L3.9b.Vieillissement du système immunitaire - ASSIM

Vieillissement du Système ImmunitaireSabine Le GouvelloPierre Bongrand, Guislaine Carcelain, Alain Chevailler,Elodie Crétel, Ghislaine Sterkers.I-Introduction ......................................................................................................................... 2II-Capacités de renouvellement des cellules immunocompétentes au cours du vieillissement3II-1.Anomalies des capacités de production de la moelle osseuse et de maturation descellules souches hématopoïétiques au cours du vieillissement .......................................... 3II-2.Involution thymique ...................................................................................................... 3II-3.Homéostasie des cellules immunocompétentes........................................................... 4III-Immunité innée et vieillissement ........................................................................................ 5III-1.Atteintes des barrières cutanéomuqueuses ................................................................ 5III-2.Cellules de l’immunité innée ....................................................................................... 5IV-Immunité adaptative et vieillissement ................................................................................ 6IV-1.Lymphocytes T et modifications de l’immunité cellulaire ............................................. 6IV-1-a.Expansions oligoclonales de lymphocytes T ........................................................ 7IV-1-b.Conséquences sur le répertoire T périphérique ................................................... 7IV-1-c.Capacités fonctionnelles des lymphocytes T ........................................................ 8IV-2.Lymphocytes B et modifications de l’immunité humorale ............................................ 8V-Conclusion ......................................................................................................................... 91

I-IntroductionLa susceptibilité accrue aux infections et le déficit relatif des réponses vaccinales auxpériodes extrêmes de la vie sont le témoin d’une moindre efficience du système immunitairedans ces deux tranches d’âge.Au sein des pays industrialisés, les populations âgées et très âgées représentent une partcroissante de la population. Les pathologies dans cette tranche d’âge sont non seulementplus fréquentes, mais aussi plus graves. Différents facteurs prédisposent les sujets âgés auxinfections, parmi lesquels la fréquence de comorbidités telles que le diabète, lesrhumatismes inflammatoires, la broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) et lesaccidents vasculaires cérébraux. De plus, l’impact du vieillissement du système immunitaireest probablement non négligeable dans la gravité et la fréquence des infections du sujet âgé.Grâce aux progrès médicaux, sanitaires et nutritionnels, le doublement de l’espérance de viedurant les 150 dernières années impose au système immunitaire d’être efficace unequarantaine d’années supplémentaires. Or avec l’âge, le système immunitaire subit unremodelage complexe et continu, concomitant de la diminution de volume de tous lesorganes lymphoïdes. Au cours de ce remodelage, correspondant au vieillissementphysiologique et appelé « immunosénescence », certaines fonctions immunitaires sontréduites alors que d’autres sont conservées, voire augmentées. Ainsi, plus qu’à unedétérioration immunitaire inévitable et progressive, l’immunosénescence correspond à unétat de dysrégulation affectant de multiples niveaux de la réponse immunitaire. Cecicontribue non seulement à une augmentation de la susceptibilité des sujets âgés auxmaladies infectieuses et à la diminution de leurs réponses vaccinales mais aussi,probablement, aux phénomènes d’auto-immunité et à la pathologie cancéreuse.Les altérations moléculaires observées au cours du vieillissement immunitaire interviennenttant au niveau génétique qu’au niveau épigénétique et dépendent de facteurs héréditaires,environnementaux et stochastiques. Avec l’âge, les effets de l’immunosénescence secumulent également avec ceux du vieillissement pathologique lié à diverses maladieschroniques, au retentissement immunologique de leur traitement, ainsi q’aux agressions del’environnement. Enfin, il convient d’ajouter l’impact de la sédentarité et de la malnutritionprotéino-énergétique chez le sujet âgé.Pour simplifier la compréhension des phénomènes complexes impliqués dansl’immunosénescence, les altérations des cellules souches hématopoïétiques et des cellulesdes immunités innée et adaptative sont abordées successivement ici, tout en gardant àl’esprit que ces différents niveaux de réponse immunitaire sont intimement liés. Lesaltérations des barrières cutanéo-muqueuses de même que les conséquences cliniques2

potentielles de l’immunosénescence sur les infections et sur l’efficacité des vaccinationsseront abordées dans une dernière partie sous forme de flashes.II-Capacités de renouvellement des cellules immunocompétentes au cours duvieillissementII-1.Anomalies des capacités de production de la moelle osseuse et de maturation descellules souches hématopoïétiques au cours du vieillissementLes cellules souches hématopoïétiques déclinent en nombre avec l’âge, et leur capacité às’auto-renouveler diminue également. On observe aussi une altération de leur programmede différenciation hématopoïétique avec une réduction de leur capacité à s’orienter vers lalignée lymphoïde alors que le potentiel myéloïde est augmenté.Les anomalies de la lymphopoïèse B médullaire observées au cours du vieillissement sontmultiples : diminution de la fréquence et du nombre absolu de lymphocytes pro-B dans lamoelle et de leur capacité à se différencier en lymphocytes pré-B, difficulté à réarranger lesgènes des immunoglobulines par défaut d'accès des recombinases ou anomaliesfonctionnelles de ces dernières, défaut de production de pseudo-chaîne légère 5, plusgrande sensibilité à l'apoptose ou défaut de production de certaines cytokines par lescellules stromales (IL-7, IL-15) (voir livre L2).Cependant, le nombre de cellules B périphériques reste stable en raison de laprépondérance relative de lymphocytes B1, T-indépendants, exprimant CD5, et del’accumulation de cellules B mémoire.Dans les organes lymphoïdes secondaires, au niveau des centres germinatifs, on observeune diminution des mutations somatiques suggérant une diminution de la coopération T/B.Celle-ci pourrait s'expliquer par un défaut d’expression de CD40L.II-2.Involution thymiqueAprès la puberté, on observe en périphérie une réduction progressive du nombre delymphocytes T naïfs, associée à l’involution thymique. Morphologiquement, celle-cicorrespond à une réduction des cellules épithéliales thymiques et de la production de novode thymocytes, une augmentation des fibroblastes, une perturbation de l’espacepérivasculaire et une infiltration d’adipocytes matures. Cette atrophie du thymus constitue lacause majeure de déclin des compétences immunitaires du sujet âgé. Vers l’âge de 50 ansplus de 80% du thymus est composé de tissu adipeux non fonctionnel.Les études quantitatives de la thymopoïèse reposent sur la détection de la boucle d’ADNd’excision épisomale (TREC pour T Cell Receptor Excision Circle) générée lors de laformation du TCR (voir livre L2). Cette structure est uniquement retrouvée dans les3

infectieux, conduit à une expansion des cellules mémoire au détriment des lymphocytesnaïfs, conduisant à des « trous » dans le répertoire puisque tous les clones ne sont pluségalement représentés. De plus, l’augmentation avec l'âge des cellules en différenciationterminale (sénescentes) contribue à la perte de diversité du répertoire. En effet, on noteaussi une altération de la susceptibilité à l’apoptose avec l’âge, augmentée pour leslymphocytes T CD4 et diminuée pour les CD8, ce qui pourrait contribuer à l’accumulation decellules sénescentes résistantes à l’apoptose, et à la modification des proportions relativesdes différentes sous-populations lymphocytaires dans les tissus lymphoïdes. Ainsi, l'étude demaladies auto-immunes de début tardif, telles que les dysthyroïdies ou le syndrome deSjögren, a permis d'identifier comme facteur causal lié à l'âge, une résistance à l'apoptoseinduite par l'activation (AICD pour "activation induced cell death") des cellulesimmunocompétentes. De même, un échappement à l’apoptose dépendante de p53, dontdépend la contraction de la réponse immunitaire adaptative, pourrait contribuer àl’augmentation de cellules en différenciation terminale observée dans certaines maladieschroniques inflammatoires telles que la polyarthrite rhumatoïde, le diabète de type II et lasclérose en plaques.III-Immunité innée et vieillissementIII-1.Atteintes des barrières cutanéomuqueusesLe vieillissement est associé à une altération des barrières épithéliales de la peau, despoumons et des tractus gastro-intestinal et génito-urinaire, qui favorise l’invasion de cestissus fragilisés par des organismes pathogènes. Ceci est associé à des modifications desflores commensales pouvant favoriser les infections mais également interférer avec lesautres rôles de la flore, entraînant par exemple une malabsorption digestive.Il existe de plus une réduction des tissus lymphoïdes associés aux muqueuses avec unediminution des réponses anticorps de type IgA spécifiques d’antigènesFlash pour le texte initial (voir à la fin)III-2.Cellules de l’immunité innéeLes capacités fonctionnelles des cellules de l’immunité innée diminuent avec l’âge, enparticulier leurs capacités phagocytaires et de chimiotactisme ainsi que de production dedérivés de l’oxygène. L’environnement joue probablement un rôle important dans l’activitédes polynucléaires neutrophiles. Ainsi, des sécrétions de cortisol déclenchées par dessituations de stress et non compensées par la sécrétion de déhydroépiandrostérone (DHEA)qui diminue avec l’âge, pourraient contribuer à favoriser la dysfonction des polynucléairesneutrophiles.5

Chez le sujet âgé en bonne santé, il existe une diminution de l’expression des molécules duCMH de classe II. Chez le sujet âgé fragile, la capacité de différenciation des cellulesdendritiques peut être altérée. Cela pourrait être expliqué par une diminution de productiondu GM-CSF (Granulocyte Macrophage Colony Stimulatog Factor) chez les sujets âgés. Lesanomalies des cellules dendritiques sont néanmoins discrètes avec une légère diminution deleur fonction et de leur nombre et une capacité moindre à stimuler la sécrétion d’interféron-(IFN-) et d’IL-2 par les lymphocytes T par rapport aux cellules dendritiques de sujets jeunes.On note, en effet, quelques changements dans les signaux de costimulation entre cellulesdendritiques et lymphocytes T qui pourraient probablement contribuer au déficit cellulaire Tau cours de l’immunosénescence.Le nombre des macrophages n’est pas modifié au cours du vieillissement, cependant leursactivités de phagocytose et de chimiotactisme sont diminuées. Leur capacité à produirecertaines cytokines pro-inflammatoires comme l’IL-1, l’IL-6, l’IL-8 et le TNF- augmenteavec l’âge et persiste en particulier chez le sujet âgé présentant des réponsesinflammatoires prolongées. Cette surexpression des cytokines pro-inflammatoires pourraitrefléter un phénomène compensateur de la baisse de l’immunité cellulaire. Le tauxplasmatique d’IL-6, faible chez les sujets jeunes, augmente progressivement à partir de 50 à60 ans. Bien que des niveaux élevés aient été retrouvés chez des centenaires en bonnesanté, l’augmentation du taux d’IL-6 est le marqueur prédictif le plus puissant de morbidité etde mortalité chez le sujet âgé. A noter cependant qu’il est difficile de dire si l’augmentationdes médiateurs de l’inflammation chez les sujets âgés est responsable d’un « priming » desphagocytes ou bien s’il est dû à une augmentation de leur capacité à produire des cytokinesinflammatoires. Le statut « pro-inflammatoire », état prédictif de morbidité et de mortalitéchez le sujet âgé, représente une des caractéristiques fondamentales del’immunosénescence. L’équilibre entre cytokines pro- et anti-inflammatoires pourrait êtreutilisé comme un biomarqueur pour indiquer la fragilité et le risque de mortalité des sujetsâgés.L’activité globale des cellules NK varie peu avec l’âge. Il a été montré que les capacitéscytolytiques et migratoires des cellules NK de sujets centenaires en réponse à des stimulichimiotactiques étaient comparables à celles de sujets jeunes.IV-Immunité adaptative et vieillissementIV-1.Lymphocytes T et modifications de l’immunité cellulaireUne plus grande proportion de lymphocytes T CD28+ et CD57+, une faible réponseproliférative, un rapport CD4/CD8 bas (

IV-1-a.Expansions oligoclonales de lymphocytes TEntre 20 et 65 ans la prolifération des lymphocytes T est stable et mesurée pour les cellulesT CD4 autour de 0,2% (cellules CD4+Ki67+). Cette prolifération augmenterait après 65 ans,probablement pour compenser la perte de production thymique qui se majore à cet âge.L’infection chronique à CMV est fréquente et 70% des sujets sont immunisés après 65 ans.Le CMV est probablement l’antigène viral le plus immunodominant avec la nécessité demaintenir un répertoire antiviral large tout au long de la vie pour le contrôle de l’infection, cequi a un impact important sur le répertoire immunitaire.Cette stimulation chronique conduit à des expansions oligoclonales de lymphocytes T CD8et de fait à la surreprésentation de certains clones T CD8. Les lymphocytes T CD4 nesemblent pas ou peu en cause dans ce mécanisme. Cela conduit à l’accumulation decellules T CD8 très différenciées mémoires effectrices terminales (CD8+CD28-) qui peuventreprésenter jusqu’à 20 à 50% des lymphocytes T CD8 du sujet âgé de plus de 85 ans.Ces cellules ont des télomères raccourcis, des capacités fonctionnelles amoindries avecsécrétion surtout d’IFN et de TNF ce qui participe au statut hyper inflammatoire du sujetâgé. Enfin, elles sont résistantes à la mort par apoptose ce qui contribue à une expansion decellules T peu fonctionnelles occupant l’espace périphérique et empêchant la régénérationde nouvelles cellules T naïves. Les sujets séropositifs pour le CMV ont un nombre abaisséde lymphocytes T CD8 naïfs, similaire à celui qui serait observé vingt ans plus tard chez unsujet séronégatif pour le CMV. Ainsi, la séropositivité pour le CMV est nettement associée àune mortalité élevée chez les sujets âgés, à une réponse à la vaccination contre la grippediminuée et à un profil pro-inflammatoire. De plus, il existe une corrélation inverse entre lenombre d’expansions clonales, un ratio CD4/CD8 inversé et la durée de vieIV-1-b.Conséquences sur le répertoire T périphériqueLa diversité du répertoire T CD4 est maintenue jusqu’à 60 ans. Cependant, après 70 ans, lesanomalies de l’homéostasie lymphocytaire T induisent une réduction de la diversité durépertoire T. Les conséquences cliniques de cette modification de répertoire sont difficiles àévaluer chez l’homme. Cependant, une réduction d’un facteur 2 à 10 de la diversité durépertoire T est suffisante théoriquement pour compromettre les réponses contre diversantigènes. Il reste cependant à définir si ces réductions de spécificités induites par l’âgetouchent de façon aléatoire les spécificités T ou si la reconnaissance de certains épitopesest préférentiellement atteinte, en fonction de leur immunodominance ou de leur fréquence.La baisse des cellules naïves de la sous-population T CD8 pourrait par ailleurs expliquer laplus grande vulnérabilité des sujets âgés vis-à-vis des pathogènes intracellulaires et destumeurs.7

IV-1-c.Capacités fonctionnelles des lymphocytes TLes capacités fonctionnelles des lymphocytes T diminuent également avec l’âge. Une desfonctions qui diminue le plus est la capacité de ces cellules à produire de l’IL-2.Une autre étape majeure des réponses T est la formation de la synapse immunologique etl’activation par le TCR/CD3 et les molécules de co-stimulation. Bien que l’expression du TCRsoit maintenue avec l’âge, ce n’est pas le cas de toutes les molécules de co-stimulation,comme CD28, dont la diminution ou la disparition pourrait également compromettre le bonfonctionnement de ces réponses. D’autre part, des défauts dans les voies de transduction dusignal pourraient être impliqués. Des modifications de la microviscosité et de l'organisationmembranaires, ainsi que des anomalies de la réorganisation du cytosquelette peuvent s’yajouter, entraînant une incapacité à former des synapses immunologiques fonctionnellesentre les différentes cellules. Cependant, ces phénomènes ne sont pas constants.La diminution du récepteur de costimulation CD28 pourrait contribuer à la diminution de laréponse vaccinale du sujet âgé.IV-2.Lymphocytes B et modifications de l’immunité humoraleLa baisse du nombre de lymphocytes B2 fait partie des facteurs prédictifs de vieillissementdu système immunitaire.Les lymphocytes B de sujets âgés présentent une prolifération et une activation altérées. Lesniveaux d’immunoglobulines augmentent avec l’âge particulièrement les taux sériques d’IgAet d’IgG. Les déficits en sous-classes d’IgG sont rares excepté le déficit en IgG4 alors queles taux d’IgG1, d’IgG2 et d’IgG3 augmentent. L’atteinte humorale concerne surtout lesréponses primaires pour lesquelles les lymphocytes B sont très dépendants de lacoopération avec les lymphocytes T, alors que les réponses humorales secondaires sontmieux conservées. De plus, la notion de «péché originel antigénique» postule que lapremière réponse anticorps contre un virus donné domine la réponse anticorps spécifiquetoute la vie. Ce phénomène pourrait réduire l’efficacité des réponses immunes du sujet âgécomme en témoignent par exemple les formes de grippes graves dans cette population. Ilpeut au contraire se révéler bénéfique si une mutation récente du virus conduit à la réexpressiond’un épitope ancien.Les dysrégulations de l'immunité humorale spécifique liées au vieillissement sont associéesà des modifications du répertoire B. On note une diminution de la diversité des réponsesanticorps, et le passage d'une réponse IgG de haute affinité dirigée contre le non-soi etproduite par les lymphocytes B2 à une réponse IgM de faible affinité dirigée contre le soi etproduite par les lymphocytes B1. En effet, il existe une perte de « précision » dans ladistinction soi/non-soi ou dans la reconnaissance des signaux de danger avecl’augmentation oligoclonale d’une sous-population de lymphocytes B1 exprimant CD5, ayant8

la capacité de produire des anticorps de faible affinité, indépendamment des cellules T. Onpeut ainsi voir émerger certains clones CD19+CD5+ à l’origine d’hémopathies lymphoïdes etde leucémies lymphoïdes chroniques ainsi que la production d’immunoglobulinesmonoclonales. Ces gammapathies monoclonales peuvent correspondre à des myélomes ouà des monoclonal gammopathy of undetermined signification (MGUS) présentes chez 10%des sujets de plus de 80 ans.On note également, avec le vieillissement de l’immunité humorale, des stigmates d’autoimmunitéchez 10 à 20% des sujets de plus de 60 ans avec sécrétion d’anticorps nonspécifiques d’organes. Ces auto-anticorps n’ont pas forcément de traduction clinique, saufpour trois pathologies relativement fréquentes chez le sujet âgé : l’anémie de Biermer, lesdermatoses bulleuses et les thyroïdites auto-immunes.L’expansion clonale de lymphocytes B CD5+ n’est pas la seule impliquée dans lesmanifestations d’auto-immunité chez le sujet âgé. L’altération fonctionnelle des cellules Tetrégulatrices CD4+/CD25+ (Treg), notamment de leur fonction suppressive, pourraitfavoriser la réactivation de « clones T oubliés ». endormis », et contribuer à l’augmentationavec l’âge de l’incidence des manifestations auto-immunes .Ainsi, les principaux changements observés dans l’immunité humorale sont essentiellementdus aux perturbations de la collaboration T-B chez le sujet âgé. La diminution de l’expressionde CD40L par les lymphocytes T a un rôle important dans le déclin de l’activation deslymphocytes B. La diminution de la production d’IL-2 avec l’âge peut favoriser la baisse de lacoopération des lymphocytes T dans la production d’anticorps par les lymphocytes B.V-ConclusionLe vieillissement immunitaire proprement dit ou immunosénescence n’est pas un mythe.Il existe sous forme d’un remodelage complexe et très hétérogène qui affecte plusparticulièrement la réponse immunitaire cellulaire. L’immunosénescence est probablement lerésultat d’une stimulation antigénique chronique, liée à des auto-antigènes et/ou à desantigènes infectieux, et se produisant tout au long de la vie. Elle associe une altération durépertoire T par diminution des cellules naïves et accumulation de cellules mémoires, et unebaisse des réponses immunitaires adaptées vis-à-vis de nouveaux antigènes. Le systèmeimmunitaire est à la fois une cible et un acteur du vieillissement, en particulier parl'intermédiaire de dérivés réactifs de l'oxygène endogènes et/ou produits par certainescellules immunitaires. C'est ainsi que des pathologies liées au vieillissement telles que demaladies neurodégénératives ou inflammatoires peuvent être exacerbées par une activationdu système immunitaire liée à une infection.9

Paradoxalement, une diminution de l'activité du système immunitaire liée à l'âge peutpermettre la persistance d'infections chroniques qui pérennisent les réactions inflammatoires.Cependant, la réalité de la susceptibilité infectieuse des sujets âgés est probablementencore plus complexe. Il faut en effet tenir compte des altérations physiologiques etpathologiques des barrières cutanéo-muqueuses et à l’interaction des pathologies associéescomme la malnutrition protéino-énergétique.10

A retenir Le vieillissement du système immunitaire se traduit par une moindre résistance auxinfections et à une diminution des réponses vaccinales Les cellules souches hématopoïétiques diminuent avec l’âge La différenciation B est moins efficace avec l’avancée en âge, même si le nombre decellules mémoire et de cellules B1 maintiennent la lymphocytose B périphérique L’atrophie thymique physiologique est la cause majeure du déficitd’immunocompétence des sujets âgés La sénescence des cellules immunocompétentes est définie par leur incapacité à sediviser Les altérations des barrières épithéliales et des flores commensales contribuent defaçon significative à l’immunosénécence La séropositivité CMV associée à un rapport CD4/CD8 bas est un facteur prédictif devieillissement La baisse des lymphocytes B2 est un des facteurs prédictifs de vieillissementimmunitaire Les capacités fonctionnelles des Tregs diminuent avec l’âge L’immunosénescence est un remodelage complexe des réponses immunitaires,essentiellement cellulaires11