JOURNAL ASMAC No 5 - octobre 2018

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PERSPECTIVES höht. Im Gegensatz dazu dürfen Fenofibrat oder Bezafibrat zusammen mit einem Statin verabreicht werden und stellen die Wirkstoffe erster Wahl bei hypercholesterinämischen Patienten mit metabolischem Syndrom dar, wenn diese unter einem Statin allein keine genügende Senkung des LDL-Cholesterins erreichen. Allerdings zeigte in kontrollierten Studien die Statin/Fenofibrat-Kombination keine stärkere Senkung der kardiovaskulären Ereignisse als die Monotherapie mit einem Statin. In Post-hoc-Analysen fand man allerdings die Rate kardiovaskulärer Ereignisse durch ein Fibrat in der Subgruppe von Patienten mit hohen Triglyzeridund tiefen HDL-Cholesterinwerten signifikant gesenkt [19, 20]. Anionenaustauschharze Cholestyramin, Quantalan ® 4–24 g/Tag; Colestipol, Celestid ® 5–30 g/Tag. Anionenaustauschharze binden Gallensäuren im Darm und unterbrechen damit den enterohepatischen Kreislauf, was zu einer Senkung des LDL-Cholesterins führt. Die Kombination dieses Medikamentes mit Statin kann bei therapieresistenten Patienten erwogen werden [21, 22]. Ein Zusatznutzen wurde nie untersucht, da verfügbare Studien aus der Zeit vor der Statinentwicklung stammen. Einschränkend ist zudem die Medikationsadhärenz vermutlich aufgrund mehrmals täglicher Einnahme des unangenehm schmeckenden Pulvers und häufiger gastrointestinal unerwünschter Wirkungen. PCSK9-Hemmer Alirocumab, Praluent ® 75 mg oder 150 mg alle zwei Wochen; Evolocumab, Repatha ® 140 mg alle zwei Wochen oder 420 mg einmal pro Monat. Diese vollhumanen monoklonalen Antikörper senken die Plasma-Konzentration von PCSK9 und führen dadurch zur Erhöhung der LDL-Rezeptordichte und somit Senkung der Plasmaspiegel von LDL- Cholesterin. Ausserdem wird die Plasma- Konzentration des Lipoprotein(a) gesenkt [23] (siehe auch F. Kronenberg in diesem Heft, S. 949–954). Zusammenfassung Hypercholesterinämie ist einer der am umfassendsten dokumentierten modifizierbaren kardiovaskulären Risikofaktoren. Wir diskutieren die Grundpfeiler der medikamentösen Therapie bei Hypercholesterinämie in der Primär- und Sekundärprävention. Dabei stehen Indikation, klinisches Outcome und Verträglichkeit etablierter Therapien mit Statinen, Ezetimib und Fibraten sowie innovative Ansätze wie die Hemmung der PCSK9 im Fokus. Unser Übersichtsartikel befasst sich auch mit spezifischen Indikationen wie familiärer Hypercholesterinämie und Sekundärprävention bei Patienten mit kardiovaskulären Ereignissen sowie mit Therapieoptionen bei Patienten mit Statinintoleranz. Schlüsselwörter: Cholesterin, Statin, Ezetimib, PCSK9-Hemmer, kardiovaskuläres Risiko Abstract Hypercholesterolemia is one of the best documented modifiable cardiovascular risk factors. We discuss the basics of drug therapy for hypercholesterolemia in primary and secondary prevention. The focus is on the indication, clinical outcome and tolerability of established therapies, such as statins, ezetimibe, and fibrates, as well as innovative approaches, such as PCSK9 inhibitors. The article aims to provide an overview of the available data with special attention to the treatment of familial hypercholesterolemia, the role of LDL reduction in secondary prevention and therapy options for patients with statin intolerance. Keywords: Cholesterol, statin, ezetimibe, PCSK9 inhibitors, cardiovascular risk Résumé L’hypercholestérolémie représente l’un des facteurs de risque cardiovasculaire modifiable les mieux documentés. Seront discutées ici les bases du traitement médicamenteux dans la prévention primaire et secondaire. L’attention sera portée sur l’indication, le devenir clinique et la tolérance de traitements bien établis, à savoir les statines, l’ézétimibe et les fibrates, de même que l’approche innovante constituée par les inhibiteurs de la PCSK9. Cet article a pour but de revoir les données disponibles, avec une attention particulière portant sur l’hypercholestérolémie familiale, le rôle de la diminution des taux de LDL-cholestérol dans la prévention secondaire et les options thérapeutiques pour les malades intolérants aux statines. Mots-clés: Cholestérol, statine, ézétimibe, inhibiteur de la PCSK9 PCSK9-Hemmer revolutionieren durch ihre Galenik und starke Wirksamkeit die Therapieoptionen im Bereich des Lipidmanagements. Sie sind besonders wichtig für Hochrisikopatienten und Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie, welche mit anderen lipidsenkenden Therapien keine ausreichende LDL-C-Senkung erreichen können. Zwei Medikamente dieser Klasse sind in der Schweiz zugelassen, Alirocumab und Evolocumab, deren Wirksamkeit und Sicherheit in den Studienprogrammen ODYSSEY bzw. PROFI- CIO evaluiert werden. Bei Hochrisiko-Patienten [11], Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie [24, 25] sowie Patienten mit Statinintoleranz [26–28] wurde gezeigt, dass diese Medikamente sehr effektiv LDL senken, nämlich um 50–70 % zusätzlich zur Statinwirkung [29–35] und um ca. 50 % als Monotherapie ohne Statin [36, 37]. Dabei werden die PCSK9 Hemmer sehr gut toleriert. Die bisherigen Resultate relevanter Studien sind in einem kürzlich publiziertem Review [43] zusammengefasst. Besonders erwähnenswert sind die Studien GLAGOV [32] und FOURIER [33], da diese klinische Endpunkte untersuchten. In der plazebokontrollierten GLAGOV- Studie [32] wurden 968 Patienten mit symptomatischer koronarer Herzerkrankung eingeschlossen und 1:1 randomisiert in einen Arm mit Statin-Monotherapie vs. Statin-Therapie plus Evolocumab (420 mg/Monat subkutan injiziert). Die Last der intrakoronaren Atherosklerose wurde mit intravaskulärem Ultraschall (IVUS) evaluiert. Nach 18 Monaten Therapie wurde die IVUS-Messung wiederholt und der primäre Endpunkt (prozentuale Änderung der Plaque-Last) sowie der sekundäre Endpunkt (Änderung des totalen Plaque-Volumens) bestimmt. Zusätzlicher Endpunkt war der Anteil an Patienten, die eine Ab- bzw. Zunahme ihrer Plaque-Last erfuhren. Das LDL-Cholesterin wurde unter Kombinationstherapie im Vergleich zur Statin- Monotherapie eindrücklich reduziert (0,95 vs 2,4 mmol/l; p
PERSPECTIVES Key messages • Erhöhtes LDL-Cholesterin ist mit erhöhter kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität assoziiert. • Die Senkung des LDL-Cholesterins durch Statine, Ezetimib und PCSK9-Hemmer reduziert das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse. • Die Zielwerte des LDL sind abhängig vom kardiovaskulären Risiko-Profil des Patienten. • Die medikamentöse Standardtherapie erfolgt durch Statine. Werden unter maximal tolerierter Statindosis die Zielwerte für LDL-Cholesterin nicht erreicht, kann Ezetimib ergänzt werden. • Wenn die Zielwerte weit verfehlt sind, können insbesondere in der Sekundärprävention oder bei familiärer Hypercholesterinämie Statine mit PCSK9-Hemmern kombiniert werden. Lernfragen 1. Welche Optionen hat ein Patient, der in der Sekundärprävention unter einer Statin-Monotherapie seine Zielwerte nicht erreicht? (Mehrfachauswahl) a) Dosis-Erhöhung b) Kombination mit Ezetimib c) Kombination mit Anionenaustauscherharzen d) Kombination mit Fenofibrat e) Kombination mit PCSK9-Hemmern 2. Wie ist das optimale Vorgehen bei einer CK-Erhöhung auf das über 4-Fache des oberen <strong>No</strong>rmalwerts? (Mehrfachauswahl) a) Bei Muskelschmerzen: Statin weitergeben und nach drei Monaten kontrollieren. b) Ohne Muskelbeschwerden: Statin stoppen. c) Bei Muskelschmerzen: Statin absetzen, Kontrolle und Provokationsversuch durch Wiederbeginn der Statin-Therapie. d) Statin absetzen und Kontrolle nach vier Wochen. 3. Bei welchen Patienten sollte ein Einsatz von PCSK9-Hemmern erwogen werden? (Mehrfachauswahl) a) Bei Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie und LDL-Cholesterin 3,2 mmol/l unter Statin. b) Bei Patienten mit Myokardinfarkt und LDL-Cholesterin von 2,8 mmol/l unter Statin und Ezetimib. c) Bei Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie, Myokardinfarkt und Statinintoleranz mit LDL-Cholesterin von 3,7 mmol/l unter Ezetimib. d) Bei Patienten mit familiärer Hypertriglyzeridämie nicht am Ziel unter Fibraten. e) Bei Patienten mit progredienter peripherer arterieller Verschlusskrankheit (PAVK) und LDL- Cholesterin von 3,4 mmol/l unter Kombinationstherapie von Statin und Ezetimib. notherapie erreicht werden (p
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