LA LEPTINE DANS L'INSUFFISANCE RÉNALE

la leptine dans l’insuffisance rénaleLA LEPTINE DANS L’INSUFFISANCE RÉNALEparC. COMBE, V. DE PRÉCIGOUT, N. BARTHE, C. LEVEL, C. LASSEUR,M. APARICIO et P. CHAUVEAU*La leptine est une hormone découverte en 1994, dans le cadre de recherchesvisant à identifier le gène responsable de l’obésité de la souris ob/ob [1, 2]. Elle aun rôle essentiel chez l’homme et chez les rongeurs dans la régulation de l’appétitet de la composition corporelle, et dans le métabolisme énergétique et lipidique.Sa physiologie est perturbée par l’insuffisance rénale chronique, avec des conséquencesimportantes en particulier sur l’état nutritionnel. Après avoir rappelé lesdonnées essentielles sur la leptine et ses effets physiologiques, nous envisageronsles modifications du métabolisme de la leptine induites par l’insuffisance rénaleet ses traitements.LA LEPTINE : DONNÉES GÉNÉRALESSYNTHÈSE ET RÉCEPTEURS DE LA LEPTINELa leptine est une protéine de 167 acides aminés, produit de la traduction dugène ob, qui comprend 15 000 paires de bases, avec trois exons, et est situé sur lechromosome 7. La leptine est produite par les adipocytes de la graisse blanche,ceux de la graisse brune n’en synthétisent pratiquement pas [2].Les effets de la leptine sont médiés par la liaison à des récepteurs situés dansle système nerveux central et les tissus périphériques [2]. Ces récepteurs appartiennentà la classe I des récepteurs des cytokines et résultent d’un épissage alternatif,avec au moins cinq formes dont les principales sont Ob-Ra et Ob-Rb, lamutation de ce dernier étant responsable d’obésité chez la souris [3, 4]. Il est* Services de Néphrologie et de Médecine Nucléaire, Hôpital Pellegrin, et Université Bordeaux II– Victor Segalen, Bordeaux.FLAMMARION MÉDECINE-SCIENCES — ACTUALITÉS NÉPHROLOGIQUES 2001(www.medecine-flammarion.com)

128 C. COMBE ET COLL.probable qu’Ob-Ra est impliqué dans le transport de la leptine au travers de labarrière hémato-encéphalique, alors qu’Ob-Rb qui comprend une longue chaîneintra-cellulaire, est le médiateur des effets intra-cellulaires de la leptine [5].L’expression d’Ob-Ra est ubiquitaire, alors que celle d’Ob-Rb est beaucoup plusrestreinte, notamment à l’hypothalamus [3]. Un système complexe de kinases intracellulaires,successivement janus kinase, puis kinases STATS (signal transducersand activators of transcription) est responsable de la médiation intra-cellulaire deseffets de la leptine [2].EFFETS DE LA LEPTINELa leptine a été initialement décrite comme une hormone d’origine adipocytaire,limitant la prise alimentaire et augmentant la dépense énergétique, agissant commeun « adipostat » [1, 2]. Chez les rongeurs obèses du fait de l’alimentation, ou génétiquementcomme la souris ob/ob, l’administration de leptine induit une diminutionde la prise alimentaire et du poids, et une amélioration de la tolérance au glucose[2, 6]. En dehors des souris ob/ob déficientes en leptine du fait d’une mutationgénique, il existe des souches de rongeurs obèses par mutations dans le gène durécepteur de la leptine comme la souris diabétique obèse db/db, le rat obèse Zuckerfa/fa ou le rat obèse Koletsky spontanément hypertendu [1, 2, 7]. Chez ces animaux,les taux sériques et l’expression de l’ARN messager de la leptine dans lesadipocytes sont augmentés, et il existe une résistance à l’administration de leptine[7]. Ainsi, en fonction du type de mutation atteignant le gène de la leptine ou deson récepteur, les rongeurs obèses peuvent avoir des taux bas ou élevés de leptine.Chez l’homme, les taux sériques de leptine sont en règle augmentés chez lesobèses, les mutations dans le gène de la leptine étant exceptionnelles [2, 7-9].L’hypothèse d’une «résistance à la leptine» analogue à la résistance à l’insuline,c’est-à-dire impliquant un déficit au niveau du récepteur, ou post-récepteur a étéformulée pour expliquer les taux élevés de leptine constatés chez les obèses [2].Beaucoup plus qu’à l’existence d’une obésité, les concentrations sériques etl’expression de l’ARN messager de la leptine sont corrélés à la masse de tissuadipeux et à la quantité de lipides contenus dans ces tissus [9].La leptine peut donc être considérée comme l’hormone qui permet de passer dela sensation de faim à celle de satiété [2, 10]. Lorsque la concentration sérique dela leptine augmente, la prise alimentaire est réprimée, sous l’influence de neuropeptideshypothalamiques, l’hypothalamus exprimant fortement le récepteur à laleptine. En particulier, le neuropeptide Y est un stimulant puissant de la prise alimentairedont la synthèse est inhibée par la leptine [2, 11]. L’axe thyréotrope estégalement influencé par la leptine, une diminution de sa concentration ayant uneffet suppresseur de la TRH (thyrotropin releasing hormone) hypothalamique [10].Différents facteurs peuvent stimuler la transcription du gène de la leptine, lesexe féminin, la masse grasse, l’alimentation, la puberté, ou des hormones tellesque l’insuline, les agonistes β3-adrénergiques, les glucocorticoïdes, les stéroïdessexuels, les cytokines pro-inflammatoires TNF-α (Tumour Necrosis Factor-α) etIL-1β (Interleukine-1β). À l’inverse, la sécrétion de leptine est inhibée par le jeûne,l’exercice, la ménopause [1, 2, 7, 10]. En complément à son action sur la prisealimentaire, la leptine, comme l’insuline, a une action de diminution de la massegrasse. Il a ainsi été montré que l’injection de leptine dans les ventricules cérébrauxde rats induit une apoptose adipocytaire, probablement par activation du systèmenerveux sympathique [12, 13].

LA LEPTINE DANS L’INSUFFISANCE RÉNALE 129Au-delà de la régulation de l’appétit et de l’homéostasie énergétique, la leptinea de nombreuses autres fonctions. Outre son rôle dans le métabolisme osseuxdétaillé par G. Karsenty, elle a des effets rénaux évoqués ci-dessous, et participeà la régulation de l’angiogenèse, de l’érythropoïèse, de fonctions immunitaires etneuro-endocrines revues récemment par Ahima et Flier [1].LEPTINE ET REIN : PHYSIOLOGIE NORMALEEffets de la leptine sur le reinRÉCEPTEURS RÉNAUX DE LA LEPTINELe rein est l’un des rares organes extra-cérébraux exprimant Ob-Rb, avec lepoumon et les glandes surrénales [3, 14]. Chez la souris, l’ARN messager d’Ob-Rb est retrouvé essentiellement dans la médullaire, apparaissant associé auxcanaux collecteurs [14]. La leptine marquée injectée au rat se fixe dans la médullaireinterne et dans les structures vasculaires cortico-médullaires [15].Au niveau cellulaire, la leptine se fixe intensément sur les membranes apicaleset le cytoplasme des cellules des canaux collecteurs dans la médullaire interne,alors que le marquage est beaucoup moins important dans les autres parties descanaux collecteurs et des tubules [16]. Des récepteurs à la leptine sont égalementprésents dans les cellules endothéliales glomérulaires, ainsi que dans les cellulesmésangiales [17, 18].EFFETS RÉNAUX DE LA LEPTINEL’injection intra-rénale [19], intra-péritonéale [15] ou intra-veineuse [20] de leptinechez le rat induit une diurèse significative et rapide, accompagnée d’unenatriurèse mais sans kaliurèse associée, suggérant un effet prédominant sur le canalcollecteur. Cette natriurèse est obtenue sans modification du flux sanguin rénal oude l’hémodynamique glomérulaire [19].Cependant, la perfusion de leptine pendant une durée de sept jours chez des ratsnormaux Sprague-Dawley n’induit pas de modification de la natriurèse, mais uneaugmentation de la pression artérielle de 6 à 10 mmHg [21]. Les mécanismes decette absence de natriurèse ne sont pas clairs, mais il est possible que la stimulationpar la leptine du système nerveux sympathique en soit responsable, un tel effetayant été invoqué pour expliquer l’hypertension artérielle secondaire à la perfusionde leptine [5, 21].Il est remarquable que les rats spontanément hypertendus SHR et les rats obèsesZucker soient réfractaires aux effets natriurétiques de la leptine [7, 20, 22]. Cetteabsence d’effet natriurétique et diurétique de la leptine chez le rat SHR est probablementliée à une augmentation de l’activité sympathique basale chez ces rats, ouà une stimulation par la leptine du système sympathique à l’origine d’une stimulationde la réabsorption sodée [5].Ainsi, au-delà de son rôle dans l’homéostasie du poids corporel, la leptine aégalement une fonction de régulation de l’équilibre sodé, qui peut être impliquéedans la physiopathologie de l’hypertension liée à l’obésité [5, 21, 22].

130 C. COMBE ET COLL.Élimination de la leptine par le reinLes reins ont un rôle majeur dans la clairance de nombreuses hormones peptidiquescomme l’insuline, l’hormone parathyroïdienne, ou le glucagon, ils sont égalementla voie principale d’élimination de la leptine. Le poids moléculaire de laleptine est compris entre 14 et 16 kDa, elle peut donc être filtrée par le glomérule[23]. Chez l’homme à fonction rénale normale, les taux de leptine diminuent entreartère et veine rénales, témoignant d’une excrétion rénale de la leptine de 480 ng/min[23, 24]. Chez le rat, la néphrectomie bilatérale induit une augmentation de laconcentration sérique de la leptine [25] et une diminution de sa clairance totale[26]. La clairance rénale de la leptine chez le rat est estimée à 5,4 ml/min/kg, soitpratiquement 100 p. 100 de la clairance totale de l’organisme [23]. Que ce soitchez l’homme ou chez l’animal, la leptine est indétectable dans les urines, elle estdonc vraisemblablement dégradée dans le tube proximal, ou excrétée à des tauxinférieurs aux possibilités techniques de dosage [23, 27].Au total, la leptine est éliminée principalement par les reins chez le sujet normal,comme pour d’autres hormones polypeptidiques l’insuffisance rénale conduit àl’augmentation de sa concentration sérique.LEPTINE ET INSUFFISANCE RÉNALELa leptine circulante est augmentée au cours de l’insuffisance rénaleACCUMULATION DE LA LEPTINEDe nombreuses études ont montré que les concentrations sériques de la leptinesont élevées chez l’insuffisant rénal, qu’il soit dialysé ou non [24, 28-37]. Chez lespatients ayant une insuffisance rénale terminale, les taux de leptine sont, en fonctiondes études, de deux à quatre fois supérieurs à ceux observés chez des sujetsnormaux [24, 30], mais on ne trouve pas de proportionnalité entre les clairancesde la créatinine ou de l’urée et les concentrations de leptine chez des patients ayantune insuffisance rénale avancée correspondant à une créatinine supérieure à500 µmol/l [31]. Par contre, la relation de proportionnalité entre la masse grasse etla concentration de leptine est conservée chez l’insuffisant rénal, avec des valeursplus importantes chez la femme ; cependant, à indice de masse corporel identique,les concentrations de leptine sont plus élevées par rapport à des sujets normaux[30, 31, 38]. Chez les enfants insuffisants rénaux également, les concentrationssériques de leptine sont augmentées, avec une relation proportionnelle entre massegrasse et leptine, ainsi qu’entre débit de filtration glomérulaire et leptine [29].Chez certains patients insuffisants rénaux, notamment les hommes ayant desmasses grasses faibles et des insulinémies basses, la leptinémie peut être normale[27, 30, 39, 40], ce qui suggère que chez l’insuffisant rénal, d’autres organes quele rein puissent contribuer à l’élimination de la leptine [41], ou que l’augmentationde la leptinémie puisse diminuer la sécrétion de leptine, par une boucle d’autorégulationnégative [27].L’augmentation des taux sériques de la leptine chez l’insuffisant rénal n’est pasdue à une accumulation de produits de dégradation, la leptine étant pour sa plus

LA LEPTINE DANS L’INSUFFISANCE RÉNALE 131grande part sous forme intacte [29, 30]. De même, la leptine circulante chezl’insuffisant rénal est principalement sous forme libre, donc active, et non sousforme liée aux protéines [23, 30].SYNTHÈSE DE LA LEPTINENordfors et coll ont étudié chez des patients insuffisants rénaux traités par dialysepéritonéale la synthèse de l’ARN messager de la leptine dans le tissu adipeuxpar hybridation in situ [42]. Bien que les concentrations sériques de leptine soientélevées, l’expression de l’ARNm était diminuée chez la plupart des patients, l’élévationde la leptinémie est donc principalement secondaire à la diminution de sonélimination rénale. Il est probable que la diminution de l’expression du gène soitla conséquence de l’hyperleptinémie. Cependant, la diminution de l’expression dugène de la leptine n’était pas observée chez les patients dont la protéine C-réactiveétait supérieure à 25 mg/l. Ceci suggère que l’induction de la transcription de laleptine par les cytokines pro-inflammatoires puisse être un phénomène pouvantcontribuer à l’anorexie de l’insuffisant rénal évoquée plus loin [42].En conclusion, l’augmentation de la leptinémie chez l’insuffisant rénal est dueprincipalement à une diminution de l’élimination rénale, plutôt qu’à une augmentationde synthèse.RÔLE POTENTIEL DE LA LEPTINE DANS LA PROGRESSIONDE L’INSUFFISANCE RÉNALELes patients ayant une obésité massive, et donc des concentrations sériques deleptine élevées, peuvent développer des lésions de glomérulosclérose segmentaireet focale. Wolf et coll ont montré que la leptine stimule la prolifération de cellulesendothéliales de rats en culture, et la transcription et la sécrétion du TransformingGrowth Factor-β1 (TGF-β1), cytokine fortement inductrice de fibrose. De plus, laperfusion de leptine chez des rats a induit une prolifération endothéliale glomérulaire,et une augmentation de la synthèse de collagène IV glomérulaire [17]. Lamême équipe a montré que des cellules mésangiales de souris db/db en culturestimulées par la leptine surexprimaient le récepteur de type II du TGF-β1, majorantl’effet pro-fibrosant de celui-ci [43]. Ainsi, il est possible que l’augmentation desconcentrations sériques de leptine observée chez les obèses ou les diabétiques detype II pléthoriques [44] puisse contribuer au développement de la sclérose glomérulaireet donc à la progression de l’insuffisance rénale.LEPTINE ET TRAITEMENTS SUBSTITUTIFSDE LA FONCTION RÉNALEHémodialyseChez les patients hémodialysés, l’élévation de la leptine circulante est présentequelle que soit la pathologie rénale initiale, les concentrations n’étant pas différentes

132 C. COMBE ET COLL.en cas de néphropathie diabétique [24, 30, 32, 34-36, 42, 45, 46]. Pour Merabet etcoll, la concentration de la leptine n’est pas influencée par la fonction rénale résiduelleou la dose de dialyse estimée par le pourcentage de réduction de l’urée, laconcentration de la leptine dépendant essentiellement de paramètres liés au patientévoqués plus haut, notamment la masse grasse, l’index de masse corporelle, lesconcentrations circulantes de cholestérol total, LDL-cholestérol et triglycérides[30]. L’hémodialyse avec une membrane de faible perméabilité comme la cuprophanene permet pas de réduire la leptinémie [24, 30, 35, 46], mais dans deux étudescroisées, l’hémodialyse avec une membrane de type polysulfone haute perméabilitéa permis d’obtenir des concentrations de leptine moins élevées qu’avec des membranesde basse perméabilité (cellulose modifiée et polysulfone), du fait de clairancessupérieures pour la leptine illustrées par une diminution de la leptinémie de33 p. 100 avec une polysulfone haute perméabilité [35, 46]. Ces résultats peuventêtre expliqués par le poids moléculaire de 16 kD de la leptine qui permet sa filtrationpar des membranes telles que la polysulfone, perméables aux molécules de poidsmoléculaire allant jusqu’à 30 kD [35]. Dans plusieurs études, les auteurs avaientémis l’hypothèse que les membranes non biocompatibles à base de cellulose modifiéequi activent la libération de TNF-α puissent stimuler par ce biais la synthèsede la leptine, mais ceci n’a pas été vérifié, les résultats obtenus avec des membranesde basse perméabilité n’activant pas la libération du TNF-α étant identiques quantau métabolisme de la leptine [35, 46].Au total, l’hémodialyse avec des membranes de haute perméabilité permetd’obtenir des clairances de la leptine significatives, ce qui n’est pas possible avecdes membranes de basse perméabilité. Les propriétés de biocompatibilité desmembranes n’interviennent pas de manière déterminante dans l’élimination ou lemétabolisme de la leptine.Les effets à moyen terme de l’utilisation de membranes de haute perméabilitéont été étudiés par Coyne et coll [46]. Neuf patients hémodialysés ont été sélectionnéspour leurs leptinémies élevées, supérieures à 9 fois la normale. Sur unedurée de huit semaines, la leptinémie a été diminuée de 30 p. 100 avec une polysulfonehaute perméabilité, par rapport à la période de dialyse avec membrane debasse perméabilité, cette diminution ne pouvant être totalement expliquée parl’augmentation de la clairance de la leptine. Il est possible que des effets métaboliquespropres aux membranes de haute perméabilité soient responsables de cetteamélioration de l’hyperleptinémie, comme nous avons pu en démontrer pour lemétabolisme lipidique [47] Cependant, les conséquences éventuelles de la diminutionde la leptinémie demandent à être évaluées, notamment en termes nutritionnels[46].Dialyse péritonéaleUne augmentation des taux sériques de la leptine a été mise en évidence égalementchez les patients traités par dialyse péritonéale, les corrélations entre leptineet masse grasse étant conservées, ainsi que les différences entre hommes et femmes[28, 31-33, 42, 48-51], sans influence d’une éventuelle diurèse résiduelle [48]. Enfonction des études, les concentrations de leptine observées en dialyse péritonéalesont plus [31, 32, 34] ou moins [52] importantes qu’en hémodialyse, y comprisaprès normalisation en fonction de la masse grasse. L’augmentation de la leptinémiesurvient alors que les pertes de leptine dans le dialysat sont significatives,

LA LEPTINE DANS L’INSUFFISANCE RÉNALE 133conduisant à une clairance péritonéale de 1,80 ± 0,43 ml/min/1,73 m 2 , pour Arkoucheet coll [48], des résultats voisins ayant été obtenus par d’autres équipes[49, 51, 53, 54]. L’élimination de la leptine est plus importante que celle de la β 2-microglobuline, mais très réduite par rapport à celle de l’urée et de la créatinine[48, 54]. Il existe donc un transport péritonéal de la leptine, moindre que celui demolécules de petit poids moléculaire comme l’urée et la créatinine, mais plusimportant que celui de la β 2-microglobuline, alors que le poids moléculaire de cettedernière est inférieur, soit 11,8 kD [48]. Il est très probable que cette clairance dela leptine plus importante que celle de la β 2-microglobuline ou que celle préditepar son poids et son rayon moléculaires résulte de la sécrétion de leptine par lesadipocytes de la graisse omentale [27, 48, 54]. Une augmentation de l’expressionde l’ARN messager de la leptine dans les adipocytes de la graisse omentale a eneffet été documenté récemment [55], un mécanisme du même type pourrait êtreresponsable d’une sécrétion péritonéale de leptine chez les patients traités par dialysepéritonéale [27, 48, 54]. Au total, seulement 2 à 3 p. 100 de la leptine produitechaque jour peut être éliminée par la dialyse péritonéale, celle-ci ne contribue doncque de façon marginale à la clairance de la leptine [27, 53].Les mécanismes responsables de l’augmentation plus importante de la leptinémiechez les patients traités par dialyse péritonéale par rapport aux patients insuffisantsrénaux avancés en traitement conservateur ou aux hémodialysés ne sontpas clairs et relèvent de mécanismes humoraux impliqués dans le contrôle de lasécrétion de la leptine évoqués plus loin.Transplantation rénaleCompte tenu du rôle prépondérant du rein dans l’élimination de la leptine, lacorrection au moins partielle de l’hyperleptinémie de l’insuffisance rénale dans lessuites immédiates de la transplantation rénale pouvait être anticipée et a effectivementété démontrée [56, 57], la diminution de la leptine dans les suites de la transplantationétant d’autant plus importante que la leptine était à des taux élevésauparavant [56]. Cependant, les variations de la leptinémie ne sont pas significativementcorrélées à l’amélioration de la fonction rénale [56], ni à celles de l’insulinémie[57]. D’autres facteurs que l’amélioration de la fonction rénale interviennentnécessairement dans le contrôle de la sécrétion de la leptine dans les suites immédiatesde la transplantation rénale, en particulier les corticoïdes et les cytokines proinflammatoiresqui ont un effet stimulant bien établi [7, 56, 57]. Cette stimulationde la production de leptine peut donc être antagoniste des conséquences de l’améliorationde la fonction rénale sur la leptinémie. Il faut toutefois noter que dansl’étude de Kokot et coll, seul l’indice de masse corporelle était corrélé avec la leptinémie,aucune corrélation entre leptine et dose de corticoïdes, d’azathioprine ouconcentration de ciclosporine n’étant mise en évidence [57].Le neuropeptide Y est produit par l’hypothalamus, et est un des plus puissantsstimulants connus de l’appétit [58]. Kokot et coll ont montré que le neuropeptideY était à des concentrations équivalentes chez des patients hémodialysés par rapportà des sujets témoins, un déficit en neuropeptide Y ne contribue donc pas àl’anorexie de l’insuffisance rénale [58]. Par contre, chez des transplantés rénaux,la concentration du neuropeptide Y était plus de deux fois supérieure à celles trouvéeschez des sujets témoins et des sujets hémodialysés, la combinaison de la diminutionde la concentration de la leptine et de l’augmentation de celle du

134 C. COMBE ET COLL.neuropeptide Y peut ainsi expliquer en grande partie l’augmentation d’appétit destransplantés rénaux.En dehors des suites immédiates de la transplantation rénale, la leptine sériqueest augmentée chez les transplantés, corrélée au sexe et à la masse grasse [58, 59].Ainsi, à long terme, l’hyperleptinémie de l’insuffisance rénale n’est pas entièrementcorrigée par la transplantation.INSUFFISANCE RÉNALE, NUTRITION,MÉTABOLISME ET LEPTINELeptine, appétit et état nutritionnelINSUFFISANCE RÉNALE, ALTÉRATION DE L’ÉTAT NUTRITIONNEL ET LEPTINEL’altération de l’état nutritionnel est particulièrement fréquente chez les patientsinsuffisants rénaux, qu’ils soient ou non au stade terminal [60, 61]. Les causes dela dénutrition protéino-énergétique sont multiples chez les insuffisants rénaux : lesbesoins en protéines des dialysés sont plus importants que ceux de sujets normaux,quelle que soit la technique de remplacement de la fonction rénale, et les apportscaloriques sont le plus souvent insuffisants ; l’anorexie peut être favorisée par lesyndrome urémique, ou par une épuration extra-rénale insuffisante [60]. La prisealimentaire est régulée par des facteurs agissant à court terme comme la distensiongastrique, l’amino-acidémie, des hormones peptidiques (cholécystokinine, glucagon,sérotonine), et des facteurs agissant à plus long terme comme l’insuline et laleptine, celle-ci ayant un rôle de lipostat [28]. L’augmentation chronique de laconcentration de la leptine du fait de la diminution de sa clairance peut contribuerà l’anorexie de l’insuffisance rénale : par exemple, chez des enfants insuffisantsrénaux, une corrélation inverse significative entre apports caloriques estimés à partirde l’enquête diététique et concentrations de leptine a pu être démontrée [29].Les comorbidités fréquemment associées à l’insuffisance rénale jouent certainementun rôle anorexigène, en particulier par l’intermédiaire des cytokines proinflammatoirestelles que le TNF-α [7, 42, 62], qui influencent également la sécrétionde la leptine comme évoqué plus loin.CORRÉLATIONS ENTRE ÉTAT NUTRITIONNEL ET LEPTINEDes corrélations fortes entre la masse grasse et la leptine sont constammentmises en évidence chez les patients insuffisants rénaux, quels que soient le stadede l’insuffisance rénale ou la technique de suppléance de la fonction rénale utilisée[7, 28, 31, 32, 36, 38, 48, 50, 63], et quel que soit le paramètre évaluant la massegrasse [31], la leptinémie étant plus importante chez l’insuffisant rénal à massegrasse égale [32]. Les variations de la masse grasse et de la leptinémie dans letemps sont également bien corrélées. Ainsi, Heimbürger et coll. ont montré chezdes patients en dialyse péritonéale suivis pendant un an, une augmentation de lamasse grasse accompagnée d’une augmentation proportionnelle de la concentrationde la leptine [28].Cependant, pour Stenvinkel et coll., l’augmentation des taux sériques de la leptinechez les patients insuffisants rénaux non-diabétiques est observée uniquement

LA LEPTINE DANS L’INSUFFISANCE RÉNALE 135chez ceux qui présentent également une augmentation de l’insulinémie, lesconcentrations sériques de leptine (ajustées en fonction de la masse grasse) étantnormales en l’absence d’élévation de l’insuline [40]. Ces constatations sont à rapprocherde celles de Garibotto et coll qui ont trouvé des concentrations de leptinebasses chez des insuffisants rénaux dialysés dénutris [64].Les relations entre la leptine et d’autres éléments morphologiques ou biologiquesreflétant l’état nutritionnel sont moins bien établies. Dans une étude utilisantl’absorptiométrie bi-photonique (DEXA), technique de référence pour la déterminationde la composition corporelle, Young et coll ont montré chez 93 patientsinsuffisants rénaux en traitement conservateur, dialyse péritonéale et hémodialyse,une relation négative significative entre les apports protéiques et le rapport leptinesérique sur masse grasse [31]. Par contre, il n’existait pas de corrélation avec lesapports énergétiques, et aucune corrélation entre les concentrations de leptine etles protéines nutritionnelles, albumine et transferrine, n’a pu être démontrée dansce travail [31], alors que pour d’autres auteurs, une corrélation négative significativeentre leptine et albumine, ainsi qu’entre leptine et taux de catabolisme protéique(PCR) a été mise en évidence chez des patients dialysés [32]. Le groupe deStockholm a récemment montré dans une étude longitudinale sur un an, que l’augmentationdes concentrations de leptine chez des patients en dialyse péritonéaleétait corrélée à l’augmentation de la masse grasse, et surtout à une diminution dela masse maigre, en partie du fait de phénomènes inflammatoires [50].En résumé, chez les patients insuffisants rénaux, la concentration sérique de laleptine est liée positivement à la masse grasse, et, dans certaines circonstances, demanière négative à la masse maigre. La concentration sérique de la leptine évoluedans le temps de manière parallèle à la masse grasse et opposée à la masse maigre.Rôle de l’inflammation dans l’augmentation de la leptineet l’altération de l’état nutritionnel des insuffisants rénauxChez les patients insuffisants rénaux, l’altération de l’état nutritionnel est fréquente,et a une forte valeur prédictive de mortalité [61, 65, 66]. Cette altérationde l’état nutritionnel est fréquemment associée à une inflammation chronique,comme en témoigne l’augmentation de la concentration de marqueurs tels que laprotéine C-réactive ou la procalcitonine [65, 66]. Par ailleurs, l’augmentation dela leptinémie n’est pas absolument constante chez l’insuffisant rénal [42, 50], ilest possible qu’au moins une part de l’hyperleptinémie soit secondaire à des phénomènesinflammatoires associés à l’insuffisance rénale [66], les cytokines proinflammatoiresTNF-α et IL-1β stimulant la transcription et la traduction de laleptine [7]. Le groupe de Stockholm a montré, par des biopsies de tissu graisseuxabdominal, que la transcription du gène ob était stimulée chez des patients insuffisantsrénaux dont la concentration de protéine C-réactive était augmentée [42].Il est possible que l’augmentation de la concentration de la leptine sérique puissecontribuer à l’anorexie des patients urémiques présentant un processus inflammatoire[28, 50]. Ainsi, chez des patients suivis pendant un an après le début d’untraitement par dialyse péritonéale, la masse grasse et la leptine ont augmenté significativement[50], en particulier chez les diabétiques. Cependant, certains patientsont perdu de la masse maigre pendant la durée du suivi : ils avaient au départ laprotéine C-réactive la plus élevée, et chez eux, la leptinémie a augmenté au coursde l’année proportionnellement à la protéine C-réactive [50], avec une augmentation

136 C. COMBE ET COLL.de la masse grasse. L’inflammation chronique peut ainsi entraîner, entre autres parla voie de la leptine, une diminution de la masse maigre et une augmentation dela masse grasse chez les patients en dialyse péritonéale. D’autres études sont nécessairesdans d’autres populations d’insuffisants rénaux, et pour déterminer les liensde causalité reliant ces différents phénomènes.Leptine et hormones du métabolisme au cours de l’insuffisance rénaleRELATIONS ENTRE L’INSULINE ET LA LEPTINE DANS L’IRCLes relations entre leptine et insuline ont été particulièrement étudiées, que cesoit chez l’homme, ou chez l’animal. De manière générale, les concentrations del’insuline et de la leptine évoluent parallèlement, durant la perte de poids, le jeûne,ou l’hyperalimentation [67]. La production de leptine est stimulée par l’insulinesur un mode chronique, mais pas de façon aiguë, l’action de l’insuline sur la productionde leptine est donc probablement indirecte par un effet trophique sur lesadipocytes [67, 68]. À l’inverse, la leptine inhibe fortement la sécrétion d’insulinepar le pancréas [7].Différents travaux ont montré que les concentrations de leptine sont élevées chezles patients présentant une résistance à l’insuline [69, 70], y compris les insuffisantsrénaux [38, 40]. Chez des diabétiques de type II à la fonction rénale altéréede manière variable, Shoji et coll. ont montré que les facteurs déterminant lesconcentrations de leptine étaient en analyse multivariée le pourcentage de massegrasse, le rapport taille / hanches, l’insulinémie, le sexe et la fonction rénale [44].Les variations rapides de la glycémie et de l’insulinémie n’entraînent pas nécessairementde modifications de la leptinémie [69]. Ainsi, chez des patients ayantune insuffisance rénale avancée (DFG inférieur à 25 ml/min) et suivant un régimetrès restreint en protéines (apports protéiques de 0,3 g/kg/jour) pendant un an, nousavons observé que les concentrations de leptine élevées restaient stables dans letemps, malgré la correction de l’hyperinsulinémie par la restriction protéique [38].Ce travail montre que l’hyperinsulinémie n’est pas un facteur déterminant dansl’augmentation de la concentration de la leptine observée chez l’insuffisant rénal,les taux de leptine dépendant principalement de la fonction rénale et de la massegrasse, donc en partie de l’état nutritionnel.Chez les patients traités par dialyse péritonéale, les relations entre insuline etleptine sont particulières. Au plan général, l’absorption continue de glucose à partirdu dialysat péritonéal peut être responsable d’hyperinsulinisme [27, 71], qui pourraitpotentialiser l’effet d’une augmentation de la masse grasse sur la sécrétion deleptine [34]. Effectivement, dans l’étude de Fontán et coll, les concentrationsd’insuline étaient plus élevées chez les patients traités par dialyse péritonéale quechez les hémodialysés, les concentrations de leptine et d’insuline étant fortementcorrélées en analyse multivariée (r = 0,83, p < 0,001). Au plan local, Heimburgeret coll ont mis en évidence des clairances péritonéales de la leptine plus élevéeschez des diabétiques traités par insuline intra-péritonéale que chez des dialyséspéritonéaux ne recevant pas d’insuline ou traités par insuline sous-cutanée [54].Ceci signifie que localement, l’insuline stimule, au moins indirectement, la productionde leptine par les adipocytes contenus dans la cavité péritonéale [27, 54].Au total, la leptinémie est augmentée dans les situations d’hyperinsulinisme,dont l’insuffisance rénale. L’augmentation de la concentration de la leptine pour-

LA LEPTINE DANS L’INSUFFISANCE RÉNALE 137rait contribuer à l’intolérance au glucose de l’insuffisance rénale, en inhibant lasécrétion d’insuline [7].LEPTINE, HORMONE DE CROISSANCE ET IGF-IL’insuline peut également être le médiateur de l’action d’autres hormones : Fouqueet coll ont étudié l’effet de facteurs protéiques anaboliques sur les concentrationsde leptine chez des hémodialysés non dénutris [39]. L’administrationd’Insulin Growth Factor-1 (IGF-1) recombinant pendant trois jours a entraîné unediminution de la leptinémie (et de la concentration d’hormone de croissance circulante),alors que l’administration aux mêmes sujets d’une association d’IGF-1et d’hormone de croissance a augmenté la concentration de la leptine. Dans lesdeux périodes, IGF-1 seul et IGF-1 plus hormone de croissance, les variations dela leptinémie étaient corrélées à celles de l’insulinémie, sans qu’il soit possibled’affirmer une quelconque relation causale [39]. Dans un autre travail chez despatients hémodialysés dénutris recevant de l’hormone de croissance recombinante,Garibotto et coll ont également trouvé que les variations de la leptine étaient corréléesaux modifications de l’insulinémie, dans un système permettant d’apprécierla production périphérique de leptine au niveau de l’avant-bras [64].ERYTHROPOÏÉTINEChez les patients insuffisants rénaux, le traitement par érythropoïétine corrigel’anémie, mais améliore également la qualité de vie, la tolérance à l’effort etl’appétit. Effectivement, plusieurs travaux ont montré une diminution de la leptinémiechez des insuffisants rénaux traités par érythropoïétine, qui peut expliquerau moins en partie l’amélioration de l’appétit induite par ce traitement [52, 72].CONCLUSIONChez les patients insuffisants rénaux, la leptinémie est le plus souvent augmentéeen relation inverse avec le débit de filtration glomérulaire, et de manière inadaptéerelativement à la masse grasse. L’effet anorexiant de la leptine peutcontribuer à l’altération de l’état nutritionnel des insuffisants rénaux, l’existenced’une pathologie inflammatoire chronique majorant l’hyperleptinémie et la dénutrition.Il est possible que les perturbations du métabolisme de la leptine participentà d’autres conséquences systémiques de l’insuffisance rénale chronique, notammentl’hypertension artérielle, le déficit de l’immunité à médiation cellulaire, etles anomalies de la formation osseuse.BIBLIOGRAPHIE1. AHIMA RS, FLIER JS. Leptin. Annu Rev Physiol, 2000; 62: 413-37.2. AUWERX J, STAELS B. Leptin. Lancet. 1998; 351: 737-42.3. FEI H, OKANO HJ, LI C ET AL. Anatomic localization of alternatively spliced leptin receptors (Ob-R) in mouse brain and other tissues. Proc Natl Acad Sci USA, 1997; 94: 7001-5.

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