Aspergillose invasive : épidémiologie, diagnostic et traitement.

ASPERGILLOSE INVASIVEP. BardouCHU LimogesDESC réa session sept 2009

MICROBIOLOGIE• Moisissure (ou champignonfilamenteux) ubiquitaire se développantfacilement sur la matière organique• Fréquente contamination aérienne lorsde travaux ou par contamination dessystèmes de ventilation

PHYSIOPATHOLOGIE• Champignon ubiquitaire: inhalation fréquente de spores• Chez le sujet sain: barrière anatomique, macrophagesalvéolaires, PNN sanguins• Chez le patient critique: mécanisme non élucidé, possiblementdésactivation monocytaire liée au syndrome de réponse antiinflammatoirecompensatriceSegal BH, NEJM 2009Hartemink KJ, Intens Care Med 2003

PHYSIOPATHOLOGIEAspergillose invasive:Maladie rapidement évolutive,souvent fataleAspergillose semi-invasive:Aspergillose pulmonaire nécrosantechronique ou aspergillosefibrocavitaireAspergillose:Plusieurs formes cliniquesAspergillome:Masse fongique dans unecavité préexistanteAspergillose bronchopulmonaireallergique:Sinusite, asthme

EPIDEMIOLOGIE• Incidence inconnue (6,9% dont 3,7% chez des sujetsimmunocompétents; Meersseman,AJRCCM 2004;170:621-625)• A. Fumigatus ( >90%), A. Flavus, A. Niger, A terreus• Mortalité: >80% (mortalité attribuable > 20%)Vandewoude Acta Clin Belg 2004, Vandewoude J Hosp Infect 2004

FACTEURS DE RISQUE• Classiquement: immunodéprimé (neutropénie,hémopathiesmalignes, transplanté, greffe de cellules soucheshématopoïétiques)• Et de plus en plus souvent: le malade de réanimation– BPCO– Cirrhose– Corticoïdes– Défaillance poly-viscérale– DiabétiqueGarnacho-Montero J, Crit Care 2005Meersseman W, AJRCCM 2004Cornillet A, Clin Infect Dis 2006Hartemink KJ, Intens Care Med 2003

FACTEURS DE RISQUEKH Vandewoude, J Hosp Inf 2004

DIAGNOSTICcolonisation ou infection?Clin Inf Dis 2008

ASPERGILLOSE PROUVÉE• Mise en évidence sur un examencytologique, anatomopathologiqueou un examen directmicroscopique d’un prélèvementstérile obtenu par ponction oubiopsie, de filaments avec dessignes de lésion tissulaire• Mise en évidence de levure surmise en culture d’un prélèvementd’un site normalement stérile oùon observe des signes cliniques etradiologiques compatibles avecune infection

ASPERGILLOSE PROBABLE• Facteurs liés à l’hôte:– Neutropénie– Greffe allogénique de cellules souches– Corticothérapie (0,3mg/kg/j d’équivalent prednisone, > 3 semaines)– Immunosuppresseurs– Granulomatose chronique• Critère clinique:– Au scanner: image dense bien limitée +/- signe du halo, croissantgazeux, cavité• Critère mycologique:– Test direct: mise en évidence à l’examen direct d’élémentsfongiques en faveur d’une moisissure, ou mise en évidence enculture d’une moisissure– Test indirect: Galactomannane sérique ou dans le LBA, bêta-Dglucanesérique

DIAGNOSTIC EN RÉA• Critères développés pour uniformiser la recherche clinique enhématologie• Clinique peu spécifique:– Dyspnée, fièvre réfractaire à une antibiothérapie adaptée ourecrudescence après une période de défervescence, douleurthoracique, hémoptysie, aggravation d’une défaillance respiratoiresous ATB adaptés et VM (Vandewoude, Crit Care 2006)• Limites des prélèvements fongiques:– performance diagnostique limitée (Se 60%)– délai important (48-72h)– risque inhérents aux prélèvements invasifs chez le malade ventilé• Pour l’avenir: mise en évidence d’ADN fongique par PCR

SCANNER• Lesions peu spécifiques chez le malade ventilé:épanchements pleuraux, condensation segmentaire, cavité,nodule, verre dépoli (Cornillet, Clin Inf Dis 2006)• Signe du halo très évocateur mais moins fréquemmentobservé chez le non neutropénique (Vandewoude, Clin Inf Dis 2007)

Galactomannan in bronchoalveolar lavage fluidMeersseman WAJRCCM 2008• 110 malades de réa avecfacteurs de risque• 74 décès avec analyse postmortem• Analyse des performancesdiagnostiques de GM sérique,GM dans le LBA• Comparaisonneutropénique/nonneutropénique

TRAITEMENTClin Inf Dis 2008

Herbrecht R, 2002• 144 (Voriconazole) + 133(AMB)patients d’hématologie atteintsd’aspergillose prouvée ouprobable• survie à 12 semaines• Peu d’effets indésirables

VORICONAZOLE• Traitement de première intention• Métabolisme par le cytochrome P450: interactionsmédicamenteuses• Biodisponibilité de la voie orale chez le malade de réa?• Néphrotoxicité de l’excipient (sulfobutyl-ether cyclodextrine)

Autres triazolés• ITRACONAZOLE:– Biodisponibilité hasardeuse– Interactions médicamenteuses +++ (CYP3A4)– A. Fumigatus parfois résistantPas recommandé• POSACONAZOLE:– Pas de dose de charge possible (absorption saturable)– Interactions médicamenteuses– Prometteur en thérapeutique de sauvetage (patientréfractaire ou intolérant au traitement classique)

AMPHOTERICINE• Amphotéricine B déoxycholate:traitement de référence maisnéphrotoxicité +++ etrésistances• Formes liposomales moinsnéphrotoxiques: indiqué chez lepatient réfractaire ou intolérantau voriconazoleClin Inf Dis 2007

ECHINOCANDINES• Caspofungine, anidulafungine,micafungine• Bonne tolérance• Indiqué en alternartive à lathérapie de première intentionClin Inf Dis 2004

En résumé• Débuter le traitement précocement dès la suspicion en parallèlede l’évaluation diagnostique• Durée: 6 à 12 semaines ou après sortie de la périoded’immunodépression et guérison des lésions

ASPERGILLOSE REFRACTAIREcombinaison de drogues?• Fréquente: échec de la première ligne de traitement chez 50%des patients• Avantages des associations: effet synergique, élargissement duspectre, réduction du risque de résistance, effet antifongiqueplus rapide, variété des cibles antifongiques• Inconvénients: interactions médicamenteuses, antagonisme,coûts• Peu d’études significatives• Dans le cadre d’un traitement de sauvetage

THERAPEUTIQUES ADJUVANTES• Réduction ou arrêt des traitements immunosuppresseurs etcorticoïdes• Facteurs de croissance granulocytaires, transfusion degranulocytes• interféron-gamma• CHIRURGIE des lésions proches des gros vaisseaux, dupéricarde, de la paroi thoracique, responsable d’hémoptysie oulésion cavitaire isolée

CONCLUSION• Affection opportuniste à ne pas sous-estimer en réa• Y penser même en l’absence de critères classiquesd’immunodépression• Le pronostic réside dans la rapidité du diagnostic(techniquement difficile, intérêt du galactomannane dans leLBA) et la précocité de mise en route du traitement

Pour en savoir plus– Management of invasive pulmonary aspergillosis in nonneutropeniccritically ill patients,RJ Trof, Intens Care Med(2007);33:1694-1703– Aspergillosis,BH Segal, NEJM (2009);360:1870-1884