Comment traiter aujourd'hui l'HBP et la DE - FF3S

Prévalence de la DÉ chez l’Homme Vieillissant

La Dysfonction Érectile &Diminution de la Qualité de vieÉpisode initiale DEFriction dans le coupleAugmentation de la DEBlessure et HumiliationQualitéde vieIsolation et retrait face au partenaireFaible ConcentrationIsolation et retrait: Famille et amisFaible réussiteRetrait sur soi-mêmeDétérioration de l’imade de soiDépression & IsolationDurée de la DE

Indice de la qualité de vieTroubles urinaires (IPSS)654Très ennuyé4,5 4,4 4,3JamaisLégersModérésSévèresÉchelle322,92,72,9Très satisfait100,21,250 à 59 60 à 69 70 à 79Âge (ans)(MSAM-7. Global Results.XVIIth EAU Congress, Birmingham UK, Feb 2002, Sanofi-Synthelabo satellite)0,41,20,41,4

Problématique• Les SBAU sont courants chez les hommesviellissant• La fonction sexuelle est un aspect important de laqualité de vie- L’activité sexuelle diminue avec l’âge- Les problèmes sexuels augmentent avec l’âge• La dysfonction érectile est souvent associée à desmaladies chroniques (DB, HTA, ...)

INCONFORT CAUSÉ PAR LES SYMPTÔMESTableau de SBAUSymptômes légersSymptômes modérés ou gravesSans inconfortsignificatifInconfort modéré ouconsidérableÉvaluation de la qualité de vie : IPSS 2« Si vous deviez vivre pour toujours avec vos symptômesurinaires tels qu’ils sont aujourd’hui, quelle serait votreréaction? »IPSS : International Prostate Symptom Score.1. Nickel et coll. CUAJ. 2010;4:310-61; 2. Barry et coll. J Urol. 1992;148:1549-57.

Pourquoi les Inhibiteurs de la PDE5prescrits pour la DÉ n’atténuent pas les SBAUDans le passé, pourquoi les patients n’ont-ils pasété soulagés de leurs SBAU lorsqu’ils utilisaientun inhibiteur de la PDE5 pour la DÉ?Q• Pour les SBAU-HBP, les inhibiteurs de la PDE5 doivent être pris tousles jours• De nombreux patients les utilisent seulement au besoin pour leur DÉ• Les inhibiteurs de la PDE5 à courte durée d’action(sildénafil/vardénafil) doivent être administrés 3 fois par jour pouratteindre des taux plasmatiques appropriés• Seuls les inhibiteurs de la PDE5 à longue durée d’action sontcliniquement pertinents pour les SBAU-HBPPDE5 : phosphodiestérase de tyoe 5.

Étude Description Durée Effet sur les SBAUMcVary etcoll., 2007Tuncel etcoll., 2010McVary etcoll., 2007Roehrbornet coll.,2008Stief et coll.,2008Gacci etcoll.,2011Inhibiteurs de la PDE5 pour les SBAU-HBP1. Gacci et coll. Eur Urol. 2011;60:809-25.• 369 hommes atteints de SBAU et deDÉ• Sildénafil* tous les jours vs placebo• 60 hommes atteints d’HBP-SBAU• Sildénafil* (4 jours/sem.) outamsulosine ou association• 281 hommes atteints d’HBP-SBAU• Tadalafil 1 fois par jour• 886 hommes atteints d’HBP-SBAU• Tadalafil tous les jours• 222 hommes atteints d’HBP-SBAU• Vardénafil 2 fois par jour• 60 hommes présentant dessymptômes urinaires irritatifspersistants• Vardénafil* + tamsulosine vstamsulosine12sem.8 sem.12sem.12sem.8 sem.12sem.• ↓ significative du score IPSS• ↑ significative de la QdV• ↔ Q max et Q moy• Atténuation des symptômes urinairesavec la tamsulosine/l’association• ↑ fonction érectile avec lesildénafil/l’association• ↓ significative du score IPSS aux sem. 6et 12• ↔ Q max et Q moy• Réduction significative des symptômesurinaires• Amélioration significative dessymptômes irritatifs et obstructifs et dela QdV générale• Réduction significative des symptômesirritatifs avec l’associationLes inhibiteurs de la PDE5 n’ont eu aucun effet sur ledébit urinaire

Variation moyenne du scoreattribué aux symptômesVariation moyenne du scoreattribué aux symptômesVariation moyenne du scoreattribué aux symptômesTous les inhibiteurs de la PDE5 soulagent lesSBAU-HBPSildénafil 1* 6SemainesVardénafil 2* 4SemainesTadalafil 3SemainesTadalafil à 20 mg* Non indiqué pour le traitement des SBAU-HBP. PDE5 : phosphodiestérase de type 5.1. McVary et coll. J Urol. 2007;177:1071-7; 2. Stief et coll. Eur Urol. 2008;53:1236-44; 3. McVary et coll. J Urol. 2007;177:1401-7.

Male LUTS(without indications for surgery)noBothersomesymptoms?yesnoNocturnal polyuriapredominantyesnoStorage symptomspredominant?yesnoProstate volume>40 ml?yesEducation + lifestyle advicewith or withoutα 1 -blocker/PDE5InoLong-termtreatment?Residual storagesymptomsyesWatchful waitingwith or withouteducation + lifestyle adviceAdd muscarinicreceptor antagonistEducation + lifestyleadvice with or without5α-reductase inhibitor± α 1 -blocker/PDE5IEducation + lifestyle advicewith or withoutmuscarinic receptorantagonistEducation + lifestyleadvice with or withoutvasopressin analogueGuidelines on the treatment of non-neurogenic male LUTS. Oelke M et al. European Association of Urology 2011. Cialis Summary of Product Characteristics 2013, Eli Lilly and Company.

SBAU: Perspective du PatientInconfortQUALITÉ de Vie

tadalafil 5mg 1/j dans le traitement des symptômes dubas appareil urinaire liés à l’HBP (SBAU-HBP):Etude de détermination de la dose(étude LVHG – tadalafil 2,5 – 5 – 10 - 20 mg)

Méthodologie1 058 hommes inclus:É.-U., Canada, Australie,Allemagne, Italie, Grèce,France, Espagne, Suède,MexiqueCritères d’inclusion :Âge ≥ 45 ans, SBAU-HBP > 6 mois, score IPSS ≥ 13,Q max 4-15 mL/sCritère principal : score IPSStotalSecondaires : BII, sous-scoresIPSS, IPSS QoL, LUTS GAQ,IIEF-EF, Q maxPériode dewashoutPhase depréinclusion(placebo)Phase endouble aveugleversus placeboPlacebo 1 /j= 211Tadalafil 2,5 mg 1 /j= 208Tadalafil 5 mg 1 /j= 212Tadalafil 10 mg 1 /j= 216Tadalafil 20 mg 1 /j= 209Innocuité : TEAEs, SAEs, APS,PVRValeurs initiales et après randomisationSemaine-8-404Visite 1 2348 1256SVUI-HBP : symptômes des voies urinaires inférieures attribuables à une hyperplasie bénigne de la prostateIPSS : International Prostate Symptom Score; BII : indice des effets de l’HBP; QdV : qualité de vie; VRP : volume résiduel postmictionnelRoehrborn et al. J Urol 2008;180(4):1228-34.Étude LVHG

LA DOSE DE 5 mg de tadalafil, et non celle deefficace pour lES SBAU-HBP2,5 mg, estAméliorationd’importancecliniqueTadalafil à 2,5 mg : p < 0,05 à la semaine 4Tadalafil à 5, 10 et 20 mg : p < 0,01 aux semaines 4, 8 et 12 par rapport au placeboIPSS : International Prostate Symptom Score; Tad : tadalafil.1. Roehrborn et coll. J Urol. 2008;180:1228-34.

Phase d’extension en ouvert(étude LVHG OLE – tadalafil 5 mg 1/J)Donatucci et al. BJUInt 2011;107(7):1110-1116.

Changement moyen du scoreIPSS entre l’inclusion et S12Critère secondaireVariation moyenne du score IPSS totalMaintien à 1 an de l’effet du tadalafil25à 12 semainesPhase d’extension en ouvertPlaceboTad 5 mg(n=92)(n=83)Tad 5 mg (n=175)2012 mois15- 4,1 +/- 6,810-4 0 12 16 24 38 51 64Semaines- 5,0 +/- 7,2Donatucci et al. Efficacy and safety of tadalafil once daily: considerations for the practical application of a daily dosing option. Curr Med Res Opin 2008;24:3383-3392.1

Effets de tadalafil sur SBAU-HBP chez leshommes avec ou sans DE(Étude LVHG – Tadalafil à 2,5, à 5, à 10 ou à 20 mg)Broderick et al. Urology 2010;75(6):1452-8.

MéthodologieAnalyse a posteriori del’étude LVHGDes 1 058 hommesrépartis de façonaléatoire, 716 hommesprésentant une DÉ et340 sans DÉ au début del’étude ont été inclusdans cette analyseCritères :Période dewashoutPhase de préinclusion(placebo)Phase endoubleaveugleversusplaceboPlacebo 1 f.p.j.n = 211Tadalafil à 2,5 mg, 1 f.p.j.n = 208Tadalafil à 5 mg, 1 f.p.j.n = 212Tadalafil à 10 mg, 1 f.p.j.n = 216Principal : score IPSStotalSecondaires : indice BII,score IPSS QoLInnocuité : EI liés autraitementTadalafil à 20 mg, 1 f.p.j.n = 209Valeurs initiales et après la répartition aléatoireSemaine-8-404 8 12Visite 1 234 5 6Broderick et al. Urol ogy 2010;75(6):1452-8.Étude LVHG

Données démographiques et caractéristiquescliniques initialesVisiteParamètreHommes avecDÉ(n = 716)Hommes sans DÉ(n = 340)Âge moyen, ans (ÉT) 62,6 (7,9) 60,9 (7,7)IMC moyen, kg/m 2 (ÉT) 28,6 (4,3) 28,0 (4,1)Visite1Sexuellement actif, % oui 82,1 77,3Usage antérieur d’alpha-bloquants, % 29,8 26,8Usage antérieur d’inhibiteurs de la5AR, %1,5 1,4Score IPSS moyen (SD) 17,5 (5,8) 17,1 (6,4)Visite3Score IPSS QoL moyen (SD) 3,6 (1,2) 3,6 (1,3)Indice BII moyen (SD) 4,9 (3,0) 4,7 (2,8)Broderick et al. Urol ogy 2010;75(6):1452-8.Étude LVHG

Score IPSSVariation du score IPSS selon la MMCTraitementVariation moyenne à 12semainesMMC (ANCOVA, LOCF)Avec DÉSans DÉPlacebo -2,4 -2,4Tadalafil 2,5 mg -4,3 -3,2Tadalafil 5 mg -4,8 -5,3Tadalafil 10 mg -5,3 -5,1Tadalafil 20 mg -5,6 -4,5ANCOVA, LOCFInteraction entre les sous-groupes et le traitement p = 0,644Broderick et al. Urol ogy 2010;75(6):1452-8.Étude LVHG

Tadalafil 2,5 ou 5 mg 1/j chez des hommes présentant à la fois une DE etdes SBAU-HBP : résultats d’une étude à répartition aléatoire, à doubleinsu et contrôlée par placebo, 12 semainesD r R. Blair Egerdie 1 ; D r Stephen Auerbach 2 ; D r Claus G. Roehrborn 3 ;D r Pierre Costa 4 ; D r Martin Sanchez Garza 5 ; Anne L. Esler, Ph.D. 6 ;D r David G. Wong 7 ; Roberta J. Secrest, Ph.D., Pharm.D. 71Urology Associates/Urologic Medical Research, Kitchener, Canada; 2 California Professional Research,Newport Beach, É-U.; 3 UT Southwestern Medical School, Dept. of Urology, Dallas, É-U.;4Hôpital Caremeau, Service d'Urologie-Andrologie, Nîmes, France; 5 Asociación Mexicana Para laSalud Sexual, A.C. (AMSSAC), Tlalpan, Mexico; 6 inVentiv Clinical Solutions, LLC, Indianapolis, É-U.;7Lilly Research Laboratories, Eli Lilly and Company, Indianapolis, É-U.

Score IIEF-EFTraitementValeursinitiales,moyenne(ÉT)Variation12 semaines MMC(ANCOVA, LOCF)Placebo 15,7 (6,9) 1,8********* *********Tadalafil2,5 mg 16,6 (7,0) 5,2***5 mg 16,5 (7,2) 6,5***ValeursSemaine 4• *** p 0,001initiales• Le domaine de la fonction érectile (FÉ) du questionnaire IIEF n’a pas été évalué à la 2 e semaine.ANCOVA : analyse de covariance; RADO : report en aval de la dernière observationEgerdie RB et al. J Sex Med 2011

Score IPSS totalTraitementValeursinitiales,moyenne(ÉT)Variation12 semainesMMC (ANCOVA,LOCF)Placebo 18,2 (5,3) -3,8Tadalafil***2,5 mg 18,2 (5,6) -4,6*********5 mg 18,5 (5,8) -6,1***Valeursa• *** p 0,001initiales Semaine 4 Semaine 8 Semaine 12•aLes valeurs de la semaine 2 sont basées sur le score IPSS modifié.Semaine 2 a Egerdie RB et al. J Sex Med 2011ANCOVA : analyse de covariance; RADO : report en aval de la dernière observation

Evénements indésirablesPatients avec ≥ 1 événements indésirablessurvenus après l’initiation du traitementEvénements indésirables survenus aprèsl’initiation du traitementrapportés chez ≥ 2% des patientsAucun changement cliniquement significatif des paramètres biologiques.a Dont 1 patient dans le bras tadalafil 2,5mg avec antécédent de troubles du rythme cardiaque, décédé au cours de l’étude d’uninfarctus du myocarde.Placebo(N = 200)n (%)Tadalafil2.5 mg (N = 198) 5 mg (N = 208)n (%)p-value vs.Placebo n (%)p-value vs.Placebo39 (19,5) 50 (25,3) 0,19 57 (27,4) 0,06Céphalées 6 (3,0) 5 (2,5) 12 (5,8)Douleurs dorsales 3 (1,5) 1 (0,5) 6 (2,9)Rhinopharyngites 4 (2,0) 6 (3,0) 5 (2,4)Patients avec ≥ 1 événement indésirablegraveArrêts de traitement pour événementindésirable1 (0,5) 2 (1,0) a 0,62 1 (0,5) 1,03 (1,5) 3 (1,5) a 1,0 6 (2,9) 0,50≥1 critère du test orthostatique 42 (21,0) 41 (20,7) 1,0 38 (18,3) 0,53Egerdie et al. Tadalafil 2.5 or 5 mg Administered Once Daily for 12 Weeks in Men with Both Erectile Dysfunction and Signs and Symptoms of Benign ProstaticHyperplasia: Results of a Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind StudyJ Sex Med 2012;9:271-281.26

Objectifs• Principal– Comparer l’effet du tadalafil 5 mg, une fois parjour, à celui du placebo dans les cas de SBAU-HBP• Secondaire– Comparer tamsulosine 0,4 mg (témoin actif), unefois par jour, au placeboOelke et al. Eur Urol 2012;doi:10.1016/j.eururo.2012.01.013.

Variation moyenne (MC) du score IPSStotalpar rapport aux valeurs de départEFFICACITÉ des inhibiteurs de la PDE5 pourles SBAU-HBP0-1PlaceboTadalafilTamsulosine-2-3-4-5-6-70 5 10Durée du traitement (semaines)IPSS : international prostate symptom score; MC : moindres carrés; PDE5 : phosphodiestérase de type 5.1. Oelke et coll. Eur Urol. 2012;61:917-25

Q max moyen (ml/s)Débit urinaire maximal (Q max ) à 12 semaines• Variation du Q max moyen (ml/s)p = 0,009p = 0,014NB : l’étude n’a pas une puissance suffisante pour permettre une comparaison directe entre le tadalafil et la tamsulosine maispermet la comparaison entre chaque bras actif vs placeboOelke et al. Monotherapy with Tadalafil or Tamsulosin Similarly Improved Lower Urinary Tract Symptoms Suggestive of Benign Prostatic Hyperplasia in an International,Randomised, Parallel, Placebo-Controlled Clinical Trial Eur Urol 2012; May;6(5):917-25. Epub 2012 Jan 20.

Score IIEF-EFPlacebo(n = 105)Tadalafil à 5 mg(n = 106)Tamsulosine à 0,4 mg(n = 98)Critèred’évaluationnVariation vsvaleursinitiales 1MCC SDnVariation vsvaleursinitiales 1MCC SDVariation vsplaceboMCC SDnVariation vsvaleursinitiales 1MCC SDVariation vsplaceboMCC SDScore IIEF-EF 105 2, 1 0,8 106 6,0 0,8 4,0 1,0*** 98 1,7 0,8 -0,4 1,0*** p < 0.01Oelke et al. Eur Urol 2012;doi:10.1016/j.eururo.2012.01.013.1. Giuliano et al. Eur Urol Suppl 2012;11(2):e705 (résumé).

Principaux résultats : innocuité• Aucun nouveau résultat sur l’innocuité n’a étéobservé au cours de cette étude• Les EI liés au traitement les plus fréquents étaientconformes au profil d’effets secondaires de tadalafilet de tamsulosineOelke et al. Eur Urol2012;doi:10.1016/j.eururo.2012.01.013.

Le Tadalafil pour l’HBP• Le 28 juin 2012, Santé Canada a autorisé l’utilisation du tadalafil pour letraitement 2 :Des signes et des symptômes de l’hyperplasie bénigne de la prostate(HBP)De la dysfonction érectile (DÉ) et des signes et des symptômes d’HBP• Le 24 octobre 2012, l’EMEA* autorise la mise sur lemarchéde tadalafil 5 mg en prise quotidienne pour 1 :« traiter les signes et symptômes de l’hypertrophiebénigne de la prostate (HBP) chez l’homme adulte »1. RCP Cialis. France2. Monographie de Cialis. Eli Lilly Canada Inc. *EMEA : Agence européenne du Médicament

QUAND DEVRAIT-ON CONSIDÉRERLES INHIBITEURS DE LA PDE5?Où placeriez-vous les inhibiteurs de la PDE5dans votre arsenal thérapeutique contreles SBAU-HBP?PDE5 : phosphodiestérase de type 5.

Cas de ST• 55 ans• ATCD: Dyslipidémie & HTA en traitement• DÉ depuis 3 ans traitée avec iPDE5 PRN– Il est satisfait• Se plaint de SBAU depuis 1 an qui l’incommode– Volume prostatique de 30 g au TR– Ajout d’un alpha-bloqueur

Cas de ST• Lors de sa visite de contrôle– Amélioration des SBAU satisfaisante– Se plaint de congestion nasale et d’anaéjaculation– Désire une alternative• Il utilise son iPDE5 PRN 2 fois/semaine– Arrêt de alpha-bloqueur & iPDE5 PRN– Début Tadalafil 5mg die car le coût est moindre que 2 Rx• Lors de sa visite de contrôle– Très satisfait

Male LUTS(without indications for surgery)noBothersomesymptoms?yesnoNocturnal polyuriapredominantyesnoStorage symptomspredominant?yesnoProstate volume>40 ml?yesEducation + lifestyle advicewith or withoutα 1 -blocker/PDE5InoLong-termtreatment?Residual storagesymptomsyesWatchful waitingwith or withouteducation + lifestyle adviceAdd muscarinicreceptor antagonistEducation + lifestyleadvice with or without5α-reductase inhibitor± α 1 -blocker/PDE5IEducation + lifestyle advicewith or withoutmuscarinic receptorantagonistEducation + lifestyleadvice with or withoutvasopressin analogueGuidelines on the treatment of non-neurogenic male LUTS. Oelke M et al. European Association of Urology 2011. Cialis Summary of Product Characteristics 2013, Eli Lilly and Company.

Quand référer à un urologue• Si le traitement médicamenteux optimal échoue• Si l’obstruction de la vessie cause une insuffisance rénale, unerétention urinaire, une hématurie, une hydronéphrose, desinfections urinaires récurrentes ou des calculs vésicaux• Préoccupation au sujet du cancer de la prostate à partir d'un tauxd’APS élevé ou d’un toucher rectal anormal• Préoccupation du patient pour un cancer de la prostate• Toute hausse consécutive du taux d’APS de la nouvelle valeur debase (établie après six mois de traitement avec un 5-ARI) pendantle traitement avec un 5-ARI (en supposant que l’observance dupatient est bonne)– Note : le taux d’APS devrait diminuer d’environ 50 % chez les hommesprenant des 5-ARITanguay S, et al. Can Urol Assoc J 2009;3(3 Suppl 2):S92-S100

• Questions?Conclusion