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Vie de <strong>la</strong> SociétéREGARD SUR LA BIOCHIMIEElections pour le renouvellement partiel dubureau et du conseil d’administration de <strong>la</strong> Sociétéfrançaise de biochimie et biologie molécu<strong>la</strong>ire.En application du règlement intérieur, il sera procédé, en 2010,à l’élection du président, de deux vice-présidents, d’un secrétairegénéral, d’un secrétaire aux re<strong>la</strong>tions internationales,d’un secrétaire aux re<strong>la</strong>tions scientifiques et de quatre membresdu conseil d’administration de <strong>la</strong> SFBBM. Le vote se ferapar voie électronique.Candidature au poste de secrétaire généralA<strong>la</strong>in KrolArchitecture et Réactivité de l’arNInstitut de Biologie Molécu<strong>la</strong>ire etCellu<strong>la</strong>ire15 Rue René Descartes.67084 Strasbourg Cedexa.krol@ibmc-cnrs.unistra.frCandidature au poste de présidentFrédéric DardelCandidature au poste de secrétaire aux re<strong>la</strong>tionsscientifiquesGuy Bran<strong>la</strong>ntLCRB - UMR 8015 du CNRSFaculté de Pharmacie, Université RenéDescartes/Paris V4 avenue de l’observatoire, 75006 Parisfrederic.dardel@parisdescartes.frCandidature à un poste de vice-présidenteLaboratoire AREMS,UMR 6214 du CNRS1Faculté des Sciences, BP 7023954506 Vandoeuvre-lès-Nancy cedexguy.bran<strong>la</strong>nt@maem.uhp-nancy.frMireille BruschiCandidature au poste de secrétaire aux re<strong>la</strong>tionsinternationalesJacques-Henry WeilInstitut de Biologie Structurale etMicrobiologie - CNRS31 chemin Joseph Aiguier13402 Marseille cedex 20bruschi@ibsm.cnrs-mrs.frCandidature à un poste de vice-présidentInstitut de Botanique (IBMP)28 Rue Goethe67083 Strasbourgjacques-henry.weil@ibmp-ulp.u-strasbg.frPhilippe DessenCandidature à un poste d’administrateurBernard BadetLaboratoire de Génétique oncologiqueUMR 8125 du CNRSInstitut Gustave Roussy94805 Villejuif cedexdessen@igr.frInstitut de Chimie des SubstancesNaturelles, UPR 2301 du CNRSAvenue de <strong>la</strong> Terrasse91198 Gif-<strong>sur</strong>-Yvettebadet@icsn.cnrs-gif.frRSB - Décembre <strong>2009</strong> 3
REGARD SUR LA BIOCHIMIEVie de <strong>la</strong> SociétéCandidature à un poste d’administrateurFrédéric BornancinNovartis Institutes for BioMedicalResearchNovartis campus – Forum 1CH-4056 Baselfrederic.bornancin@novartis.comCandidature à un poste d’administrateurReynald GilletUMR 6026 du CNRSEquipe Structure et Dynamique des Macromolécules,Université de Rennes 1- Campus de Beaulieu35042 Rennes cedex.reynald.gillet@univ-rennes1.frCandidature à un poste d’administrateurGilles LalmanachProtéases et Vectorisation PulmonairesINSERM U618Université François Rabe<strong>la</strong>is - Faculté deMédecine10 Boulevard Tonnellé 37032 Tours cedexgilles.<strong>la</strong>lmanach@univ-tours.frCandidature à un poste d’administratriceEmmanuelle SchmittLaboratoire de <strong>Biochimie</strong>Ecole Polytechnique91128, Pa<strong>la</strong>iseau cedex.emma@bioc.polytechnique.frCompte-rendu du Forum des jeunes chercheursInteractions biologiques, de <strong>la</strong> molécule à <strong>la</strong> celluleNancy, du 25 au 27 aoûtDidier Marguet (Centre d’immunologie de Marseille Luminy)a ouvert <strong>la</strong> première session, Etude des interactions biomolécu<strong>la</strong>ires: outils, technologies, applications. Il a traité de <strong>la</strong> dynamiquede <strong>la</strong> membrane p<strong>la</strong>smique en partant d’un constat simple : unmême récepteur recevant un même signal peut provoquerdes réponses cellu<strong>la</strong>ires différentes. Didier Marguet a montréque des protéines membranaires peuvent circuler entredes zones de confinement et des zones de diffusion simple.Le rôle des zones de confinement dans <strong>la</strong> signalisation intracellu<strong>la</strong>irea été abordé. Après cette conférence, Agnès Cibiel(ANTARTIC, CEA et Inserm, Orsay) à parlé de l’interactionentre aptamères oligonucléotidiques et marqueurs de <strong>sur</strong>facecellu<strong>la</strong>ire, Magalie B<strong>la</strong>ud (ARN, UHP Nancy I) de l’organisationdes sRNP étudiée par dichroïsme circu<strong>la</strong>ire et fluorescence,Elodie Desuzinges (IBCP, Lyon) de l’étude du domaine extracellu<strong>la</strong>irede <strong>la</strong> porphyrine et Laure Selme-Roussel (ARN, UHPNancy I) du mécanisme de recyc<strong>la</strong>ge de <strong>la</strong> protéine PilB.La deuxième session, Interactions biologiques, de <strong>la</strong> molécule à<strong>la</strong> cellule, a débuté par une conférence enthousiaste de PierreThuriaux (IbiTec-S, CEA-Sac<strong>la</strong>y) <strong>sur</strong> les ARN polyméraseset leur évolution. La structure globale de ces enzymes estconservée. Toutefois, il en existe deux formes, l’une chez lesbactéries et les chlorop<strong>la</strong>stes, l’autre chez les archées, leseucaryotes et les virus à ADN. Elles se distinguent par le moded’adressage aux promoteurs. La présentation a principalementmis l’accent <strong>sur</strong> une autre distinction concernant <strong>la</strong> naturedes facteurs de clivage impliqués dans <strong>la</strong> réorganisationdes transcrits néosynthétisés lorsque <strong>la</strong> machinerie detranscription est bloquée. Anne Savoye (AREMS, UHP NancyI et Faculté des sciences et techniques, Vandoeuvre-lès-Nancy) a ensuite discuté de <strong>la</strong> régu<strong>la</strong>tion de <strong>la</strong> transcriptiondans le cadre de l’inactivation du chromosome X chez lesmammifères femelles. La présentation de Rana Abdel-Samad(IGF, Montpellier) a permis de passer à <strong>la</strong> maturation posttranscriptionnelle,à partir de <strong>la</strong> mise en évidence d’unvariant d’épissage de <strong>la</strong> protéine SOX9 (jouant un rôle proapoptotiqueet/ou antiprolifératif dans les cellules tumoralesdu colon).La deuxième journée a débuté par <strong>la</strong> session Ma<strong>la</strong>diesneurodégénératives. Nico<strong>la</strong>s Sergeant (Centre Jean-PierreAubert, Université Lille Nord de France) a présentéles mécanismes molécu<strong>la</strong>ires de <strong>la</strong> dégénérescenceneurofibril<strong>la</strong>ire dans <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die d’Alzeimer et les tauopathies.Après avoir resitué <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die d’Alzeimer par rapport auxautres ma<strong>la</strong>dies neurodégénératives, Nico<strong>la</strong>s Sergeant adécrit les deux principales lésions qui lui sont associées. Lapathologie amyloïde résulte de l’agrégation de peptides Abissus de <strong>la</strong> protéolyse de l’APP. Un vaccin dirigé contrel’Ab42 est d’ailleurs en cours d’évaluation. La dégénérescenceneurofibril<strong>la</strong>ire semble principalement due à une modificationde <strong>la</strong> protéine Tau qui peut subir un épissage alternatif ouêtre anormalement phosphorylée. La protéine Tau étantimpliquée dans <strong>la</strong> stabilisation des microtubules, ses altérationsempêchent le bon fonctionnement des neurones. Pourconclure, Nico<strong>la</strong>s Sergeant a souligné que l’on ignore encore4 RSB - Décembre <strong>2009</strong>
L’étude de l’ARN polymérase du virus de <strong>la</strong>grippe, un projet pour définir des cibles thérapeutiquesnouvelles.Thibaut Crépin 1 , Darren J. Hart 1,2 , Stephen Cusack 1,2 et RobW. H. Ruigrok 11) Biologie structurale des interactions entre virus et cellule hôte,UMI 3265 UJF-EMBL-CNRS, 6 rue Jules Horowitz, BP181, 38042Grenoble Cedex 9, France2) Laboratoire Européen de Biologie Molécu<strong>la</strong>ire, antenne de Grenoble,6 rue Jules Horowitz, BP181, 38042 Grenoble Cedex 9, FranceActualités ScientifiquesMécanisme du vol de <strong>la</strong> coiffe. A. L’ARN polymérase ARN-dépendantedu virus de <strong>la</strong> grippe fixe spécifiquement <strong>la</strong> coiffed’un pré-ARNm cellu<strong>la</strong>ire à l’aide du domaine de liaison de<strong>la</strong> coiffe porté par <strong>la</strong> sous-unité PB2. B. L’ARNm est clivé parle site endonucléase porté par <strong>la</strong> sous-unité PA. C. L’ARNmcoupé est re<strong>la</strong>rgué par l’ARN polymérase virale alors que lefragment d’ARN coiffé bascule vers le site catalytique de <strong>la</strong>sous-unité PB1. D. Initiation de <strong>la</strong> transcription de l’ARNv àpartir de l’amorce d’ARN coiffée. E. Elongation du transcritviral par <strong>la</strong> sous-unité PB1REGARD SUR LA BIOCHIMIEles mais également celles des oiseaux migrateurs. Transmissiblede l’animal à l’homme et présentant dans ce cas un tauxde mortalité élevé (60 %), ce virus H5N1 semble pour le momentprésenter un risque de transmission interhumaine trèsfaible. Cependant, sa rencontre avec un virus adapté à l’hommepourrait aboutir, par le jeu du réassortiment des gènes,à l’apparition d’un virus d’un nouveau type, potentiellementtrès virulent. Le virus aviaire n’est plus le seul à faire l’objetd’une <strong>sur</strong>veil<strong>la</strong>nce accrue depuis l’émergence au printemps<strong>2009</strong> du virus porcin de type H1N1 qui a par contre montréson fort potentiel de contagion chez l’homme du fait de l’absenced’immunité préexistante dans <strong>la</strong> popu<strong>la</strong>tion. Par contre,son taux de mortalité est comparable à celui de <strong>la</strong> grippe saisonnière(OMS, Septembre <strong>2009</strong>), à savoir 0,1 à 0,3 % (Agut,<strong>2009</strong>). Ce chiffre, rapporté au niveau de <strong>la</strong> popu<strong>la</strong>tionfrançaise, correspondrait à 30-90 000morts en partant de l’hypothèse que 50 % de <strong>la</strong>popu<strong>la</strong>tion soit alors infectée par le virus.Le virus de <strong>la</strong> grippe, aussi appelé virus influenza,est un virus à ARN de po<strong>la</strong>rité négative.Son génome, divisé en 8 segments, code pourune dizaine de protéines. La particule virale deforme sphérique allongée, est composée d’unebicouche lipidique d’origine cellu<strong>la</strong>ire dans <strong>la</strong>quellesont insérées l’hémagglutinine (H) et<strong>la</strong> neuraminidase (N), les deux glycoprotéinesantigéniques de <strong>sur</strong>face permettant <strong>la</strong> différenciationdes différents types de virus. La bicouchelipidique recouvre une couche protéiquecomposée par <strong>la</strong> protéine matricielle M1, <strong>la</strong>protéine M2 formant un canal inséré dans cesdeux couches. La particule virale contient les8 segments d’ARN simple brin constituant legénome du virus. Chacun de ces segments estnon seulement recouvert de nucléoprotéines(NP) mais également refermé <strong>sur</strong>lui-même: les deux extrémités de<strong>la</strong> molécule d’ARN sont associées àl’ARN polymérase ARN-dépendantedu virus, complexe hétéro-trimériqueconstitué des sous-unités PA,PB1 et PB2 (Figure 1A). L’associationentre un segment d’ARN, lesNP et l’ARN polymérase forme uneribonucléo-protéine (RNP), entitéréplicative indépendante et fonctionnelle. Le virus de <strong>la</strong> grippepossède une phase réplicative/transcriptionnelle nucléaire.Une particu<strong>la</strong>rité majeure de ce virus réside dans le mécanismemolécu<strong>la</strong>ire de <strong>la</strong> phase transcriptionnelle. Le virus aen effet développé un mécanisme hautement spécifique dénommé”vol de <strong>la</strong> coiffe” (cap-snatching en ang<strong>la</strong>is) pour initier<strong>la</strong> transcription de son génome. Au cours de ce processus,l’ARN polymérase virale fixe spécifiquement un signal chimiqueprimordial au démarrage de <strong>la</strong> traduction du génomecellu<strong>la</strong>ire en protéines, <strong>la</strong> coiffe des ARN messagers (ARNm)cellu<strong>la</strong>ires. La coiffe est en effet l’élément indispensable auxARNm pour être reconnus et traduits par les ribosomes cellu<strong>la</strong>ires.Le virus de <strong>la</strong> grippe étant incapable de produire sespropres ARNm coiffés, sa stratégie consiste donc à exciserLa grippe est une ma<strong>la</strong>die virale contagieuse sévissant <strong>la</strong> plupartdu temps en mode épidémique saisonnier, essentiellementautomno-hivernal. La transmission interhumaineest majoritairement respiratoire. Lama<strong>la</strong>die se traduit par un ensemble de signesnon spécifiques associant fièvre, céphalées,toux, pharyngite, myalgies, asthénie et dans lescas les plus sérieux, des complications peuventapparaître (pneumonie virale ou bactérienne,déshydratation). Souvent banalisée, <strong>la</strong> grippesaisonnière constitue à elle seule un problèmede santé publique majeur à l’échelle p<strong>la</strong>nétaire.Elle est responsable de <strong>la</strong> mort de plusieurscentaines de milliers de personnes chaque annéedans le monde, essentiellement chez lesjeunes enfants et les personnes âgées, mais entraîneégalement des pertes économiques annuellesévaluées à plusieurs milliards de dol<strong>la</strong>rs.Indépendamment des épidémies saisonnièresque nous connaissons chaque année, despandémies nettement plus meurtrières sontsusceptibles de se produire. Ces pandémiessont dues à l’émergence de nouvelles souchesgrippales pour lesquelles il est absolument impossiblede prédire <strong>la</strong> <strong>sur</strong>venue etcontre lesquelles l’homme n’est pasimmunisé. Le meilleur exemple depandémie reste celui de <strong>la</strong> grippedite ”espagnole”, <strong>la</strong> pandémie <strong>la</strong> plusmeurtrière connue à ce jour. Elle fitentre 30 et 100 millions de mortsentre 1918 et 1919 et, selon certainshistoriens, participa à scellerle sort de <strong>la</strong> première guerre mondiale.Contrairement à une grippe saisonnière, cette grippeextrêmement contagieuse, tua majoritairement de jeunesadultes. Cette particu<strong>la</strong>rité semble provenir des mouvementsde popu<strong>la</strong>tion imputables au conflit p<strong>la</strong>nétaire mais égalementau fait que leurs organismes plus vigoureux ont réagi de manièreexcessive à l’infection virale. Plus récemment, d’autrespandémies se sont produites, en 1957 et en 1968 notamment.Moins meurtrières, elles avoisinent tout de même le millionde victimes. L’actualité récente démontre que le risque devoir apparaître un virus d’un nouveau type est bien présent.Depuis <strong>la</strong> fin des années 90, l’Asie du Sud-Est est régulièrementconfrontée au virus aviaire hautement pathogène detype H5N1 qui décime les élevages de vo<strong>la</strong>illes. Retrouvé par<strong>la</strong> suite <strong>sur</strong> <strong>la</strong> plupart des continents, ce virus a démontré sacapacité de propagation rapide, suivant les voies commercia-RSB - Décembre <strong>2009</strong> 7
REGARD SUR LA BIOCHIMIEActualités<strong>la</strong> coiffe des pré-ARNm cellu<strong>la</strong>ires présents dans le noyau.Bien que sujet à discussion, un consensus a été établi pour cemécanisme de vol de <strong>la</strong> coiffe (Figure 1). La sous-unité PB2lierait de manière spécifique <strong>la</strong> coiffe des pré-ARNm cellu<strong>la</strong>ires(Figure 1A) qui seraient ensuite clivés 10-13 nucléotidesen aval de <strong>la</strong> coiffe par une activité endonucléase portée par<strong>la</strong> sous-unité PA (Figure 1B). Le morceau d’ARN coiffé seraitsubséquemment utilisé en tant qu’amorce par <strong>la</strong> sous-unitéPB1 pour initier <strong>la</strong> transcription de l’ARN viral (Figure 1C,D et E). La polymérase synthétise sa propre queue polyA parun mécanisme de bégaiement (stuttering en ang<strong>la</strong>is) au niveaude <strong>la</strong> séquence polyU localisée à l’extrémité 5’ des segmentsd’ARN viraux (Poon et al., 1999; Robertson et al., 1981). Unefois synthétisés, les ARNm viraux sont transportés du noyauvers le cytop<strong>la</strong>sme, reconnus par les ribosomes de <strong>la</strong> celluleinfectée comme des ARNm endogènes et traduits en protéinesnécessaires pour <strong>la</strong> production des nouveaux virus.La grippe ne doit pas être considérée comme une ma<strong>la</strong>dieanodine. Cependant, des traitements existent. La meilleureprotection contre le virus reste pour le moment <strong>la</strong> vaccinationpréventive qui montre toutefois ses limites face au fortpouvoir mutagène du virus. La composition des doses vaccinalesdoit ainsi être revue tous les ans suivant les recommandationsde l’OMS, impliquant par conséquent une vaccinationannuelle. La protection n’est de plus pas totale et, enaucun cas, il n’est possible par ce biais d’anticiper l’apparitiond’une nouvelle souche de virus responsable d’une pandémiemortelle. Dans ce cas précis, l’é<strong>la</strong>boration et <strong>la</strong> fabricationd’un vaccin spécifique peut dans le meilleur des cas prendredes mois. En parallèle à cette protection préventive, il existedes traitements prophy<strong>la</strong>ctiques faisant appel à des moléculesantivirales spécifiques. L’oséltamivir (Tamiflu“) et le zanamivir(Relenza“) sont deux inhibiteurs de <strong>la</strong> neuraminidaselimitant le re<strong>la</strong>rgage des particules virales néo-synthétiséespar les cellules infectées alors que l’amantadine (Mantadix“)cible le canal à protons formé par <strong>la</strong> protéine matricielle M2,empêchant <strong>la</strong> libération des RNP dans le cytop<strong>la</strong>sme aprèsl’endocytose. Or, comme pour toutes les molécules à viséethérapeutique, leur utilisation, qui plus est systématique, entraîneune adaptation de <strong>la</strong> part du virus. Des phénomènes derésistance à l’amantadine sont apparus rapidement sans queles mutations résultantes ne portent préjudice au virus. Dansle cas de l’oséltamivir, <strong>la</strong> molécule phare contre les pandémies,les premiers cas de résistance ont été décelés en 2008 enEurope dans le cas de <strong>la</strong> grippe saisonnière et aux USA lorsde <strong>la</strong> pandémie de l’été <strong>2009</strong> impliquant le virus porcin H1N1(Roche, Juin <strong>2009</strong>). Ainsi, au vu des événements récents, il devientindispensable et même urgent de proposer de nouvellessolutions pour pouvoir lutter efficacement contre le virus de<strong>la</strong> grippe.Dans cette optique, l’ARN polymérase ARN-dépendante,complexe hétéro-trimérique (PA, PB1 et PB2) responsable de<strong>la</strong> prolifération du virus dans les cellules infectées, représenteune cible de choix pour de nouvelles molécules à visée thérapeutique.Cependant, avant de démarrer un processus visantà concevoir de façon rationnelle de telles molécules en vuede mettre au point de nouveaux médicaments spécifiques, ilétait indispensable d’obtenir des informations structurales àhaute résolution de cette cible potentielle. Notre <strong>la</strong>boratoirea engagé depuis de nombreuses années un axe de recherchevisant à obtenir <strong>la</strong> structure de l’ARN polymérase du virus de<strong>la</strong> grippe à haute résolution. Cependant, du fait des difficultésà produire et purifier ce complexe sous forme soluble engrandes quantités, l’information structurale concernant l’assemb<strong>la</strong>gemacromolécu<strong>la</strong>ire des trois sous-unités constituant<strong>la</strong> polymérase virale restait, jusqu’à il y a 2-3 ans, limitée à desreconstructions à basse résolution obtenues par microscopieélectronique (Area et al., 2004; Torreira et al., 2007). Pourtenter de combler ce manque, une nouvelle approche a étéentreprise par notre groupe. Elle repose <strong>sur</strong> une techniquede crib<strong>la</strong>ge de protéines solubles au sein d’une banque degènes tronqués aléatoirement par incrémentation (méthodeESPRIT). Cette méthode a été appliquée à <strong>la</strong> polymérase viraledans le but d’obtenir des fragments solubles des troissous-unités (PA, PB1 et PB2). Cette méthode nous a permisd’identifier des fragments solubles de <strong>la</strong> polymérase viraleimpossibles à obtenir par des méthodes traditionnelles dufait de l’absence d’homologies avec d’autres séquences déjàconnues. L’objectif, à terme, est d’identifier l’architecture minimaledes trois sous-unités permettant de reconstituer uneentité hétéro-trimérique fonctionnelle en vue de sa caractérisationbiochimique et structurale.L’utilisation de cette stratégie nous a, en partie, permis de résoudre<strong>la</strong> structure à haute résolution de différents domainessolubles du trimère (Figure 2A). Ainsi, nous avons pu obtenirdes données structurales couvrant 50 % de <strong>la</strong> sous-unité PB2(domaine de liaison à <strong>la</strong> coiffe et <strong>la</strong> partie C-terminale) et 25% de PA (domaine endonucléase). Outre leurs aspects fondamentauxconcernant le mécanisme de translocation des RNPdans le noyau (Tarendeau et al., 2007) ou les phénomènes despécificité vis-à-vis de <strong>la</strong> cellule hôte (Tarendeau et al., 2008),nos travaux nous permettent de disposer des structures tridimensionnellesdes domaines impliqués dans deux des trois activitésenzymatiques clés portées par l’hétéro-trimère. Nousavons résolu les structures du domaine endonucléase portépar <strong>la</strong> sous-unité PA (Figure 2B), responsable de <strong>la</strong> formationdes amorces d’ARN coiffées utilisées par <strong>la</strong> polymérase viralepour initier <strong>la</strong> transcription de ses propres ARN et celledu domaine de <strong>la</strong> sous-unité PB2 impliqué dans <strong>la</strong> reconnaissancespécifique de <strong>la</strong> coiffe des pré-ARNm (Figure 2C). Nostravaux réalisés <strong>sur</strong> le domaine endonucléase de PA ont misen évidence l’activité endonucléase manganèse-dépendantedu domaine isolé in vitro (Dias et al., <strong>2009</strong>). La structure obtenuenous a permis de déterminer précisément les résidusimpliqués dans <strong>la</strong> stabilisation d’ions manganèse dans le siteactif du domaine (Figure 2B) et ainsi d’émettre des hypothèsesquant à leur rôle respectif dans le processus enzymatiqueimputable au domaine. Dans le cas du domaine de reconnaissancespécifique de <strong>la</strong> coiffe de <strong>la</strong> sous-unité PB2, <strong>la</strong> structuretridimensionnelle que nous avons obtenue en présence dem7GTP (Figure 2C), un analogue structural de cette signatureportée par l’ARN, nous a permis d’identifier spécifiquementles résidus impliqués dans <strong>la</strong> fixation de <strong>la</strong> coiffe (Guilligayet al., 2008). Nos hypothèses quant à l’implication de chacund’entre eux dans ce processus ont ensuite été validées pardes expériences fonctionnelles.8 RSB - Décembre <strong>2009</strong>
ActualitésREGARD SUR LA BIOCHIMIEL’ARN polymérase du virus de <strong>la</strong> grippe. A. Etat des connaissances concernant<strong>la</strong> structure de l’ARN polymérase du virus de <strong>la</strong> grippe La figure met en re<strong>la</strong>tionl’organisation architecturale de chacune des sous-unités de l’hétéro-trimèreavec les différentes structures tridimensionnelles obtenues à ce jour, à savoirle domaine endonucléase (Dias et al., <strong>2009</strong>; Yuan et al., <strong>2009</strong>) et celui deliaison à PB1 (He et al., 2008; Obayashi et al., 2008) de <strong>la</strong> sous-unité PA et ledomaine C-terminal (Tarendeau et al., 2007; Tarendeau et al., 2008), celui dereconnaissance spécifique de <strong>la</strong> coiffe (Guilligay et al., 2008) et celui de liaisonà PB1 de <strong>la</strong> sous-unité PB2 (Sugiyama et al., <strong>2009</strong>). Les brins b de chacune dessous-unités sont tous représentés en jaune alors que les hélices a sont coloréesrespectivement en bleu, vert et rouge pour PA, PB1 et PB2. B. Détails de <strong>la</strong>structure à haute résolution du domaine endonucléase porté par <strong>la</strong> sous-unitéPA (Dias et al., <strong>2009</strong>). Les éléments de structure secondaire utilisent le mêmecode couleur que pour <strong>la</strong> partie A. Les résidus du site actif impliqués dans <strong>la</strong>stabilisation des atomes de manganèse (boules vertes) sont représentés sous<strong>la</strong> forme de bâtonnets. C. Structure tridimensionnelle du complexe entre ledomaine de <strong>la</strong> sous-unité PB2 impliqué dans <strong>la</strong> reconnaissance spécifique de<strong>la</strong> coiffe des pré-ARNm et le m7GTP (Guilligay et al., 2008). Les éléments destructure secondaire utilisent également le même code couleur que pour <strong>la</strong>partie A. Les résidus impliqués dans <strong>la</strong> reconnaissance spécifique du m7GTP(vert) sont représentés sous <strong>la</strong> forme de bâtonnets.Ainsi, à partir des structures obtenues à haute résolution,nous avons pu progresser dans <strong>la</strong> compréhension précise desbases molécu<strong>la</strong>ires permettant <strong>la</strong> reconnaissance spécifiquedes substrats et des activités enzymatiques associées à deuxdes trois activités primordiales au fonctionnement de l’ARNpolymérase du virus de <strong>la</strong> grippe. Il est à noter que différentsgroupes dans le monde ont également participé à détailler <strong>la</strong>structure de l’hétéro-trimère (domaines de liaison entre lessous-unités PA et PB1 et entre PB1 et PB2 (He et al., 2008;Obayashi et al., 2008; Sugiyama et al., <strong>2009</strong>) ainsi que celle de<strong>la</strong> nucléoprotéine (NP).Tous les virus à ARN possèdent un fort potentiel mutagène.Dans le même temps, l’utilisation des traitements antivirauxaboutissent tous à des phénomènes de résistance lors del’emploi d’une seule molécule active. Le meilleur exemplepour illustrer ce<strong>la</strong> reste le virus du VIH, uniquement contrô<strong>la</strong>blepar <strong>la</strong> multi-thérapie (combinaison de trois ou quatre médicaments).Ce traitement, contraignant pour le patient, restepour le moment l’unique solution pour contrer le développementdu virus dans l’organisme car <strong>la</strong> probabilité qu’un seulvirus mute simultanément dans tous les sites ciblés par lesantiviraux utilisés, est trop faible. Dans le cas de <strong>la</strong> grippe, desmédicaments existent. Ils ciblent deux protéines du virus maisdes mutants résistants ont déjà fait leur apparition. L’ARN-polymérasevirale porte trois activités spécifiques, cibles potentiellespour de nouvelles molécules à visée thérapeutique: lesite catalytique de polymérisation des ARN, l’endonucléase etle site de reconnaissance spécifique de <strong>la</strong> coiffe. Nos travauxont non seulement fourni les bases structurales permettant <strong>la</strong>compréhension de deux des trois mécanismes molécu<strong>la</strong>iresassociés à l’ARN polymérase du virus de <strong>la</strong> grippe mais ontégalement permis d’obtenir les domaines protéiques impliquésdans ces mécanismes sous forme isolés et donc facilementutilisables dans un processus de développement demolécules antivirales. Avant nos résultats, <strong>la</strong> recherche d’antivirauxse faisait <strong>sur</strong> des cellules infectées ou avec des RNPvirales isolées, difficiles à manipuler. Aujourd’hui, en utilisantles domaines isolés des sous-unités PA et PB2 que nous avonsobtenus, des tests simples utilisables en haut-débit vont permettrede faciliter <strong>la</strong> recherche d’inhibiteurs. Une fois identifiés,il sera alors possible d’utiliser ces molécules dans desexpériences de co-cristallisation en vue d’obtenir <strong>la</strong> structuredu complexe. En se basant <strong>sur</strong> les structures correspondantesobtenues, il sera alors possible d’engager un processus rationnelde conception de nouvelles molécules de façon à fournir,dans le futur, de nouveaux médicaments permettant de lutterspécifiquement contre le virus de <strong>la</strong> grippeLes auteurs tiennent à remercier Florence Baudin, Delphine Guilligay,Sergiy Avilov, Stephane Boivin, Denis Bouvier, Alexandre Dias,Lars Ferbitz, Thomas Lunardi, Philippe Mas, Patrick Meresse etFranck Tarendeau pour leur participation au projet. Ce travail aété partiellement financé par le contrat de l’union européenneFLUPOL (SP5B-CT-2007-044263), le contrat ANR FLU INTERPOL(ANR-06-MIME-014-02), Lyon Biopôle et <strong>la</strong> fondation FINOVI.RéférencesAgut, H. (<strong>2009</strong>) Virologie, 13, 127-132.Area, E. et al. (2004) Proc Natl Acad Sci U S A, 101, 308-313.Dias, A. et al.(<strong>2009</strong>) Nature, 458, 914-918.Guilligay, D. et al. (2008) . Nat Struct Mol Biol, 15, 500-506.He, X. et al. (2008) Nature, 454, 1123-1126.Obayashi, E. et al. (2008) Nature, 454, 1127-1131.Poon, L.L. et al. (1999) J Virol, 73, 3473-3476.Robertson, J.S. et al. (1981) J Virol, 38, 157-163.Sugiyama, K. et al. (<strong>2009</strong>) Embo J, 28, 1803-1811.Tarendeau, F. et al. (2007) Nat Struct Mol Biol, 14, 229-233.Tarendeau, F. et al; (2008) PLoS Pathog, 4, e1000136.Torreira, E. et al., (2007) Nucleic Acids Res, 35, 3774-3783.Yuan, P. et al. (<strong>2009</strong>) Nature, 458, 909-913.RSB - Décembre <strong>2009</strong> 9
REGARD SUR LA BIOCHIMIE<strong>Regard</strong> <strong>sur</strong><strong>Regard</strong> <strong>sur</strong> l’Académie des sciencesLa grande médaille <strong>2009</strong> de l’Académie a été attribuée àRobert A. Weinberg, professeur de biologie au MassachusettsInstitute of Technology à Cambridge (USA) pour ses travaux<strong>sur</strong> les bases molécu<strong>la</strong>ires du cancer. La liste des <strong>la</strong>uréats<strong>2009</strong> des grands prix en chimie et en sciences biologiquesest consultable <strong>sur</strong> le site (www.academie-sciences.fr). Leprogramme des scéances publiques en 2010 est en ligne.<strong>Regard</strong> <strong>sur</strong> les Prix NobelLe Prix Nobel de chimie a été attribué à VenkatramanRamakrishnan, Thomas Steitz et Ada Yonath pour leurscontributions majeures dans <strong>la</strong> détermination de <strong>la</strong> structurecristallographique du ribosome, composant essentiel de <strong>la</strong>machinerie de traduction du code génétique.Le Prix Nobel de médecine a été attribué à ElizabethB<strong>la</strong>ckburn, Carol Greider et Jack Szostak pour leurs travaux<strong>sur</strong> <strong>la</strong> télomérase, enzyme qui, chez les eucaryotes, permetde conserver constante <strong>la</strong> longueur des chromosomesen reconstituant les régions télomériques rognées àchaque division. Inactive (ou très peu active) dans lescellules somatiques, elle contribue à <strong>la</strong> prolifération et àl’immortalisation des cellules cancéreuses.Le Prix Nobel de physique a récompensé trois retraités dontles travaux, publiés dans les années 60, ont radicalementchangé <strong>la</strong> société des années 2000 en permettant l’émergencedes nouvelles technologies de l’information. Charles KuenKao, pionnier de <strong>la</strong> fibre optique, partage le prix avec Wil<strong>la</strong>rdSterling Boyle et George Elwood Smith pour l’invention dupremier capteur CCD en 1969 (capteur qui équipe caméraset appareils photo numériques)Janine DolyBulletin de liaison de <strong>la</strong> Société Françaisede <strong>Biochimie</strong> et de Biologie Molécu<strong>la</strong>ireReconnue d'utilité publique(décret du 27/4/1933)45, rue des Saints Pères - 75270 Paris cedex 06✆ 01 42 86 33 77 Fax : 01 42 86 33 73Directeur de <strong>la</strong> Publication :Eric WESTHOFRédacteurs en Chef :A<strong>la</strong>in KROLJean MONTREUILRédacteur site Internet:Christophe GEOURJONSecrétariat de rédaction :Maria FOKARédacteurs:François BONTEMSMaria Luz CARDENASJanine DOLYNorbert LATRUFFEMaria FOKAhttp://www.sfbbm.frsfbbm@sfbbm.frPratiqueAgenda FEBSCongrès de <strong>la</strong> FEBS, 26 juin - 2 juillet 2010Le prochain congrès de <strong>la</strong> FEBS - Molecules of life - sera organiséà Göteborg, en Suède, du 26 juin au 2 juillet 2010. Il seraprécédé du Young Scientist Forum, du 23 au 26 juin. Les informationsutiles peuvent être trouvées <strong>sur</strong> le site du congrèswww.febs2010.org.Pour béneficier d’un prix réduit, les inscriptions au congrèsdoivent être demandées avant le 26 févier 2010. Par ailleursles jeunes chercheurs peuvent faire des demandes de boursesdestinées à couvrir leur frais d’inscription (au congrès), leurfrais de séjour (au congrès et au YSF) ainsi que tout ou partiede leur frais de voyage. Ces demandes doivent parvenir auxorganisateurs au plus tard le 26 février 2010 (www.febs2010.org/bursaries.html)Goteborg, source WikimediaAgenda IUMBM12 eme conférence de l’IUMBM, 21 eme conférencede <strong>la</strong> FAOBMB et réunion ComBio2010.La première réunion conjointe IUMBM, FAOBMB et ComBio- Molecules of life: from discovery to biotechnology - aura lieuà Melbourne, du 26 septembre au 1 er octobre 2010. Il seraprécédé du Young Scientist Forum, du 23 au 26 septembre.Deux dates sont à retenir : le 16 avril 2010, pour les inscriptionsprécoces et l’envoi des résumés à <strong>la</strong> conférence, le1 février 2010 pour les demandes de bourses pour les jeuneschercheurs. (www.asbmb.org.au/ozbio2010/ysf-info.html)AdhésionLa cotisation SFBBM/FEBS est va<strong>la</strong>ble pour l’année civile. Pourdevenir membre il suffit d’envoyer au secrétariat de <strong>la</strong> Sociétéle formu<strong>la</strong>ire d’adhésion disponible <strong>sur</strong> le site sfbbm@sfbbm.fr, signé impérativement par un autre membre de <strong>la</strong> SFBBM, àjour de sa cotisation (parrain), de préférence le directeur du<strong>la</strong>boratoire.Les adhésions sont envoyées principalement au début de l’annéemais vous pouvez devenir membre de <strong>la</strong> SFBBM à toutmoment. L’adhésion n’est pas immédiate. Elle doit être approuvéepar le conseil d’administration. De ce fait un dé<strong>la</strong>id’un mois minimum est indispensable avant de recevoir <strong>la</strong>carte de membre pour l’année en cours ou une attestationd’appartenance à <strong>la</strong> SFBBM.Ne perdez pas votre carte de membre, gardez-<strong>la</strong> précieusement.C’est une copie de cette carte qui est demandée par<strong>la</strong> FEBS.En prévision d’une demande de bourse à <strong>la</strong> FEBS, adhérez à <strong>la</strong>Société dès le début de l’année.10 RSB - Décembre <strong>2009</strong>
PratiqueREGARD SUR LA BIOCHIMIESFBBM - COTISATION 2010Madame, Mademoiselle, MonsieurNOM : ………………………………………..Prénom : ………………………………………………………………………….Adresse professionnelle complète:………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………..………………………………………….……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………...Téléphone professionnel : …………………………….Télécopie professionnelle : ………………………………………………………courriel :……………………………………………………………………………………………………...............................................................(indispensable pour <strong>la</strong> diffusion d’informations actualisées)Adresse personnelle ………… ………………………………………..………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………….Téléphone personnel (facultatif) ………………………………………..…………………………………………………………………………….Veuillez préciser l’adresse à <strong>la</strong>quelle vous désirez recevoir REGARD SUR LA BIOCHIMIE,veuillez cocher : adresse PERSO ou adresse PROF Je suis d'accord pour que <strong>la</strong> SFBBM reproduise ces informations dans son annuaire.Signature :TARIFS DES COTISATIONS POUR L'ANNÉE 2010 y compris <strong>la</strong> cotisation à <strong>la</strong> Fédération Européenne des Sociétés de <strong>Biochimie</strong> (FEBS) et l'abonnement à "<strong>Regard</strong> <strong>sur</strong> <strong>la</strong><strong>Biochimie</strong>". Vous recevrez <strong>la</strong> carte de membre 2010 et un reçu donnant droit à déduction fiscale. Les membres de <strong>la</strong> Société à jour de leur cotisation bénéficient de tarifs réduitspour l'inscription aux réunions scientifiques. Ils peuvent participer aux manifestations scientifiques de <strong>la</strong> FEBS, obtenir des Bourses de recherche de <strong>la</strong> FEBS, des BoursesSFBBM, SFBBM/FEBS ou des bourses du Comité National de <strong>Biochimie</strong> (CNB). Ils peuvent également bénéficier des Prix attribués par <strong>la</strong> Société.Personne physique * Personne morale**(avant le15/02/10)Tarif normal : (65 €) 70 € 100 €Tarifs réduits : (justificatif obligatoire)Membre retraité (43 €) 50 €Membre jeune chercheur de moins de 35 ans (30 €) 35 € 60 €Membre en Formation Doctorale (Master, Thèse)de moins de 35 ans 16 € 50 €* Entourez le montant correspondant à votre cotisation.** La cotisation personne morale s’applique au membre qui fait acquitter sa cotisation par un organisme public ou privé par bon de commande ou chèque.La cotisation étant nominative, il est important de mentionner le nom et prénom de <strong>la</strong> personne qui cotise.Groupes Thématiques (GT)Entourer le numéro du ou des GT qui correspond(ent) à vos centres d’intérêts1 - SIFRA RN - Structure, Intégration, Fonction et Réactivité des ARN2 - Protéolyse Cellu<strong>la</strong>ire3 - <strong>Biochimie</strong> Structurale4 - Enzymes : Structure/Fonction/Catalyse/Ingénierie/Régu<strong>la</strong>tion5 - Interactions Acides Nucléiques - Protéines et Expression du Génome6 - Groupe Français des Glucides (GFG)7 - Groupe d’Études et de Recherches en Lipidomique (GERLI)8 - Graphisme et Modélisation Molécu<strong>la</strong>ire9 - Club RépliconActivités transversales (case(s) à cocher)Forum des Jeunes Chercheurs Formation et Emploi Chèque bancaire ou postal à l'ordre de <strong>la</strong> S.F.B.B.M.SFBBM - Centre Universitaire des Saints-Pères, 45 rue des Saints-Pères - 75270 Paris cedex 06Tél. : +33 (0)1 42 86 33 77 - Fax : +33 (0)1 42 86 33 73 - courriel: sfbbm@sfbbm.fr, site web : http://www.sfbbm.frRSB - Décembre <strong>2009</strong> 11
REGARD SUR LA BIOCHIMIE8RENCONTRESifr ARNSociété Française de <strong>Biochimie</strong> et Biologie Molécu<strong>la</strong>ireème• ARN régu<strong>la</strong>teurs• Transport et localisation• Dynamique, structure,évolution• Ribosome et régu<strong>la</strong>tiontraductionnelle• ARN :pathologies et virus• Maturation des ARN• Stabilité, <strong>sur</strong>veil<strong>la</strong>nceet dégradation• ARN et chromatineDOURDAN Ile-de-Francedu 22 au 24 novembre 2010COMITÉ D’ORGANISATION : Philippe Fossé,et Micheline Fromont-Racine, Daniel Gautheret, Eliane Hajnsdorf, Hervé Le Hir, Joëlle Marie,Olivier Mauffret, Marie-Christine Maurel, Carine Tisné, Dominique Weil.CONTACT : philippe.fosse@ens-cachan.frhttp://www.sfbbm.fr/index.php12 RSB - Décembre <strong>2009</strong>