxcarbazépine ou l’eslicarbazépine

peut être la cause d’une diminution d’efficacité de nombreux

médicaments métabolisés par le cyto chrome P450 dont les

contraceptifs hormonaux, et choisir avec elle un autre moyen de

contraception ou envisager un autre anti épileptique.


plasmatiques augmentent sous oxcarbazépine ou

eslicarbazépine

L’oxcarbazépine et l’eslicarbazépine sont des in hibiteurs de l’isoenzyme

CYP 2C19 du cyto chrome P450, ce qui fait prévoir une

accumulation des médicaments métabolisés par cette iso enzyme.







;











;


tofacitinib ;

− etc.




− le proguanil ;

− etc.

◾ Insuffisance rénale : surdose d’eslicarbazépine

Les médicaments qui diminuent l’élimination rénale de l’eslicarbazépine

exposent à une surdose d’eslicarbazépine et augmentent


• Diurétique, AINS, salicylés, IEC, sartans : surdose

d’eslicarbazépine






















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rénale organique




















l’oxaliplatine ;














− etc.









secondaires










neuro psychiques avec ceux de l’oxcarbazépine et de

l’eslicarbazépine sont nombreux, avec au premier rang les autres

anti épileptiques et d’autres psychotropes.


Le risque d’hypo natré mie lié à l’oxcarbazépine et à l’eslicarbazépine

est particulièrement à prendre en compte chez les patients

âgés et lors de l’association de plusieurs médicaments connus

pour exposer à ce trouble.





;





;













− etc.



par un dosage biologique simple. L’association de médicaments

hypo natré miants justifiés par ailleurs est acceptable,

après avoir informé le patient, en surveillant la natré mie, même

si le ry thme optimal de cette surveillance n’est pas établi.


intra cardiaque

L’oxcarbazépine et l’eslicarbazépine ralentissent la conduction

intra cardiaque, ce qui est défavorable en cas de troubles de la

conduction préexistants tels qu’un bloc auriculoventriculaire.


le risque.















− la digoxine ;


vérapamil ;


− etc.

◾ Associations d’antiépileptiques avec

l’oxcarbazépine

• Oxcarbazépine + autres anti épileptiques

En cas de dose quotidienne élevée (plus de 1 200 mg par jour),

l’oxcarbazépine augmente d’environ 40 % la concentration plasmatique

de phénytoïne ; et une diminution des doses de celle-ci

s’avère quelquefois préférable.

L’arrêt d’un anti épileptique inducteur enzymatique expose à une

augmentation de la concentration plasmatique du métabolite actif

de l’oxcarbazépine.



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◾ Et aussi



convulsion”





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Substances - paclitaxel ou docétaxel

paclitaxel ou docétaxel


+ Voir aussi “cabazitaxel” (sub stances)

+ Voir aussi “éribuline” (sub stances)

+ Voir aussi “ixabépilone” (sub stances)





Le paclitaxel et le docétaxel sont des cyto toxiques du groupe des

taxanes. Ce sont des stabilisants des microtubules.

Ils sont utilisés par voie intra veineuse.

◾ Éléments du métabo lisme du paclitaxel et du

docétaxel

Le paclitaxel est métabolisé par le système du cyto chrome

P450, notamment l’iso enzyme CYP 2C8 ; l’iso enzyme CYP 3A4

a un rôle moins important. Le paclitaxel est un substrat de la

glyco protéine P. Après injection intra veineuse, la demi-vie d’élimination

plasmatique du paclitaxel est très variable, selon la dose

en particulier. Elle est en moyenne de 10 à 25 heures, mais peut

varier de 3 heures à 50 heures.

Le docétaxel est métabolisé par l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome

P450. Environ 80 % du docétaxel est éliminé dans les selles au

cours des 48 premières heures sous forme de métabolites inactifs.

◾ Profil d’effets indésirables du paclitaxel et du

docétaxel

Le profil d’effets indésirables du paclitaxel est principalement

constitué d’effets indésirables communs aux cyto toxiques,













digestives ;

• alopécies ;










• etc.


(généralités)”

• bradycardies, anomalies de la conduction cardiaque, hyper -

tensions artérielles, thrombo ses, infarctus du myo carde ;

• arthralgies et myalgies, syndromes douloureux aigus ;

• neuro pathies périphériques sévères devenant parfois dose-limitantes

;

• réactions d’hyper sensibilité avec dyspnées, angiœdèmes,

hypo tensions artérielles, prévenues par une prémédication

par corti coïde ; l’huile de ricin polyoxyéthylénée, excipient du

paclitaxel, est en cause dans certains cas ;

• etc.

Et aussi :

• troubles digestifs, stomatites, rares iléus paralytiques, colites



• élévations des transaminases, atteintes hépatiques ;


• troubles neuro logiques centraux : encéphalo pathies, crises

convulsives, neuro pathies optiques ;

• troubles visuels et rétiniens ;

• etc.

Le profil d’effets indésirables du docétaxel est proche de celui du

paclitaxel auquel s’ajoutent quelques particularités :

• anémies fréquentes et sévères ;

• atteintes cutanées et réactions d’hyper sensibilité fréquentes

et sévères ;

• rétentions liquidiennes, avec œdèmes, ascites, épanchements

péricardiques et pleuraux et prises de poids fréquentes. Une

prémédication par un corti coïde réduit la rétention liquidienne

et les réactions d’hyper sensibilité ;

• ototoxicités ;

• larmoiements liés à une sténose du canal lacrymal ;

• troubles visuels et rétiniens ;

• etc.




médicaments immuno dépresseurs ; les médicaments inducteurs

et in hibiteurs enzymatiques ; les vaccins vivants atténués ; les

anti vitamine K ; la phénytoïne et la fosphénytoïne, et de nombreux




Le paclitaxel et le docétaxel exposent à des neuro pathies périphériques.

Leur association avec un autre médicament ayant cet







;






la pentamidine ;

− l’almitrine ;

− etc.



Le docétaxel et le paclitaxel exposent à des neuro pathies optiques.


le risque.



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principalement :



















− etc.


◾ Addition de risques d’œdèmes par rétention de

sodium et d’eau

Le docétaxel expose à une rétention d’eau et de sodium. L’association







− les opioïdes ;





rosiglitazone ;











− etc.


Le docétaxel et le paclitaxel exposent à une augmentation du

risque de cardio toxicité chez les patientes qui reçoivent d’autres

anti tumoraux cardio toxiques, notamment la doxorubicine ou

d’autres anthracyclines dont la mitoxantrone, le trastuzumab et

le cyclophosphamide.

Le paclitaxel augmente les concentrations plasmatiques de doxorubicine

et sa cardio toxicité.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut administrer le paclitaxel

au moins 24 heures après la doxorubicine.

◾ Fluorouracil : effets du paclitaxel diminués

Un traitement par le fluoro uracil diminue l’effet cyto toxique du

paclitaxel administré ensuite, probablement en empêchant les

cellules tumorales d’entrer dans une phase du cycle cellulaire

sensible au paclitaxel. Il en est de même quand les deux cytotoxiques

sont administrés simultanément.

◾ Inhibiteurs de l’iso enzyme CYP 2C8 :

accumulation de paclitaxel

Le paclitaxel est métabolisé par l’iso enzyme CYP 2C8 du cyto chrome

P450. Les médicaments qui in hibent l’iso enzyme CYP 2C8 du cytochrome

P450 diminuent le métabo lisme du paclitaxel et exposent

à son accumulation et à une augmentation de ses effets dose-dépendants,

notamment des neuro pathies et des agranulocyto ses.



principalement :









le lapatinib ;




− etc.


accumulation de docétaxel

Compte tenu du métabo lisme du docétaxel, des inter actions avec

des in hibiteurs de l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome P450 sont

probables.


P450 exposent à l’accumulation du docétaxel et à une




principalement :








l’isavuconazole ;











l’idélalisib ;





le fosaprépitant ;





− etc.


in hibiteur de l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome P450

avec le docétaxel. Sinon, lors de l’introduction de l’inhibiteur

enzymatique, informer le patient et surveiller une éventuelle

apparition de sym ptômes de surdose.



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de paclitaxel

Le paclitaxel est un substrat de la glyco protéine P. Une augmentation

de sa concentration plasmatique est prévisible en cas d’association

avec un in hibiteur de la glyco protéine P.


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Substances - palbociclib

palbociclib 2018



Le palbociclib est un anti tumoral qui in hibe les protéine kinases 4

et 6 dépendantes des cyclines (CDK 4/6), des enzymes intervenant

via des mécanismes multiples dans la régulation du cycle

cellulaire. L’in hibition de ces kinases aboutirait notamment à

bloquer la synthèse de l’ADN et la prolifération cellulaire, et in

fine la croissance tumorale. Ainsi, par son activité in hibitrice de

la division cellulaire, le palbociclib a des effets proches de ceux

des cyto toxiques.

◾ Éléments du métabo lisme du palbociclib

Le palbociclib est principalement métabolisé par l’iso enzyme


Le palbociclib est un faible in hibiteur des iso enzymes CYP 3A du

cyto chrome P450. Il est aussi un in hibiteur de la glyco protéine P,

des transporteurs de cations organiques (OCT1) et de la protéine

de résistance du cancer du sein (BCRP).

Le palbociclib a une demi-vie d’élimination plasmatique d’environ

28 heures.

◾ Profil d’effets indésirables du palbociclib

Le profil d’effets indésirables du palbociclib, proche de celui

des cyto toxiques, est principalement constitué de :












digestives ;

• alopécies ;











(généralités)”

• etc.

Et aussi :

• troubles cutanés : éruptions cutanées, sécheresses cutanées ;

• troubles oculaires : vision trouble, larmoiements, sécheresse

oculaire ;

• troubles respiratoires : toux, dyspnées, embolies pulmonaires ;


• etc.

Le palbociclib est foetotoxique et tératogène selon des études

chez des animaux. Il n’existe pas de données sur l’utilisation du

palbociclib chez des femmes enceintes.


Le palbociclib a des effets proches des cyto toxiques et expose, en

particulier, à des atteintes hémato logiques, des effets indésirables

digestifs et des alopécies.

• Addition du risque d’atteintes hémato logiques

Le palbociclib expose à des neutropénies. L’association avec un



Fiche E9a













myélotoxique) ;









connu) ;


non connu) ;



;





− etc.

Le palbociclib expose à des anémies. L’association avec un autre







mécanismes.












le bélatacept ;





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− etc.


principalement :


− etc.





− etc.




:










réductase) ;

− etc.







− etc.




le bicalutamide ;


− etc.





;









la tiopronine ;


la rasburicase ;

− etc.

• Hémorragies



:










− etc.


mécanismes






chroniques ;


;








− etc.

• Addition du risque d’alopécies

Le palbociclib expose à des alopécies. L’association avec un autre







chute de cheveux ;














− etc.


palbociclib augmentés

Le palbociclib est un substrat de l’iso enzyme CYP 3A4 du cytochrome

P450, ce qui fait prévoir une accumulation quand il est

associé avec un in hibiteur de cette iso enzyme.



principalement :








l’isavuconazole ;








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l’idélalisib ;





le fosaprépitant ;





− etc.

◾ Inducteurs enzymatiques : effets du palbociclib

diminués

Les inducteurs enzymatiques exposent à une diminution de la

biodisponibilté du palbociclib et ainsi de ses effets.














− etc.




◾ Des médicaments sensibles à l’effet in hibiteur du

palbociclib


augmentés par le palbociclib

Le palbociclib est un in hibiteur de la glyco protéine P. Il expose

à une accumulation et l’augmentation des effets indésirables

dose-dépendants des médicaments substrats de la glyco protéine P.


P450”Fiche P1a



:


;


: l’étoposide ;





















− la ranolazine ;




















: le riociguat ;


− etc.




(OCT) : effets augmentés par le palbociclib

Le palbociclib est un in hibiteur des transporteurs de cations


substrats, et expose à un risque de surdose.






;






− etc.


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Substances - panitumumab

panitumumab



Le panitumumab est un anti corps monoclonal anti tumoral, avec

un effet anti -facteur de croissance épidermique (via l’EGFR),

comme le cétuximab.

Le panitumumab est utilisé par voie intra veineuse.

◾ Éléments du métabo lisme du panitumumab

Le métabo lisme connu du panitumumab ne fait pas prévoir

d’interactions d’ordre pharmacocinétique. Sa demi-vie

d’élimination plasmatique est d’environ 7,5 jours.

◾ Profil d’effets indésirables du panitumumab

Le profil d’effets indésirables du panitumumab, proche de

celui du cétuximab, est principalement constitué de :












• mucites ;



• etc.

Et aussi :


• embolies pulmonaires ;

• hypo magnésémies et hypo calcémies associées ;

• fasciites nécrosantes ;

• dia rrhées compliquées d’insuffisance rénale aiguë ;







exposent à des :













• etc.

L’association du panitumumab avec un autre anti tumoral augmente

le risque de dia rrhées graves. Son association avec le bévacizumab

expose à un excès de mortalité.


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l’apparition d’éventuelles inter actions du panitumumab, faute de




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Substances - paracétamol

paracétamol









Le paracétamol est antalgique et anti pyrétique.

◾ Éléments du métabo lisme du paracétamol

La demi-vie d’élimination plasmatique du paracétamol est

de 1 à 3 heures.

Le paracétamol est métabolisé et excrété dans les urines, surtout

sous forme de métabolites sulfo- ou glucurono conjugués (moins

de 5 % sont éliminés sous forme inchangée via un transporteur

d’anions organiques). Un métabolite toxique est produit par le

cyto chrome P450, par les iso enzymes CYP 2E1 et CYP 3A4 notamment,

en général en très petite quantité ; il s’accumule en cas de

surdose de paracétamol.

◾ Profil d’effets indésirables du paracétamol

Le profil d’effets indésirables du paracétamol est principalement

constitué de :

• atteintes hépatiques graves et parfois nécroses tubulaires rénales

aiguës en cas de surdose ;

• rares éruptions cutanées et autres réactions d’hyper sensibilité,

telles que des neutropénies et des thrombo pénies ;

• hypo tensions artérielles avec le paracétamol par voie intraveineuse

;

• etc.

La toxicité hépatique du paracétamol est augmentée chez certains

patients, en cas d’affection hépatique, de consommation importante

d’alcool, de malnutrition, de jeûne prolongé ou d’anorexie, de

traitement par médicaments inducteurs enzymatiques, d’ingestions

répétées de surdoses, même modérées, de paracétamol. Chez ces

patients à risque accru de toxicité hépatique, mieux vaut éviter

d’atteindre la dose maximale habituellement fixée à 4 g par jour

chez les adultes.

Pour soulager les douleurs chez les femmes enceintes, le paracétamol

est le médicament de premier choix, sans en banaliser

l’utilisation, étant donné les incertitudes autour d’éventuels effets

à long terme chez les enfants exposés pendant la grossesse.

◾ Augmentation de la toxicité hépatique

• Inducteurs enzymatiques

Le métabo lisme du paracétamol est accéléré par les inducteurs

enzymatiques. La quantité de métabolite toxique produite augmente,

et des atteintes hépatiques ont été observées avec des

doses inférieures au seuil habituellement admis.














− etc.





Le paracétamol est hépato toxique. De très nombreux médicaments

exposent à une atteinte hépatique. L’association de plusieurs

médicaments hépato toxiques majore ce risque.


• Inhibiteurs de l’iso enzyme CYP 2E1 du cyto chrome

P450

Les in hibiteurs de l’iso enzyme CYP 2E1 diminuent le métabo lisme

du paracétamol et causent son accumulation. Quand l’in hibiteur

est arrêté, une grande quantité de métabolite hépato toxique se

forme, avec parfois des atteintes hépatiques.



principalement :





− etc.

◾ Très rares inter actions médicamenteuses

Le paracétamol est souvent utilisé en association avec un opioïde

dit faible, la codéine ou le tramadol. L’association codéine + paracétamol

est seulement un peu plus efficace que le paracétamol seul.


• Antivitamine K

Le paracétamol ne cause pas de lésions digestives susceptibles

de saigner, et n’est pas anti agrégant plaquettaire.

Quelques données de faible niveau de preuves ont fait suggérer

l’hypo thèse d’une augmentation du risque hémorragique sous

paracétamol au long cours ajouté à un anti vitamine K.


Le paracétamol est néanmoins le médicament antalgique de choix

chez les patients sous anti coagulant.

• Imatinib

Au cours des essais cliniques de l’imatinib, un patient est mort

d’insuffisance hépatique, probablement en raison d’une biodisponibilité

accrue du paracétamol. Il paraît préférable d’éviter le

paracétamol chez les patients prenant de l’imatinib.

• Estroprogestatifs

Une augmentation de l’élimination du paracétamol a été rapportée

sous estro progestatif, sans conséquence clinique établie.

• Exénatide, liraglutide

L’exénatide et le liraglutide ralentissent la vidange gastrique et

réduisent parfois la biodisponibilité du paracétamol.

• Probénécide

Le probénécide diminue l’élimination du paracétamol, cause son

accumulation et une augmentation de ses effets dose-dépendants,

notamment ses effets indésirables hépatiques.



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Substances - paracétamol

• Acarbose

L’effet inducteur de l’acarbose expose à une augmentation de la

formation du métabolite hépato toxique du paracétamol.


• Flucloxacilline : acidose

Le paracétamol entraîne une déplétion en glutathione qui a pour

conséquence une accumulation d’un précurseur de la 5-oxoproline

; et la flucloxacilline in hibe la 5-oxoprolinase qui entraîne aussi

l’accumulation de 5-oxoproline. La 5-oxoproline est un résidu acide

qui conduit à une acidose métabolique avec un trou anionique.

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Substances - pégloticase ou rasburicase

pégloticase ou rasburicase



La rasburicase et pour mémoire la pégloticase sont des uricases

recombinantes. Ces enzymes catabolisent l’acide urique en allantoïne,

une sub stance hydro soluble éliminée par le rein.






◾ Éléments du métabo lisme de la pégloticase et de

la rasburicase

La pégloticase et la rasburicase sont des protéines. Elles

sont métabolisées comme les autres protéines par hydro lyse

peptidique, peu susceptible de donner lieu à des inter actions


Des inter actions d’ordre pharmacodynamique sont à prévoir à

partir de leur profil d’effets indésirables.

◾ Profil d’effets indésirables de la pégloticase et de

la rasburicase

Le profil d’effets indésirables de la pégloticase et de la rasburicase


• réactions d’hyper sensibilité dont des anaphylaxies, des éruptions

cutanées, des broncho spasmes ;

• hémolyses et méthémoglobinémies ;

• nausées, vomissements.

• etc.

Et aussi pour mémoire la pégloticase :

• réactions à la perfusion dont des troubles cutanés de type

urticaire, des dyspnées et des broncho spasmes, des bouffées

vasomotrices ;

• dermohypo dermites aiguës bactériennes ;

• exacerbations d’insuffisance cardiaque ;



• etc.

Et aussi pour la rasburicase :

• douleurs abdominales, constipations, dia rrhées, mucites ;

• céphalées, fièvres ;

• détresses respiratoires ;

• etc.

Elles produisent ainsi du peroxyde d’hydro gène à l’origine d’anémies

hémolytiques et de méthémoglobinémies, notamment chez

les patients déficients en G6PD.

◾ Médicaments sous forme pégylée : diminution de

l’efficacité

Pour mémoire la pégloticase est pégylée. Des anti corps anti

pégloticase ont été dirigés vers la partie pégylée de la pégloticase.

Une diminution de l’efficacité d’autres médicaments sous forme

pégylée, comme les peginterférons ou le pegfilgrastim chez des

patients ayant des anti corps anti pégloticase dirigés contre la

forme pégylée est à envisager.

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Substances - pémétrexed

pémétrexed



Le pémétrexed est un cyto toxique anti folique qui agit en interrompant

des processus métaboliques folates-dépendants essentiels

à la réplication cellulaire. C’est un in hibiteur de la thymidylate

synthétase comme le raltitrexed mais aussi d’autres enzymes

impliquées dans la synthèse des purines, dont la dihydro folate

réductase comme le méthotrexate. Il est administré par voie

intra veineuse.

◾ Éléments du métabo lisme du pémétrexed

Le pémétrexed est très peu métabolisé. Il est éliminé principalement

sous forme inchangée dans les urines par filtration

glomérulaire et excrétion tubulaire.

C’est un substrat des transporteurs d’anions organiques (OAT).

Sa demi-vie d’élimination plasmatique est d’environ 3,5 heures.

Une insuffisance rénale ou l’association avec un médicament

in hibiteur des OAT expose à une surdose.

◾ Profil d’effets indésirables du pémétrexed

Le profil d’effets indésirables du pémétrexed est principalement

constitué de :












digestives ;

• alopécies ;










• etc.


(généralités)”


afin de réduire la survenue et la sévérité des réactions cutanées,

une cortico théra pie est associée ;

• accidents cardio vasculaires graves, dont des infarctus du myocarde

et des accidents vasculaires cérébraux ;

• atteintes rénales ;



• etc.

Afin de réduire la toxicité du pémétrexed liée à son effet anti folique,

une supplémentation en acide folique est associée.









du pémétrexed, avec risque de surdose

Le pémétrexed est éliminé principalement sous forme inchangée

par voie rénale. Il subit une excrétion tubulaire. Une diminution

de la fonction rénale entraîne une accumulation de pémétrexed,

et donc expose à ses effets indésirables dose-dépendants.

• Diurétiques, AINS, IEC, sartans et pour mémoire

aliskirène : surdose de pémétrexed








































l’oxaliplatine ;





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Substances - pémétrexed












− etc.









secondaires








Le pémétrexed est un anti folique. L’associer avec un autre médicament

anti folique augmente les risques d’effets indésirables,

hémato logiques notamment. La prise d’acide folique est recommandée

pour réduire la toxicité hémato logique du pémétrexed.












− etc.


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• Médicaments à excrétion tubulaire

Le pémétrexed est un substrat des transporteurs d’anions organiques

(OAT). L’association avec un médicament in hibiteur des

OAT expose à une accumulation de pémétrexed.







+ valsartan ;






: le cobicistat ;


velpatasvir ;


;



;


;

− etc.


◾ Addition d’effets émétisants

• Cisplatine : déshydratation

Le pémétrexed augmente le risque de vomissements liés au cisplatine,

déjà très émétisant, et expose à un risque de déshydratation.



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Substances - pénicillamine ou tiopronine

pénicillamine ou tiopronine



La pénicillamine orale a des propriétés anti rhumatismales.

La tiopronine, proche de la pénicillamine, n’est plus utilisée dans

la polyarthrite rhumatoïde.

◾ Éléments du métabo lisme de la pénicillamine et

de la tiopronine

La pénicillamine est partiellement métabolisée dans le foie

et éliminée dans les urines. Sa demi-vie d’élimination est

biphasique avec une demi-vie d’élimination initiale d’environ 1

à 3 heures, suivie d’une phase plus lente suggérant une libération

progressive à partir des tissus.

La pénicillamine et la tiopronine fixent le fer, le cuivre et d’autres

métaux pour former des complexes.

◾ Profil d’effets indésirables de la pénicillamine et

de la tiopronine

Le profil d’effets indésirables de la pénicillamine et de la

tiopronine est principalement constitué de :

• troubles digestifs : anorexies, nausées, vomissements ;

• ulcérations buccales et stomatites, gingivites, troubles du goût ;

• réactions d’hyper sensibilité, éruptions cutanées, syndromes de

Stevens-Johnson et syndromes de Lyell ;

• fragilités cutanées par interférence avec la production d’élastine

et de collagène, troubles de la cicatrisation ;

• fièvres ;

• thrombo pénies, leucopénies, agranulocyto ses, aplasies médullaires,

anémies hémolytiques ;

• protéinuries, glomérulonéphrites, syndromes néphrotiques ;

• syndromes de Goodpasture ;

• bronchiolites oblitérantes, pneumo pathies interstitielles ;

• cholestases intra hépatiques ;

• troubles auto-immuns : collagénoses, lupus, myasthénies,

polymyo sites ;

• gynéco masties chez les femmes et les hommes ;

• pancréatites ;

• malabsorption de fer, autres métaux, nutriments, etc ;

• etc.


La pénicillamine et la tiopronine sont néphrotoxiques. L’association



MESURE À PRENDRE. L’emploi des diurétiques, des anti -

-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), des in hibiteurs

de l’enzyme de conversion (IEC), des sartans ou pour

mémoire de l’aliskirène risque d’altérer la fonction rénale. Ils

justifient en eux-mêmes et encore plus particulièrement s’ils sont

associés, une surveillance de la fonction rénale.




prudence, à éviter d’associer la pénicillamine ou la tiopronine

avec un médicament ayant des effets indésirables hémato logiques

analogues.


médicamenteuses”

◾ Bêtalactamines : allergies croisées

La pénicillamine est un produit de dégradation de la pénicilline.

Les patients allergiques à la pénicilline ou aux céphalo sporines

ont rarement une allergie croisée avec la pénicillamine.

◾ Des médicaments perturbent la cicatrisation

La pénicillamine expose à des troubles de la cicatrisation. L’association

avec un autre médicament affectant la cicatrisation

majore ce risque.













− etc.














− etc.


La pénicillamine expose à des troubles du goût. L’association avec









la griséofulvine ;







anti thyroïdien ;

− etc.



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Substances - pénicillamine ou tiopronine

◾ Fer : formation de complexes

La pénicillamine et la tiopronine se lient au fer, au cuivre et autres

métaux pour former des complexes. La prise de fer associée avec

celle de pénicillamine ou de tiopronine aboutit à la formation de

complexes non absorbés, avec sous-dose de pénicillamine ou

de tiopronine.


complexes”

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut prendre la pénicillamine

ou la tiopronine l’estomac vide. En cas de prise concomitante

de fer, mieux vaut espacer les prises de 2 heures.

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Substances - pénicilline G

pénicilline G



La pénicilline G, alias benzylpénicilline, est une bêta lactamine

utilisée par voie intra musculaire ou intra veineuse.

◾ Éléments du métabo lisme de la pénicilline G

La plupart du temps, la pénicilline G, alias benzylpénicilline,

est administrée par voie intra musculaire ou intra veineuse.

La plus grande partie de la pénicilline G, est inactivée par les

sécrétions gastriques lorsqu’elle est administrée par voie orale.

La pénicilline G est surtout éliminée par les reins, principalement

sous forme inchangée, par excrétion tubulaire.

◾ Profil d’effets indésirables de la pénicilline G

Le profil d’effets indésirables de la pénicilline G est voisin

de celui de l’amoxicilline, principalement :












• réactions d’hyper sensibilité cutanées, dont de rares éruptions

bulleuses, œdèmes de Quincke et chocs anaphylactiques ;

• anémies hémolytiques et des neutropénies ;


• etc.

◾ Rares inter actions médicamenteuses


la benzylpénicilline


des concentrations plasmatiques de pénicilline G ont en général

des conséquences cliniques mineures, du fait de la grande marge

théra peutique de la pénicilline G. Cependant, les troubles neurologiques

et digestifs sont dose-dépendants.

Les médicaments impliqués sont ceux qui exposent à une diminution

de la fonction rénale, et ceux qui interfèrent au niveau de l’excrétion

tubulaire rénale de la pénicilline G tels que le probénécide.


La pénicilline G et les pénicillines M comme la cloxacilline subissent

une excrétion tubulaire. Ce sont des substrats des transporteurs

d’anions organiques (OAT).

Leur association avec un médicament in hibiteur des OAT expose

à une augmentation de leurs concentrations plasmatiques et de

leurs effets indésirables dose-dépendants.

Les conséquences cliniques de cette compétition sont en général

incertaines. Cependant le probénécide est utilisé de longue date

en association avec des pénicillines pour augmenter leur concentration

plasmatique et donc leurs effets anti bactériens.







+ valsartan ;






: le cobicistat ;


velpatasvir ;


;



;


;

− etc.


• Méthotrexate : augmentation des effets du

méthotrexate

La pénicilline G entraîne une diminution de l’excrétion rénale

du méthotrexate. L’accumulation du méthotrexate expose à une

augmentation de ses effets, notamment des effets indésirables

hémato logiques graves.

MESURE À PRENDRE. En pratique, si un patient prend du

méthotrexate, il vaut mieux ne pas associer la pénicilline

G et choisir un autre anti biotique. Quand une pénicilline

est jugée nécessaire, l’arrêt momentané du méthotrexate est à

envisager.









alimentaire chez un patient traité par anti vitamine K, justifie une

surveillance accrue de l’INR.

• Antiépileptiques

Les bêta lactamines, à très fortes doses, dont la pénicilline G,

induisent des troubles neuro logiques centraux dont des convulsions.


Fiche E12a













brusque.



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Substances - pénicilline G





• Antibiotiques

Les pénicillines exposent à des colites pseudo membraneuses.

L’association avec un autre anti biotique, un in hibiteur de la pompe à

protons ou un anti histaminique H2 ayant cet effet majore ce risque.






estro progestatifs. Un tel effet des anti biotiques à large spectre

est mal étayé. Les quelques études disponibles n’ont pas mis en

évidence d’échec contraceptif attribuable à un anti biotique.


+ Lire la section “Des médicaments diminuent l’efficacité des

contraceptifs hormonaux”

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Substances - pénicilline V

pénicilline V



La pénicilline V, alias phéno xyméthylpénicilline, est une bêtalactamine.






◾ Éléments du métabo lisme de la pénicilline V

La pénicilline V est métabolisée. Elle est éliminée par le rein

sous forme active et métabolisée.

◾ Profil d’effets indésirables de la pénicilline V

Le profil d’effets indésirables de la pénicilline V est voisin

de celui de l’amoxicilline.


◾ De rares inter actions médicamenteuses

• Méthotrexate : augmentation des effets du

méthotrexate

La pénicilline V cause une diminution de l’excrétion rénale du

méthotrexate. L’accumulation du méthotrexate expose à une

augmentation de ses effets indésirables graves notamment

hémato logiques.

MESURE À PRENDRE. En pratique, si un patient prend du

méthotrexate, il vaut mieux ne pas associer la pénicilline

V et choisir un autre anti biotique. Quand une pénicilline

est jugée nécessaire, l’arrêt momentané du méthotrexate est à

envisager.








traité par anti vitamine K, justifient une surveillance particulière

de l’INR.

• Allopurinol

On ne sait pas si l’association pénicilline V + allopurinol expose

à une fréquence plus élevée d’éruptions cutanées comme avec

l’amoxicilline.




estro progestatifs. Cependant, les quelques études disponibles

n’ont pas mis en évidence d’échec contraceptif attribuable à un

anti biotique. Une recommandation de prudence paraît excessive.


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Substances - pérampanel

pérampanel



Le pérampanel est un anti épileptique, antagoniste des récepteurs

dits AMPA du glutamate, récepteurs dont la stimulation semble

favoriser la genèse de crises d’épilepsie.

◾ Éléments du métabo lisme du pérampanel

Le pérampanel est métabolisé, en particulier, par les isoenzymes

CYP 3A4 et CYP 3A5 du cyto chrome P450, et par

glucurono conjugaison.

Le pérampanel et ses métabolites sont éliminés par voies rénale

et fécale.

Sa demi-vie d’élimination plasmatique est de l’ordre de 105 heures.

◾ Profil d’effets indésirables du pérampanel

Le profil d’effets indésirables du pérampanel est principalement

constitué de :

• sensations vertigineuses, somnolences, fatigues ;

• troubles psychiques : irritabilités, anxiétés, idées suicidaires,

colères, agressivités plus fréquentes chez les adolescents ;

• ataxies, troubles de la marche, troubles de l’équilibre, dysarthries ;

• troubles de la vision ;


• chutes ;

• etc.

Il existe un doute sur des troubles cardio vasculaires : palpitations,

fibrillations auriculaires, blocs auriculoventriculaires, troubles de

la conduction.

Des retards de croissance ont été observés chez l’Animal.

◾ Et aussi





convulsion”


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Les risques d’interactions d’ordre pharmacodynamique du pérampanel

découlent de son profil d’effets indésirables.

• Addition d’effets neuro psychiques


neuro psychiques avec le pérampanel sont nombreux, avec au

premier rang les autres anti épileptiques ou d’autres psychotropes.

◾ Contraceptifs hormonaux : efficacité altérée par

le pérampanel

Le pérampanel augmente le métabo lisme du lévonorgestrel, et

ainsi diminue l’efficacité de la contraception hormonale.


que le pérampanel peut être la cause d’un échec de la

contraception hormonale, et choisir avec elle une méthode

contraceptive non hormonale complémentaire, si le pérampanel

semble irremplaçable.

◾ Inhibiteurs de l’iso enzyme CYP 3A4 et CYP 3A5,

et inducteurs enzymatiques : effets du

pérampanel modifiés

Le pérampanel est métabolisé par les iso enzymes CYP 3A4 et

CYP 3A5 du cyto chrome P450. Les in hibiteurs de ces iso enzymes

augmentent les concentrations plasmatiques du pérampanel.



du pérampanel. L’arrêt de l’inducteur expose à une surdose.




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Substances - peroxyde de benzo yle en application cutanée

peroxyde de benzo yle en application cutanée



Le peroxyde de benzo yle en application cutanée a une activité

anti microbienne et modérément kératolytique.

Le peroxyde de benzo yle pénètre dans la peau où il est transformé

en acide benzo ïque qui passe dans la circulation générale.

◾ Profil d’effets indésirables du peroxyde de benzoyle

Le profil d’effets indésirables du peroxyde de benzo yle est




• érythèmes ;

• sécheresses de la peau ;


• allergies de contact ;

• décolorations des phanères ainsi que des fibres textiles ;

• etc.

◾ Addition d’effets indésirables locaux


additions d’effets irritants ou photosensibilisants.


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Substances - pertuzumab

pertuzumab


+ Voir aussi “trastuzumab” (sub stances)



Le pertuzumab est un anti corps monoclonal anti tumoral, avec un

effet anti -HER-2. Son site de fixation sur ce récepteur est différent

de celui du trastuzumab, un autre anti -HER-2. Il est administré par

voie intra veineuse.

Le pertuzumab expose notamment à des insuffisances cardiaques

et à des dia rrhées parfois graves.

◾ Éléments du métabo lisme du pertuzumab

Le pertuzumab est une protéine. Il est métabolisé comme




La demi-vie d’élimination plasmatique du pertuzumab est d’environ

18 jours.

◾ Profil d’effets indésirables du pertuzumab

Le profil d’effets indésirables du pertuzumab est principalement

constitué de :



cardiaques ;

• dia rrhées chez plus de la moitié des patientes ;

• troubles cutanéomuqueux : éruptions cutanées, inflammations

des muqueuses, sécheresses cutanées ;

• neutropénies, leucopénies graves ; infections ;








exposent à des :













• etc.

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Substances - phéno barbital ou primidone

phéno barbital ou primidone




Le phéno barbital et la primidone sont des anti épileptiques barbituriques.

Leur utilisation est limitée par la sédation, des troubles du

comportement chez les enfants, et une tolérance (avec diminution

des effets dans le temps).

◾ Éléments du métabo lisme du phéno barbital et de

la primidone

Le phéno barbital est métabolisé par le foie en un dérivé

hydro xylé inactif, qui est ensuite glucurono ou sulfoconjugué.

Une partie est excrétée par le rein sous forme inchangée.

La primidone est en partie métabolisée en phéno barbital. Elle a

probablement aussi une activité anti épileptique propre.

Tous deux sont des inducteurs enzymatiques du système enzymatique

du cyto chrome P450. Ils diminuent ainsi les concentrations

plasmatiques et l’efficacité de nombreux médicaments.

◾ Profil d’effets indésirables du phéno barbital et de

la primidone

Le profil d’effets indésirables du phéno barbital et de la

primidone est principalement constitué de :

• effets indésirables neuro psychiques, au premier rang desquels

les somnolences ; ainsi que des troubles de la coordination et

de l’équilibre, des sensations vertigineuses, des céphalées ;

• excitations paradoxales, nervosités, confusions chez les patients

âgés et irritabilités et hyper activités chez les enfants ;

• réactions d’hyper sensibilité, avec fièvres, atteintes cutanées

(dont l’expression la plus grave est le syndrome de Lyell),

éosinophilies, atteintes hépatiques ;

• acnés ;

• arthralgies ;

• anémies mégaloblastiques, par carences en acide folique ;

• syndromes de dépendance ;


• etc.

Les sym ptômes de surdose sont des nausées, des vomissements,

des céphalées, une obnubilation, une confusion voire un coma,

une hypo tension artérielle, une dépression respiratoire et cardiovasculaire.

Chez une patiente désirant une grossesse, l’utilisation de phénobarbital

ou de primidone requiert une supplémentation en acide

folique en prévention des anomalies de fermeture du tube neural.

◾ Des médicaments diminuent l’efficacité du

phéno barbital et de la primidone

• Acide folique et acide folinique : effets du phénobarbital

et de la primidone diminués

L’acide folique et l’acide folinique diminuent les concentrations

plasmatiques de phéno barbital et de primidone par augmentation

de leur métabo lisme dont l’acide folique est un des cofacteurs.

MESURE À PRENDRE. Quand de l’acide folique est ajouté

au phéno barbital ou à la primidone, en particulier dans

le cadre de la grossesse en prévention des anomalies de

fermeture du tube neural, mieux vaut informer la patiente, assurer

une surveillance clinique, éventuellement un dosage des

concentrations plasmatiques du phéno barbital ou de la primidone,

et une adaptation éventuelle de leur posologie pendant le traitement

et à l’arrêt du traitement.

• Acétazolamide : effets de la primidone diminués

Associer l’acétazolamide avec la primidone expose à une diminution

de l’absorption de la primidone avec diminution de ses effets.

• Phénobarbital : effets diminués par la vitamine B6

La vitamine B6, alias pyridoxine, diminue les concentrations

plasmatiques de phéno barbital.


enzymatique du phéno barbital ou de la primidone

De très nombreux médicaments sont métabolisés par divers

systèmes enzymatiques, dont celui du cyto chrome P450, et sont

sensibles à l’effet d’un inducteur enzymatique. Il vaut mieux informer

le patient traité par phéno barbital ou primidone du risque

fréquent d’interactions médicamenteuses.

• Médicaments dont l’efficacité diminue sous l’effet

d’induction enzymatique

Parmi les principaux médicaments dont l’efficacité diminue, on

peut citer notamment : les anti vitamine K, les in hibiteurs calciques,

les in hibiteurs de la protéase du HIV, la ciclosporine, le tacrolimus,

le sirolimus, des corti coïdes, la doxycycline, les estro progestatifs

et les progestatifs, les hormones thyroïdiennes, l’hydro quinidine

et la quinidine, le montélukast, la théophylline et l’aminophylline,

le voriconazole, l’itraconazole, le métronidazole, l’halopéridol, la

méthadone, le tramadol.


• Cytotoxiques : effets diminués par le phéno barbital

L’efficacité de certains cyto toxiques, tels que l’étoposide et la

doxorubicine, est diminuée par augmentation du métabo lisme

hépatique du cyto toxique par le phéno barbital.

MESURE À PRENDRE. Il vaut mieux ne pas utiliser le

phéno barbital en prophylaxie de l’effet convulsivant des

anti tumoraux. En cas de traitement antérieur par le phénobarbital,

les modalités de l’adaptation de la posologie de l’antitumoral

ne sont pas connues. Il paraît plus prudent d’ajouter temporairement



(généralités)”

• Ifosfamide, procarbazine : effets indésirables augmentés

par le phéno barbital

Il existe un risque de majoration de la neuro toxicité par augmentation

du métabo lisme hépatique de l’ifosfamide par le phéno barbital.

De même, il est décrit une augmentation du risque de réactions

d’hyper sensibilité (éruptions cutanées, hyper éosinophilies) lors

de l’association de procarbazine avec le phéno barbital ou la

primidone du fait de l’augmentation du métabo lisme de la procarbazine

par l’inducteur.



De nombreux médicaments sédatifs majorent la sédation et la

somnolence liées au phéno barbital ou à la primidone. L’altération

de la vigilance peut rendre dangereuses certaines activités, dont

l’utilisation de machines et la conduite de véhicules. L’altération

de la vigilance augmente le risque de chute des personnes âgées,

et le risque de troubles cognitifs.





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Substances - phéno barbital ou primidone


;




la buspirone ;






de la sérotonine ;







− etc.






neuro psychiques avec le phéno barbital ou la primidone

sont nombreux, avec au premier rang les autres anti épileptiques

et d’autres psychotropes.


Stevens-Johnson

Le phéno barbital expose à des syndromes de Lyell et des syndromes




Fiche E3c





;


la phénytoïne ;



et le sulindac ;




le voriconazole ;

− etc.


imprévisibles














◾ Et aussi

• Le phéno barbital antagonise les effets de l’acide

cholique



convulsion”






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• Addition de risques d’acné

Le phéno barbital et la primidone exposent à l’acné. L’association

avec un autre médicament qui cause ou aggrave une acné majore

ce risque.

+ Lire le chapitre 3-1 “Patients ayant une acné”

◾ Associations d’antiépileptiques avec le phénobarbital

ou la primidone









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Substances - phénytoïne ou fosphénytoïne

phénytoïne ou fosphénytoïne




La phénytoïne et la fosphénytoïne sont des anti épileptiques.

La phénytoïne a une marge théra peutique étroite et la relation entre

la dose prise et les concentrations plasmatiques n’est pas linéaire.

La surveillance des concentrations plasmatiques est nécessaire

pour équilibrer le traitement. Quelques oublis de prise ou une

variation de l’absorption entraînent de grandes modifications des

concentrations plasmatiques.

La fosphénytoïne est une prodrogue injectable de la phénytoïne,

qui a l’avantage d’être plus facile à administrer que la phénytoïne

injectable. Elle est utilisée dans l’état de mal épileptique et dans

les crises convulsives.

La phénytoïne est aussi un anti ary thmique de classe I(Ib).

◾ Éléments du métabo lisme de la phénytoïne et de

la fosphénytoïne

La fosphénytoïne est un précurseur métabolique de la phénytoïne.

Elle est rapidement et complètement hydro lysée

en phénytoïne. Ses inter actions sont identiques à celles de la

phénytoïne.

La phénytoïne est métabolisée au niveau du foie notamment par

l’iso enzyme CYP 2C19 du cyto chrome P450 et probablement par

l’iso enzyme CYP 2C9. Ce métabo lisme est saturable. Un accroissement

modéré des doses peut entraîner une augmentation

importante des concentrations plasmatiques, ce qui majore le

risque d’interactions d’ordre pharmacocinétique.

Elle est sensible aux inducteurs enzymatiques du cyto chrome

P450, qui diminuent sa concentration plasmatique.

Elle est elle-même un inducteur enzymatique du système enzymatique

du cyto chrome P450. Elle accélère le métabo lisme de

nombreux médicaments.

Ces caractéristiques pharmacocinétiques font prévoir un risque

important d’interactions médicamenteuses d’ordre pharmacocinétique

avec la phénytoïne et la fosphénytoïne.

Les concentrations plasmatiques de phénytoïne habituellement

visées chez les adultes épileptiques sont situées entre 10 microg/

ml et 20 microg/ml.

◾ Profil d’effets indésirables de la phénytoïne et de

la fosphénytoïne

Le profil d’effets indésirables de la phénytoïne et de la fosphénytoïne



• troubles neuro psychiques dose-dépendants : sensations vertigineuses,

troubles neuro psychiques, ataxies, syndromes

cérébelleux, confusions ;

• effets indésirables buccaux, notamment des hyper plasies

gingivales ;

• durcissements des traits du visage, hirsutismes, acnés ;

• etc.

Et aussi :


• atteintes hémato logiques : thrombo pénies, agranulocytoses,

pancyto pénies, anémies mégaloblastiques, adénopathies

pseudo lymphomateuses ;

• atteintes cutanées dans le cadre d’une hyper sensibilité dont

des syndromes de Stevens-Johnson, urticaires, érythèmes

polymorphes ou non, pigmentations des régions découvertes ;


• aggravations des crises d’épilepsie ;

• etc.

Les sym ptômes de surdose sont : des troubles digestifs, un nystagmus,

une ataxie, une dysarthrie, une hypo tension, une défaillance

respiratoire, voire un coma.

Une injection intra veineuse trop rapide de phénytoïne ou de fosphénytoïne

expose à des hypo tensions artérielles, des troubles

du ry thme cardiaque et des troubles de la conduction.

La solution injectable de phénytoïne est très alcaline et cause des

douleurs au niveau du site d’injection.

Chez une patiente désirant une grossesse, l’utilisation de phénytoïne

ou fosphénytoïne requiert une supplémentation en acide

folique, en prévention des anomalies de fermeture du tube neural.


plasmatiques de phénytoïne

La phénytoïne est largement métabolisée et sensible à de nombreuses

inter actions d’ordre pharmacocinétique, avec augmentation

des concentrations plasmatiques de phénytoïne et augmentation

de ses effets indésirables.



plasmatique de phénytoïne. Le plus souvent, il vaut mieux

le remplacer par un autre médicament d’efficacité voisine mais

avec moins de risques d’interactions. Si un médicament qui augmente

les effets de la phénytoïne est choisi malgré tout, mieux

vaut informer le patient et assurer, lors de l’introduction du médicament

et à son arrêt, une surveillance clinique, notamment à la

recherche d’effets indésirables neuro logiques, et une surveillance

des concentrations plasmatiques de la phénytoïne, pour guider

l’adaptation de la posologie de phénytoïne.

• Amiodarone : effets de la phénytoïne augmentés

L’amiodarone expose à une augmentation des concentrations

plasmatiques de la phénytoïne avec signes de surdose, en particulier

neuro logiques, par diminution du métabo lisme hépatique

de la phénytoïne.

Du fait de sa longue demi-vie d’élimination plasmatique, de l’ordre

de 50 jours, la stabilisation des concentrations plasmatiques de

l’amiodarone se fait sur plusieurs mois. Et lors de son arrêt, il faut

plusieurs mois pour que l’amiodarone disparaisse de l’organisme.

Les variations des concentrations plasmatiques de phénytoïne

évoluent donc sur plusieurs mois lors de l’introduction de l’amiodarone

et après son arrêt.

• Nifédipine et diltiazem : effets de la phénytoïne

augmentés

Une augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne,

avec signes de surdose, en particulier neuro logiques, a

été rapportée sous nifédipine ou diltiazem. Le mécanisme évoqué

est un déplacement de la fixation plasmatique et une in hibition

du métabo lisme de la phénytoïne.

• Clopidogrel, ticlopidine : effets de la phénytoïne

augmentés


avec signes de surdose a été observée chez quelques patients sous

ticlopidine. Le clopidogrel expose à un risque similaire.



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• Sulfamides, triméthoprime, clarithromycine, pour

mémoire le chloramphénicol : effets de la phénytoïne

augmentés

Des signes de surdose, en particulier neuro logiques, par in hibition

du métabo lisme de la phénytoïne ont été parfois observés lors de

l’association de la phénytoïne avec le sulfaméthoxazole + triméthoprime

(alias cotrimoxazole), le sulfaméthizol, la sulfadiazine, et

aussi avec le triméthoprime, anti bactérien généralement associé

avec un sulfamide.


a été observée sous clarithromycine et pour mémoire

sous chloramphénicol.

• Fluconazole, miconazole : effets de la phénytoïne

augmentés

Une augmentation rapide et importante des concentrations plasmatiques

de phénytoïne, avec risque de surdose, par in hibition

de son métabo lisme hépatique est prévisible avec le fluconazole

et avec le miconazole.

La phénytoïne modifie le métabo lisme du fluconazole de façon

variable.

• Métronidazole : effets de la phénytoïne augmentés

Le métronidazole semble diminuer l’élimination de la phénytoïne

et augmenter ses effets indésirables.

• Isoniazide : effets de la phénytoïne augmentés

L’isoniazide augmente les concentrations plasmatiques de phénytoïne,

avec signes de surdose, en particulier neuro logiques, par

in hibition du métabo lisme de la phénytoïne.

La rifampicine, par son effet inducteur enzymatique, diminue les

concentrations plasmatiques de phénytoïne.

Quand la rifampicine et l’isoniazide sont associés, les conséquences

dépendent du statut d’acétyleur de l’isoniazide du patient. Chez

les acétyleurs rapides une augmentation de la dose de phénytoïne

est souvent justifiée, chez les acétyleurs lents une réduction est

à prévoir.

MESURE À PRENDRE. Les conséquences cliniques sont

imprévisibles, et surviennent dans les jours ou dans les

semaines qui suivent l’introduction de l’association. Quand

cette association est choisie malgré ses risques, la surveillance

clinique et biologique doit être étroite pour adapter la posologie

de phénytoïne.

• Allopurinol : effets de la phénytoïne augmentés

L’allopurinol expose à un risque de surdose de phénytoïne avec


• Disulfirame : effets de la phénytoïne augmentés

Le risque d’augmentation importante et rapide des concentrations

plasmatiques de phénytoïne par le disulfirame, avec des signes

de surdose, en particulier neuro logiques, est bien établi.

MESURE À PRENDRE. L’interaction est de grande amplitude,

rapide et se développe chez la plupart des patients

exposés à l’association. Mieux vaut ne jamais associer la

phénytoïne avec le disulfirame.

• Fluoxétine, fluvoxamine, sertraline : effets de la phénytoïne

augmentés

Une augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne,

avec signes de surdose, en particulier neuro logiques, par

in hibition du métabo lisme de la phénytoïne, a été observée lors

de l’association avec la fluoxétine, et dans quelques cas lors de

l’association avec la fluvoxamine ou avec la sertraline.

Par ailleurs, les anti dépresseurs IRS abaissent le seuil de convulsion.

• Cimétidine : effets de la phénytoïne augmentés


phénytoïne, avec possibilité d’apparition de signes de surdose.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut choisir un autre antihistaminique

H2 tel que la ranitidine ou certains in hibiteurs

de la pompe à protons, avec lesquels l’interaction a été

évoquée mais ne paraît pas confirmée.

• Phénylbutazone : effets de la phénytoïne augmentés

La phényl butazone modifie la fixation plasmatique de la phénytoïne

et in hibe son métabo lisme, ce qui diminue puis augmente les

concentrations plasmatiques de la phénytoïne, avec signes de

surdose, en particulier neuro logiques.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut informer le patient et,

le plus souvent, utiliser un autre anti -inflammatoire non

stéroïdien (AINS) avec moins de risques d’interactions

que la phényl butazone.

• Acétazolamide : effets de la phénytoïne augmentés

L’acétazolamide augmente les concentrations plasmatiques de

phénytoïne.

• Fluorouracil et ses dérivés : effets de la phénytoïne

augmentés

Le fluoro uracil et ses dérivés (capécitabine et pour mémoire l’association

tégafur + uracil) augmentent la toxicité de la phénytoïne.

• Et d’autres in hibiteurs de l’iso enzyme CYP 2C19 et

CYP 2C9 du cyto chrome P450


C’est le cas d’in hibiteurs de la pompe à protons tels que l’oméprazole

et l’ésoméprazole ; le stiripentol.


plasmatiques de phénytoïne

• Acide folique ou acide folinique : effets de la phénytoïne

diminués

Une diminution des concentrations plasmatiques de phénytoïne

par l’acide folique ou l’acide folinique est bien documentée et

cliniquement importante.

Le mécanisme est une augmentation du métabo lisme de la phénytoïne

dont l’acide folique est un des cofacteurs.

MESURE À PRENDRE. Si une supplémentation en acide

folique est ajoutée à la phénytoïne, particulièrement dans

le cadre de la prévention des anomalies de fermeture du

tube neural au cours de la grossesse, mieux vaut assurer une

surveillance clinique et des concentrations plasmatiques de la

phénytoïne.

• Théophylline : inter actions complexes avec la

phénytoïne

L’association de théophylline diminue les concentrations plasmatiques

de phénytoïne, et abaisse le seuil de convulsion. Mais la

phénytoïne cause une diminution importante des concentrations

plasmatiques de théophylline, par son effet inducteur enzymatique.

MESURE À PRENDRE. Les inter actions entre phénytoïne

et théophylline sont multiples, les conséquences non

prévisibles. Mieux vaut informer le patient et le plus

souvent utiliser un autre médicament d’efficacité voisine mais

avec moins de risques d’interactions.



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• Phénytoïne : sensible aux inducteurs enzymatiques


de phénytoïne en augmentant son métabo lisme, en particulier

la rifampicine ; l’arrêt de l’inducteur expose à une surdose.



le plus souvent, utiliser un autre médicament d’efficacité

voisine mais avec moins de risques d’interactions. Si une

association avec un inducteur est néanmoins réalisée, mieux vaut

assurer une surveillance clinique et des concentrations plasmatiques

de la phénytoïne, y compris à l’arrêt de l’inducteur.

• Alcool, vitamine B6 : effets de la phénytoïne

diminués

L’alcool consommé à forte dose et de façon chronique diminue

les concentrations plasmatiques de phénytoïne. La vitamine B6

diminue les concentrations plasmatiques de phénytoïne.

• Cytotoxiques : effets de la phénytoïne diminués

Un risque de convulsions par diminution des concentrations

plasmatiques de la phénytoïne est décrit pour l’azathioprine,

la bléomycine, le carboplatine, la carmustine, le cisplatine, la

daunorubicine, la doxorubicine, le méthotrexate, la vinblastine,

la vincristine.

Un mécanisme plausible est une diminution de l’absorption

intestinale de phénytoïne liée à l’effet des cyto toxiques sur la

muqueuse intestinale.


(généralités)”


pour la prophylaxie de l’effet convulsivant des

anti tumoraux. En cas de traitement anti épileptique antérieur

à la chimiothéra pie, il paraît plus prudent d’ajouter temporairement


◾ Médicaments dont la phénytoïne diminue

l’efficacité

• Digoxine : effets diminués par la phénytoïne

La phénytoïne cause une diminution des concentrations plasmatiques

de digoxine.


• Furosémide : effets diminués par la phénytoïne

La phénytoïne diminue l’effet diurétique, jusqu’à 50 % pour le

furosémide.

effets.

MESURE À PRENDRE. Si une telle association est réalisée,

mieux vaut informer le patient, utiliser éventuellement

des doses plus élevées de diurétique, et en surveiller les

• Mexilétine : effets diminués par la phénytoïne

La phénytoïne diminue l’activité anti ary thmique, avec baisse des

concentrations plasmatiques d’environ 50 % de mexilétine et diminution

de la demi-vie d’élimination plasmatique par accélération

de son métabo lisme hépatique.

MESURE À PRENDRE. L’utilisation justifiée de la mexilétine

est rare. Si l’association avec la phénytoïne est cependant

choisie, mieux vaut adapter la posologie de la mexilétine

en fonction de la clinique et de l’électrocardio gramme.

• Cytotoxiques : effets diminués par la phénytoïne

Une diminution d’efficacité du fait de l’augmentation du métabolisme

hépatique de l’étoposide et du busulfan par la phénytoïne

a été décrite. Une étude rétro spective qui a suivi des enfants

traités pour une leucémie aiguë lymphoblastique a montré que

l’utilisation d’antiépileptiques a augmenté l’élimination de divers

anti tumoraux et a diminué l’efficacité du traitement.


(généralités)”


en prophylaxie de l’effet convulsivant des antitumoraux.

En cas de traitement antérieur par la phénytoïne,

les modalités de l’adaptation de la posologie de l’antitumoral ne

sont pas connues. Il paraît plus prudent d’ajouter temporairement


• Lévodopa : effets diminués par la phénytoïne


• Des médicaments sensibles à l’effet inducteur enzymatique

de la phénytoïne

Pour de nombreux médicaments sensibles à l’effet inducteur enzymatique

de la phénytoïne, cette induction enzymatique expose à

une diminution de l’efficacité. Les principaux médicaments dont

l’efficacité diminue sont notamment : les in hibiteurs calciques, les

in hibiteurs de la protéase du HIV, la ciclosporine, le tacrolimus,

le sirolimus, des corti coïdes, la doxycycline, les estro progestatifs

et les progestatifs, les hormones thyroïdiennes, l’hydro quinidine

et la quinidine, le praziquantel, le montélukast, la théophylline et

l’aminophylline, le voriconazole, l’itraconazole, certains neuroleptiques,

la méthadone, le tramadol.


Pour d’autres médicaments, l’induction enzymatique augmente les

risques d’effets indésirables. C’est le cas de la procarbazine : il est

décrit une augmentation du risque de réactions d’hyper sensibilité

(éruptions cutanées, hyper éosinophilies) lors de l’association de

procarbazine avec la phénytoïne du fait de l’augmentation du

métabo lisme de la procarbazine par l’inducteur.

• Métyrapone : risque de faux négatif

La phénytoïne diminue les concentrations plasmatiques de la

métyrapone, avec risque de faux négatif du test à la métyrapone

(qui est utilisé pour évaluer la sécrétion d’hormone corticotrope

hypo physaire) par augmentation de son métabo lisme hépatique.

◾ Médicaments dont les inter actions avec la

phénytoïne ont des résultats variables

• Antivitamine K : effets variables de la phénytoïne

L’activité des anti vitamine K peut augmenter ou diminuer sous

phénytoïne selon les cas.

• Benzodiazépines : effets variables sur la phénytoïne

Les benzo diazépines augmentent ou diminuent parfois les concentrations

plasmatiques de phénytoïne. De plus, la phénytoïne

diminue parfois les concentrations plasmatiques de certaines

benzo diazépines : clonazépam, diazépam, midazolam, oxazépam.

• Zidovudine : effets variables sur la phénytoïne

La zidovudine cause des variations des concentrations plasmatiques

de la phénytoïne.

• Inhibiteurs de la protéase du HIV : effets variables

sur la phénytoïne

Les in hibiteurs de la protéase du HIV causent des variations des

concentrations plasmatiques de la phénytoïne.



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neuro psychiques avec la phénytoïne sont nombreux,

avec au premier rang les autres anti épileptiques et divers autres

psychotropes.

• Majoration de la neuro toxicité de cyto toxiques

(busulfan, ifosfamide)

La phénytoïne expose à une neuro toxicité accrue de certains

cyto toxiques.


pour la prophylaxie de l’effet convulsivant des

anti tumoraux. Pour le busulfan, qui est convulsivant, il

paraît plus prudent d’associer temporairement une benzo diazépine.

• Addition de risques d’hyper plasie gingivale

Les médicaments qui exposent à une hyper plasie gingivale sont

principalement : la phénytoïne ; la ciclosporine, l’acide mycophénolique

; les in hibiteurs calciques, en particulier la nifédipine ; etc.

• Addition de risques de syndrome de

Stevens-Johnson

La phénytoïne expose à des syndromes de Stevens-Johnson.



Fiche E3c





;


la phénytoïne ;



et le sulindac ;




le voriconazole ;

− etc.


L’association de la phénytoïne avec un autre médicament qui cause

ou aggrave une acné majore ce risque.

+ Lire le chapitre 3-1 “Patients ayant une acné”


phénytoïne

• Phénytoïne + acide valproïque : fluctuation de l’effet

de la phénytoïne




cliniques.

• Phénytoïne + rufinamide : effets de la phénytoïne

augmentés

Le rufinamide augmente les concentrations plasmatiques de la

phénytoïne.


imprévisibles















phénytoïne


phénytoïne.

• Phénytoïne + benzo diazépine : résultats

imprévisibles

Les observations ne sont pas homogènes, avec des modifications

imprévisibles de l’évolution des concentrations plasmatiques

de phénytoïne. L’association est couramment utilisée mais sous

surveillance rapprochée.

◾ Et aussi

• Tacrolimus : la phénytoïne diminue les concentrations

plasmatiques de tacrolimus



convulsion”






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• Phénytoïne + carbamazépine : résultats imprévisibles










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Substances - pivmécillinam

pivmécillinam



Après absorption digestive, le pivmécillinam est rapidement

hydro lysé en mécillinam, la forme active in vitro contre les entérobactéries

le plus souvent causes d’infections urinaires, notamment

E.Coli. Le mécillinam est éliminé principalement dans les urines


Le profil d’effets indésirables du pivmécillinam est celui des

pénicillines.

Des neuro pathies périphériques et des ulcérations œsophagiennes

ont aussi été rapportées avec le pivmécillinam.

Sur les inter actions médicamenteuses du pivmécillinam :

+ Lire “pénicilline V” (sub stances)

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Substances - polymyxine B

polymyxine B



La polymyxine B est un anti biotique polypeptidique cyclique

appartenant à la famille des polymyxines comme la colistine.

Elle a une activité contre la plupart des bactéries Gram négatif.

◾ Éléments du métabo lisme de la polymyxine B

La polymyxine B est peu absorbée à travers la muqueuse

vaginale ou la peau, avec une grande variabilité interindividuelle

et selon les conditions au moment de l’application. Cela

expose à des effets indésirables à distance de fréquence variable

selon les patients et les situations.

◾ Profil d’effets indésirables de la polymyxine B

Le profil d’effets indésirables de la polymyxine B est principalement

constitué de :

• néphrotoxicités en particulier avec une forme injectable : hématuries,

protéinuries, nécroses tubulaires, troubles électro lytiques ;

• neuro toxicités : paresthésies, troubles visuels, vertiges, ataxies,

confusions, somnolences, troubles de la jonction neuro musculaire

exposant à des paralysies respiratoires en cas de surdose et à

des aggravations de myasthénies ;

• urticaires, prurits, broncho constrictions liés à un effet histaminolibérateur

;

• rares hyper sensibilités ;

• etc.


La polymyxine B est néphrotoxique. L’association avec un autre

médicament néphrotoxique majore cet effet.







































l’oxaliplatine ;














− etc.









secondaires







◾ Addition d’effets neuro musculaires

• Les médicaments qui bloquent la jonction

neuro musculaire

La polymyxine B expose à des troubles de la jonction neuromusculaire.

L’association de plusieurs médicaments ayant cet











− etc.

• Dépresseurs respiratoires

La polymyxine B a un effet bloquant sur la jonction neuro musculaire

et expose à une majoration de la dépression respiratoire liée aux

opioïdes et aux anesthésiques.

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Substances - polymyxine B












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Substances - porfimère

porfimère



Le porfimère est un agent photosensibilisant. Il se concentre

préférentiellement dans les cellules cancéreuses. L’exposition

de la tumeur à une lumière laser de longueur d’onde activant le

porfimère vise à provoquer la nécrose tissulaire.

Ses effets indésirables sont principalement locaux, dont des

risques de perforation bronchique. Le porfimère expose à une

photosensibilisation conduisant à se protéger du soleil pendant

et environ 1 mois après le traitement. L’association avec un autre

agent photosensibilisant accroît ce risque.











;







notamment ;

− etc.

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Substances - probénécide

probénécide



Le probénécide est un uricosurique utilisé par voie orale. Il in hibe

la réabsorption tubulaire rénale d’acide urique. Il diminue l’élimination

urinaire d’acide urique

◾ Éléments du métabo lisme du probénécide

Le probénécide est métabolisé dans le foie, puis éliminé

dans les urines par excrétion tubulaire. Sa demi-vie d’élimination

plasmatique dépend de la dose et est d’au moins 5 heures.

◾ Profil d’effets indésirables du probénécide

Le profil d’effets indésirables du probénécide est principalement

constitué de :

• nausées, vomissements, anorexies, gingivites ;


• alopécies ;

• mictions fréquentes ;

• lithiases rénales d’acide urique ;


• réactions d’hyper sensibilité avec fièvres, réactions cutanées,

urticaires, anaphylaxies et syndromes de Stevens-Johnson ;

• leucopénies, aplasies médullaires ;

• nécroses hépatiques ;

• syndromes néphrotiques ;

• anémies hémolytiques, en particulier en cas de déficit en glucose-

6-phosphate-deshydro génase (G6PD) ;

• convulsions en cas de surdose ;

• etc.

◾ Méthotrexate : surdose sous l’effet du

probénécide

Le probénécide in hibe l’excrétion tubulaire rénale du méthotrexate,

avec augmentation des effets dose-dépendants du méthotrexate.


méthotrexate avec le probénécide. De nombreuses autres

options sont disponibles.






baricitinib ;





bromocriptine ;


− etc.

◾ Aspirine : antagonisme d’effet

L’aspirine et autres salicylés s’opposent aux effets du probénécide

au niveau tubulaire rénal, sans que le mécanisme en soit compris.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut éviter d’associer l’aspirine

avec le probénécide.

◾ Effets du pyrazinamide augmentés par le

probénécide

Le probénécide in hibe l’excrétion du pyrazinamide et majore l’effet

hyper uricémiant. Le mécanisme d’interaction n’est pas établi.


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de nombreux médicaments

Le probénécide diminue l’élimination rénale de divers médicaments

qui subissent une excrétion tubulaire, et augmente leurs

concentrations plasmatiques et leurs effets dose-dépendants.

C’est un in hibiteur des transporteurs d’anions organiques (OAT).










l’aliskirène ;











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Substances - proguanil

proguanil



Le proguanil est un biguanide, dont le métabolite actif est le

cycloguanil.

◾ Éléments du métabo lisme du proguanil

Le proguanil a un faible effet anti paludique. Il est métabolisé

au niveau du foie en un métabolite actif anti paludique,

le cycloguanil, vraisemblablement via l’iso enzyme CYP 2C19 du

cyto chrome P450. La demi-vie d’élimination plasmatique du proguanil

et du cycloguanil est d’environ 20 heures. Environ 40 %

à 60 % du proguanil sont éliminés dans les urines, dont 60 % sous

forme inchangée.

Le cycloguanil est un in hibiteur de la folate réductase et a des

effets anti foliques.

◾ Profil d’effets indésirables du proguanil

Le profil d’effets indésirables du proguanil est principalement

constitué de :

• dia rrhées, gastrites, ulcérations aphteuses ;

• rares réactions d’hyper sensibilité : urticaires, angiœdèmes ;

• rares convulsions, troubles psychotiques ;

• troubles hémato logiques liés à un effet anti folique : pancytopénies,

anémies mégaloblastiques ;

• en cas de surdose : vomissements, atteintes rénales conduisant

à une hématurie ;

• etc.

Le cycloguanil a un effet anti folique qui expose à des malformations

congénitales. Chez les femmes enceintes et celles qui désirent une

grossesse, un apport en acide folique peut être proposé pendant

la durée du traitement par proguanil, malgré l’absence d’évaluation

de son efficacité en termes de protection dans ce contexte.


• Addition d’effets anti foliques

Le cycloguanil, métabolite actif du proguanil, a un effet antifolique.


majore ce risque.












− etc.

• Chloroquine : ulcérations aphteuses

L’association de la chloro quine avec le proguanil augmente le

risque d’ulcérations aphteuses.


• Inhibiteurs de l’iso enzyme CYP 2C19 : inefficacité du

proguanil

Le proguanil a un faible effet anti paludique. Il est métabolisé en

cycloguanil, un métabolite actif, par l’iso enzyme CYP 2C19 du cytochrome

P450. Les médicaments qui in hibent l’iso enzyme CYP 2C19

du cyto chrome P450 diminuent le métabo lisme du proguanil et

exposent à une inefficacité.






;














− etc.

• Inducteurs enzymatiques : effets du proguanil

augmentés

Le proguanil a un faible effet anti paludique. Il est métabolisé en

son métabolite actif par l’iso enzyme CYP 2C19 du cyto chrome P450.

Les inducteurs enzymatiques augmentent cette transformation et

le risque d’effets indésirables dose-dépendants.














− etc.




• Médicaments néphrotoxiques : effets indésirables

hémato logiques du proguanil augmentés

Le proguanil et son métabolite actif sont éliminés par le rein.

L’insuffisance rénale expose à une augmentation de ses effets

dose-dépendants. Des troubles hémato logiques, dont des anémies

mégaloblastiques et des pancyto pénies, ont été observés en cas

d’insuffisances rénales sévères.





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Substances - proguanil







rénale organique.

MESURE À PRENDRE. En cas d’insuffisance rénale avancée

mieux vaut éviter l’association proguanil + atovaquone.

• Cloxacilline : baisse des concentrations plasmatiques

de cloxacilline

Les concentrations plasmatiques de cloxacilline sont réduites de

moitié par le proguanil. Les conséquences cliniques ne sont pas

connues, mais ceci fait prévoir une moindre efficacité du traitement

anti biotique.

• Oméprazole, cimétidine : inter action peu prévisible

La cimétidine et l’oméprazole augmentent le pH gastrique, et augmentent

l’absorption du proguanil. Mais ils in hibent le métabo lisme

du proguanil par un effet in hibiteur de l’iso enzyme CYP 2C19 du

cyto chrome P450, et donc diminuent la formation du métabolite

actif. La portée clinique de cette inter action n’est pas connue.

• Antivitamine K : hémorragies

Une observation de potentialisation de l’effet anti coagulant des

anti vitamine K, avec hémorragies, a été rapportée chez un patient

sous proguanil. Le mécanisme n’est pas connu.

MESURE À PRENDRE. Les voyageurs traités par antivitamine

K ont intérêt à prévoir une planification étroite

du traitement anti coagulant et de sa surveillance, afin de

limiter l’impact du changement d’alimentation, et du décalage

horaire. Quand une chimioprophylaxie contre le paludisme est

justifiée, mieux vaut essayer de choisir un autre traitement que

le proguanil. Si le proguanil est néanmoins choisi, chez un patient

traité par anti vitamine K, une surveillance rapprochée de l’INR est

à organiser à l’instauration de la chimioprophylaxie et à son arrêt.

• Hormones thyroïdiennes : efficacité réduite du traitement

thyroïdien

Une moindre efficacité du traitement par hormones thyroïdiennes

a été rapportée chez un patient sous chloro quine + proguanil. Le

mécanisme n’est pas connu et les conséquences cliniques sont

incertaines.

• Et aussi

Les associations d’antipaludiques



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Substances - propafénone

propafénone



Selon des propriétés étudiées in vitro, on situe la propafénone

dans la classe I des anti ary thmiques, elle a aussi des propriétés

bêta bloquantes.

Elle expose notamment aux risques généraux des anti ary thmiques.




ne menaçant pas le pronostic vital chez des patients ayant été






de la propafénone en termes de survie ou de mort subite n’a pas

été démontrée par des essais comparatifs.

◾ Éléments du métabo lisme de la propafénone

La propafénone est métabolisée par les iso enzymes CYP 2D6,

CYP 3A4 et CYP 1A2 du cyto chrome P450. Elle est éliminée

dans les urines et les selles sous forme de métabolites.

Par ailleurs, la propafénone in hibe l’iso enzyme CYP 2D6 du cytochrome

P450.

Sa demi-vie d’élimination plasmatique varie d’environ 2 heures

à 10 heures chez les métaboliseurs rapides à environ 10 heures

à 32 heures chez les métaboliseurs lents.

◾ Profil d’effets indésirables de la propafénone

Le profil d’effets indésirables de la propafénone est principalement

constitué de :

• troubles du ry thme cardiaque, bradycardies, blocs auriculoventriculaires,

blocs de branche, hypo tensions artérielles ;

• troubles digestifs : nausées, vomissements, sécheresses buccales,

troubles du goût ;

• troubles neuro psychiques : sensations vertigineuses, troubles

visuels, céphalées, fatigues, convulsions, troubles psychotiques ;

• insuffisances cardiaques liées à un effet inotrope négatif ;

• aggravations d’asthme liées à l’effet bêta bloquant ;

• rares agranulocyto ses, atteintes hépatiques, lupus érythémateux,

éruptions cutanées, troubles de l’érection ;

• pneumo pathies, fibroses pulmonaires lors de traitements de

longue durée ;

• etc.

La propafénone a des effets bêta bloquants.



propafénone


P450 : effets de la propafénone augmentés


P450 diminuent le métabo lisme de la propafénone avec un risque




propafénone avec un in hibiteur de l’iso enzyme CYP 2D6

du cyto chrome P450, et choisir soit une alternative à cet

in hibiteur, soit l’arrêt de la propafénone.


la propafénone



stéroïdiens (AINS), les diurétiques, les IEC, les sartans ou pour

mémoire l’aliskirène, ou organiques, exposent à une surdose de

propafénone.









◾ Diminution des effets de la propafénone

• Propafénone : sensible aux inducteurs enzymatiques


la propafénone et diminuent ses effets. À l’inverse, l’arrêt d’un

inducteur expose à une surdose.

Sur les principaux inducteurs enzymatiques :



enzymatique, informer le patient et surveiller une éventuelle

diminution de l’efficacité de la propafénone. Lors

de l’arrêt de l’inducteur enzymatique, il existe un risque d’augmentation

de la concentration plasmatique de propafénone, avec

apparition de signes de surdose de propafénone. En cas d’association

déjà existante, il vaut mieux ne pas interrompre sans

surveillance la prise de l’inducteur, mais adapter la dose de propafénone

en surveillant l’apparition d’une éventuelle surdose.

L’induction enzymatique se développe lentement et peut mettre 2



est arrêté.

• L’orlistat diminue l’absorption de la propafénone

L’orlistat diminue l’absorption digestive de nombreux médicaments,

dont la propafénone.

◾ Des médicaments dont les effets sont augmentés

par la propafénone

• Ciclosporine, digoxine, théophylline : effets augmentés

par la propafénone


ciclosporine, de digoxine et de théophylline.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut utiliser un autre médicament

d’efficacité voisine mais avec moins de risques

d’interaction. Si cette association est néanmoins réalisée,

la prudence est de surveiller et éventuellement doser les concentrations

plasmatiques du médicament associé avec la propafénone.

• Antivitamine K : effets augmentés par la

propafénone

La propafénone augmente l’activité anti coagulante des antivitamine

K, probablement en diminuant leur métabo lisme.



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Substances - propafénone

MESURE À PRENDRE. Si cette association est réalisée,

mieux vaut informer le patient de surveiller de près l’INR.

• Métoprolol, propranolol : effets augmentés par la

propafénone


métoprolol et de propranolol.

• Autres médicaments métabolisés par l’iso enzyme

CYP 2D6 du cyto chrome P450 : effets augmentés par

la propafénone

La propafénone est un in hibiteur de l’iso enzyme CYP 2D6 du cytochrome

P450. Elle augmente les concentrations plasmatiques de

médicaments métabolisés par cette iso enzyme.





• Néostigmine, pyridostigmine, ambénonium : effets

diminués par la propafénone

La propafénone a un effet de blocage de la transmission neuromusculaire.


majore le risque. La propafénone aggrave les troubles myasthéniques

et s’oppose à l’effet de leurs traitements.










− etc.

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Substances - prucalopride

prucalopride



Le prucalopride est un agoniste des récepteurs sérotoninergiques

du sous-type 4, alias 5-HT4, avec des propriétés stimulantes sur

la motricité digestive. Il est apparenté à certains neuro leptiques,

comme le cisapride retiré du marché du fait de risques de troubles

du ry thme cardiaque parfois mortels.

Le prucalopride est proche du tégasérod qui a été retiré du marché

du fait de troubles ischémiques cardio vasculaires : infarctus du

myo carde et accidents vasculaires cérébraux. Les autres effets indésirables

étaient surtout des dépressions et des troubles digestifs.

◾ Éléments du métabo lisme du prucalopride

Le prucalopride est éliminé à 60 % par voie rénale, sous

forme inchangée.

Une insuffisance rénale expose à une surdose. La demi-vie d’élimination


Le métabo lisme n’est pas bien connu, mais il n’est pas exclu que

le prucalopride soit métabolisé par l’iso enzyme CYP 3A4 du cytochrome

P450. C’est un substrat de la glyco protéine P, ce qui fait

prévoir de nombreuses inter actions médicamenteuses.

◾ Profil d’effets indésirables du prucalopride

Globalement, le profil d’effets indésirables du prucalopride

est plutôt mal connu. Il est principalement constitué de :

• troubles cardio vasculaires : palpitations, accidents cardiovasculaires

ischémiques, doutes sur des allongements de

l’intervalle QT de l’électrocardio gramme pouvant conduire à

des troubles du ry thme ventriculaire graves ;

• tumeurs et tensions des seins, augmentations de la prolactinémie

;

• troubles digestifs : douleurs abdominales, anorexies, nausées,

dia rrhées ;

• dépressions, idées suicidaires ;

• etc.

Et aussi :

• céphalées, fièvres, tremblements, vertiges, fatigues ;

• pollakiuries ;

• avortements spontanés, malformations ;

• etc.

Au premier trimestre de grossesse, il existe un risque de fausse

couche avec un possible risque malformatif. Aux deuxième et

troisième trimestres de grossesse et près de la naissance, la mère,

le fœtus et le nouveau-né sont exposés aux effets indésirables du

prucalopride, ce qui fait prévoir des troubles cardio vasculaires.


Il existe un doute quant à un allongement de l’intervalle QT de

l’électrocardio gramme et un risque de torsades de pointes liés

au prucalopride. Ce risque augmente en cas d’association avec

un autre médicament source de torsades de pointes.


D’autres facteurs augmentent le risque de torsades de pointes :

un intervalle QT long congénital ou acquis ; une association

de médicaments qui exposent à des torsades de pointes ; une

hypo kalié mie ou un médicament associé hypo kalié miant ; une

bradycardie ou un médicament associé bradycardisant.

◾ Accumulation du prucalopride

• Inhibiteurs de la glyco protéine P

Le prucalopride est un substrat de la glyco protéine P. Une augmentation




P450”Fiche P1a












l’ulipristal ;



;




















: le mirabégron ;

− etc.




Le prucalopride est éliminé principalement sous forme inchangée


accumulation de prucalopride et une augmentation des effets










rénale organique.



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Substances - prucalopride

◾ Diminution des effets des contraceptifs oraux

En cas de dia rrhée sévère causée par le prucalopride, la biodisponibilité

des contraceptifs hormonaux oraux est réduite, et il existe

alors un risque de grossesse.

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Substances - Pygeum africanum ou Serenoa repens

Pygeum africanum ou Serenoa repens



Des extraits de Pygeum africanum et des extraits de Serenoa

repens sont proposés pour traiter les sym ptômes de l’hyper trophie


◾ Profil d’effets indésirables de Pygeum africanum

et de Serenoa repens

Les extraits de Pygeum africanum et de Serenoa repens sont

réputés avoir peu d’effets indésirables. Ceux de Serenoa

repens ont été impliqués dans des saignements excessifs et des

troubles hépatiques.

◾ Warfarine : augmentation de l’INR

Une observation d’augmentation de l’INR chez un homme traité

par warfarine et prenant une phytothéra pie à base de fruit de

Serenoa repens a été rapportée.

En pratique, chez un patient traité par anti vitamine K, toute modification

des conditions cliniques, maladie intercurrente, introduction

ou arrêt d’un médicament (y compris de phytothéra pie), changement

alimentaire, justifie une surveillance particulière de l’INR.

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Substances - pyrazinamide

pyrazinamide



Le pyrazinamide est un anti biotique actif sur Mycobacterium tuberculosis.

Mais M. bovis et les mycobactéries atypiques lui résistent.

◾ Éléments du métabo lisme du pyrazinamide

Le pyrazinamide est transformé par hydro lyse dans le foie

en un métabolite actif. Ce métabolite actif est ensuite hydroxylé

par la xanthine oxydase puis éliminé principalement par les

reins. Ce métabolite est en compétition avec l’acide urique pour

cette élimination rénale.

◾ Profil d’effets indésirables du pyrazinamide

Le profil d’effets indésirables du pyrazinamide est principalement

constitué de :

• atteintes hépatiques dose-dépendantes : ictères, insuffisances

hépatiques parfois fulminantes ;

• hyper uricémies, crises de goutte, arthralgies ;

• troubles digestifs : anorexies, nausées, vomissements, aggravations

d’ulcère gastrique ;

• troubles généraux : malaises, fièvres ;

• atteintes hémato logiques : anémies sidéroblastiques, thrombocyto

pénies ;

• rares atteintes cutanées : photosensibilités, éruptions cutanées ;

• carences en acide nicotinique (alias vitamine PP), pellagres ;

• convulsions ;

• crises de porphyrie.

• etc.

◾ Addition d’effets hyper uricémiants, à gérer sans

allopurinol, fébuxostat, ni probénécide

Le principal métabolite du pyrazinamide interfère avec l’élimination

rénale de l’acide urique et expose très fréquemment à une

hyper uricémie, parfois à l’origine d’une crise de goutte.

L’allopurinol est d’ordinaire un médicament de premier choix pour

traiter l’hyper uricémie quand elle est sym ptomatique, mais l’allopurinol

aggrave l’hyper uricémie liée au pyrazinamide : en in hibant

la xanthine oxydase, il cause une accumulation du métabolite à

l’origine de l’hyper uricémie. Le fébuxostat, autre in hibiteur de la

xanthine oxydase, est malvenu aussi.

Le probénécide aussi in hibe l’excrétion du pyrazinamide et majore

l’effet hyper uricémiant. Le mécanisme d’interaction n’est pas établi.






;




















− etc.


MESURE À PRENDRE. Le pyrazinamide expose à des

hyper uricémies à gérer sans allopurinol, fébuxostat ni

probénécide qui exposent à des inter actions avec le pyrazinamide.


• Isoniazide

Le pyrazinamide accroît l’hépato toxicité de l’isoniazide.


MESURE À PRENDRE. Mieux vaut surveiller le bilan

hépatique régulièrement au cours d’un traitement par le

pyrazinamide, et encore davantage en cas d’association

avec l’isoniazide.

• Autres médicaments hépato toxiques






Le pyrazinamide est photosensibilisant. L’association du pyrazinamide

avec un autre médicament photosensibilisant majore

ce risque.



du pyrazinamide

Le pyrazinamide est éliminé par voie rénale. Une altération de la

fonction rénale entraîne une accumulation de pyrazinamide et donc

une augmentation de la fréquence des effets dose-dépendants.









rénale organique.

MESURE À PRENDRE. L’utilisation du pyrazinamide justifie

en elle-même une surveillance de la fonction rénale,

et encore plus quand il est associé avec un autre médicament

néphrotoxique.


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Substances - pyrazinamide








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Substances - quinidine ou hydro quinidine

quinidine ou hydro quinidine



Selon des propriétés étudiées in vitro, on situe la quinidine et

l’hydro quinidine dans la classe I des anti ary thmiques. L’hydroquinidine

est utilisée dans les troubles du ry thme ventriculaire et

supraventriculaire. La quinidine est un isomère de la quinine et

est une alternative à la quinine dans le traitement du paludisme.

La quinidine est aussi anti cholinergique et sympatho lytique alpha .

La quinidine et l’hydro quinidine exposent aux risques généraux

des anti ary thmiques.




ne menaçant pas le pronostic vital, chez des patients ayant été





Comme pour les autres anti ary thmiques de classe I, l’efficacité de

l’hydro quinidine en termes de survie ou de mort subite n’a pas

été démontrée par des essais comparatifs.

Elles exposent aussi à de nombreuses inter actions d’ordre pharmacocinétique.

◾ Éléments du métabo lisme de la quinidine et de

l’hydro quinidine

La quinidine et l’hydro quinidine sont métabolisées au niveau

du foie, principalement par l’iso enzyme CYP 3A4 du cytochrome

P450.

Elles sont éliminées par voie rénale. L’excrétion urinaire de la

quinidine est dépendante du pH urinaire.

Par ailleurs, la quinidine et l’hydro quinidine sont des in hibiteurs de

l’iso enzyme CYP 2D6 du cyto chrome P450 et de la glyco protéine P.


◾ Profil d’effets indésirables de la quinidine et de

l’hydro quinidine

Les profils d’effets indésirables de la quinidine et de l’hydroquinidine

sont principalement constitués de :


troubles du ry thme cardiaque, dont des torsades de pointes ;

hypo tensions artérielles ; blocs auriculoventriculaires, blocs

de branche ;

• troubles digestifs : nausées, vomissements et dia rrhées ;

• réactions d’hyper sensibilité avec des troubles cutanés, respiratoires,

purpuras, thrombo pénies, anémies hémolytiques, fièvres,

anaphylaxies, hépatites, pseudo lupus ;

• cinchonismes dose-dépendants, mais survenant chez certains

patients avec des doses faibles ; le cinchonisme associe des

acouphènes, des troubles auditifs, des troubles visuels, des

céphalées, une confusion, des vertiges, des vomissements et

des douleurs abdominales ;


• dépôts cornéens, rares uvéites ;

• ulcérations et sténoses œsophagiennes ;



• etc.










la quinidine et de l’hydro quinidine


P450 : effets de la quinidine et de l’hydro quinidine

augmentés


P450 diminuent le métabo lisme de la quinidine et de

l’hydro quinidine, avec un risque d’accumulation et d’augmentation

des effets indésirables dose-dépendants, notamment les

hypo glycémies, les troubles du ry thme cardiaque.


• Alcalinisants urinaires, topiramate, acétazolamide

: effets de la quinidine et de l’hydro quinidine

augmentés

Les médicaments qui augmentent le pH urinaire augmentent les

concentrations plasmatiques de quinidine et d’hydro quinidine.


:





− etc.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut éviter d’associer quinidine

ou hydro quinidine + un médicament qui en augmente

les effets, étant donné les risques de cinchonisme,

et choisir soit une alternative à ce médicament, soit l’arrêt de cet

anti ary thmique.


la quinidine et de l’hydro quinidine



stéroïdiens (AINS), les diurétiques, les in hibiteurs de l’enzyme de

conversion (IEC), les sartans ou pour mémoire l’aliskirène, ou organiques,

exposent à une surdose de quinidine et d’hydro quinidine.


◾ Diminution de la concentration plasmatique de la

quinidine et de l’hydro quinidine

• Quinidine et hydro quinidine : sensibles aux inducteurs

enzymatiques

L’introduction d’un inducteur enzymatique diminue la concentration

plasmatique de quinidine et d’hydro quinidine. À l’inverse, l’arrêt


Sur les principaux médicaments inducteurs enzymatiques :




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une éventuelle diminution de l’efficacité de la quinidine

et de l’hydro quinidine. L’arrêt de l’inducteur enzymatique expose

à une surdose de quinidine et d’hydro quinidine, avec apparition

de signes de surdose. En cas d’association déjà existante, ne pas


la dose de la quinidine et de l’hydro quinidine en surveillant

l’apparition d’une éventuelle surdose. L’induction enzymatique se

développe lentement et peut mettre 2 à 3 semaines pour agir

totalement. Elle persiste pendant un laps de temps du même ordre

quand l’inducteur enzymatique est arrêté.

• Nifédipine

La nifédipine diminue les concentrations plasmatiques de la

quinidine et de l’hydro quinidine. Les alternatives ne manquent

pas, telle l’amiodarone.

• Séné

Une diminution d’environ 25 % des concentrations plasmatiques

de quinidine a été observée lorsque le séné était associé avec la

quinidine. Le mécanisme de cette inter action n’est pas connu.

◾ La quinidine et l’hydro quinidine augmentent les

effets d’autres médicaments

• Diabétiques : risque d’hypo glycémie

L’effet hypo glycémiant de la quinidine ou l’hydro quinidine, dose-dépendant,

s’additionne à celui des hypo glycémiants. Les patients

âgés ou insuffisants rénaux sont particulièrement exposés du

fait d’un allongement de la demi-vie d’élimination plasmatique

du médicament.


MESURE À PRENDRE. Mieux vaut ne pas associer quinidine

ou hydro quinidine avec un hypo glycémiant étant

donné les risques d’hypo glycémies graves.

• Curarisants : effet curarisant accru

La quinidine et l’hydro quinidine altèrent la transmission neuromusculaire.

Elles augmentent l’effet des curarisants par addition

d’effets. L’association avec un autre médicament ayant cet effet

majore le risque.










− etc.

• Risque de surdose de digoxine

La quinidine et l’hydro quinidine augmentent les concentrations

plasmatiques de digoxine. De plus, les effets indésirables cardiaques

de la digoxine et de l’hydro quinidine ou de la quinidine

s’additionnent.

MESURE À PRENDRE. Il vaut mieux ne pas associer quinidine

ou hydro quinidine + digoxine, vu les risques cardiaques.

• Antivitamine K : risque hémorragique

La quinidine augmente l’activité anti coagulante des anti vitamine K,

probablement en diminuant leur métabo lisme, en plus d’un effet

hypo prothrombinémique.

• Effets du dextrométhorphane augmentés


plasmatiques du dextrométhorphane, qui est métabolisé par

l’iso enzyme CYP 2D6 du cyto chrome P450, avec risques d’effets

indésirables.

• Surdose de buflomédil avec convulsions, etc.


plasmatiques du buflomédil, qui est métabolisé par l’iso enzyme

CYP 2D6 du cyto chrome P450, avec risques d’effets indésirables,

notamment de convulsions.


par l’iso enzyme CYP 2D6 du cyto chrome P450

La quinidine et l’hydro quinidine sont des in hibiteurs de l’iso enzyme

CYP 2D6 du cyto chrome P450. Elles exposent à l’accumulation des

médicaments métabolisés par cette iso enzyme. Elles exposent à une

diminution de l’efficacité des médicaments qui sont transformés

en métabolite actif par l’iso enzyme CYP 2D6 du cyto chrome P450.




principalement :



neuro leptique ;


le vernakalant ;


le propranolol ;





l’ulipristal ;




;











duloxétine ;


la fésotérodine ;






− etc.





• Augmentation des effets des médicaments substrats

de la glyco protéine P

La quinidine et l’hydro quinidine sont des in hibiteurs de la glycoprotéine

P. Lorsque l’activité de la glyco protéine P est in hibée, une




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substrats est prévisible par augmentation de l’absorption intestinale

ou diminution de l’élimination rénale ou hépatique. Des signes

de surdose du médicament associé surviennent alors parfois.


P450”Fiche P1a



:


;


: l’étoposide ;





















− la ranolazine ;




















: le riociguat ;


− etc.



◾ La quinidine et l’hydro quinidine diminuent les

effets d’autres médicaments

• Codéine, dihydro codéine : effets antalgiques

diminués

Les effets antalgiques de la codéine, de la dihydro codéine sont

diminués par la quinidine. La transformation de la codéine et de la

dihydro codéine en métabolites antalgiques actifs dont la morphine

est sous la dépendance de l’iso enzyme CYP 2D6 du cyto chrome

P450, dont la quinidine et l’hydro quinidine sont des in hibiteurs.

MESURE À PRENDRE. Il vaut mieux utiliser un autre

médicament d’efficacité voisine mais avec moins de risques

d’interaction. En cas de besoin d’un antalgique opioïde,

préférer la morphine, qui n’est pas affectée. Une augmentation

de l’absorption digestive de la morphine a néanmoins été observée.

• Néostigmine, pyridostigmine, ambénonium : effets

diminués

La quinidine et l’hydro quinidine ont un effet de blocage de la

transmission neuro musculaire. La quinidine et l’hydro quinidine

aggravent les troubles myasthéniques et s’opposent à l’effet de

leurs traitements.

• Tamoxifène : effets diminués par la quinidine

La quinidine est un in hibiteur de l’iso enzyme CYP 2D6 du cytochrome

P450. Elle diminue la transformation du tamoxifène en

un de ses métabolites actifs.


quinidine avec le tamoxifène car on ne connaît pas les

conséquences cliniques de cette inter action en termes de

perte d’efficacité du tamoxifène.


• Addition de risques de photosensibilisation

La quinidine et l’hydro quinidine sont photosensibilisantes. Leur

association avec un autre médicament photosensibilisant majore

le risque.



La quinidine et l’hydro quinidine exposent à des atteintes de la

cornée. Leur association avec un autre médicament ayant cet



Fiche E15b



voie générale.









népafénac ;




bêta bloquants ;


le dorzolamide ;


le ganciclovir ;







− etc.



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potassium ;


− etc.


















− etc.

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Substances - raltitrexed

raltitrexed



Le raltitrexed est un cyto toxique du groupe des anti métabolites

anti foliques. C’est un in hibiteur de la thymidylate synthétase,

impliquée dans la synthèse de l’ADN.

◾ Éléments du métabo lisme du raltitrexed

Le raltitrexed est métabolisé pour être actif. Une partie est

éliminée sous forme inchangée et une partie sous forme

métabolisée. L’insuffisance rénale prolonge sa demi-vie d’élimination.

Le raltitrexed est transporté au niveau intra cellulaire par un transporteur

de l’acide folique.

◾ Profil d’effets indésirables du raltitrexed

Le profil d’effets indésirables du raltitrexed est principalement

constitué de :












digestives ;

• alopécies ;










• etc.


(généralités)”

• dia rrhées parfois sévères, hémorragies digestives ;


• insuffisances rénales : le raltitrexed expose à des insuffisances

rénales, notamment en cas de dia rrhée causant une déshydratation

;


• éruptions cutanées, alopécies, conjonctivites ;

• fièvres, douleurs, céphalées, fatigues, arthralgies, crampes ;

• etc.

L’acide folique et l’acide folinique diminuent l’efficacité du raltitrexed.

◾ Acide folique, acide folinique : effets du

raltitrexed diminués

L’acide folique et l’acide folinique (ainsi que l’isomère l’acide lévofolinique)

diminuent l’efficacité du raltitrexed, qui est transporté

au niveau intra cellulaire par un transporteur de l’acide folique.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut ne prendre aucune

préparation à base d’acide folique ou d’acide folinique

(ou lévofolinique) pendant un traitement par le raltitrexed.



qui exposent à une diminution de l’excrétion rénale du raltitrexed

ou une addition d’effets indésirables rénaux.



(IEC), les sartans et pour mémoire l’aliskirène exposent à un risque

d’insuffisance rénale fonctionnelle.

D’autres exposent à un risque d’insuffisance rénale organique.





la fonction rénale et de la kalié mie.


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Substances - ramucirumab

ramucirumab




Le ramucirumab est un anti corps monoclonal dirigé contre le

récepteur de type 2 du facteur de croissance de l’endo thélium

vasculaire (VEGF), qui a pour effet d’in hiber l’angio genèse.

Il est administré par voie intra veineuse.

◾ Éléments du métabo lisme du ramucirumab

Le ramucirumab est une protéine. Il est métabolisé comme




Sa demi-vie d’élimination plasmatique est d’environ 14 jours.

◾ Profil d’effets indésirables du ramucirumab

Le profil d’effets indésirables du ramucirumab est principalement

constitué de :








pulmonaires ;



• hémorragies ;





• dysphonies ;

• protéinuries ;


• etc.

Et aussi :

• stomatites ;


• neutropénies ;









exposent à des :













• etc.


Mieux vaut connaître le profil d’effets indésirables du ramucirumab

pour prévoir d’éventuelles inter actions.


Le ramucirumab expose à des troubles de la cicatrisation. Son

association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce

risque.













− etc.














− etc.



avant de commencer le ramucirumab.


Le ramucirumab expose à des hémorragies. Son association avec




:










− etc.


Le ramucirumab expose à des thrombo ses veineuses et artérielles

dont des accidents vasculaires cérébraux et des infarctus du

myo carde. Son association avec un médicament ayant cet effet

majore le risque.



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Substances - ramucirumab



principalement :



















le pomalidomide ;







l’anémie ;




− etc.


Le ramucirumab expose à des hyper tensions artérielles. Son

association avec un médicament ayant cet effet majore le risque.





















la sibutramine ;



(IMAO) ;




− etc.




− les triptans ;


















− etc.







− les opioïdes ;





rosiglitazone ;



;


;








− etc.


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Substances - ranélate de strontium

ranélate de strontium



Pour mémoire, le ranélate de strontium est un cation proche du

calcium. Il n’est plus commercialisé.

Le ranélate de strontium expose notamment à des troubles

neuro psychiques, des accidents thrombo emboliques et des morts

d’origine cardio vasculaire.

◾ Éléments du métabo lisme du ranélate de

strontium

Le ranélate de strontium a une biodisponibilité d’environ 25 %

après une prise orale. Le calcium et la nourriture diminuent

cette biodisponibilité.

Le ranélate de strontium n’est pas métabolisé. Il est éliminé par

le rein et dans les selles. Sa demi-vie d’élimination plasmatique

est d’environ 60 heures.

◾ Profil d’effets indésirables du ranélate de

strontium

Le profil d’effets indésirables du ranélate de strontium est



• atteintes musculaires et augmentations de l’activité créatine

kinase, crampes ;

• confusions et hallucinations, troubles de la conscience, troubles

de la mémoire et convulsions notamment chez des patients âgés

ou insuffisants rénaux ;

• thrombo ses veineuses et embolies pulmonaires, infarctus du

myo carde, excès de morts d’origine cardio vasculaire ;

• hyper sensibilités : éruptions cutanées dont des syndromes de

Lyell, fièvres, hyper leucocyto ses, adénopathies, atteintes hépatiques,

pulmonaires ou rénales, broncho spasmes ;

• à fortes doses, le ranélate de strontium trouble la minéralisation

osseuse faisant craindre des fractures pathologiques ;

• etc.

◾ Médicaments qui diminuent l’absorption du

ranélate de strontium

Pour mémoire le ranélate de strontium est peu absorbé après

prise par voie orale. L’absorption est diminuée par de nombreux

médicaments, particulièrement ceux contenant de l’aluminium,

du calcium, du magnésium, dont les anti acides, les compléments

alimentaires contenant des minéraux.

◾ Médicaments dont l’absorption digestive est

diminuée par le ranélate de strontium

Le risque de formation de complexes avec le ranélate de strontium

fait craindre une diminution de l’absorption digestive de nombreux

médicaments, dont les cyclines et des fluoro quinolones.


complexes”


et espacer les prises de ranélate de strontium et de ces

médicaments d’au moins 2 heures.


Pour mémoire le ranélate de strontium expose à des thrombo ses.

L’associer avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque.



principalement :



















le pomalidomide ;







l’anémie ;




− etc.


Pour mémoire le ranélate de strontium expose à des atteintes

musculaires. L’association de ranélate de strontium avec un autre








• Rhabdomyo lyses



principalement :







;







− etc.



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Substances - ranélate de strontium




théophylline, etc.



• Myopathies


:














− etc.

• Crampes






− des laxatifs ;


− etc.


muscle :


− etc.














− etc.






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Pour mémoire le ranélate de strontium est parfois à l’origine de

convulsions.


Fiche E12a













brusque.



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Substances - ranolazine

ranolazine



La ranolazine est un anti angoreux, selon un mécanisme mal connu.

◾ Éléments du métabo lisme de la ranolazine

La ranolazine est métabolisée par les iso enzymes CYP 3A4

et CYP 2D6 du cyto chrome P450, et éliminée dans les urines.

L’insuffisance rénale expose à des surdoses.

C’est un substrat et un in hibiteur de la glyco protéine P.

C’est aussi un in hibiteur des iso enzymes CYP 3A4 et CYP 2D6

du cyto chrome P450. Sa demi-vie d’élimination plasmatique est


◾ Profil d’effets indésirables de la ranolazine

Le profil d’effets indésirables de la ranolazine est principalement

constitué de :

• troubles digestifs : nausées, constipations, sécheresses buccales,

douleurs abdominales, pancréatites, duodénites érosives ;

• sensations vertigineuses, céphalées, acouphènes, visions

troubles, paresthésies, anxiétés, insomnies, états confusionnels,

hallucinations, troubles de l’érection ;

• palpitations, bradycardies, hypo tensions artérielles, allongements

de l’intervalle QT de l’électrocardio gramme dose-dépendants ;

• etc.

Et aussi :

• douleurs des extrémités, crampes musculaires, œdèmes articulaires,

faiblesses musculaires ;


• dyspnées, toux, épistaxis, sensations de boule pharyngée ;

• hématuries, dysuries, insuffisances rénales aiguës, rétentions

urinaires ;


• etc.


pointes



ou acquis ; une association de médicaments dont chacun

expose à des torsades de pointes. Ainsi que : une hypo kalié mie

(ou un médicament associé hypo kalié miant) ; une bradycardie

(ou un médicament associé bradycardisant) ; un in hibiteur du

métabo lisme du médicament exposant au risque de surdose,

avec torsades de pointes.

La ranolazine allonge l’intervalle QT de l’électrocardio gramme, et



qui allonge l’intervalle QT de l’électrocardio gramme augmente

ce risque.










;






la spiramycine ;






;


− etc.


ranolazine avec un autre médicament qui expose à un

allongement de l’intervalle QT de l’électrocardio gramme

et à un risque de torsades de pointes.


ranolazine augmentés

La ranolazine est métabolisée par l’iso enzyme CYP 3A4 du cytochrome


du cyto chrome P450 diminuent le métabo lisme de la ranolazine,

et exposent au risque d’accumulation et d’augmentation de ses




principalement :








l’isavuconazole ;











l’idélalisib ;





le fosaprépitant ;





− etc.


ranolazine avec un médicament qui in hibe l’iso enzyme

CYP 3A4 du cyto chrome P450, car l’accumulation de

ranolazine expose à des effets indésirables graves notamment

cardiaques dont des troubles du ry thme graves.



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La ranolazine est un substrat de la glyco protéine P. Une augmentation




P450”Fiche P1a












l’ulipristal ;



;




















: le mirabégron ;

− etc.



◾ Inducteurs enzymatiques : effets de la ranolazine

diminués


ranolazine et diminuent ses effets. L’arrêt de l’inducteur enzymatique















− etc.





CYP 3A4 : effets augmentés par la ranolazine

La ranolazine est un in hibiteur de l’iso enzyme CYP 3A4 du cytochrome

P450. Elle expose à une accumulation des très nombreux

médicaments métabolisés par l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome

P450 et à une augmentation de leurs effets dose-dépendants.




principalement :



;




: l’étoposide ;



le lenvatinib ;















− etc.









;







le cilostazol ;








− etc.



le pérampanel ;











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− etc.






















− etc.



le parécoxib ;

















;




la prednisone ;





finastéride ;






la solifénacine ;



la tamsulosine ;








− etc.

◾ Substrats de la glyco protéine P : concentrations

plasmatiques augmentées par la ranolazine

La ranolazine est un in hibiteur de la glyco protéine P et expose à

une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments

substrats de la glyco protéine P.


P450”Fiche P1a



:


;


: l’étoposide ;





















− la ranolazine ;




















: le riociguat ;


− etc.





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CYP 2D6 : concentrations plasmatiques

augmentées par la ranolazine

La ranolazine est un in hibiteur de l’iso enzyme CYP 2D6 du cytochrome

P450. Elle expose à l’accumulation de médicaments

métabolisés par l’iso enzyme CYP 2D6 du cyto chrome P450 et à une

augmentation de leurs effets dose-dépendants. Elle expose à une

diminution de l’efficacité des médicaments qui sont transformés

en métabolite actif par l’iso enzyme CYP 2D6 du cyto chrome P450.




principalement :



neuro leptique ;


le vernakalant ;


le propranolol ;





l’ulipristal ;




;











duloxétine ;


la fésotérodine ;






− etc.





◾ Médicaments in hibiteurs de l’iso enzyme

CYP 2D6 : effets de la ranolazine augmentés

La ranolazine est partiellement métabolisée par l’iso enzyme

CYP 2D6 du cyto chrome P450. Les in hibiteurs de cette iso enzyme

diminuent le métabo lisme de la ranolazine, et exposent à l’accumulation

et à l’augmentation de ses effets dose-dépendants.



principalement :


















la terbinafine ;














− etc.

◾ Médicaments néphrotoxiques : effets de la


La ranolazine est éliminée par voie rénale. Une diminution de la

fonction rénale entraîne son accumulation et donc une augmentation

de la fréquence de ses effets dose-dépendants.



la ranolazine.





































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l’oxaliplatine ;














− etc.









secondaires







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Substances - régorafénib

régorafénib



Le régorafénib est un anti tumoral in hibiteur de plusieurs protéines

kinases impliquées dans l’angio genèse et la croissance tumorale

telles que VEGFR (vascular endo thelial growth factor receptor),

KIT, BRAF, PDGFR (platelet-derived growth factor receptor), FGFR

(fibroblast growth factor receptor). Le régorafénib est un dérivé

fluoré du sorafénib.

Il est administré par voie orale.

◾ Éléments du métabo lisme du régorafénib

Le régorafénib est métabolisé par l’iso enzyme CYP 3A4 du

cyto chrome P450. Après une glucurono conjugaison par

l’UGT 1A9, le régorafénib est éliminé en majeure partie par un

cycle entéro -hépatique. La demi-vie d’élimination plasmatique de

ses principaux métabolites actifs est d’environ 20 heures pour

l’un et 60 heures pour l’autre.

Le régorafénib est un in hibiteur des enzymes de la glucuronoconjugaison

UGT 1A1 et UGT 1A9.

C’est un substrat et un in hibiteur de la protéine de résistance du

cancer du sein (BCRP).

Certains métabolites actifs du régorafénib sont des substrats de


◾ Profil d’effets indésirables du régorafénib

Le profil d’effets indésirables du régorafénib est principalement

constitué de :








pulmonaires ;



• hémorragies ;





• dysphonies ;

• protéinuries ;


• etc.

Et aussi :

• atteintes hépatiques, parfois mortelles ;

• tachycardies, fibrillations auriculaires ;


• infections ;

• troubles rénaux ;

• hyper sensibilités multiorganiques, alias Dress ;


• troubles hydro électro lytiques ;

• etc.


Mieux vaut connaître le profil d’effets indésirables du régorafénib

pour surveiller l’apparition d’éventuelles inter actions d’ordre

pharmacodynamique telles que l’addition d’effets indésirables.


Le régorafénib est hépato toxique. De très nombreux médicaments

exposent à une atteinte hépatique. L’association avec un autre




Le régorafénib expose à des hémorragies. L’association avec un

autre médicament ayant cet effet majore le risque ; c’est particulièrement

le cas de l’aspirine et des anti -inflammatoires non

stéroïdiens (AINS).


hémorragique”


Le régorafénib expose à des hyper tensions artérielles. Son association






















la sibutramine ;



(IMAO) ;




− etc.




− les triptans ;


















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− etc.







− les opioïdes ;





rosiglitazone ;



;


;








− etc.


Le régorafénib expose à des troubles de la cicatrisation. Son association














− etc.














− etc.



avant de commencer le régorafénib.

• Addition de risques d’hypo thyroïdie

Le régorafénib expose à des hypo thyroïdies. Son association avec

un médicament ayant cet effet majore le risque.

















le pasiréotide ;




− etc.


• Inhibiteurs de l’iso enzyme CYP 3A4 : surdose de

régorafénib

Le régorafénib est métabolisé par l’iso enzyme CYP 3A4 du cytochrome


du cyto chrome P450 diminuent le métabo lisme du régorafénib,

et exposent à son accumulation et une augmentation des effets

dose-dépendants.



principalement :








l’isavuconazole ;











l’idélalisib ;





le fosaprépitant ;





− etc.

• Inhibiteurs de la glucurono conjugaison : surdose de

régorafénib

Les médicaments in hibiteurs de l’UDP-glucuronyltransférase et

des médicaments substrats entrant en compétition ralentissent

l’étape de glucurono conjugaison du régorafénib et augmentent




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;







le crizotinib ;


l’isavuconazole ;






le dasabuvir ;

− etc.

• Inducteurs enzymatiques : effets du régorafénib

diminués


du régorafénib et diminuent ses effets. A l’inverse, l’arrêt



effets augmentés par le régorafénib

Le régorafénib est un in hibiteur des enzymes UGT 1A1 et UGT 1A9

de la glucurono conjugaison. Il expose à l’accumulation de médicaments

substrats glucurono conjugués par ces enzymes et à une

augmentation de leurs effets.





;



raloxifène ;











floctafénine ;

























− etc.

• Inhibiteurs de la glyco protéine P : effets du régorafénib

augmentés

Certains métabolites actifs du régorafénib sont des substrats de

la glyco protéine P. Les in hibiteurs de la glyco protéine P exposent

à leur accumulation et à une augmentation de leurs effets.


P450”Fiche P1a












l’ulipristal ;



;




















: le mirabégron ;

− etc.
















− etc.



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◾ Et aussi

• Oxaliplatine : effets augmentés par le régorafénib

Le régorafénib augmente la biodisponibilité de l’oxaliplatine par

un mécanisme inconnu.

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Substances - répaglinide

répaglinide



Comme les sulfamides hypo glycémiants, le répaglinide stimule la

sécrétion d’insuline par le pancréas. Le répaglinide n’appartient

pas au groupe chimique des sulfamides hypo glycémiants, et il

semble se lier à un récepteur différent des cellules bêta des îlots

de Langerhans.

◾ Éléments du métabo lisme du répaglinide

Le répaglinide est presque totalement métabolisé, et aucun

métabolite n’a d’activité hypo glycémiante. In vitro, le répaglinide

est métabolisé par les iso enzymes CYP 3A4 et CYP 2C8 du

cyto chrome P450. Les données cliniques sont limitées.

◾ Profil d’effets indésirables du répaglinide

Le profil d’effets indésirables du répaglinide est principalement

constitué de :

• hypo glycémies : aussi fréquentes qu’avec les sulfamides hypoglycémiants

;


• réactions d’hyper sensibilité cutanées ;


• etc.

◾ Des médicaments augmentent l’effet hypoglycémiant

du répaglinide

• Gemfibrozil : hypo glycémies

Des hypo glycémies aux conséquences cliniques graves ont été

rapportées lors de l’association de gemfibrozil avec le répaglinide.

Le mécanisme est une inter action d’ordre pharmacocinétique.

Le gemfibrozil est un in hibiteur de l’iso enzyme CYP 2C8 du cytochrome

P450. Chez des volontaires sains, la demi-vie d’élimination

plasmatique du répaglinide est passée de 1,3 heure à 3,7 heures,

et sa concentration plasmatique évaluée à partir de l’aire sous la

courbe a été multipliée par environ 8 par le gemfibrozil.

Avec les autres fibrates, des observations d’interaction avec le

répaglinide ne sont pas rapportées.


gemfibrozil avec le répaglinide, préférer un hypo glycémiant

mieux éprouvé, et bien peser l’intérêt du fibrate.

• Inhibiteurs de l’iso enzyme CYP 2C8 : hypo glycémies


augmentent les concentrations plasmatiques du répaglinide et

donc son effet hypo glycémiant.



principalement :









le lapatinib ;




− etc.

• Inhibiteurs de l’iso enzyme CYP 3A4 : hypo glycémies

à prévoir

Chez des volontaires sains, la clarithromycine, l’itraconazole et le

kétoconazole, des in hibiteurs de l’iso enzyme CYP 3A4 du cytochrome

P450, ont augmenté l’aire sous la courbe d’élimination

plasmatique du répaglinide. On connaît mal les conséquences

cliniques de ces inter actions. Il y a peu de données sur les autres

in hibiteurs de l’iso enzyme CYP 3A4. On peut s’attendre à ce que des

médicaments in hibiteurs de l’iso enzyme CYP 3A4 augmentent l’effet

hypo glycémiant du répaglinide avec survenue d’hypo glycémies.



principalement :








l’isavuconazole ;











l’idélalisib ;





le fosaprépitant ;





− etc.


répaglinide avec un des in hibiteurs de l’iso enzyme

CYP 3A4, en préférant une alternative à cet in hibiteur, ou

un autre hypo glycémiant oral. Si l’association est choisie malgré

les risques et après information du patient, mieux vaut assurer

une surveillance clinique et des glycémies.

• Ciclosporine : hypo glycémies

La ciclosporine augmente les concentrations plasmatiques du

répaglinide et ses effets hypo glycémiants.


répaglinide avec la ciclosporine ; et choisir un hypoglycémiant

mieux évalué.

◾ Inducteurs enzymatiques : effets du répaglinide

diminués

Les inducteurs enzymatiques accélèrent le métabo lisme du répaglinide

et diminuent son effet hypo glycémiant, qui est au contraire

augmenté à l’arrêt des inducteurs.



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Substances - répaglinide














− etc.




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Substances - rétigabine

rétigabine



Pour mémoire, la rétigabine est un anti épileptique avec un effet

GABAergique. Un mécanisme d’action spécifique lui est attribué

: l’ouverture de certains canaux potassiques au niveau de la

membrane des neuro nes.

◾ Éléments du métabo lisme de la rétigabine

La rétigabine est fortement métabolisée, glucurono conjuguée

et N-acétylée.

La rétigabine et ses métabolites sont éliminés principalement

par le rein.

Un métabolite de la rétigabine est un in hibiteur de la glycoprotéine

P. Elle n’a pas d’effet connu sur les iso enzymes du cytochrome

P450.

Sa demi-vie d’élimination plasmatique est de 6 à 10 heures.

◾ Profil d’effets indésirables de la rétigabine

Le profil d’effets indésirables de la rétigabine est principalement

constitué de :

• rétentions urinaires, dysuries, cristalluries, lithiases ;


• troubles psychiques tels des confusions, troubles psychotiques,

hallucinations, sensations vertigineuses, somnolences, troubles

de la coordination, diplopies, aphasies, etc. ;

• prises de poids dose-dépendantes ;

• pigmentations bleutées ;

• troubles rétiniens, décolorations des tissus oculaires dont la

rétine ;

• etc.


l’intervalle QT

Pour mémoire, la rétigabine allonge l’intervalle QT de l’électrocardiogramme

et expose à des troubles du ry thme ventriculaire graves,

notamment des torsades de pointes. L’association avec un autre











;






la spiramycine ;






;


− etc.


Pour mémoire, la rétigabine expose à des prises de poids. L’association





:




atypiques ;











− le piracétam ;

















− etc.

◾ Addition de risques de rétention d’urine

Pour mémoire, la rétigabine expose à des dysuries et des rétentions

d’urine. L’association avec un autre médicament ayant cet




Pour mémoire, la rétigabine expose à des calculs urinaires. L’association









le zonisamide ;


− etc.







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l’aliskirène ;




















tolvaptan ;

− etc.











;

− etc.


:






;





− etc.


rétigabine

Pour mémoire, la rétigabine est éliminée par voie rénale. Une

diminution de la fonction rénale entraîne son accumulation et








































l’oxaliplatine ;














− etc.









secondaires







◾ Inhibiteurs de la glucurono conjugaison :

accumulation de rétigabine

Pour mémoire, la rétigabine est métabolisée par glucuronoconjugaison.

Les in hibiteurs de la glucurono conjugaison causent

son accumulation et une augmentation de ses effets dose-dépendants.



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;







le crizotinib ;


l’isavuconazole ;






le dasabuvir ;

− etc.

◾ Accumulation des substrats de la glyco protéine P

Un métabolite de la rétigabine est un in hibiteur de la glycoprotéine

P. Il expose à une accumulation des médicaments substrats

de la glyco protéine P et à une augmentation de leurs effets

dose-dépendants.


P450”Fiche P1a



:


;


: l’étoposide ;





















− la ranolazine ;




















: le riociguat ;


− etc.



◾ Et aussi





convulsion”






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Substances - ribavirine

ribavirine



La ribavirine est un analogue structurel nucléosidique proche de

la guanine, utilisé comme anti viral.

◾ Éléments du métabo lisme de la ribavirine

La ribavirine est rapidement absorbée par voie orale. Elle

est métabolisée par phosphorylation, déribosylation et

hydro lyse, sans intervention du cyto chrome P450.

La ribavirine est éliminée en grande partie dans les urines sous

forme inchangée et sous forme de métabolites.

◾ Profil d’effets indésirables de la ribavirine

La ribavirine est utilisée en association avec l’interféron alfa

(pégylé ou non). Parmi les effets indésirables graves, l’hémolyse

est l’un des effets indésirables fréquent et préoccupant

de cette association.

Le profil d’effets indésirables de cette association est celui de

l’interféron alfa auquel s’ajoutent des :

• hémolyses, neutropénies, thrombo pénies, rares anémies non

régénératives ;

• éruptions cutanées dont des syndromes de Stevens-Johnson et

de Lyell, éclaircissement de la peau, photosensibilités, psoriasis ;

• troubles neuro psychiques : rêves anormaux, ataxies, dysphonies,

neuro pathies périphériques, comportements violents ;

• lymphadénopathies ;

• troubles digestifs : constipations, flatulences, stomatites, glossites,

ulcères gastriques, troubles du goût, gingivites, douleurs

abdominales ;

• pancréatites ;

• accidents cardio vasculaires : embolies pulmonaires, syncopes,

œdèmes périphériques ;

• atteintes dentaires ;

• troubles menstruels, baisses de la libido, prostatites, troubles

de la miction ;


• lupus érythémateux ;

• etc.

La ribavirine est à l’origine d’anomalies du sperme, elle est tératogène.

Sa demi-vie d’élimination plasmatique est longue, jusqu’à 12

jours, et elle persiste environ 6 mois dans les compartiments

extra-plasmatiques, comme les globules rouges.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut évoquer avec les patients

éventuellement amenés à prendre de la ribavirine qu’un

projet de grossesse conduit à choisir entre ce projet et le

traitement. Les patients qui prennent de la ribavirine ont intérêt

à utiliser de manière systématique un préservatif en cas de rapport

hétérosexuel, et à inviter leur partenaire à utiliser une contraception

efficace, durant tout le traitement et plusieurs mois après son

arrêt.

◾ Des médicaments augmentent les effets de la

ribavirine

La ribavirine est éliminée par voie rénale. Une diminution de la

fonction rénale produit une accumulation de la ribavirine et donc










rénale organique.




la fonction rénale, notamment chez les patients déjà insuffisants



• Addition d’effets indésirables hémato logiques

La ribavirine expose à des anémies, à des neutropénies et à des

thrombo pénies. L’association avec un autre médicament ayant un

de ces effets majore ce risque. C’est le cas notamment du ganciclovir,

de l’interféron alfa, de la zidovudine, de l’amphotéricine

B par voie intra veineuse, du sulfaméthoxazole + triméthoprime

(alias cotrimoxazole), de la pyriméthamine, de la dapsone, de la

flucyto sine, de l’azathioprine.


des patients à la recherche d’une anémie ou d’une neutropénie

en cas de traitement par la ribavirine avec un de

ces médicaments, notamment l’interféron alfa.


La ribavirine expose à des neuro pathies périphériques. L’association







;






la pentamidine ;

− l’almitrine ;

− etc.



La ribavirine est photosensibilisante. L’association avec un autre












;





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Substances - ribavirine





notamment ;

− etc.


La ribavirine expose à des hyper uricémies. L’association avec un







;




















− etc.

◾ La ribavirine diminue les effets d’autres

médicaments

• Stavudine, lamivudine : diminution de l’efficacité de

la stavudine et de la lamivudine

La ribavirine in hibe l’activation de la stavudine et de la lamivudine,

et diminuent leurs effets. La ribavirine est à l’origine d’un

antagonisme compétitif de la réaction de phosphorylation de la

stavudine et de la lamivudine qui permet la formation de leurs

métabolites actifs.

• Zidovudine : diminution de l’efficacité de la

zidovudine

La ribavirine in hibe l’activation de la zidovudine et diminue son

effet. La ribavirine est à l’origine d’un antagonisme compétitif

de la réaction de phosphorylation de la zidovudine qui permet la

formation de ses métabolites actifs.

D’autre part, l’association de la zidovudine avec la ribavirine expose

à un risque accru d’anémie.


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La ribavirine expose à des troubles du goût. L’association avec un









la griséofulvine ;







anti thyroïdien ;

− etc.

◾ La ribavirine augmente les effets indésirables


• Didanosine : augmentation des effets indésirables de

la didanosine

L’association de didanosine et de ribavirine expose à une augmentation

des effets indésirables de la didanosine, notamment de sa

toxicité mitochondriale avec des hyper lactatémies, des atteintes

hépatiques, des neuro pathies périphériques, des pancréatites.


didanosine avec la ribavirine.



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Substances - rifabutine

rifabutine



La rifabutine est un anti biotique du groupe des rifamycines,

comme la rifampicine.

Le groupe des rifamycines est homogène en ce qui concerne le

spectre bactérien, la plupart des indications qui en découlent, le

profil d’effets indésirables et les inter actions médicamenteuses.

◾ Éléments du métabo lisme de la rifabutine

La rifabutine est assez absorbée par le tube digestif pour

que le traitement habituel soit oral. La nourriture augmente

son délai d’absorption.

La rifabutine est rapidement métabolisée par l’iso enzyme CYP 3A4

du cyto chrome P450. Environ la moitié de la dose ingérée est

éliminée dans les urines principalement sous forme de métabolites

actifs ou inactifs. Sa demi-vie d’élimination plasmatique est


La rifabutine est un inducteur enzymatique.

◾ Profil d’effets indésirables de la rifabutine

La rifabutine partage le profil d’effets indésirables de la

rifampicine, avec quelques particularités :

• des neutropénies ;

• des atteintes oculaires : des uvéites, des opacités de la cornée

asym ptomatiques apparaissant après une utilisation prolongée

de rifabutine ;

• des colorations rouge orangées de la peau ;

• des arthralgies ;

• etc.


plasmatiques de rifabutine


P450 : effets de la rifabutine augmentés

La rifabutine est métabolisée par l’iso enzyme CYP 3A4 du cytochrome


diminuent le métabo lisme de la rifabutine et exposent à une

accumulation et une augmentation des effets indésirables dose-dépendants

notamment les uvéites.



principalement :








l’isavuconazole ;











l’idélalisib ;





le fosaprépitant ;





− etc.

MESURE À PRENDRE. Lors de l’introduction d’un in hibiteur


une éventuelle apparition d’uvéite, de neutropénie

ou d’arthralgies. L’arrêt de l’in hibiteur enzymatique expose à une

diminution de la concentration plasmatique de la rifabutine avec

un risque d’apparition de résistances. En cas d’association déjà

existante, mieux vaut ne pas interrompre brutalement la prise de

l’in hibiteur, mais surveiller les concentrations plasmatiques de

rifabutine et adapter la dose de la rifabutine.

• Clarithromycine et autres macrolides : uvéites, etc.


rifabutine et ses effets indésirables, notamment les uvéites. Peu

de données sont disponibles avec les autres macrolides.

D’autre part, l’effet inducteur enzymatique de la rifabutine diminue

les concentrations plasmatiques de clarithromycine.


rifabutine avec un macrolide à risque important d’interactions.

Mieux vaut choisir la spiramycine ou un autre

anti biotique. Si cette association est néanmoins choisie, surtout

dans le cas d’une infection à Mycobacterium avium, mieux vaut

assurer une surveillance particulière.

• Fluconazole, posaconazole et autres anti fongiques

azolés : uvéites

Les anti fongiques azolés augmentent les concentrations plasmatiques

de rifabutine et ses effets indésirables, notamment les

uvéites.

D’autre part, l’effet inducteur enzymatique de la rifabutine diminue

les concentrations plasmatiques de la plupart des anti fongiques

azolés, mais n’affecte pas le fluconazole.


enzymatique de la rifabutine

La rifabutine est un inducteur enzymatique moins puissant que la

rifampicine mais expose à des inter actions pharmacocinétiques

similaires. En pratique, la prudence conduit à envisager que les

médicaments sensibles à l’effet inducteur de la rifabutine sont les

mêmes que ceux sensibles à l’effet inducteur de la rifampicine.

+ Lire “rifampicine” (sub stances)







médicament sensible à l’effet inducteur quand les conséquences

cliniques d’une perte d’efficacité sont potentiellement graves, et

qu’il n’y a pas de moyens pratiques de prévoir et de surveiller

l’efficacité du médicament. L’induction enzymatique s’établit

lentement et peut mettre 2 à 3 semaines pour se développer

totalement. Elle persiste pendant un laps de temps du même ordre



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Substances - rifabutine

quand l’inducteur enzymatique est arrêté. De ce fait, les conséquences

cliniques des inter actions médicamenteuses par induction

enzymatique surviennent parfois à distance de la modification du

traitement. L’arrêt de la rifabutine expose à une surdose. En cas

d’association déjà existante, mieux vaut ne pas interrompre sans

surveillance la prise de l’inducteur, mais adapter la posologie du

médicament en assurant une surveillance clinique.


◾ Interactions multiples avec les anti rétro viraux

L’utilisation de la rifabutine chez des patients infectés par le HIV

est une situation fréquente et complexe car de nombreuses interactions

existent. Certains anti rétro viraux étant à la fois in hibiteurs et

inducteurs enzymatiques causent des variations de la concentration

plasmatique de la rifabutine difficilement prévisibles. D’autre part,

la rifabutine cause des variations des concentrations plasmatiques

des anti rétro viraux.

+ Lire le chapitre 11-1 “Patients infectés par le HIV”

• Névirapine, éfavirenz, in hibiteurs de la protéase

du HIV : concentrations plasmatiques de rifabutine

augmentées

Névirapine, éfavirenz et in hibiteurs de la protéase du HIV diminuent

le métabo lisme de la rifabutine et exposent à une accumulation

et une augmentation de ses effets dose-dépendants, notamment

les uvéites.

• Éfavirenz, étravirine : concentrations plasmatiques

de rifabutine diminuées

Ces anti rétro viraux diminuent les concentrations plasmatiques

de rifabutine et diminuent son efficacité.

• Étravirine, abacavir, in hibiteurs de la protéase du

HIV, éfavirenz, névirapine : sensibles à l’effet inducteur

de la rifabutine

L’étravirine, l’abacavir, les in hibiteurs de la protéase du HIV, l’éfavirenz

et la névirapine sont sensibles à l’effet inducteur enzymatique

de la rifabutine. Leur concentration plasmatique et leur efficacité

diminuent en cas d’association avec la rifabutine.

◾ Et aussi


La rifabutine expose à des atteintes de la cornée. L’association avec



Fiche E15b



voie générale.









népafénac ;




bêta bloquants ;


le dorzolamide ;


le ganciclovir ;







− etc.





potassium ;


− etc.


















− etc.


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Substances - rifampicine

rifampicine



La rifampicine est un anti biotique du groupe des rifamycines.

◾ Éléments du métabo lisme de la rifampicine

La rifampicine est absorbée rapidement et quasiment totalement

au niveau du tube digestif. Les aliments réduisent

son absorption.

La rifampicine est métabolisée principalement en un métabolite

actif. Elle est éliminée pour environ un tiers dans les urines, dont

la moitié sous forme inchangée (via un transporteur d’anions

organiques ; la rifampicine est par ailleurs in hibiteur de ces transporteurs).

Sa demi-vie d’élimination plasmatique est d’environ 2

à 5 heures.

La rifampicine est un puissant inducteur enzymatique.

◾ Profil d’effets indésirables de la rifampicine

Le profil d’effets indésirables de la rifampicine est principalement

constitué de :

• troubles digestifs : nausées, vomissements, anorexies, douleurs

épigastriques, dia rrhées, rares colites pseudo membraneuses ;

• anomalies de la fonction hépatique, transitoires au début de la

prise de rifampicine, hépatites parfois mortelles ;

• rares réactions d’hyper sensibilité, plus fréquentes et plus graves

en cas de prises intermittentes, ou lorsque la rifampicine est

reprise après une interruption : urticaires et autres réactions

cutanées, dont éruptions bulleuses avec des syndromes de

Lyell et de Stevens-Johnson ; syndromes grippaux avec fièvres,

frissons, bouffées vasomotrices ; irritations oculaires ; troubles

respiratoires, rares chocs anaphylactiques ou collapsus, atteintes

hémato logiques telles que des purpuras thrombo péniques,

thrombo cyto pénies, éosinophilies, leucopénies, anémies hémolytiques

; insuffisances rénales aiguës ;

• troubles neuro psychiques : céphalées, somnolence, ataxie,

vertiges, engourdissements ;

• coloration rouge-orangé des fluides corporels : urines, selles,

sueurs, salive, crachats, larmes (d’où coloration des lentilles

de contact), etc. ;

• porphyries ;

• etc.

◾ La rifampicine est un puissant inducteur

enzymatique

La rifampicine est un puissant inducteur enzymatique. Elle active

de très nombreux systèmes enzymatiques, dont l’ensemble des

iso enzymes du cyto chrome P450 et des transporteurs membranaires

tels que la glyco protéine P.

Les conséquences cliniques sont une diminution de l’efficacité du

médicament associé avec la rifampicine.

À l’inverse, lors de l’arrêt de la rifampicine, des signes de surdose

peuvent survenir, l’élimination du médicament associé étant

soudain ralentie.

• De très nombreux médicaments sensibles à l’effet

inducteur enzymatique de la rifampicine

Les médicaments sensibles à l’effet inducteur de la rifampicine

sont des médicaments métabolisés totalement ou en partie par

le système du cyto chrome P450, des médicaments transportés

par la glyco protéine P, des médicaments métabolisés par d’autres

systèmes enzymatiques tels que la glucurono conjugaison, parmi

lesquels :

• les estro progestatifs ;

• les anti vitamine K ;

• des immuno dépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus,

l’évérolimus, l’acide mycophéno lique, des corti coïdes ;

• des hypo glycémiants : les sulfamides hypo glycémiants, les

glitazones, le répaglinide ;

• des médicaments à visée cardio vasculaire : les in hibiteurs

calciques, la digoxine ; des anti ary thmiques : la propafénone,

le disopyramide, l’hydro quinidine, la quinidine, la lidocaïne

intra veineuse ; des bêta bloquants : l’alprénolol, le métoprolol, le

propranolol, le carvédilol ; le bosentan ; les statines ; le losartan,

pour mémoire l’imidapril ;

• des anti biotiques : la doxycycline ; la clarithromycine, la télithromycine,

le linézolide ;

• des anti fongiques : le fluconazole, l’itraconazole, le kétoconazole,

le voriconazole, la terbinafine ;

• des anti parasitaires : l’atovaquone, la méfloquine, la quinine,

le praziquantel, la dapsone ;

• des cyto toxiques : la vindésine, la vinorelbine, les in hibiteurs

de tyrosine kinases ;

• les hormones thyroïdiennes ;

• des neuro leptiques : l’halopéridol, l’olanzapine, la clozapine ;

des anti épileptiques : la carbamazépine, la lamotrigine, la phénytoïne

; des anti dépresseurs : le citalopram, la sertraline ; le

zolpidem, la zopiclone, le midazolam ;

• la sulfasalazine ;

• la théophylline (surtout à l’arrêt) ;

• le montélukast ;

• la méthadone, la morphine ;

• le paracétamol ;

• des anti rétro viraux ;

+ Lire la section “Interactions multiples avec les anti rétroviraux”

• etc.











médicament sensible à l’effet inducteur quand les conséquences

cliniques d’une perte d’efficacité sont potentiellement graves, et

qu’il n’y a pas de moyen pratique de prévoir et de surveiller l’efficacité

du médicament. L’induction enzymatique se développe

lentement et peut mettre 2 à 3 semaines pour être totalement

effective. Elle persiste pendant un laps de temps du même ordre

quand l’inducteur enzymatique est arrêté. De ce fait, les conséquences

cliniques des inter actions médicamenteuses par induction

enzymatique surviennent parfois à distance de la modification du

traitement. L’arrêt de l’inducteur enzymatique expose à une surdose.

En cas d’association déjà existante, il vaut mieux ne pas


la posologie du médicament en assurant une surveillance

clinique.




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• Isoniazide ou pyrazinamide

La rifampicine accroît l’hépato toxicité de l’isoniazide et du pyrazinamide.


• Ritonavir + pour mémoire saquinavir

L’association de la rifampicine avec pour mémoire le saquinavir

associé lui-même avec le ritonavir expose à une augmentation

du risque d’effets indésirables hépatiques de la rifampicine. Le

mécanisme en cause est inconnu.

• Autres médicaments hépato toxiques






rifampicine

• Antiacides : effets de la rifampicine diminués

Les anti acides réduisent l’absorption de la rifampicine et diminuent

ses concentrations plasmatiques. Ils sont susceptibles d’être à

l’origine d’une inefficacité du traitement anti tuberculeux et de

l’apparition de bacilles résistants.


MESURE À PRENDRE. L’interaction est évitée si la rifampicine

est prise à distance de 2 ou 3 heures de l’antiacide.

• Kétoconazole, fluconazole, itraconazole, posaconazole

et rifampicine : diminution mutuelle

d’efficacité

Le kétoconazole, le fluconazole, l’itraconazole, le posaconazole

diminuent l’absorption digestive de la rifampicine. D’autre part, la

rifampicine induit le métabo lisme du kétoconazole, du fluconazole,

de l’itraconazole, du posaconazole et diminue leur efficacité.

MESURE À PRENDRE. Séparer de 12 heures les prises

des deux médicaments permet d’éviter la diminution de

l’efficacité de la rifampicine, mais ceci n’évite pas la diminution

de l’efficacité du kétoconazole, du fluconazole, de l’itraconazole,

du posaconazole. Mieux vaut éviter d’associer la rifampicine

avec le kétoconazole, le fluconazole, l’itraconazole, le

posaconazole.

• Antirétro viraux



plasmatiques de rifampicine

Les médicaments qui augmentent la concentration plasmatique

de la rifampicine augmentent ses effets indésirables.

• Médicaments néphrotoxiques : effets de la rifampicine

augmentés

La rifampicine est éliminée par voie rénale. Une diminution de

la fonction rénale entraîne une accumulation de la rifampicine et

une augmentation de la fréquence des effets dose-dépendants.


rénale qui exposent à une augmentation des effets indésirables

doses-dépendants de la rifampicine.







































l’oxaliplatine ;














− etc.










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secondaires







MESURE À PRENDRE. L’utilisation de la rifampicine justifie

en elle-même une surveillance de la fonction rénale,

et encore plus quand elle est associée avec un médicament

néphrotoxique.

• Atovaquone : effets de la rifampicine augmentés

L’atovaquone augmente les concentrations plasmatiques de rifampicine.

D’autre part, la rifampicine diminue les concentrations

plasmatiques d’atovaquone.


le risque.




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• Antirétro viraux


◾ Interactions multiples avec les anti rétro viraux

L’utilisation de la rifampicine chez des patients infectés par le HIV

est une situation complexe, car source de nombreuses inter actions.

Certains anti rétro viraux, qui sont à la fois in hibiteurs et inducteurs

enzymatiques, causent des variations de la concentration plasmatique

de la rifampicine difficilement prévisibles.

+ Lire le chapitre 11-1 “Patients infectés par le HIV”

• Une alternative est la rifabutine

+ Lire “rifabutine” (sub stances)

• Inhibiteurs de la protéase du HIV, éfavirenz : augmentation

des concentrations plasmatiques de

rifampicine

Les in hibiteurs de la protéase du HIV et l’éfavirenz diminuent le

métabo lisme de la rifampicine et exposent à une accumulation

et une augmentation des effets indésirables dose-dépendants.

• Névirapine : diminution des concentrations plasmatiques

de rifampicine

La névirapine diminue les concentrations plasmatiques de rifampicine

et diminue son efficacité.


névirapine avec la rifampicine.

• Inhibiteurs de la protéase du HIV, abacavir, zidovudine,

éfavirenz, névirapine, étravirine, maraviroc,

raltégravir : sensibles à l’effet inducteur de la

rifampicine

Les in hibiteurs de la protéase du HIV, l’abacavir, la zidovudine,

l’éfavirenz, la névirapine, l’étravirine, le maraviroc, le raltégravir

sont sensibles à l’effet inducteur enzymatique de la rifampicine

et leur efficacité diminue en cas d’association avec la rifampicine.


MESURE À PRENDRE. Mieux vaut ne pas associer ces

anti rétro viraux avec la rifampicine.


La rifampicine expose à des colites pseudo membraneuses.



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Substances - rituximab

rituximab



Le rituximab injectable est un anti corps monoclonal dirigé contre

l’antigène CD20 présent à la surface des lymphocytes B.

◾ Éléments du métabo lisme du rituximab

La demi-vie d’élimination plasmatique du rituximab est

d’environ 20 jours. Cependant, le rituximab est lié aux lymphocytes

B et il est détectable dans le corps pendant environ 3 mois

à 6 mois après l’administration.

Le rituximab est une protéine. Il est métabolisé comme les autres

protéines par hydro lyse peptidique, et donc peu susceptible de

donner lieu à des inter actions médicamenteuses d’ordre pharmacocinétique.

◾ Profil d’effets indésirables du rituximab

Le profil d’effets indésirables du rituximab est principalement

constitué de :







exposent à des :













• etc.

• troubles cardiaques : angors, fibrillations auriculaires, insuffisances

cardiaques, infarctus du myo carde ;

• moindre résistance aux infections, réactivations d’hépatite B,

leucoencéphalites multifocales progressives ;

• atteintes hémato logiques, neutropénies parfois tardives,

thrombo pénies, anémies ;


• hyper phosphatémies ;

• des perforations digestives sont survenues chez des patients

traités par du rituximab pour un lymphome ;

• syndromes de lyse tumorale avec hyper uricémie, hyper kaliémie,

hypo calcémie, hyper phosphatémie dans les utilisations

en cancérologie ;

• etc.

Les cyto toxiques immuno dépresseurs exposent à des cancers ;

ce risque n’est pas évalué pour le rituximab.


La perfusion de rituximab expose à des hypo tensions artérielles.


le risque.
















autonome) ;




nerveux autonome) ;

− etc.










− le minoxidil ;

− etc.































− le diazoxide

− etc.



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baclofène ;



valsartan ;






− etc.


MESURE À PRENDRE. Mieux vaut arrêter les médicaments

hypo tenseurs le jour précédant la perfusion de rituximab

et assurer une surveillance de la pression artérielle.

◾ Addition de risques de trouble du ry thme

cardiaque

Le rituximab expose à des troubles du ry thme cardiaque. L’associer


◾ Addition de risques d’insuffisance cardiaque et

d’angor

Le rituximab expose à des insuffisances cardiaques et à des

angors. L’association avec un autre médicament ayant ces effets

majore le risque.




Le rituximab a un effet immuno dépresseur. Son association avec




lymphome.


:



pomalidomide ;




















le védolizumab ;


: le bélimumab ;




;




− etc.


intense :








− etc.




médicamenteuses”



immunitaire.













extérieurs.












− etc.


Le rituximab expose à des neutropénies. Une addition d’effets indésirables

hémato logiques n’est pas exclue en cas d’association avec

un autre médicament qui expose à des troubles hémato logiques.


médicamenteuses”



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rituximab avec un autre médicament ayant une toxicité

hémato logique.


Le rituximab est un immuno dépresseur et expose à des infections.

Il s’oppose aux effets des anti -infectieux.

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Substances - roflumilast

roflumilast



Le roflumilast est un anti -inflammatoire in hibiteur de la phosphodiestérase

de type 4.

◾ Éléments du métabo lisme du roflumilast

Le roflumilast est métabolisé en son principal métabolite

actif par les iso enzymes CYP 3A4 et CYP 1A2 du cyto chrome

P450.

Ce métabolite actif est ensuite métabolisé par les iso enzymes

CYP 3A4, CYP 2C19, et CYP 1A1.

La demi-vie d’élimination plasmatique du roflumilast est d’environ

17 heures, celle de son principal métabolite actif d’environ 30

heures. Environ 70 % du roflumilast sont éliminés dans les urines

sous forme de métabolite inactif.

◾ Profil d’effets indésirables du roflumilast

Le profil d’effets indésirables du roflumilast est principalement

constitué de :

• troubles digestifs : dia rrhées, nausées, anorexies ;


• insomnies, anxiétés, dépressions, idées suicidaires, suicides ;

• effets immuno dépresseurs ;

• etc.

Des doutes existent quant au potentiel cancérogène du roflumilast.



Le roflumilast expose à des pertes de poids. Son association avec



:















sibutramine ;



− l’almitrine ;




léflunomide ;


;

− etc.

• Addition de risques de dépression et idées

suicidaires

Le roflumilast expose à des dépressions et des idées suicidaires.


ce risque.




















cyclosérine ;





− etc.






adultes jeunes.


Le roflumilast expose à des anxiétés. Son association avec un







sibutramine ;










nicotine ;



;




naltrexone ;





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Substances - roflumilast




la chloro quine ;

− la caféine ;


− etc.




Le roflumilast a un effet immuno dépresseur. Son association avec



:



pomalidomide ;




















le védolizumab ;


: le bélimumab ;




;




− etc.


intense :








− etc.




médicamenteuses”


Le roflumilast est métabolisé par divers iso enzymes du cyto chrome

P450 en métabolites actifs et inactifs. Il expose à de nombreuses

inter actions d’ordre pharmacocinétiques encore mal connues.

Les in hibiteurs des iso enzymes CYP 1A2 et CYP 3A4 semblent

augmenter ses effets indésirables dose-dépendants.



principalement :









− etc.



principalement :








l’isavuconazole ;











l’idélalisib ;





le fosaprépitant ;





− etc.

◾ théophylline, estro progestatifs : effets du

roflumilast augmentés

L’association de roflumilast avec la théophylline ou un contraceptif

contenant gestodène et éthinylestradiol a entraîné une augmentation

de l’in hibition de la phosphodiestérase de type 4.


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Substances - sacubitril + valsartan

sacubitril + valsartan



Le sacubitril est une prodrogue. Le métabolite actif du sacubitril

in hibe la néprilysine, une enzyme qui dégrade, entre autres, les

peptides natriurétiques. L’accumulation de ces peptides entraînerait

une réduction de la pression artérielle, une vasodilatation, une

augmentation de la diurèse et de la natriurèse, une augmentation

de la filtration glomérulaire et du débit rénal, une in hibition de la

rénine et de l’aldostérone, une diminution de l’activité sympathique

et des effets anti hyper trophiques et anti fibrotiques. L’in hibition

de la néprilysine augmente aussi les concentrations sanguines

d’angio tensine II, d’où l’association du sacubitril avec un sartan.

◾ Éléments du métabo lisme du sacubitril +

valsartan

Le sacubitril est rapidement métabolisé par des estérases

en un métabolite actif.

Le métabolite actif du sacubitril est principalement éliminé dans

les urines sous forme inchangée.

La demi-vie d’élimination plasmatique du sacubitril et de son

métabolite actif sont respectivement d’environ 1 heure et 11 heures.

Le métabolite actif du sacubitril et le valsartan sont activement

transportés au niveau rénal par les transporteurs d’anions organiques

OATP1B1, OATP1B3, OAT1 et OAT3.

Le sacubitril et le valsartan sont des in hibiteurs de certains transporteurs

d’anions organiques (OATP1B1, OATP1B3 et OAT).

Pour les éléments du métabo lisme du valsartan :



◾ Profil d’effets indésirables du sacubitril +

valsartan

Le profil d’effets indésirables du sacubitril + valsartan est


• angiœdèmes ;


• hyper kalié mies et hypo kalié mies ;


• des troubles cognitifs et démentiels ont été évoqués en lien avec

l’accumulation de peptides bêta -amyloïdes au niveau cérébral ;

• etc.

• et les effets indésirables du valsartan ;

• etc.



Les médicaments agissant directement sur le système rénineangio

tensine tels que les IEC, les sartans, l’association sacubitril +

valsartan et pour mémoire l’aliskirène ont des effets indésirables

fœtaux établis au cours des deux derniers trimestres de la grossesse

: hypo tensions artérielles, anuries, insuffisances rénales,

oligoamnios, morts fœtales.


Mieux vaut connaître le profil d’effets indésirables de l’association

sacubitril + valsartan pour surveiller l’apparition de troubles liés

à d’éventuelles inter actions par addition d’effets.

• Addition de risques d’hypo tension artérielle

L’association sacubitril + valsartan expose à des hypo tensions

artérielles. L’association avec un autre médicament hypo tenseur

majore ce risque.
















autonome) ;




nerveux autonome) ;

− etc.










− le minoxidil ;

− etc.































− le diazoxide

− etc.



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baclofène ;



valsartan ;






− etc.


• Addition de risques d’insuffisance rénale : AINS et

diurétiques notamment

Le sacubitril + valsartan expose à des insuffisances rénales.

Et de très nombreux médicaments exposent aussi à des insuffisances

rénales fonctionnelles ou organiques.




















MESURE À PRENDRE. Mieux vaut éviter d’ajouter un AINS

(y compris en automédication), et choisir un autre antalgique

ou anti pyrétique, ou, sinon, assurer une surveillance

plus rapprochée, même si son ry thme optimal n’est pas établi.

• Aggravation d’angiœdèmes

Le sacubitril in hibe le métabo lisme de la bradykinine avec une

augmentation de la perméabilité capillaire. L’association sacubitril

+ valsartan expose à un risque d’angiœdème, alias œdème de

Quincke. Elle est susceptible d’aggraver des réactions d’hypersensibilité

et des angiœdèmes d’autres origines, par exemple à des

médicaments ou à des désensibilisations, par venin d’hyménoptères

par exemple. L’association avec un autre médicament ayant

cet effet tel un IEC, un sartan ou le racécadotril majore ce risque.

MESURE À PRENDRE. L’utilisation de l’association sacubitril

+ valsartan avec un IEC est à écarter. Pour éviter le

risque d’angiœdème, mieux vaut attendre 36 heures après

l’arrêt d’un IEC avant de débuter la prise de sacubitril + valsartan.

• Addition de risques d’hyper kalié mie

L’association sacubitril + valsartan expose à des hyper kalié mies.

L’association avec un autre médicament hyper kalié miant augmente

ce risque.













;













− etc.


• Substrats des transporteurs d’anions organiques :

effets augmentés par sacubitril + valsartan

Le sacubitril et le valsartan sont des in hibiteurs des transporteurs

d’anions organiques (OAT et OATP). Ils exposent à une augmentation

des concentrations plasmatiques et des effets dose-dépendants

des médicaments substrats des transporteurs d’anions organiques,

tels que des statines.










l’aliskirène ;














baricitinib ;





bromocriptine ;



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− etc.

• Inhibiteurs des transporteurs d’anions organiques :

effets de sacubitril + valsartan augmentés

Le sacubitril et le valsartan sont des substrats des transporteurs

d’anions organiques (OAT et OATP). Une augmentation de leurs

concentrations plasmatiques est prévisible en cas d’association

avec un in hibiteur des transporteurs d’anions organiques.







+ valsartan ;






: le cobicistat ;


velpatasvir ;


;



;


;

− etc.


• Médicaments dont l’élimination rénale est diminuée


Le sacubitril + valsartan a des effets sur la fonction rénale qui

entraînent une diminution de l’excrétion rénale de ces médicaments.

Certains exposent à des conséquences cliniques graves

lors d’une altération de la fonction rénale, notamment le lithium.

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Substances - sélégiline, rasagiline ou safinamide

sélégiline, rasagiline ou safinamide



La sélégiline et la rasagiline sont des in hibiteurs irréversibles de

la monoamine oxydase (IMAO) dits sélectifs de type B, aux doses

recommandées. À haute dose, cette sélectivité disparaît.

Le safinamide est un in hibiteur réversible de la monoamine oxydase

(IMAO) de type B.

La monoamine oxydase (MAO) de type B est une enzyme impliquée

dans la dégradation de la dopamine intra cérébrale.

◾ Éléments du métabo lisme de la sélégiline, de la

rasagiline et du safinamide

La sélégiline est fortement métabolisée au niveau du foie.

Une partie est métabolisée en L-amphétamine. La rasagiline

est métabolisée par l’iso enzyme CYP 1A2 du cyto chrome P450.

Le safinamide est métabolisé par plusieurs enzymes. Des amidases

semblent être les principales enzymes impliquées dans

ce métabo lisme, mais celles en cause n’ont pas été identifiées. Il

en résulte de nombreuses inconnues sur les inter actions d’ordre

pharmacocinétique.

Le safinamide est un in hibiteur des transporteurs de cations

organiques (OCT1).

La demi-vie d’élimination plasmatique du safinamide est d’environ

20 à 30 heures.

◾ Profil d’effets indésirables de la sélégiline, de la

rasagiline et du safinamide

Le profil d’effets indésirables de la sélégiline, de la rasagiline

et du safinamide est principalement constitué de :


• troubles neuro psychiques, tels que insomnies, rêves perturbants,

céphalées, tremblements, vertiges, agitations, hallucinations,

confusions, etc. ;

• hypo tensions, troubles du ry thme cardiaque, accidents vasculaires

cérébraux et infarctus du myo carde ;

• dyskinésies en association avec la lévodopa ;

• atteintes rétiniennes et cataractes avec le safinamide;

• etc.

Quelques cas de mélanomes ont été rapportés sous rasagiline.

Pour mémoire, la forme sublinguale de sélégiline expose à des

ulcérations buccales et à des stomatites.

◾ Des médicaments exposent à des syndromes

sérotoninergiques et à des crises hyper tensives

Les IMAO, de par leur action in hibitrice sur la dégradation des

amines cérébrales (dopamine, sérotonine, nordrénaline, etc.),

exposent à des syndromes sérotoninergiques et des crises hyper -

tensives en cas d’association avec des médicaments qui augmentent

la présence ou l’activité de ces amines au niveau cérébral.

• Péthidine, tramadol : syndrome sérotoninergique

L’association de la sélégiline, de la rasagiline ou du safinamide

avec la péthidine ou le tramadol expose à des manifestations

d’excitation centrale évoquant un syndrome sérotoninergique,

avec des conséquences cliniques sévères.


et ne pas associer la sélégiline ni la rasagiline ni le safinamide

avec la péthidine ou le tramadol.

• Triptans : vasoconstriction et hyper tension artérielle

La sélégiline, la rasagiline et le safinamide exposent à un risque

d’hyper tension artérielle et de vasoconstriction coronaire en

association avec l’almotriptan, le rizatriptan, le sumatriptan, le

zolmitriptan, et peut-être dans une moindre mesure avec l’élétriptan,

le frovatriptan, le naratriptan.



et ne pas associer la sélégiline, la rasagiline ou le safinamide

avec un triptan.

• Antidépresseurs in hibiteurs de la recapture de

la sérotonine sélectifs ou non : troubles cardiovasculaires

et syndrome sérotoninergique

Un petit nombre d’observations d’hyper tension artérielle paroxystique,

de vasoconstrictions périphériques et de troubles neurologiques

ont été publiées, rapportées à l’association de la sélégiline

avec la fluoxétine. Quelques cas sont rapportés avec d’autres

anti dépresseurs in hibiteurs dits sélectifs de la recapture de la

sérotonine (IRS).

Il existe un risque de syndrome sérotoninergique en cas d’association

de la sélégiline ou la rasagiline ou le safinamide avec un

anti dépresseur in hibiteur de la recapture de la sérotonine, qu’il

soit dit sélectif (IRS), ou non sélectif tels que les anti dépresseurs

imipraminiques in hibiteurs de la recapture de la sérotonine et

de la nor adrénaline, ou la venlafaxine, la duloxétine, ainsi que le

milnacipran, de mécanisme d’action identique.


• Bupropione : crises hyper tensives

La sélégiline et la rasagiline exposent à des crises hyper tensives

en association avec la bupropione (alias amfébutamone), médicament

qu’il vaut mieux éviter de toute façon.

• Antidépresseurs in hibiteurs de la monoamine oxydase

(IMAO) et linézolide

La sélégiline et la rasagiline sont des in hibiteurs irréversibles de la

monoamine oxydase de type B (IMAO-B), une enzyme impliquée

dans la dégradation de la dopamine au niveau du système nerveux

central. La sélectivité n’est pas complète, particulièrement

à forte dose, où il apparaît un effet in hibiteur de la monoamine

oxydase de type A.

Le safinamide est un in hibiteur réversible de la monoamine oxydase

de type B (IMAO-B).

Le linézolide est un anti biotique qui a des effets IMAO non sélectifs

et partage les inter actions des IMAO.

L’association de la sélégiline, de la rasagiline ou du safinamide avec

un IMAO non sélectif expose à des additions d’effets indésirables.

L’association de la sélégiline, de la rasagiline ou du safinamide

(des IMAO-B) avec le moclobémide (un IMAO-A) aboutit à une

in hibition de la monoamine oxydase semblable à celle des IMAO

non sélectifs.

• Éphédrine et apparentés (phényl éphrine et pseudoéphédrine)

: vasoconstriction et crises hyper tensives

Avec l’éphédrine, la phényl éphrine et la pseudo éphédrine, le risque

est une vasoconstriction et des crises hyper tensives par addition

d’effets vasoconstricteurs.



ne pas associer la sélégiline ni la rasagiline, ni le safinamide

avec un sympatho mimétique. La balance bénéfices-risques

de l’éphédrine et de ses dérivés est défavorable.



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Substances - sélégiline, rasagiline ou safinamide


rasagiline augmentés

La rasagiline est métabolisée par l’iso enzyme CYP 1A2 du cytochrome

P450. Les in hibiteurs de cette iso enzyme produisent une

accumulation de rasagiline et augmentent ses effets indésirables

dose-dépendants.


◾ Inducteurs enzymatiques : effets de la rasagiline

diminués


de la rasagiline et diminuent ses effets. L’arrêt de l’inducteur















− etc.







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◾ Médicaments substrats des transporteurs de

cations organiques OCT : accumulation par le

safinamide

Le safinamide est un in hibiteur des transporteurs de cations

organiques (OCT1), ce qui fait prévoir une accumulation des médicaments

substrats de ces transporteurs avec une augmentation







;






− etc.

◾ Et aussi

• Estroprogestatifs : effets de la sélégiline augmentés

Les estro progestatifs exposent à une augmentation des concentrations

plasmatiques de sélégiline avec une augmentation de ses


• Mémantine : effets indésirables de la sélégiline et de

la rasagiline augmentés

La mémantine, dérivée de l’amantadine, augmente les effets

indésirables de la sélégiline et de la rasagiline.

• Des médicaments qui aggravent les troubles

extrapyramidaux


extrapyramidaux”



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Substances - sels d’or

sels d’or



L’auranofine est utilisée par voie orale. Elle expose à moins d’effets

indésirables mais aussi à une moindre efficacité par rapport aux

sels d’or par voie intra musculaire.

Pour mémoire, l’aurothiopropanolsulfonate est utilisé par voie

intra musculaire.

◾ Éléments du métabo lisme des sels d’or

Les sels d’or par voie orale sont incomplètement absorbés

dans le tube digestif. Une grande partie est éliminée dans

les selles. La demi-vie d’élimination plasmatique de l’auranofine

est d’environ 26 jours et sa demi-vie biologique est d’environ 80

jours. Les sels d’or sont largement distribués dans les tissus et

fluides du corps, et s’y accumulent. 60 % des sels d’or absorbés

sont éliminés dans les urines.

◾ Profil d’effets indésirables des sels d’or

Le profil d’effets indésirables des sels d’or est principalement

constitué de :

• prurits, éruptions cutanées, lichens, érythrodermies ;

• stomatites ;

• goût métallique ;

• néphropathies avec protéinurie ;

• thrombo pénies, agranulocyto ses, aplasies médullaires, éosinophilies

;

• hépatites cholestatiques ;


• dépôts cornéens d’or ;

• troubles neuro logiques : neuro pathies périphériques, polyradiculonévrites,

encéphalites, psychoses ;

• troubles digestifs dont des entéro colites ;


• pigmentations cutanées irréversibles par dépôt d’or ;

• bouffées vasomotrices ;

• etc.


Les sels d’or sont néphrotoxiques. L’association avec un autre




des IEC, des sartans ou pour mémoire de l’aliskirène

risquent d’altérer la fonction rénale. Ils justifient en euxmêmes

et encore plus particulièrement quand ils sont associés,

une surveillance de la fonction rénale.




prudence, à éviter d’associer les sels d’or avec un médicament

ayant des effets indésirables hémato logiques analogues.


médicamenteuses”




à éviter d’associer les sels d’or avec un autre médicament

qui expose à des pneumo pathies interstitielles.

Les médicaments qui augmentent le risque de pneumo pathie

interstitielle sont très divers.


médicamenteuses”


Les sels d’or exposent à des neuro pathies périphériques. Leur association




Les sels d’or sont photosensibilisants. L’association de sels d’or




Les sels d’or exposent à des dépôts cornéens. L’association avec

un autre médicament causant des atteintes cornéennes majore

ces risques.


Fiche E15b



voie générale.









népafénac ;




bêta bloquants ;


le dorzolamide ;


le ganciclovir ;







− etc.





potassium ;


− etc.










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Substances - sels d’or











− etc.

◾ Réactions vasomotrices accrues par les IEC

Les réactions vasomotrices avec nausées, sensations vertigineuses,

hypo tensions, semblent plus fréquentes lors de l’ajout

d’un in hibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) chez un patient

traité par sels d’or.

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Substances - sibutramine

sibutramine



La sibutramine, retirée du marché européen en 2010, est chimiquement

proche des amphétamines. Selon des études de pharmacologie

animale, la sibutramine et ses métabolites actifs in hibent la

recapture de la sérotonine et de la nor adrénaline.

Elle expose notamment à des troubles neuro psychiques et cardiovasculaires.

◾ Éléments du métabo lisme de la sibutramine

La sibutramine est notamment métabolisée par l’iso enzyme


◾ Profil d’effets indésirables de la sibutramine

Le profil d’effets indésirables de la sibutramine est principalement

constitué de :

• troubles neuro psychiques : céphalées, insomnies, paresthésies,

sensations vertigineuses, nervosités, dépressions et idées

suicidaires ;

• troubles cardiaques : hyper tensions artérielles, palpitations,


• angiœdèmes, réactions anaphylactiques ;


• troubles sexuels et du cycle menstruel ;

• augmentations de la pression intra oculaire consécutives à la

mydriase ;

• risques d’usage abusif ;

• etc.


Ce sont surtout des effets indésirables amphétaminiques, c’està-dire

sympatho mimétiques alpha .


sibutramine augmentés

La sibutramine est métabolisée par l’iso enzyme CYP 3A4 du


diminuent le métabo lisme de la sibutramine, et exposent à une




principalement :








l’isavuconazole ;











l’idélalisib ;





le fosaprépitant ;





− etc.


La sibutramine a un effet sérotoninergique.

L’association de médicaments ayant un effet sérotoninergique

expose à l’apparition d’un syndrome sérotoninergique.

La liste des médicaments ayant une activité sérotoninergique est

longue. Il s’agit le plus souvent de psychotropes.












traités par :




l’imipramine ;



























− etc.


sibutramine avec un autre médicament sérotoninergique.

Il vaut mieux informer le patient, et réévaluer le traitement

de l’obésité à proposer au patient.



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La sibutramine expose à des augmentations de la pression artérielle

et à des hyper tensions artérielles. L’association avec un autre






















la sibutramine ;



(IMAO) ;




− etc.




− les triptans ;


















− etc.







− les opioïdes ;





rosiglitazone ;



;


;








− etc.

La sibutramine diminue l’effet des médicaments hypo tenseurs.


La sibutramine augmente la fréquence cardiaque et expose à des

tachycardies. L’association avec un autre médicament ayant cet





− la caféine ;










la naphazoline ;









− etc.




◾ Autres médicaments sympatho mimétiques alpha -

adrénergiques

La sibutramine est un sympatho mimétique.

L’association de médicaments sympatho mimétiques expose à une

addition de leurs effets indésirables, notamment cardio vasculaires

(hyper tensions artérielles, tachycardies), rétentions d’urine, hyper -

tensions intra oculaires.

















sévères ;



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− etc.


sibutramine avec un autre médicament sympathomimétique.

Il vaut mieux informer le patient, et le rendre

vigilant à reconnaître les médicaments sympatho mimétiques,

dont certains sont accessibles sans prescription.

◾ Médicaments du glaucome : antagonisme d’effets

La sibutramine augmente la pression intra oculaire, et s’oppose

donc aux effets des médicaments utilisés pour traiter l’hyper tension

intra oculaire et le glaucome à angle ouvert.

+ Lire le chapitre 15-1 “Patients ayant un glaucome à angle

ouvert”

◾ Addition de risques de rétention urinaire

La sibutramine expose à des rétentions urinaires. L’association


Les principaux médicaments qui provoquent des rétentions d’urine

sont les atropiniques et les sympatho mimétiques.



◾ Antivitamine K, AINS, aspirine et autres antiagrégants

plaquettaires : effets hémorragiques

augmentés par la sibutramine

Comme avec d’autres in hibiteurs de la recapture de la sérotonine,

il existe un risque de saignements chez les patients prenant de la

sibutramine. Cet effet peut s’additionner à l’effet anti agrégant de

l’aspirine, des AINS, ou d’autres anti agrégants plaquettaires, et

à l’effet anti coagulant des anti vitamine K.


hémorragique”


La sibutramine expose à des sécheresses buccales. L’association
















le géfitinib ;



;

− etc.

















;




prométhazine ;


ou de tropicamide ;

− etc.












− etc.



















− etc.








− etc.


muqueuses :









le ritonavir ;





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méthylphénidate ;




la duloxétine ;












− etc.

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Substances - sirolimus ou évérolimus

sirolimus ou évérolimus



Le sirolimus et l’évérolimus in hibent la réponse des lymphocytes T

aux cyto kines. Ce sont des agents qui empêchent la prolifération

clonale des lymphocytes activés. Ce sont des cyto toxiques.

◾ Éléments du métabo lisme du sirolimus et de

l’évérolimus

Le sirolimus et l’évérolimus sont métabolisés par l’isoenzyme

3A4 du cyto chrome P450. Ce sont aussi des substrats


Le sirolimus est métabolisé par l’iso enzyme CYP 3A5 du cytochrome

P450.

◾ Profil d’effets indésirables du sirolimus et de

l’évérolimus

Le profil d’effets indésirables du sirolimus et de l’évérolimus














lymphomes ;



• etc.

• œdèmes périphériques, épanchements péricardiques, pleuraux,

lymphœdèmes, lymphocèles, ascites ;

• thrombo pénies, anémies, neutropénies, agranulocyto ses ;

• hyper lipidémies fréquentes, hyper glycémies, diabètes ;

• hyper tensions artérielles, tachycardies ;


• arthralgies, ostéonécroses ;

• troubles de cicatrisation cutanée ;

• saignements muqueux : épistaxis, hémoptysies, hémorragies

digestives ;


• etc.

Et aussi :

• accidents thrombo emboliques veineux ;

• troubles digestifs, douleurs abdominales, dia rrhées, stomatites ;


• insuffisances rénales, protéinuries ;

• syndromes urémohémolytiques ;


• éruptions acnéiformes ;

• azoospermies, infertilités ;

• etc.







lymphome.


:



pomalidomide ;




















le védolizumab ;


: le bélimumab ;




;




− etc.


intense :








− etc.




médicamenteuses”



immunitaire.











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extérieurs.












− etc.


sirolimus et de l’évérolimus augmentés

Le sirolimus et l’évérolimus sont métabolisés par l’iso enzyme


iso enzyme diminuent le métabo lisme du sirolimus et de l’évérolimus,

et exposent au risque d’accumulation et d’augmentation




principalement :








l’isavuconazole ;











l’idélalisib ;





le fosaprépitant ;





− etc.


sirolimus augmentés

Le sirolimus est métabolisé par l’iso enzyme CYP 3A5 du cytochrome


augmentation de ses effets.


P450”Fiche P1i








◾ Inducteurs enzymatiques : effets du sirolimus et

de l’évérolimus diminués


sirolimus et de l’évérolimus et diminuent leurs effets. L’arrêt de















− etc.





de sirolimus et d’évérolimus

Les médicaments in hibiteurs de la glyco protéine P augmentent

les concentrations plasmatiques du sirolimus et de l’évérolimus

et leurs effets indésirables dose-dépendants.


P450”Fiche P1a












l’ulipristal ;



;





















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: le mirabégron ;

− etc.




• Addition d’effets néphrotoxiques

Le sirolimus et l’évérolimus sont néphrotoxiques. L’association

avec un autre médicament néphrotoxique majore le risque.




















Le sirolimus et l’évérolimus exposent à des insuffisances rénales

organiques.




















l’oxaliplatine ;














− etc.









secondaires








Le sirolimus et l’évérolimus causent des hyper lipidémies. Les associer

avec un autre médicament hyper lipidémiant majore le risque.


:







le temsirolimus ;














;


;

− etc.




prudence, à éviter d’associer le sirolimus ou l’évérolimus avec un

autre médicament qui a des effets indésirables hémato logiques

analogues.


médicamenteuses”

• Addition d’effets tachycardisants

Le sirolimus et l’évérolimus augmentent la fréquence cardiaque.

L’association avec un autre médicament tachycardisant majore

le risque.




− la caféine ;







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la naphazoline ;









− etc.





Le sirolimus et l’évérolimus exposent à des hypo kalié mies. L’association

avec un médicament hypo kalié miant majore le risque.

L’hypo kalié mie est un facteur majeur de troubles du ry thme

ventriculaire, dont des torsades de pointes.







:







surrénaliennes ;




− etc.


potassium :



− etc.









− la caféine ;

− l’insuline ;

− etc.








− etc.


• Addition de risques thrombo emboliques

Le sirolimus et l’évérolimus exposent à un risque thromboembolique.





principalement :



















le pomalidomide ;







l’anémie ;




− etc.


Le sirolimus et l’évérolimus exposent à des augmentations de la

pression artérielle.


le risque.





















la sibutramine ;



(IMAO) ;





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− etc.




− les triptans ;


















− etc.







− les opioïdes ;





rosiglitazone ;



;


;








− etc.


sodium et d’eau

Le sirolimus et l’évérolimus exposent à des rétentions de sodium

et d’eau. L’association avec un autre médicament ayant cet effet

majore le risque.






− les opioïdes ;





rosiglitazone ;











− etc.


Le sirolimus et l’évérolimus exposent à une acné. L’association



Fiche E3d













panitumumab ;








valproïque ;







− etc.

• Addition de risques de saignement muqueux

Le sirolimus et l’évérolimus exposent à des saignements muqueux

dont des saignements digestifs. Leur association avec un autre


Différents médicaments exposent à des hémorragies digestives

hautes, en exposant soit à des ulcères digestifs, soit à des hémorragies

en général.

• Les médicaments qui exposent à des ulcères digestifs









baclofène ;


− etc.



les corti coïdes a été discutée ; s’il existe, ce risque est faible,

et le risque d’hémorragie digestive haute lié aux corti coïdes

est faible aussi.

• Les médicaments qui exposent à des saignements



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:










− etc.

◾ Inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) :

angiœdèmes

Dans de rares cas, le sirolimus associé avec un IEC a causé un

angiœdème. Le risque est accru aussi avec l’évérolimus.

◾ Micafungine : accumulation de sirolimus

La micafungine augmente les concentrations plasmatiques de

sirolimus.

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Substances - sofosbuvir

sofosbuvir



Le sofosbuvir est un in hibiteur nucléotidique d’une enzyme

virale nécessaire à la réplication du virus de l’hépatite C : l’ARN

polymérase NS5B.

◾ Éléments du métabo lisme du sofosbuvir

Le sofosbuvir est métabolisé par le foie en métabolites actif

et inactif. Il est éliminé en grande partie dans les urines.

Le sofosbuvir a une demi-vie d’élimination d’environ 0,4 heure.

Le sofosbuvir est un substrat de la glyco protéine P.

◾ Profil d’effets indésirables du sofosbuvir

Le profil d’effets indésirables du sofosbuvir est principalement

constitué de :

• troubles du ry thme cardiaque, bradycardies ;

• neutropénies ;

• céphalées ;

• fatigues ;

• probablement hyper tensions artérielles pulmonaires.

• etc.

Et aussi :

• augmentation des créatines kinases ;

• augmentation de la lipasémie ;


• dyspnées, toux, rhinopharyngites ;




• etc.

Aucune donnée n’est disponible chez des femmes enceintes.


du sofosbuvir

Le sofosbuvir est éliminé par voie rénale. Une altération de la

fonction rénale entraîne une accumulation du sofosbuvir et donc





(IEC), les sartans et pour mémoire l’aliskirène, un in hibiteur de

la rénine, exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle par

divers mécanismes.


rénale organique.



sofosbuvir augmentés

Le sofosbuvir est un substrat de la glyco protéine P, ce qui fait

prévoir une accumulation quand il est associé avec un in hibiteur



P450”Fiche P1a












l’ulipristal ;



;




















: le mirabégron ;

− etc.



◾ Inducteurs de la glyco protéine P : effets du

sofosbuvir diminués

Les inducteurs de la glyco protéine P exposent à des diminutions

de la biodisponibilité du sofosbuvir et de ses effets.

Les principaux inducteurs de la glyco protéine P sont la rifampicine

et la rifabutine (des anti tuberculeux), le millepertuis, la carbamazépine

(un anti épileptique), ainsi que le ritonavir et le tipranavir

(des anti rétro viraux).



Le sofosbuvir expose à des bradycardies. L’association avec un









− la digoxine ;



;






pyridostigmine ;



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Substances - sofosbuvir



− etc.

• Addition d’effets neutropéniants

Le sofosbuvir expose à des neutropénies. L’association avec un



Fiche E9a













myélotoxique) ;









connu) ;


non connu) ;



;





− etc.

◾ Et aussi

• Modafinil : effets du sofosbuvir diminués

Le modafinil diminue les concentrations plasmatiques du sofosbuvir

et provoque une diminution de son effet anti viral.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut adapter les doses à

l’instauration d’un traitement et à l’arrêt du modafinil.

• Antivitamine K : effets diminués

Les anti viraux dits à action directe diminuent les effets des antivitamine

K. Des diminutions de l’INR ont été observées avec

l’association lédipasvir + sofosbuvir.

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Substances - sotalol

sotalol


+ Voir aussi “Bêtabloquants” (sub stances)



Le sotalol est un bêta bloquant.


Selon des propriétés étudiées in vitro, on situe le sotalol à la fois

dans la classe II et dans la classe III des anti ary thmiques.


◾ Éléments du métabo lisme du sotalol

Le sotalol est éliminé sous forme inchangée par voie rénale.

L’insuffisance rénale expose à une surdose.

◾ Profil d’effets indésirables du sotalol

Le profil d’effets indésirables du sotalol est celui des bêtabloquants,

auquel s’ajoutent un allongement de l’intervalle QT

de l’électrocardio gramme et des torsades de pointes.


Le sotalol expose à des troubles du ry thme cardiaque fréquents

et graves.

Le profil d’effets indésirables du sotalol est principalement

constitué de :

• effets pro-ary thmiques, torsades de pointes, troubles de la

conduction auriculoventriculaire, insuffisances cardiaques,

bradycardies, douleurs thoraciques, palpitations, syncopes,

pré syncopes ;

• hypo tensions artérielles, syndromes de Raynaud, aggravations

d’une claudication intermittente existante ; œdèmes, fatigues,

asthénies ;

• vertiges, céphalées, insomnies, paresthésies, troubles du goût ;

• contractures musculaires ;

• nausées, vomissements, dia rrhées, dyspepsies, douleurs abdominales,

flatulences ;

• dépressions, anxiétés, dysfonctions sexuelles ;

• dyspnées, broncho spasmes ;

• réactions cutanées de type psoriasis ou aggravation d’un

psoriasis ;

• visions troubles ;

• etc.

◾ Les inter actions médicamenteuses du sotalol

Les inter actions médicamenteuses du sotalol sont d’abord celles

des bêta bloquants.


S’y ajoutent des risques particuliers liés à l’allongement de l’intervalle

QT de l’électrocardio gramme et les torsades de pointes.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut ne pas utiliser le sotalol.

Si le sotalol est néanmoins choisi malgré les risques

et l’information du patient, ce ne peut être qu’accompagné

d’une surveillance rapprochée, notamment de la kalié mie et de

l’électrocardio gramme, et une révision régulière de la balance

bénéfices-risques.



:







Pour les inter actions liées au risque d’insuffisance cardiaque induit





Les médicaments qui diminuent la pression artérielle exposent à

une majoration de cet effet en cas d’association avec le sotalol.

Certains sont utilisés pour traiter l’hyper tension artérielle. Pour

d’autres, l’hypo tension est un effet indésirable.
















autonome) ;




nerveux autonome) ;

− etc.










− le minoxidil ;

− etc.




















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Substances - sotalol














− le diazoxide

− etc.














baclofène ;



valsartan ;






− etc.



du sotalol



stéroïdiens (AINS), les diurétiques, les in hibiteurs de l’enzyme

de conversion (IEC), les sartans ou pour mémoire l’aliskirène, ou

organiques, exposent à une surdose de sotalol.


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Substances - sulfaméthoxazole + triméthoprime

sulfaméthoxazole + triméthoprime




Le sulfaméthoxazole + triméthoprime, alias cotrimoxazole, est

l’association d’un sulfamide et de triméthoprime, un anti folique.

+ Lire “triméthoprime” (sub stances)

◾ Éléments du métabo lisme du sulfaméthoxazole +

triméthoprime

Le sulfaméthoxazole et le triméthoprime sont principalement

éliminés par le rein sous forme active et métabolisée. L’élimination

du sulfaméthoxazole dépend du pH urinaire.

Le triméthoprime est éliminé par filtration glomérulaire et excrétion

tubulaire surtout sous forme inchangée.

Le triméthoprime est un in hibiteur modéré de l’iso enzyme CYP 2C8


◾ Profil d’effets indésirables du sulfaméthoxazole

+ triméthoprime

Le profil d’effets indésirables du sulfaméthoxazole + triméthoprime


• réactions d’hyper sensibilité : chocs anaphylactiques, éruptions

cutanées dont des syndromes de Lyell et de Stevens-Johnson ;

• thrombo pénies, agranulocyto ses, aplasies médullaires, anémies

hémolytiques de mécanisme immuno allergique ;

• troubles digestifs : nausées, vomissements, dia rrhées dont des

colites pseudo membraneuses, rares pancréatites ;


• anémies mégaloblastiques et cyto pénie par carence en acide

folique liées au triméthoprime ;

• insuffisances rénales, néphropathies interstitielles, cristalluries ;

• neuro pathies périphériques, neuro pathies optiques, méningites

aseptiques, ataxies, vertiges ;



• etc.

Dans les 3 mois avant une grossesse et au premier trimestre de

la grossesse, le triméthoprime expose à un risque de malformations,

notamment des anomalies cardio vasculaires. Près de

la naissance, le nouveau-né imprégné est exposé à un risque

d’ictère nucléaire, car les sulfamides déplacent la bilirubine liée

aux protéines plasmatiques.

◾ Addition de risques de syndromes de Lyell et de

Stevens-Johnson

Le sulfaméthoxazole + triméthoprime expose à des syndromes de

Lyell ou à des syndromes de Stevens-Johnson. L’association avec



Fiche E3c





;


la phénytoïne ;



et le sulindac ;




le voriconazole ;

− etc.


L’utilisation du sulfaméthoxazole + triméthoprime expose à une

hyper kalié mie. L’association avec un autre médicament ayant cet














;













− etc.


L’utilisation du sulfaméthoxazole + triméthoprime expose à des

anémies mégaloblastiques et des cyto pénies liées à un effet antifolique

du triméthoprime. L’association avec un autre médicament













− etc.

• Méthotrexate : surdose sous l’effet du triméthoprime

L’association de méthotrexate et de sulfaméthoxazole + triméthoprime

expose à des atteintes hémato logiques liées au méthotrexate

par divers mécanismes : diminution de l’élimination rénale du

méthotrexate et addition d’effets anti foliques.

MESURE À PRENDRE. Chez un patient traité par le

méthotrexate, mieux vaut ne pas associer le sulfaméthoxazole

+ triméthoprime et choisir un autre anti biotique.

Quand un traitement par le sulfaméthoxazole + triméthoprime est

jugé nécessaire, l’arrêt momentané du méthotrexate est à envisager.



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Le sulfaméthoxazole + triméthoprime expose à des agranulocytoses.

Son association avec un autre médicament ayant cet effet

majore le risque.

• Azathioprine et mercaptopurine : atteintes

hémato logiques

L’association d’azathioprine ou de mercaptopurine et de sulfaméthoxazole

+ triméthoprime expose à des atteintes hémato logiques,

notamment des agranulocyto ses.

• Autres médicaments qui exposent à des

agranulocyto ses


Fiche E9a













myélotoxique) ;









connu) ;


non connu) ;



;





− etc.


ou de neuro pathie optique

Le sulfaméthoxazole + triméthoprime expose à des neuro pathies

périphériques et des neuro pathies optiques. Son association avec







;






la pentamidine ;

− l’almitrine ;

− etc.



principalement :



















− etc.



Le sulfaméthoxazole expose à des hypo glycémies. Ce risque

s’additionne avec celui d’autres médicaments hypo glycémiants.

L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le

risque. Des hypo glycémies ont ainsi été observées en cas d’association

avec un sulfamide hypo glycémiant utilisé dans le diabète.



:










;

− etc.


Le sulfaméthoxazole + triméthoprime expose à des colites pseudomembraneuses.

L’association avec un autre médicament ayant





de sulfaméthoxazole + triméthoprime


rénale qui exposent à une diminution de l’excrétion rénale de

sulfaméthoxazole + triméthoprime, avec surdose, ou une addition

d’effets indésirables rénaux.









rénale organique.



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◾ Et aussi

• Zidovudine : atteintes hémato logiques

L’association de zidovudine et de sulfaméthoxazole + triméthoprime

expose à des atteintes hémato logiques notamment des anémies

et des neutropénies. Le triméthoprime diminue l’excrétion rénale

de la zidovudine.


• Surdose de phénytoïne

L’association de la phénytoïne avec le sulfaméthoxazole + triméthoprime

expose à une surdose de phénytoïne du fait d’une

diminution de son métabo lisme.

MESURE À PRENDRE. Chez un patient prenant de la

phénytoïne, mieux vaut ne pas ajouter de sulfaméthoxazole

+ triméthoprime, et choisir un autre anti biotique. Si l’association

est néanmoins réalisée, une surveillance rapprochée

des concentrations plasmatiques de phénytoïne permet d’adapter

les doses.

• Diminution des effets de la ciclosporine

L’association de la ciclosporine avec le sulfaméthoxazole + triméthoprime

expose à une diminution des concentrations plasmatiques

de ciclosporine et une diminution de son effet immuno dépresseur.

• Répaglinide : hypo glycémies

La prise concomitante de répaglinide et de triméthoprime, un

in hibiteur modéré de l’iso enzyme CYP 2C8, a conduit à une

augmentation des concentrations plasmatiques de répaglinide.









l’INR.

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Substances - sulfasalazine, mésalazine ou olsalazine

sulfasalazine, mésalazine ou olsalazine



La sulfasalazine a des propriétés anti -inflammatoires. La mésalazine

et l’olsalazine en sont très voisines. Leur structure est apparentée

aux salicylés.

◾ Éléments du métabo lisme de : sulfasalazine,

mésalazine, olsalazine

La sulfasalazine est métabolisée en sulfapyridine (un sulfamide)

et acide 5-aminosalicylique (alias mésalazine). La

sulfapyridine est métabolisée. Elle est ensuite éliminée par le rein.

La mésalazine est partiellement métabolisée. Elle est ensuite

éliminée par le rein. Sa demi-vie d’élimination plasmatique est

d’environ 40 minutes.

L’olsalazine est formée de 2 molécules de mésalazine.

◾ Profil d’effets indésirables de : sulfasalazine,

mésalazine, olsalazine

Le profil d’effets indésirables de la sulfasalazine est principalement

constitué de :

• troubles digestifs : douleurs abdominales, nausées, rares colites


• céphalées, fièvres, pertes de l’appétit ;

• acouphènes, vertiges, troubles du goût ;

• exanthèmes, urticaires, rares syndromes de Lyell ;

• photosensibilisations, alopécies ;

• anémies macrocytaires par carence en folates ;

• syndromes d’hyper sensibilité : éruptions cutanées, fièvres,

hépatites, néphrites, pneumo pathies, arthralgies, myalgies ;

• agranulocyto ses ;


• pancréatites ;

• syndromes néphrotiques, protéinuries, hématuries, cristalluries,

néphrites tubulo-interstitielles ;

• alvéolites fibrosantes ;

• péricardites ;

• neuro pathies périphériques, méningites aseptiques ;

• inductions d’auto-anticorps, lupus ;

• oligospermies réversibles à l’arrêt du médicament ;

• etc.

Beaucoup des effets indésirables de la sulfasalazine sont attribués

à sa partie sulfamidée. De nombreux patients qui ont eu des effets

indésirables de la sulfasalazine utilisent ensuite la mésalazine ou

l’olsalazine sans réapparition de ces effets indésirables. Cependant

certains patients sous mésalazine ou olsalazine souffrent d’effets

indésirables qui sont semblables à ceux de la sulfasalazine.

◾ Insuffisance rénale : risque de surdose de

sulfasalazine, de mésalazine ou d’olsalazine

La sulfasalazine, la mésalazine et l’olsalazine sont éliminées par

voie rénale. Une diminution de la fonction rénale entraîne leur

accumulation avec augmentation de la fréquence de leurs effets

dose-dépendants. Leurs effets indésirables sont pour la plupart

dose-dépendants. Les surdoses sont graves, les conséquences

étant d’abord une atteinte hémato logique.









rénale organique.




entre eux, exposent à une diminution de la fonction rénale. Mieux

vaut alors, si l’association avec la sulfasalazine, la mésalazine ou

l’olsalazine est choisie malgré ce risque, informer le patient et

assurer une surveillance renforcée des fonctions rénale et hématologigue.


Divers médicaments subissent une excrétion tubulaire. Leur

association expose à une compétition avec augmentation de leurs

concentrations plasmatiques et de leurs effets dose-dépendants.

Les conséquences cliniques ne sont souvent pas bien connues.



La possibilité d’addition d’effets indésirables hémato logiques

et les conséquences cliniques des agranulocyto ses conduisent,

par prudence, à éviter d’associer la sulfasalazine, l’olsalazine, la

mésalazine, avec un médicament ayant des effets indésirables

hémato logiques analogues.


médicamenteuses”


La sulfasalazine, la mésalazine et l’olsalazine exposent à des neuropathies

périphériques. L’association avec un autre médicament




La sulfasalazine, la mésalazine et l’olsalazine ont un effet photosensibilisant.

Leur association avec un autre médicament ayant



◾ Diminution de la digoxinémie

La sulfasalazine, la mésalazine et l’olsalazine exposent à une

diminution des concentrations plasmatiques de digoxine avec

diminution de ses effets.


La sulfasalazine réduit l’absorption de l’acide folique et expose

à une anémie par carence en folates. L’associer avec un autre













− etc.



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Substances - sulfasalazine, mésalazine ou olsalazine

◾ Azathioprine et mercaptopurine : toxicité

augmentée par la sulfasalazine, la mésalazine

et l’olsalazine

La toxicité hémato logique de l’azathioprine et de la mercaptopurine

est augmentée par la sulfasalazine, la mésalazine et l’olsalazine.

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Substances - témocilline

témocilline




La témocilline est une bêta lactamine du groupe des pénicillines

utilisée sous forme injectable. In vitro, son spectre comprend la

plupart des bactéries aérobies Gram négatif, y compris les souches

productrices de bêta lactamases à spectre élargi et certaines souches

productrices de carbapénémases.

Le profil d’effets indésirables de la témocilline est celui des

pénicillines.

+ Lire la section “Profil d’effets indésirables de l’amoxicilline”

Des effets indésirables au niveau du site d’injection ont aussi

été rapportés, notamment : douleurs, indurations, érythèmes,

inflammations, phlébites.

La témocilline est principalement éliminée dans les urines, sous

forme inchangée. Une altération de la fonction rénale produit une

accumulation de la témocilline éliminée par voie rénale, et expose

à une augmentation des effets dose-dépendants.


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Substances - terbinafine

terbinafine



La terbinafine est un anti fongique à large spectre, du goupe des

allylamines.

La terbinafine n’est pas tératogène chez l’Animal. Elle n’a quasiment

pas été étudiée durant la grossesse.

◾ Éléments du métabo lisme de la terbinafine

La terbinafine est métabolisée par au moins 7 iso enzymes

du cyto chrome P 450 dont principalement les CYP2C9,

CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 et CYP2C19 en métabolites inactifs,

éliminés ensuite principalement dans les urines. Sa demi-vie

terminale d’élimination plasmatique est de l’ordre de 400 heures.

La terbinafine est un in hibiteur de l’iso enzyme CYP 2D6 du cytochrome

P450.

◾ Profil d’effets indésirables de la terbinafine

Par voie locale, les effets indésirables de la terbinafine sont

rares et constitués surtout d’érythèmes, de démangeaisons,

de sensations de picotement, de desquamation de la peau, de

douleur, d’irritation, de trouble de la pigmentation, de sensation

de brûlure cutanée, d’érythème, de croûte et de sécheresses de

la peau. Ces troubles mineurs sont à différencier d’une hyper -

sensibilité qui nécessite un arrêt de l’exposition. L’administration

de médicaments à visée locale est suivie d’une absorption avec

une grande variabilité interindividuelle et selon les conditions de

l’application. Cela expose à des effets indésirables à distance, de

fréquence variable selon les patients et les situations.

Par voie orale, ou par voie locale quand la terbinafine est absorbée

et diffuse par voie sanguine, le profil d’effets indésirables de la

terbinafine est principalement constitué de :

• hyper sensibilitésgraves : hépatites ; neutropénies, thrombopénies,

agranulocyto ses ; syndromes de Stevens-Johnson,

syndromes de Lyell, angiœdèmes, urticaires ; arthralgies,

myalgies, vascularites, syndrome grippal ;

• troubles du goût et de l’odorat avec pertes de poids.

• etc.

Et aussi :

• troubles neuro psychiques : céphalées, dépressions, anxiétés,

vertiges, paresthésies, hypo esthésies ;


• visions troubles, déficience visuelle ;

• acouphènes, altérations de l’audition ;

• troubles digestifs : nausées, dia rrhées, douleurs abdominales ;


• etc.



La terbinafine expose à des agranulocyto ses. L’association avec



médicamenteuses”


et éviter l’association de la terbinafine avec un médicament

exposant à des agranulocyto ses, particulièrement ceux

pour lesquels cet effet est important. C’est le cas notamment des

cyto toxiques, de divers immuno dépresseurs, de la colchicine.


La terbinafine expose à des atteintes hépatiques graves. De très

nombreux médicaments exposent à une atteinte hépatique. L’association

avec un autre médicament hépato toxique majore le risque.



Stevens-Johnson

La terbinafine expose à des syndromes de Lyell et à des syndromes



+ Lire la fiche E3c “Syndromes de Lyell et de Stevens-Johnson

médicamenteux”


La terbinafine est photosensibilisante. L’association avec un autre


Les médicaments photosensibilisants sont nombreux.




photosensibilisant, particulièrement les psoralènes, les

cyclines, les fluoro quinolones, l’amiodarone, les phéno thiazines

neuro leptiques et anti histaminiques H1, le millepertuis, la carbamazépine,

les anti -inflammatoires non stéroïdiens (AINS), le

méthotrexate, etc.


La terbinafine expose à des troubles du goût. L’association avec









la griséofulvine ;







anti thyroïdien ;

− etc.

◾ Médicaments dont la concentration plasmatique

est augmentée par la terbinafine


du cyto chrome P450

La terbinafine est un in hibiteur de l’iso enzyme CYP 2D6 du cytochrome

P450. Elle cause une accumulation des médicaments

métabolisés par cette iso enzyme, et expose à une augmentation

de leurs effets dose-dépendants, et à une diminution de l’efficacité






principalement :




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Substances - terbinafine


neuro leptique ;


le vernakalant ;


le propranolol ;





l’ulipristal ;




;











duloxétine ;


la fésotérodine ;






− etc.







dont le métabo lisme dépend fortement de l’iso enzyme

CYP 2D6 du cyto chrome P450, particulièrement en cas de marge

théra peutique étroite ou quand ils exposent à des effets indésirables

dose-dépendants graves. C’est le cas notamment de nombreux

anti ary thmiques, bêta bloquants, psychotropes, opioïdes,

médicaments utilisés en urologie, etc.










− etc.






inducteur enzymatique, particulièrement ceux dont l’effet

inducteur est important. C’est le cas notamment : de la plupart

des anti épileptiques ; de la rifampicine et de la rifabutine ;

d’antirétro viraux ; du millepertuis ; du bosentan. Le tabac et l’alcool

en prise régulière sont des inducteurs enzymatiques.

• Cimétidine : surdose de terbinafine

La cimétidine augmente les concentrations plasmatiques de la

terbinafine.


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• Théophylline : augmentation des concentrations

plasmatiques par la terbinafine

La terbinafine augmente les concentrations plasmatiques de la

théophylline, par in hibition de son métabo lisme.

◾ Ciclosporine : effets de la ciclosporine diminués

La terbinafine diminue chez certains patients les concentrations

plasmatiques de la ciclosporine.

◾ Médicaments modifiant la concentration

plasmatique de la terbinafine

• Inducteurs enzymatiques : effets de la terbinafine

diminués


de la terbinafine et diminuent ses effets. L’arrêt de l’inducteur

enzymatique expose à une surdose du médicament associé.







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Substances - tériparatide et hormone para thyroïdienne recombinante

tériparatide et hormone para thyroïdienne recombinante



Le tériparatide, obtenu par biotechnique, reproduit la séquence

des 34 acides aminés N terminaux de l’hormone para thyroïdienne.

Le tériparatide et l’hormone para thyroïdienne recombinante,

administrés par voie sous-cutanée, stimulent la formation osseuse.

◾ Éléments du métabo lisme de : tériparatide,

hormone para thyroïdienne recombinante


sont administrés par voie sous-cutanée. La demi-vie d’élimination

plasmatique est d’une heure environ après injection

sous-cutanée, ce qui reflète surtout le temps d’absorption à partir

du site d’injection car une fois dans le plasma, la demi-vie d’élimination

est courte.

On ne connaît pas le métabo lisme du tériparatide. Il semble que

l’hormone para thyroïdienne recombinante soit métabolisée au

niveau du foie et éliminée par le rein.

◾ Profil d’effets indésirables de : tériparatide,

hormone para thyroïdienne recombinante

Le profil d’effets indésirables du tériparatide et de l’hormone

para thyroïdienne recombinante est principalement constitué

de :

• troubles digestifs dont des nausées, des reflux gastro-œsophagiens,

des hémorroïdes ;


• syncopes secondaires à des hypo tensions orthostatiques

notamment en début de traitement ;



• lithiase rénale ;

• dépressions ;

• anaphylaxies avec le tériparatide ;

• goût métallique ;

• etc.

Des ostéosarcomes observés chez des rats font craindre un risque

de tumeurs osseuses dans l’espèce humaine.

Il s’agit de peptides, ce qui fait prévoir un risque d’hyper sensibilité.



exposent à des hyper calcémies. L’association avec un autre médicament










calcium :


tacalcitol ;

− etc.


− le calcium ;



calcium ;

− etc.



de calcium ;

− etc.



− etc.





− etc.


:




− etc.



Le tériparatide a un effet hyper calcémiant. L’hyper calcémie augmente



Le tériparatide expose à des hyper uricémies. L’association avec







;




















− etc.


Le tériparatide expose à des lithiases rénales calciques. L’association










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le zonisamide ;


− etc.












l’aliskirène ;




















tolvaptan ;

− etc.











;

− etc.


:






;





− etc.


tériparatide ou de l’hormone para thyroïdienne


rénale qui exposent vraisemblablement à une diminution de l’élimination

rénale du tériparatide et de l’hormone para thyroïdienne

recombinante.








Le tériparatide expose à des reflux gastro-œsophagiens. L’associer











le dulaglutide ;


;
















;




prométhazine ;


ou de tropicamide ;












− etc.



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Substances - théophylline ou dérivé

théophylline ou dérivé



La théophylline, une xanthine, a des propriétés broncho dilatatrices.

Sa marge théra peutique est étroite, avec apparition d’effets indésirables

parfois graves pour une augmentation de faible amplitude

de la théophyllinémie.

L’aminophylline, et pour mémoire la bamifylline, des dérivés de

la théophylline, partagent les mêmes inter actions.

◾ Éléments du métabo lisme de la théophylline

Le métabo lisme de la théophylline varie beaucoup d’un

patient à un autre. Il en est donc de même pour la demi-vie

d’élimination plasmatique.

Ce métabo lisme dépend du cyto chrome P450, surtout des isoenzymes

CYP 1A2 et 2E1, ce qui fait prévoir des inter actions


L’adaptation des doses de théophylline est individuelle, guidée

par les effets indésirables et éventuellement la théophyllinémie.

◾ Profil d’effets indésirables de la théophylline

Le profil d’effets indésirables de la théophylline est principalement

constitué de :

• troubles digestifs, notamment des nausées, des vomissements,

des douleurs abdominales ;

• troubles cardiaques : tachycardies ;

• troubles neuro psychiques : insomnies, excitation, tremblements,

céphalées, convulsions ;

• etc.

Et aussi :

• effets diurétiques ;

• hypo kalié mies, hypo natré mies ;


• etc.

Les sym ptômes de surdose de théophylline sont : une agitation,

une confusion, des vomissements, une tachycardie, une hyper -

thermie, des crises convulsives, des rhabdomyo lyses et des

troubles du ry thme cardiaque graves, une acidose métabolique,

une hyper calcémie. L’apparition de convulsions est parfois le

premier signe d’intoxication.

La mortalité en cas d’intoxication aiguë est élevée.

Près de la naissance, une surdose en théophylline expose le

nouveau-né à des troubles digestifs, troubles neuro psychiques

et troubles du ry thme cardiaque.

◾ Des médicaments augmentent la théophyllinémie

La théophylline est un médicament à marge théra peutique étroite.

Une augmentation de la théophyllinémie peut avoir des conséquences

cliniques graves.

Les médicaments qui augmentent la théophyllinémie sont surtout

des in hibiteurs des iso enzymes CYP 1A2 et CYP 2E1 du cytochrome

P450.



principalement :









− etc.



principalement :





− etc.

Les autres médicaments qui tendent à augmenter la théophyllinémie

sont : l’allopurinol, le fébuxostat, les contraceptifs hormonaux,

l’interféron alfa (pégylé ou non), le fluconazole, la terbinafine, la

mexilétine, la pentoxifylline, la propafénone, l’aciclovir, le tiabendazol,

la ticlopidine, le diltiazem, le vérapamil, le méthotrexate,

les tétracyclines ; et aussi le zileuton et pour mémoire la tacrine,

la viloxazine et l’acide pipémidique.

◾ Des médicaments diminuent la théophyllinémie

Les médicaments qui diminuent les concentrations plasmatiques

de théophylline et en diminuent ainsi l’activité sont principalement

les médicaments inducteurs enzymatiques.

• Théophylline : sensible aux inducteurs enzymatiques


théophylline et diminuent ses effets. L’arrêt de l’inducteur enzymatique

expose à une surdose :


Pour l’interaction (complexe) avec la phénytoïne :


MESURE À PRENDRE. Pour la théophylline, le principal

risque se situe à l’arrêt de l’inducteur enzymatique. Il existe

alors pour quelques semaines, un risque d’augmentation

de la théophyllinémie, avec surdose. En cas d’association déjà en

place, mieux vaut ne pas interrompre brutalement l’inducteur, et

adapter la dose de théophylline en surveillant l’apparition d’une

surdose.



L’addition de facteurs qui abaissent le seuil de convulsion, dont

de nombreux médicaments, telle la théophylline, peut aboutir à

une crise convulsive.


Fiche E12a













brusque.





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Substances - théophylline ou dérivé




La théophylline expose à des hypo kalié mies. Son association avec





facteurs aggravants sont le plus souvent associés :

un bêta -2 stimulant, la théophylline ou un dérivé, un corti coïde,

un diurétique et l’hypo xie. En pratique, mieux vaut surveiller la

kalié mie, et traiter une éventuelle hypo kalié mie ; particulièrement

en cas de traitement digitalique associé, de médicament allongeant

l’intervalle QT de l’électrocardio gramme ou de bradycardisant,

dont les effets indésirables cardiaques sont potentialisés par une

hypo kalié mie.


La théophylline expose à des hypo kalié mies, qui sont un facteur

de torsades de pointes.



Le risque d’hypo natré mie de la théophylline est à prendre en

compte, en particulier chez les patients âgés. Son association avec



MESURE À PRENDRE. L’hypo natré mie est prévisible et

d’installation progressive : l’association de médicaments

hypo natré miants est acceptable, quand ils sont justifiés

par ailleurs, à condition d’informer le patient et de surveiller la

natré mie, même si le ry thme optimal de cette surveillance n’est

pas établi.


La théophylline expose à des hyper uricémies. Son association

avec un autre médicament majore le risque.






;




















− etc.

• Kétamine : convulsions, tachycardies

Le risque de crise convulsive et de tachycardie lié à la kétamine

est augmenté par la théophylline.

• Doxapram : agitations

L’association de doxapram avec la théophylline expose à une addition

d’effets stimulants du système nerveux central, avec agitation.

◾ La théophylline diminue l’effet d’autres

médicaments

• Adénosine et dipyridamole : effets diminués par la

théophylline

La théophylline est un antagoniste compétitif de l’adénosine et

du dipyridamole.

+ Lire “adénosine” (sub stances)

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut arrêter la théophylline 1

à 2 jours avant un examen cardio logique utilisant l’adénosine.

• Lithium : effets diminués par la théophylline

La théophylline diminue modérément la lithémie.

• Antiépileptiques : effets diminués par la théophylline

La théophylline abaisse le seuil de convulsion et diminue l’efficacité

des anti épileptiques. Elle inter agit de façon complexe avec

la phénytoïne.


◾ Et aussi



• Des médicaments inter agissent avec la maladie

bronchique



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• Halothane : troubles cardiaques

L’association de l’halothane avec la théophylline expose particulièrement

à des troubles du ry thme cardiaque ventriculaire graves.



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Substances - tiagabine

tiagabine



La tiagabine est un anti épileptique GABAergique, in hibiteur de la

recapture de l’acide gamma-aminobutyrique (GABA).

◾ Éléments du métabo lisme de la tiagabine

La tiagabine est métabolisée.

Elle n’est ni un inducteur enzymatique, ni un in hibiteur

enzymatique du système enzymatique du cyto chrome P450. Elle

ne modifie pas la pharmacocinétique d’autres médicaments.

◾ Profil d’effets indésirables de la tiagabine

Le profil d’effets indésirables de la tiagabine est principalement

constitué de :

• troubles digestifs, notamment des dia rrhées ;

• effets indésirables neuro psychiques : fatigues, sensations vertigineuses,

tremble ments, somnolences, troubles de l’humeur,

troubles psychotiques et convulsions ;

• leucopénies, troubles de la coagulation ;

• rares altérations du champ visuel ;

• etc.

◾ Inducteurs enzymatiques : effets de la tiagabine

diminués


de tiagabine. L’arrêt de l’inducteur expose à une surdose.




neuro psychiques avec la tiagabine sont nombreux, avec au


◾ Et aussi





convulsion”





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Substances - tibolone

tibolone



La tibolone est un stéroïde de synthèse aux propriétés progestatives,

estro géniques et andro géniques.

◾ Éléments du métabo lisme de la tibolone

La tibolone est métabolisée en trois métabolites actifs. Une

fraction de la dose (environ 30 %) est éliminée dans les

urines.

◾ Profil d’effets indésirables de la tibolone

Le profil d’effets indésirables de la tibolone est celui des

associations estro progestatives auquel s’ajoutent des effets

indésirables andro géniques, notamment une augmentation de la

pilosité. La tibolone n’a pas d’avantage démontré sur les associations

estro progestatives, ni en termes d’efficacité, ni en termes

d’effets indésirables cardio vasculaires ou cancérogènes, notamment

les cancers du sein et de l’endo mètre.


◾ Interactions voisines de celles des estroprogestatifs

En l’absence d’études spécifiques et étant donné ce qu’on sait

de son métabo lisme, on considère que la tibolone expose aux

mêmes inter actions médicamenteuses que les associations estroprogestatives.


L’association de la tibolone avec un anti vitamine K justifie une

surveillance particulière de l’INR du fait du risque hémorragique :



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Substances - ticagrélor ou cangrélor

ticagrélor ou cangrélor



Le ticagrélor, par voie orale, et le cangrélor, par voie intra veineuse,

sont des anti agrégants plaquettaires dont la structure est proche

de celle de l’adénosine. Ce sont des antagonistes des récepteurs

plaquettaires P2Y12, qui agissent sur l’activation et l’agrégation

plaquettaire. Ils appartiennent à une famille chimique différente

de celle du clopidogrel, du prasugrel et de la ticlopidine, mais

leur mécanisme d’action anti agrégante est le même : l’in hibition

réversible des récepteurs plaquettaires de l’adénosine diphosphate.

La demi-vie d’élimination du cangrélor est de quelques minutes,

et en l’absence de prise d’un autre anti agrégant plaquettaire en

relais dès la fin de la perfusion, son effet s’estompe rapidement.

◾ Éléments du métabo lisme du ticagrélor et du

cangrélor

Le ticagrélor est administré par voie orale. Le ticagrélor est

actif sans métabolisation préalable. Il est transformé en

métabolite actif par l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome P450 et

dans une moindre mesure par l’iso enzyme CYP 3A5. La demi-vie

d’élimination plasmatique du ticagrélor est d’environ 7 heures et

celle de son métabolite actif d’environ 9 heures. Le ticagrélor est

un in hibiteur des iso enzymes CYP 3A4 et CYP 2D6 du cyto chrome

P450. Un métabolite actif du ticagrélor est un in hibiteur des isoenzymes

CYP 3A4, CYP 2B6, CYP 2C8 du cyto chrome P450. Le

ticagrélor et son métabolite actif sont aussi des substrats et des

in hibiteurs de la glyco protéine P. Le ticagrélor et certains de ses

principaux métabolites sont aussi des in hibiteurs des transporteurs

de l’acide urique. Tous ces éléments font prévoir de très nombreuses


Le cangrélor est administré par perfusion intra veineuse. Le

cangrélor est rapidement inactivé dans le plasma par déphosphorylation

en un métabolite, un nucléoside possédant une activité

anti agrégante plaquettaire faible. Le cangrélor est un in hibiteur de

la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP). Il est éliminé

majoritairement dans les urines. Sa demi-vie d’élimination est

de 3 minutes à 6 minutes.

◾ Profil d’effets indésirables du ticagrélor et du

cangrélor

La structure chimique du ticagrélor et du cangrélor, proche

de celle de l’adénosine, fait prévoir des dyspnées avec des

broncho spasmes, des ralentissements de la conduction intracardiaque

auriculoventriculaire, des effets vasodilatateurs.

Ce profil est principalement constitué de :

• hémorragies ;

• dyspnées, broncho spasmes ;

• pauses cardiaques, bradycardies ;

• hypo tensions artérielles avec le ticagrélor ;

• syncopes avec le ticagrélor ;

• céphalées ;


• augmentations de la créatininémie ;

• insuffisances rénales avec le cangrélor ;




• rashs et angio edèmes avec le ticagrélor ;

• hyper sensibilités avec le cangrélor ;

• etc.

Des tumeurs ont été observées chez des rats exposés au ticagrélor.


• Addition de risques d’insuffisance rénale

Le ticagrélor augmente la créatininémie. Le cangrélor expose à

des insuffisances rénales. L’association avec un autre médicament










rénale organique.


Le ticagrélor est bradycardisant. L’association avec un autre médicament









− la digoxine ;



;






pyridostigmine ;



− etc.

• Addition d’effets hyper uricémants

Le ticagrélor expose à des hyper uricémies parfois sym ptomatiques.

L’associer avec un autre médicament ayant cet effet majore ce

risque.






;

















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− etc.

◾ Antagonisme d’action avec les médicaments de

l’asthme et de la BPCO

Le ticagrélor et le cangrélor exposent à des dyspnées. Leur effet

s’oppose à celui des médicaments de l’asthme et de la bronchopneumo

pathie chronique obstructive (BPCO).

◾ Des médicaments augmentent les effets du

ticagrélor

Le ticagrélor est encore mal connu, faute de long recul après

commercialisation. Les données in vitro font prévoir de très

nombreuses inter actions médicamenteuses.


P450 : effets du ticagrélor augmentés

Le ticagrélor est métabolisé par l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome

P450. Les médicaments qui in hibent cette iso enzyme, diminuent

le métabo lisme du ticagrélor et exposent à son accumulation et

à l’augmentation de ses effets dose-dépendants.



principalement :








l’isavuconazole ;











l’idélalisib ;





le fosaprépitant ;





− etc.


éviter d’associer le ticagrélor avec un in hibiteur de l’isoenzyme



P450 : effets du ticagrélor augmentés

Le ticagrélor est métabolisé par l’iso enzyme CYP 3A5 du cytochrome

P450.


P450”Fiche P1i








• Inhibiteurs de la glyco protéine P : effets du ticagrélor

augmentés

Le ticagrélor est un substrat de la glyco proétine P, ce qui fait

prévoir une accumulation quand il est associé avec un in hibiteur



P450”Fiche P1a












l’ulipristal ;



;




















: le mirabégron ;

− etc.



◾ Ticagrélor : sensible aux inducteurs enzymatiques

Le ticagrélor est sensible aux inducteurs enzymatiques. Ces

inducteurs diminuent ses effets. L’arrêt de l’inducteur expose à

une surdose.











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− etc.




◾ Augmentation des effets d’autres médicaments



ticagrélor

Le ticagrélor est un in hibiteur de l’iso enzyme CYP 3A4 du cytochrome

P450. Il expose à une accumulation des médicaments

métabolisés par l’iso enzyme CYP 3A4 et à une augmentation de

leurs effets dose-dépendants.




principalement :



;




: l’étoposide ;



le lenvatinib ;















− etc.









;







le cilostazol ;








− etc.



le pérampanel ;
















− etc.






















− etc.



le parécoxib ;

















;




la prednisone ;






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finastéride ;






la solifénacine ;



la tamsulosine ;








− etc.


augmentés par le ticagrélor

Le ticagrélor est un in hibiteur de la glyco protéine P. Il expose à une

accumulation des médicaments substrats de la glyco protéine P et

à une augmentation de leurs effets dose-dépendants.


P450”Fiche P1a



:


;


: l’étoposide ;





















− la ranolazine ;




















: le riociguat ;


− etc.



◾ Et aussi




thrombo tique”



hémorragique”



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Substances - tocilizumab

tocilizumab



Le tocilizumab est un anti corps monoclonal injectable, in hibiteur

des récepteurs de l’interleukine 6, une cyto kine impliquée dans

les phéno mènes inflammatoires.

◾ Éléments du métabo lisme du tocilizumab

Le tocilizumab n’est pas métabolisé par les iso enzymes du

cyto chrome P450 et son transport n’est pas dépendant de

la glyco protéine P. Cependant, le tocilizumab augmente l’activité

des iso enzymes du cyto chrome P450, en s’opposant à l’activité

de l’interleukine 6.

◾ Profil d’effets indésirables du tocilizumab

Le profil d’effets indésirables du tocilizumab est principalement

constitué de :







exposent à des :













• etc.

• infections sévères ;

• neutropénies, thrombo pénies ;

• hémorragies digestives ;

• perforations digestives ;

• augmentations des transaminases ;


• augmentation de la fréquence des cancers ;

• affections démyélinisantes ;

• etc.


Le tocilizumab est immuno dépresseur. L’associer avec un autre




lymphome.


:



pomalidomide ;




















le védolizumab ;


: le bélimumab ;




;




− etc.


intense :








− etc.




médicamenteuses”



immunitaire.













extérieurs.






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Substances - tocilizumab









− etc.

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Substances - topiramate ou zonisamide

topiramate ou zonisamide




Le topiramate et le zonisamide sont des anti épileptiques. Ils ont

une structure chimique proche de celle d’un sulfamide, et ont un

effet in hibiteur de l’anhydrase carbonique comme l’acétazolamide.

◾ Éléments du métabo lisme du topiramate et du

zonisamide

Le topiramate est très peu métabolisé, ce qui explique qu’il

expose peu à des risques d’interactions d’ordre pharmacocinétique.

Le topiramate est cependant faiblement sensible aux

inducteurs enzymatiques du cyto chrome P450, lesquels diminuent

sa concentration plasmatique.

Le potentiel inducteur enzymatique du topiramate n’est pas bien

connu. Le topiramate n’est pas considéré comme inducteur ni

in hibiteur enzymatique du système enzymatique du cyto chrome

P450, cependant il diminue l’efficacité des contraceptifs hormonaux.

Le topiramate est éliminé principalement par voie rénale.

Le zonisamide est métabolisé par l’iso enzyme CYP 3A4 du cytochrome

P450.

◾ Profil d’effets indésirables du topiramate et du

zonisamide

Le profil d’effets indésirables du topiramate et du zonisamide


• effets indésirables neuro psychiques fréquents : sensations vertigineuses,

ataxies, troubles de l’équilibre, troubles de l’élocution,

ralentissements psychomoteurs, paresthésies, nystagmus, fatigues,

somnolences, troubles psychiques (éventuellement d’allure

psychotique ou conduisant à des comportements violents) ;

• troubles digestifs notamment des nausées, anorexies, pertes

de poids ;

• acidoses métaboliques dont la dyspnée est un sym ptôme ;

• myo pies aiguës et glaucomes aigus à angle étroit secondaires

au déplacement du cristallin et de l’iris vers l’avant pour le

topiramate, amputations du champ visuel, palinopsies ;

+ Lire le chapitre 15-2 “Patients ayant un angle iridocornéen

étroit”

• etc.

Et aussi :

• diminutions de la transpiration et hyper thermies ;

• calculs des voies urinaires ;


• éruptions cutanées dont des syndromes de Lyell avec le zonisamide

;

• etc.

Chez les enfants, les pertes d’appétit, les vomissements et les diarrhées,

avec parfois des diminutions importantes du poids, exposent

à des ralentissements de la croissance et du développement.

L’exposition in utero au topiramate augmente la fréquence des

fentes palatines.

◾ Effets de médicaments diminués par le

topiramate

• Contraceptifs hormonaux : effets diminués par le

topiramate

Il existe un risque de diminution de l’efficacité contraceptive du

fait de la diminution des concentrations en estro gènes.

MESURE À PRENDRE. Sous topiramate, mieux vaut choisir,

avec la patiente informée, une méthode contraceptive

non hormonale.

• Glibenclamide : effets diminués par le topiramate

Le topiramate diminue les concentrations plasmatiques de glibenclamide

avec diminution de ses effets hypo glycémiants.

◾ Effets de médicaments augmentés par le

topiramate

• Lithium : effets augmentés par le topiramate

En ajoutant du topiramate au traitement d’un patient sous lithium,

il existe un risque de surdose de lithium avec ses conséquences

cliniques graves.


• Hydroquinidine, flécaïnide, mexilétine, quinidine :

effets augmentés par le topiramate


cardiaque”

• Metformine : effets augmentés par le topiramate


metformine.



neuro psychiques avec le topiramate sont nom breux, avec au

premier rang, d’autres anti épileptiques et d’autres psychotropes.


Le topiramate et le zonisamide exposent à la formation de calculs

des voies urinaires. L’association avec un autre médicament ayant









le zonisamide ;


− etc.












l’aliskirène ;








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Substances - topiramate ou zonisamide















tolvaptan ;

− etc.











;

− etc.


:






;





− etc.

◾ Inducteurs enzymatiques : effets du topiramate

diminués

Le topiramate est sensible aux inducteurs enzymatiques qui diminuent

les concentrations plasmatiques de topiramate.




topiramate à l’acide valproïque, jusque-là bien toléré.








clinique et des dosages de l’ammoniémie doivent être

assurées en début de traitement et en cas de sym ptômes évocateurs.


phénytoïne


phénytoïne.

◾ Et aussi



convulsion”






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enzymatiques : effets du zonisamide modifiés

Le zonisamide est en partie métabolisé par l’iso enzyme CYP 3A4 du

cyto chrome P450. Les in hibiteurs de cette iso enzyme augmentent

les concentrations plasmatiques du zonisamide.



de zonisamide. L’arrêt de l’inducteur expose à une surdose.


◾ Associations d’antiépileptiques avec le

topiramate


augmenté



ammoniémie généralement attribuées à l’acide valproïque.



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Substances - toxine botulique de type A

toxine botulique de type A



La toxine botulique de type A produite par Clostridium botulinum

est une neuro toxine paralysante à action curaromimétique.

◾ Éléments du métabo lisme de la toxine botulique

de type A

La toxine botulique est une neuro toxine de nature protéique.

Elle est métabolisée par des protéases, et donc peu susceptible

de donner lieu à des inter actions médicamenteuses d’ordre

pharmacocinétique.

◾ Profil d’effets indésirables de la toxine botulique

de type A

Le profil d’effets indésirables de la toxine botulique est


• effets indésirables dans la région de l’injection : infections

urinaires, hématuries, rétentions urinaires et vidanges incomplètes

de la vessie ;

• effets indésirables liés au geste d’injection : saignements, infections,

perforations ou déchirures du tractus urinaire ;

• effets indésirables à distance du site d’injection : faiblesses

musculaires, asthénies, constipations, paralysies musculaires,

dysphagies ;

• réactions allergiques ;

• etc.



La toxine botulique expose à des infections urinaires. L’association



principalement :






;


− etc.

• Addition de risques de constipation

La toxine botulique expose à des constipations. L’association avec


+ Lire la fiche E6e “Constipations médicamenteuses”


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• Addition d’effets neuro musculaires

La toxine botulique a un effet bloquant de la jonction neuromusculaire.












− etc.

• Aminosides

La gentamicine et les autres aminosides exposent à une augmentation

des effets paralysants de la toxine botulique.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut éviter l’utilisation de

la toxine botulique quand un traitement par un aminoside

est en cours, du fait d’une augmentation de ses effets

paralysants.


La toxine botulique expose à des crampes. L’association avec un


+ Lire la fiche E12c “Crampes médicamenteuses”

• Addition de risques de rétention urinaire

La toxine botulique expose à des rétentions urinaires. L’association





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Substances - trastuzumab

trastuzumab


+ Voir aussi “pertuzumab” (sub stances)



Le trastuzumab est un anti corps monoclonal anti tumoral, avec

un effet anti -HER-2. La protéine de surface cellulaire HER-2 est

produite par le gène du récepteur 2 du facteur de croissance

épidermique. Cette protéine est surexprimée dans environ 25 %

des cancers du sein.

Le trastuzumab s’administre par voie intra veineuse ou sous-cutanée.

L’administration de trastuzumab par voie sous-cutanée expose à

des effets indésirables graves plus fréquents que par voie intraveineuse.


Ses inter actions sont mal connues.

◾ Éléments du métabo lisme du trastuzumab

La demi-vie d’élimination plasmatique du trastuzumab est

d’une trentaine de jours. Le trastuzumab persiste parfois

dans la circulation sanguine pendant 27 semaines environ. Après

une administration sous cutanée, le pic plasmatique est obtenu

au bout de 3 jours, avec une grande variabilité interindividuelle

allant de 1 jour à 14 jours.

◾ Profil d’effets indésirables du trastuzumab

Le profil d’effets indésirables du trastuzumab est principalement

constitué de :



cardiaques ;

• troubles pulmonaires, dont des insuffisances respiratoires

aiguës ;

• dia rrhées chez un quart des patientes ;

• etc.

Et aussi :


• leucopénies, thrombo pénies et anémies rares ;







exposent à des :













• etc.


• Anthracyclines : insuffisances cardiaques

La cardio toxicité est un effet indésirable limitant l’utilisation des

anthracyclines dont la mitoxantrone. Elle augmente avec la dose

cumulée. L’utilisation concomitante du trastuzumab et d’une

anthracycline augmente les risques d’insuffisance cardiaque. Le

risque persiste plusieurs semaines après l’arrêt du trastuzumab,

qui a une demi-vie très longue.



trastuzumab avec une anthracycline. Il est préférable

d’éviter les anthracyclines pendant la période où le trastuzumab

persiste dans la circulation (environ 20 semaines).

• Cyclophosphamide, docétaxel, paclitaxel, lapatinib :

insuffisances cardiaques

L’utilisation de trastuzumab et de cyclophosphamide ou de

docétaxel ou de paclitaxel ou de lapatinib augmente les risques

d’insuffisance cardiaque.

• Et d’autres médicaments


◾ Addition d’effets indésirables hémato logiques

Le trastuzumab augmente la fréquence des leucopénies, thrombopénies

et anémies induites par les chimiothéra pies anti cancéreuses,

alors qu’il expose lui-même rarement à des effets indésirables

hémato logiques.


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Substances - trastuzumab emtansine

trastuzumab emtansine



La trastuzumab emtansine est la conjugaison du trastuzumab,

un anti corps monoclonal ciblant le récepteur HER-2, lié de façon

covalente au DM1, un cyto toxique in hibiteur de microtubules,

grâce à l’agent de liaison MCC. Emtansine est la dénomination

du complexe MCC-DM1. Le DM1 est un dérivé de la maytansine,

un cyto toxique d’origine végétale, connu pour sa toxicité après

administration par voie générale.

Elle s’administre par voie intra veineuse.

◾ Éléments du métabo lisme de la trastuzumab

emtansine

Le DM1 est métabolisé principalement par l’iso enzyme

CYP 3A4 du cyto chrome P450, et à un moindre degré par

l’iso enzyme CYP 3A5. Il est aussi un substrat de la glyco protéine P.

Pour le métabo lisme du trastuzumab :

+ Lire “trastuzumab” (sub stances)

Les catabolites de l’emtansine sont principalement excrétés dans

la bile. La demi-vie d’élimination plasmatique de la trastuzumab

emtansine est d’environ 4 jours.

◾ Profil d’effets indésirables de la trastuzumab

emtansine

Le profil d’effets indésirables de la trastuzumab emtansine




cardiaques ;

• thrombo pénies, anémies, neutropénies ;

• atteintes hépatiques dont des hépatites ;



• etc.

Et aussi :

• dia rrhées ;


• infections urinaires ;

• sécheresses oculaires, conjonctivites, visions floues, augmentations

du larmoiement ;

• alopécies, troubles unguéaux, érythrodysesthésies palmoplantaires

;

• douleurs musculosquelettiques, arthralgies, myalgies ;







exposent à des :













• etc.


trastuzumab emtansine augmentés

Le DM1 est métabolisé par l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome


le métabo lisme du DM1 et exposent au risque d’accumulation et

d’augmentation de ses effets dose-dépendants.



trastuzumab emtansine diminués


DM1 et diminuent ses effets. L’arrêt de l’inducteur enzymatique




de trastuzumab emtansine

Le DM1 est un substrat de la glyco protéine P, ce qui fait prévoir

une accumulation quand il est associé avec un in hibiteur de la

glyco protéine P.




La trastuzumab emtansine expose à des neuro pathies périphériques.


majore le risque.






;






la pentamidine ;

− l’almitrine ;

− etc.



La trastuzumab emtansine expose à des pneumo pathies interstitielles.


majore le risque.












le céritinib ;


lénograstim ;



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Substances - trastuzumab emtansine











;


− etc.

• Addition de risques d’hypo kalié mie

La trastuzumab emtansine expose à des hypo kalié mies. L’association








:







surrénaliennes ;




− etc.


potassium :



− etc.









− la caféine ;

− l’insuline ;

− etc.








− etc.




;


− etc.


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La trastuzumab emtansine expose à des infections urinaires. L’association



principalement :






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Substances - trimétazidine

trimétazidine



La trimétazidine est une sub stance aux propriétés pharmacologiques

incertaines qui ont été présentées de façon variable au

cours du temps.

◾ Éléments du métabo lisme de la trimétazidine

La trimétazidine est éliminée principalement par voie urinaire,

surtout sous forme inchangée.

L’insuffisance rénale expose à des surdoses. La demi-vie d’élimination

plasmatique de la trimétazidine est de 6 heures à 7 heures

environ, 12 heures chez les personnes âgées de plus de 65 ans.

◾ Profil d’effets indésirables de la trimétazidine

Le profil d’effets indésirables de la trimétazidine est principalement

constitué de :


• troubles extrapyramidaux, syndromes parkinsoniens ;

• syndromes des jambes sans repos ;

• thrombo pénies et purpuras thrombo péniques, agranulocyto ses,

anémies hémolytiques ;

• troubles cutanés : prurits, éruptions, urticaires, angiœdèmes,

pustuloses exanthématiques aiguës généralisées ;

• malaises, vertiges, acouphènes, céphalées, troubles du sommeil,

hallucinations ;

• bouffées vasomotrices, hypo tensions artérielles, palpitations,

saignements ;

• hépatites cyto lytiques ;

• etc.


La trimétazidine cause ou aggrave des syndromes extrapyramidaux.


augmente le risque.

















l’amlodipine ;



la chloro quine ;

− etc.

“Syndromes des jambes sans repos médicamenteux”

Fiche E12g












phéno thiazines ;






− etc.


© Prescrire









◾ Addition de risques de syndrome des jambes sans

repos

La trimétazidine cause ou aggrave des syndromes des jambes

sans repos. L’association avec un autre médicament ayant cet




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Substances - triméthoprime

triméthoprime 2018



Le triméthoprime est un anti biotique anti folique de la famille des

diaminopyrimidines. Il est actif sur la plupart des entéro bactéries,

mais des résistances ont été rapportées.

Il est aussi disponible en association à doses fixes avec le sulfaméthoxazole,

un sulfamide, une association aussi dénommée

cotrimoxazole.


◾ Éléments du métabo lisme du triméthoprime

Le triméthoprime est principalement éliminé par le rein par

filtration glomérulaire et par excrétion tubulaire, surtout


Sa demi-vie d’élimination plasmatique est comprise entre 9 heures

et 17 heures.



◾ Profil d’effets indésirables du triméthoprime

Le profil d’effets indésirables du triméthoprime est principalement

constitué de :

• réactions cutanées d’hyper sensibilité dont prurit, rash mais aussi

rarement anaphylaxies, angio edèmes, atteintes bulleuses graves ;

• troubles digestifs : nausées, vomissements, inflammations de

la langue, gastralgies ;


• anémies mégaloblastiques et cyto pénies par carence en acide

folique liées au triméthoprime ;

+ Lire la fiche M5 “Acide folique”



• etc.

Et aussi :

• uvéites ;

• méningites aseptiques ;

• etc.

Le triméthoprime est tératogène en raison de son effet anti folique.

L’exposition au triméthoprime durant le premier trimestre de

grossesse a été associée à des anomalies de fermeture du tube

neural, des fentes orales, des anomalies des voies urinaires et

des malformations cardiaques. Une exposition dans les 3 mois

précédant une grossesse semble aussi liée à un surcroît de risque

de malformations congénitales.

◾ Insuffisance rénale : surdose de triméthoprime

Le triméthoprime est éliminé par voie rénale, surtout sous forme

inchangée. Une diminution de la fonction rénale entraîne son

accumulation avec augmentation de la fréquence des effets

dose-dépendants, notamment des hyper kalié mies.









rénale organique.




entre eux, exposent à une diminution de la fonction rénale. Mieux

vaut alors, si l’association avec le triméthoprime est choisie malgré

ce risque, informer le patient et assurer une surveillance

renforcée de la fonction rénale et de la kalié mie.


Divers médicaments subissent une excrétion tubulaire. Leur

association expose à une compétition avec augmentation de leurs

concentrations plasmatiques et de leurs effets dose-dépendants.



Le triméthoprime expose à des anémies mégaloblastiques et des

cyto pénies liées à un effet anti folique par in hibition de la dihydrofolate

réductase. L’association avec un autre médicament ayant













− etc.

◾ Méthotrexate : surdose de méthotrexate

L’association de méthotrexate et du triméthoprime expose à des

atteintes hémato logiques liées au méthotrexate par divers mécanismes

: diminution de l’élimination rénale du méthotrexate et

addition d’effets anti foliques.

MESURE À PRENDRE. Chez un patient traité par le

méthotrexate, mieux vaut ne pas associer le triméthoprime

et choisir un autre anti biotique. Quand un traitement par

le triméthoprime est jugé nécessaire, l’arrêt momentané du

méthotrexate est à envisager.

◾ Addition de risques d’hyper kalié mie

Le triméthoprime expose à des hyper kalié mies. L’association avec














;







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Substances - triméthoprime









− etc.


CYP 2C8 : effets augmentés par le triméthoprime


du cyto chrome P450, ce qui fait prévoir une accumulation des

médicaments métabolisés par cette iso enzyme.












: l’eltrombopag ;




− etc.











;







notamment ;

− etc.


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◾ Phénytoïne : effets augmentés par le

triméthoprime

Le triméthoprime augmente les concentrations plasmatiques de

la phénytoïne et ses effets dose-dépendants avec des signes de

surdose, en particulier neuro psychiques.

MESURE À PRENDRE. Chez un patient prenant de la

phénytoïne, mieux vaut ne pas ajouter le triméthoprime,

et choisir un autre anti biotique. Si l’association est néanmoins

réalisée, une surveillance rapprochée des concentrations

plasmatiques de phénytoïne permet d’adapter les doses.

◾ Digoxine : surdose avec le triméthoprime

Une augmentation de la digoxinémie est observée en présence

de triméthoprime.


Le triméthoprime a été impliqué dans des inter actions avec les

anti vitamine K, à l’origine de saignements.

◾ Zidovudine : atteintes hémato logiques

L’association de zidovudine et du triméthoprime expose à des

atteintes hémato logiques notamment des anémies et des neutropénies.

Le triméthoprime diminue l’excrétion rénale de la zidovudine.

◾ Ciclosporine : diminution des concentrations

plasmatiques par le triméthoprime

Le triméthoprime expose à des diminutions des concentrations

plasmatiques de la ciclosporine.

◾ Addition de risques de photosensibilisation

Le triméthoprime est photosensibilisant. L’association avec un




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Substances - ulipristal

ulipristal 2018



L’ulipristal est un agoniste-antagoniste des récepteurs de la

progestérone.

Il est utilisé dans certains fibromes utérins avec une balance bénéfices-risques

défavorable du fait d’atteintes hépatiques graves, et

en dose unique pour la contraception postcoïtale.

◾ Éléments du métabo lisme de l’ulipristal

L’ulipristal est métabolisé principalement par l’iso enzyme

CYP 3A4 du cyto chrome P450, et à un degré moindre par

les iso enzymes CYP 1A2 et CYP 2D6.

L’ulipristal est un in hibiteur de la glyco protéine P.

◾ Profil d’effets indésirables de l’ulipristal

Le profil d’effets indésirables de l’ulipristal est principalement

constitué de :

• troubles digestifs : nausées, vomissements, douleurs abdominales

;

• troubles de l’humeur, troubles émotionnels, anxiétés, insomnies,

modifications de la libido, céphalées, sensations vertigineuses ;


• acnés ;

• dysménorrhées, douleurs pelviennes, troubles du cycle menstruel,

bouffées de chaleur ;

• hépatites fulminantes qui ont conduit à des transplantations

hépatiques aux doses utilisées dans les fibromyo mes ;

• etc.

Et aussi :

• modifications de l’endo mètre fréquentes aux doses utilisées

dans les fibromyo mes ;

• douleurs musculosquelettiques, douleurs dorsales ;

• troubles de la vision ;

• etc.


• Médicaments inducteurs enzymatiques : effets de

l’ulipristal diminués


de l’ulipristal et donc son élimination. La conséquence est

une inefficacité, avec risque de survenue d’une grossesse.














− etc.




• Inhibiteurs de la pompe à protons, antihistaminiques

H2, anti acides : effets de l’ulipristal

diminués

Les médicaments qui augmentent le pH gastrique tels que les

in hibiteurs de la pompe à protons, les anti histaminiques H2,

les anti acides, diminuent la biodisponibilité de l’ulipristal et son

efficacité.

• Inhibiteurs de l’iso enzyme CYP 3A4 : effets de l’ulipristal

augmentés

L’ulipristal est un substrat de l’iso enzyme CYP 3A4 du cyto chrome

P450. Les in hibiteurs de cette iso enzyme exposent à une accumulation

d’ ulipristal avec augmentation de ses effets indésirables.



principalement :








l’isavuconazole ;











l’idélalisib ;





le fosaprépitant ;





− etc.


augmentés par l’ulipristal

L’ulipristal est un in hibiteur de la glyco protéine P. Il expose à une

accumulation de médicaments substrats de ce transporteur et à

une augmentation de leurs effets indésirables.


P450”Fiche P1a



:


;


: l’étoposide ;








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Substances - ulipristal
















− la ranolazine ;




















: le riociguat ;


− etc.



◾ Antagonisme des effets des contraceptifs

hormonaux


affinité et diminue l’activité des contraceptifs hormonaux estroprogestatifs

et progestatifs. La prise d’une contraception hormonale

estro progestative ou progestative juste après la prise d’ulipristal

expose à une diminution de l’efficacité de l’ulipristal et de la

contraception hormonale.

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Substances - vaccin zona

vaccin zona



Le vaccin zona est un vaccin varicelleux vivant atténué, à forte dose.

◾ Profil d’effets indésirables

Les effets indésirables du vaccin zona sont principalement

des :

• réactions locales au site d’injection : érythèmes, douleurs,

œdèmes, prurits ;

• varicelles généralisées et graves chez les patients immunodéprimés

;

• etc.

◾ Interactions médicamenteuses

• Immunodépresseurs : varicelle généralisée

En cas d’administration d’un médicament immuno dépresseur, le

vaccin vivant atténué expose à une maladie généralisée et grave.

Ce risque est majoré chez les patients immuno déprimés.


à éviter chez les patients immuno déprimés ou prenant un

médicament immuno dépresseur.


:



pomalidomide ;




















le védolizumab ;


: le bélimumab ;




;




− etc.


intense :








− etc.




médicamenteuses”

• Vaccin anti pneumo coccique : diminution de la

réponse immunitaire

Selon une étude randomisée, la réponse immunitaire au vaccin

zona est plus faible, quand il est administré en même temps que

le vaccin polyosidique anti pneumo coccique à 23 valences.


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Substances - vancomycine, téicoplanine ou télavancine

vancomycine, téicoplanine ou télavancine



La vancomycine, la téicoplanine et la télavancine sont des antibiotiques

glyco peptidiques actifs sur les bactéries aérobies et

anaérobies à Gram positif dont les staphylocoques multirésistants.

◾ Éléments du métabo lisme de la vancomycine, de

la téicoplanine et de la télavancine

La vancomycine, la téicoplanine et la télavancine sont peu

absorbées par voie digestive et sont utilisées sous forme

injectable. La vancomycine, la téicoplanine et la télavancine sont

utilisées par voie intra veineuse. La téicoplanine, à la différence

de la vancomycine, ne cause pas de nécrose tissulaire, ce qui

permet une administration intra musculaire.

Elles sont peu ou pas métabolisées, et éliminées sous forme

inchangée par voie rénale.

◾ Profil d’effets indésirables de la vancomycine, de

la téicoplanine et de la télavancine

Le profil d’effets indésirables de la vancomycine, de la téicoplanine

et de la télavancine est principalement constitué

de :


• ototoxicités ;

• atteintes hémato logiques touchant les 3 lignées ;

• hyper sensibilités dont des anaphylaxies ;

• atteintes cutanées dont des syndromes de Stevens-Johnson et

des syndromes de Lyell ;

• érythèmes de la face et de la partie supérieure du tronc, parfois

associés à une hypo tension ou un choc, moins fréquents avec

la téicoplanine ;

• irritations veineuses au site de perfusion de la vancomycine ;

• colites pseudo membraneuses avec la vancomycine ;

• allongement de l’intervalle QT de l’électrocardio gramme avec

la télavancine ;

• etc.


La vancomycine, la téicoplanine et la télavancine sont éliminées

sous forme inchangée par voie rénale. Une diminution de la

fonction rénale entraîne une accumulation de vancomycine ou

de téicoplanine, et donc expose à une augmentation des effets

dose-dépendants, notamment l’ototoxicité.

La vancomycine, la téicoplanine et la télavancine sont néphrotoxiques.


majore le risque.
























rénale organique




















l’oxaliplatine ;














− etc.










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Substances - vancomycine, téicoplanine ou télavancine


secondaires








Le risque d’ototoxicité de la vancomycine et de la téicoplanine

est majoré en cas d’insuffisance rénale ou d’association avec un

autre médicament ototoxique.







l’artéméther ;







la terbinafine ;











fortes doses ;







− etc.




prudence, à éviter d’associer la vancomycine ou la téicoplanine

avec un autre médicament ayant ces effets.


médicamenteuses”





paclitaxel ;



− etc.


l’intervalle QT

La télavancine cause des allongements de l’intervalle QT de












;






la spiramycine ;






;


− etc.


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La vancomycine expose à des colites pseudo membraneuses.


ce risque.












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Substances - varénicline

varénicline



La varénicline est un agoniste partiel des récepteurs nicotiniques

de l’acétylcholine.

◾ Éléments du métabo lisme de la varénicline

La varénicline est éliminée presque exclusivement par voie

rénale sous forme non métabolisée.

Les études in vitro n’ont pas montré d’effet notable de la varénicline

sur les iso enzymes du cyto chrome P450.

◾ Profil d’effets indésirables de la varénicline

Le profil d’effets indésirables de la varénicline est principalement

constitué de :

• troubles digestifs : nausées, vomissements, constipations,

douleurs abdominales, flatulences ;

• insomnies, céphalées, perturbations des rêves, hallucinations,

agressions, idées d’homicide, convulsions, dépressions et

suicides ;

• chutes et blessures accidentelles ;

• angors et infarctus du myo carde, tachycardies, troubles du

ry thme cardiaque, dont des fibrillations auriculaires ;

• diabètes ;


• réactions d’hyper sensibilité, angiœdèmes ;

• sym ptômes de sevrage : irritabilités, troubles du sommeil ;

• etc.

La varénicline n’a pas été étudiée au cours de la grossesse. Outre

d’éventuels effets sur le développement à long terme des enfants

exposés in utero, près de la naissance, le nouveau-né imprégné

est exposé à un risque de syndrome de sevrage.

◾ Nicotine : augmentation des effets indésirables

de la varénicline

L’incidence des nausées, des céphalées, des vomissements, des

sensations vertigineuses, des dyspepsies, des asthénies, est

plus élevée lors de l’association varénicline + nicotine qu’avec

la varénicline seule.

La varénicline est un agoniste partiel des récepteurs à l’acétylcholine,

et la nicotine un agoniste complet. Leurs effets pharmacologiques

se chevauchent.

◾ Diminution de l’élimination rénale de la

varénicline

La varénicline est éliminée sous forme inchangée par voie rénale.


de varénicline, et donc un risque accru d’effets indésirables.







































l’oxaliplatine ;














− etc.









secondaires







◾ Addition de risques de dépression et d’idées

suicidaires

La varénicline expose à des dépressions. L’association avec un




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Substances - varénicline




















cyclosérine ;





− etc.






adultes jeunes.


La varénicline expose à des convulsions. Son association avec un


D’autre part, la varénicline s’oppose aux traitements antiépileptiques.


Fiche E12a













brusque.










anti épileptique satisfaisant en ajoutant un médicament qui abaisse

le seuil de convulsion au traitement anti épileptique en cours. C’est

particulièrement le cas de la varénicline dont la balance bénéfices-risques

est moins favorable que la nicotine, qui n’abaisse

pas le seuil de convulsion. La résurgence de crises d’épilepsie

doit faire notamment rechercher l’introduction récente d’un de

ces médicaments qui abaissent le seuil de convulsion.

◾ Addition de risques de trouble psychotique

notamment d’hallucinations

La varénicline expose à des hallucinations. L’association avec un

médicament ayant cet effet majore ce risque. Ces médicaments

sont nombreux, notamment les sympatho mimétiques et les

atropiniques.

+ Lire la section “Des médicaments causent ou aggravent des

troubles psychotiques”


La varénicline augmente la glycémie. L’association avec un autre

médicament ayant cet effet majore le risque. La varénicline s’oppose

à l’effet des médicaments hypo glycémiants.



:



surrénaliennes ;


− etc.


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Substances - venlafaxine

venlafaxine




La venlafaxine est un anti dépresseur in hibiteur de la recapture de

la sérotonine et de la nor adrénaline.

◾ Éléments du métabo lisme de la venlafaxine

La venlafaxine est métabolisée au niveau hépatique par

l’iso enzyme CYP 2D6 du cyto chrome P450 en un métabolite

actif, puis est excrétée par voie urinaire. Elle est métabolisée aussi

par l’iso enzyme CYP 3A4. La venlafaxine est faiblement in hibiteur

de certaines iso enzymes du cyto chrome P450, notamment l’isoenzyme

CYP 2D6.

◾ Profil d’effets indésirables de la venlafaxine

Le profil d’effets indésirables de la venlafaxine est principalement

constitué de :

• effets indésirables des anti dépresseurs IRS liés à l’effet sérotoninergique

;

+ Lire la section “Profil d’effets indésirables des IRS”

• etc.

auxquels s’ajoutent des :

• effets indésirables cardio vasculaires, liés à l’effet adrénergique,

en particulier hyper tensions artérielles dose-dépendantes, tachycardies,

allongements de l’intervalle QT de l’électrocardio gramme

dose-dépendants, troubles du ry thme cardiaque ;

• etc.

Sa surdose a des conséquences cliniques graves, mortelles parfois.

Des essais chez des adultes sans troubles psychiques ("volontaires

sains"), ont montré une augmentation du risque suicidaire ou de

violence avec la venlafaxine.

Pendant la grossesse, la venlafaxine expose à des hyper tensions

artérielles gravidiques, des prééclampsies, des éclampsies.


• Sympathomimétiques alpha et bêta (adrénaline, noradrénaline

et dopamine) : effets augmentés par la

venlafaxine

La venlafaxine a un effet in hibiteur de la recapture de la noradrénaline.

De ce fait un risque d’interactions médicamenteuses

existe en association avec un sympatho mimétique alpha et bêta

(adrénaline, nor adrénaline et dopamine).

Le risque est celui d’une hyper tension paroxystique avec troubles

du ry thme cardiaque (in hibition de l’entrée de l’amine dans la

fibre sympathique).


MESURE À PRENDRE. Cela étant, l’adrénaline est le traitement

de base des chocs anaphylactiques y compris chez

les patients déprimés traités par anti dépresseurs. Par voie

gingivale, pour des soins dentaires, aux doses utilisées couramment,

aucune observation d’effet indésirable n’a été décrite en

association avec la venlafaxine.





que s’ils sont justifiés par ailleurs, en surveillant de la natré mie,




La venlafaxine expose à des convulsions. L’association avec un autre

médicament qui abaisse le seuil de convulsion majore ce risque.


médicamenteuses”


Des troubles du ry thme cardiaque dont des allongements de

l’intervalle QT de l’électrocardio gramme sont observés sous

venlafaxine. L’association avec un autre médicament ayant cet



◾ Et aussi








hémorragique”

• Entacapone et tolcapone : risque de crise

hyper tensive



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Le risque d’hypo natré mie de la venlafaxine est à prendre en

compte, en particulier chez les patients âgés. Son association avec





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Substances - vernakalant

vernakalant



Le vernakalant, utilisé par voie intra veineuse, est un anti arythmique

censé agir préférentiellement au niveau des oreillettes

en bloquant des canaux potassiques et sodiques, allongeant ainsi

la période réfractaire auriculaire et ralentissant la conduction auriculoventriculaire.

Il est classé à la fois comme un anti ary thmique

de classe I et de classe III.

◾ Éléments du métabo lisme du vernakalant

Le vernakalant est métabolisé par l’iso enzyme CYP 2D6 du

cyto chrome P450 puis glucurono conjugué.

Sa demi-vie d’élimination plasmatique est d’environ 3 heures à 6

heures selon l’équipement enzymatique du patient.

Par ailleurs, le vernakalant est un in hibiteur de l’iso enzyme CYP 2D6


◾ Profil d’effets indésirables du vernakalant

Le profil d’effets indésirables du vernakalant est encore mal

connu. Il semble principalement constitué de :

• bradycardies ;

• flutters auriculaires ;

• troubles de la conduction, blocs auriculoventriculaires ;

• tachycardies ventriculaires ;

• allongement du complexe QRS et de l’intervalle QT de

l’électrocardio gramme ;


• etc.

Et aussi :

• bouffées vasomotrices, bouffées de chaleur ;


• troubles du goût, sécheresses buccales ;

• irritations oculaires, hyper sécrétions lacrymales, déficiences

visuelles ;

• prurits ;

• congestions nasales, éternuements, toux, dyspnées, troubles

respiratoires ;

• paresthésies, douleurs dans les extrémités ;

• etc.

Les troubles du ry thme ventriculaire et hypo tensions artérielles

sont plus fréquents chez les patients insuffisants cardiaques.

◾ Addition de troubles de la conduction

Le vernakalant expose à des troubles de la conduction intracardiaque.

L’associer avec un autre médicament ayant cet effet

majore le risque.















− la digoxine ;


vérapamil ;


− etc.

◾ Médicaments bradycardisants

Le vernakalant expose à des bradycardies. L’associer avec un autre









− la digoxine ;



;






pyridostigmine ;



− etc.

◾ Addition de risques de troubles du ry thme

ventriculaire

Le vernakalant expose à des troubles du ry thme ventriculaire.

Il allonge le complexe QRS et l’intervalle QT de l’électrocardiogramme.

L’associer avec un autre médicament ayant cet effet

majore le risque.










;






la spiramycine ;






;


− etc.

◾ Médicaments hypo kalié miants

Le vernakalant expose à des troubles du ry thme ventriculaire.

L’hypo kalié mie majore ce risque.



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:







surrénaliennes ;




− etc.


potassium :



− etc.









− la caféine ;

− l’insuline ;

− etc.








− etc.


◾ Médicaments hypo tenseurs

Le vernakalant expose à des hypo tensions artérielles. L’associer

















autonome) ;




nerveux autonome) ;

− etc.










− le minoxidil ;

− etc.































− le diazoxide

− etc.














baclofène ;



valsartan ;






− etc.




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vernakalant augmentés

Le vernakalant est métabolisé par l’iso enzyme CYP 2D6 du cytochrome

P450. Les in hibiteurs de cette iso enzyme exposent à son

accumulation et à une augmentation de ses effets dose-dépendants.



principalement :


















la terbinafine ;














− etc.











duloxétine ;


la fésotérodine ;






− etc.






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CYP 2D6 : effets augmentés par le vernakalant

Le vernakalant est un in hibiteur de l’iso enzyme CYP 2D6 du cytochrome

P450. Il augmente les concentrations plasmatiques et les

effets indésirables dose-dépendants des médicaments métabolisés

par cette iso enzyme. Il expose à une diminution de l’efficacité des

médicaments qui sont transformés en métabolite actif par l’isoenzyme





principalement :



neuro leptique ;


le vernakalant ;


le propranolol ;





l’ulipristal ;




;



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Substances - vigabatrine

vigabatrine



La vigabatrine est un anti épileptique GABAergique, analogue de

l’acide gamma-aminobutyrique (GABA). Elle expose à un effet

indésirable grave particulier, à type de restriction concentrique du

champ visuel, qui rend sa balance bénéfices-risques défavorable.

◾ Éléments du métabo lisme de la vigabatrine

La vigabatrine n’est ni métabolisée, ni liée aux protéines.

Par ailleurs, elle n’a pas d’effet ni inducteur, ni in hibiteur

enzymatique.

Il y a peu de risques d’interactions d’ordre pharmacocinétique.

◾ Profil d’effets indésirables de la vigabatrine

Le profil d’effets indésirables de la vigabatrine est principalement

constitué de :

• restrictions concentriques du champ visuel irréversibles, survenant

chez environ un tiers des patients, neuro pathies optiques ;


• troubles neuro psychiques ;

• prises de poids, œdèmes, alopécies ;

• atteintes cutanées ;

• rares atteintes hépatiques et hémato logiques ;

• rares accroissements gingivaux ;

• aggravations des crises d’épilepsie ;

• etc.

◾ Et aussi

• Bétaïne : diminution de l’absorption digestive

La bétaïne, un médicament de l’homocystinurie, in vitro, réagit

avec la vigabatrine, d’où un intervalle préconisé de 30 minutes

entre les prises.

• D’autres médicaments qui modifient l’absorption

digestive des anti épileptiques





convulsion”


© Prescrire











neuro psychiques avec la vigabatrine sont nombreux, avec au



La vigabatrine expose à des neuro pathies optiques. Son association



principalement :



















− etc.




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Substances - vinorelbine ou vindésine

vinorelbine ou vindésine




La vinorelbine et la vindésine sont des cyto toxiques du groupe

des vinca-alcaloïdes. Ce sont des in hibiteurs de la polymérisation

des microtubules.

La vinorelbine est administrée par voie orale ou intra veineuse. La

vindésine est administrée par voie intra veineuse.

◾ Éléments du métabo lisme de la vinorelbine et

de la vindésine

La vinorelbine et la vindésine sont métabolisées, notamment


La demi-vie d’élimination plasmatique de la vinorelbine est

d’environ 40 heures et celle de la vindésine d’environ 20 heures.

◾ Profil d’effets indésirables de la vinorelbine et de

la vindésine

Le profil d’effets indésirables de la vinorelbine ou de la

vindésine est principalement constitué d’effets indésirables

communs aux cyto toxiques, l’atteinte hémato logique étant dose-limitante

:












digestives ;

• alopécies ;










• etc.


(généralités)”

• hémorragies gastroduodénales ;

• constipations et iléus paralytiques liés à une neuro pathie ;

• toxicité neuro logique centrale et neuro pathies périphériques,

irréversibles en cas de surdose, avec surdités, cécités, troubles

de l’équilibre, convulsions ;

• etc.

Et aussi :

• atteintes cutanées ;

• ischémies cardiaques, hyper tensions artérielles ;

• dyspnées et broncho spasmes ;

• douleurs osseuses et tumorales ;

• syndromes de sécrétion inappropriée d’hormone anti diurétique ;

• etc.

L’administration intra thécale provoque des paralysies ascendantes

mortelles.









vinorelbine et de vindésine

La vinorelbine et la vindésine sont métabolisées par l’iso enzyme


iso enzyme diminuent leur métabo lisme et exposent à une accumulation




principalement :








l’isavuconazole ;











l’idélalisib ;





le fosaprépitant ;





− etc.

MESURE À PRENDRE. Mieux vaut ne pas introduire d’inhibiteur

enzymatique chez les patients traités par la

vinorelbine ou la vindésine.

◾ Inducteurs enzymatiques : effets de la vinorelbine

et de la vindésine diminués


de la vinorelbine et de la vindésine et diminuent leurs effets.

À l’inverse, l’arrêt de l’inducteur expose à une surdose.











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Substances - vinorelbine ou vindésine






− etc.




◾ Augmentation de la toxicité pulmonaire de la

mitomycine C

L’association de vinorelbine ou de vindésine avec la mitomycine C

expose à une augmentation des effets indésirables pulmonaires :

dyspnée, broncho spasme, pneumo pathie interstitielle et fibrose

pulmonaire.


Le risque de neuro pathie périphérique de la vinorelbine ou de la

vindésine est majoré en cas d’association avec un médicament

qui expose à des neuro pathies périphériques.






;






la pentamidine ;

− l’almitrine ;

− etc.






− etc.


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La vinorelbine et la vindésine exposent à des surdités. Leur association








l’artéméther ;







la terbinafine ;











fortes doses ;





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Substances - vitamine D

vitamine D



La vitamine D intervient principalement dans la régulation du

calcium et du phosphore et dans la minéralisation osseuse. Elle

est disponible sous forme de colécalciférol (alias vitamine D3) et

d’ergocalciférol (alias vitamine D2), le plus souvent utilisés par

voie orale, parfois sous forme injectable.

◾ Éléments du métabo lisme de la vitamine D

L’apport physiologique de vitamine D se fait principalement

par synthèse au niveau de la peau, dépendant de l’exposition

au soleil.

La vitamine D est une vitamine liposoluble absorbée dans l’intestin

grêle. Elle est transportée par une alpha -globuline spécifique

jusqu’au foie où le colécalciférol et l’ergocalciférol sont transformés

en 25 hydro xyvitamine D. Dans le rein, elle est transformée en sa

forme active, la 1,25 dihydro xyvitamine D.

La 25 hydro xyvitamine D liée à sa protéine porteuse est la forme

majeure de réserve. Sa demi-vie est de 15 jours à 45 jours. La

vitamine D est aussi stockée dans les tissus adipeux et les muscles

pour de très longues périodes de temps. La vitamine D et ses

métabolites sont excrétés principalement dans la bile et les selles.

Un apport quotidien de 200 à 400 unités de vitamine D est généralement

considéré adéquat chez un adulte jeune. Les besoins

augmentent chez les enfants, pendant la grossesse et l’allaitement,

et en cas d’exposition solaire insuffisante. Chez les personnes

âgées, une dose de 800 unités par jour est proposée en prévention

primaire, associée à un apport de 1 g par jour de calcium, sous

réserve de surveiller la calcémie.

Le rôle essentiel de la vitamine D s’exerce surtout à deux niveaux.

Elle augmente les capacités de l’intestin à absorber le calcium et

les phosphates. Elle favorise la minéralisation des os.

◾ Profil d’effets indésirables de la vitamine D

Une surdose de vitamine D expose à une hyper calcémie et

à une hyper phosphatémie.

Les sym ptômes de surdose sont des :

• anorexies ;

• nausées et vomissements ;

• dia rrhées ou constipations ;

• polyuries, nocturies ;

• sueurs ;

• céphalées ;

• soifs ;

• somnolences ;

• sensations vertigineuses.

• etc.

Les principales conséquences de l’hyper calcémie sont des :

• hyper calciuries ;

• calcifications tissulaires en particulier rénales et vasculaires ;

• lithiases rénales calciques et néphrocalcinoses ;

• insuffisances rénales.

+ Lire la fiche B5 “Hypercalcémies médicamenteuses”

• etc.

L’apport en vitamine D associé avec du calcium pendant la grossesse

est à décider avec prudence sous réserve de l’absence d’une

insuffisance rénale, en évitant les fortes doses en usage prolongé.


La vitamine D est hyper calcémiante. L’association de vitamine D










calcium :


tacalcitol ;

− etc.


− le calcium ;



calcium ;

− etc.



de calcium ;

− etc.



− etc.





− etc.


:




− etc.



La vitamine D a un effet hyper calcémiant. L’hyper calcémie augmente



◾ Addition de risques de calculs urinaires

La vitamine D expose à des hyper calcémies, sources de lithiases

rénales calciques. L’association avec un autre médicament ayant









le zonisamide ;


− etc.









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Substances - vitamine D






l’aliskirène ;




















tolvaptan ;

− etc.











;

− etc.


:






;





− etc.

◾ Vitamine D : sensible aux inducteurs

enzymatiques


de vitamine D et ses effets. L’arrêt de l’inducteur expose

à une surdose.














− etc.





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◾ Diminution de l’absorption de la vitamine D

• Orlistat


digestive des vitamines liposolubles, dont la vitamine D. Une

augmentation de la fréquence de fractures a été observée chez

des adolescents, dans un essai versus placebo ; un mécanisme

évoqué est une carence en vitamine D.

+ Lire “orlistat” (sub stances)

• Laxatifs lubrifiants à base de paraffine

En cas d’administration prolongée de laxatifs lubrifiants, une

réduction de l’absorption des vitamines liposolubles, dont la

vitamine D, est rapportée.

+ Lire “Laxatifs lubrifiants” (sub stances)



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Substances - yohimbine

yohimbine



La yohimbine est un in hibiteur alpha -2 adrénergique de courte

durée d’action, administré par voie orale.

◾ Éléments du métabo lisme de la yohimbine

Le métabo lisme de la yohimbine n’est pas connu.

◾ Profil d’effets indésirables de la yohimbine

Le profil d’effets indésirables de la yohimbine est principalement

constitué de :

• tachycardies, hyper tensions artérielles ;

• anxiétés, manies, peut-être ;


• syndromes lupiques ;

• effets anti diurétiques ;

• etc.

◾ Addition de risques d’anxiété

La yohimbine a paru exposer à une anxiété. L’association avec un

autre médicament ou sub stance ayant cet effet majore le risque.

+ Lire la section “Des médicaments causent des manifestations

d’anxiété”

◾ Et aussi

• Amitriptyline, clomipramine : surdose de yohimbine

Une augmentation des concentrations plasmatiques en yohimbine

est observée lors de l’association avec l’amitriptyline ou la

clomipramine, des anti dépresseurs imipraminiques.

• Clonidine : antagonisme d’effets sur la pression

artérielle

La yohimbine est un antagoniste des récepteurs alpha 2. Elle

s’oppose à l’effet hypo tenseur de la clonidine.

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Ours de Prescrire

“Éviter les effets indésirables par inter actions

médicamenteuses - Comprendre et décider” est

un supplément au n° 416 de juin 2018 de la

revue Prescrire, réalisé avec l’ensemble des

moyens de l’équipe Prescrire.

Responsables de l’édition 2018 du supplément Inter actions

Médicamenteuses Prescrire : Élisabeth Veyriac, Sophie Pilon,

Sophie Chalons, Frédéric Jouzel et Pierre Attar (Tirème)

« Œuvrer, en toute indépendance, pour des soins de qualité,

dans l’intérêt premier des patients (...) » (article 1 des

statuts de l’Association Mieux Prescrire)

La revue Prescrire est un mensuel publié par l’Association

Mieux Prescrire, organisme de formation (n° 11 751 711 075),

association indépendante à but non lucratif (loi 1901)

dont le bureau est composé de : Pierre Chirac (président) ;

Séverine Carré-Pétraud (vice-présidente) ; Dörte Gunthert

(trésorière) ; Antoine Grandvuillemin (trésorier adjoint) ;

Bernard Topuz (secrétaire général) ; Maryline Dufils-Gelgon

(secrétaire générale adjointe).

Directeur de la publication Pierre Chirac

Directeur éditorial Bruno Toussaint • Conseil éditorial

José Aguilar, Séverine Carré-Pétraud, Pierre Chirac,

Valentine de Belleroche, Hélène Merlin, Jérôme Robert,

Jérôme Sclafer • Secrétariat de direction Martine

Divet, Jade Pépin • Développement Shirley Decupère

avec Lucie Alexandre, Élise Dezothez, Bernardin Dilou,

Sarah Hembert et Vanessa Sumyuen

• Ressources humaines Valentine de Belleroche avec Laetitia

Luyéyé Kinioko et Huynh Dieu Nguyen • Comptabilité Tanguy

Goblet avec Fabrice Chane-Yock • Services généraux,

accueil, expédition Astou Badji, Séverine Bégnes, Ibrahima

Daffé, “Il est cinq heures” • Diffusion et Relations Abonnés

Christine Barraud avec Aleksandra Debon, Cécile Gai,

Corinne Kramer, Patricia Médioni, Cécile Monteil et Stéphanie

Traca ; plateforme technologique B&C Technologies

• Informatique Xavier Martin-Legeay avec Amaury Guern et

Frédéric Jouzel ; Apogea, DevPartner, Dokeos, les Artisans

numériques, PFL consulting, Samu-Informatique, Tirème,

Ze Team • Direction artistique Martine Talent • Atelier de

PAO Nathalie Cappelletti avec Nolwenn Benmeziane,

Sandrine Guillaume, Geneviève Lamagdelaine, Jennifer

Ribeiro-Marta ; référente qualité numérique : Sandrine Praud

Responsable de la Rédaction Jérôme Sclafer (généraliste)

avec Séverine Carré-Pétraud (pharmacien)

• Conseil rédactionnel José Aguilar, Marie Babin, Pierre

Chirac, Antoine Grandvuillemin, Philippe Mura • Secrétariat

de la Rédaction Christelle Sissokho avec Hélène Declerck

Rédacteurs responsables de rubrique : Rayon des nouveautés

Éric Cerqueira (pharmacien) ; Florence Chapelle

(pharmacien) ; Nathalie Deleau (pharmacien) ; Antoine

Grandvuillemin (pharmacien) • Vigilances Élisabeth Veyriac

(pharmacologue) avec Sophie Ginolhac (pharmacien)

et Céline Roussel (pharmacien) • Stratégies Marie Babin

(médecin biologiste) ; Aurélie Delépine (médecin) ; Marc

Legrelle (diabétologue) • Premiers Choix Prescrire Juliette

Barthe (généraliste) ; Céline Martin (pharmacien) ; Philippe

Mura (médecin) • Signes à la loupe José Aguilar (médecin)

• Fiches Infos-Patients Christine Guilbaud (pharmacien)

• Ouvertures Clarisse Briand (santé publique) ; Pierre

Chirac (pharmacien) ; Bénédicte Connault (médecin) • Lu

pour vous Pierre Frouard (généraliste) • Au crible Marine

Barillot (pharmacien) • Histoire(s) Hélène Frouard (historienne)

• Prescrire en Questions Cécile Poilpré (pharmacien)

• Forum Jérôme Robert • Cogitations José Aguilar

(médecin) • Test de lecture Christian Bouret (généraliste)

• Take it easy Christophe Kopp (généraliste) • Pub à la

loupe Ayah Hakim (pharmacien) • Utiliser Prescrire Hélène

Merlin (pharmacien)

Rédaction Nehama Aïdan (chirurgien dentiste) ; Laurence

Aimard (ingénieur agronome) ; Anne Americh (pharmacien) ;

Anne Aubert (pharmacien) ; Karine Begnaud (pharmacien) ;

Éric Bel (pharmacien) ; Julie Bontemps (pharmacien) ;

Delphine Bourneau-Martin (pharmacien) ; Odile Burrus

(infirmière) ; Sophie Chalons (pharmacien) ; Nolwenn Clec’h

(communication) ; Michel Coletti (généraliste) ; Thomas

Declercq (pharmacien) ; Nina Degrell (pharmacien) ; Claude

Demange (pharmacien) ; Frédérique Digonnet (pharmacien) ;

Jean Doubovetzky (généraliste) ; Houria Farhi (médecin) ;

Philippe Gabrié (médecin) ; Ghyslaine Galhaud-Costes

(pharmacien) ; Alexandre Gelgon (généraliste) ; Julien Gelly

(généraliste) ; Marie-France Gonzalvez (pharmacien) ; Jean-

Pierre Gribeauval (droit médical) ; Philippe Gripon (médecin

du travail toxicologue) ; Dörte Gunthert (gériatre) ; Béatrice

Guyard-Boileau (gynéco -obstétricien) ; Mélanie Hardy (pharmacien)

; Sébastien Hardy (pharmacien) ; Ghislaine Henry

(généraliste) ; Olivier Huyghe (pharmacien) ; Aurélie Jamet

(pharmacovigilance) ; Jérôme Jean (infirmier) ; Fabienne

Jourdan (urgentiste) ; Jacques Juillard (médecin) ; Philippe

Lecocq (interniste) ; Laurence Le Quang Trieu (pharmacien) ;

Sophie Logerot (pharmacien) ; Cécile Loubeyre-Unique

(pharmacien) ; Nadjat Loumi (pharmacologue) ; Florent

Macé (pharmacien) ; Odile Martinet (gériatre) ; Marie-Anne

Mengeot (journaliste) ; Gilles Mignot (pharmacologue) ;

Denis Milliès-Lacroix (généraliste) ; Laure Misrahi-Guillaume

(pharmacien) ; Agnès Monchovet-Godard (généraliste) ;

Didier Morère (pharmacien) ; Évelyne Mouret (pharmacien) ;

Samia Nabi (pharmacien) ; Clotaire Nanga (pharmacien) ;

Angelina Nguyen-Tramond (médecin) ; Jean-Pierre Noiry

(généraliste) ; Ann Pariente (médecin) ; Sandrine Parmentier

(sociologie) ; Ève Parry (pharmacien) ; Sophie Pilon

(pharmacien) ; Pauline Quillet (pharmacien) ; Jean-Yves

Rolland (chirurgien dentiste) ; Bernard Rueff (médecin) ;

Paul Scheffer (sciences de l’éducation) ; Philippe Schilliger

(médecin) ; Étienne Schmitt (pharmacien) ; Bernard Topuz

(médecin) ; Florence Vandevelde (pharmacien) ; Cyril Vidal



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Ours de Prescrire

(chirurgien dentiste) ; Caroline Vincent (pharmacien) • Finitions

Christine Badiane avec Sophie Bel ; Philippe Adrien ;

Henriette Bosvieux ; Angèle Bouquet ; Alain Burtscher ;

Blandine Guillemot ; Mélanie Hardy ; Natacha Marpillat ;

Olivier Rozand • Documentation firmes et agences Olivier

Huyghe avec Karine Bégnaud, Thomas Declercq, Sophie

Ginolhac, Ayah Hakim, Cécile Loubeyre-Unique • Documentation

générale Marine Barillot, Cécile Loubeyre-Unique,

Minata Traoré, avec Astou Badji, Nathalie Hayes, et Hortense

Sanon • Illustration Olivier Huyghe • Illustrateurs José

David ; Léa Lord ; Alain Savino • Indexation Mélanie Hardy,

Hélène Merlin avec Sandrine Parmentier, Laurence Le

Quang Trieu • Application Hélène Merlin • Adaptation

Belgique et Suisse Sophie Chalons avec Marie-Louise

Bouffioux, Catherine Smolders (Agence fédérale des médicaments

et des produits de santé), et Catherine Delafontaine

(pharmaSuisse) • Prescrire International Christophe

Kopp ; Christine Badiane ; Karen Albrecht ; traduction :

Helen Genevier ; Ros Schwartz ; David Wynford-Thomas

• Traduction Marie-Andrée Bernard ; Annick Pijnenburg ;

Karin Raton ; Eva Stille • Sites internet Philippe Schilliger

et Karen Albrecht • Actions publiques Florence Vandevelde

avec Pierre Chirac, Olivier Huyghe, Rita Kessler, Christophe

Kopp • Groupes de relecteurs Nadine Aïdan et Christine

Guilbaud • Correspondance avec les Abonnés Anne Americh,

Nolwenn Clec’h, Martine Divet, Jérôme Robert avec

Cécile Monteil • Missions Catherine Alexandre ; Aldo Fari ;

Martine Lalande ; Karelle Le Gleut ; Christine Piette ; Didier

Rod ; Agnès Sommet

Formations et Amélioration des pratiques professionnelles

Conseiller pédagogique : Frédérique Digonnet avec

Philippe Schilliger • Responsables pédagogiques Anne

Aubert ; Christian Bouret ; Frédérique Digonnet • Organisation

Hélène Merlin • Ateliers Médicaments en Questions

et Question de Pratiques Éric Bel ; Jérôme Jean

• Évaluation Sandrine Parmentier • Agréments Ghyslaine

Galhaud-Costes • Programme Éviter l’Évitable Marie-France

Gonzalvez et Étienne Schmitt avec Thomas Declercq, Éric

Galam, Josette Vallée

Les membres de la Rédaction signent chaque année une

déclaration personnelle d’absence de conflit d’intérêts, en

cohérence avec la Charte “Non merci...” ; ils sont libres de

tout intérêt contraire aux objectifs de l’Association Mieux

Prescrire (déclaration et charte sont en libre accès sur le

site internet www.prescrire.org). Publier des synthèses

fiables, adaptées aux besoins, faciles à utiliser, nécessite

des procédures d’élaboration complexes dont les membres

de la Rédaction sont les initiateurs et les maîtres d’œuvre.

Ils définissent les objectifs, coordonnent les travaux de

documentation, d’écriture et d’expertise, organisent les

contrôles de qualité internes et externes, et mettent au

point la mise en forme finale des textes. Chaque projet

est soumis, avant publication, à la critique de nombreux

relecteurs.

Relectrices et relecteurs pour le supplément

Inter actions Médicamenteuses Prescrire 2018

Jean-Paul Aboucaya (orl - 92) ; Noël Amouroux (toxicovigilance

- 31) ; Emmanuel Andres (médecine interne - 67) ;

Jean-François Audouard (médecine générale - 26) ; Haleh

Bagheri (pharmacologie - 31) ; François Begom (médecine

générale - 54) ; Hélène Bergeron Le Deut (gériatrie - 22) ;

Gérard Bergua (médecine générale - 30) ; Jean-Paul Boiteux

(urologie - 63) ; Emmanuelle Bondon-Guitton (pharmacovigilance

- 31) ; Béatrice Brembilla-Perrot (cardio logie

- 54) ; Marc Brones (orl - 75) ; Carol Burte (sexologie - 83) ;

Jacques Caron (pharmacologie - 59) ; Delphine Carré-Gislard

(dermatologie - 76) ; Philippe Chaplais (médecine générale

- 44) ; Jean-Pierre Chevreul (médecine générale - 37) ;

Laurent Chiche (médecine interne - 13) ; Christophe Chiny

(médecine générale - 13) ; Olivier Chosidow (dermatologie

- 94) ; Françoise Coret (psychiatrie - 67) ; Béatrice Crickx

(dermatologie - 75) ; Jean-François Cuny (dermatologie

- 57) ; Marc Dauphin (endo crinologie - 36) ; Anne Dautriche

(pharmacovigilance - 21) ; Hugues De Chorivit (médecine

générale - 79) ; Philippe Deguiral (cancérologie - 44) ;

Emmanuelle Deleau-Bouges (médecine générale - 86) ;

Jean-Philippe Delsart (pharmacie - 91) ; Corinne Denis

(hygiène - 57) ; Fabien Despas (pharmacologie - 31) ; Anne-

Claire Deyon (médecine générale - 75) ; Jean-Dominique

Doublet (urologie - 78) ; Richard Fabre (biologie médicale

- 31) ; Serge Fanello (médecine interne - 49) ; Robert Fauché

(médecine générale - 26) ; Anne Foa (médecine générale

- 63) ; Henri Fonvieille (médecine générale - 21) ; Carole

Fourny (pharmacie - 90) ; Stéphane Fraize (médecine

générale - 33) ; Rodolphe Garraffo (pharmacologie - 06) ;

Stéphane Gayet (médecine interne - 13) ; Jean-Marc Géniole

(gériatrie - 22) ; Éric Gibert (rhumatologie - 94) ; Guy Godin

(cardio logie - 08) ; Jean-Louis Goriaux (pédopsychiatrie

- 50) ; Jean-Louis Imbs (pharmacologie - 67) ; Eric Jobard

(pharmacie hospitalière - 22) ; Claude Kouakam (cardio logie

- 59) ; Alain Krivitzky (diabétologie - 93) ; Jérôme Le Bozec

(médecine générale - 77) ; Erick Le Coz (pharmacie - 29) ; Paul

Le Goff (rhumatologie - 29) ; Hervé Le Naour (cardio logie

- 29) ; Philippe Lebret (médecine générale - 72) ; Bénédicte

Lebrun-Vignes (pharmacologie - 75) ; Christian Lehmann

(médecine générale - 78) ; Joël Leroy (infectiologie - 25) ;

Nadia Letailleur (pharmacie - 92) ; Jérôme Lurcel (médecine

générale - 75) ; Éric Maczyta (pédopsychiatrie - 10) ;

Anne Maheut-Bosser (gériatrie - 54) ; Evelyne Marneau

(médecine générale - 92) ; Bruno Matard (dermatologie

- 78) ; Christian Merlin (pharmacie – 91) ; Bernard Mesle

(médecine générale - 44) ; Florence Metz (pharmacie - 31) ;

Jean-Louis Montastruc (pharmacologie - 31) ; Marion Montastruc

(oncologie - 31) ; Thierry Neyer (médecine générale

- 68) ; Vincent Ould-Aoudia (gériatrie - 44) ; Lionel Pardigon

(chirurgie dentaire - 92) ; Frédéric Pasquier (pharmacie

hospitalière - 37) ; Hélène Peyriere (addictovigilance - 34) ;

Patrice Pezet (cardio logie - 49) ; Gérard Pouit (stomatologie

- 35) ; François Pouliquen (médecine générale - 29) ; Éric

Priou (pharmacie - 44) ; Robert Pujol (pharmacie - 31) ; Didier

Raoult (microbiologie - 13) ; André-Michel Ricard (rhumatologie

- 65) ; Christian Rigaudières (pharmacie - 64) ; Fanny

Rocher (pharmacovigilance - 06) ; François-Xavier Rose

(pharmacie hospitalière - 56) ; Estelle Ruffier (pharmacie

- 67) ; Jean-Pierre Sauvage (orl - 87) ; Jean-Marc Schiano De

Colella (médecine générale - 06) ; François Schiele (cardiologie

- 25) ; Pierre-Olivier Schischmanoff (biologie médicale

- 75) ; Éric Sellem (ophtalmologie - 69) ; Emmanuel Sonnet

(diabétologie - 29) ; Charles Thivolet (endo crinologie - 69) ;

Vivien Veyrat (pharmacie - 78) ; Philippe Vorilhon (médecine

générale - 43) ; Nicolas Vouge (pharmacie - 67) ; Daniel

Wirthner (gynéco logie-obstétrique - Suisse) ; Jean-Luc

Wolf (médecine générale - 67)



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