EUCAST 2003 - UCL

PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation tation del'antibiogramme:Vers une approche rationelle (EUCAST)Paul M. TulkensReprésentant de l'International Society of Chemotherapy (ISC)auprès de l'EUCAST (2007- )Membre de l'EUCAST Steering Committee (2008-2010)Unité de pharmacologie cellulaire et moléculaireLouvain Drug Research InstituteUniversité catholique de Louvain, Bruxelles, Belgique25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 1

25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 4Mais à quoi peuvent (bien) servir desvaleurs (concentrations) critiques?Franchement, je me le suis souvent demandé …BonMauvais

25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 5Pourquoi donc des concentrations critiques?Peut-être parce que…1. les médecins aiment savoir si la bactérie est bonne ou mauvaise …2. les Autorités aiment pouvoir dire "Faites ceci" et "Ne faites pas cela"...3. l'Industrie aime pouvoir dire "Je peux" et "Je ne peux pas"4. les avocats aiment pouvoir vous déclarer coupable of innocent ...5. les microbiologistes voudraient donner à tous des réponses simples …

25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 6Des réponses simples ?Bon !! Mauvais !!Heuh…

25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 7Mais que veut dire "bon" ?Bon !!concentration sérique0.0150.030.060.12 0.25 0.5 1 2 4 8 16 32CMI (mg/L)

25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 8Le bon et le mauvaisBon !!concentration sériqueMauvais!!0.0150.030.060.12 0.25 0.5 1 2 4 8 16 32CMI (mg/L)

Et maintenant ?concentration sérique0.0150.030.06CMI (mg/L)0.12 0.25 0.5 1 2 4 8 16 32Heuh…?25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 9

25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 10Où devrait se trouver la concentration critiquepar rapport au taux sérique ?ici ?ici ?Non, là !

25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 11Pic ou vallée ? Un exemple de différence entreFrançais et Américains …piperacillin aux E.U. : 64 µg/mlazithromycin en France: 0.25 µg/ml

Mais aussi entre Européens …From Mouton, 8th ISAP symposium, Nijmegen, 200125-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 12

25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 13Quelle était donc la situation ?• L'Europe avait différentes commissions pour établir lesconcentrations critiques ... et, dès lors, des valeursdifférentes pour le même antibiotique… ** En l'absence de commission nationale, un grand nombre de pays européensutilisaient les points critiques du NCCLS …(National (US) Committee for Clinical Laboratory Standards)

25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 14Un exemple simple en Europecefotaxime vs. E.coliS< / RBSAC Royaume-Uni 2 / >4CA-SFM France 4 / >32CRG Pays-Bas 4 / >16DIN Allemagne 2 / >16NWGA Norvège 1 / >32SRGA Suède 0.5 / >2Néanmoins, ces concentrations critiques étaient utiliséesquotidiennement par les microbiologistes pour éclairer les cliniciensà propos de la sensibilité des bactéries qu' ils devaient combattre.

25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 15L'Amériqueétait-elle mieux?cefotaxime vs. E.coliS< / RBSAC Royaume-Uni 2 / >4CA-SFM France 4 / >32CRG Pays-Bas 4 / >16DIN Allemagne 2 / >16NWGA Norvège 1 / >32SRGA Suède 0.5 / >2NCCLS Etats-Unis 8 / >64

25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 16Yes, you can !the US doctor can treat all patients !NCCLS Etats-Unis 8 / >64Est-ce que vous voulez-faire ?

Les bases du PK/PD25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 17

Comment cela a-t-il commencé ?25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 18

25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 19A quoi pensaient-ils ?Pharmacocinétiquede populationASC etfluoroquinolonesConcentrationstissulairesRapportsefficacité/toxicitéEffet postantibiotiqueet -lactames en infusioncontinueAdministrationunquotidiennedesaminOglycosides

25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 20PK/PD depuis 1989 ...1990 ... : organisation de sessions sur lapharmacodynamie dans les grands congrèsinternationaux (ICAAC, ECCMID, etc…)1995 … : Introduction de considérations PK/PD dans ledéveloppement et l'enregistrement(FDA/EMEA)2005 … : Considérations PK/PD introduites dans lesétudes cliniques et la pratique journalière ...2010 .... : PK/PD utilisé pour définir des politiques deremboursement qui visent à l'optimisationd'usage des antibiotiques …

25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 21Une simple comparaison in vitro• bactéries en bouillon• concentrationscroissantes• (multiples de la CMI)• mesure de lavariation du nombrede colonies au coursdu tempsCraig et al., 1998quinolone …-lactame …Rapide etconcentrationdépendantLent et tempsdépendant

25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 22Un antibiotique, comme tout médicament, suitla d'action des massesE maxEffet maximalE 50%ln EC 50 - 2E minEffet minimalconcentration

éponse thérapeutique2.52.01.51.00.50.0-0.5-1.0-1.5sensibleavec ABpouvantatteindreune concentration> CMI suffisanteMais il faut tenir compte de lafenêtre pharmacocinétiqueFenêtre typique d'une -lactame:de 10 à 1000 x la CMI…-2 -1 0 1 2 3concentration (log 10 mg/L)25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 23

éponse thérapeutique2.52.01.51.00.50.0-0.5-1.0-1.5sensibleavec ABpouvantatteindreune concentration> CMI suffisanteFenêtre pharmacocinétique etréponse thérapeutique-lactames: effet quasi-toujours atteint seul le temps peut devenir critique l'antibiotique devient donc tempsdépendant-2 -1 0 1 2 3concentration (log 10 mg/L)(effet max. si concentr. > 4 x la CMI)25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 24

éponse thérapeutique2.52.01.51.00.50.0-0.5-1.0-1.5sensibleavec ABpouvantatteindreune concentration> CMI suffisanteMais il faut tenir compte de lafenêtre pharmacocinétiqueFenêtre typique d'une -lactame:de 10 à 1000 x la CMI…-2 -1 0 1 2 3concentration (log 10 mg/L)réponse thérapeutique2.52.01.51.00.50.0-0.5-1.0-1.5sensibleavec ABdont lesconcentrationssont prochesde la CMIFenêtre typique d'une fluoroquinolone oud'un aminoglycoside:de 1 à 10 x la CMI …-2 -1 0 1 2 3concentration (log 10 mg/L)25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 25

éponse thérapeutique2.52.01.51.00.50.0-0.5-1.0-1.5sensibleavec ABpouvantatteindreune concentration> CMI suffisanteFenêtre pharmacocinétique etréponse thérapeutique-lactames: effet quasi-toujours atteint seul le temps peut devenir critique l'antibiotique devient donc tempsdépendant-2 -1 0 1 2 3concentration (log 10 mg/L)(effet max. si concentr. > 4 x la CMI)réponse thérapeutique2.52.01.51.00.50.0-0.5-1.0-1.5sensibleavec ABdont lesconcentrationssont prochesde la CMI-2 -1 0 1 2 3concentration (log 10 mg/L)Fluroquinolones ou aminoglycosides: effetvariable selon la concentration la concentration ET le temps sontcritiques antibiotique concentration x tempsdépendant(C maxet AUC 24h) Exemple pr les fluoroquinolones et unGram -):(concentr. > 10 x la CMI et ASC > 125)25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 26

25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 27Les paramètres PK/PDASC / CMIPic / CMITemps > MIC

25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 28Que signifie un " temps > CMI " … ?T > CMI dépend de la dose et de la fréquence d'administration

25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 29Temps > CMI: faut-il augmenter la dose oula fréquence d'administration ?ConcentrationCMIDouble dose1 ère d.2 ème d.Temps (h)24 h

25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 30Dès lors, si vous voulez être efficace (exemples) …Si vous choisissez une -lactame …• donnez la plusieurs fois par jour (3 à 4 fois; ou utilisezune "forme retard");• ajustez (dose et fréquence) pour que la concentrationssérique (libre) demeure au-delà de la CMI des germesconsidérés (au moins 40 % du temps mais peut-être100 % …)

25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 31Dès lors, si vous voulez être efficace (exemples) …Si vous choisissez une -lactame …40 %Dose statique• cefotaxime• souris neutropénique• K. pneumoniae• infection pulmonaire100 % - Effet maximal

25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 32Que signifie un rapport "PIC / CMI " … ?Pic / CMIPic / CMI: dépend de la dose unitaire (C max = dose / V d)

25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 33Que veut dire une "ASC / CMI" ?CMIrapport faibleCMIrapport élevéASC 24h = dose / clairance

25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 34Dès lors, si vous voulez être efficace (exemples) …Si vous décidez d'utiliser une fluoroquinolone …• vérifiez que VOTREfluoroquinolone crée un picsuffisant (10 x the MIC);• permet d'obtenir uneASC 24h / CMI d'au moins30 pour un Gram (+) à 125pour un Gram - .

25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 35Un exemple (probablement catastrophique) deconcentrations critiques NCCLS d )irréalistes …d(denomination of the Clinical and Laboratory Standards Institute [CLSI] in 2005).a as per official labellingsbAUC 24 h⁄ MIC ratio ranging from 30 to 100c C max⁄ MIC ratio of 10 (also needed for efficacy.Van Bambeke F, Michot JM, Van Eldere J, Tulkens PM.Quinolones in 2005: an update. Clin Microbiol Infect. 2005 Apr;11(4):256-80. PMID: 15760423

25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 36Les 3 grands groupes d'antibiotiquessuivant W.A. Craig, 2000; revisé en 2003)AB paramètrePK/PD Que faire ?-lactames temps > CMI rester > CMI le tempsnécessairemacrolides,tétracyclinesvancomycine…ASC / CMIdonner une dosejournalière suffisantequinolonesaminoglycosidespic / CMIet ASC / CMIobtenir un pic ETdonner une dose journalièresuffisante* 2d ISAP Educational Workshop, Stockholm, Sweden, 2000;revised accord. to Craig, Infect. Dis. Clin. N. Amer., 17:479-502, 2003

25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 37• créé en 1997• avec le soutien de• European Society for Clinical Microbiology and InfectiousDiseases (ESCMID)• Les commissions nationales de détermination des pointscritiques en Europe (GB, F, D, NL, N, S)• financé par• ESCMIDVous avez dit "EUCAST"Vous avez dit "EUCAST" ?European Committee on AntimicrobialSusceptibility Testing• Les commissions nationales• DG-SANCO de l'Union Européenne (E-CDC vanaf 2008)

Buts de l'EUCAST• En Europe– détermination au niveau européen de critères nécessaires pour menerles étude de surveillance de la résistance (épidémiologie)– détermination de points critiques cliniques pour les antibiotiquesdisponibles et pour les nouvelles molécules de façon harmonisée– standardisation des méthodes– coopération avec les groupes et sociétés scientifiques s'occupant del'évaluation de la sensibilité des bactéries au niveau épidémiologique– conseiller l'Union Européenne en tout ce qui concerne l'interprétationdes données provenant des études citées ci-dessus• Dans le monde– collaborer avec les autres institutions et groupes (par ex. le CLSI[nouveau nom du NCCLS]) afin de tenter d'arriver à des consensusinternationaux sur les méthodes, et si possible, sur les points critiques.25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 38

25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 39EUCAST 1ère étape:definition d'un "cut off" épidémiologique(Souches sauvages)• Un micro-organisme est considéré comme "wild type" en l'absence de mécanismede résistance (mutation ou acquisition) vis-à-vis de l'antibiotique considéré• La distribution des CMI des souches sauvages est établie sur base des donnéesprovenant de tous les laboratoires qui acceptent de les confier à l'EUCAST(tous les laboratoires peuvent collaborer; cette collaboration n'enlève aucun droitde publication ou autre au laboratoire)• Ceci permet de déterminer la distribution de fréquence des souches sauvages etde définir ainsi la valeur du "cut-off" epidémiologique"• Un isolat clinique sera catalogué "sauvage" ou "non-sauvage" en fonction de saplace dans (ou hors) de la distribution des souches sauvagesLes "cut-off" épidémiologiques sont des constantes pour l'espèce considérée …

25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 40http://www.eucast.org• Choisissez un antibiotique ou un micro-organisme…et quelques secondes plus tard, apparait une Table avecla distribution des CMI ...

25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 41Les blocs bleuscorrespondent auxvaleurs des souchessauvages• Pour chaqueantibiotique, vousobtenez ladistribution des CMIsous formed'histogramme

Où est le "cut off" épidémiologique ?25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 42

Ici25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 43

25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 44Au-delà de cette valeur, les bactériesONT un mécanisme de résistance(mutation ou acquisition) absent chezles sauvages ...Ici

Mais la question qui reste pourle clinicien est de savoir jusqu'àquel niveau de CMI l'isolat reste"traitable" ...25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 45

Définition par l'EUCAST despoints critiques cliniquesCliniquement sensible (S)‣ CMI entraînant un niveau d'activité antibactérienne procurant unegrande probabilité de succès thérapeutiqueCliniquement intermédiaire (I)‣ CMI entraînant un niveau d'activité antibactérienne ne donnant qu'uneprobabilité faible ou indéterminable de succès thérapeutiqueCliniquement résistant (R)‣ CMI entraînant un niveau d'activité antibactérienne telle que le succèsthérapeutique est improbableLes points critiques cliniques peuvent être adaptés en fonction descirconstances (par exemple, un changement de dose)25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 46

25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 47Comment l'EUCAST définitdfinit-il il les pointscritiques cliniques d'un antibiotique donné ?1. Les données concernant le dosage, la formulation, lesindications cliniques, et les organismes-cibles sont évalués etla pertinence des divers points critiques disponibles analysésde façon approfondie2. Un nombre élevé de distributions de CMI sont rassemblées defaçon à déterminer le cut-off épidémiologique des souchessauvages (WT X mg/L)

25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 483. Les points critiques nationaux sont comparés4. Les données pharmacocinétiques sont rassemblées etévaluées• à partir de valeurs de patients réels;• et en utilisant des moedèles de pharamcocinétique de population sinécessaire (ex.: trop peu de valeurs individuelles)5. Les données pharmacodynamiques sont évaluéesles paramères PK/PD (temps > CMI, AUC 24u /CMI, C max /CMI)permettant de lier le dosage à l'efficacité sont évalués sur base:‣ d'études in vitro‣ d'études animales in vivo‣ des études cliniques pertinentes• Le lien entre profil pharmacinétique et le risque d'émergence derésistance est examiné

Des simulations de Monte Carlo sont réalisées pour fixer un seuil" PK/PD" d'activité correspondant aux schémas d'administrationles plus courantsfAUC/MIC2001801601401201008060ciprofloxacin 500 mg q12h oral99% CIAverage402000.25 0.5 1 2 4 8MIC mg/LfAUC/MIC20018016014012010080604020levofloxacin 500 mg q24h oral99% CIAverage00.25 0.5 1 2 4 8MIC mg/LS = 0.5 mg/LPK/PDS = 1 mg/L25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 49

25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 505. Les données cliniques sont examinées en fonction desdonnées correspondantes de CMI en fonction du ou desconcentrations critiques proposéesL'exigence minimale pour la catégorie "S" est que la plushaute valeur de CMI de la distribution des "souchessauvages" soit égale ou inférieure à la CMI maximaleproposée par l'analyse PK/PDSi la possibilité existe, une analyse catégorielle (CART analysis)des résultats cliniques (success vs failure) est réalisée enfonction des CMI des isolats réels pour déterminer/confirmerun point de rupture (sensible vs résistant)Valable uniquement si les patients sont comparablespour tous les autres paramètres (y compris PK)

25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 516. Le seuils PK/PD sont revus si nécessaire pour éviter de couper endeux la population sauvage...Exemple: levofloxacin… donc, un pointcritique de 2 mg/L seraaccepté mais avec unenote indiquant que cecin'est valable qu'avecune dose élevée...cut-offépidémiologique:WT

25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 527. Les points critiques provisoires sont soumis auxcommissions nationales (GB, F, NL, N, N, S) pourcommentaires8. Consultation• EUCAST General Committee• commission d'experts si nécessaire(Neisseria, anaérobies, …)• Industrie pharmaceutique• Fabricants de machines de diagnostic• via le site WEB de l'EUCAST9 . Publication d'un "Rational Document" sur le site WEBde l'EUCAST

25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 53Où trouver les documents EUCAST ?http://www.eucast.org

25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 54Les pointscritiques del'EUCASTsont enaccès librehttp://www.eucast.org

25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 55EnterobacteriaceaeEt voici les résultats … (Avril 2011)Ces valeurs sont nettement plus basses que celles du CLSI (ancien NCCLS)qui sont ≤1 – 2 – ≥4 (ciprofloxacine) et ≤ 2 – 4 – ≥8 (ofloxacine)mais se comparent bien avec les points critiques PK/PD …

Points critiques PK/PD et EUCAST desfluoroquinolones25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 560.5-10.5-10.5-11-20.5-1Van Bambeke F, Michot JM, Van Eldere J, Tulkens PM.Quinolones in 2005: an update. Clin Microbiol Infect. 2005 Apr;11(4):256-80. PMID: 15760423EUCASTbreakpoints

EUCAST, pénicillines etS. pneumoniae25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 57

EUCAST, pénicillines etS. pneumoniae25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 58

EUCAST, pénicillines etS. pneumoniae25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 59

25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 60EUCAST, carbapénèmeset carbapénémases• The carbapenem breakpoints for Enterobacteriaceae will detect all clinicallyimportant resistance mechanisms (including the majority of carbapenemases).• Some strains that produce carbapenemase are categorized as susceptible withthese breakpoints and should be reported as tested, i.e. the presence or absenceof a carbapenemase does not in itself influence the categorization of susceptibility.• In many areas, carbapenemase detection and characterization is recommended ormandatory for infection control purposes.EUCAST_breakpoints_v1.1.pdf

25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 61EUCAST et céphalosporines:le cas des ESBL …EUCAST_breakpoints_v1.1.pdfPourquoi sibas ?Pour exclureles ESBL ..

25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 62Le PK/PD montre que c'est laCMI qui guide la réponseEUCAST et céphalosporines:le cas des ESBL …Andes & Craig. Clin Microbiol. Infect 2005; 11 (Supp. 6): 10-7

25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 63Pouvons nous avoir accès au "rationnel" ?Il suffit decliquer

Et vous obtenez le "Rational Document" ...25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 64

Et voilà la simulation de réponse PK/PD en fonction dela CMI pour le dosage clinique proposé25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 65

25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 66Les règles expertes de l'EUCAST...• Description des actions à prendre en fonction des évidencescliniques et microbiolgiques• Aide au microbiologiste pour l'interprétation des résultats des testde sensibilité• Contribution à l'assurance de qualité en mettant en évidence desrésultats anormaux ou peu crédiblesCANTON-MILAN-EUCAST-expert-rules-2011.pdf

Les règles expertes de l'EUCAST:autre exemple (et réponse à vos questions)25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 67

La méthodologie est-elle disponible ?• Vous pouvez utiliser la méthodologie que vous souhaitezsi– elle vous permet d'obtenir directement une CMI (la microdilution estla méthode ISO), ou– vous avez les tables de corrélation diamètres - CMI• Les méthodes "SFM" peuvent être utilisées directement(ou d'autres méthodes validées [BSAC, CLSI, …])• Mais l'EUCAST a développé une "méthode disque"d'application quasi-universelle…25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 68

25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 69Méthode "disques" EUCASThttp://www.eucast.org/eucast_disk_diffusion_test/

25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 70Pouvons-nous avoir accès aux"diamètres de zone d'inhibition" ?vous trouverez ici lesdiamètres pour tousles antibiotiques …étudiés par l'EUCAST

25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 71Exemple de document EUCAST disponible...(question à propos des milieux et des contrôles de qualité)Brown_workshop_ECCMID2010.pdf

25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 72Exemple de document EUCAST disponible...(question à propos des milieux et des contrôles de qualité)Brown_workshop_ECCMID2010.pdf

25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 73Comment sont implémentés les concentrations del'EUCAST en pratique ?• Les points critiques de l'EUCAST peuvent être utilisésdès aujourd'hui par qui veut …• Les commissions nationales (GB, F, NL, D, N, S) les ontmises en application depuis 2010 ...• La plupart des système automatiquespeuvent être adaptés(voir dia suivante)Donc, ycompris leCA-SFM …

Et qu'en est-il des fabricants de systèmes dedétection/analyse (plaques et automates)Disques et plaques:• la plupart sontprêtsAutomates:• Phoenix: oui !• Microscan : +/-• bdMérieux: --25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 74

Comment seront implémentés les concentrationscritiques de l'EUCAST en pratique ?25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 75

EMEA – EUCAST SOP• Les points critiques de TOUTES les nouvelles molécules seront fixés par l'EUCAST...• Ces valeurs seront reprises dans la notice européenne et seront d'application partout ...• Molécules déjà passées par cette procédure: tigécycline, daptomycine• 4 autres molécules à l'examen...25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 76

Comment seront implémentés les concentraionscritiques de l'EUCAST en pratique ?25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 77

25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 78L'avenir des points critiques de l'EUCAST• Dès aujourd'hui, l'EUCAST fixe directement ouindirectement les points critiques officiels pour tousles pays de l'Union Européenne (plus la Norvège etl'Islande)• Mais ces points critiques pourraient devenir des valeursde référence mondiales…(see why in a moment…)

25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 79Collaboration between EUCAST and theClinical Laboratory Standards Institute(CLSI; formerly NCCLS)Done…• Cephalosporin breakpoints forEnterobacteriaceae• Carbapenems and Monobactams (!?)CEN and ISO (EUCAST and CLSI) – internationalreference method for determination of MICs fornon-fastidious bacteria.

25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 80EUCAST presentation at CLSI(January 2005, Tampa, Fla)

But will NCCLS (now CLSI…) still be authorized todefine breakpoints ?25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 81

L'avenir incertain des points critiques du CLSI …• Since 2005, FDA has reasserted its legal rights to define official breakpoints(and removed if from NCCLS, hence its change of name)• CLSI may set breakpoints after FDA has defined them, but will NOT publishthem if they are different from those of the FDA... (CLSI may petition theFDA for breakpoint revision after 2 years...)• CLSI will try to become the specialized committee of the FDA for settingbreakpoints ... But FDA may not accept this...• In the meantime, only FDA breakpoints will be legal ... and will beessentially geared to the protection of the American Publiccommunicated at the General meeting of EUCAST during the 17th ECCMID & 25th ICC (Munich, Germany) by the CLSI representativeA ce jour, et depuis 2005, toutes les décisions concernant les concentrations critiques des nouvellesmolécules ont été prises, aux E.U., exclusivement par le FDA via une procédure non-ouverte et sanspossibilité d'intervention directe d'Institutions ou de personnes non-américaines. Ce sont ces valeursqui apparaissent dans les notices officielles (labelling) aux E.U. et qui sont les seules légales.25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 82

Pourquoi les pays non-Européens pourraient-ils "suivre"l'EUCAST ?Pros• La procédure est rationnelle et transparente• Toutes les propositions sont sujettes à discussion ouverte (via le siteweb ou par contact direct)• Toutes les concentrations critiques et la documentation associée("rational documents") est disponible librement sur le site web del'EUCAST(http://www.eucast.org)• Sur cette base, il est possible, pour chaque pays, d'adapter, sinécessaire, les valeurs en fonction de ses sa propre situation(posologies, mécanismes de résistance [règles expertes], indicationsthérapeutiques particulières)L'EUCAST favorise et soutient la formation de "Comités Nationaux de l'Antibiotique" (CAN – NAC)pour dialoguer avec l'EUCAST et proposer des solutions aux problèmes locaux.25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 83

25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 84Si vous adoptez l'EUCAST ...1. Incluez dans vos méthodes une concentration égale au"cut-off" épidémiplogique afin de permettre la distinctionentre organismes "sauvages" (pas de mécanisme derésistance acquis) et ceux ayant un tel mécanisme2. Rappelez-vous que l'EUCAST et le CLSI ont uneprésentation différente des concentrations critiquescliniques "R" :

25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 85Exemple de réponses EUCAST aux questions que vousaviez posées (et que je n'ai pas encore abordées)…• Contrôle de qualité interne pour H. influenzae et S. pneumoniae et pour Mueller Hinton ? description détaillée donnée sur le site web• Dosage des antibiotiques dans les humeurs: sérum et LCR ? Ceci n'est pas du ressort de l'EUCAST• Interprétations des antibiogrammes pour les (i) entérobactéries BLSE, les pseudomonas BLSE, lesAcinetobacter BLSE, et (ii) entérobactéries, pseudomonas et acinetobacter synthétisant unecarbapénémase ? voir les "règles expertes" et les documents associés aux valeurscritiques correspondantes (la CMI guide la réponse)• Interprétations des antibiogrammes pour infections invasives à Salmonelles (valeurs critiquesmodifiées en 2012) ? l'acide nalidixique dépiste une résistance aux fluoroquinolones, mais la disponibilitéde valeurs critiques permet une réponse plus adaptée à chaque molécule• Détermination des CMI en l'absence d'automates ? utiliser l'E-test ou le diamètre (voir documentation EUCAST)• Milieu HTM pour H.i (CLSI) ou milieu MH+sang+BNAD (EUCAST) pour Streptocoque, H.i et S.p. ? les experts du CLSI ne sont pas satisfaits du milieu HTM … le milieu EUCAST est utilisable pour toutes les bactéries exigeantes

25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 86Exemple de document EUCAST disponible...(question à propos des milieux et des contrôles de qualité)ECCMID_2012_DB_EUCASTv.pdf

25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 87Y-at-il des concentrations critiques EUCAST pour lamédecine vétérinaire ?• A ce stade, non, car l'EUCAST se concentre sur la médecine humaine• MAIS les principes sont les mêmes en ce qui concerne l'usage thérapeutique des antibiotiques …si l'on tient compte de la pharmacocinétique• Le CA-SFM a commencé un certain travail mais il reste partiel• C'est dons une problématique à développer … à laquelle travaille un de mes anciens post-docsprésentement à l'INRA à Tours, mais les problèmes sont complexes vus les grandes différencesconcernant les germes en cause et les proprités pharmacocinétiques…

Pourquoi les pays non-Européens pourraient-ils hésiter à"suivre" l'EUCAST ?Cons• L'adoption des concentrations critiques EUCAST demande une reréflexionsur les niveaux réels de résistance clinique et les politiquesantibiotiques *• La procédure pour demander et implémenter des changements àl'initiative des payis non-Européens n'est pas encore fixée **• Les demandeurs doivent fournir le matériel de départ à l'analyse deleur demande* exemplesd typiques: seuils de résistance (R) pour (i) les pénicillines et S. pneumoniae ( >2 pourl'EUCAST vs ≥8 pour le CLSI [rendant toutes les souches "sensibles ou intermédiaires" aux E.U. …]), and (ii) la vancomycin et S. aureus (>2 pour l'EUCAST vs ≥ 8 m/L pour le CLSI [ce qui rend lessouches "VISA" "sensibles ou intermédiaires" aux E.U. alors qu'elles ne le sont pas).** à ce stade, il faut passer par soit par l'ISC (c.à.d. par moi) ou par la FESCI (Dr D. Livermore)25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 88

25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 89Les points critiques résoudront-ils tous lesproblèmes ?• Les points critiques ne sont que des "points de guidance" pour untraitement "général"(quelles sont les chances de succès pour un patient moyen)• La connaissance des distributions de CMI (locales, regionales,nationales) demeurent essentielles pour juger de la sensibilité desgermes, ... ajuster les traitement, et ... revoir les points critiques…• Le traitement des patients "difficiles" devra toujours se faire sur unebase individuelle, et en fonction des CMI.• L'usage d'antibiotiques à action "douteuse" devra être remis enquestion…• Les points critiques et la situation locale permettront de faire deschoix plus rationnels entre molécules...

25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 90Exemple pour lePseudomonas…risque élevé(population > de la valeur "R")Mesaros et al. Pseudomonas aeruginosa:resistance and therapeutic options at the turnof the new millennium. Clin Microbiol Infect.2007 Jun;13(6):560-78.

25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 91Application pour lePseudomonas…mais ces populations sontégalement à risqueMesaros et al. Pseudomonas aeruginosa:resistance and therapeutic options at the turnof the new millennium. Clin Microbiol Infect.2007 Jun;13(6):560-78.

25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 92Des clés pour le succès...Pathologie etépidémiologieConnaissance effectiveou probabiliste del'organisme en causeDonnéesLOCALESde CMIOuiCet organisme est-iltrès vraisemblablementbien sensible ?NonDemandezune CMIS / I / R estinsuffisantTraitement standard maisavec du PK/PDAjustez la dose sur base dela CMI et du PK/PD

25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 93Des clés pour le succès (suite). ..NonSuccès ?OuiRéexaminez• le dosage• le schéma thérapeutique• la classe d'antibiotiquesur base, e.a., du PK/PDEnvisagez unedésescalade...(si microbiologiquementraisonnable)Aidez le clinicien dans seschoix, en fonction de(i) l'épidémiologie locale,(ii) la connaissance du PK/PD(iii) du risque de résistance

Conflits d'intérêt et remerciements...• Conflits d'intérêt– subventions de recherche de Bayer, Pfizer, Wyeth, GSK, …– Honoraires de conférences de AstraZeneca, Aventis, Bayer, …– Jetons de présence de l'INAMI et du SPF "Santé Publique"• Remerciements– Gunnar Kalhlmeter (dias et discussions)– ISC (et JC Pechère) pour m'avoir sollcité comme représentantde l'ISC auprès de l'EUCAST– Johan Mouton (pour une introduction à la pharmacocinétiquede population et diverses dias)25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 94

25-04-2012 PK/PD et valeurs critiques de l'interprétation de l'antibiogramme - EUCAST 95Où trouver l'information ?• Le site web de l'EUCAST http://www.eucast.org• Le site web de mon laboratoire http:// www.facm.ucl.ac.be– cliquez sur "Lectures" puis• "En français" pour les dias en français– cliquez sur "Advanced courses" pour une cours PK/PD• Toute l'information que j'ai confiée à l'Institut Pasteur d'Algérie