Maladie de Vaquez

SOMMAIREINTRODUCTION________________________________________________________________ 3DEMARCHE DIAGNOSTIQUE____________________________________________________ 4REFERENCES _________________________________________________________________ 10Référentiel Maladie de Vaquez – Version 1208 2

POLYGLOBULIES PRIMITIVES (Maladie de Vaquez)INTRODUCTIONLa maladie de Vaquez ou polyglobulie primitive est le résultat d’une expansion clonaled’une cellule souche hématopoïétique multipotente devenue maligne.Les progéniteurs érythroïdes sont hypersensibles à plusieurs facteurs de croissance maisle fait essentiel caractéristique est la possibilité de développement in vitro en l’absenced’apport d’érythropoïétine exogène. La physiopathologie de la maladie de Vaquez a étérécemment découverte. Cette pathologie s’associe dans 80 p. cent des cas à une mutationunique acquise du gène codant pour la protéine JAK2, au niveau du codon 617 (substitutiond’une valine pour une phénylalanine). JAK2 est une protéine associée aux récepteurs descytokines (comme le récepteur à l’érythropoïétine) et participe à la transduction du signal descytokines. Cette mutation s’accompagne d’une activité tyrosine kinase constitutive de JAK2,responsable d’une hypersensibilité aux facteurs de croissance hématopoïétiques et d’unepolyglobulie dans les modèles animaux murins. Plus récemment, il est apparu que la mutationdu gène codant pour la protéine JAK2 n’est probablement pas le premier événement àl’origine d’une polyglobulie primitive. Ainsi, une hématopoïèse clonale précéderaitl’apparition de la mutation de JAK2. Les événements à l’origine du développement de cettehématopoïèse clonale sont en cours d’investigation et des gènes candidats ont été identifiés.De manière intéressante, le développement d’une leucémie aiguë dans le cadre d’unepolyglobulie primitive surviendrait à partir d’un progéniteur clonal mais ne portant pas encorela mutation de JAK2.Le diagnostic de la maladie de Vaquez repose sur des signes cliniques et sur des signesbiologiques dont le groupement a fait l’objet de propositions successives.Il s’agit d’une maladie dont la durée naturelle est longue. Son évolution est dominée parles complications vasculaires, la survenue d’une myélofibrose, et la transformation enleucémie aiguë.Le traitement doit chercher surtout à éviter les complications vasculaires qui sont une desgrandes causes de mortalité et éviter de favoriser les transformations hématologiques.Référentiel Maladie de Vaquez – Version 1208 3

DEMARCHE DIAGNOSTIQUELe diagnostic de la polyglobulie primitive repose sur un ensemble de signes cliniques etbiologiques qui permet de distinguer les polyglobulies secondaires, au cours desquelles lamoelle réagit à une stimulation de la synthèse d’érythropoïétine par différents mécanismespathologiques, de la polyglobulie primitive qui est une maladie médullaire échappant aucontrôle de l’érythropoïétine.Des signes cliniques peuvent être communs à l’ensemble des polyglobulies telle quel’érythrose cutanée et muqueuse et les manifestations vasculaires.Certains signes cliniques sont plus particuliers à la polyglobulie primitive tel que le prurità l’eau chaude, les érythromélalgies, les accidents hémorragiques et une splénomégaliepalpable.Le diagnostic a longtemps été établi selon des critères définis par le Polycythemia VeraStudy Group (PVSG), mais cette proposition qui aboutissait à une forte présomption etéliminait les cas douteux a pu être remplacée par des propositions tenant compte des donnéesplus récentes, telles que la pratique généralisée de l’échographie transcutanée et la recherchede la mutation du gène codant pour la protéine JAK2. Si cette dernière se révèle négative, laculture de progéniteurs érythroïdes in vitro (à la recherche d’une pousse spontanée),l’évaluation du taux d’érythropoïétine endogène et une étude cytogénétique peuvent êtreréalisées.L’ensemble de ces arguments peut être classé de différentes manières selon lespossibilités d’investigations. On peut, selon leur importance diagnostique les placer dansl’ordre suivant :1. Evaluation de la polyglobulie par l’étude du volume globulaire total qui doit êtresupérieur de 25% par rapport au pourcentage théorique ou égal ou supérieur à 36ml/kg chez l’homme et 32 ml/kg chez la femme. En l’absence de possibilité deréaliser ce type d’étude, il faut au moins avoir un hématocrite égal ou supérieur à 60%chez l’homme et 56% chez la femme.2. Présence d’une splénomégalie palpable.3. Absence d’une cause de polyglobulie secondaire dont les plus fréquentes peuvent êtrerapidement reconnues par l’échographie abdominale (cancer du foie) et rénale (cancerdu rein), l’examen cardiaque (cardiopathie congénitale), la détermination de lasaturation en oxyhémoglobine (insuffisance respiratoire), la détermination du tauxd’HbCO (tabagisme) dans le sang et la recherche d’une methémoglobinémie.Référentiel Maladie de Vaquez – Version 1208 4

MODALITES THERAPEUTIQUES ET SURVEILLANCE DE L’EVOLUTIONLe traitement de la polyglobulie primitive fait appel :- aux saignées- à la chimiothérapie et/ou à l’interféron-αLes saignéesElles sont un traitement d’urgence lors de la découverte d’une polyglobulie avec des signesd’intolérance traduisant un syndrome d’hyperviscosité : céphalées, hypertension artérielle, ousignes neurologiques et neuro-sensoriels. Elles peuvent aussi être utilisées au cours del’évolution de la maladie pour faire face à des poussées importantes au cours de traitementscytoréducteurs. Certains auteurs ont préconisé d’en faire le traitement initial surtout chez lespatients jeunes pour tenter de limiter au maximum l’utilisation de traitements cytoréducteurspotentiellement dangereux. Une seule étude randomisée a comparé l’efficacité des saignéesaux autres traitements. Cette étude a mis en évidence une grande incidence d’accidents dethrombose dans les 3 premières années du traitement surtout chez des malades qui avaientdéjà eu des accidents de thrombose antérieure, ou chez les malades âgés. Au delà despremières années l’incidence des thromboses n’est pas apparue être plus importante que chezles malades traités par chimiothérapie.La pratique régulière de saignées aboutit à la constitution d’une carence en fer profonde etaccentue habituellement l’hyperplaquettose. L’incidence sur la survenue de myélofibrose a étédiscutée mais ne peut pas être démontrée.Enfin, il apparaît comme très difficile de maintenir de façon régulière pendant de longuesannées ce type de traitement.Le volume des saignées varie selon le poids du malade entre 300 et 400 ml à chaque fois. Lafréquence va dépendre de la tendance évolutive de la polyglobulie. Initialement si l’on veutobtenir une baisse rapide de l’excès de globules rouges il faut pratiquer une saignée 2 à 3 foispar semaine pendant au moins 2 semaines.Référentiel Maladie de Vaquez – Version 1208 6

La chimiothérapiePlusieurs médicaments sont disponibles :L’HydroxyuréeIl s’agit d’un anti-métabolite qui inhibe la ribonucléoside réductase et donc la synthèsed’ADN. L’Hydroxyurée est administrée à la dose de 2 g en moyenne jusqu’à la normalisationde l’hématocrite puis à une dose d’entretien permettant le maintien de ce résultat.L’Hydroxyurée a une durée d’action de quelques jours ce qui permet facilement de moduler ladose en fonction de l’évolution hématologique. L’Hydroxyurée peut provoquer des troublesdigestifs et entraîne obligatoirement une macrocytose. A la longue, après plusieurs années,des effets cutanés sont notés avec sécheresse de la peau, tendance à la fibrose et très rarementulcérations qui demandent impérativement l’arrêt du médicament.Dans le cadre de la polyglobulie primitive l’Hydroxyurée s’est révélée être un médicamentefficace dont les résultats dans les études publiées montrent une nette amélioration de lasurvie par rapport à des malades traités uniquement par des saignées avec moins d’accidentsde thrombose (5,6% versus 21,6%) mais plus de leucémies aiguës (5,6 à 9,8% versus 3,7%).Dans une étude comparant l’Hydroxyurée au Pipobroman, aucune différence n’a été notée surla survie, le pourcentage de complications thrombotiques et de leucémies aiguës. Par contredans cette étude on note beaucoup plus d’évolution vers la myélofibrose qu’avec lePipobroman.Le PipobromanIl s’agit d’un dérivé bromuré de la pipérazine qui a un mécanisme d’action à la fois de typealkylant et d’anti-métabolite.Il s’agit d’un traitement oral à la dose habituelle de 75 mg par jour jusqu’à la normalisation del’hémogramme qui nécessite un traitement d’entretien selon le résultat obtenu. La toléranceest bonne en dehors de rares cas de diarrhée. Il agit en l’espace de 3 à 4 semaines et permet demaintenir un traitement d’entretien facilement modulable. Dans l’étude citée ci-dessus il s’estrévélé mieux toléré que l’Hydroxyurée.Après plusieurs années d’évolution, une résistance peut apparaître aussi bien chez les maladestraités par l’Hydroxyurée que chez les malades traités par le Pipobroman. Il est possible detenter des croisements de traitement.L’incidence de survenue d’une leucémie aiguë paraît être identique pour ces deuxmédicaments , de l’ordre de 5% à 10 ans.Référentiel Maladie de Vaquez – Version 1208 7

Interféron-αL’Interféron-α a un effet inhibiteur sur la prolifération des progéniteurs hématopoïétiques, uneffet inhibiteur direct sur les fibroblastes médullaires et a une action antagoniste de celle duPDGF et du TGF-β. L’Interféron-α a été utilisé en cas de polyglobulies primitives réfractairesaux autres traitements, mais également chez les personnes jeunes car il est jusqu’à maintenantconsidéré comme n’ayant pas d’action oncogénique ou tératogène. Dans 60% des cas cetraitement a pu permettre d’obtenir un abaissement suffisant de l’hématocrite et dans 75% descas une réduction du volume de la rate. Il s’agit cependant d’un traitement souvent très maltoléré et difficile à maintenir de façon prolongée. Il peut être par contre d’une aide importantechez des sujets très jeunes ou à l’occasion du développement d’une grossesse.AnagrélideUn traitement anti-agrégant plaquettaire par l’aspirine à dose faible parait utile en casd’hyperplaquettose, de saignées fréquentes et en cas de complications thrombotiques.Référentiel Maladie de Vaquez – Version 1208 8

MODALITES THERAPEUTIQUES CANCERESTChez les sujets jeunes on peut proposer dans un premier temps la réalisation de saignées.Si l’obtention d’un taux d’hématocrite satisfaisant (47%) ne peut être facilement obtenupar des saignées espacées (intervalle de 4 à 6 semaines), on utilise alors l’Hydroxyurée ou lePipobroman pour lequel l’expérience acquise au CHU Saint-Antoine est particulièrementimportante.Chez les malades âgés , ces mêmes médicaments peuvent être utilisés. En cas de suivi trèsdifficile, un traitement par radio-phosphore peut être discuté. Ce traitement ne nécessite quepeu de contrôles peut être proposé, mais son risque leucémogène, important à 10 ans, doit êtrepris en compte en fonction de l’âge. Les indications du phosphore radioactif sont ainsidevenues tout à fait exceptionnelles et tendent à disparaître.La découverte d’une mutation de JAK2 chez près de 80% des patients atteints depolyglobulie primitive permet de supposer que des thérapeutiques ciblées ayant pour objectifl’inhibition spécifique de cette protéine pourront être développées dans les années à venir.Référentiel Maladie de Vaquez – Version 1208 9

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