Métabolisme du glycogène
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METABOLISME DU GLYCOGENE
PLANI/ Intro<strong>du</strong>ctionII/ Intérêt biomédicalIII/ Glycogénosynthèse:1/ Isomérisation <strong>du</strong> G6P en G1P2/ Formation de l’UDP glucose3/ Biosynthèse des chaines linéaires4/ Formation des ramifications <strong>du</strong><strong>glycogène</strong>
PLANIV/ Glycogénolyse:1/ Séquences des réactions enzymatiquesa/ Phosphorolyse <strong>du</strong> <strong>glycogène</strong>b/ Action de la glycosyl-transférasec/ Action de l’enzyme débranchante2/ Dégradation lysosomale <strong>du</strong> <strong>glycogène</strong>V/ Régulation <strong>du</strong> métabolisme <strong>du</strong> <strong>glycogène</strong>:1/ Régulation de la <strong>glycogène</strong> phosphorylase:a/ Par modification covalenteb/ Par allostérie2/ Régulation de la <strong>glycogène</strong> synthétase:a/ Par modification covalenteb/ Par allostérieVI/ Pathologies liées au métabolisme <strong>du</strong> <strong>glycogène</strong>
INTRODUCTION• Le <strong>glycogène</strong>:- Polyoside homogène- Principale forme de réserve des glucides- Corps humain: environ 400 g de glucose(jusqu’à 50.000 unités de glucose)- Forte concentration de <strong>glycogène</strong>: Foie: pour alimenter le sang et certains tissus(cerveau et érythrocytes) Muscles: pour leur fonctionnement- Présent dans le cytosol sous forme de granulesqui contiennent les enzymes qui catalysent sasynthèse, sa dégradation et sa régulation
INTERET BIOMEDICAL• Intérêt: pour le maintien de laglycémie dans les périodes interprandiales• Il existe des déficits enzymatiques <strong>du</strong>métabolisme <strong>du</strong> <strong>glycogène</strong>:glycogénoses
GLYCOGENOSYNTHESEa/ Isomérisation <strong>du</strong> G6P en G1P:G6PG1P
GLYCOGENOSYNTHESEb/ Formation de l’UDP glucose:- Le G1P réagit avec l’UTP pour former l’UDPG- L’enzyme: UDP glucose pyrophosphorylase:détache le PPi de l’UTP; l’UMP restant se lie au G1Ppour former l’UDPGUTP + G1P UDPG + PPi- Hydrolyse <strong>du</strong> PPi par une pyrophosphatasequi dirige la réaction <strong>du</strong> coté droit
GLYCOGENOSYNTHESE
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GLYCOGENOSYNTHESEc/ Biosynthèse des chaines linéaires: synthèse d’une amorce:- Utilisation d’un fragment de <strong>glycogène</strong> S/F dedextrine- Glycogénine: protéine spécifique, glycosyléesur un rési<strong>du</strong> tyrosine par l’UDPGDes rési<strong>du</strong>s supplémentaires de glucose sontattachés pour former une courte chaine surlaquelle agit la <strong>glycogène</strong> synthétase
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GLYCOGENOSYNTHESE Elongation de la chaine:- Assurée par la <strong>glycogène</strong> synthétase- Transfert le rési<strong>du</strong> glycosyl de l’UDPG versl’extrémité non ré<strong>du</strong>ctrice de l’amorce- Le C1 <strong>du</strong> rési<strong>du</strong> glycosyl de l’UDPG crée une liaisonglycosidique avec le C4 <strong>du</strong> rési<strong>du</strong> glycosyl terminalde l’amorce réalisant ainsi de façon séquentielle uneliaison α (1 - 4)- Glycogène n +UDPG Glycogène n+1 + UDP- UDP + ATP UTP + ADPnucléoside diphosphate kinase
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GLYCOGENOSYNTHESEd/ Formations des ramifications:- Quand une chaine s‘allonge d’au moins 11 rési<strong>du</strong>s deglucose, une autre enzyme intervient (l’enzymebranchante) pour transférer environ 6 rési<strong>du</strong>s deglucose de l’extrémité non ré<strong>du</strong>ctrice de la chaine àune chaine voisine par une liaison α(1 - 6)- Ceci va donner au <strong>glycogène</strong> une structure fortementramifiée ce qui accroît le nombre d’extrémités nonré<strong>du</strong>ctrices et lui assure une grande solubilité
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GLYCOGENOLYSE- Enzyme principale: <strong>glycogène</strong>phosphorylase:Libère des molécules de G1P et unedextrine limite- Autres enzymes : glycosyltransférase et enzyme débranchante ouα (1 - 6) glucosidase- Seul le foie peut transformer leG6P en glucose
GLYCOGENOLYSESéquence des réactions enzymatiques Phosphorolyse <strong>du</strong> <strong>glycogène</strong>:- La <strong>glycogène</strong> phosphorylase coupe la liaison α (1 – 4) auniveau de l’extrémité non ré<strong>du</strong>ctrice- Fixe sur le carbone 1 <strong>du</strong> glucose libéré, un groupementphosphate apporté par l’ATP en donnant le G1P- Action répétée de façon séquentielle jusqu’à la rencontre de4 rési<strong>du</strong>s glycosyls sur chaque chaine avant la liaison α (1-6)Dextrine limite = structure rési<strong>du</strong>elle dont l’action desphosphorylases est limitée par les branchements
GLYCOGENOLYSESéquence des réactions enzymatiques Action de la glycosyl transférase:- Elle intervient sur la dextrine limite enenlevant sur chaque chaine un oligoside de 3rési<strong>du</strong>s de glucose pour aller allonger uneautre chaine permettant ainsi la reprise de laphosphorylase sur cette chaine- Il demeure ainsi à la place de la chainelatérale un rési<strong>du</strong> de glucose lié par uneliaison α (1-6)
GLYCOGENOLYSESéquence des réactions enzymatiquesAction de l’enzyme débranchante:Elle hydrolyse les rési<strong>du</strong>s de glucosereliés par la liaison α (1-6) pour libérerles molécules de glucoseL’action de ces 3 enzymes libèreessentiellement <strong>du</strong>:- G1P (par phosphorolyse)- Glucose (par hydrolyse)- Le G1P est isomérisé en G6P
GLYCOGENOLYSESéquence des réactions enzymatiques
GLYCOGENOLYSESéquence des réactions enzymatiques
GLYCOGENOLYSEDégradation lysosomale- Une faible quantité de <strong>glycogène</strong> estdégradée par une α (1-4) glucosidaselysosomale- Le rôle de cette dégradation est inconnu- La déficience en cette enzyme uneaccumulation de <strong>glycogène</strong> dans lesvacuoles: glycogénose de type II oumaladie de POMPE
But:REGULATION- Stocker le glucose sous forme de <strong>glycogène</strong> dans le muscle etdans le foie en période postprandiale- Libérer le glucose dans le foie pour le redistribuer aux tissusconsommateurs en période de jeûn- Libérer le glucose pour l’utiliser sur place pour la pro<strong>du</strong>ctiond’énergie dans le muscle, en période d’activitéLe métabolisme <strong>du</strong> <strong>glycogène</strong> est sous contrôle hormonal:- L’adrénaline et le glucagon dirigent le catabolisme et lapro<strong>du</strong>ction d’énergie- L’insuline contrôle l’anabolisme orienté vers le stockaged’énergieLes effets de ces deux groupes d’hormones sont antagonistes
REGULATION<strong>glycogène</strong> phosphorylase Contrôle par modification covalente:- Deux formes interconvertibles de la<strong>glycogène</strong> phosphorylase:Forme a :phosphorylée et activeForme b: non phosphorylée et inactive- Deux formes interconvertibles de laphosphorylase kinase:Forme a: phosphorylée et activeForme b: non phosphorylée et inactive
REGULATIONGlycogène phosphorylase• Dans la glycogénolyse la phosphorylation entrainel’activation de la phosphorylase kinase et de la <strong>glycogène</strong>phosphorylase• Le glucagon (foie) en période de jeûne et l’adrénaline(muscle) en période d’activité se lient à la membraneplasmique de la cellule et stimulent l’adényl-cyclase• Une fois stimulée, l’adényl-cyclase catalyse la formationde l’AMPc à partir de l’ATP• L’augmentation intracellulaire <strong>du</strong> taux d’AMPc active uneprotéine kinase qui va phosphoryler la phosphorylasekinase; celle-ci à son tour phosphoryle la <strong>glycogène</strong>phosphorylase et donc favorise la glycogénolyse
REGULATIONGlycogène phosphorylase• La déphosphorylation (inactivation) desenzymes <strong>glycogène</strong> phosphorylase etphosphorylase kinase est catalysée parune protéine phosphatase• Au total: le glucagon dans le foie etl’adrénaline dans le muscleactivent les kinases et inactivent laprotéine phosphatase
REGULATIONGlycogène phosphorylase• Régulation par le calcium:- Processus de moindre importance mais actif dans les muscles- Déclenché par le relargage de grandes quantités de calcium parle réticulum endoplasmique- Protéine (calmo<strong>du</strong>line): fixe 4 ions Ca++ pour former uncomplexe calmo<strong>du</strong>line-Ca++ actif- Ce complexe active la phosphorylase kinase qui elle-mêmeactive la <strong>glycogène</strong> phosphorylase- La régulation par le calcium renforce la régulation hormonale etaméliore la dégradation <strong>du</strong> <strong>glycogène</strong>
REGULATIONGlycogène phosphorylase
REGULATIONGlycogène phosphorylaseContrôle par allostérie:Dans le foie: le glucose est inhibiteur; il se lieà la forme a et la rend inactiveDans le muscle:- L’AMP est activateur: se lie à la forme b etla rend active- L’ATP et le G6P sont inhibiteurs: se lient àla forme b et la bloquent dans saconformation inactive
REGULATIONGlycogène synthétaseContrôle par modification covalente:La <strong>glycogène</strong> synthétase existe sousdeux formes interconvertibles:- La forme a (non phosphorylée etactive)- La forme b (phosphorylée etinactive)
REGULATIONGlycogène synthétase• Le glucagon (foie) et l’adrénaline(muscle) par l’intermédiaire del’AMPc freinent la glycogénosynthèse• L’insuline active la protéinephosphatase qui convertit la forme b(inactive) en forme a (active)
REGULATIONGlycogène synthétaseContrôle par allostérie:- Le G6P stimule la formation de laforme b (inactive) de la <strong>glycogène</strong>synthétase- L’ATP lève cet effet inhibiteur
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PATHOLOGIES LIEES AUMETABOLISME DU GLYCOGENE