Métabolisme du glycogène

METABOLISME DU GLYCOGENE

PLANI/ IntroductionII/ Intérêt biomédicalIII/ Glycogénosynthèse:1/ Isomérisation du G6P en G1P2/ Formation de l’UDP glucose3/ Biosynthèse des chaines linéaires4/ Formation des ramifications duglycogène

PLANIV/ Glycogénolyse:1/ Séquences des réactions enzymatiquesa/ Phosphorolyse du glycogèneb/ Action de la glycosyl-transférasec/ Action de l’enzyme débranchante2/ Dégradation lysosomale du glycogèneV/ Régulation du métabolisme du glycogène:1/ Régulation de la glycogène phosphorylase:a/ Par modification covalenteb/ Par allostérie2/ Régulation de la glycogène synthétase:a/ Par modification covalenteb/ Par allostérieVI/ Pathologies liées au métabolisme du glycogène

INTRODUCTION• Le glycogène:- Polyoside homogène- Principale forme de réserve des glucides- Corps humain: environ 400 g de glucose(jusqu’à 50.000 unités de glucose)- Forte concentration de glycogène: Foie: pour alimenter le sang et certains tissus(cerveau et érythrocytes) Muscles: pour leur fonctionnement- Présent dans le cytosol sous forme de granulesqui contiennent les enzymes qui catalysent sasynthèse, sa dégradation et sa régulation

INTERET BIOMEDICAL• Intérêt: pour le maintien de laglycémie dans les périodes interprandiales• Il existe des déficits enzymatiques dumétabolisme du glycogène:glycogénoses

GLYCOGENOSYNTHESEa/ Isomérisation du G6P en G1P:G6PG1P

GLYCOGENOSYNTHESEb/ Formation de l’UDP glucose:- Le G1P réagit avec l’UTP pour former l’UDPG- L’enzyme: UDP glucose pyrophosphorylase:détache le PPi de l’UTP; l’UMP restant se lie au G1Ppour former l’UDPGUTP + G1P UDPG + PPi- Hydrolyse du PPi par une pyrophosphatasequi dirige la réaction du coté droit

GLYCOGENOSYNTHESE

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GLYCOGENOSYNTHESEc/ Biosynthèse des chaines linéaires: synthèse d’une amorce:- Utilisation d’un fragment de glycogène S/F dedextrine- Glycogénine: protéine spécifique, glycosyléesur un résidu tyrosine par l’UDPGDes résidus supplémentaires de glucose sontattachés pour former une courte chaine surlaquelle agit la glycogène synthétase

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GLYCOGENOSYNTHESE Elongation de la chaine:- Assurée par la glycogène synthétase- Transfert le résidu glycosyl de l’UDPG versl’extrémité non réductrice de l’amorce- Le C1 du résidu glycosyl de l’UDPG crée une liaisonglycosidique avec le C4 du résidu glycosyl terminalde l’amorce réalisant ainsi de façon séquentielle uneliaison α (1 - 4)- Glycogène n +UDPG Glycogène n+1 + UDP- UDP + ATP UTP + ADPnucléoside diphosphate kinase

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GLYCOGENOSYNTHESEd/ Formations des ramifications:- Quand une chaine s‘allonge d’au moins 11 résidus deglucose, une autre enzyme intervient (l’enzymebranchante) pour transférer environ 6 résidus deglucose de l’extrémité non réductrice de la chaine àune chaine voisine par une liaison α(1 - 6)- Ceci va donner au glycogène une structure fortementramifiée ce qui accroît le nombre d’extrémités nonréductrices et lui assure une grande solubilité

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GLYCOGENOLYSE- Enzyme principale: glycogènephosphorylase:Libère des molécules de G1P et unedextrine limite- Autres enzymes : glycosyltransférase et enzyme débranchante ouα (1 - 6) glucosidase- Seul le foie peut transformer leG6P en glucose

GLYCOGENOLYSESéquence des réactions enzymatiques Phosphorolyse du glycogène:- La glycogène phosphorylase coupe la liaison α (1 – 4) auniveau de l’extrémité non réductrice- Fixe sur le carbone 1 du glucose libéré, un groupementphosphate apporté par l’ATP en donnant le G1P- Action répétée de façon séquentielle jusqu’à la rencontre de4 résidus glycosyls sur chaque chaine avant la liaison α (1-6)Dextrine limite = structure résiduelle dont l’action desphosphorylases est limitée par les branchements

GLYCOGENOLYSESéquence des réactions enzymatiques Action de la glycosyl transférase:- Elle intervient sur la dextrine limite enenlevant sur chaque chaine un oligoside de 3résidus de glucose pour aller allonger uneautre chaine permettant ainsi la reprise de laphosphorylase sur cette chaine- Il demeure ainsi à la place de la chainelatérale un résidu de glucose lié par uneliaison α (1-6)

GLYCOGENOLYSESéquence des réactions enzymatiquesAction de l’enzyme débranchante:Elle hydrolyse les résidus de glucosereliés par la liaison α (1-6) pour libérerles molécules de glucoseL’action de ces 3 enzymes libèreessentiellement du:- G1P (par phosphorolyse)- Glucose (par hydrolyse)- Le G1P est isomérisé en G6P

GLYCOGENOLYSESéquence des réactions enzymatiques

GLYCOGENOLYSESéquence des réactions enzymatiques

GLYCOGENOLYSEDégradation lysosomale- Une faible quantité de glycogène estdégradée par une α (1-4) glucosidaselysosomale- Le rôle de cette dégradation est inconnu- La déficience en cette enzyme uneaccumulation de glycogène dans lesvacuoles: glycogénose de type II oumaladie de POMPE

But:REGULATION- Stocker le glucose sous forme de glycogène dans le muscle etdans le foie en période postprandiale- Libérer le glucose dans le foie pour le redistribuer aux tissusconsommateurs en période de jeûn- Libérer le glucose pour l’utiliser sur place pour la productiond’énergie dans le muscle, en période d’activitéLe métabolisme du glycogène est sous contrôle hormonal:- L’adrénaline et le glucagon dirigent le catabolisme et laproduction d’énergie- L’insuline contrôle l’anabolisme orienté vers le stockaged’énergieLes effets de ces deux groupes d’hormones sont antagonistes

REGULATIONglycogène phosphorylase Contrôle par modification covalente:- Deux formes interconvertibles de laglycogène phosphorylase:Forme a :phosphorylée et activeForme b: non phosphorylée et inactive- Deux formes interconvertibles de laphosphorylase kinase:Forme a: phosphorylée et activeForme b: non phosphorylée et inactive

REGULATIONGlycogène phosphorylase• Dans la glycogénolyse la phosphorylation entrainel’activation de la phosphorylase kinase et de la glycogènephosphorylase• Le glucagon (foie) en période de jeûne et l’adrénaline(muscle) en période d’activité se lient à la membraneplasmique de la cellule et stimulent l’adényl-cyclase• Une fois stimulée, l’adényl-cyclase catalyse la formationde l’AMPc à partir de l’ATP• L’augmentation intracellulaire du taux d’AMPc active uneprotéine kinase qui va phosphoryler la phosphorylasekinase; celle-ci à son tour phosphoryle la glycogènephosphorylase et donc favorise la glycogénolyse

REGULATIONGlycogène phosphorylase• La déphosphorylation (inactivation) desenzymes glycogène phosphorylase etphosphorylase kinase est catalysée parune protéine phosphatase• Au total: le glucagon dans le foie etl’adrénaline dans le muscleactivent les kinases et inactivent laprotéine phosphatase

REGULATIONGlycogène phosphorylase• Régulation par le calcium:- Processus de moindre importance mais actif dans les muscles- Déclenché par le relargage de grandes quantités de calcium parle réticulum endoplasmique- Protéine (calmoduline): fixe 4 ions Ca++ pour former uncomplexe calmoduline-Ca++ actif- Ce complexe active la phosphorylase kinase qui elle-mêmeactive la glycogène phosphorylase- La régulation par le calcium renforce la régulation hormonale etaméliore la dégradation du glycogène

REGULATIONGlycogène phosphorylase

REGULATIONGlycogène phosphorylaseContrôle par allostérie:Dans le foie: le glucose est inhibiteur; il se lieà la forme a et la rend inactiveDans le muscle:- L’AMP est activateur: se lie à la forme b etla rend active- L’ATP et le G6P sont inhibiteurs: se lient àla forme b et la bloquent dans saconformation inactive

REGULATIONGlycogène synthétaseContrôle par modification covalente:La glycogène synthétase existe sousdeux formes interconvertibles:- La forme a (non phosphorylée etactive)- La forme b (phosphorylée etinactive)

REGULATIONGlycogène synthétase• Le glucagon (foie) et l’adrénaline(muscle) par l’intermédiaire del’AMPc freinent la glycogénosynthèse• L’insuline active la protéinephosphatase qui convertit la forme b(inactive) en forme a (active)

REGULATIONGlycogène synthétaseContrôle par allostérie:- Le G6P stimule la formation de laforme b (inactive) de la glycogènesynthétase- L’ATP lève cet effet inhibiteur

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PATHOLOGIES LIEES AUMETABOLISME DU GLYCOGENE