La glande pinéale et le système Veille-Sommeil
SLIDES_CONF_2_DECEMBRE_JB_Fourtillan
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Académie nationa<strong>le</strong> de Pharmacie, Paris, <strong>le</strong> 2 décembre 2015<br />
<strong>La</strong> <strong>glande</strong> <strong>pinéa<strong>le</strong></strong><br />
<strong>et</strong> <strong>le</strong> <strong>système</strong><br />
Veil<strong>le</strong>-<strong>Sommeil</strong><br />
Applications thérapeutiques<br />
Jean-Bernard FOURTILLAN, Pharmacien,<br />
Professeur honoraire de Chimie Thérapeutique<br />
FONDS SOEUR JOSEFA MENÉNDEZ
Le <strong>système</strong> Veil<strong>le</strong>-<strong>Sommeil</strong> :<br />
3 hormones sécrétées simultanément par la <strong>glande</strong> <strong>pinéa<strong>le</strong></strong><br />
1958<br />
MLT<br />
1961<br />
6-MH<br />
1994<br />
VLT<br />
A.B. LERNER découvre<br />
la mélatonine<br />
première hormone identifiée<br />
dans la <strong>glande</strong> <strong>pinéa<strong>le</strong></strong><br />
W.M.Mc ISAAC <strong>et</strong> coll. découvrent<br />
<strong>le</strong> 6-méthoxy-harmalan<br />
deuxième hormone identifiée<br />
dans la <strong>glande</strong> <strong>pinéa<strong>le</strong></strong><br />
J-B. FOURTILLAN découvre<br />
la Va<strong>le</strong>ntonine<br />
véritab<strong>le</strong> hormone du sommeil<br />
dans la <strong>glande</strong> <strong>pinéa<strong>le</strong></strong><br />
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 2
Rô<strong>le</strong> de la mélatonine :<br />
Hormone neuro-protectrice par piégeage des radicaux libres<br />
H<br />
N<br />
H<br />
COOH<br />
N<br />
1) Hydroxylase<br />
H<br />
2) Décarboxylase<br />
HO<br />
H<br />
Tryptophane<br />
N<br />
H<br />
H 3<br />
CO<br />
H<br />
N<br />
C<br />
CH 3<br />
3<br />
3<br />
O<br />
1<br />
N<br />
H<br />
Sérotonine<br />
1) NAT<br />
2) 5-HIOMT<br />
1<br />
N<br />
H<br />
Mélatonine<br />
Hormone neuro-protectrice<br />
Réduction<br />
des radicaux libres<br />
( • OH,O 2<br />
, H 2<br />
O 2<br />
)<br />
H 3<br />
CO<br />
H<br />
N<br />
C<br />
CH 3<br />
O<br />
N<br />
O<br />
Légende<br />
H<br />
2-oxo-mélatonine<br />
NAT : enzyme N-acétyltransférase ;<br />
5-HIOMT : enzyme 5-hydroxyindo<strong>le</strong>-O-méthyltransférase.<br />
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 3
Dosage de la mélatonine endogène dans <strong>le</strong> plasma<br />
Méthode de dosage par couplage CG-SM<br />
(sensibilité : 0,5 picogramme de MLT / ml de plasma)<br />
1 pg / ml = 1 picogramme / ml de plasma = 10 -12 grammes de MLT par millilitre de plasma<br />
Référence : Fourtillan, J.B., Gobin, P., Faye, B. & Girault, J. A highly sensitive assay of melatonin at the femtogram <strong>le</strong>vel in human plasma<br />
by gas chromatography / negative ion chemical ionization mass spectrom<strong>et</strong>ry. Biol. Mass Spectrom., 23, 499-509 (1994).<br />
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 4
Découverte de la Va<strong>le</strong>ntonine<br />
Dérivatisation de la mélatonine pour son dosage par couplage CG-SM<br />
PFPA : anhydrine de<br />
l’acide pentafluoro<br />
propionique<br />
PFPA<br />
T°<br />
Réactivité chimique<br />
Dérivé pentafluoro-acylé<br />
Spiro-dérivé<br />
imino-indo<strong>le</strong> instab<strong>le</strong><br />
N-pentafluoro acyl<br />
3,4-dihydro ß-carboline<br />
Mélatonine<br />
NAT<br />
HYPOTHÈSE<br />
NAT : Sérotonine N-acétyltransférase<br />
Spiro-dérivé<br />
imino-indo<strong>le</strong> instab<strong>le</strong><br />
Va<strong>le</strong>ntonine<br />
N-acétyl<br />
3,4-dihydro ß-carboline<br />
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 5
Biosynthèse de la mélatonine à partir de la sérotonine<br />
Acétylation enzymatique par la N-acétyltransférase (NAT)<br />
H<br />
N<br />
H<br />
COOH<br />
N<br />
1) Hydroxylase<br />
H<br />
2) Décarboxylase<br />
HO<br />
H<br />
Tryptophane<br />
N<br />
H<br />
H 3<br />
CO<br />
H<br />
N<br />
C<br />
CH 3<br />
3<br />
3<br />
O<br />
1<br />
N<br />
H<br />
Sérotonine<br />
1) NAT<br />
2) 5-HIOMT<br />
1<br />
N<br />
H<br />
Mélatonine<br />
Hormone neuro-protectrice<br />
Réduction<br />
des radicaux libres<br />
( • OH,O 2<br />
, H 2<br />
O 2<br />
)<br />
H 3<br />
CO<br />
H<br />
N<br />
C<br />
CH 3<br />
O<br />
N<br />
O<br />
Légende<br />
H<br />
2-oxo-mélatonine<br />
NAT : enzyme N-acétyltransférase ;<br />
5-HIOMT : enzyme 5-hydroxyindo<strong>le</strong>-O-méthyltransférase.<br />
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 6
Hypothèse d’acétylation enzymatique de la mélatonine<br />
par l’enzyme sérotonine N-acétyltransférase (NAT)<br />
PFPA : anhydrine de<br />
l’acide pentafluoro<br />
propionique<br />
PFPA<br />
T°<br />
Réactivité chimique<br />
Dérivé pentafluoro-acylé<br />
Spiro-dérivé<br />
imino-indo<strong>le</strong> instab<strong>le</strong><br />
N-pentafluoro acyl<br />
3,4-dihydro ß-carboline<br />
Mélatonine<br />
NAT<br />
HYPOTHÈSE<br />
NAT : Sérotonine N-acétyltransférase<br />
Spiro-dérivé<br />
imino-indo<strong>le</strong> instab<strong>le</strong><br />
Va<strong>le</strong>ntonine<br />
N-acétyl<br />
3,4-dihydro ß-carboline<br />
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 7
<strong>La</strong> découverte de la Va<strong>le</strong>ntonine : l’hormone du sommeil<br />
Clé de la découverte du <strong>système</strong> Veil<strong>le</strong>-<strong>Sommeil</strong><br />
H<br />
N<br />
H<br />
COOH<br />
1) Hydroxylase<br />
H<br />
2) Décarboxylase<br />
HO<br />
3<br />
1<br />
N<br />
N<br />
H<br />
Tryptophane<br />
H<br />
Sérotonine<br />
N<br />
H<br />
1) NAT<br />
H 3<br />
CO<br />
2) 5-HIOMT<br />
1<br />
N<br />
H<br />
Mélatonine<br />
Hormone neuro-protectrice<br />
Réduction<br />
des radicaux libres<br />
( • OH,O 2<br />
, H 2<br />
O 2<br />
)<br />
H 3<br />
CO<br />
3<br />
H<br />
H<br />
N<br />
N<br />
C<br />
CH 3<br />
O<br />
NAT<br />
C<br />
CH 3<br />
O<br />
H 3<br />
CO<br />
NAT<br />
Va<strong>le</strong>ntonine<br />
Hormone du sommeil ?Veil<strong>le</strong>-<strong>Sommeil</strong><br />
N<br />
H<br />
CH 2<br />
N<br />
C<br />
O<br />
CH 3<br />
<strong>La</strong> Va<strong>le</strong>ntonine :<br />
Clé du <strong>système</strong><br />
N<br />
O<br />
Légende<br />
H<br />
2-oxo-mélatonine<br />
NAT : enzyme N-acétyltransférase ;<br />
5-HIOMT : enzyme 5-hydroxyindo<strong>le</strong>-O-méthyltransférase.<br />
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 8
<strong>La</strong> Va<strong>le</strong>ntonine : l’hormone de la nuit<br />
<strong>La</strong> Va<strong>le</strong>ntonine (VLT)<br />
H 3<br />
CO<br />
N<br />
C<br />
CH 3<br />
N<br />
O<br />
H<br />
CH 2<br />
Diminue la vigilance, abaisse la Pression Artériel<strong>le</strong>, la Fréquence Cardiaque<br />
<strong>et</strong> provoque <strong>le</strong> relâchement musculaire<br />
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 9
569 va<strong>le</strong>ntonergiques, succédanés de synthèse de la Va<strong>le</strong>ntonine<br />
issus des corrélations structure-activité<br />
LA GLANDE GLANDE PINÉALE PINÉALE ET LE ET SYSTÈME LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN FOURTILLAN - 10
<strong>La</strong> découverte de l’hormone de la veil<strong>le</strong> : <strong>le</strong> 6-méthoxy-harmalan<br />
H 3<br />
CO<br />
N<br />
H<br />
Acétyltransférases<br />
H CH 3<br />
N C<br />
O<br />
Mélatonine<br />
Proposition d'un mécanisme<br />
de biosynthèse de la Va<strong>le</strong>ntonine<br />
H 3<br />
CO<br />
H 3<br />
CO<br />
N<br />
H<br />
N +<br />
H<br />
H + CH<br />
H 3<br />
COC<br />
3<br />
CH 3<br />
N C<br />
H 3<br />
CO<br />
N C<br />
OCOCH 3<br />
O<br />
Méla 3 Méla 3<br />
H<br />
H 3<br />
CO<br />
NCOCH<br />
NH<br />
3<br />
CH<br />
OCOCH 3<br />
3<br />
OH<br />
CH 3 N +<br />
H<br />
N<br />
H 3<br />
CO<br />
H 3<br />
CO<br />
COCH 3<br />
H CH 3<br />
N C<br />
O<br />
N 1 Ac Méla<br />
N<br />
H<br />
H CH 3<br />
N C<br />
O<br />
COCH 3<br />
2 Ac Méla<br />
H 3<br />
CO<br />
+<br />
N<br />
H<br />
NH<br />
OR<br />
H 3<br />
CO<br />
N<br />
N<br />
H<br />
6-méthoxy-harmalan<br />
H 3<br />
CO<br />
Acétyltransférases<br />
NCOCH 3<br />
N OR<br />
H<br />
R=H , COCH 3<br />
H 3<br />
CO<br />
CH 3<br />
N C<br />
N<br />
O<br />
CH<br />
H<br />
2<br />
Va<strong>le</strong>ntonine<br />
Mc Isaac, W.M., Khairallah, P.A. & Page, I.H. 10-M<strong>et</strong>hoxyharmalan,<br />
a potent serotonin antagonist which affects conditioned behavior.<br />
Science, 134, 674-675 (1961)<br />
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 11
Le 6-méthoxy-harmalan (6-MH) : L’hormone du jour<br />
Le 6-méthoxy-harmalan (6-MH)<br />
H 3<br />
CO<br />
6<br />
4<br />
3<br />
N<br />
H<br />
CH 3<br />
N<br />
Augmente la vigilance, élève la Pression Artériel<strong>le</strong>, la Fréquence Cardiaque<br />
<strong>et</strong> provoque la contraction musculaire<br />
1<br />
2<br />
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 12
Le <strong>système</strong> Veil<strong>le</strong>-<strong>Sommeil</strong> : 3 hormones <strong>pinéa<strong>le</strong></strong>s<br />
formées par 3 acétylations successives de la sérotonine<br />
H<br />
N<br />
H<br />
COOH<br />
N<br />
1) Hydroxylase<br />
H<br />
2) Décarboxylase<br />
HO<br />
3<br />
1<br />
N<br />
H<br />
Tryptophane<br />
H<br />
Sérotonine<br />
N<br />
H<br />
1) NAT<br />
H 3<br />
CO<br />
2) 5-HIOMT<br />
1<br />
N<br />
H<br />
Mélatonine<br />
Hormone neuro-protectrice<br />
3<br />
H<br />
N<br />
CH 3<br />
C<br />
O<br />
NAT<br />
H 3<br />
CO<br />
6<br />
N<br />
H<br />
6-méthoxy-harmalan<br />
Hormone de la veil<strong>le</strong><br />
4<br />
1<br />
2<br />
3<br />
CH 3<br />
N<br />
H 3<br />
CO<br />
NAT<br />
N<br />
H<br />
CH 2<br />
N<br />
Va<strong>le</strong>ntonine<br />
Hormone du sommeil<br />
C<br />
O<br />
CH 3<br />
Réduction<br />
des radicaux libres<br />
( • OH,O 2<br />
, H 2<br />
O 2<br />
)<br />
H 3<br />
CO<br />
H<br />
N<br />
C<br />
CH 3<br />
O<br />
Légende<br />
O<br />
N<br />
2-oxo-mélatonine<br />
H<br />
NAT : enzyme N-acétyltransférase ;<br />
5-HIOMT : enzyme 5-hydroxyindo<strong>le</strong>-O-méthyltransférase.<br />
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 13
Rô<strong>le</strong>s de la sérotonine<br />
Les deux fonctions de la sérotonine<br />
Neurotransm<strong>et</strong>teur<br />
dans <strong>le</strong>s neurones sérotoninergiques<br />
Précurseur des 3 hormones<br />
du <strong>système</strong> Veil<strong>le</strong>-sommeil dans la <strong>glande</strong> <strong>pinéa<strong>le</strong></strong><br />
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 14
Sérotonine : neurotransm<strong>et</strong>teur des signaux<br />
dans <strong>le</strong>s neurones sérotoninergiques<br />
Tryptophane<br />
Neurone<br />
pré-synaptique<br />
Sérotonine<br />
RECAPTAGE<br />
Récepteurs 5-HT 2C<br />
Synapse sérotoninergique<br />
Neurone<br />
post-synaptique<br />
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 15
<strong>La</strong> Va<strong>le</strong>ntonine <strong>et</strong> <strong>le</strong> 6-méthoxy-harmalan :<br />
modulateurs des récepteurs 5-HT 2C<br />
, α 2<br />
, <strong>et</strong> D 1<br />
<strong>et</strong>/ou D 2<br />
Configurations stériques <strong>et</strong> dimensions moléculaires des neuroamines,<br />
de la Va<strong>le</strong>ntonine <strong>et</strong> du 6-méthoxy-harmalan<br />
d<br />
d<br />
HO<br />
HO<br />
Dopamine<br />
H<br />
H<br />
HO<br />
HO<br />
Noradrénaline<br />
H<br />
N<br />
H<br />
H<br />
HO<br />
HO<br />
Configuration D 1<br />
<strong>et</strong>/ou D 2<br />
H<br />
N<br />
H<br />
Configuration α 2<br />
HO<br />
HO<br />
Dopamine<br />
Noradrénaline<br />
H<br />
H<br />
HO<br />
HO<br />
H<br />
N<br />
H<br />
H<br />
HO<br />
HO<br />
N<br />
H<br />
H<br />
Sérotonine<br />
N<br />
H<br />
H 3<br />
CO<br />
H<br />
N<br />
H<br />
Configuration 5-HT 2C<br />
Sérotonine<br />
N<br />
H<br />
H 3<br />
CO<br />
H<br />
N<br />
H<br />
Va<strong>le</strong>ntonine<br />
(VLT)<br />
N<br />
O<br />
C<br />
N<br />
H<br />
CH 2<br />
CH 3<br />
Ligand allostérique<br />
6-méthoxy-harmalan<br />
(6-MH)<br />
N<br />
H<br />
N<br />
CH 3<br />
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 16
Modulation allostérique des récepteurs 5-HT 2C<br />
, α 2<br />
, <strong>et</strong> D 1<br />
<strong>et</strong>/ou D 2<br />
par la Va<strong>le</strong>ntonine <strong>et</strong> <strong>le</strong>s va<strong>le</strong>ntonergiques<br />
Ligands<br />
allostériques<br />
Ligands<br />
complémentaires<br />
du récepteur<br />
O<br />
Liaisons<br />
C<br />
peptidiques<br />
N<br />
H<br />
Liaison hydrogène<br />
H 3<br />
CO<br />
N<br />
O<br />
C<br />
C<br />
<br />
O<br />
<br />
H<br />
<br />
N<br />
N CH 2<br />
H<br />
Va<strong>le</strong>ntonine<br />
CH 3<br />
<br />
C<br />
N<br />
Liaison hydrogène<br />
<br />
<br />
H<br />
<br />
N<br />
R1<br />
N<br />
R4<br />
C<br />
N<br />
C<br />
N<br />
R2 R3<br />
Imidazo carboline<br />
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 17
Modes d’actions de la Va<strong>le</strong>ntonine <strong>et</strong> du 6-méthoxy-harmalan sur la vigilance<br />
par modulation des récepteurs sérotoninergiques 5-HT 2C<br />
Comment la Va<strong>le</strong>ntonine diminue la vigilance ?<br />
Par activation allostérique des récepteurs sérotoninergiques 5-HT 2C<br />
Comment <strong>le</strong> 6-méthoxy-harmalan augmente la vigilance ?<br />
Par blocage des récepteurs sérotoninergiques 5-HT 2C<br />
Tryptophane<br />
Neurone<br />
pré-synaptique<br />
Tryptophane<br />
Neurone<br />
pré-synaptique<br />
Sérotonine<br />
RECAPTAGE<br />
Récepteurs 5-HT 2C<br />
Liaisons<br />
hydrogène<br />
Va<strong>le</strong>ntonine<br />
Activation<br />
par déformation<br />
allostérique<br />
Sérotonine<br />
RECAPTAGE<br />
Récepteurs 5-HT 2C<br />
6-méthoxy<br />
harmalan<br />
Blocage<br />
par antagonisme<br />
compétitif<br />
Neurone<br />
post-synaptique<br />
Neurone<br />
post-synaptique<br />
Synapse sérotoninergique<br />
Synapse sérotoninergique<br />
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 18
Modalités des sécrétions des 3 hormones<br />
du <strong>système</strong> Veil<strong>le</strong>-<strong>Sommeil</strong> par la <strong>glande</strong> <strong>pinéa<strong>le</strong></strong><br />
?<br />
Comment <strong>le</strong>s 3 hormones<br />
<strong>pinéa<strong>le</strong></strong>s sont-el<strong>le</strong>s sécrétées<br />
au cours des 24 heures<br />
du nycthémère ?<br />
Seu<strong>le</strong>s <strong>le</strong>s concentrations de MLT sécrétées<br />
dans <strong>le</strong> plasma, par la <strong>glande</strong> <strong>pinéa<strong>le</strong></strong>,<br />
peuvent être mesurées.<br />
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 19
Étude de la sécrétion de mélatonine par la <strong>glande</strong> <strong>pinéa<strong>le</strong></strong> chez l’homme<br />
Courbes d’évolutions<br />
des concentrations plasmatiques de MLT<br />
sécrétée par la <strong>glande</strong> <strong>pinéa<strong>le</strong></strong> pendant 24 h :<br />
chez 12 suj<strong>et</strong>s<br />
jeunes adultes sains<br />
• mai-juin 1994 •<br />
chez 12 suj<strong>et</strong>s<br />
âgés en bonne santé<br />
• octobre 1994 •<br />
Référence : Fourtillan, J.B., Brisson, A. M., Gobin, P., Fourtillan, M., Ingrand, I., Decourt, J.Ph. & Girault, J. Melatonin secr<strong>et</strong>ion occurs<br />
at a constant rate in both young and older men and women. Am. J. Physiol. Endocrinol. M<strong>et</strong>ab., 280, E11-E22 (2001).<br />
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 20
Sécrétion de mélatonine par la <strong>glande</strong> <strong>pinéa<strong>le</strong></strong><br />
étude chez 12 suj<strong>et</strong>s jeunes adultes sains en mai - juin 1994<br />
Concentrations plasmatiques<br />
de mélatonine (pg/ml)<br />
100<br />
10<br />
Sécrétion <strong>pinéa<strong>le</strong></strong><br />
nocturne de mélatonine<br />
1<br />
0 2 4 6 8 10 12<br />
(22h)<br />
(06h)<br />
Temps (h)<br />
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 21
<strong>La</strong> mélatonine est sécrétée entre 22 h <strong>et</strong> 6 h du matin,<br />
22 h 06 h<br />
21h40<br />
Mai / Juin (suj<strong>et</strong>s jeunes)<br />
Nuit<br />
06h00<br />
Concentrations<br />
plasmatiques<br />
de mélatonine<br />
(pg/ml)<br />
F<br />
H<br />
22h30<br />
22h00<br />
06h20<br />
06h05<br />
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 22
<strong>La</strong> mélatonine est sécrétée entre 22 h <strong>et</strong> 6 h du matin,<br />
... quel<strong>le</strong> que soit la saison !<br />
22 h 06 h<br />
18h55<br />
Octobre (suj<strong>et</strong>s âgés)<br />
Nuit<br />
08h20<br />
Concentrations<br />
plasmatiques<br />
de mélatonine<br />
(pg/ml)<br />
F<br />
H<br />
22h05<br />
22h10<br />
06h10<br />
06h50<br />
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 23
Biosynthèse des 3 hormones dans la <strong>glande</strong> <strong>pinéa<strong>le</strong></strong><br />
à partir de la sérotonine, entre 22h <strong>et</strong> 6h du matin<br />
H<br />
N<br />
H<br />
COOH<br />
N<br />
1) Hydroxylase<br />
H<br />
2) Décarboxylase<br />
HO<br />
3<br />
1<br />
N<br />
H<br />
Tryptophane<br />
H<br />
Sérotonine<br />
N<br />
H<br />
1) NAT<br />
H 3<br />
CO<br />
2) 5-HIOMT<br />
1<br />
N<br />
H<br />
Mélatonine<br />
Hormone neuro-protectrice<br />
3<br />
H<br />
N<br />
CH 3<br />
C<br />
O<br />
NAT<br />
H 3<br />
CO<br />
6<br />
N<br />
H<br />
6-méthoxy-harmalan<br />
Hormone de la veil<strong>le</strong><br />
4<br />
1<br />
2<br />
3<br />
CH 3<br />
N<br />
H 3<br />
CO<br />
NAT<br />
N<br />
H<br />
CH 2<br />
N<br />
Va<strong>le</strong>ntonine<br />
Hormone du sommeil<br />
C<br />
O<br />
CH 3<br />
Réduction<br />
des radicaux libres<br />
( • OH,O 2<br />
, H 2<br />
O 2<br />
)<br />
H 3<br />
CO<br />
H<br />
N<br />
C<br />
CH 3<br />
O<br />
N<br />
O<br />
H<br />
2-oxo-mélatonine<br />
22 h 06 h<br />
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 24
Les pharmacocinétiques de la Va<strong>le</strong>ntonine <strong>et</strong> du 6-méthoxy-harmalan<br />
sont identiques chez tous <strong>le</strong>s mammifères à sommeil nocturne<br />
Les pharmacocinétiques de la Va<strong>le</strong>ntonine<br />
<strong>et</strong> du 6-méthoxy-harmalan sont identiques<br />
chez l’homme <strong>et</strong> chez <strong>le</strong> chien<br />
MLT VLT 6-MH<br />
T 1/2<br />
z 1 heure 0,70 heure 2,27 heures<br />
V d 1 litre / kg 10 litres / kg 36 litres / kg<br />
Pour une même quantité sécrétée par la <strong>glande</strong> <strong>pinéa<strong>le</strong></strong>,<br />
<strong>le</strong>s concentrations plasmatiques de la VLT <strong>et</strong> du 6-MH<br />
sont respectivement 10 fois <strong>et</strong> 36 fois plus faib<strong>le</strong>s<br />
que cel<strong>le</strong>s de la MLT<br />
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 25
Prédiction des courbes de sécrétions de la VLT <strong>et</strong> du 6-MH<br />
chez <strong>le</strong> chien, l’homme <strong>et</strong> <strong>le</strong>s mammifères à sommeil nocturne<br />
Concentrations<br />
plasmatiques<br />
Mélatonine<br />
T<br />
z = 1 h, V = 1 l/kg<br />
1/2 d<br />
D’après <strong>le</strong>s résultats<br />
des pharmacocinétiques<br />
Va<strong>le</strong>ntonine<br />
T 1/2z = 0,70 h, V d = 10 l/kg<br />
chez <strong>le</strong> chien<br />
(administrations intraveineuses<br />
de MLT, VLT <strong>et</strong> 6-MH)<br />
6-méthoxy-harmalan<br />
T 1/2z = 2,27 h, V d = 36 l/kg<br />
06 h 06 h<br />
22 h 22 h<br />
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 26
<strong>La</strong> fonction endocrine de la <strong>glande</strong> <strong>pinéa<strong>le</strong></strong><br />
chez <strong>le</strong>s mammifères à sommeil nocturne<br />
HO<br />
5-HT<br />
1<br />
N<br />
H<br />
3<br />
H<br />
N<br />
H<br />
1) NAT<br />
H 3<br />
CO<br />
2) 5-HIOMT<br />
MLT<br />
1<br />
N<br />
H<br />
3<br />
H<br />
N<br />
C<br />
NAT<br />
CH 3<br />
O<br />
H 3<br />
CO<br />
6<br />
6-MH<br />
4<br />
3<br />
2 N<br />
N 1<br />
CH<br />
H<br />
3<br />
H 3<br />
CO<br />
NAT<br />
VLT<br />
N<br />
H<br />
CH 2<br />
N<br />
C<br />
O<br />
CH 3<br />
Concentrations<br />
plasmatiques<br />
MLT<br />
VLT<br />
6-MH<br />
Temps<br />
22 h 06 h<br />
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 27
Déc<strong>le</strong>nchement de la fonction endocrine de la <strong>glande</strong> <strong>pinéa<strong>le</strong></strong><br />
<strong>La</strong> transduction photo-neuro-endocrine, de 22h à 6h du matin<br />
Projection<br />
rétino-hypothalamique<br />
Glande<br />
<strong>pinéa<strong>le</strong></strong><br />
(Épiphyse)<br />
hν<br />
Rétine<br />
Noyau suprachiasmatique<br />
(Chiasma optique)<br />
Fibres sympathiques<br />
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 28
<strong>La</strong> barrière du sommeil :<br />
déc<strong>le</strong>nchement des états de veil<strong>le</strong> <strong>et</strong> de sommeil<br />
Vigilance<br />
État de veil<strong>le</strong><br />
Préva<strong>le</strong>nce du 6-MH<br />
BARRIÈRE DU SOMMEIL<br />
État de sommeil<br />
Préva<strong>le</strong>nce de la VLT<br />
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 29
Fonctionnement du <strong>système</strong> Veil<strong>le</strong>-<strong>Sommeil</strong><br />
pendant 24 heures à partir de 22h (« primum movens »)<br />
MLT<br />
22 h<br />
6-MH<br />
VLT<br />
Tyrosine<br />
Tryptophane<br />
VLT<br />
6-MH<br />
préva<strong>le</strong>nte<br />
Noradrénaline préva<strong>le</strong>nt<br />
Activation<br />
Antagonisme<br />
22 h NAT<br />
5-HT MLT + 6-MH + VLT<br />
06 h<br />
allostérique<br />
par blocage<br />
Récepteurs α 2<br />
noradrénergiques<br />
noradrénergiques<br />
noradrénergiques<br />
22 h<br />
06 h 06 h<br />
PA <strong>et</strong> FC<br />
PA <strong>et</strong> FC<br />
Tryptophane<br />
Sérotonine<br />
RECAPTAGE<br />
Récepteurs 5-HT 2C<br />
sérotoninergiques<br />
vigilance<br />
(sommeil)<br />
Tyrosine<br />
Dopamine<br />
vigilance<br />
(veil<strong>le</strong>)<br />
Noradrénaline<br />
Tyrosine<br />
Récepteurs D 1<br />
<strong>et</strong> D 2<br />
dopaminergiques<br />
Relaxation<br />
musculaire<br />
Contraction<br />
musculaire<br />
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 30
MLT<br />
Diagnostics <strong>et</strong> traitements des affections neurologiques<br />
<strong>La</strong> mélatonine est <strong>le</strong> MARQUEUR de la synthèse<br />
des 3 hormones du <strong>système</strong> Veil<strong>le</strong>-<strong>Sommeil</strong>.<br />
Sécrétion insuffisante<br />
DIAGNOSTIC<br />
Dosage de la mélatonine<br />
à partir de 1h du matin<br />
VLT<br />
Sécrétion excessive<br />
VLT<br />
6-MH<br />
PATCH à 2 réservoirs<br />
appliqué au coucher<br />
<strong>et</strong> en<strong>le</strong>vé <strong>le</strong> matin<br />
au réveil<br />
PATCH à 1 réservoir<br />
appliqué <strong>le</strong> matin au réveil <strong>et</strong> en<strong>le</strong>vé<br />
<strong>le</strong> soir au coucher<br />
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 31
Les troub<strong>le</strong>s du sommeil proviennent d’une insuffisance des sécrétions <strong>pinéa<strong>le</strong></strong>s<br />
Traitements par une association (VLT / 6-MH) (4/1), par voie transdermique<br />
MLT<br />
22 h<br />
6-MH<br />
VLT<br />
Tyrosine<br />
Tryptophane<br />
VLT<br />
6-MH<br />
préva<strong>le</strong>nte<br />
Noradrénaline préva<strong>le</strong>nt<br />
Activation<br />
Antagonisme<br />
22 h NAT<br />
5-HT MLT + 6-MH + VLT<br />
06 h<br />
allostérique<br />
par blocage<br />
Récepteurs α 2<br />
noradrénergiques<br />
noradrénergiques<br />
Biosynthèse<br />
insuffisante<br />
noradrénergiques<br />
22 h<br />
06 h 06 h<br />
PA <strong>et</strong> FC<br />
PA <strong>et</strong> FC<br />
Tryptophane<br />
Sérotonine<br />
RECAPTAGE<br />
Récepteurs 5-HT 2C<br />
sérotoninergiques<br />
vigilance<br />
(sommeil)<br />
Tyrosine<br />
Dopamine<br />
vigilance<br />
(veil<strong>le</strong>)<br />
Noradrénaline<br />
Tyrosine<br />
Récepteurs D 1<br />
<strong>et</strong> D 2<br />
dopaminergiques<br />
Relaxation<br />
musculaire<br />
Contraction<br />
musculaire<br />
Traitement hormonal substitutif par voie transdermique<br />
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 32
Dans <strong>le</strong>s dépressions nerveuses, <strong>le</strong> <strong>système</strong> Veil<strong>le</strong>-<strong>Sommeil</strong> doit être renforcé<br />
par administration de l’association (VLT/6-MH) (4/1), pendant la dépression<br />
06 h 06 h<br />
MLT<br />
22 h<br />
6-MH<br />
VLT<br />
Tyrosine<br />
Tryptophane<br />
VLT<br />
6-MH<br />
préva<strong>le</strong>nte<br />
Noradrénaline préva<strong>le</strong>nt<br />
Activation<br />
Antagonisme<br />
22 h NAT<br />
5-HT MLT + 6-MH + VLT<br />
06 h<br />
allostérique<br />
par blocage<br />
Récepteurs α 2<br />
noradrénergiques<br />
Biosynthèse insuffisante<br />
PA <strong>et</strong> FC<br />
PA <strong>et</strong> FC<br />
noradrénergiques<br />
pendant la dépression<br />
22 h<br />
Tryptophane<br />
Sérotonine<br />
noradrénergiques<br />
RECAPTAGE<br />
Récepteurs 5-HT 2C<br />
sérotoninergiques<br />
vigilance<br />
(sommeil)<br />
Tyrosine<br />
Dopamine<br />
vigilance<br />
(veil<strong>le</strong>)<br />
Noradrénaline<br />
Tyrosine<br />
Récepteurs D 1<br />
<strong>et</strong> D 2<br />
dopaminergiques<br />
Relaxation<br />
musculaire<br />
Contraction<br />
musculaire<br />
Traitement hormonal substitutif par voie transdermique<br />
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 33
Les mécanismes des affections neurologiques <strong>et</strong> <strong>le</strong>urs traitements actuels où à venir<br />
procèdent du <strong>système</strong> Veil<strong>le</strong>-<strong>Sommeil</strong><br />
Inhibition du recaptage de la noradrénaline<br />
au niveau des récepteurs noradrénergiques des pinéalocytes<br />
Inhibition du recaptage de la sérotonine<br />
au niveau des récepteurs sérotoninergiques 5-HT 2C<br />
Tryptophane<br />
5-HT<br />
NAT<br />
MLT<br />
MLT + 6-MH + VLT<br />
6-MH<br />
VLT<br />
IRS<br />
Inhibiteur<br />
du recaptage<br />
de la sérotonine<br />
Tryptophane<br />
Sérotonine<br />
noradrénergiques<br />
RECAPTAGE<br />
noradrénergiques<br />
Noradrénaline<br />
RECAPTAGE<br />
IRN<br />
Inhibiteur<br />
du recaptage<br />
de la noradrénaline<br />
Récepteurs 5-HT 2C<br />
sérotoninergiques<br />
Tyrosine<br />
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 34
Traitements futurs des maladies neurologiques dues à une insuffisance <strong>pinéa<strong>le</strong></strong><br />
par administration transdermique de l’association (VLT/6-MH) (4/1)<br />
Les maladies<br />
Troub<strong>le</strong>s du sommeil<br />
neurologiques<br />
Maladie de Parkinson<br />
<strong>et</strong> syndromes parkinsoniens<br />
Dépressions nerveuses<br />
Alzheimer<br />
Maladie d’Alzheimer<br />
Troub<strong>le</strong>s psychotiques<br />
Neuro-dégénérative<br />
Maladies neuro-dégénératives<br />
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 35
FIN DE LA PRÉSENTATION<br />
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN
<strong>La</strong> Va<strong>le</strong>ntonine <strong>et</strong> <strong>le</strong>s antiparkinsoniens dérivés de l’ergoline :<br />
activateurs allostériques des récepteurs 5-HT 2C<br />
, α 2<br />
, <strong>et</strong> D 1<br />
<strong>et</strong>/ou D 2<br />
Configurations stériques <strong>et</strong> dimensions moléculaires<br />
des antiparkinsoniens dérivés de l’ergoline <strong>et</strong> de la Va<strong>le</strong>ntonine<br />
Dopamine<br />
HO<br />
H<br />
N<br />
H<br />
HO<br />
H<br />
N<br />
H<br />
Dopamine<br />
HO<br />
HO<br />
Sérotonine<br />
HO<br />
Bromocriptine<br />
N<br />
H<br />
N<br />
H<br />
H<br />
H<br />
N<br />
O C<br />
H<br />
H 3<br />
C<br />
CH 3 OH<br />
O<br />
H<br />
N<br />
C<br />
N<br />
C<br />
O<br />
N<br />
CH 3<br />
H 3<br />
C<br />
H<br />
O<br />
CH 3<br />
H<br />
H<br />
N<br />
N<br />
N<br />
C<br />
O<br />
N Lisuride<br />
CH 3<br />
H<br />
H<br />
N<br />
O<br />
C<br />
O<br />
: Ligand allostérique<br />
H 3<br />
CO<br />
Va<strong>le</strong>ntonine<br />
H<br />
N<br />
Br<br />
N<br />
H<br />
d<br />
O<br />
N<br />
C CH 3<br />
CH 2<br />
H<br />
H 3<br />
C<br />
N<br />
d<br />
N<br />
CH 3<br />
H<br />
Métergoline<br />
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 22bis
<strong>La</strong> Va<strong>le</strong>ntonine <strong>et</strong> <strong>le</strong> 6-méthoxy-harmalan :<br />
modulateurs des récepteurs α 2 noradrénergiques centraux<br />
Configurations stériques <strong>et</strong> dimensions<br />
moléculaires de la Clonidine,<br />
de ses analogues,<br />
<strong>et</strong> de la Va<strong>le</strong>ntonine<br />
Va<strong>le</strong>ntonine<br />
Guanoxabenz<br />
Clonidine<br />
H 3<br />
CO<br />
d<br />
Noradrénaline<br />
Cl<br />
Cl<br />
Cl<br />
N<br />
Cl N C<br />
N<br />
H<br />
H<br />
N O<br />
N<br />
C<br />
H CH CH<br />
2 3<br />
HO<br />
H<br />
N<br />
HO<br />
N<br />
C<br />
N<br />
HO H<br />
H<br />
N<br />
OH<br />
H<br />
d<br />
N<br />
H<br />
H<br />
Cl O<br />
Cl<br />
H<br />
H 3<br />
C<br />
H<br />
N<br />
C<br />
N<br />
H<br />
HO<br />
N OMe<br />
N<br />
N<br />
N<br />
Cl H<br />
O<br />
C N<br />
N<br />
H<br />
H<br />
H<br />
N<br />
C<br />
Guanfacine<br />
N<br />
N<br />
H<br />
H<br />
H<br />
N<br />
H<br />
Rilménidine<br />
Moxonidine<br />
: Ligand allostérique<br />
Sérotonine<br />
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 23bis
Propriétés pharmacodynamiques du 6-MH <strong>et</strong> du LSD<br />
Configurations stériques <strong>et</strong> dimensions moléculaires<br />
du 6-méthoxy-harmalan <strong>et</strong> du LSD<br />
Sérotonine Sérotonine<br />
HO<br />
6-méthoxy-harmalan<br />
6-méthoxy-harmalan<br />
(6-MH) (6-MH)<br />
H 3<br />
CO<br />
HO<br />
N<br />
H<br />
H 3<br />
CO<br />
N<br />
H<br />
H<br />
N<br />
H<br />
N<br />
H<br />
N<br />
N<br />
H<br />
H<br />
CH 3<br />
N<br />
H<br />
N<br />
CH 3<br />
HO<br />
HO<br />
Psychostimulation<br />
•<br />
Augmentation<br />
du tonus sympathique<br />
( PA <strong>et</strong> FC)<br />
•<br />
Contraction<br />
des musc<strong>le</strong>s lisses<br />
<strong>et</strong> squel<strong>et</strong>tiques<br />
N<br />
H<br />
O<br />
N<br />
N H N H<br />
Sérotonine Sérotonine<br />
H<br />
C<br />
N<br />
H<br />
N<br />
O<br />
N CH 3<br />
H<br />
N<br />
H<br />
C<br />
N<br />
Lysergide Lysergide<br />
CH<br />
(LSD) 3<br />
(LSD)<br />
N<br />
H<br />
d<br />
d<br />
H<br />
d<br />
H<br />
d<br />
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 19bis
Le 6-méthoxy-harmalan (6-MH) :<br />
antagoniste des récepteurs sérotoninergiques 5-HT 2C<br />
Rc<br />
Rd<br />
H 3<br />
CO<br />
Rb<br />
Ra<br />
N<br />
R5<br />
R4<br />
N R1<br />
R2<br />
R3<br />
N<br />
H<br />
N<br />
CH 3<br />
Formu<strong>le</strong> généra<strong>le</strong> de 117 dérivés de ß-carboline<br />
antagonistes des récepteurs sérotoninergiques 5-HT<br />
(Brev<strong>et</strong> 2 797 644 d’ADIR <strong>et</strong> compagnie, publié en 2001)<br />
6-méthoxy-harmalan<br />
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 20bis
Propriétés pharmacodynamiques du 6-MH <strong>et</strong> du LSD<br />
Configurations stériques <strong>et</strong> dimensions moléculaires<br />
du 6-méthoxy-harmalan, du LSD <strong>et</strong> de l’ergométrine<br />
H<br />
H<br />
H<br />
H<br />
Dopamine Dopamine<br />
HO<br />
HO<br />
N<br />
H<br />
N<br />
H<br />
HO<br />
HO<br />
N<br />
H<br />
N<br />
Dopamine H Dopamine<br />
HO<br />
HO<br />
HO<br />
HO<br />
O<br />
C<br />
N<br />
O<br />
OH<br />
N<br />
C<br />
OH<br />
Sérotonine Sérotonine<br />
HO<br />
HO<br />
N<br />
H<br />
N<br />
H<br />
H<br />
N<br />
H<br />
N<br />
H<br />
H<br />
H<br />
N<br />
O<br />
N CH 3<br />
H<br />
N<br />
N<br />
HC<br />
O<br />
N<br />
Méthy<strong>le</strong>rgométrine<br />
CH 3 Méthy<strong>le</strong>rgométrine<br />
H (Méthergin (Méthergin ® )<br />
® )<br />
N<br />
C<br />
6-méthoxy-harmalan<br />
6-méthoxy-harmalan<br />
(6-MH) (6-MH)<br />
H 3<br />
CO<br />
H 3<br />
CO<br />
N<br />
H<br />
d<br />
N<br />
CH 3<br />
N<br />
H<br />
d<br />
N<br />
Psychostimulants<br />
•<br />
Augmentation<br />
du tonus sympathique<br />
CH<br />
( PA <strong>et</strong> FC)<br />
3<br />
•<br />
Contraction<br />
des musc<strong>le</strong>s lisses<br />
<strong>et</strong> squel<strong>et</strong>tiques<br />
H<br />
N<br />
d<br />
N CH 3<br />
H<br />
N<br />
H<br />
d<br />
N<br />
CH 3<br />
Lysergide H Lysergide<br />
(LSD) (LSD)<br />
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 17bis
<strong>La</strong> Va<strong>le</strong>ntonine <strong>et</strong> <strong>le</strong> 6-méthoxy-harmalan<br />
Modulateurs des récepteurs sérotoninergiques 5-HT 2C<br />
Configurations stériques <strong>et</strong> dimensions moléculaires<br />
du 6-méthoxy-harmalan, du LSD, de la Va<strong>le</strong>ntonine <strong>et</strong> du Lisuride<br />
Dopamine<br />
HO<br />
H<br />
N<br />
H<br />
HO<br />
H<br />
N<br />
H<br />
Dopamine<br />
HO<br />
HO<br />
Sérotonine<br />
HO<br />
N<br />
H<br />
N<br />
H<br />
H<br />
H<br />
N<br />
N<br />
N<br />
CH 3<br />
H<br />
Lisuride<br />
C<br />
O<br />
H 3<br />
CO<br />
Va<strong>le</strong>ntonine<br />
N<br />
H<br />
N<br />
C O<br />
CH 2<br />
N<br />
CH 3<br />
H<br />
N<br />
O<br />
C<br />
N<br />
N CH 3<br />
H<br />
H 3<br />
CO<br />
6-méthoxy-harmalan<br />
(6-MH)<br />
N<br />
H<br />
d<br />
CH 3<br />
H<br />
N<br />
d<br />
Lysergide<br />
(LSD)<br />
: Ligand allostérique<br />
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 21bis
Le 6-méthoxy-harmalan (6-MH) : l’hormone du jour<br />
antagoniste des récepteurs 5-HT 2C<br />
, α 2<br />
, <strong>et</strong> D 1<br />
<strong>et</strong>/ou D 2<br />
Le 6-méthoxy-harmalan (6-MH)<br />
H 3<br />
CO<br />
3<br />
6<br />
4<br />
3<br />
2<br />
N<br />
N<br />
1<br />
H<br />
CH 3<br />
Augmente la vigilance, élève la Pression Artériel<strong>le</strong>, la Fréquence Cardiaque<br />
<strong>et</strong> provoque la contraction musculaire<br />
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 24bis
<strong>La</strong> Va<strong>le</strong>ntonine (VLT) : l’hormone de la nuit<br />
activateur allostérique des récepteurs 5-HT 2C<br />
, α 2<br />
, <strong>et</strong> D 1<br />
<strong>et</strong>/ou D 2<br />
<strong>La</strong> Va<strong>le</strong>ntonine (VLT)<br />
H 3<br />
CO<br />
N<br />
C<br />
CH 3<br />
N<br />
O<br />
H<br />
CH 2<br />
Diminue la vigilance, abaisse la Pression Artériel<strong>le</strong>, la Fréquence Cardiaque<br />
<strong>et</strong> provoque <strong>le</strong> relâchement musculaire<br />
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 25bis
Comment fonctionne notre organisme<br />
pendant la période de sécrétion des 3 hormones <strong>pinéa<strong>le</strong></strong>s ?<br />
...débute à<br />
Primum<br />
movens<br />
<strong>La</strong> MLT va piéger <strong>le</strong>s radicaux libres<br />
<strong>et</strong> assurer la protection des neurones.<br />
Les concentrations de VLT dans <strong>le</strong> cerveau<br />
sont supérieures à cel<strong>le</strong>s du 6-MH.<br />
22 h 06 h<br />
• RÉDUCTION DE LA VIGILANCE<br />
• RÉDUCTIONS DE LA PRESSION ARTÉRIELLE<br />
ET DE LA FRÉQUENCE CARDIAQUE<br />
<strong>et</strong> s’arrête à<br />
• RELAXATION MUSCULAIRE<br />
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 37bis
Comment fonctionne notre organisme<br />
entre 6h du matin <strong>et</strong> 22h ?<br />
Arrêt de la<br />
sécrétion des<br />
3 hormones<br />
06 h<br />
L’élimination de la VLT étant beaucoup plus<br />
rapide que cel<strong>le</strong> du 6-MH,<br />
en quelques minutes <strong>le</strong>s concentrations<br />
de 6-MH dans <strong>le</strong> cerveau deviennent<br />
supérieures à cel<strong>le</strong>s de la VLT<br />
• AUGMENTATION DE LA VIGILANCE<br />
• AUGMENTATION DE LA PRESSION ARTÉRIELLE<br />
ET DE LA FRÉQUENCE CARDIAQUE<br />
• CONTRACTION MUSCULAIRE<br />
LA GLANDE PINÉALE ET LE SYSTÈME VEILLE-SOMMEIL, PROFESSEUR JEAN-BERNARD FOURTILLAN - 38bis
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