Les marqueurs tumoraux circulants dans le cancer du sein ...

More documents

Recommendations

Info

J.M. Riedinger, A.S. Gauchezcorps monoclonal le B27.29, spécifiquede la protéine core de MUC 1.Les études de screening des différentsAc monoclonaux de MUC 1 : B27.29(CA 27.29), DF3 (CA 15.3), b12 (MCA),BC4E549 (CA 549) reconnaissent enfait des séquences virtuellement identiques.De nombreuses variationspeuvent perturber la reconnaissancein vivo et la quantification des marqueursde MUC 1. La variabilité dunombre de séquences répétitives etla glycosylation post transcriptionnelle,propres à chaque patient, modifientl’accessibilité des différentsépitopes. La glycosylation des sitesjouxtant les épitopes affecte la reconnaissancede l’Ac. Cette reconnaissancepeut être augmentée ou diminuée.Chez un patient atteint de cancer,les enzymes de glycosylation peuventêtre altérées. De ce fait, on doits’attendre à une hétérogénéité desantigènes produits par les mucines.De plus, cette variabilité phénotypiqueévolue chez un même patient aucours de sa maladie.La détection in vivo des produits deMUC1 est délicate en raison de la présenced’autoanticorps antimucinescirculants. Ces derniers peuvent effectivementêtre secrétés chez les patientsatteints de cancer en réponse àla présence de mucines biochimiquementmodifiées. Ces anticorpspeuvent former des immuns complexesanti-mucines. Ces complexes modifientla reconnaissance des mucines[2,12,13].CA 549ðLe CA 549 est une glycoprotéineacide comprenant deux sous-unitésde masse relative 400 et 512 kDa. Ilappartient à la famille des mucinescirculantes comme le CA 15-3 et leMCA, constituant des antigènes circulantsassociés aux tumeurs mammaireshumaines. Il est défini grâce à deuxanticorps monoclonaux :- BC4 E 549 obtenu après immunisationde souris avec des membranespurifiées d’une lignée cellulaire decancer du sein,- BC4 N 154 obtenu après immunisationde souris avec des membraneslipidiques de globules de lait humainLe dosage immunométrique du CA549 à l’aide de ces deux anticorps apermis de définir une valeur seuil de12 kU.L -1 . A ce taux, la sensibilité duCA 549 dans la détection des cancersdu sein reste faible et varie de 30 à50% selon les stades.MCAð Le MCA (Mucin-like Carcinomaassociated Antigen) est une glycoprotéinede masse relative 350 kDa detype mucinoïde, utilisée comme antigènetumoral associé aux cancersdu sein.Son dosage s’effectue par un testimmunoradiométrique en deux étapes,avec un anticorps monoclonal :MCA-b-12, qui reconnaît un épitopeprotéique répétitif. Le MCA est produitpar des tissus normaux (épithéliumsdes canaux mammaires et destubules rénaux) et est retrouvé engrande partie dans les urines et le lait.La valeur seuil est fixée à 13 kU.L -1 .TPAðL’antigène tissulaire polypeptidique(TPA) a été isolé à partir de différentstypes de cancers humains. Il est constituéd’un ensemble hétérogène demolécules de 25 à 45 kDa. Il s’apparenteaux protéines du cytosquelette(cytokératines 8, 18, 19). Il est surtoutproduit au cours des phases S et G2du cycle cellulaire. Il est donc ainsiun reflet de l’activité prolifératived’un pool cellulaire. Dans le domainede l’oncologie, le TPA est utilisécomme un marqueur ubiquitaire nonspécifique de tissu, dont l’intérêt résidedans sa corrélation au degré deprolifération tumorale. Actuellement,il est parfois utilisé en associationavec le CA 15-3 comme aide au diagnosticet à la surveillance des métastasesdans le cancer du sein.c-erbB-2 ou HER-2/neuðc-erbB-2 code pour une protéine de185kDa (p185) qui appartient à la familledes récepteurs à l’EpidermalGrowth Factor (EGF). La protéine p185HER-2/neu comprend un domaine cytoplasmiqueà activité tyrosine kinase,un domaine transmem-branaire et undomaine extra-cellulaire (ECD) quiest présent à la surface des cellulescancéreuses mammaires. De nombreusesétudes ont montré que l’ECDde Her-2/neu est une glycoprotéinede poids moléculaire compris entre97 et 115 kDa, appelé p105. C’est cedomaine ECD qui peut être quantifiépar technique ELISA grâce à des anticorpsmonoclonaux dirigés contredes épitopes externes de la protéineHer-2/neu.UTILISATION CLINIQUE DU CA 15-3ðL’utilisation clinique des marqueurstumoraux nécessite le respect de troisrègles rappelées dans le document del’ANAES de 1997 [3] :"l’utilisation clinique du CA 15-3 imposeque pour une patiente les dosagessoient effectués dans un mêmelaboratoire et avec la même technique""une première valeur supérieure auxvaleurs usuelles doit être vérifiée surun autre prélèvement""le résultat d’un dosage de marqueursérique doit être interprété en fonctiondu contexte clinique et des résultatsd’autres examens"CA 15-3 et dépistageðL’analyse de la littérature montreque le CA 15-3 n’est élevé au momentdu diagnostic du cancer du sein quedans moins de 30 % des cas et seulementdans 9 % des stades I et 19 %des stades II [5]. Les marqueurs tumorauxne peuvent donc en aucun casêtre utilisés comme élément de dépistagedes cancers du sein [1,3,4,5,14].CA 15-3 et diagnosticðUne méta-analyse regroupant 23 étu-Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2002 - vol.26 - n°1 25
Les marqueurs tumoraux circulants dans le cancer du seindes publiées entre 1988 et 1998 accordeau CA 15-3 une sensibilité compriseentre 13 et 65 % pour une spécificitévariant de 87 à 100 % [5].En dépit d’une excellente spécificité,le CA 15-3 ne peut donc pas être utilisécomme moyen de diagnostic descancers du sein [1,3,4,5,14].Intérêt du taux initialValeur de référenceL’intérêt de mesurer le taux de CA15-3 avant tout traitement est de disposerd’une valeur de référence individuelleindispensable pour évaluerl’efficacité d’un traitement oupour réaliser un suivi ultérieur. Ladétection d’une récidive biologiqueest en effet plus précoce si l’on seréfère à la valeur basale de chaquepatiente plutôt qu ‘à un seuil issud’une statistique de groupe [4,5].Valeur pronostiqueUn taux initialement élevé de CA 15-3 est plus fréquemment rencontrédans les formes évoluées que dansles formes localisées de la maladie[14]. La sensibilité moyenne du CA15-3 recalculée à partir des donnéesde 7 études différentes utilisant desvaleurs seuils comprises entre 25 et38 kU.L -1 sont de 9,8 % pour les stadesI, 21, 5 % pour les stades II, 43,1%pour les stades III et 76 % pour lesstades IV [5].Deux études font du taux initial deCA 15-3 un facteur pronostique indépendant[15,16]. Dans l’étude rétrospectiverouennaise toutes les patientesavec un taux initial de CA 15-3 supérieurà 55 kU.L -1 sont décédées à10 ans [15]. Dans l’étude prospectivede Shering, les patientes dont le tauxinitial de CA 15-3 est supérieur à 30,4kU.L -1 ont une survie sans récidive etune survie globale à 5 ans respectivementde 44 % et 67 % contre 65 % et83% pour les patientes dont le CA 15-3 initial est inférieur à 30,4 kU.L -1 [16].Une valeur initiale élevée doit doncfaire rechercher activement, et avanttoute décision thérapeutique, uneéventuelle dissémination métastatiquedont l’existence est de nature àmodifier radicalement la stratégie thérapeutique[5].Recommandations nationales etinternationalesElles ne sont pas unanimes pour reconnaître-leCA 15-3 comme indicateurde risque métastatique. Les recommandationsde l’ANAES sont dene pas doser le CA 15-3 au stade initialde la maladie en dehors d’un protocolede recherche [3]. Les recommandationsde l’ASCO sont que lesdonnées actuelles sont insuffisantespour recommander l’usage du CA 15-3 dans le staging [1]. Les recommandationsdu groupe de travail du SORsont d’inclure les marqueurs dans lebilan initial et de les utiliser commedosage de référence en présence defacteurs pronostiques péjoratifs [14].Dans leur nouvelle version, les SORprécisent qu’au moment du bilan initial,"une élévation du marqueur peutorienter vers une thérapeutique généraleplutôt que vers un simple traitementlocal" [4].CA 15-3 indicateur d’efficacité dutraitement d’une maladie localiséeðDans le cas d’un cancer localisé oùle CA 15-3 est initialement élevé, sanon-normalisation constitue un indexd’inefficacité thérapeutique et unfacteur de mauvais pronostic [5].Boccara identifie en effet la normalisationd’un CA 15-3 initialement élevé(au seuil de 30 kU.L -1 ) comme un indicateurd’efficacité thérapeutiqueet un facteur pronostique indépendant[15]. Pichon confirme que lanon-normalisation du CA 15-3 est unfacteur de mauvais pronostic [17].CA 15-3 indicateur de récidivelocorégionale ou de métastaseRécidives locorégionalesS’agissant du diagnostic de récidiveloco-régionale, la plupart des étudess’accordent sur le fait que le pourcentagede patientes présentant untaux de CA 15-3 élevé à ce stade de lamaladie est faible. Une analyse portantsur un total de 242 patientes ayantprésenté une récidive locorégionaleaccorde au CA 15-3 une sensibilitéproche de 20 % [5]. Cette sensibilitémédiocre du CA 15-3 pour la détectiondes récidives locales n’est pasalarmante dans la mesure où ces sitesde première rechute demeurentaccessibles à la détection clinique.Le taux de CA 15-3, associé à une récidivelocorégionale est significativementplus élevé quand la récidivelocale est suivie d’une métastase quelorsqu’elle reste isolée [15]. PourCoveney, il existe une relation entrele taux de CA 15-3 lors de la récidivelocorégionale et le délai d’apparitiondes métastases [18]. Au stade de larécidive locale, un taux élevé de CA15-3 doit donc inciter à rechercherdes métastases à distance synchronesdont l’existence est de nature à modifierla prise en charge de la patiente.Ainsi dans la série d’O’Dwyer la valeurprédictive d’un taux de CA 15-3supérieur à 40 kU.L -1 à ce stade de lamaladie est-elle de 97 % [19]. Dans lasérie rouennaise de Basuyau, la valeurprédictive positive de métastase ultérieureest de 88,2 % lorsque le CA15-3 est supérieur à 30 kU.L -1 [20].Métastases à distanceDe nombreuses études ont montréqu’environ 75 % des premières évolutionsmétastatiques étaient associéesà une élévation significative deCA 15-3. Une méta-analyse réalisée àpartir de 18 études et portant sur untotal de 4697 patientes dont 1940 sontporteuses de métastases [5] accordeà une élévation confirmée de CA 15-3 des valeurs prédictives positive etnégative respectivement de 92,5 % et85,6 %.Il est important de noter que la plupartde ces études utilisent toujoursla notion de seuil et non pas celle decinétique pourtant plus intéressantedans la mesure où celle-ci améliorede façon notable la sensibilité et laspécificité. En effet, le pourcentagemoyen de faux négatifs proche de30% peut chuter à moins de 10 % sil’on substitue à la notion de taux cellede cinétique. De même le pourcentagede faux positifs compris selonles auteurs entre 0 et 14 % est probablementà pondérer si on élimine defaçon systématique les diagnosticsdifférentiels classiques par des explorationsrépétées et élargies.La sensibilité du CA 15-3 varie selonla nature du site d’évolution métasta-26Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2002 - vol.26 - n°1
Page 2 and 3: J.M. Riedinger, A.S. GauchezLES DIF
Page 6 and 7: J.M. Riedinger, A.S. Gaucheztique.
Page 8 and 9: J.M. Riedinger, A.S. GauchezRecomma

Les marqueurs tumoraux circulants dans le cancer du sein ...

You also want an ePaper? Increase the reach of your titles

Delete template?

Save as template?