Télécharger la communication - DREPANO-Site - Free

Drépanocytose:Sequelles neurologiques et cognitivesFenella KirkhamNeurosciences Unit, Institute Of Child Health, London, UKSouthampton General Hospital, Southampton, UK

Service de Santé National NHSSally DaviesJo HowardKofi AnieAnnette GilmoreSameer PatankarJohn WarnerCathy HillAvijit DattaMary MorganGary ConnettTolu Ajala-AgboTayo Kehn-AlafunIrene RobertsSarah BallOlu WilkeyAnne YardumianMarilyn Harewood-RobertsAndrew RobinsJohn PorterJane EvansLouise TillyerElizabeth SleightSimon WhitmarshPaul TelferKim NewellBaba InusaCynthia UgochukwuNomazulu DlaminiLara WalfordSwee-Lay TheinDavid ReesSue HeightSybil Bannister

Troubles respiratoires du sommeil? Davies,Robertson

Troubles respiratoires du sommeil• Fréquents chez les Africains (22%)• Bien connus dans la drépanocytose– Ronflement– Respiration par la bouche– Obstructive sleep apnea– Oxyhemoglobin desaturation chronique

Ėtude de Cohorte (Est de Londres)• 147 enfants 1991-2001• Pulse oximetry pendant la nuit (n=95)(SpO 2 )• Examen clinique• Résultats scolaires• Doppler transcrânien• Evaluation psychométrique• MRI / MRA

RésultatsAVC (6 infarctus, 1 hém)AITĖpilepsieDécèsFréquence des crisesdouloureuses(jours/années)Adenotonsillectomy7 }8 } (20%)4 }2 (2%)Mean 2.94 (0 to 19.10)9/95 no pain episodes28 (30%)Hargrave 2003

Facteurs prédictifs danscohorte de l’Est de LondresFacteurs prédictifspHomozygous SS v HbSC 0.05Hémoglobine A de base (g/dl) 0.004Vélocité élevée d’ICA/MCA (cm/s) 0.01SpO 2 moyenne nocturne 0.003

Survie libre d’évènements de CNS chezles patients drépanocytaires avec SpO 2> or < 96%1.0.9.8Proportion CNS free.7.6.5.4.3.2Mean Sa02 < 96%.1Yes0.001234567NoYears after sleep study

Mechanisme de l’association entredésaturation en oxyhemoglobine etl’évènement neurologique?réduction du seuil de survenue de l’infarctus• Nécrose ischemique aggravée par l’hypoxie• Circulation cérébrale vasodilatation deréserve– anémie et hypercapnie– convulsions/fièvre

Mechanisme de l’association entredésaturation en oxyhémoglobine etl’évènement neurologique?Génése de la vasculopathie?• Hypoxie• déclenche HbS polymerisation• upregulation VCAM-1, L-selectin and P-selectin Setty, Stuart• platelet/monocyte activation & endothelial adhesion Inwald• increases erythropoeitin reticulocytes (more adherent)• Reduces nitric oxide synthesis• Hypertension associée avec l’OSA

CBFV accru chez les enfants sans drépanocytose de 3-7 ansavec le ronglement primaire et la respiration du sommeildesordonnée douce sur PSGCBFV cm/sec1601501401301201101009080706050ControlsPrimary Snorers(p

MRA turbulence0213

SpO 2 moyenne la nuit et MRA turbulenceMeanSaO 2%10021 8 13 14 n9080*p

• Complications neurologiques de ladrépanocytose (CSSCD)• Cohorte de Londres - Résultats Neurologiques- Résultats Cognitifs• Ėtudes prospectives randomisées

Deficit Cognitif dans la Drépanocytose• Fonction intellectuelle d’une préoccupation desparents• Fonction executif d’une préocupation particulière– mémoire, inhibition, attention• ?Effet de la maladie systemique et/ouvasculopathie (moyamoya) comme psychosocial• Facteurs de risque modifiable ?de l’enfanceAnieWang

(ERN)FCzERN attenuation inChildren with SCD+Infarct (p

Déficit intellectuel corrélé avec la sévérité de la maladieretrouvé par 8 études ‘MRI’Hogan et al 2006 Dev Sci, Schatz meta-analysis???

Voxel-Based Morphometry: Perte de tissu des territoiresjonctionnels sans infarctus + relation IQNo LesionVerbal IQ (PIQ same)LesionControl No Lesion LesionSCDBaldeweg & Hogan 2006

Déficit intellectuel chez les enfants avec Moyamoya110Verbal IQ10510095CONTROLVIQ90858075MMDSCD CONTROL70656055SCD + MMDHogan 20055 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15Age at Assessment

Étude préliminaire pédiatrique de LondresOBJECTIFS:(i) La faisabilité(ii) Les mesures(iii) Les statistiques pour lapuissance pour une grandeétude multicentrique14 jeunes enfants avec laDrépanocytose et 14controles 2000-2001 RoyalLondon Hospital3, 9, + 12 mois

Le nombre de jeunes enfants drépanocytaires avecun risque élevé de retard neurodevelopmentalaugmente pendant la première année de leur vieHogan 2005%10080604020*CONTROLS (ns)SCA (p = .044)03 mo 9 mo 12 mo

Bayley’s Scales – Mental Development Index à 18 mois1101051009590858075706560CaucasianControls SubcorticalCaucasian SCASCACaucasianCorticalControls Basal Ganglia ?No Infarct? Corticaln=6 Infarct n=7 n=8 Infarct n=8

Vitesse médiane MCA (TCD) chez les jeunes enfants drépanocytaireset contrôle pendant la premiere année de vie110100n=10CBFV cm/sec9080706050n=6n=9n=6n=13ControlsSCA(TCDs obtained from onlytwo controls at 12 mo)40303 months 9 months 12 monthsHogan 2005

Object Retrieval:Inhibition infantile derecherche d’objet +Traitant la vitesseIneffective Retrieval(Line of Sight)Effective Retrieval(Inhibit desire to reachby line of sight + detour)

Correlation entre la journée SpO 2 le moment d’obtenir le jouet104100%100% SpO 29692100% 88%88844Rho -.606, p = .0068 10 12 14 16100% 6100% 18le moment d’obtenir le jouet (seconds)

• Complications neurologique de drépanocytose(CSSCD)• Cohort de Londres- Résultats Neurologiques- Résultats Cognitifs• Ėpreuves prospectives randomisées

HypothèseSickle cell diseaseHypoxiaHypoxic tissueCerebrovasculardiseaseCognitiveDysfunctionAttentionExecutiveMemory‘Silent’infarctsCNS eventsStroke, TIASeizuresPain?OtherChestRenal‘Bad sickle cell disease’ Miller, CSSCD

Prevention of morbidity in sicklecell disease (POMS): ObjectifEtude préliminaire defaisabilité et efficacité decorrection de la désaturationnocturne en oxyhémoglobineen vue d’une étudeprospective randomisée encollaboration avec les US (leNeuro-Heme consortium)

Intervention• AutoCPAP (obstruction)•+/-O 2–SpO 2 >94% mais4 ans• Exclusion– Transfusion actuelle– Autres désordresneurologiques– Grossesse

Etude Pilote (Kings College hospital)• Premier end -point– Le nombre d’omissions sur le Conners continuousperformance test après 6 semaines d’autoCPAP +/- oxygene• Psychologist aveuglé mais pas participants• Randomisé• Traitment– autoCPAP pendant 2 semaines– Étude de sommeil ‘Stardust’ sleep study après 2 semaines –ajouter O 2 si SpO 2 moyenne

Patient with HbSS aged >4NHSLetter to mum or dad or guardianMinimum 1 weekInformation sheet to child & mum or dadMinimum 1 weekConsent from mum or dad & assent from childNo treatmentConners continuous performance testMRI, VBM, MRA, MRV, TCDCPAP2 weeks2 weeks Texting pain Y/NSleep studySleep studyMean SpO294

Ėpreuve principale•1 an•AutoCPAP +/- O 2 oufeinte•Point final de douleurÀ Long terme: CNS!•?MRC / NIH

HIF-1STABILIZATIONErythropoietinPlacentalGrowth factorAcute severe hypoxiaVascularendothelialGrowth factorIncreased vascular permeabilityMonocyteactivationAMP Protein kinaseVasodilatationATPGlycolysisOedemaPulmonaryCoagulationVenousThrombosisHeadacheProtection/preconditioning?NitriteCatecholaminesCerebralSNO-HbAMPATPHbSpolymerisationIonChannelsopenSeizuresP 50 HysteresisCellularnecrosisInfarctionReducesIschaemicthresholdCerebral/pulmonaryarterialdiseaseChronic sustained hypoxiaHIF-1STABILIZATIONVonHippelLindauErythropoietin +/-ErythroidhyperplasiaPlacentalgrowthfactorVCAM-1MonocyteActivation/EndothelialadhesionRho/RhokinaseLungdysplasiaVascularEndothelialGrowthfactorEndothelinAngiogenesisXanthine oxidaseHeat-shock protein 90 + eNOSNITRIC OXIDEVasoconstrictionHO-1BiliverdinreductaseO 2.-VasospasmStenosisCollateralsPulmonary hypertensionP 50HaemoglobinCO2,3DPGCarotid bodyVENTILATORYRESPONSEVasodilatationHbS solIncreasebloodand tissue O 2CerebrovasculardiseaseRepetitive intermittent hypoxiaPreconditioningREACTIVE OXYGEN SPECIES e.g. O 2. -RespiratoryCentreHVRLong-term facilititationSympatheticactivationCarotidbodySystemic hypertensionTyrosinehydroxylaseCatecholaminesCfos proteinComplex IdownregulationCognitive problemsiNOSPeroxynitrateActivation& adhesionleukocytesSLEEPDISRUPTIONProtein oxidationLipid peroxidationNucleic acid oxidationCaspase upregulationApoptosisCerebral atrophyAmyloidΒ peptideL-typeCa 2+chan