Nouveaux traitements dans la mucoviscidose

Stratégies thérapeutiques dans la mucoviscidose en 2010Gène anormal Protéine anormale Transport ionique altéréMucus anormalInflammationInfectionDestructiontissulaireThérapie génique Thérapie protéique Thérapie de substitutionDrainage bronchiqueAnti-inflammatoiresAnti-InfectieuxOxygénothérapieTransplantationPATIENTSPHASE 3PHASE 2PHASE 1PRE-CLINICALRESEARCHThérapiegéniqueThérapieprotéiqueVoiesioniquesalternativesThérapiedu mucusAntiinflammatoiresAntiinfectieuxTransplantationNutrition

Restauration protéiqueMutation spécifiqueAltération de la fonctionPotentiateursAltération du trafic ICCorrecteursArrêt de la synthèse peptidiqueThérapies de translectureMac Donald et al. Ped Drugs 2007

“Ignore the non-sense”PTC124-Ataluren ®2 1N OFN4Ribosomalbinding proteinsCodon d’initiationmRNA strand5’-control regionRibosomal subunitsCO 2HAuld et al, PNAS 2010Codon stop prématuré(Mutation)3’-control regionCodon stop normalElongatingpolypeptide (protein)Welsh et al. Nature 2007

Ataluren - Essai phase 2aScreeningRandomization2 weeks2 weeksPTC124Dose Level(mg/kg/dose)4, 4, 8 TID10, 10, 20 TIDCharacteristicn=30Genotype (PTC)n=30Age, median [range], yearsPulmonary function, %-predicted b 12 [6-18]G542X (UGA)W1282X (UGA)144FEV 190 [40-133]Q493X (UAG)3FVCPathological bacterial/fungal colonization, nPseudomonas aeruginosaOther (eg,Staphylococcus, Aspergillus)99 [52-131]30926R553X (UGA)E1104X (UGA)R1162X (UGA)W846X (UGA)W882X (UAG)22211Q1313X (UAA)1Sermet-Gaudelus et al. AJRCCM 2010

PTC124 restaure l’expression de la protéine CFTRà la membrane apicale des cellules ciliées nasalesAvant traitementAprés traitementF508del/W1282X

PTC124 restaure la fonction de CFTR/sécrétion de Cl -4Cycle 1Cycle 2Cycle 1Cycle 220 Cycle 1Cycle 2Cycle 1Cycle 24, 4, 8 mg/kg10, 10, 20 mg/kg10, 10, 20 mg/kg4, 4, 8 mg/kg4, 4, 8 mg/kg10, 10, 20 mg/kg10, 10, 20 mg/kg4, 4, 8 mg/kg210Total Chloride Transpor (mV)0-2-4∆=-2.8∆=-2.4∆=-2.7∆=+1.1Total Chloride Transport (mV)0-5-10p=0.025-6-8p=0.037∆=-4.6p=0.046 ∆=-3.9Amélioré-20p=0.014p=0.046MutationNormalisationReponseQ493X1/31/3G542X7/148/14Normalisation : 14/30Repolarisation au moins égale à -5 mV en valeur absolueR553XW846X1/20/11/20/1Réponse : 20/30∆ au moins égal à -5 mVW882XE1104X1/10/21/11/2R1162X2/21/2W1282X2/42/4Q1313X0/10/1Sermet-Gaudelus et al. AJRCCM 2010

PTC124- Essai International de Phase 3Patients atteints de mucoviscidoseRandomisation& Stratification:• Age• antibiothérapie inhalée• VEMSDouble aveugleversusplacéboPTC12410, 10, 20 mg/kgExtensionSuivi sous traitementCritères d’inclusion:Mutations “Stop”Age ≥6 ansVEMS ≥40% et ≤90%R/SN~104PlaceboPTC12410, 10, 20 mg/kgCritères d’évaluation principal:VEMSN~10448 semainesVisites:tous les 2 mois

PotentiateursAltération de l’expression de CFTRDéfaut de routage (class II) : F508delDéfaut de synthèse (class V): 2789+5GACorrecteursModuler la liaisonAux protéines chaperonesXERXTranslectureVertex Pharmaceuticals

Correcteurs- PharmacochaperonesVX-809Test de la sueurPhase 2 a89 patients, 28 jours, vs placeboVX-809 restaure l’expression de CFTRGAPDHChange in sweat chloride (mmol/L)(mean [95% CI])86420-2-4-6-8-10-12-14-16+0.10(n=16)- 4.61(n=16)- 6.13*(n=15)- 8.21 †(n=16)VX-809 25 mg VX-809 50 mg VX-809 100 mg VX-809 200 mgF Van Goor. Poster 49Courtesy of JP ClancyMais pas d’effet sur l’épithélium nasal, respir

PotentiateursAltération de la fonction de CFTRDéfaut d’ouverture (class III) : G551DDéfaut de perméabilité (class IV) : R117HXCorrecteursERTranslectureVertex Pharmaceuticals

VX770 in vivoVX-770 tend à normaliser la fonction de CFTRCFTRActivityENaCActivity1251007550250-25-50Wild-type-HBEIn vitro results (HBE)CFDMSOCl - sudoralCFTR (% wild-type)ENaC (mV)CFVX-770 + FSKPercent non-CF ion channel activity1251007550250-25-50-75-100-125-150-175-200-225-250Non-CFS Rowe- ECFS-Valence 2010In vivo results (NPD)CFPlaceboVEMS% WT Zero Cl - + Isoproterenol% WT Ringer'sCFVX-770 (150 mg) + IsoZero Cl - +IsoproterenolResponseRinger'sCourtesy of St RoweEssai en cours (phase 3) : Toxicité hépatique

Combinaison thérapeutique:VX-770 potentialise l’effet de VX-809 sur F508del CFTRF508del +/+ HBEFsK Stim Cl - secretionASL heightF Van Goor. Poster 49

U 845, équipe EdelmanAu CRCM NeckerMarlène et DjamilaDelphine RousselDr Lebourgeois, Dr Chedevergne, Dr BaillyPr Lenoir et Pr de BlicCentre d’Investigation Clinique NeckerDr A MogenetCarole et CharlinePaulette FeghaliTous les cliniciens qui ont participé aux diff étudesPr Roussey, Dr Deneuville (Rennes)Pr Clément, Dr Tamalet, Pr Fauroux, Dr Corvol (Trousseau)Dr Munck, Dr Girardin, Dr Delaisi (R Debré)Dr Rémus (CHIC)Dr Guillot (Lisieux)Dr Brémont (Toulouse)Pr Labbey (Clermont Ferrand)Dr Stremmler (Marseille)Dr Nove-Josserand (Lyon)Dr Pin (Grenoble)Pr De Boeck, Dr Vermeulen (Louvain)Teresinha Leal, Dr Casimir (Bruxelles)