Rythme circadien - CRN2M

PROPRIETES DES RYTHMES BIOLOGIQUESET ORGANISATION DU SYSTEME CIRCADIENI - Nature et propriétés des rythmes biologiquesA - Représentation mathématiqueB - Diversité biologique des phénomènes rythmiquesC - Organisation temporelle des processus physiologiquesD - Endogénie et synchronisation des rythmes circadiensII - Les oscillateurs circadiensA - Mise en évidence du pacemakerB - Caractéristiques anatomo-fonctionnellesC - Elaboration de la rythmicité circadienneD - Synchronisation photiqueE - Distribution du message circadienF - Concept d’oscillateurs secondaires

Lymphocytes totaux / mm 3 de sang veineux40003000Temps (heures)8h 16h 0h 8hRepos nocturne40003000AcrophaseA20002000Bathyphase

Période (τ)AcrophaseAmplitude (A)Mésor (M)Bathyphase24Période de repos de 23h à 7h6 12 18 24h(t)Analyse cosinor : F(t) = M + A cos (2π/t x t + ϕ)

Les différents types de rythmes- Rythmes ultradiens (haute fréquence)Période de 0 à 20 heures- Rythmes circadiens (autour du jour)Période entre 20 et 28 heures- Rythmes infradiens (basse fréquence)Période supérieure à 28 heures

Définitions Rythme nycthéméral:tout rythme de 24 h synchronisé sur l’alternance jour/nuit Rythme circadien:cycle d’activité et de repos proche de 24 h

Diversité des rythmes biologiques- Rythmes cellulaires- Rythmes des fonctions- Rythmes développementaux- Rythmes comportementaux

Coexistence de rythmes de différentespériodes chez l ’homme Rythmes ultradiens* électroencéphalogramme (milliseconde)* électrocardiogramme (seconde)* rythme respiratoire (dizaine de secondes)Rythmes circadiens* veille-sommeil* température centrale* rythmes hormonaux Rythmes infradiens* cycle menstruel* rythmes saisonniers

Organisation temporelle des processusmétaboliques et physiologiques Les rythmes biologiques relèvent d’une programmationdans le temps. Les pics (acrophase) et les creux (bathyphase) desdiverses fonctions physiologiques, métaboliques,endocriniennes etc... ont une position temporelle préciseles unes par rapport aux autres.

Structure temporelle des processus chez l’hommeACTH plasmatiqueCortisol plasmatique17-OHCS urinairePotassium urinaireÉosinophiles sanguinsForce d’étreinte de la mainDébit expiratoire maximalCatécholamines urinairesAldostérone urinaireActivité rénine plasmatiquePression sanguine systoliquePression sanguine diastoliqueRythme cardiaqueEffet des agents vagolytiquesactivitérepos24h

Rythmes endocriniens chez l’hommeCortisol (ng/ml)Influence del’horlogecircadienneInfluence del’homéostasieveille-sommeilInfluencedes repas++ + +Testostérone(ng/ml)+++0GH (ng/ml)+++ ++Prolactine(µU/ml+ +++TSH (µU/ml++ ++0Mélatoninepg/ml++0 0Heure

Rythmes endocriniens chez l’homme:relations avec le rythme veille/sommeilRythmes modulésen amplitude parle sommeilcircadiensRythmes dépendantsdu sommeilMaywood et al., Endocrinology, 148, 5624-5634, 2007

Rythme locomoteur(rongeurs nocturnes)Rythme nycthéméralZeitgeber TimeEclairage : 7h:19hJ1J2J3J4Rythme circadienCircadian TimeJ5J6J7J8J9J10J11J12Obscurité totale

Flexibilité des rythmes circadiensPropriété de pouvoir modifier leur périodeSynchronisation :mécanisme de modification de la périodeSynchroniseur ou Zeitgeber :facteur capable d’imposer sa propre périodePrincipaux zeitgebers : lumière température disponibilité alimentaire environnement sonore facteurs socio-écologiques

Entraînement des rythmes circadiensTemps (heures)24 heures1 heure delumière par jourObscurité permanente18 heures delumière par jourTemps (heures)

Synchronisation des rythmes circadiens

Effets d’un signal lumineuxselon le moment de son application- Début de nuit subjective : retard de phase- Fin de nuit subjective : avance de phase- Pendant le jour subjectif : aucun effet

Entraînement des rythmes :la courbe de réponse de phaseDardente, H. et Cermakian, N.., Med. Sci., 21, 66-72, 2005

Phase-dépendance des synchroniseursDécalage de phase (h)43210-1jour subjectif nuit subjective-20 4 8 12 16 20 24Temps circadienSynchroniseur :photiquenon photique

Effet du 8-OHDPAT sur le rythme d’activitélocomotrice** CT 6Nuit subjective

Organisation du système circadienEntrées Pacemaker SortiesSynchroniseurphotiqueSystèmelimbiqueComportementHorlogeSystèmeNeuroendocrineHoméostasieSynchroniseursnon photiquesGlandePinéaleReproduction

Les noyaux suprachiasmatiques

Rythme nycthéméral d’ACTH et corticostérone plasmatiquesEffet de la lésion du noyau suprachiasmatique15025020010015050100ACTH (pg/ml)015018 22 2 6 10 14 18 22 2 6500250CORT (ng/ml)20010015050100ACTH50CORT018 22 2 6 10 14 18 22 2 60

Destructiondu NSCGreffede NSCRalph, M.R. et al., Science, 247, 975-978, 1990

3VNoyau suprachiasmatique :Deux principales entités fonctionnelles interconnectées:Neurones à VIP et à AVPAVP/ VIP3VDorsal (« shell »)Ventral (« core »)100µmCO

Relations réciproques entre neurones à VIP et à AVPdans le noyau suprachiasmatiqueMicroscopie confocaleAVPVIP10µmMicroscopie électroniqueAVPVIPAVPVIP1µm

Noyau suprachiasmatique :Trois principaux systèmes d’afférences3VRétineVIP/AVPRaphé3VIGL(Thalamus)NPYGABAGlutamatePACAP5-HT100µmCO

Noyau suprachiasmatiqueRETINEIGLGluPACAPNPY/GABAAVP(GABA)5-HTGABASRIFVIP(PHI/GRP)(GABA)CatécholaminesRAPHE5-HTAch

Variations nycthémérales et circadiennes des tauxdes principaux peptides dans le NSCVIPPHIGRPAVPSRIF

Noyau suprachiasmatique :Réseau astrocytaire3VRétineGFAPRaphé3VIGL(Thalamus)NPYGABAGlutamatePACAP5-HTCO

Culture de neurones dissociés du NSCFiring rate (Hz)HoursRythmes circadiens d’activité électrique de deux neurones adjacentsen opposition de phaseWelsh et al., Neuron, 14, 697-706, 1995

L’expression de la rythmicité circadienne résulte demécanismes cellulaires et intercellulairesNSCNSCSynchronisationdes oscillateurs cellulairesLes neurones du NSC doivent rester constamment synchronisés entre eux.Le réseau qu’ils constituent avec les cellules gliales est un élément déterminant deleur couplage mutuel.

Culture organotypique de NSC : bioluminescence mper1-lucLuminescence(counts /60 min4 neuronsTime (hr)100 neuronsTime (hr)Yamaguchi et al., Science, 302, 1408-1412, 2003

Remise à l’heure et resynchronisation du rythme cellulaireCHX 36hLuminescence(counts h -1 )Time (h)CHX: cycloheximideAntle and Silver, TINS, 28, 145-151, 2005(modified from Yamagushi et al., Science, 302, 1408-1412, 2003)

Organisation spatiale de la synchronisation intercellulaire(shell)AVPVIP(core)La synchronisation des cellules de lapartie dorsale nécessite un signal issude la partie ventraleYamaguchi et al., Science, 2003

Rythmicité intrinsèque du noyau suprachiasmatiquePartie dorsale (AVP/GABA)= « shell »DésynchronisationPartie ventrale (VIP/GABA)= « core »Synchronisation

Implication du VIP dans la synchronisation intercellulaireSouris KO pour le récepteur VIP/PACAP2 (VPAC2)Activité motriceKOTranches organotypiques(mPer1-Luc)Maywood et al., Endocrinology, 148, 5624-5634, 2007

Principales afférences au noyausuprachiasmatiqueRétineGlu/PACAPIGL5-HTRaphéNPY/GABA5-HTNSCAfférences photiques primairesmarquées par transport antérograde

Transmission de l’information lumineuseNSCNeurone NSCStructuresvisuellesGluPACAPCa 2+Activation kinasesPhosphorylation CREBExpression mPer1RétineLumièreCR R RB B B B BA A A ARRCG G G G GC : CôneR : BâtonnetH : Cellules horizontalesB : Cellules bipolairesA : Cellules amacrinesG : Cellules ganglionnairesMélanopsine +Cryptochromes +

Efférences du noyau suprachiasmatiqueNSCsPVBST SL NPT IGL POA Rch NVM NDM PHA PAGBST : noyau de la strie terminaleSL : septum latéralNPT : noyau paraventriculaire thalamiqueIGL : feuillet intergéniculéPOA : aire préoptiqueRCh : aire rétrochiasmatiqueNVM : noyau ventromédianNDM : noyau dorsomédianPHA : aire hypothalamique postérieurePAG : substance grise périaqueducale

Principales efférences intra-hypothalamiques du NSCNSCsPVPOA RCh NDMNPVNSC : noyau suprachiasmatiquesPV : zone sous-paraventriculaireNPV : noyau paraventriculairePOA : aire préoptiqueRch : aire rétrochiasmatiqueNDM : noyau dorsomédian

Relations nerveuses NSC-Glande pinéale

SCN : n. suprachiasmatiquePVN : n. paraventriculairesPVN : zone sous-paraventriculaireDMH : n. dorso-médianMPN : n. préoptique médianCRH : corticolibérineGnRH : gonadolibérineBuijs, R.M. et Kalsbeek, A., Nature Rev. Neurosci., 2, 521-526, 2001

Induction de l’ovulation

Axe gonadotropeRégulation du picpréovulatoire de LHE: EstrogensP: ProgesteroneGnRH: Gonadotropin-releasing hormoneER: Estrogen-receptive neuronsPR: Progesterone-receptive neuronsSCN: Suprachiasmatic nucleusMPO: Medial Preoptic AreaL/D: Light/Dark cycle

Per::luciferase transgenes reveal a diversity oftissue-based circadian oscillatorsHastings et al., Nature Rev. Neurosci., 4, 649-661, 2003

SYSTEME CIRCADIENOeilNSCHORLOGE CENTRALE(noyau suprachiasmatique)Messages de synchronisationOSCILLATEURS PERIPHERIQUESGlande pinéaleHypophyseFoieSurrénalesRythmicité des fonctionsbiologiques

Neuroendocrine targetsSCNEndocrinecommunicationLiverAdrenalsCCGsAutonomic innervationCCGsTemporally organized processes and behaviorKriegsfeld and Silver, Hormones and Behavior, 49, 557-574, 2006

PituitaryhormonesPVN: n. paraventriculaireSCN: n. suprachiasmatiqueDMV: n. dorsal moteur du vagueHormones(Endocrine)ORGANIML: colonne cellulaire intermédiolaterale (moelle épinière)Buijs et al., J. Endocrinol., 177, 17-26, 2003

Synchronization of central and peripheral circadian clocksSchibler U., Progr. Brain Res., 153, 271-282, 2006