Fiche technique Allo

Groupe de travail RNHVFiche technique des Effets Indésirables ReceveursL’allo-immunisation isolée (AII)QU’EST CE QUE L’ALLO-IMMUNISATION ISOLEE ET QUELS EN SONT LESMECANISMES PHYSIOPATHOLOGIQUES ? 2QUAND SUSPECTER L’ALLO-IMMUNISATION ISOLEE ET COMMENT EN FAIRELE DIAGNOSTIC ? 4QUELLE PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE ET QUELLE CONDUITETRANSFUSIONNELLE ? 7COMMENT ORGANISER L’ENQUETE ETIOLOGIQUE ET QUELLESINVESTIGATIONS FAUT-IL ENTREPRENDRE ? 9QUELLE PROCEDURE D’INFORMATION ET DE NOTIFICATION ? 10Fiche technique Allo-Immunisation Isolée_Version mars 2011 1/11

Qu’est ce que l’allo-immunisation isolée et quels en sont les mécanismesphysiopathologiques ?Définition de l’allo-immunisation isoléeL’allo-immunisation isolée est évoquée lors de l’observation d’allo-anticorps chez unpatient transfusé, qui n’avaient pas été trouvés lors d’analyses antérieures. Cesanticorps peuvent être de nature diverse :- anti-érythrocytaires,- anti-leucocytaires (principalement anti-HLA),- anti-plaquettaires,- dirigés contre des protéines plasmatiques.En pratique, du fait de l’obligation d’effectuer une recherche d’anticorps irréguliers(RAI) avant et après transfusion, il s’agira surtout d’anticorps anti-érythrocytairesrévélés par une RAI positive chez un patient transfusé, antérieurement négatif pour laou les spécificités retrouvées.Il n’est pas habituel de pratiquer des analyses biologiques à la recherche des autresfamilles d’anticorps, sauf dans un contexte diagnostique face à une situationpathologique. De surcroît, l’absence de tests antérieurs négatifs ne permet pasd’affirmer l’allo-immunisation.Pour que cet EIR, strictement d’ordre biologique, puisse être classé dans cettecatégorie diagnostique, il faut impérativement une absence de tout signe clinique et/oubiologique de destruction des cellules cibles du patient. La présence de tels élémentssignerait un conflit immunologique en cours et l’EIR devrait alors être conclu enincompatibilité immunologique (cf. fiches techniques correspondantes).Fiche technique Allo-Immunisation Isolée_Version mars 2011 2/11

PhysiopathologieLa transfusion à un patient d’un composant sanguin provenant d’un autre individu vanécessairement mettre en contact son système immunitaire avec des antigènesinconnus. Ce contact peut être à l’origine d’un processus d’immunisation de typehumoral qui débouchera sur la production d’un allo-anticorps « irrégulier ».Au demeurant, ce processus n’est pas automatique. Il est en fait :- patient-dépendant :- il existe génétiquement des sujets bons répondeurs et mauvais répondeurs,- il existe des circonstances favorisant l’immunisation (sexe féminin, éthylismechronique, …) et d’autres qui la défavorisent (insuffisance rénale chronique,immunodépression, …) ;- dose-dépendant :- plus la quantité d’antigène étranger apportée augmente et plus la probabilitéd’immunisation augmente,- à noter toutefois que certains contextes transfusionnels comme la transfusionmassive ne confirment pas cette règle du fait des pertes accélérées des produitssanguins incompatibles, qui n’ont pas le temps d’immuniser le receveur ;- antigène-dépendant :- c’est la notion d’immunogénicité, qui fait que tous les antigènes étrangersn’ont pas la même capacité à immuniser le receveur,- les antigènes du système HLA, apportés par les leucocytes et les plaquettes,sont les plus immunogènes,- l’antigène RH1 (D) est le plus immunogène des antigènes érythrocytaires,- l’immunogénicité forte des antigènes RH2 (C), RH3 (E), RH4 (c), RH5 (e) etKEL1 (K) explique les stratégies de phénotypage RH-KEL des donneurs et despatients et le recours majoritaire au sang phénotypé,- pour les autres groupes érythrocytaires, l’immunogénicité des antigènes FY1(Fya), JK1 (Jka) et MNS3 (S) ressort par rapport aux autres,- d’autres antigènes sont immunogènes mais pas toujours suite à unetransfusion : RH8 (Cw), LE1 (Lea), LE2 (Leb), MNS1 (M), P1, LU1 (Lua),- sur la question du classement des antigènes par immunogénicité, on sereportera au papier de JL Winters et al. (Transfusion 2001;41(11):1413-20) quireprend les études antérieures sur le sujet et à celui de CA Tormey et al. (Blood2009;114(9):4279-82) qui met en cause la méthode classique d’évaluation decette immunogénicité.Fiche technique Allo-Immunisation Isolée_Version mars 2011 3/11

Quand suspecter l’allo-immunisation isolée et comment en faire lediagnostic ?Diagnostic positifAnticorps anti-érythrocytaireUne RAI est trouvée positive chez un patient ayant été transfusé, avecidentification d’un ou de plusieurs allo-anticorps. La RAI précédente étaitnégative, ou ne comportait pas tous les anticorps qui viennent d’être retrouvés.Il est donc légitime de suspecter la responsabilité des transfusions les plusrécentes dans l’apparition (ou la réapparition) de cet ou ces anticorps.Une origine transfusionnelle ne peut être envisagée que s’il existe un délaiminimum de séroconversion, de trois jours pour une re-stimulation ou de cinqjours pour une immunisation de novo. Il s’agit là de valeurs minimales, qui nesont observées que chez les sujets très bons répondeurs.La présence d’une RAI positive immédiatement après une transfusion doit fairemettre en cause des évènements immunisants antérieurs (autre épisodetransfusionnel, grossesse) plus lointains. Il peut également s’agir du transfertpassif d’un anticorps présent dans un PSL transfusé.En conséquence :- une RAI positive sans connaissance d’une RAI négative antérieure nedonnera pas lieu à une notification d’EIR,- une RAI négative, suivie d’une RAI positive, chez un patient pour lequel onn’a pas connaissance de transfusion sanguine ne donnera pas lieu à unenotification d’EIR,- une RAI positive avec identification indéterminée sera impossible à relier àune origine transfusionnelle et ne sera donc pas notifiée en EIR (sauf enincompatibilité immunologique si un conflit immunologique en découle),- une RAI positive du fait du transfert passif d’un anticorps issu du donneurà l’origine du PSL transfusé va disparaître spontanément et ne sera doncpas notifiée en EIR (sauf en incompatibilité immunologique si un conflitimmunologique en découle),- une RAI positive avec anti-RH1 ne sera pas notifiée en EIR si le patient areçu une injection d’immunoglobulines anti-D dans le mois qui précède (encas de doute, un suivi du patient sera instauré pour suivre la décroissancedes anticorps injectés).Fiche technique Allo-Immunisation Isolée_Version mars 2011 4/11

Les cas d’immunisation post-transfusionnelle où la RAI ne montre que desauto-anticorps posent la question du rôle de la transfusion. Devant cetteincertitude, l’hémovigilance se doit a minima de tracer les évènements. Sauf siune hémolyse est observée, qui conduit alors à un diagnostic d’incompatibilitéimmunologique, ces immunisations seront par convention enregistrées avec undiagnostic « autre diagnostic non listé » et une imputabilité « non évaluable »,dans l’attente d’études ultérieures sur le sujet.En règle générale, l’apparition d’anticorps irréguliers anti-érythrocytaires seraliée à une transfusion de concentrés de globules rouges.De manière plus rare, il pourra s’agir de transfusion de produits plaquettaires.L’hypothèse est alors celle d’une contamination de ces produits par desglobules rouges résiduels, dès lors que l’on a écarté l’hypothèse d’un transfertpassif d’anticorps ou d’une injection pour l’anticorps anti-RH1.Le même raisonnement s’appliquerait dans la transfusion de plasma, mais lephénomène est sûrement encore plus rare (voire inexistant pour les plasmasinactivés par solvant-détergent).Anticorps non anti-érythrocytairesUne analyse biologique découvre un ou des anticorps anti-leucocytaires,antiplaquettaires ou dirigés contre des protéines plasmatiques chez un patienttransfusé.Les mêmes règles que ci-dessus s’appliquent, notamment :- la déclaration en tant qu’incompatibilité immunologique, et non enapparition d’anticorps irréguliers, en cas de signes clinique et/ou biologiquede destruction des cellules cibles du patient,- la nécessité de disposer d’une analyse biologique de dépistage antérieurenégative pour évoquer le rôle de la transfusion de PSL dans l’apparitiond’un anticorps irrégulier avec une imputabilité forte.Pour les anticorps anti-leucocytaires, la déleucocytation universelle instauréeen avril 1998 conduit désormais à plus souvent mettre en cause les transfusionsde plaquettes que celles de globules rouges ou de plasmas.C’est aussi la transfusion de plaquettes qui va être en général incriminée dansl’immunisation antiplaquettaire.Pour les anticorps dirigés contre des protéines plasmatiques, la présence deplasma dans presque tous les PSL ne permet pas d’en cibler un en particulier.Diagnostic différentielIncompatibilité immunologiqueIl est impératif d’écarter le diagnostic d’incompatibilité immunologiqueretardée. Il s’agit en effet du même mécanisme physiopathologique, maisobservé à une étape plus précoce quand il subsiste encore dans l’organisme dureceveur des cellules à l’origine de l’immunisation et un conflitimmunologique actif vis-à-vis de ces dernières.Fiche technique Allo-Immunisation Isolée_Version mars 2011 5/11

Toute apparition d’anticorps irréguliers doit donner lieu à la recherche d’unereconnaissance des cellules cibles par les anticorps et de signes cliniques et/oubiologiques de destruction immunologique de celles-ci.Dès lors que ces signes de destruction immunologique sont retrouvés, l’EIRdoit être requalifié en « incompatibilité immunologique ».Transfert passif d’anticorpsL’anticorps nouvellement observé chez le patient n’est pas produit par sespropres lymphocytes. Il peut s’agir d’anticorps :- provenant du donneur et apportés par la fraction plasmatique du produitsanguin,- produits chez le patient par les lymphocytes du donneur qui étaient dans leproduit sanguin et ont été transfusés avec ce dernier (syndrome du« lymphocyte passager »),- injectés au patient (immunoglobulines polyvalentes ou spécifiques).Une enquête sera menée auprès de l’ETS pour la première hypothèse. L’ETSréalise sur tous les dons un dépistage d’anticorps irréguliers qui conduit, le plussouvent, à l’éviction des dons concernés et à la contre-indication des donneurscorrespondants.La seconde hypothèse a surtout été observée dans les contextes de chimérismeliés aux greffes, et sa survenue est rendue encore plus improbable avec lesactuels produits sanguins labiles déleucocytés.Une enquête sera menée auprès du service pour la troisième hypothèse.Anticorps de cause non transfusionnelleLa présence d’un autre facteur d’immunisation que la transfusion, survenantentre l’analyse sans anticorps et l’analyse avec anticorps, doit faire discuter lacause possible de l’immunisation. Il s’agira principalement d’épisodesobstétricaux.Anticorps « naturels »Certaines spécificités d’anticorps, comme les anti-RH3 (anti-E) ou les anti-RH8 (anti-Cw), sont parfois observés malgré l’absence d’épisodestransfusionnels ou obstétricaux. Cette hypothèse sera évoquée :- si on peut exclure l’implication des épisodes d’immunisation (transfusionde CGR négatifs pour l’antigène incriminé, pas d’antécédents obstétricauxmis en cause),- si le délai écoulé depuis la dernière RAI négative est particulièrement long.Fiche technique Allo-Immunisation Isolée_Version mars 2011 6/11

Quelle prise en charge thérapeutique et quelle conduite transfusionnelle ?Attitude vis à vis du receveurDès lors que le diagnostic d’incompatibilité immunologique a été écarté, il n’y aaucune prise en charge thérapeutique du receveur à avoir.Il sera par contre essentiel de mettre à jour le dossier médical et les documents de cepatient :- insertion de la FEIR dans son dossier transfusionnel,- mention d’un protocole de sang phénotypé (RH/KEL ou étendu, selon le cas) etcompatibilisé dans son dossier médical, au niveau de l’établissement de soins et del’établissement de transfusion sanguine,- mise à jour de sa carte de groupe sanguin, par correction de la carte précédente oupar réalisation et émission d’une nouvelle carte mentionnant l’anticorps irrégulier.Attitude vis à vis du(des) produit(s)Blocage autres PSL du don incriminéAucun blocage n’est à prévoir. Il s’agit de surcroît d’un effet indésirableretardé, où les autres PSL ont une forte probabilité de ne plus être en stock.On peut néanmoins envisager un cas de figure exceptionnel de transfusion deproduits pédiatriques issus du même CGR, où la RAI de l’enfant se positiveraitavant la transfusion d’une des poches restantes. Ceci en interdirait bien entendul’usage de manière absolue.Blocage matière première plasmatiqueSans objet dans cette catégorie diagnostique.Fiche technique Allo-Immunisation Isolée_Version mars 2011 7/11

Attitude vis à vis des anciens donsAucune attitude n’est à prévoir formellement.La question pourrait se poser de la conduite à tenir si l’enquête menée àl’occasion de l’immunisation du patient aboutissait à diagnostiquer une erreurde phénotype chez le donneur, avec transfusion des CGR issus de ses anciensdons en tant que CGR phénotypés.Dans l’absolu, une réflexion pourrait également être engagée si l’enquêtedémontrait que le donneur possède un antigène rare mais très immunogène,entraînant une immunisation susceptible d’échapper à une épreuve usuelle dedépistage d’anticorps irréguliers.Attitude vis à vis du(des) donneur(s)Aucune attitude n’est à prévoir formellement.La même réserve théorique que précédemment peut être faite devant la découvertechez le donneur d’un antigène très immunogène pouvant être à l’origine d’un conflitimmunologique grave que la RAI pré-transfusionnelle classique pourrait manquer.Fiche technique Allo-Immunisation Isolée_Version mars 2011 8/11

Comment organiser l’enquête étiologique et quelles investigations faut-ilentreprendre ?Exclusion d’une incompatibilité immunologiqueL’absence de signe clinique contemporain de l’apparition de l’anticorps irréguliersuffira à écarter toute hypothèse d’incompatibilité immunologique aiguë.On s’attachera par contre avec soin à rechercher des signes d’incompatibilitéimmunologique retardée :- signes cliniques et biologiques d’inefficacité transfusionnelle par raccourcissementde la durée de vie des éléments transfusés,- signes cliniques et biologiques d’hémolyse pour les anticorps anti-érythrocytaires :haptoglobine, hémoglobinémie, bilirubinémie, …La sensibilisation des cellules cibles du patient sera également recherchée. Il s’agiraprincipalement d’un test de Coombs direct pour les anticorps anti-érythrocytaires,suivi le cas échéant d’une épreuve d’élution. La présence d’un test de Coombs directpositif, avec élution d’un allo-anticorps mais sans aucun signe clinique ou biologiqued’hémolyse ou d’inefficacité transfusionnelle, ne permet pas à elle seule de requalifierl’EIR en incompatibilité immunologique.Démonstration de l’origine transfusionnellePour les anticorps anti-érythrocytaires, il sera alors recherché avec l’aide de l’ETSdans les antécédents transfusionnels du patient une transfusion de CGR ayant amenél’antigène cible.L’identification avec certitude d’un CGR transfusé porteur de l’antigène incriminé nereprésentant aucun avantage médical, ni pour le receveur, ni pour le donneur, ilappartiendra aux correspondants d’hémovigilance impliqués de déterminer si ledonneur doit être re-convoqué ou non pour un phénotypage complémentaire.Pour les anticorps autres qu’anti-érythrocytaires, l’enquête se contentera en générald’une simple hypothèse d’origine transfusionnelle, à opposer aux autres hypothèses(obstétricale en particulier).Immunisation de novo ou re-stimulation ?Cette question ne présentant, elle non plus, aucun avantage médical, ni pour lereceveur, ni pour le donneur, elle ne sera qu’un objet de réflexion scientifique pour lescorrespondants d’hémovigilance qui vont mener l’enquête.Dès lors qu’on ne dispose que de RAI antérieures négatives, il est légitime de déclarerl’allo-immunisation comme transfusionnelle, même s’il n’est pas exclus qu’uneimmunisation primitive ait pu avoir lieu antérieurement.Fiche technique Allo-Immunisation Isolée_Version mars 2011 9/11

Quelle procédure d’information et de notification ?Circuit d’alerteCet EIR ne donne pas lieu à une alerte spécifique, hormis la prise en compte del’anticorps irrégulier qui vient d’être observé pour les transfusions futures. Sonsignalement au correspondant d’hémovigilance concerné suit donc le processusstandard.Il faut cependant noter que le laboratoire d’analyses ayant trouvé l’anticorps irrégulierpeut être relativement déconnecté de l’historique du patient et de son contextetransfusionnel. Il convient donc que les personnels de santé impliqués dans l’actetransfusionnel restent vigilants devant toute modification du résultat de RAI d’unpatient, et songent à la signaler au réseau d’hémovigilance.Etape du diagnostic différentielLes correspondants d’hémovigilance de l’établissement de soins et du site de l’ETSvont travailler de concert sur la démarche étiologique, afin de confirmer la réalité del’EIR et sa catégorie diagnostique.En cas de requalification en incompatibilité immunologique, ils n’omettront pas d’enalerter l’équipe médicale qui prend en charge le patient.Notification sur e-FIT (version V2)L’ancienne codification de gravité de niveau 2 (risque à long terme) ayant étéabandonnée, l’allo-immunisation sera presque toujours de gravité 1 puisqu’il n’y aaucun signe clinique qui la requalifierait en incompatibilité immunologique. Il estenvisageable d’utiliser le niveau 2 quand l’allo-immunisation observée conduit à une« impasse transfusionnelle », avec une difficulté extrême à trouver des produitssanguins compatibles.Il ne doit y avoir aucun signe clinique ou biologique coché autre que « apparitiond’anticorps irrégulier » et éventuellement test direct à l’antiglobuline positivé.La nature de l’anticorps apparu doit être remplie en utilisant le thesaurus. Il estpossible de saisir jusqu’à trois anticorps (le cas échant, les anticorps supplémentairesseront précisés dans les commentaires).La présence d’antécédents transfusionnels doit être cochée, et celle d’antécédentsd’immunisation doit l’être également si la RAI était déjà positive auparavant.En cas d’épisodes transfusionnels multiples pouvant être à l’origine de cetteimmunisation, la case correspondante (2.2) doit être cochée et c’est la dernière date detransfusion qui sera choisie pour l’épisode transfusionnel déclaré.Le tableau des produits sanguins de l’épisode transfusionnel utilisé sera celui qui estsaisi par famille plutôt que par PSL.Fiche technique Allo-Immunisation Isolée_Version mars 2011 10/11

La rubrique de dysfonctionnement (et le remplissage d’une fiche d’incident grave) estsusceptible d’être utilisée si la transfusion à l’origine de l’immunisation correspond àun non respect d’un protocole de prévention de l’allo-immunisation applicable aupatient considéré.L’imputabilité sera cotée de la manière suivante :- imputabilité 3 si un produit sanguin confirmé biologiquement porteur de l’antigènecible est retrouvé ou si l’élution d’un test direct à l’antiglobuline donne le mêmeanticorps que celui de la RAI du patient (sans signes clinique ou biologique dedestruction qui entraînerait la requalification en incompatibilité immunologique),- imputabilité 2 si la transfusion semble bien être la seule cause possibled’immunisation, mais que l’apport de l’antigène cible n’a pas été démontré,- imputabilité 1 si la transfusion n’est qu’une des causes possibles de l’immunisationobservée,- imputabilité 0 si la transfusion n’a pas amené l’antigène cible et qu’une autre caused’immunisation est vraisemblable.Traçabilité de l’EIR côté receveur et côté donneur(s)Côté établissement de soins, la FEIR terminée doit être insérée dans le dossiertransfusionnel du patient, et la mention de l’anticorps irrégulier doit ressortir en cas denouvelle prescription transfusionnelle.Côté ETS, l’information de cette immunisation doit être aussi intégrée au dossier dureceveur, et doit également ressortir en cas de distribution de nouveaux produitssanguins, le cas échéant avec un blocage.Fiche technique Allo-Immunisation Isolée_Version mars 2011 11/11