mécanismes moléculaires de l'hypertrophie ventriculaire gauche

226 G. CHOUKROUN ET COLL.jouent un rôle déterminant, Gαs qui permet la transmission du signal en réponse àl’activation des récepteurs β-adrénergiques, Gαi couplée au récepteur cholinergiqueet enfin Gαq étroitement liée aux récepteurs à l’AII, à l’ET-1 et α-adrénergique.Quelle que soit la sous-classe de protéine G, la fixation de l’agoniste à son récepteurinduit la dissociation de ces protéines G trimériques (αβγ) en sous-unités Gα etGβγ grâce au transfert de GTP sur la sous-unité Gα [40, 41]. Une fois dissociées,ces sous-unités activent des effecteurs en aval, en particulier l’adénylate cyclase(Gαs et Gαi) et certaines isoformes de la phospholipase C (PLC), notamment PLCβ(Gαq) (fig. 2). Cette activation entraîne l’hydrolyse secondaire de phospholipidesmembranaires, en particulier le phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PtdIns (4,5)P2), en inositol 1,4,5-triphosphate (InsP3) et diacylglycérol (DG) [42]. L’InsP3régule les mouvements intracellulaires de calcium dans de nombreux types cellulaires; dans les myocytes cependant, l’InsP3 ne semble pas jouer un rôle déterminantdans le couplage contraction-excitation [43]. Le DG est l’activateur physiologiquede la protéine kinase C.Un rôle direct pour ces protéines G dans l’induction d’une réponse hypertrophiquedes myocytes ventriculaires a bien été démontré. L’activation de Gαiinduit une inhibition de l’activité adénylate cyclase myocardique, et donc réduitla production d’AMPc et l’activation de la protéine kinase A. Une augmentationde l’expression myocardique de Gαi a été mise en évidence initialement chez troispatients porteurs de myocardiopathie dilatée par Neumann et al. [44]. De nombreusesétudes ont depuis confirmé l’augmentation d’expression myocardique deGαi dans différents modèles d’insuffisance cardiaque et de cardiomyopathie [45,46]. Cette régulation positive a lieu à un niveau transcriptionnel, l’ARNm de Gαiest augmenté dans la plupart de ces modèles. Les données sont discordantes pourAIIβ agonistes ET-1Rcpα 1agonistesATPAC Gαi GαqGβGγAMPcGTPGTPG βGγPtdInsP2PLC-βDAG Ins P 3PKAPKCCa 2+CalcineurineRasERKsSAPKsFIG. 2. — Activation des voies de signalisation intracellulaire par les récepteurs à 7 domainestransmembranaires : rôle des protéines G hétérotrimériques. La fixation de l’agoniste surson récepteur induit la dissociation des protéines G en trois sous-unités, Gαi, activée parle récepteur β-adrénergique, entraîne l’inhibition de l’activité adénylate cyclase et de PKA.Gαq, libérée par la fixation de l’AII, de l’ET-1 ou de la noradrénaline sur leur récepteurrespectif, active la PLC, et secondairement PKC, la calcineurine et les MAP kinases.