Cancers familiaux et cancers héréditaires - Institut Jules Bordet ...

ABORDET-IRIS — ERASME — WÉDITORIALRemboursement des nouveauxmédicaments anticancéreux:nous devrons changer de modèle!des connaissances en biologie a ouvert la voie à de nouveaux traitementsutilisant des médicaments biologiques ciblés. Citons comme exemples,L’améliorationl’Herceptine® dans le cancer du sein (voir l’article du Dr Martine Piccart), l’Erbitux®et l’Avastin® dans le cancer du côlon et du rectum (voir l’article du Dr Harry Bleiberg),le Glivec® dans la leucémie myéloide chronique et les tumeurs stromales de l’intestin(GIST), l’Iressa® et Tarceva® dans les cancers du poumon non à petites cellules et,finalement, les médicaments BAY43-9006 et SU11248 qui se sont avérés actifs dans lecancer du rein très peu sensible à la chimiothérapie.La découverte de ces médicaments est une bonne nouvelle pour nos patients et l’avenirproche va nous amener encore d’autres nouveautés thérapeutiques actives contre lecancer.Apparues sur une courte période de temps, ces découvertes très encourageantes nousposent le problème de faire accéder rapidement nos patients à ces nouveautés.Il est urgent que tous les partenaires impliqués dans ce domaine, à savoir les autoritésde la santé, l’industrie pharmaceutique et les oncologues cliniciens, discutent clairementd’une politique de santé pour le remboursement des nouveaux médicaments. Les autoritésde santé doivent proposer une politique pour le court terme mais aussi pour le longterme, car on peut s’attendre à ce que les nouveautés thérapeutiquesse succèdent rapidement. De son côté, l’industrie pharmaceutiquedevrait proposer des solutions de façon à réduire les coûtsà l’utilisation (par exemple s’assurer qu’une dose moindre ne seraitpas aussi efficace ou à mieux cibler les malades qui bénéficierontdu traitement). Les oncologues sont aussi invités à plus rationaliserleur prescription, aidés par des marqueurs prédictifs bien validés età ne prescrire les traitements que s’ils jugent qu’ils offrent à leursmalades une augmentation significative de la survie et/ou de laqualité de vie.Ahmad AwadaRédacteur en chef2LLONIE — RESEAU CANCERJOURNAL DU RÉSEAU CANCER DE L’UNIVERSITÉ LIBRE DE BRUXELLES N°3 – SEPTEMBRE 2005

ABORDET-IRIS — ERASME — WINFORMATION SCIENTIFIQUEÉCHOENDOSCOPIE: une technique maîtrisée,un standard reconnu et de nouvelles applicationsLe traitement des cancers nécessite une mise au point aussi précise que possible de l’extension de la maladie. La découverte d’un ganglioncancéreux péritumoral peut changer la stratégie thérapeutique. Les techniques d’échoendoscopie digestives et bronchiquesavec ponction des ganglions suspects permettent de mieux définir le statut ganglionnaire et de mieux traiter les patients.Échoendoscopie bronchiqueVincent NinaneService de Pneumologie, Hôpital Saint-Pierrevincent_NINANE@stpierre-bru.beLe diagnostic histologique d’adénopathiesmédiastinales est principalement requischez le patient atteint ou suspect de cancerbroncho-pulmonaire, pour préciser le stadede la maladie tout en apportant, dans l’hypothèsed’une suspicion seulement, la confirmationdiagnostique et le type histologique.Néanmoins, il existe d’autres circonstancescliniques où l’exploration diagnostique histologiquedes ganglions médiastinaux est parfoisrequise : il s’agit essentiellement de lasarcoïdose, de maladies infectieuses dontla tuberculose, du lymphome ou de pathologiesganglionnaires métastatiques decancers extrathoraciques. L’étalon-or del’exploration du médiastin est l’abord chirurgical,la médiastinoscopie axiale cervicaleet ses variantes (médiastinoscopieantérieure, cervicale étendue, …) ou la thoracoscopie.Il s’agit toutefois d’explorationsinvasives nécessitant un chirurgien thoraciqueexpérimenté, une hospitalisation etqui sont grevées d’une morbidité certaine(et même d’une mortalité) (1) .Fig. 1: Vue de l’extrémité du nouveau bronchoscopeà tête échographique qui permet, sous contrôleen temps réel, la ponction transbronchiquedes ganglions du médiastin.Une alternative récente consiste à ponctionnerles ganglions (hilaires ou médiastinaux)à l’aide d’une aiguille, par voie transbronchique,sous contrôle échographique. Ils’agit d’un examen réalisé sous anesthésielocale, en ambulatoire. Nous disposionsdepuis plus de deux ans de mini-sondeséchographiques que l’on introduisait parle canal opératoire du bronchoscope afin derepérer les ganglions. La mini-sonde étaitensuite retirée et l’aiguille à ponction introduitepour obtenir le prélèvement.Depuis quelques mois, un bronchoscopelinéaire possédant à son extrémité une têteéchographique (figure 1) permet, en plus dela vision classique en lumière blanche à l’intérieurdes bronches, une vision échographiquedes ganglions au-delà de la paroibronchique, puis leur ponction sous contrôleéchographique en temps réel, par une aiguilleintroduite dans le canal opératoire.Tous les ganglions qui siègent autour del’arbre trachéobronchique peuvent être détectéset ponctionnés, sans complication (2) .“… en plus de la vision classiqueen lumière blanche à l’intérieurdes bronches, une vision échographiquedes ganglions au-delàde la paroi bronchique…”Nous avons évalué l’apport de l’échographieendobronchique avec ponction ganglionnairemédiastinale dans le contexte particulierd’une captation accrue des ganglions lorsde la tomographie à émission de positronsau FDG-F18 (fluoro-déoxyglucose-F18). Cettecaptation accrue suggère une entreprise néoplasiquedes ganglions mais une évaluationhistologique est requise pour exclure de fauxrésultats positifs. Les résultats, chez 33 patientsinvestigués prospectivement (3) , montrentpour l’échographie endobronchiqueavec ponction transbronchique une sensibilité,une spécificité, une valeur prédictiveFig. 2: Résultats de prélèvements ganglionnairesmédiastinaux obtenus avec une aiguille transbronchiqueaprès repérage échographique. La présencede granulomes (ellipses) a permis de confirmerun diagnostic de sarcoïdose.positive et négative respectivement de 93%,100%, 100% et 71%. Un diagnostic exactétait obtenu chez 94% des patients. Par cettestratégie initiale peu invasive nous avonscalculé qu’un examen plus invasif (médiastinoscopieou autre procédure d’évaluationhistologique des ganglions) était évité dans25 cas (76% des patients).Sur la base des résultats actuels, il faut considérerl’échographie endobronchique avecponction transbronchique comme uneméthode d’évaluation primaire des ganglionsdu médiastin, moins coûteuse etgrevée d’une morbidité moins élevée queles explorations plus invasives. En dehorsdes évaluations dans le cadre du diagnosticet/ou du staging du cancer bronchopulmonaire,cette technique convientégalement pour objectiver des atteintesmétastatiques ganglionnaires de cancersextrathoraciques (côlon, sein, …) ou lymphomateusesou pour confirmer des pathologiesnon cancéreuses (sarcoïdose, tuberculose)(figure 2).■Références1. Ninane V, et al., Rev Mal Respir 2003; 20: 25-7.2. Yasufuku K, et al., Chest 2004; 126: 122-128.3. Gavin Plat, et al., Eur Respir J, provisionallyaccepted.4LLONIE — RESEAU CANCERJOURNAL DU RÉSEAU CANCER DE L’UNIVERSITÉ LIBRE DE BRUXELLES N°3 – SEPTEMBRE 2005

ABORDET-IRIS — ERASME — WVincent NinanePierre EisendrathÉchoendoscopie digestivePierre Eisendrath 1, 2 , Alain Hendlisz 2 , Jean-Luc Van Laethem 1Service de Gastroentérologie, Hôpital Erasme 1 et Service de Médecine, Institut Jules Bordet 2peisendr@ulb.ac.beutilisation d’ultrasons associés auxL’ techniques endoscopiques existe engastroentérologie depuis plus de 20 ans.Constituées initialement d’un cristal enrotation autour de l’axe de l’endoscope àson extrémité, les sondes sont actuellementdevenues électroniques et la multiplicationdes cristaux permet de disposer de l’ensembledes techniques modernes disponiblesen échographie transcutanée.Les premières indications de l’échoendoscopie(EE) reposaient sur la nécessité de préciserle stade d’infiltration tumorale (T) etla présence de ganglions (N) dans le bilandes tumeurs digestives.Aujourd’hui encore, pour les cancers de l’œsophage,de l’estomac, du rectum et du pancréas,l’EE demeure un élément clef du bilan.Dans le contexte d’adénocarcinome rectalnon-métastatique, l’EE permet d’orienter lastratégie thérapeutique vers la réalisationsoit d’une chirurgie d’emblée, soit vers uneradio (chimio) thérapie. De même dans le casde cancer de l’œsophage, le choix entre traitementchirurgical, endoscopique ou multimodals’appuie systématiquement sur lerésultat de l’EE.L’obtention d’une information sur l’extensiond’une lésion tumorale n’est cependantpas toujours suffisante et la confirmation desa nature néoplasique est souvent crucialepour sa prise en charge. Depuis le développement,dans les années 90, de sondes diteslinéaires (figure 1), l’introduction d’aiguillesde ponction dans le tissu suspect peutêtre suivie en temps réel sous contrôleéchographique afin d’obtenir une cytologieou une histologie. L’avantage de cetteponction à l’aiguille fine (PAF) par rapportaux techniques transcutanées est la proximitéde la lésion par rapport à la sonded’échographie. L’aiguille de ponction estSonde radialeSonde linéaireFig. 1Fig. 2Aiguille de ponction au travers du canalopérateur d’un échoendoscope linéaireImage échoendoscopique de la ponctiond’une ADP médiastinale au travers de laparoi œsophagienneJOURNAL DU RÉSEAU CANCER DE L’UNIVERSITÉ LIBRE DE BRUXELLES N°3 – SEPTEMBRE 20055LLONIE — RESEAU CANCER

Fig. 3 :Application de l’élastographie dans le cadre d’un bilan de masse pancréatique;les zones bleues correspondent à du tissu plus rigide faisant suspecter le diagnosticd’adénocarcinome.insérée via un canal opérateur et ressortde l’endoscope juste à côté de la sonde d’écho.Bénéficiant de cette proximité, la PAFvia l’échoendoscope permet le ciblage delésions ≥ à 5 mm de diamètre, situées àproximité et jusqu’à 6 à 7 cm des parois dutube digestif supérieur ou du rectum. Parexemple, la réalisation de PAF et d’EE dansle cadre de masse pancréatique permet deréorienter le diagnostic et le traitement dansplus de 2/3 des cas. On considère actuellementque l’EE associée à la PAF est la techniquela plus sensible et la plus spécifique (1)pour le diagnostic des adénocarcinomes pancréatiques.Outre son intérêt dans le bilande tumeurs œsophagiennes, l’EE trans-œsophagienne,associée à la PAF, permet également,de manière relativement peu invasive,d’explorer le médiastin et de préciser lanature de masses ou d’adénopathies (ADP)médiastinales afin de différencier unemaladie inflammatoire d’une maladie métastatique(2) . La PAF ne comportant que trèspeu de complications (≤ à 1%), il est actuellementreconnu que la découverte d’unelésion métastatique hépatique lors d’unexamen endoscopique de bilan justifie laréalisation de sa ponction par voie échoendoscopique.Dans le domaine diagnostique, l’applicationde techniques développées en échographiestandard à l’EE fait entrevoir de nouvellespossibilités pour affiner son rendement.Ainsi l’élastographie, qui permet d’évaluerpar ultrason la rigidité d’un tissu, et l’utilisationde micro-bulles comme produit decontraste, pourraient permettre d’augmenterles valeurs prédictives de l’EE.Des premiers résultats encourageants ontété obtenus dans le contexte de masses pancréatiqueset d’ADP suspectes.Enfin l’apparition des sondes linéaires a favoriséle développement toujours croissantdes indications de l’EE thérapeutique. Laréalisation d’une neurolyse coeliaque à viséeantalgique est une indication bien reconnueet pourrait être supérieure à la voie transcutanéesous contrôle CT (3) . L’EE permetégalement un repérage aisé des structurescanalaires dilatées comme les voies biliairesou le canal pancréatique. Leur proximité avecla cavité gastrique permet la mise en placede système de drainage par ponction transéchoendoscopique,quand l’accès par la voietranspapillaire est impossible. Enfin, destechniques d’injection locorégionale desubstances antitumorales (cytotoxique,adénovirus) et de mise en place de sondesde radiofréquence ou de photothérapiespar EE sont en cours d’évaluation (4) .“Il est également possible,de manière relativement peuinvasive, d’explorer le médiastinet de préciser la nature demasses ou d’adénopathiesmédiastinales”En résumé, l’EE a acquis ses lettres de noblesseces 20 dernières années. Elle reste unstandard de bilan indispensable en oncologiedigestive et thoracique et offre desperspectives prometteuses de thérapielocorégionale.■Références1. Agarwal et al. Am J Gastroenterol.2004 May; 99(5):844-50.2. Larsen SS et al., Thorax. 2002 Feb; 57(2):98-103.3. Gress F et al., Am J Gastroenterol.1999 Apr; 94(4): 900-5.4. Fritscher-Ravens A & Swain P.,Gastrointest Endosc Clin N Am. 2005 Jan;15(1): 1 89-208.6 JOURNAL DU RÉSEAU CANCER DE L’UNIVERSITÉ LIBRE DE BRUXELLES N°3 – SEPTEMBRE 2005ABORDET-IRIS — ERASME — WLLONIE — RESEAU CANCER

ABORDET-IRIS — ERASME — WSERVICE D’ONCOLOGIE MÉDICALELe nouvel hôpital de jour de l’hôpital ErasmeClaire Nouwynck, Clinique d’Oncologie Médicale, Hôpital Erasmecnouwynck@ulb.ac.beEn novembre 2004 s’ouvrait à Erasmeun Hôpital de jour où se trouvent rassembléesdiverses activités tant chirurgicalesque médicales, précédemment éparsesdans le bâtiment principal, s’adressantà des patients en ambulatoire. C’est à l’occasiondu transfert de l’Unité de ChimiothérapieAmbulatoire dans cette structure quede nouveaux progrès dans la prise en chargedes patients cancéreux ont pu être réalisés.L’originalité du secteur d’Oncologie du nouvelhôpital de jour réside dans le regroupementdes consultations d’oncologues desdivers services, d’hématologues, de plusieursdisciplines paramédicales (psychologie, diététique,…), d’un centre de prélèvement, d’uneunité de préparation de médicaments cytotoxiques,de l’unité de traitement et duCMETD (Centre Médical d’Évaluation et deTraitement de la Douleur).Cette unité de lieu favorise l’approche pluridisciplinaireen épargnant aux patientsde nombreux déplacements, et en favorisantles interactions entre les membresdes diverses équipes.L’unité de chimiothérapie ambulatoire,ouverte en 1992 comptait 11 fauteuils, sonactivité avait triplé en 10 ans. Actuellementles patients sont accueillis dans une unité detraitement comprenant 16 fauteuils et 16lits. La multiplication par trois de la capacitéd’accueil devrait permettre de faire face àl’accroissement d’activité consécutif à l’augmentationde l’incidence globale du cancer.Les 16 lits, équipés de monitorings répartisdans des chambres de 1 à 4 lits permettentd’accueillir des patients qui doivent y recevoirun traitement plus lourd ou plus prolongéou pour lesquels un acte techniquede brève durée doit être réalisé.Grâce aux progrès liés au développementdes nouvelles thérapies ciblées, plus demalades atteints d’un cancer localisé pourrontêtre guéris et ceux atteints d’une maladiemétastatique auront une survie prolongée.Par le coût des médicaments et ladurée des traitements, la prise en charge ducancer deviendra de plus en plus coûteuse.L’intérêt des hôpitaux de jour cancérologiquesest de réduire les coûts en évitantles hospitalisations classiques tout enaméliorant la qualité de vie des patients.L’équipe de l’hôpital de jouravec le Dr Claire Nouwynck.L’hôpital de jour, Erasme.CONCOURS PHOTO “HÔPITAL INSOLITE”“Aliens” © Delhalle Pascal & Rousseau ChristianJOURNAL DU RÉSEAU CANCER DE L’UNIVERSITÉ LIBRE DE BRUXELLES N°3 – SEPTEMBRE 20057LLONIE — RESEAU CANCER

INFORMATION SCIENTIFIQUEVaccination thérapeutique au moyend’antigènes spécifiques des tumeursdans le mélanomeBenoît Van den Eynde, Nicolas van Baren, Institut Ludwig pour la Recherche sur leCancer, Institut de Pathologie Cellulaire Christian de Duve (ICP), Faculté de Médecine,Université Catholique de Louvainbenoit.vandeneynde@bru.licr.orgBenoît Van den EyndeLe professeur Michel Goldman nous présente Benoît Van den Eynde, médecin-chercheurexemplaire, lauréat d’une chaire Francqui à l’ULB.Âgé de 43 ans, Benoît Van den Eynde a été proclamé Docteur en Médecine en 1986 avec laplus grande distinction et les félicitations du jury et est Agrégé de l’Enseignement Supérieurdepuis 1995. Il a réalisé l’entièreté de son parcours académique à l’Université Catholiquede Louvain. Il est actuellement membre du Directoire de l’Institut Christian de Duve (ICP),membre de l’Institut Ludwig et chargé de cours à l’UCL. Ses travaux de recherche, menés ausein de l’équipe du professeur Thierry Boon, ont conduit à plusieurs découvertes majeuresdans le domaine de l’immunité antitumorale. Après avoir contribué à la caractérisationd’antigènes exprimés par les cellules cancéreuses, Benoît Van den Eynde a démontré unnouveau mécanisme majeur de résistance des cellules tumorales aux défenses immunitaireset un nouveau mode de génération de peptides antigéniques au sein du protéasome.Ces découvertes ont fait l’objet de publications dans les revues les plus prestigieuses(Nature Medicine, Science, Journal of Experimental Medicine). Elles ont été couronnées en2001 par le Prix du 165 e anniversaire de l’Académie Royale Belge de Médecine. En 2005,Benoît Van den Eynde a été titulaire de la chaire Francqui à l’ULB qui souhaitait mettreainsi en valeur une vision remarquablement intégrée de la recherche à finalité médicaleet des talents pédagogiques hors du commun. L’article qui suit synthétise l’exposé queBenoît Van den Eynde a donné dans ce cadre à l’Institut Jules Bordet le 24 mai 2005.Certains types de tumeurs solides exprimentdes antigènes susceptibles d’êtrela cible d’une attaque par le système immunitaire.Beaucoup de ces antigènes sontconstitués d’un peptide qui résulte de ladégradation intracellulaire d’une protéinecytoplasmique et est exporté et présentéà la surface cellulaire par une moléculeHLA de classe I. Ce complexe antigéniquepeut être reconnu par des lymphocytes Tcytolytiques (CTL), qui sont alors capablesde lyser la cellule portant cet antigène.Une catégorie importante d’antigènes tumorauxinclut les antigènes codés par des gènesexprimés spécifiquement dans les cellulesgerminales et les cellules cancéreuses, telscertains membres des familles de gènesMAGE, BAGE, GAGE et LAGE-1/NY-ESO-1. Cesantigènes sont exprimés principalementpar de nombreux mélanomes, par des cancersde la vessie, du poumon, de l’œsophageet de la sphère ORL et par des myélomesmultiples. Les cellules germinales, qui sontdépourvues de molécules HLA, ne peuventprésenter les antigènes de type MAGE auxCTL (Figure 1). On peut donc en conclureque ces antigènes sont strictement spécifiquesdes tumeurs et que leur utilisation enimmunothérapie active n’entraîne en théoriepas de risque d’auto-immunité (6) .Dans le mélanome, d’autres antigènes proviennentde protéines exprimées sélectivementdans les mélanocytes normaux. Ils’agit en particulier d’enzymes impliquéesdans la biosynthèse des mélanines, commetyrosinase, gp100, TRP-1 et TRP-2. Ces antigènesse retrouvent aussi bien sur les cellulesde mélanome que sur les mélanocytesnormaux (6) . Leur utilisation dans des vaccinscontre le mélanome est susceptible d’induiredes réactions auto-immunes contreles tissus pigmentés, en particulier du vitiligo.Cet effet secondaire s’est toutefois révélétrès rare dans l’expérience actuelle de vaccinationpar ces antigènes de différenciationmélanocytaire.Depuis une dizaine d’années, nous avonsdéveloppé, en collaboration avec diverscentres en Belgique et en Europe, un programmeclinique de vaccination antitumoraleessentiellement ciblé sur le mélanome,dans lequel ont été testés divers typesde vaccins contenant des antigènes définis,surtout des antigènes MAGE. Les essaiscliniques s’adressent principalement à desmalades atteints de mélanome métastatique.L’expression par la tumeur de l’antigèneutilisé dans le vaccin doit être confirméeavant l’inclusion. Ceci se fait par un typageHLA et par une analyse RT-PCR du gènecodant à partir d’une biopsie tumoralefraîche, non fixée, qui doit parvenir à notrelaboratoire. Après inclusion, le patient reçoitdes vaccinations répétées en milieu hospitalierambulatoire. Les administrations sefont principalement par voies intradermiqueet sous-cutanée car la peau est l’un destissus les plus riches en cellules présentatricesd’antigène, qui jouent un rôle crucial dansl’induction d’une réponse immunitaire. Lesinjections sont intramusculaires lorsque levaccin contient un adjuvant trop irritant.Chaque patient subit un bilan tumoral et unecollecte de lymphocytes sanguins avant puisaprès traitement, pour suivre l’évolutionde la maladie et de la réponse immune auvaccin (Figure 2).“Notre effort se porte sur lacompréhension des mécanismesimmunologiques de la régressionde certaines tumeurs”Les vaccins testés jusqu’à présent comprenaientsoit un peptide synthétique, soit uneprotéine recombinante, avec ou sans adjuvantimmunologique, soit un virus recombinantappelé ALVAC, capable d’induire l’expressionde deux antigènes MAGE dans lescellules qu’il infecte. Nous avons égalementcollaboré avec plusieurs équipes investiguantdes vaccins cellulaires, comprenantdes cellules dendritiques autologues présentantun ou plusieurs antigènes tumoraux.Tous ces vaccins ont été dans l’ensembletrès bien tolérés. Les effets secondaires lesplus fréquents sont des réactions inflammatoiresaux sites d’injection, bénignes ettransitoires. Ils sont associés aux vaccinsprotéique ou viral ou à certains adjuvants.8 JOURNAL DU RÉSEAU CANCER DE L’UNIVERSITÉ LIBRE DE BRUXELLES N°3 – SEPTEMBRE 2005ABORDET-IRIS — ERASME — WLLONIE — RESEAU CANCER

ABORDET-IRIS — ERASME — WFig. 1Fig. 2▲JOURNAL DU RÉSEAU CANCER DE L’UNIVERSITÉ LIBRE DE BRUXELLES N°3 – SEPTEMBRE 20059LLONIE — RESEAU CANCER

Fig. 3Dans l’ensemble, ces vaccins ont montré uneactivité antitumorale certaine, mais limitée.Des régressions de lésions métastatiques ontété observées chez 10-20% des maladesvaccinés. Ce chiffre est significatif, la fréquencede régressions spontanées dans lemélanome métastatique étant estimée àmoins de 0,5%. Ces régressions impliquentle plus souvent des métastases cutanées ouganglionnaires. Elles s’observent surtout chezdes malades pas trop avancés dans leurmaladie métastatique. Elles peuvent apparaîtretardivement après le début des vaccinations,parfois après des mois de traitement,et peuvent être lentes à se dérouler. Lesrégressions de nodules cutanés ne s’accompagnentquasi pas de signes inflammatoires.Il peut y avoir une réponse mixte ou dissociée: certaines lésions régressent tandis qued’autres augmentent en taille (Figure 3). Letaux de réponses objectives (complètes oupartielles) selon les critères officiels WHO ouRECIST avoisine les 5% des malades vaccinésseulement (4, 5) .Un effort important de notre laboratoire aconsisté à développer des méthodes performantespermettant de détecter et de quantifierles réponses immunitaires dirigéescontre les antigènes vaccinaux. Une méthoderécente, basée sur la technique des tétramèresHLA,a permis de mettre en évidence, dansle sang, d’un petit nombre de patients vaccinés,une réponse CTL dirigée contre certainsantigènes vaccinaux. Ces réponses CTL sedétectent plus souvent chez les patients quiont montré des régressions tumorales. Laplupart des réponses CTL observées sont faibles,ce qui indique que les vaccins testés sontpeu immunogéniques. Des réponses plus fortesont été observées avec les vaccins baséssur les cellules dendritiques et, plus récemment,avec des peptides mélangés à l’adjuvantMontanide ISA51. L’efficacité antitumoralede ces deux types de vaccin reste àinvestiguer sur un plus grand nombre depatients. Une autre approche qui fait l’objetd’essais en cours est la combinaison, dans unmême vaccin, de plusieurs peptides antigéniques,dans le but d’induire des réponsesCTL contre de multiples antigènes présentssur la tumeur. Nous testons également unnouvel adjuvant immunologique prometteur,CpG7909. Il s’agit d’un oligonucléotidecomprenant des dinucléotides CG non méthylés,qui activent le système immunitaireinné et sont capables secondairement depotentialiser une réponse immunitairespécifique.Outre le développement de vaccins plusimmunogéniques, notre effort se porte surla compréhension des mécanismes immunologiquesde la régression de certainestumeurs. Les progrès récents indiquentque la plupart des patients atteints demélanome métastatique, si pas tous, présententdes réponses CTL spontanées, dirigéescontre certains antigènes présents surleur tumeur. Des CTL antitumoraux sontprésents dans leur sang, mais aussi dansleur tumeur, avant toute vaccination. Ils sonttoutefois incapables d’enrayer la progressiondes métastases. In vitro, ces CTL récupèrentleur capacité de lyse tumorale, indiquantque leur inaction in vivo est induitepar l’environnement tumoral (1) . Une meilleureconnaissance de ces phénomènesd’inhibition par la tumeur, de son rejet parles CTL et la mise au point de méthodespermettant de les contrer devraient permettred’améliorer les résultats de la vaccinationantitumorale.■Références1. Germeau, C., et al., J Exp Med, 2005, 201(2) :241-248.2. Kruit, W. H., et al., Int J Cancer, 2005, in press3. Lurquin, C., et al., J Exp Med, 2005, 201(2) :249-257.4. Marchand, et al., Eur J Cancer, 2003, 39(1): 70-775. Marchand, et al., Int J Cancer, 1999, 80(2) :219-230.6. Van den Eynde, et al., Curr Opin Immunol,1997, 9(5): 684-93.7. Van Baren, N., et al., J Clin Oncol, 2005, in press.10 JOURNAL DU RÉSEAU CANCER DE L’UNIVERSITÉ LIBRE DE BRUXELLES N°3 – SEPTEMBRE 2005ABORDET-IRIS — ERASME — WLLONIE — RESEAU CANCER

ÉTUDES EN COURSProtocoles de vaccinationdans le mélanomeà l’hôpital ErasmePhoto de couverture…Pour tout renseignement :Unité de Recherche Clinique :02/555 41 931. EORTC 18961 :vaccination adjuvante gangliosidesÉtude prospective, multicentrique randomisée dephase III évaluant l’efficacité et la toxicité d’une vaccinationadjuvante ciblant l’antigène tumoral gangliosideGM2-KLH/ QS-21, par voie SC, chez les patients atteintsd’un mélanome de mauvais pronostic (plus de 1,5 mm)après chirurgie adéquate.Fig. 1a2. EORTC GSK 16032-18031 :vaccination protéine rec MAGE-3Étude randomisée ouverte de phase II évaluant la toxicitéet l’efficacité d’une vaccination sous-cutanée parprotéine Mage 3 recombinante, associée à l’adjuvantAS02B ou AS15 chez les patients atteints d’un mélanomemétastatique évolutif, exprimant l’antigènetumoral Mage 3.Fig. 1b3. BRUCELLS 04-002 DC :vaccination par cellules dendritiquesÉtude séquentielle phase IB/II évaluant une vaccinationsous-cutanée par cellules dendritiques autologues pulséesavec une dizaine d’antigènes tumoraux sous formede peptides chez des patients HLA-A2 atteints d’unmélanome cutané métastatique.4. PPD MDX 010-20 :vaccination et anti-T régulateurÉtude randomisée, en double aveugle, multicentrique,comparant une monothérapie par MDX-010 (anticorpsmonoclonal anti-CTLA4), le MDX-010 combiné ounon à un vaccin ciblant un antigène tumoral peptidiquede différenciation mélanocytaire, chez des patientsHLA-A2, atteints d’un mélanome non résécable de stadeIII ou IV précédemment traités.Fig. 1cFig. 1a, 1 b, 1cInvasive ductal carcinoma of the breast. The cover figure(1a) shows a volume rendering (VR) view of a breasttumour together with feeding vessels and lymph node(arrow) reconstructed from the first image of a time seriesfrom a dynamic contrast enhanced MRI (DCE-MRI)of the breast. The early contrast enhancement followedby washout on DCE-MRI is one of the main characteristicsof malignant tumours. Signal enhancement is quantifiedfor each time point (first point colour coded on figure 1 b)and the resulting curve is plotted against time (figure 1c).Note the 25% washout during the 4 last minutes afterinjection.Source : Marc Lemort, Service d’Imagerie Médicale, Institut Jules Bordet.JOURNAL DU RÉSEAU CANCER DE L’UNIVERSITÉ LIBRE DE BRUXELLES N°3 – SEPTEMBRE 200511ABORDET-IRIS — ERASME — WLLONIE — RESEAU CANCER

RÉGLEMENTATIONClinical Study Methodology:Why Clinical studies lead toinconclusive dataGenevieve Decoster, Director, IT & GCP Consulting sprlGenevieve.decoster@skynet.beUnreliable data sources:– Unreliable data are those that cannot betrusted or are inaccurate. Common sourcesof unreliable data are the failure to recruitthe required number of patients to achievereliable results (e.g. insufficient power, toofew patients), inappropriate statistical methodsand misinterpretation of the study.– Poor study design, confusing protocols,use of too many assessment methods orinvalidated methods also induce a highproportion of unreliable data.– Case report forms with overcrowded pagesor inadequate instructions for completingthe data fields lead to many inconsistencies.– In multicenter studies, lack of coordinationbetween investigators, the sponsor, or anythird party involved in clinical trial processyields to misinterpretation of the studyrequirements.What to do:– A biostatistician must always be involvedin the development of a protocol and cansupport:1. the determination of the numberof patients2. the study design3. the identification of the datato be collected4. the definition of the populationto be in the intent-to-treat or per protocolanalysis5. the statistical analysis plan– The clinical study protocol must always besimple and consistent. Redundancies mustbe avoided.The study protocol must also berealistic and fall within the current standardsof medical practice. Eligibility criteriamust target existing patient populations,and methods of disease assessmentsmust be validated and availablein all participating investigational sites.– It is recommended that the followingexpertise be involved in the developmentof a protocol: (1) a disease specialist, (2) aproduct expert, (3) a clinical study methodologist,(4) a drug safety specialist, and(5) a biostatistician as well as a study coordinatorin multi-center studies.La survie et la qualité de vie de votre malade atteint d’un cancerpeuvent dépendre de traitements disponiblesdans les programmes de recherche:Contacts:Hôpital Erasme: Dr Thierry Velu: 02/555 41 93 – tvelu@ulb.ac.beBordet-Iris: Dr Tatiana Besse-Hammer: 02/541 31 48 – tatiana.besse-hammer@bordet.beJOURNAL DU RÉSEAU CANCER DE L’UNIVERSITÉ LIBRE DE BRUXELLES N°3 – SEPTEMBRE 200513ABORDET-IRIS — ERASME — WLLONIE — RESEAU CANCER

INFORMATION SCIENTIFIQUEL’étude HERA: une expériencepassionnante et sans précédentdans l’histoire des essais adjuvantspour le cancer du seinMartine Piccart, Service de Médecine, Institut Jules Bordetmartine.piccart@bordet.beMartine Piccart a créé le Breast International Group (BIG) qui, de ses bureaux localisés àl’institut Jules Bordet planifie, organise et gère de grandes études adjuvantes dans lecancer du sein. L’étude HERA montre qu’un traitement à base d’Herceptine® réduit de 8%le risque de voir se développer une récidive dans les deux ans. Avec près de 6000 patientesrecrutées dans le monde entier (sauf États-Unis), en trois ans, elle a développé unmodèle efficace pour tester l’activité des médicaments et permettre à ces patientesd’accéder rapidement à de nouveaux traitements.L’étude HERA, réalisée grâce à la participationde 478 centres répartis dans 39 pays (endehorsdes USA), se révèle d’application beaucoupplus large puisqu’elle autorisait touteune liste de régimes de chimiothérapie d’usagecourant dans les pays concernés. Elleest aussi la seule étude qui investigue untraitement de deux années d’Herceptine®:il faudra toutefois attendre deux à trois anspour connaître l’efficacité comparative dedeux versus une année de traitement.Pour les superstitieux, l’acronyme HERA(HERceptine® Adjuvant) ne pouvait queporter bonheur à la plus grande étude adjuvantecancer du sein jamais réalisée avecun agent “biologique” ciblé !Fille de Cronos et de Rhea, sœur et épouse deZeus, Hera est devenue par son mariage laplus grande déesse olympienne. Elle est laprotectrice des femmes, du mariage légitimeet de la fécondité. Elle est représentéesous les traits d’une belle jeune femme auxtraits sévères, aux cheveux longs retenus parun diadème, vêtue d’une tunique et enveloppéed’un long voile.Elle est devenue en 2005 un symbole d’espoirpour la communauté oncologique et plusparticulièrement pour les femmes atteintesd’un cancer du sein surexprimant HER-2/neu.Elle est devenue également l’emblème de laforce que représente la collaboration à traversle monde. En effet, l’étude HERA est unmodèle d’accélération du développement demédicaments innovateurs qui sont susceptiblesd’améliorer sensiblement le pronosticde cancers biologiquement agressifs.Il faut espérer que les procédures bureaucratiquesd’enregistrement de la moléculepar la Food and Drug Administration (FDA)et l’European Agency for the Evaluation ofMedicinal Products (EMEA) et les instancesnationales seront, elles aussi, accélérées, permettantà toutes les femmes susceptiblesde bénéficier du traitement d’y accéder.Quelle est l’originalitéde l’étude HERA ?L’Herceptine® est remboursée en Belgiquedepuis 2002, mais uniquement dans le cadred’une récidive d’un cancer du sein HER-2 positif.Si elle montre dans ce contexte une activitédéjà remarquable,avec de longues rémissionset peu d’effets secondaires (on parled’une perfusion de 90 minutes toutes lestrois semaines sans nausées, sans perte decheveux et sans fatigue), elle n’offre à cestade de la maladie que des chances minimesde guérison.“L’étude HERA pose la questionde l’efficacité du médicamenten situation dite adjuvante”L’étude HERA pose la question de l’efficacitédu médicament à un stade beaucoup plusprécoce de la maladie – en situation dite adjuvante.Elle compare le traitement classique(chirurgie – chimiothérapie – radiothérapie etéventuelle hormonothérapie), sans Herceptine®au même traitement suivi d’une annéeou de deux années d’Herceptine® sous formede perfusions toutes les trois semaines.Elle complète de manière élégante trois étudesaméricaines au design quelque peu différent.Ces études ont choisi d’administrerl’Herceptine® plus précocement et en combinaisonavec des régimes de chimiothérapiepopulaires aux États-Unis.En quoi les résultats de l’étude HERAsont-ils impressionnants ?C’est la première fois,dans l’histoire des essaiscliniques adjuvants du cancer du sein, qu’unmédicament nouveau montre, au travers detrois essais randomisés (HERA et deux destrois essais américains du tableau 1 présentéssimultanément, un impact profond et précocesur le cours naturel de la maladie : àsavoir une réduction de moitié des rechutestout venant et plus particulièrement uneréduction de moitié des rechutes à distancedu sein, réputées non guérissables(tableau 1).Une amélioration de survie est déjà déceléedans les deux études américaines quiont été “poolées” pour augmenter la puissancestatistique et qui ont un suivi médianplus long que l’étude HERA (deux ans aulieu d’une année).Dans un langage plus accessible à nospatientes, on peut dire que le traitement àbase d’Herceptine® augmente de 8% leschances de ne pas avoir de rechute à deuxans de la maladie (étude HERA), ce chiffreétant de 17% à 4 ans dans les études américainesun peu plus “matures”.Le prix à payer pour ce progrès thérapeutiquemarquant est un risque d’insuffisancecardiaque sévère, chiffré aux alentours de0.5% dans l’étude HERA et 3.3 à 4% dans lesétudes américaines.Le rapport bénéfice/risque est favorable auvu du risque vital que représente une rechute“à distance” du sein et il faut espérer qu’ilne s’altèrera guère avec un plus long suivi.L’émotion, en tout cas, était à son comble14 JOURNAL DU RÉSEAU CANCER DE L’UNIVERSITÉ LIBRE DE BRUXELLES N°3 – SEPTEMBRE 2005ABORDET-IRIS — ERASME — WLLONIE — RESEAU CANCER

dans la salle de congrès à Orlando (meetingde l’ASCO 2005) lorsque ces résultats furentcommuniqués aux participants !En quoi l’étude HERA est-elleun “modèle” de collaboration ?HERA est la plus vaste étude adjuvantejamais réalisée dans le cancer du sein avecun agent biologique.À son rythme de croisière, elle enrôlait chaquemois 200 femmes “éligibles” et ce malgré larelative rareté des cancers du sein HER-2 positifs(environ 15 à 20% des cancers du sein).Bien que débutée plus tardivement que lesétudes américaines, elle a accompli l’enrôlementde ses 5982 patientes en 3 années !HERA, c’est aussi la mise en place, difficilemais pleinement réussie, d’un nouveaumodèle de collaboration avec l’Industrie pharmaceutique: ce “modèle” garantit l’indépendanceacadémique, la qualité des donnéesen vue de l’enregistrement et l’efficiencedans la prise des décisions. Cette dernièrefut illustrée par un parcours olympique, horsdu commun: révélation des résultats positifspar le Comité indépendant de Surveillancede l’Étude fin avril, présentation à l’ASCO le16 mai, soumission du manuscrit au NewEngland Journal of Medicine le 16 juin, acceptationdu manuscrit par le New England le19 juillet !En tant qu’investigateur principal de cetteétude, j’aimerais exprimer à tous ceux etcelles qui ont contribué à son succès ma plusvive reconnaissance; aux femmes courageusesqui ont accepté de participer, j’aimeraisexprimer mon profond respect.Quelles sont les conséquencesde l’étude HERA pour la Belgique ?Un programme “compassionnel” de mise àdisposition de l’Herceptine® devrait être initiépar la firme ROCHE dans un avenir proche.Il serait souhaitable que notre Ministère dela Santé se penche sur un mécanisme accéléréd’accès au médicament, tel celui imaginépar l’Institut National du Cancer en France :ce dernier mettra le produit à disposition desoncologues français dans des conditions préciseset ceci en attendant la fin de la procédured’enregistrement au niveau européen.L’Herceptine® va représenter un coût importantpour les soins de santé : il est peut-êtretemps pour les oncologues belges de repenserleurs modalités de prescription desagents anticancéreux et de rencontrer leMinistre de la Santé.■Tableau 1: Rapports préliminaires des études Herceptine ® adjuvantes (H)présentées à l’ASCO 2005Études américainesÉtudes HERA(NSABP-B31/NCCTG N9831)Bras de traitement• Bras de contrôle AC P (toutes les 3 semaines Tout régime de chimiothérapieou par semaine)acceptable (principalement à base d’A)• Bras de recherche inclus dans l’analyse AC P+H (concomitant) 1 an de H après chimio• Bras de recherche non inclus AC P H (en séquence) Deux ans de H après chimioNombre de patientes incluses 3551 3387Status HER-2 Centralement confirmé (N9831) Centralement confirméApprouvé par lab de réf. (B31)Status ganglionnaire Principalement ganglions positifs Ganglions positifs et négatifs(mais taille de la tumeur > 1cm)Fraction d’éjection ventriculaire gauche Normale après chirurgie Normale après chirurgie,et 4 cycles d’ACchimiothérapie et radiothérapieStatuts récepteurs d’oestrogènes négatifs ~48% ~58%Début de la prise d’H En moyenne, 4 mois après En moyenne 8 mois aprèsle diagnosticle diagnosticFollow up moyen 2 ans 1 anDécompensation cardiaque congestive Bras H (3.3 à 4%) Bras H 0.5%NYHA classe 3-4 Bras contrôle (0 à 0.6%) Bras contrôle 0DFS hasard ratio (HR) 0.48 0.54Bénéfice absolu en DFS 17% après 4 ans 8% après 2 ansTemps jusqu’à la rechute à distance HR 0.47 0.49Survie globale HR 0.67 0.76AC = Adryamycine CyclophosphamideP = PaclitaxelJOURNAL DU RÉSEAU CANCER DE L’UNIVERSITÉ LIBRE DE BRUXELLES N°3 – SEPTEMBRE 200515ABORDET-IRIS — ERASME — WLLONIE — RESEAU CANCER

POLITIQUE ET SANTÉNouveaux traitements ciblés dansle cancer du côlon. On peut s’attendreà un gain de survie significatif…Mais quel en sera le prix?Harry Bleiberg, Service de Médecine, Institut Jules Bordetharry.bleiberg@bordet.beDans cet article, Harry Bleiberg résume l’extraordinaire progrès réalisé dans l’approchethérapeutique du cancer du côlon. Il soulève également un point très important concernantl’accessibilité rapide et le remboursement de ces médicaments actifs et proposedes pistes intéressantes à étudier pour faciliter ce remboursement auprès des autoritésde la santé.La plupart des patients atteints d’uncancer disséminé du côlon mourront deleur maladie. Seuls ceux qui présentent desmétastases hépatiques limitées en nombreet situées loin du hile pourront être soumisà une résection à visée curative et envisagerla guérison.La survie médiane (valeur de la survie endeçà de laquelle la moitié des patients sontdécédés) des patients a évolué d’une manièrespectaculaire en dix ans. Non traité, lasurvie médiane d’un patient atteint d’uncancer du côlon métastatique est de 6mois (1) . L’administration de 5-Fluoruracile(F, FU) et de leucovorin (FOL) selon desschémas différents a permis d’augmenterla survie médiane à 12-14 mois (2,3) .Deux médicaments cytotoxiques, l’irinotécan(IRI) et l’oxaliplatine (OX) combinésau FUFOL ont permis d’augmenter la survieà 16-18 mois (4,5) . La stratégie courammentutilisée consiste à administrer cesdeux combinaisons de médicaments,FUFOLIRI et FUFOLOX, séquentiellement,l’un après l’échec de l’autre. Pour les groupesde patients qui peuvent recevoir la séquence,la survie dépasse 20 mois (6,7) . Peut-onfaire mieux ?Une meilleure connaissance de la biologiemoléculaire a permis le développement dedeux médicaments touchant une cible cellulairedirectement impliquée dans le processuscancéreux. Il s’agit d’un anticorpsmonoclonal (mAB ciblant le ’VascularEndothelial Growth Factor’ (VEGF), le bévacizumab(Avastin®; Genentech, Inc, SouthSan Francisco, CA) et un mAB ciblant le’human Epidermal Growth Factor Receptor’(EGFR), le cétuximab (Erbitux®; ImcloneSystems, Inc, New York, NY). Ces deux médicamentsont été approuvés par la Food andDrug Administration (FDA) et sont disponiblesaux USA. Ils pourraient être bientôtdisponibles en Europe si leur coût ne rendSurvie médiane des patients atteints d’un cancer colo-rectal (1995-2005)Soins supportifs (Scheitauer 1993) 15FUFOL b (Poon 1995) 2FUFOL c (de Gramont 1997) 3FUFOL IRI b (Saltz 2000) 4FUFOL OX c (de Gramont 2000) 512,613,614,816,2FUFOL OX c (Goldberg 2004) 619,5FUFOL IRI + FUFOL OX c* (Tournigand 2004) 7FUFOL IRI b + AVASTIN ® (Hurwitz 2004) 821,520,3**FUFOL IRI c + FUFOL OX c29+ AVASTIN ® + ERBITUX ® 0 5 10 15 20 25 30moisb 5FU bolusc 5FU continu* Dans cette étude, les 2 combinaisons sont systématiquement administrées séquentiellement** Traitement hypothétique optimal16 JOURNAL DU RÉSEAU CANCER DE L’UNIVERSITÉ LIBRE DE BRUXELLES N°3 – SEPTEMBRE 2005ABORDET-IRIS — ERASME — WLLONIE — RESEAU CANCER

pas les négociations avec les autorités desanté difficiles.Quel est le bénéfice attendu de ces traitementsen terme de survie ? En premièreligne, l’addition du bévacizumab à un schémade FUFOLIRI résulte en une augmentationde la survie médiane de près de 5 mois(20.3 mois versus 15.6 mois; p

RECHERCHEBiology of bronchial precancerous lesionsCéline Mascaux 1, 4 , Benoît Martin 1 , Anne Pascale Meert 1 ,Francesco Feoli 2 , Vincent Ninane 1, 3 , and Jean-Paul Sculier 1Department of Oncologic Intensive Care and Thoracic Oncology 1 andDepartment of Pathology, Institut Jules Bordet 2 , Chest Department, CHU Saint-Pierre 3Research Fellow FNRS (Fonds National de la Recherche Scientifique) 4celine.mascaux@bordet.beCéline MascauxLa plupart des cancers du poumon sont diagnostiqués à un stade avancé. Les auteurstentent de mieux comprendre les mécanismes moléculaires conduisant au cancer dupoumon. Ils montrent que l’expression de la protéine p53 (un gène suppresseur de tumeur)de l’antigène Ki 67 (un marqueur de la prolifération) et l’EGFR (le récepteur du facteurde croissance épidermique) augmentent en fonction de la sévérité de la dysplasie surles biopsies des lésions prénéoplasiques détectées par photodétection.Mild dysplasiaSevere dysplasiaIn situ carcinoma (CIS)Lung cancer remains an important publichealth problem with less than 10% ofpatients being cured. Despite progress indiagnosis and treatment during the last 20years, only patients with early-stage diseaseachieve long-term survival (80% and 95%5 year survival for stages IA and radio-occultlung cancers, respectively). Unfortunatelythe large majority of cases are diagnosed atadvanced stages. The bad prognosis of lungcancer could be improved by early detectionand by new specific targeted treatments.A better knowledge of the molecular basisof bronchial carcinogenesis is necessary inorder to achieve the above objectives.At the Jules Bordet Institute, we use fluorescentbronchoscopy, a recent techniquealso called photodetection (1) , which allowsthe detection of preneoplastic lesions withhigher sensitivity than classic white lightbronchoscopy (2, 3) . This test is indicated incases of patients at high risk for lung cancer,such as heavy smokers or patients with synchronousor prior history of lung, head andneck tumours.Knowledge of the molecular events associatedwith malignant transformation oflung epithelial cells is still limited. Tumourdevelopment results from sequential and/oradditive genetic and molecular alterations,including proto-oncogenes, tumour suppressorgenes, proliferation factors, angiogenesisand apoptosis. These biological abnormalitiesare early events and are alreadypresent in preneoplastic lesions (hyperplasia,metaplasia, mild, moderate and severedysplasia and in situ carcinoma [CIS]) aswell as in the normal appearing bronchialepithelium of smokers, before the appearanceof any morphological abnormality.Using a tissue bank obtained by photodetectionoriented biopsies and immunohistochemistry,we investigated the expressionof different factors in preinvasive lung lesions.We first showed that overexpression of theprotein p53 (a tumour suppressor gene)appears at early stages and increases withthe severity of the lesions (4) . The expressionof Ki-67 (a proliferation factor) (5) and EGFR(the Epithelial Growth Factor Receptor) (6)also progressively increases from low tohigher grade lesions. A statistically significantdifference in the expression ofthese markers is observed betweenthe groups of low, moderate, severedysplasia and CIS. Another marker,COX-2, which is a potential targetfor chemoprevention, was onlyexpressed from the stage of severedysplasia and never before (7) . Theabove data suggest that severe dysplasiais a key step in lung carcinogenesis,separating preneoplasticComment: Expression of Ki-67 in bronchialpreneoplastic lesions. Ki-67 expressionis increased at the stage of severe dysplasiaand CIS as compared with milddysplasia helping us to discriminatehigh grade lesions from low grade ones.lesions into two grades (low and high).This finding offers possible practical consequencesfor clinicians. We are nowassessing the expression of different factorsrelated to angiogenesis and apoptosisin the pre-invasive lesions of the bronchialmucosa in order to better characterize theimplication of these pathways in lung carcinogenesis.“The above data suggestthat severe dysplasia is a keystep in lung carcinogenesis,separating preneoplastic lesionsinto low and high grades”We are also trying to improve our understandingof lung tumour developmentthrough molecular biology and, particularly,with microarrays. Indeed, this promisingtechnology allows us to screen the expressionof thousands of genes with one singletest. The application of microarray technologyto the study of the molecular alterationsof lung preneoplasia is thus very promisingbecause very small lesions generate scantytissue samples that allow only two or threeimmunohistochemical analyses.Microarrays should also enable us to identifythe chronology of gene expression changesduring lung carcinogenesis.In conclusion, the study of the biology ofpreneoplastic lung lesions through immunohistochemistryand molecular biology toolssuch as microarrays should improve ourunderstanding of the molecular mechanismsleading to lung cancer. This is necessaryin order for us to be able to developearly detection strategies and new preventiveand therapeutic approaches. ■Références1.Lam S, et al., J Thorac Cardiovasc Surg,1993:105(6):1035-1040.2.Vermylen P, et al., Lung Cancer, 1999: 25(3):161-168.3. Pierard P, et al., Chest, 2000:117(3):779-785.4. Martin B, et al., Oncol Rep, 2002:9(2):223-229.5. Meert AP et al., Histopathology; 2004:44(1):47-53.6. Meert AP, et al., Eur Respir J 2003: 21(4):611-615.7. Mascaux CM, et al., Eur Respir J, 2005: 26(2):198-203.18 JOURNAL DU RÉSEAU CANCER DE L’UNIVERSITÉ LIBRE DE BRUXELLES N°3 – SEPTEMBRE 2005ABORDET-IRIS — ERASME — WLLONIE — RESEAU CANCER

INFORMATION GÉNÉRALECycle for life: une belle réussite!Alain Hendlisz, Jean-Luc Van Laethem, Clinique de Gastro-entérologie,Institut Jules Bordet et Hôpital Erasmealain.hendlisz@bordet.beLe dimanche 26 juin 2005, une agitationinhabituelle et atypique régnait sur etautour du Campus Erasme.Et pour cause, près de 500 cyclistes s’étaientdonnés rendez-vous pour cette 2 e édition duCycle for Life organisée conjointement par lafirme Roche et les différents sites universitaires,au bénéfice de la recherche contre lecancer. Le projet présenté cette année parl’ULB visait à améliorer la prise en charge ducancer colo-rectal qui touche annuellementenviron 6200 nouveaux patients en Belgique.Ce projet, proposé par les 2 cliniques d’OncologieDigestive de l’Hôpital Erasme etde l’Institut Jules Bordet, va permettre dedétecter ou suivre des cellules tumoralescirculantes dans le sang des patients porteursde métastases (avant et après résectionchirurgicale et pendant la chimiothérapie)et améliorer ainsi leur approche etsuivi thérapeutique.Cette journée fut un grand succès sur tousles plans, chaque participant a contribué (5euros versés comme don au projet) à obtenirune bourse totale de 17500 euros. Ce jourlà,près de 5000 personnes auront roulépour la lutte contre le cancer autour des différentssites universitaires du pays. L’événementfut largement couvert par les différentsmédias radiotélévisés.Il est vraiment réconfortant d’avoir constatéune mobilisation aussi sympathique que généreuseassociant des membres du personneld’Erasme et Bordet, des amis, des familles,des patients, des vrais mordus du vélo,des cyclotouristes… le tout dans une ambianceamicale et bon enfant et sous unsoleil lui aussi très généreux.Les parcours de 25 et 50 km passaient pardes coins charmants et retirés du Pajottenlandet ont offert un moment de détentetrès apprécié.Grâce à la mobilisation du public et des médias,ce genre d’événement est importantpour sensibiliser la population et les pouvoirspublics à la nécessité de mieux financer laDe gauche à droite : Jean-Luc Van Laethem,Martine Piccart, Pierre Eisendrath et Alain Hendlisz.recherche contre le cancer. Sa réussite montreaussi qu’une collaboration inter-sitesautour d’un projet commun est possible eten appelle à d’autres initiatives...Nous fixons donc rendez-vous l’année prochaine,encore plus nombreux pour pédalerpour la lutte contre le cancer.Le Fonds Heuson: si chacun donne un peu, c’est la vie qui gagne!fonds.heuson@bordet.beLe professeur Jean-Claude Heuson créa en1960 un laboratoire de recherche sur lecancer du sein à l’Institut Jules Bordet. Sondécès inopiné en 1986 amena sa famille etses amis à créer une association pour soutenirfinancièrement la recherche sur le cancer dusein à l’Institut Jules Bordet.En 1993, le Fonds Jean-Claude Heuson devientune asbl dont le but est de soutenir la rechercheclinique, translationnelle et fondamentalesur le cancer du sein. La recherche fondamentalese concentre sur les récepteursd’œstrogène et les facteurs génétiques dansle cancer du sein. La recherche translationnellese focalise sur les marqueurs biologiques quipourront prédire une sensibilité spécifiqued’une tumeur à un traitement donné. Son butest de parvenir à mettre au point un traitementindividualisé au patient cancéreux.L’Unité de Recherche Translationnelle collaboreétroitement avec le laboratoire de Microarraydirigé par le Dr Sotiriou. Créé en 2001, celaboratoire est à la pointe de la recherche etde l’identification des marqueurs de l’ADN et dela définition du profil génétique des tumeurs.Chaque année, le Fonds Heuson apporteune contribution de 125.000 à 150.000 eurospour aider ces recherches. Cet appui permetnotamment l’octroi de bourses à de jeuneschercheurs cancérologues.Aussi la récolte de ces moyens financiers constitue-t-ellele souci permanent et l’action descollaborateurs bénévoles du Fonds Heuson.Ceux-ci se dévouent pour recueillir des donset pour organiser de nombreux événementsphilanthropiques, culturels et sportifs (voirphoto : course pour la lutte contre le cancerdu sein, mai 2005).Le Fonds Heuson se préoccupe également5/10/2005 à 20 heuresConférence de Paule Salomon“Faire de sa blessure une perle”Salle Dupréel, 44 avenue Jeanne1050 Bruxelles7/10/2005 à 20 heuresSoirée jazzThéâtre de la Valette, Ittre8/10/2005 à 17 heuresRécital de piano, Elzbieta DedekChapelle des Carmes,rue de la sucrerie, Brugelettede l’encadrement psychologique des patientset de leur famille par la diffusion gratuitede deux ouvrages :“La voix de la sérénité enréponse à celle des inquiétudes” de E.L.Gevenois et “Ce que vous aimeriez savoir àpropos du cancer du sein” de E.L. Gevenoiset M.J. Piccart-Gebhart.Prochaines activités15/10/2005 à 20 heuresFestival van VlaanderenSint Martinuskerk,ZaventemPour toute info :02/541 30 89JOURNAL DU RÉSEAU CANCER DE L’UNIVERSITÉ LIBRE DE BRUXELLES N°3 – SEPTEMBRE 200519ABORDET-IRIS — ERASME — WLLONIE — RESEAU CANCER

l’erlotinib (Tarceva®, inhibiteur oral de latyrosine-kinase du récepteur à EGF) à lagemcitabine (7) . Cette étude a montré ungain statistiquement significatif en surviemédiane et à 1 an en faveur de l’association(5.9 vs 6.4 mois et 17 vs 24%, respectivement).On se rend compte que le bénéficeest plus que modeste et on peut seposer la question de sa réelle significationclinique.Il est encore trop tôt pour défendre dans cecas un nouveau standard thérapeutique,mais cette étude donne certainement unsignal positif sur l’usage des thérapies cibléesdans le cancer du pancréas. Une large étudede phase III va évaluer cette combinaisonavec ou sans le bevacizumab (Avastin®) qui,par la voie de l’inhibition de l’angiogenèse,est susceptible d’améliorer la survie ducancer du pancréas.Traitement du stade localement avancéDans cette situation, on en est encore austade des hypothèses. Un traitement parchimiothérapie seule peut se justifier maispourrait être complété, après un traitementinitial, par une radiochimiothérapie, notammentchez les patients répondeurs à la chimiothérapieet en bon état général (8) .De nombreux essais sont en cours évaluantdes combinaisons entre radiothérapie +cytotoxiques + agents biologiques (ProtocoleCERTAIN, A. Demols).ConclusionsLa gemcitabine reste le traitement standardde base dans les formes avancées et pourraitêtre confirmée comme bénéfique enadjuvant. Les autres voies de recherche sontprometteuses mais rien encore ne nous permetd’utiliser l’oxaliplatine et les agents biologiquesen dehors des études cliniques. ■Contacts:J.-L. Van Laethemjvlaethe@ulb.ac.beA. Demolsademols@ulb.ac.beA. Hendliszalain.hendlisz@bordet.beRéférences1. Neoptolemos, NEJM 2004.2. Neuhaus, Proc ASCO 2005, abs 4013,www.asco.org).3. Riess, Proc ASCO 2005, abs 4009).4. Hermann, Proc ASCO 2005, abs 4010.5. Louvet, JCO 2005).6. Van Laethem and Oettle, respectively,Proc ASCO 2005.7. Proc ASCO 2005, abs 1.8. Huguet, Proc ASCO 2005.Traitement des cancers bronchiquesnon à petites cellules résécables: un nouveau standardThierry BerghmansDépartement des Soins Intensifs et Oncologie ThoraciqueInstitut Jules Bordetthierry.berghmans@bordet.beDe nouvelles avancées dans la prise en charge thérapeutiquedes cancers bronchiques non à petites cellulesrésécables (stades I-III) ont été réalisées ces dernières années.La chimiothérapie préopératoire ou en adjuvant à la chirurgiea permis d’améliorer le pronostic des patients traités. Plusieursessais multicentriques récents (1-5) ont montré l’intérêt de lachimiothérapie adjuvante à base de dérivés du platine, essentiellementdans les stades IB et II.“L’approche multidisciplinaire par chimiothérapieet chirurgie du traitement du cancerbronchique non à petites cellules résécables,du moins pour les stades IB et II, est devenueun nouveau standard thérapeutique”Une seule étude française (6) suggère un effet similairepour la chimiothérapie préopératoire. Cet effet favorablen’est pas clairement démontré dans les stades III pour lesquelsse pose la question de l’efficacité de la chirurgiedans le contexte des nouvelles approches combinées deradiothérapie et de chimiothérapie, ni dans les stades IA,par manque de données disponibles sur le sujet. Peu d’étudesont utilisé dans leurs schémas thérapeutiques desagents de seconde génération (gemcitabine, vinorelbine,taxanes) dont l’intérêt reste à déterminer. L’approche multidisciplinairepar chimiothérapie et chirurgie du traitementdu cancer bronchique non à petites cellules résécables,du moins pour les stades IB et II, est devenue un nouveaustandard thérapeutique.■Références1. Mineo TC, et al., Eur J Cardiothorac Surg., 2001:20:378-384.2. Arriagada R, et al., N Engl J Med., 2004:350:351-360.3. T.L.Winton, et al., J Clin Oncol., 2004:22.4. Strauss GM, et al., J Clin Oncol., 2004:22.5. Berghmans T, et al., Lung Cancer, 2005:49:13-23.6. Depierre A, et al., J Clin Oncol., 2002:20:247-253.JOURNAL DU RÉSEAU CANCER DE L’UNIVERSITÉ LIBRE DE BRUXELLES N°3 – SEPTEMBRE 200521ABORDET-IRIS — ERASME — WLLONIE — RESEAU CANCER

RECHERCHEGene expression profiling ofhistological grade in breast cancerchallenges the existence and clinicalrelevance of an intermediate gradeChristos Sotiriou, Micro Array Unit, Institut Jules Bordetchristos.sotiriou@bordet.beDans ce travail, Christos Sotiriou identifie 97 gènes associés à des différences entre lestumeurs histologiquement gradées 1 ou 3. Il démontre que le grade 2 histologique sedivise, d’une manière tout à fait claire, en grade génomique 1 ou 3 qui ont le même pronosticvital que les grades histologiques correspondant 1 et 3. Le grade 2 histologiquen’est pas une entité distincte. Cette découverte aidera probablement à traiter plusefficacement les patients sur base de leur grade génomique.Histological grading (HG) of breast carcinomashas long been recognized toprovide prognostic information. However,despite recommendations by the Collegeof American Pathologists for use of tumorgrade as a prognostic factor, the latest BreastTask Force serving the American Joint Committeeon Cancer (AJCC) did not include itin its staging criteria, citing inconsistenciesbetween institutions and lack of data. Forclinicians, knowledge of histological grade(HG) may significantly influence treatmentdecision-making, especially for small invasivetumors. Nevertheless, whilst grade 1 (low risk)and 3 (high risk) are clearly associated withdiametric clinical outcomes, the prognosisof tumors classified as intermediate grade(or grade 2) is less clear. Furthermore, theirproportion is the largest (40%-60%), despitethe advent of standardized methods andeven when grading has been performed ina central laboratory by a single pathologist.Our recent study explored the possible contributionof gene expression profiling to theimprovement of the subtyping of tumorsaccording to biological grade. We showedthat the expression of a panel of genes canbe used to define a “gene-expression gradeindex” (GGi). Specifically, we were able todefine a two class “genomic grade” (GG) thatimproves the association between gradeand outcome, in particular by effectivelyrecognizing tumors with very differentrisks of relapse among the HG2 population,while strongly agreeing with HG in theHG1 and HG3 populations. This improvedthe overall association between grade andsurvival significantly.Using Affymetrix U133A Genechips, wegenerated expression profiles for 193 primaryoperable invasive breast cancer patients. Asubset of 64 was used exclusively for selectinggenes significantly associated with differencesbetween the 33 tumors that hadbeen classified by the local pathologist ashistological grade 1 and the 31 as grade 3.Statistical analysis revealed a group of genesthe expression of which was very stronglyassociated with grade. We obtained 128Affymetrix probe sets corresponding to 97unique genes using a conservative selectionthreshold, so likely none was a false positive.The expression of these genes is fairlyhomogenous, as can be seen in Figure 1.The majority of these genes are overexpressedin grade 3 and in many cases theirfunction has been previously associatedwith cell cycle progression and proliferation(in the top 20 there are, for exampleUBE2C, KPNA2 TPX2, FOXM1, STK6, CCNA2,BIRC5 and MYBL2). We also applied thesame gene selection algorithm to contrastHG2 with HG1 with HG3 or the pool of HG1and HG3 tumors, respectively. We foundno evidence that the HG2 population as awhole has unique characteristics of its ownthat were independent of the describedgradient of expression existing betweenHG1 and HG3. (Fig. 1)This observation above led us to test, whetherhistological grade 2 could be replaced bylow and high grade based on gene expression.For this purpose, we used breast cancersamples derived from a pool of our ownpatients and additional published datasetstotaling over 650 tumor samples. Using theGGi, patients were classified as GG1 (lowgrade) if their GGi values were negative oras GG3 (high grade) otherwise. In figure 2,we then examined the association betweenhistological grade, genomic grade andrelapse-free survival (RFS). As expected,HG3 tumors had significantly worse RFSthan HG1 while HG2 tumors had an intermediaterisk and constituted 38% of thepopulation (fig. 2a). To examine how thisdiscordance between GG and HG wasrelated to prognosis, we looked in detail athow GG splits each of the histological categories.The most striking result was thatGG split HG2 into two groups with expressionpatterns similar to either HG1 or HG3tumors, called HG2/GG1 and HG2/ GG3respectively, and for which the RFS were alsosimilar to those of HG1 and HG3 respectively(fig. 2b). This lends support to theremarkable possibility of a two-categorygrading system in which all tumors areclassified as either low or high grade, butwithout any “contamination” of the risklevels of the traditional HG1 and HG3classes (fig. 2).“We found no evidence thatthe HG2 population as a wholehas unique characteristics ofits own that were independentof the described gradient ofexpression existing betweenHG1 and HG3”In summary, our study has investigatedgene expression profiles and their associationwith HG. The two category gradingsystem proposed in this study may haveimportant clinical applications in the futurefor the prognostic assessment of breastcancer.■RéférencesSotiriou et al., Proc Am Soc Clin Oncol,Vol. 23:5s, 2005, abstract 506, paper submittedfor publication.22 JOURNAL DU RÉSEAU CANCER DE L’UNIVERSITÉ LIBRE DE BRUXELLES N°3 – SEPTEMBRE 2005ABORDET-IRIS — ERASME — WLLONIE — RESEAU CANCER

Grade 1 Grade 2 Grade 3GG1GG310.50-0.5-1Figure 1: Heatmap showing the pattern ofgene expression. The horizontal axis correspondsto the tumors sorted first by HG andthen by GGi as the secondary criterion. Thevertical axis corresponds to the genes. TheGGi value of each tumor and the relapse freesurvival are indicated underneath (grey: censored,red: relapsed). There are two distinctgroups of genes are found: those that arehighly expressed in HG1 (16 probe sets) and,reciprocally, those highly expressed in HG3(112 probe sets). High expression is in red, lowin green. The GGi values for HG2 tumorscover the range of values for HG1 and HG3,and those with high GGi tend to relapseearlier (red dots).0210-1-2GGI• relapse• censored051015follow-up(year)fig. 2 a)fig. 2 b)1001008080release free survival (%)6040200HG3 vs HG1:HR = 3.48 [CI 2.26 – 5.36]p < 0.0001 (logrank)5-year survival: 53% {CI 46-60%} 89 {CI 84-95%}release free survival (%)6040200HG3 vs HG1:HR = 3.49 [CI 2.14 – 5.69]p < 0.0001 (logrank)5-year survival: 55% {CI 45-60%} 66 {CI 80-93%}0 2.5 5 7.5 10 12.5 15 17.50 2.5 5 7.5 10 12.5 15 17.5number at riskHG1 135 123 107 59 22 8 4HG2 217 175 137 80 41 16 6 1HG3 220 137 100 66 36 20 6 2total 572 435 344 205 99 44 16 3number at riskGG1 125 109 92 55 29 13 5 1GG3 92 66 45 25 12 3 1total 217 175 137 80 41 16 6 1Figure 2: Kaplan-Meier analysis of relapse free survival for data pooled from severalvalidation series, grade and survival information was available for 572 tumors.Panel a): survival curves by histological grade group (HG1, HG2 and HG3) with statisticalanalysis of the differences between HG1 and HG3 and a table with thenumber of surviving patients at 2.5 years intervals. Figure 2b shows the 217 HG2cases (38%) split into low and high risk subsets by GG. The HG2/GG1 and HG2/GG3survival curves look remarkably similar to the HG1 and HG3 curves in Fig. 2a.JOURNAL DU RÉSEAU CANCER DE L’UNIVERSITÉ LIBRE DE BRUXELLES N°3 – SEPTEMBRE 200523ABORDET-IRIS — ERASME — WLLONIE — RESEAU CANCER

INFORMATION SCIENTIFIQUECancers familiaux et cancers héréditaires:indication des analyses d’ADNet place de la consultation de génétique(hérédo-oncologie)Marc Abramowicz, Génétique, Hôpital Erasme et Institut Jules Bordetmarcabra@ulb.ac.beSi un patient présente un cancer héréditaire, comme la polypose adénomateuse parexemple, il y a 50% de risques que les enfants portent la même mutation. Le test génétiqueprésymptomatique peut être pratiqué chez chacun d’eux à condition que la mutationfamiliale soit préalablement identifiée chez le sujet malade. Marc Abramovitz nous expliquecomment approcher ces situations.Les analyses d’ADN permettent de déterminer,chez des sujets asymptomatiques,le risque de développer au cours de sa viecertains cancers. De tels tests génétiquesprésymptomatiques, i.e. avant l’apparitiondes symptômes, ne se pratiquent pas(encore) d’emblée dans le cadre d’un dépistagegénéral. Il faut au préalable évaluer,sur base clinique, la probabilité d’une formehéréditaire de cancer en se basant sur l’histoirefamiliale étendue et la nature des tumeurschez les malades de la famille duconsultant et identifier la mutation responsablechez un apparenté malade.Voici quelques données générales relativesaux prédispositions génétiques aux cancers.Il faut distinguer les cancers familiauxdes cancers héréditaires. Ces derniers sontune minorité. On estime que 5-10% descancers du sein, comme 5-10% des cancerscolo-rectaux et probablement une fractionsimilaire de n’importe quel type de cancer,résultent d’une prédisposition héréditaire,monogénique, c’est-à-dire causée par la mutationd’un seul gène. L’hérédité de cetteprédisposition sera donc simple, typiquementdominante autosomique.Les exemples classiques du rétinoblastomeou de la polypose adénomateuse illustrentbien ce concept. Un sujet porteur d’unemutation responsable de polypose adénomateuse(mutation héréditaire du gèneAPC) présentera un risque de cancer colorectal>99%, avec un âge médian de débutdes symptômes d’environ 40 ans. Les enfantsd’un tel patient auront chacun 50% de risquede porter la même mutation. Le testgénétique présymptomatique peut êtrepratiqué chez chacun d’eux à condition quela mutation familiale soit préalablementidentifiée chez le sujet malade. La moitiédes apparentés non porteurs de la mutationpourront ainsi éviter des colonoscopiesde surveillance itératives. L’autre moitiépourra bénéficier d’une chirurgie prophylactique.Sans que des études aient étémenées sur ce sujet dans notre population,il semble que des sujets dont le risque esta priori de 50% pourraient être réticents àse soumettre à une surveillance colonoscopique,alors qu’ils l’accepteraient pleinements’ils se savaient à risque >99% decancer colo-rectal précoce.“Il faut au préalable évaluer,sur base clinique, la probabilitéd’une forme héréditaire decancer en se basant sur l’histoirefamiliale étendue et la naturedes tumeurs chez les maladesde la famille”La polypose colique héréditaire (présencede plus de 100 polypes adénomateux synchrones)est assez facile à reconnaître etl’immense majorité des cas résulte de lamutation d’un même gène, APC (AdenomatousPolyposis Coli). Cependant, chaquefamille portera une mutation différente dece gène et la mise en évidence de cette mutationdemande une étude systématiquedu gène, qui est longue et coûteuse. Unefraction encore importante des mutations(20-30%) échappe aux techniques d’analysede l’ADN : ceci explique pourquoi la mutationfamiliale doit d’abord être recherchéeet identifiée chez le malade, avant de pouvoirproposer un conseil génétique avec testgénétique présymptomatique à ses enfantset neveux, sous peine de résultats faussementnégatifs.Toujours dans l’exemple du cancer colo-rectal,la polypose n’en représente que 1% descas. La forme dite non-polyposique de cancercolo-rectal héréditaire, HNPCC (HereditaryNon-Polyposis Colorectal Cancer), en représente5-10%.La difficulté sera de reconnaîtrede tels cas. En effet, l’anatomie du côlonet l’histologie des tumeurs y sont banales.Contrairement à la polypose qui est presquetoujours causée par le même gène APC, troisgènes différents peuvent causer l’HNPCC.De plus, la pénétrance en est incomplète,c’est-à-dire qu’une fraction des sujets porteursde la mutation ne développera pas lecancer, ce qui peut masquer l’histoire familiale.Certains porteurs de la mutationfamiliale développeront au contraire descancers d’autres sites (endomètre, ovaire,bassinet rénal, cerveau)…Vu le coût et la durée des analyses génétiques,qui sont encore alourdis ici par lefait que n’importe lequel des 3 gènes peutcauser cette prédisposition (donc trois analysesgénétiques indépendantes à pratiquer),il est impossible de proposer l’analysed’emblée à tout nouveau cas de cancercolo-rectal.En pratique, deux types de critères, cliniqueset biochimiques, peuvent guider l’indicationde l’analyse génétique. Les critèrescliniques, dits d’Amsterdam, évaluent laprobabilité d’une forme héréditaire dans lafamille : au moins trois apparentés atteints,sur au moins deux générations, dont au24 JOURNAL DU RÉSEAU CANCER DE L’UNIVERSITÉ LIBRE DE BRUXELLES N°3 – SEPTEMBRE 2005ABORDET-IRIS — ERASME — WLLONIE — RESEAU CANCER

moins 1 âgé de moins de 50 ans au momentdu diagnostic de cancer invasif. D’autrescritères cliniques ont étés proposés. Unefois ces critères présents, il sera justifié depratiquer une prise de sang pour recherchede la mutation chez un sujet atteintde la famille considérée.Le critère biochimique se recherche dansla tumeur elle-même. Il se caractérise parun type particulier d’instabilité globale dugénome qui représente la voie de tumorigenèsetypique des tumeurs résultant dela prédisposition HNPCC : l’instabilité desmicrosatellites*. Cette analyse consiste àextraire l’ADN de la tumeur (prélèvementfrais !) et à le comparer à l’ADN leucocytairedu patient. Une approche immunohistochimiqueest également disponiblemais est un peu moins sensible.De nombreux autres types de prédispositionshéréditaires, monogéniques, du cancersont reconnaissables : cancer héréditairedu sein et de l’ovaire (Breast CancerGene; BRCA), syndrome de néoplasieshéréditaires multiples (Multiple EndocrineNeoplasia; MEN), syndromes de Li-Fraumeni,de Cowden, de Peutz-Jeghers, …En pratique, la consultation d’hérédo-oncologiepermettra de poser ou confirmerle diagnostic de tels syndromes héréditaireset de lancer l’analyse d’ADN adéquatechez les malades.Dans un second temps, la même unitéd’hérédo-oncologie pratiquera le conseilgénétique chez les apparentés asymptomatiquesà risque, selon la procédure résuméedans l’encadré ci-dessous.De nombreux cas de cancers sont familiaux(plus d’un cas dans une même famille) sansêtre héréditaires. Ils résultent d’une prédispositiongénétique réelle mais plus discrète,complexe et multigénique. Dans de tels cas,les risques pour la descendance des maladessont moindres que dans les formes véritablementhéréditaires et seront abordés defaçon empirique car les causes multigéniquesne sont pas encore accessibles auxanalyses génétiques de routine.La consultation de génétique (hérédooncologie)pourra bien entendu aider à distinguerces formes familiales des formeshéréditaires.■Patient asymptomatique avec antécédents familiaux de cancers :étapes de l’approche génétique1. Évaluer la probabilité de cancer héréditaire (histoire familiale, histologie des tumeurs, …) en consultation degénétique – hérédo-oncologie2. Si le cancer parait héréditaire : recherche de la mutation causale chez un apparenté malade, si possibleaprès conseil génétique chez ce dernier.3. Quand une mutation est identifiée : revoir le consultant asymptomatique en consultation de génétique.Proposer un test génétique. Confirmer sa demande et recueillir son consentement éclairé. Prélèvementsanguin (double). Suivi psychologique adéquat.4. Revoir le patient en consultation de génétique pour l’annonce du résultat. Suivi psychologique. Si la mutationest présente, référer le patient aux consultations adéquates pour mettre en place une stratégie desurveillance du cancer.Glossaire*Instabilité microsatelliteEnviron 15% des cancers colo-rectauxprésentent une instabilité des séquencesmicrosatellites. Ce phénotype MSI(autrefois appelé RER pour ReplicationERror) est caractérisé par des altérationsde longueur des répétitions nucléotidiques,altérations acquises et touchantl’ensemble du génome. Il est dûà un défaut du système de détectionet de réparation des mésappariements(système MMR pour MisMatch Repair)qui corrige les erreurs survenues lorsde la replication de l’ADN.Ce phénotype MSI est observé dansles syndromes HNPCC (Hereditary NonPolyposis Colon Cancer) mais égalementdans les cancers colo-rectauxsporadiques.JOURNAL DU RÉSEAU CANCER DE L’UNIVERSITÉ LIBRE DE BRUXELLES N°3 – SEPTEMBRE 200525ABORDET-IRIS — ERASME — WLLONIE — RESEAU CANCER

ASCO 2005HIGHLIGHTS OF THE 2005 ASCO ANNUAL MEETINGGilberto de Castro Jr., Ahmad Awada,Clinique d’Oncologie Médicale, Institut Jules BordetAmong the more than 9500 abstracts published in the Proceedings of the 2005Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, we present those whorepresent a new standard of care of solid tumors. The first author and the number ofeach abstract are mentioned. The reader is invited to consult the original abstractspublished in J Clin Oncol 23 (16S).Breast CancerLeach (520): Magnetic resonance imaging (MRI)was found to be more sensitive than conventionalmammography in breast cancer (BC) detectionin high-risk patients (pts) and specifically in thesubgroup of BRCA1 carriers, suggesting that MRImust be added to the screening of BC in thisgroup of pts.Baxter (516):The rate of invasive ipsilateral BC at8 years in 10,034 women diagnosed with ductalcarcinoma in situ (DCIS) submitted to lumpectomyonly was 6.2% versus (vs.) 2.7% in thosetreated also by radiation therapy (RT, HR 0.43),supporting the routine use of RT after lumpectomyfor DCIS.Paik (510): Using the 21-gene recurrence score(RS) assay Oncotype DX, it was showed that thebenefit of adjuvant treatment with tamoxifenin terms of better 10-year distant-recurrencefree survival in the study NSABP B-14 was confinedto the pts with low (RS

Genitourinary cancerEscudier (4510): BAY 43-9006 is an oral inhibitor ofRaf-kinase and also has important antiangiogenicactivity, inhibiting VEGFR-2, PDGFR, Flt-3 andc-kit receptors. 769 pts with renal cell carcinoma(MSKCC low or intermediate risk groups) with oneprevious treatment were enrolled in a phase IIIrandomized, placebo-controlled trial evaluatingBAY 43-9006 400 mg twice a day, continuously.Median PFS was 24 weeks for BAY vs. 12 weeks forplacebo (p

INFORMATION GÉNÉRALEDes vacances pour les jeunes patients:l’expérience de la Fondation contre le CancerDidier Vander Steichel, Directeur ScientifiqueDVSACC@cancer.beLes cancers sont heureusement relativementrares chez l’enfant. Globalement,les chances de guérison sontmeilleures que chez l’adulte mais au prixde traitements souvent longs et intenses.Pendant cette période, les petits maladessont particulièrement fragiles et nécessitentune surveillance médicale et psychologiquerigoureuse. D’où l’idée d’organiserpour eux un camp de vacancesannuel, avec toute l’infrastructure requisepour leur permettre de quitter l’hôpitalen toute sécurité…Depuis 1989, la Fondation contre le Canceroffre chaque année, gratuitement,une semaine de joie au grand air à cesenfants. En 2005, le camp s’est dérouléà Spa, du 25 juin au 1 er juillet.Une étroite collaborationavec les centres de traitement :Héberger une cinquantaine d’enfants encours de traitement, âgés de 4 à 18 ans,cela ne s’improvise pas ! Il faut s’assurerqu’ils sont médicalement aptes à participerau camp, faire en sorte que leurstraitements puissent se poursuivre sansperturber leur séjour, tenir compte desparticularités de chaque petit pensionnaire(régime, types d’activitésautorisées…).Une étroite collaboration avecles centres de traitement (Citadelle,HUDE, Montegnée et Verviers)rend possible le respect detoutes ces conditions. D’ailleurs,médecins et infirmières en provenancede ces centres de traitementparticipent bénévolementaux camps. C’est pour eux l’occasionde vivre des moments heureuxavec les petits patients, ils leurs donnentdes souvenirs qui leur seront bien utilesune fois rentrés à l’hôpital.La confiance des parents :Laisser partir pendant une semaine unenfant malade suppose, pour les parents,une totale confiance dans l’organisationdu camp. Cette confiance est fondée surla présence constante des soignantsauxquels ils confient le traitement deleur enfant.Pour les parents, un camp c’est aussi l’occasionde se retrouver, de “souffler” pendantquelques jours, ou de s’occuper unpeu plus des frères et sœurs qui,eux aussi,en ont parfois bien besoin.Des enfants comme les autres :Équitation, bricolage, sports, excursions,spectacles, soirées, surprises, fous rires…Pour les enfants, un camp est avant toutl’occasion de reprendre goût à la vie, derefaire le plein d’énergie, bref, de redevenirdes enfants comme tous les autres.À les voir, on ne croirait jamais avoirà faire à des malades. Pourtant, d’annéeen année, le camp accueille des enfantsde plus en plus gravement atteints.L’objectif est donc pleinement atteint etce succès s’explique par une organisationrigoureuse, la présence vigilante dessoignants,l’attention des nombreux bénévoleset le dévouement du personneldes centres qui nous hébergent.LES NOUVELLES DU RÉSEAU CANCER• Retrouvez le journal sur le net :www.jcancerulb.be• Des séminaires de haut niveau “Meetthe Oncology Expert” sont prévus àl’institut Jules Bordet, à partir d’octobre2005. L’objectif est de réunir, les premiersvendredis de chaque mois (entre8 et 9 heures), un grand nombre demédecins et chercheurs du réseaucancer de l’ULB autour d’un cancérologuede renommée internationale(clinicien ou chercheur).Voir programmeen page 17.• Nomination du Dr Christos Sotiriou(institut Jules Bordet) comme chercheurqualifié depuis le 1 er octobre 2005.• Le Dr Martine Piccart (Chef de servicede Médecine, Institut Jules Bordet) etson équipe ont été récompensés pourleurs travaux de recherche en cancérologiepar l’Institut de la RecherchePharmaceutique de la CompagnieBristol-Myers Squibb. Ils bénéficierontdu grant “Freedom to Discover” pourune durée de 5 ans.• Le Dr Martine Piccart recevra également,le 1 er décembre prochain, à TelAviv, un Grant de la Jaqueline SeroussiMemorial Foundation for CancerResearch, pour ses avancées en rechercheclinique et translationnelle sur lecancer du sein.Faites-nous part des nouvelles quitémoignent de la vie de notre réseau(nominations, grants, thèses,publications, etc.) àjcancer.ulb@bordet.be28ABORDET-IRIS — ERASME — WLLONIE — RESEAU CANCERJOURNAL DU RÉSEAU CANCER DE L’UNIVERSITÉ LIBRE DE BRUXELLES N°3 – SEPTEMBRE 2005

P.P. 10.000IU 107,45a AhfP.P. 10.000IU 106,26a AhfP.P. 40.000IU 382,10a AhfP.P. 40.000IU 380,33a AhfWhen time mattersRÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT • NOM DU MÉDICAMENT: EPREX, 1.000 UI/0,5 ml, solution injectable enseringues préremplies EPREX, 2.000 UI/0,5 ml, solution injectable en seringues préremplies EPREX, 3.000 UI/0,3 ml,solution injectable en seringues préremplies EPREX, 4.000 UI/0,4 ml, solution injectable en seringues préremplies EPREX,5.000 UI/0,5 ml, solution injectable en seringues préremplies EPREX, 6.000 UI/0,6 ml, solution injectable en seringues prérempliesEPREX, 8.000 UI/0,8 ml, solution injectable en seringues préremplies EPREX, 10.000 UI/1,0 ml, solution injectable en seringues préremplies• COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE: Époétine alfa : 2.000, 4.000 ou 10.000 UI (16,8 ; 33,6 ou 84 microgrammes) par ml Chaque seringue préremplieEPREX de 1.000 UI/0,5 ml contient 1.000 UI ou 8,4 microgrammes d'époétine alfa Chaque seringue préremplie EPREX de 2.000 UI/0,5 ml contient 2.000 UIou 16,8 microgrammes d'époétine alfa Chaque seringue préremplie EPREX de 3.000 UI/0,3 ml contient 3.000 UI ou 25,2 microgrammes d'époétine alfa Chaque seringue préremplieEPREX de 4.000 UI/0,4 ml contient 4.000 UI ou 33,6 microgrammes d'époétine alfa Chaque seringue préremplie EPREX de 5.000 UI/0,5 ml contient 5.000 UI ou 42 microgrammesd'époétine alfa Chaque seringue préremplie EPREX de 6.000 UI/0,6 ml contient 6.000 UI ou 50,4 microgrammes d'époétine alfa Chaque seringue préremplie EPREXde 8.000 UI/0,8 ml contient 8.000 UI ou 67,2 microgrammes d'époétine alfa Chaque seringue préremplie EPREX de 10.000 UI/1,0 ml contient 10.000 UI ou 84 microgrammesd'époétine alfa Liste des excipients : Dihydrogénophosphate de sodium dihydraté Hydrogénophosphate de sodium dihydraté Chlorure de sodium Polysorbate 80Glycine Eau pour injections • FORME PHARMACEUTIQUE: Solution injectable en seringues préremplies Solution injectable Solution limpide, incolore • Indications Thérapeutiques: -Traitement de l'anémie consécutive à une insuffisance rénale chronique chez les patients pédiatriques et adultes hémodialysés et les patients adultes traités par dialysepéritonéale. - Traitement de l'anémie sévère d'origine rénale accompagnée de symptômes cliniques chez les patients adultes insuffisants rénaux non encore traités par dialyse.- Traitement de l'anémie et réduction des besoins transfusionnels chez les patients adultes recevant de la chimiothérapie pour une tumeur solide, un lymphome malin ou unmyélome multiple, et présentant un risque de transfusion selon l'évaluation de leur état général (p.ex. situation cardio-vasculaire ou anémie préexistante au début de la chimiothérapie).- EPREX peut être utilisé pour augmenter le rendement du don de sang autologue chez des malades participant à un programme de transfusions autologues différées.L'utilisation dans cette indication doit tenir compte du risque signalé d'accidents thrombo emboliques. Le traitement doit seulement être administré aux malades présentantune anémie modérée (Hb 10-13g/dl soit 6,2-8,1 mmol/l et sans carence martiale) si on ne dispose pas de méthodes d'épargne du sang ou si celles-ci sont insuffisanteslorsqu'une intervention chirurgicale majeure programmée nécessite de grandes quantités de sang (4 unités de sang ou plus chez les femmes et 5 unités de sang ou plus chezles hommes). - EPREX peut être utilisé pour réduire l'exposition aux transfusions de sang homologue chez des patients adultes, sans carence martiale, devant subir une interventionchirurgicale orthopédique majeure programmée, ayant un risque présumé important de complications transfusionnelles. L'utilisation devra être réservée aux patientsayant une anémie modérée (par exemple Hb 10-13 g/dl) qui n'ont pas accès à un programme de prélèvement autologue différé et chez qui l'on s'attend à des pertes de sangmodérées (900 à 1800 ml). Les bonnes pratiques de gestion du sang (Good Blood Management Practices) doivent toujours être appliquées dans le cadre d'interventionschirurgicales programmées. • Posologie et mode d'administration: Mode d'administration: Comme c'est le cas pour tous les médicaments administrés par voie parentérale, ilconvient d'inspecter visuellement la solution injectable avant l'administration pour vérifier qu'il n'y a ni particules en suspension ni changement de coloration. a) injection intraveineuse: cette injection doit être administrée pendant au moins 1 à 5 minutes, en fonction de la dose totale. Chez les patients en hémodialyse, une injection bolus peut êtrepratiquée pendant la session de dialyse par un port veineux approprié dans la ligne de dialyse. L'injection peut aussi se faire après la dialyse dans l'aiguille à fistule, et sera alorssuivie de l'injection de 10 ml de solution salée isotonique pour rincer la ligne de dialyse et assurer le passage correct du produit dans la circulation. Une injection plus lente estpréférable chez les patients qui réagissent au traitement par des symptômes pseudo grippaux. Ne pas administrer en perfusion intraveineuse ou combiné à d'autres médicaments.b) injection par voie sous cutanée : on ne doit généralement pas excéder un volume maximal de 1 ml par site d'injection. En cas de volume plus important, utiliser plus d'unsite d'injection. Les injections se font au niveau des membres ou de la paroi abdominale antérieure. Patients présentant une insuffisance rénale chronique: Chez les patientsatteints d'insuffisance rénale chronique, EPREX doit être administré exclusivement par voie intraveineuse (voir rubrique 4.3 et 4.4 - Érythroblastopénie) Le taux d'hémoglobine cible sesitue entre 10 et 12 g/dl (6,2 - 7,5 mmol/l), sauf pour les enfants, chez qui le taux d'hémoglobine doit être compris entre 9,5 et 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). Chez les patients insuffisantsrénaux chroniques et présentant des signes cliniques d'ischémie myocardique ou d'insuffisance cardiaque, le taux d'hémoglobine durant la phase d'entretien ne doitpas dépasser la limite supérieure des intervalles cibles. Le statut martial devra être évalué avant et pendant le traitement et une supplémentation en fer doit être administrée encas de besoin. Par ailleurs, avant de commencer le traitement par l'époétine alfa, il faut exclure d'autres causes d'anémies, telles qu'un déficit en vitamine B12 ou en folate.L'absence de réponse au traitement par l'époétine alfa doit faire rechercher la cause. Des causes possibles sont : carences en fer, folate ou vitamine B12 ; intoxication parl'aluminium ; infections supplémentaires ; états inflammatoires ou traumatiques ; saignements occultes ; hémolyse et fibrose médullaire, quelle qu'en soit l'étiologie. Patientsadultes en hémodialyse : - Phase correctrice: 50 UI/kg 3 fois par semaine, par voie intraveineuse. Si un ajustement des doses est nécessaire, il est recommandé de procéderpar paliers d'au moins 4 semaines. A chaque palier, l'augmentation ou la diminution de dose préconisée est de 25 UI/kg 3 fois par semaine. - Phase d'entretien: Adaptationde la dose pour maintenir le taux d'hémoglobine au niveau désiré, c'est-à-dire entre 10 et 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). La dose totale recommandée par semaine est compriseentre 75 et 300 UI/kg. Les données cliniques disponibles indiquent que les patients dont le taux d'hémoglobine de départ est très bas (inférieur à 6 g/dl ou 3,75 mmol/l) peuventavoir besoin de doses d'entretien plus importantes que ceux dont l'anémie initiale est moins sévère (taux d'Hb supérieur à 8 g/dl ou 5 mmol/l). Enfants en hémodialyse: Chezles enfants en hémodialyse, EPREX doit être administré exclusivement par voie intraveineuse (voir rubrique 4.3 et 4.4 - Érythroblastopénie). Le traitement est divisé en deuxphases : - Phase correctrice: 50 UI/kg 3 fois par semaine par voie intraveineuse. Si un ajustement de dose est nécessaire, il est recommandé de procéder par paliers de 25 UI/kg3 fois par semaine en respectant un intervalle d'au moins 4 semaines entre chaque ajustement, jusqu'à l'obtention du résultat visé. - Phase d'entretien: Adaptation de la dosepour maintenir le taux d'hémoglobine au niveau désiré, c'est-à-dire entre 9,5 et 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). Chez les enfants de moins de 30 kg, il faut généralement administrerune dose d'entretien plus élevée que chez les enfants de plus de 30 kg ou chez les adultes. Les doses d'entretien suivantes ont été utilisées dans les essais cliniques, après6 mois de traitement.Dose (UI/kg/3 fois par semaine)Poids (kg) Dose d'entretien moyenne Dose d'entretien habituelle< 10 100 75-15010-30 75 60-150> 30 33 30-100Les données cliniques disponibles indiquent que les patients dont le taux d'hémoglobine initial est très bas (inférieur à 6,8 g/dl ou 4,25 mmol/l) ont besoin de doses d'entretienplus importantes que ceux dont le taux d'hémoglobine initial est plus élevé (supérieure à 6,8 g/dl ou 4,25 mmol/l). Patients adultes insuffisants rénaux non encore traités pardialyse: EPREX doit être administré exclusivement par voie intraveineuse (voir rubrique 4.3 et 4.4 - Érythroblastopénie). Le traitement est divisé en deux phases : - Phasecorrectrice: La posologie initiale est de 50 UI/kg 3 fois par semaine, suivie si nécessaire d'une augmentation de dose de 25 UI/kg (3 fois par semaine) jusqu'à l'obtention durésultat visé (les adaptations doivent avec des intervalles d'au moins 4 semaines). - Phase d'entretien: Adaptation de la dose pour maintenir le taux d'hémoglobine entre 10 et12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) (dose d'entretien entre 17 et 33 UI/kg 3 fois par semaine). La posologie maximale ne peut pas excéder 200 UI/kg 3 fois par semaine. Patients adultesen dialyse péritonéale : EPREX doit être administré exclusivement par voie intraveineuse (voir rubrique 4.3 et 4.4 - Érythroblastopénie). Le traitement est divisé en deux phases.- Phase correctrice: La posologie initiale est de 50 UI/kg 2 fois par semaine. - Phase d'entretien: Adaptation de la dose pour maintenir le taux d'hémoglobine au niveau désiré,c'est-à-dire entre 10 12 g/dl (6,2 7,5 mmol/l) (dose d'entretien entre 25 et 50 UI/kg 2 fois par semaine, à répartir en 2 injections identiques). Patients cancéreux adultes recevantde la chimiothérapie: L'administration doit se faire par voie sous-cutanée. L'époétine alfa doit être administrée chez les patients présentant une anémie (par exemple Hb 10,5 g/dl[6,5 mmol/l]). La valeur cible du taux d'hémoglobine est d'environ 12 g/dl (7,5 mmol/l). Le traitement par l'époétine alfa doit être poursuivi jusqu'à un mois après la fin de lachimiothérapie. La dose initiale est de 150 UI/kg par voie sous-cutanée 3 fois par semaine. Une autre possibilité consiste à administrer EPREX à raison d'une dose initiale de450 UI/kg par voie sous-cutanée, une fois par semaine. Si après 4 semaines de traitement, le taux d'hémoglobine a augmenté d'au moins 1 g/dl (0,62 mmol/l), ou si le nombrede réticulocytes a augmenté d'au moins 40.000 cellules/µl par rapport aux valeurs initiales, la dose doit être maintenue à 150 UI/kg trois fois par semaine ou 450 UI/kg, unefois par semaine. Si l'augmentation de l'hémoglobine est inférieure à 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) et si le nombre de réticulocytes a augmenté de moins de 40.000 cellules/µl par rapportaux valeurs initiales, il faut augmenter la dose à 300 UI/kg trois fois par semaine. Si après 4 semaines supplémentaires de traitement à 300 UI/kg trois fois par semaine,l'hémoglobine a augmenté d'au moins 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) ou si le nombre de réticulocytes a augmenté d'au moins40.000 cellules/µl, la dose de 300 UI/kg trois fois par semaine doit être maintenue. Si le taux d'hémoglobine a augmentéde moins de 1 g/dl (moins de 0,62 mmol/l) et si le nombre de réticulocytes a augmenté de moins de 40.000 cellules/µl par rapportaux valeurs initiales, une réponse au traitement est improbable et celui-ci doit être arrêté. Ajustement de la dose: On doit éviter uneaugmentation de l'hémoglobine de plus de 2 g/dl (1,25 mmol/l) par mois ou un taux d'hémoglobine supérieur à 13 g/dl (> 8,1 mmol/l). Si le tauxd'hémoglobine augmente de plus de 2 g/dl (1,25 mmol/l) par mois ou s'il approche 12g/dl (7,4 mmol/l), il faut réduire la dose d'époétine alfa d'environ25 - 50 % selon la vitesse d'augmentation du taux d'hémoglobine. Si le taux d'hémoglobine dépasse 13 g/dl (8,1 mmol/l), il convient d'interrompre le traitement jusqu'àce que le taux s'abaisse à 12 g/dl (7,4 mmol/l), après quoi le traitement par l'époétine alfa doit être réinstauré à une dose de 25 % inférieure à la dose précédente. Patientsadultes participant à un programme de prélèvement autologue différé en vue d'une intervention chirurgicale: L'administration doit avoir lieu par voie intraveineuse. Pendant leprogramme de prélèvement autologue, l'époétine alfa doit être administrée après la fin du prélèvement de sang. La posologie d'époétine alfa chez les patients ayant une anémiemodérée (hématocrite entre 33 et 39 %) et qui doivent donner au moins 4 unités de sang, est de 600 UI/kg 2 fois par semaine pendant 3 semaines avant l'intervention.En utilisant cette posologie, il a été possible d'obtenir au moins 4 unités de sang chez 81 % des patients traités par l'époétine alfa, par comparaison à 37 % des patients dugroupe placebo. Le traitement par époétine alfa a réduit les risques d'exposition à du sang homologue de 50 % par comparaison aux patients ne recevant pas d'époétine alfa.Tous les patients traités par l'époétine alfa doivent recevoir une supplémentation en fer appropriée (par exemple 200 mg par jour de fer élément per os) pendant le traitement. Lasupplémentation en fer devra commencer le plus tôt possible, voire même plusieurs semaines avant le début du prélèvement autologue, afin d'atteindre des réserves en ferimportantes avant de commencer le traitement par l'époétine alfa. Patients adultes chez qui une intervention chirurgicale orthopédique majeure est programmée: L'administrationdoit se faire par voie sous-cutanée. La dose recommandée est de 600 UI d'époétine alfa par kg par semaine pendant les 3 semaines (jour -21, -14 et -7) précédant l'interventionchirurgicale et le jour de l'intervention. Dans le cas où la période de préparation préopératoire doit être écourtée à moins de 3 semaines pour des raisons médicales, l'époétinealfa doit être administrée à la dose de 300 UI/kg tous les jours, pendant 10 jours consécutifs avant l'intervention, le jour de l'intervention et pendant les 4 jours suivant l'intervention.Si un examen sanguin pendant la période préopératoire révèle que le taux d'hémoglobine est de 15 g/dl ou plus, l'administration d'époétine alfa doit être arrêtée etaucune dose supplémentaire ne peut plus être administrée. Il faut s'assurer que les patients n'ont pas de déficience en fer à l'instauration du traitement. Tous les patients traitéspar l'époétine alfa doivent recevoir une supplémentation en fer suffisante (par exemple 200 mg/jour de fer élément per os) pendant le traitement. Si possible, la supplémentationen fer devra être commencée avant le traitement par l'époétine alfa, pour constituer des réserves en fer suffisantes. • Contre indications: La voie d'administration sous-cutanéeest exclusivement contre-indiquée chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique (voir rubrique 4.4 - Érythroblastopénie et rubrique 4.8). Les patients qui développentune érythroblastopénie après un traitement par une érythropoïétine ne peuvent plus être traités par l'époétine alfa ni par une autre érythropoïétine (voir rubrique 4.4 - Érythroblastopénie).Hypertension non maîtrisée. Toutes les contre-indications associées à un programme de prélèvement autologue différé doivent être respectées chez les patientsqui reçoivent de l'époétine alfa au cours d'un tel programme. Hypersensibilité au principe actif ou à un des excipients. L'utilisation d'époétine alfa chez les patients devant subirune intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée et qui n'ont pas participé à un programme de prélèvement autologue différé, est contre indiquée chez les sujetsprésentant une atteinte grave des artères coronaires, des artères périphériques, de la carotide ou des vaisseaux sanguins du cerveau. Le traitement est également contre-indiquéchez les patients ayant des antécédents récents d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral. Patients qui - quelle qu'en soit la raison - ne peuvent pas recevoirune prophylaxie antithrombotique appropriée. • Effets indésirables • Généralités: Une éruption cutanée aspécifique a été décrite lors de l'utilisation d'époétine alfa. Des symptômesgrippaux tels que céphalées, douleurs articulaires, sensation de faiblesse, vertige et fatigue peuvent survenir, en particulier en début de traitement. Très rarement, des cas dethrombocytose ont été observés (voir aussi rubrique 4.4. "Mises en garde et précautions particulières d'emploi"). Des affections vasculaires thrombotiques telles que : ischémiemyocardique, infarctus du myocarde, accidents vasculaires cérébraux (hémorragie cérébrale et infarctus cérébral), accidents ischémiques transitoires, thromboses veineusesprofondes, thrombose artérielle, embolie pulmonaire, anévrysme, thrombose rétinienne et coagulation dans un rein artificiel, ont été mentionnées chez des patients traités pardes médicaments contenant de l'érythropoïétine, parmi lesquels EPREX. Dans de rares cas, des réactions d'hypersensibilité, parmi lesquelles des mentions isolées d'œdèmede Quincke et de réactions anaphylactiques, ont été mentionnées avec l'époétine alfa. • Patients adultes et pédiatriques en hémodialyse, patients adultes traités par dialysepéritonéale et patients adultes insuffisants rénaux non encore dialysés L'effet secondaire le plus fréquent lors du traitement par l'époétine alfa est une augmentation proportionnelleà la dose de la tension artérielle ou l'aggravation d'une hypertension préexistante. Cette augmentation de la tension artérielle peut être traitée par des médicaments.Une surveillance de la tension artérielle est dès lors recommandée, en particulier en début de traitement. Chez des patients isolés ayant une tension artérielle normale ou basse,les réactions suivantes ont été observées : crise hypertensive avec symptômes de type encéphalopathique (p. ex. céphalée et confusion mentale) et crises tonico cloniquesgénéralisées, nécessitant la consultation immédiate d'un médecin et un traitement médical intensif. Une attention particulière doit être accordée aux patients présentantsoudainement des céphalées lancinantes de type migraineux car il peut s'agir d'un signe avant-coureur des symptômes susmentionnés. Un shunt peut se thromboser, enparticulier chez les patients qui ont tendance à l'hypotension ou qui présentent des complications des fistules artérioveineuses (p. ex. sténoses, anévrysmes, etc.). Une vérificationrégulière du shunt et une prophylaxie antithrombotique par administration d'acide acétylsalicylique, par exemple, sont recommandées chez ces patients. Une érythroblastopéniea été mentionnée dans de rares cas chez des patients souffrant d'insuffisance rénale chronique après des mois, voire des années de traitement par l'époétine alfa ou d'autresérythropoïétines. Chez la plupart de ces patients, des anticorps anti-érythropoïétine ont été observés (voir rubrique 4.3 et 4.4 Érythroblastopénie). • Patients cancéreux adultesanémiques recevant une chimiothérapie Une hypertension peut survenir chez les patients traités par l'époétine alfa. De ce fait, le taux d'hémoglobine et la tension artérielle doiventêtre suivis de près. Une incidence accrue d'affections vasculaires thrombotiques (voir rubriques 4.4 Mises en garde et précautions particulières d'emploi, et 4.8 Généralités) aété observée chez des patients traités par des médicaments contenant de l'érythropoïétine. Une étude a été effectuée chez des femmes atteintes d'un cancer du sein métastasédans le but de vérifier si un traitement par l'érythropoïétine pouvait, outre la correction de l'anémie, améliorer également la réponse au traitement. Dans cette étude, la mortalitéglobale, la mortalité imputée à la progression de la maladie et l'incidence d'affections thrombo-emboliques fatales ont toutes été plus élevées chez les sujets traités par l'époétinealfa que dans le groupe placebo. • Patients participant à un programme de prélèvement autologue différé avant chirurgie. Indépendamment du traitement par l'époétine alfa,des effets indésirables thrombo-vasculaires peuvent survenir après phlébotomie répétée chez des patients subissant une intervention chirurgicale et présentant des affectionscardio-vasculaires sous-jacentes. C'est pourquoi il est conseillé, chez ces patients, de compenser systématiquement le volume prélevé. • Patients devant subir une interventionchirurgicale orthopédique majeure programmée Chez les patients devant subir une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée et ayant un taux initiald'hémoglobine de 10 à 13 g/dl, l'incidence des affections thrombotiques/vasculaires (dont la plupart étaient des thromboses veineuses profondes), dans l'ensemble de la populationdes essais cliniques, s'est avérée similaire dans les différents groupes traités par l'époétine alfa et dans le groupe placebo. L'expérience clinique est cependant encore limitée.De plus, chez les patients ayant une hémoglobine initiale supérieure à 13g/dl, la possibilité que le traitement par l'époétine alfa soit associé à une augmentation du risqued'affections thrombotiques/vasculaires postopératoires n'est pas exclue. • Nature et contenance du conditionnement: 0,5 ml (1.000 UI) de solution dans une seringue préremplie(verre de type I) avec piston (caoutchouc recouvert de téflon) et aiguille - conditionnement de 6 pièces; 0,5 ml (2.000 UI) de solution dans une seringue préremplie (verre detype I) avec piston (caoutchouc recouvert de téflon) et aiguille - conditionnement de 6 pièces; 0,3 ml (3.000 UI) de solution dans une seringue préremplie (verre de type I) avecpiston (caoutchouc recouvert de téflon) et aiguille - conditionnement de 6 pièces; 0,4 ml (4.000 UI) de solution dans une seringue préremplie (verre de type I) avec piston (caoutchoucrecouvert de téflon) et aiguille - conditionnement de 6 pièces; 0,5 ml (5.000 UI) de solution dans une seringue préremplie (verre de type I) avec piston (caoutchouc recouvertde téflon) et aiguille - conditionnement de 6 pièces; 0,6 ml (6.000 UI) de solution dans une seringue préremplie (verre de type I) avec piston (caoutchouc recouvert de téflon) etaiguille - conditionnement de 6 pièces; 0,8 ml (8.000 UI) de solution dans une seringue préremplie (verre de type I) avec piston (caoutchouc recouvert de téflon) et aiguille -conditionnement de 6 pièces; 1,0 ml (10.000 UI) de solution dans une seringue préremplie (verre de type I) avec piston (caoutchouc recouvert de téflon) et aiguille - conditionnementde 6 pièces. • TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ : Janssen-Cilag s.a. - Roderveldlaan 1 - B2600 Berchem • NUMÉRO DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LEMARCHÉ: 1028 IS 60 F 12; 1028 IS 61 F 12; 1028 IS 62 F 12; 1028 IS 63 F 12; 1028 IS 104 F 12; 1028 IS 105 F 12; 1028 IS 107 F 12; 1028 IS 64 F 12; • MODE DE DÉLIVRANCE :Sur prescription médicale • DATE DE LA PREMIÈRE AUTORISATION / DU RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION: Renouvellement de l'enregistrement le 4 août 2003. • DATE DE LARÉVISION DU TEXTE: Octobre 2004 Des informations complémentaires sont disponibles sur demandeE.R.: Henri Deckx • Roderveldlaan 1, 2600 Berchem