Les marqueurs tumoraux circulants dans le cancer du sein ...

More documents

Recommendations

Info

J.M. Riedinger, A.S. GauchezLES DIFFÉRENTS MARQUEURSSÉRIQUESDU CANCER DU SEINLe CA 15-3ðLe CA 15-3 est le marqueur sériquele plus spécifique utilisé dans le cancerdu sein.StructuructureC’est une glycoprotéine circulante dehaut poids moléculaire (300 à 400kDa) appartenant à la famille desmucines et définie par son immunoréactivitéavec deux anticorps monoclonaux:- Le 115 D8 dirigé contre la membranedu globule graisseux du lait humain[6]. Cet anticorps, obtenu à partir desouris immunisées avec des membranesde globules lipidiques de laithumain, reconnaît l’antigène de différenciationsitué à la surface des cellulesépithéliales de la glande mammaire.Il se lie à une glycoprotéineappelée MAM-6 présente sur la plupartdes cellules épithéliales normaleset cancéreuses de plusieurs organes(sein, utérus, ovaire, prostate, vessie,estomac, colon et poumon).- Le DF3 dirigé contre la membranede cellules humaines de cancer dusein [7]. L’anticorps DF3, obtenu àpartir de souris immunisées avec unelignée cellulaire (MCF-7) d’un carcinomedu sein métastatique humain,reconnaît un autre épitope du complexeMAM-6. Cet épitope est présentau pôle apical des cellules épithélialesmammaires les plus différenciéeset dans le cytoplasme des cellulesmoins différenciées. L’antigène DF3est mis en évidence également dansle cytoplasme des tumeurs malignesde l’ovaire et au pôle apical des tumeursbénignes de l’ovaire.RôleLe CA 15-3 est l’expression sériquede la Polymorphic Epithelial Mucin(PEM) codée par le gène MUC-1 dontdeux variants résultant d’épissage alternatifviennent d’être décrits dansdes lignées cellulaires de cancer [8].Ces trois gènes partagent la facultéd’activer le système d’oncogènes rasaugmentant le pouvoir tumorigène decertains cancers murins. L’expressiondu gène MUC-1 bien que plus élevéedans les carcinomes n’est pas restreinteaux tumeurs d’origine épithéliale.Le travail de Regimbald a permis demettre en évidence l’interaction entrela mucine MUC-1 et la moléculed’adhérence intercellulaire ICAM-1[9]. La résultante de cette interactionpeut être une facilitation de l’attachementdes cellules tumorales à l’endothéliumvasculaire péritumoral, inhibantainsi l’action défensive des cellulesimpliquées dans les phénomènesinflammatoires.Un rôle immunosuppresseur de lamucine MUC-1 des cancers a égalementété démontré sur plusieursmodèles animaux et sur les lymphocytesT en culture [10]. Cette observationest à rapprocher de la valeurpronostique péjorative d’un tauxélevé de CA 15-3.Technique de dosageLe dosage du CA 15-3 sérique s’effectuepar des techniques immunométriques.L’effet crochet est exceptionnelavec le CA 15.3 pour deux raisons :1) la technique originale est une techniqueen deux temps, avec prédilution,2) les taux rencontrés sont rarementassez élevés pour être susceptiblesd’en donner. Pendant près dedix ans, les techniques commercialiséesen France ont utilisé les anticorpsCentocor, avec une forte représentationde la trousse commercialiséepar Cis Bio. En dépit de certainesvariations, les résultats présentaientune bonne homogénéité interlaboratoires.La commercialisation de nouveauxsystèmes, utilisant parfois d’autresanticorps, entraîne, pour certains patients,une variation importante desrésultats qui rend indispensable lesuivi de chaque patient par une mêmetechnique. La plupart des méthodesactuelles de dosage du CA 15-3 utilisentles deux anticorps monoclonaux115 D8 et DF3 décrits précédemment(Ac 115 D8 fixé sur le support et l’AcDF3 marqué). Ces deux anticorpsétant protégés par un brevet, des anticorpsmonoclonaux reconnaissantd’autres épitopes ont été développéspar d’autres firmes. Ils sont utilisésdans différents tests commercialiséssous les noms de BR, BR-MA et BCA.Le test BR, de type compétitif enchimiluminescence, utilise l’anticorpsB27-29 qui reconnaît une partieprotéique voisine de celle reconnuepar DF3. Les tests BR-MA et BCAsont des dosages immunométriquesutilisant deux anticorps différents.Etalonnage et valeuraleurs s de référenceIl n’existe pas actuellement de référenceinternationale. Une gammestandard exprimée en unités est préparéeà partir d’une lignée de tumeurmammaire (IR75-1). Les résultats sontexprimés en unités arbitrairesU.mL -1 ou kU.L -1 . L’expression en unitésinternationales est impossible enl’absence de standard international. Lavaleur seuil le plus souvent admiseest de 30 kU/L -1 . Certains auteurs ontproposé selon les études et les techniquesde dosage des seuils comprisentre 25 et 35 kU/L -1 . Le pourcentagede valeurs supérieures au seuil dansune population de patientes sainesest compris entre 2 et 7 %.Temps de demi-vieLa demi-vie plasmatique du CA 15-3n’a pas pu être déterminée de façonprécise à ce jour.SpécificitéLe CA 15-3 existe à l’état circulantchez les individus normaux. Il n’estdonc pas spécifique de cancer et peutêtre élevé dans diverses situationsphysiologiques ou pathologiques.Varariations physiologysiologiques iques : Les causesde variations physiologiques destaux de CA 15-3 sont rares. L’âge, lesexe, le tabagisme, la lactation, la périodedu cycle sont sans incidencesur les taux de sériques de CA 15-3[3]. En revanche, la grossesse s’accompagneparfois d’élévations de CA15-3 pouvant atteindre 80 kU/L -1 . Cetteaugmentation serait due à des modificationsde la glande mammaire entraînantune augmentation de la sécrétiondes mucines.Varariations pathologiques : Le CA 15-3 peut être augmenté dans diversessituations cancéreuses parmi lesquellesles cancers ovariens, pulmonaires,gastriques, colorectaux, pancréati-Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2002 - vol.26 - n°1 23
Les marqueurs tumoraux circulants dans le cancer du seinques, hépatiques et utérin. D’autrepart des pathologies bénignes peuventêtre à l’origine d’une élévationmodérée du CA 15-3 (maladies bénignesdu sein, maladies hépatiquestelles qu’une cirrhose ou une hépatiteet au cours de sarcoïdose, tuberculose,maladies auto-immunes, gastro-entérite,ulcères duodénaux et polyposesdu côlon). Dans les pathologiesbénignes, le taux de CA 15-3 estrarement supérieur à 50 kU.L -1 [11].ACEðL’antigène carcino-embryonnaire(ACE) a été décrit pour la premièrefois en 1965 par Gold et Freedman. Ila été obtenu par immunisation d’unlapin contre une lignée cellulaired’un carcinome colique humain.StructuructureCet antigène est une glycoprotéine demasse relative d’environ 200 kDa,composée en moyenne de 45 % deprotéines et de 55% d’hydrates de carbone.Elle appartient à la super-familledes immunoglobulines. L’ACE estcomposé de macromolécules étroitementvoisines ayant un haut degréd’immunoréactivité croisée. Les anticorpsmonoclonaux ont permis demieux individualiser l’ACE au sein desa famille hétérogène des glycoprotéinesmembranaires. On décrit jusqu’àsix antigènes proches de l’ACE :- le groupe des NCA (Non specificCross reaction Antigen) : NCA 55, NCA95, NCA 160,- l’ACE-M, variante membranaire del’ACE, de bas poids moléculaire,- la BGPI (Biliary Glycoprotein I), constituantnormal de la bile,- la NFA1 (Normal Fœtal Antigen I).Ces protéines, très proches structurellementde l’ACE, présentent la mêmedistribution fœtale, tissulaire, physiologiqueou oncologique quel’ACE.SynthèseL’ACE est une protéine oncofœtalesynthétisée essentiellement chez lefœtus (intestin, foie et pancréas) pendantles deux premiers mois de lagestation. En dehors de ces trois localisationsfœtales, l’ACE était autrefoisuniquement mis en évidencedans les cancers du colon à l’aided’anticorps polyclonaux de souris.L’utilisation d’anticorps monoclonauxrévèle maintenant sa présencedans d’autres tissus. C’est un antigèneprésent à la surface du pôle apical descellules épithéliales embryonnairesdu tube digestif. Chez l’adulte, on leretrouve à la surface des cellules del’intestin grêle, du colon, du rectum,du pancréas, du poumon et du sein.La quantité d’antigène mise en évidencedans les tissus normaux restecependant beaucoup plus faible quedans les tissus néoplasiques.RôleL’ACE est une molécule dotée de propriétésadhésives, capable d’adhésionhomotypique (ACE-ACE) ou hétérotypique(ACE-BGP) ou (ACE-NCA) avecd’autres membres de la famille desantigènes carcino-embryonnaires, lecollagène de type I et certaines souchesd’E. Coli.Physiologiquement, l’ACE est impliquédans la différenciation cellulaireau cours de l’embryogenèse et dansla reconnaissance et la régulation dela flore bactérienne du colon normal.La participation active de l’ACE dansla cancérogenèse et la disséminationmétastatique est actuellement clairementétablie pour les cancers du colon.En effet, le dérèglement de l’expressionde plusieurs membres de lafamille des antigènes carcinoembryonnairesest un évènement précocedans la cancérogenèse colique.Mais l’ACE peut également interféreravec l’immunité cellulaire anti-tumoraleen protégeant les cellules tumoralesqui l’expriment de la lyse parLymphokine-Activated Killer. Enfin,l’hyperexpression de l’ACE et duNCA est en partie responsable de larésistance aux chimiothérapies, latransfection par de l’ADNc d’ACE diminuantla sensibilité des cellules àl’adriamycine.Temps de demi-vieLa clairance de l’ACE est essentiellementhépatique. Son temps de demivieplasmatique est de l’ordre de quelquesjours.Techniques de dosage et valeuraleurs s deréférenceLa multiplicité des anticorps monoclonauxconduit à une importantedispersion inter-technique des résultats.La variabilité interlaboratoire décriteà 17 % en 1997 peut atteindresur certains sérums jusqu’à 49 %.Les valeurs seuils les plus souventadmises sont comprises entre 2,5 et5 µg.L -1 . Environ 85 % des patientssains ont un taux d’ACE inférieur à2,5 µg.L -1 et 98 % ont un taux sériqued’ACE inférieur à 5 µg.L -1 .Principales causes d’élévation del’ACEL’ACE est très ubiquitaire et une élévationde ses taux peut être observéedans diverses situations.Varariations physiologysiologiques iques : L’âge, lagrossesse et le sexe ont une influencesur les taux sériques d’ACE. En effet,l’ACE est en moyenne plus élevé chezles hommes, les sujets âgés et dansles deux premiers trimestres de lagrossesse. Le tabagisme augmentenotablement les taux d’ACE qui sontcorrélés à l’intensité du tabagisme :chez le fumeur, la valeur seuil courammentadmise est de 10 µg.L -1 .Varariations pathologiques : Des concentrationssériques d’ACE modérémentélevées sont observées chezles sujets alcooliques et chez les patientsporteurs de lésions bénignesinflammatoires hépatiques, digestivesou pulmonaires. En cas d’insuffisancerénale chronique et d’hémodialysedes élévations du taux d’ACE atteignantjusqu’à cinq fois la normalepeuvent être observées. De nombreuxcancers peuvent être à l’origined’une élévation des taux d’ACE (tractusdigestif, ovaire, poumon, utérus,thyroïde, lymphome, mélanome, tumeursneuro-endocrines).CA 27.29ðLes mucines sont des macrocomplexesglycoprotéiques exprimés parde nombreux tissus épithéliaux. Lesmucines sont regroupées en 7 famillesdistinctes de MUC 1 à MUC 7selon leurs caractéristiques génétiqueset moléculaires.Un antigène associé aux mucines, leCA 27.29 est détecté grâce à un anti-24Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2002 - vol.26 - n°1
Page 4 and 5: J.M. Riedinger, A.S. Gauchezcorps m
Page 6 and 7: J.M. Riedinger, A.S. Gaucheztique.
Page 8 and 9: J.M. Riedinger, A.S. GauchezRecomma

Les marqueurs tumoraux circulants dans le cancer du sein ...

You also want an ePaper? Increase the reach of your titles

Delete template?

Save as template?