Les marqueurs tumoraux circulants dans le cancer du sein ...

J.M. Riedinger, A.S. GauchezLES DIFFÉRENTS MARQUEURSSÉRIQUESDU CANCER DU SEINLe CA 15-3ðLe CA 15-3 est le marqueur sériquele plus spécifique utilisé dans le cancerdu sein.StructuructureC’est une glycoprotéine circulante dehaut poids moléculaire (300 à 400kDa) appartenant à la famille desmucines et définie par son immunoréactivitéavec deux anticorps monoclonaux:- Le 115 D8 dirigé contre la membranedu globule graisseux du lait humain[6]. Cet anticorps, obtenu à partir desouris immunisées avec des membranesde globules lipidiques de laithumain, reconnaît l’antigène de différenciationsitué à la surface des cellulesépithéliales de la glande mammaire.Il se lie à une glycoprotéineappelée MAM-6 présente sur la plupartdes cellules épithéliales normaleset cancéreuses de plusieurs organes(sein, utérus, ovaire, prostate, vessie,estomac, colon et poumon).- Le DF3 dirigé contre la membranede cellules humaines de cancer dusein [7]. L’anticorps DF3, obtenu àpartir de souris immunisées avec unelignée cellulaire (MCF-7) d’un carcinomedu sein métastatique humain,reconnaît un autre épitope du complexeMAM-6. Cet épitope est présentau pôle apical des cellules épithélialesmammaires les plus différenciéeset dans le cytoplasme des cellulesmoins différenciées. L’antigène DF3est mis en évidence également dansle cytoplasme des tumeurs malignesde l’ovaire et au pôle apical des tumeursbénignes de l’ovaire.RôleLe CA 15-3 est l’expression sériquede la Polymorphic Epithelial Mucin(PEM) codée par le gène MUC-1 dontdeux variants résultant d’épissage alternatifviennent d’être décrits dansdes lignées cellulaires de cancer [8].Ces trois gènes partagent la facultéd’activer le système d’oncogènes rasaugmentant le pouvoir tumorigène decertains cancers murins. L’expressiondu gène MUC-1 bien que plus élevéedans les carcinomes n’est pas restreinteaux tumeurs d’origine épithéliale.Le travail de Regimbald a permis demettre en évidence l’interaction entrela mucine MUC-1 et la moléculed’adhérence intercellulaire ICAM-1[9]. La résultante de cette interactionpeut être une facilitation de l’attachementdes cellules tumorales à l’endothéliumvasculaire péritumoral, inhibantainsi l’action défensive des cellulesimpliquées dans les phénomènesinflammatoires.Un rôle immunosuppresseur de lamucine MUC-1 des cancers a égalementété démontré sur plusieursmodèles animaux et sur les lymphocytesT en culture [10]. Cette observationest à rapprocher de la valeurpronostique péjorative d’un tauxélevé de CA 15-3.Technique de dosageLe dosage du CA 15-3 sérique s’effectuepar des techniques immunométriques.L’effet crochet est exceptionnelavec le CA 15.3 pour deux raisons :1) la technique originale est une techniqueen deux temps, avec prédilution,2) les taux rencontrés sont rarementassez élevés pour être susceptiblesd’en donner. Pendant près dedix ans, les techniques commercialiséesen France ont utilisé les anticorpsCentocor, avec une forte représentationde la trousse commercialiséepar Cis Bio. En dépit de certainesvariations, les résultats présentaientune bonne homogénéité interlaboratoires.La commercialisation de nouveauxsystèmes, utilisant parfois d’autresanticorps, entraîne, pour certains patients,une variation importante desrésultats qui rend indispensable lesuivi de chaque patient par une mêmetechnique. La plupart des méthodesactuelles de dosage du CA 15-3 utilisentles deux anticorps monoclonaux115 D8 et DF3 décrits précédemment(Ac 115 D8 fixé sur le support et l’AcDF3 marqué). Ces deux anticorpsétant protégés par un brevet, des anticorpsmonoclonaux reconnaissantd’autres épitopes ont été développéspar d’autres firmes. Ils sont utilisésdans différents tests commercialiséssous les noms de BR, BR-MA et BCA.Le test BR, de type compétitif enchimiluminescence, utilise l’anticorpsB27-29 qui reconnaît une partieprotéique voisine de celle reconnuepar DF3. Les tests BR-MA et BCAsont des dosages immunométriquesutilisant deux anticorps différents.Etalonnage et valeuraleurs s de référenceIl n’existe pas actuellement de référenceinternationale. Une gammestandard exprimée en unités est préparéeà partir d’une lignée de tumeurmammaire (IR75-1). Les résultats sontexprimés en unités arbitrairesU.mL -1 ou kU.L -1 . L’expression en unitésinternationales est impossible enl’absence de standard international. Lavaleur seuil le plus souvent admiseest de 30 kU/L -1 . Certains auteurs ontproposé selon les études et les techniquesde dosage des seuils comprisentre 25 et 35 kU/L -1 . Le pourcentagede valeurs supérieures au seuil dansune population de patientes sainesest compris entre 2 et 7 %.Temps de demi-vieLa demi-vie plasmatique du CA 15-3n’a pas pu être déterminée de façonprécise à ce jour.SpécificitéLe CA 15-3 existe à l’état circulantchez les individus normaux. Il n’estdonc pas spécifique de cancer et peutêtre élevé dans diverses situationsphysiologiques ou pathologiques.Varariations physiologysiologiques iques : Les causesde variations physiologiques destaux de CA 15-3 sont rares. L’âge, lesexe, le tabagisme, la lactation, la périodedu cycle sont sans incidencesur les taux de sériques de CA 15-3[3]. En revanche, la grossesse s’accompagneparfois d’élévations de CA15-3 pouvant atteindre 80 kU/L -1 . Cetteaugmentation serait due à des modificationsde la glande mammaire entraînantune augmentation de la sécrétiondes mucines.Varariations pathologiques : Le CA 15-3 peut être augmenté dans diversessituations cancéreuses parmi lesquellesles cancers ovariens, pulmonaires,gastriques, colorectaux, pancréati-Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2002 - vol.26 - n°1 23

Les marqueurs tumoraux circulants dans le cancer du seinques, hépatiques et utérin. D’autrepart des pathologies bénignes peuventêtre à l’origine d’une élévationmodérée du CA 15-3 (maladies bénignesdu sein, maladies hépatiquestelles qu’une cirrhose ou une hépatiteet au cours de sarcoïdose, tuberculose,maladies auto-immunes, gastro-entérite,ulcères duodénaux et polyposesdu côlon). Dans les pathologiesbénignes, le taux de CA 15-3 estrarement supérieur à 50 kU.L -1 [11].ACEðL’antigène carcino-embryonnaire(ACE) a été décrit pour la premièrefois en 1965 par Gold et Freedman. Ila été obtenu par immunisation d’unlapin contre une lignée cellulaired’un carcinome colique humain.StructuructureCet antigène est une glycoprotéine demasse relative d’environ 200 kDa,composée en moyenne de 45 % deprotéines et de 55% d’hydrates de carbone.Elle appartient à la super-familledes immunoglobulines. L’ACE estcomposé de macromolécules étroitementvoisines ayant un haut degréd’immunoréactivité croisée. Les anticorpsmonoclonaux ont permis demieux individualiser l’ACE au sein desa famille hétérogène des glycoprotéinesmembranaires. On décrit jusqu’àsix antigènes proches de l’ACE :- le groupe des NCA (Non specificCross reaction Antigen) : NCA 55, NCA95, NCA 160,- l’ACE-M, variante membranaire del’ACE, de bas poids moléculaire,- la BGPI (Biliary Glycoprotein I), constituantnormal de la bile,- la NFA1 (Normal Fœtal Antigen I).Ces protéines, très proches structurellementde l’ACE, présentent la mêmedistribution fœtale, tissulaire, physiologiqueou oncologique quel’ACE.SynthèseL’ACE est une protéine oncofœtalesynthétisée essentiellement chez lefœtus (intestin, foie et pancréas) pendantles deux premiers mois de lagestation. En dehors de ces trois localisationsfœtales, l’ACE était autrefoisuniquement mis en évidencedans les cancers du colon à l’aided’anticorps polyclonaux de souris.L’utilisation d’anticorps monoclonauxrévèle maintenant sa présencedans d’autres tissus. C’est un antigèneprésent à la surface du pôle apical descellules épithéliales embryonnairesdu tube digestif. Chez l’adulte, on leretrouve à la surface des cellules del’intestin grêle, du colon, du rectum,du pancréas, du poumon et du sein.La quantité d’antigène mise en évidencedans les tissus normaux restecependant beaucoup plus faible quedans les tissus néoplasiques.RôleL’ACE est une molécule dotée de propriétésadhésives, capable d’adhésionhomotypique (ACE-ACE) ou hétérotypique(ACE-BGP) ou (ACE-NCA) avecd’autres membres de la famille desantigènes carcino-embryonnaires, lecollagène de type I et certaines souchesd’E. Coli.Physiologiquement, l’ACE est impliquédans la différenciation cellulaireau cours de l’embryogenèse et dansla reconnaissance et la régulation dela flore bactérienne du colon normal.La participation active de l’ACE dansla cancérogenèse et la disséminationmétastatique est actuellement clairementétablie pour les cancers du colon.En effet, le dérèglement de l’expressionde plusieurs membres de lafamille des antigènes carcinoembryonnairesest un évènement précocedans la cancérogenèse colique.Mais l’ACE peut également interféreravec l’immunité cellulaire anti-tumoraleen protégeant les cellules tumoralesqui l’expriment de la lyse parLymphokine-Activated Killer. Enfin,l’hyperexpression de l’ACE et duNCA est en partie responsable de larésistance aux chimiothérapies, latransfection par de l’ADNc d’ACE diminuantla sensibilité des cellules àl’adriamycine.Temps de demi-vieLa clairance de l’ACE est essentiellementhépatique. Son temps de demivieplasmatique est de l’ordre de quelquesjours.Techniques de dosage et valeuraleurs s deréférenceLa multiplicité des anticorps monoclonauxconduit à une importantedispersion inter-technique des résultats.La variabilité interlaboratoire décriteà 17 % en 1997 peut atteindresur certains sérums jusqu’à 49 %.Les valeurs seuils les plus souventadmises sont comprises entre 2,5 et5 µg.L -1 . Environ 85 % des patientssains ont un taux d’ACE inférieur à2,5 µg.L -1 et 98 % ont un taux sériqued’ACE inférieur à 5 µg.L -1 .Principales causes d’élévation del’ACEL’ACE est très ubiquitaire et une élévationde ses taux peut être observéedans diverses situations.Varariations physiologysiologiques iques : L’âge, lagrossesse et le sexe ont une influencesur les taux sériques d’ACE. En effet,l’ACE est en moyenne plus élevé chezles hommes, les sujets âgés et dansles deux premiers trimestres de lagrossesse. Le tabagisme augmentenotablement les taux d’ACE qui sontcorrélés à l’intensité du tabagisme :chez le fumeur, la valeur seuil courammentadmise est de 10 µg.L -1 .Varariations pathologiques : Des concentrationssériques d’ACE modérémentélevées sont observées chezles sujets alcooliques et chez les patientsporteurs de lésions bénignesinflammatoires hépatiques, digestivesou pulmonaires. En cas d’insuffisancerénale chronique et d’hémodialysedes élévations du taux d’ACE atteignantjusqu’à cinq fois la normalepeuvent être observées. De nombreuxcancers peuvent être à l’origined’une élévation des taux d’ACE (tractusdigestif, ovaire, poumon, utérus,thyroïde, lymphome, mélanome, tumeursneuro-endocrines).CA 27.29ðLes mucines sont des macrocomplexesglycoprotéiques exprimés parde nombreux tissus épithéliaux. Lesmucines sont regroupées en 7 famillesdistinctes de MUC 1 à MUC 7selon leurs caractéristiques génétiqueset moléculaires.Un antigène associé aux mucines, leCA 27.29 est détecté grâce à un anti-24Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2002 - vol.26 - n°1

J.M. Riedinger, A.S. Gauchezcorps monoclonal le B27.29, spécifiquede la protéine core de MUC 1.Les études de screening des différentsAc monoclonaux de MUC 1 : B27.29(CA 27.29), DF3 (CA 15.3), b12 (MCA),BC4E549 (CA 549) reconnaissent enfait des séquences virtuellement identiques.De nombreuses variationspeuvent perturber la reconnaissancein vivo et la quantification des marqueursde MUC 1. La variabilité dunombre de séquences répétitives etla glycosylation post transcriptionnelle,propres à chaque patient, modifientl’accessibilité des différentsépitopes. La glycosylation des sitesjouxtant les épitopes affecte la reconnaissancede l’Ac. Cette reconnaissancepeut être augmentée ou diminuée.Chez un patient atteint de cancer,les enzymes de glycosylation peuventêtre altérées. De ce fait, on doits’attendre à une hétérogénéité desantigènes produits par les mucines.De plus, cette variabilité phénotypiqueévolue chez un même patient aucours de sa maladie.La détection in vivo des produits deMUC1 est délicate en raison de la présenced’autoanticorps antimucinescirculants. Ces derniers peuvent effectivementêtre secrétés chez les patientsatteints de cancer en réponse àla présence de mucines biochimiquementmodifiées. Ces anticorpspeuvent former des immuns complexesanti-mucines. Ces complexes modifientla reconnaissance des mucines[2,12,13].CA 549ðLe CA 549 est une glycoprotéineacide comprenant deux sous-unitésde masse relative 400 et 512 kDa. Ilappartient à la famille des mucinescirculantes comme le CA 15-3 et leMCA, constituant des antigènes circulantsassociés aux tumeurs mammaireshumaines. Il est défini grâce à deuxanticorps monoclonaux :- BC4 E 549 obtenu après immunisationde souris avec des membranespurifiées d’une lignée cellulaire decancer du sein,- BC4 N 154 obtenu après immunisationde souris avec des membraneslipidiques de globules de lait humainLe dosage immunométrique du CA549 à l’aide de ces deux anticorps apermis de définir une valeur seuil de12 kU.L -1 . A ce taux, la sensibilité duCA 549 dans la détection des cancersdu sein reste faible et varie de 30 à50% selon les stades.MCAð Le MCA (Mucin-like Carcinomaassociated Antigen) est une glycoprotéinede masse relative 350 kDa detype mucinoïde, utilisée comme antigènetumoral associé aux cancersdu sein.Son dosage s’effectue par un testimmunoradiométrique en deux étapes,avec un anticorps monoclonal :MCA-b-12, qui reconnaît un épitopeprotéique répétitif. Le MCA est produitpar des tissus normaux (épithéliumsdes canaux mammaires et destubules rénaux) et est retrouvé engrande partie dans les urines et le lait.La valeur seuil est fixée à 13 kU.L -1 .TPAðL’antigène tissulaire polypeptidique(TPA) a été isolé à partir de différentstypes de cancers humains. Il est constituéd’un ensemble hétérogène demolécules de 25 à 45 kDa. Il s’apparenteaux protéines du cytosquelette(cytokératines 8, 18, 19). Il est surtoutproduit au cours des phases S et G2du cycle cellulaire. Il est donc ainsiun reflet de l’activité prolifératived’un pool cellulaire. Dans le domainede l’oncologie, le TPA est utilisécomme un marqueur ubiquitaire nonspécifique de tissu, dont l’intérêt résidedans sa corrélation au degré deprolifération tumorale. Actuellement,il est parfois utilisé en associationavec le CA 15-3 comme aide au diagnosticet à la surveillance des métastasesdans le cancer du sein.c-erbB-2 ou HER-2/neuðc-erbB-2 code pour une protéine de185kDa (p185) qui appartient à la familledes récepteurs à l’EpidermalGrowth Factor (EGF). La protéine p185HER-2/neu comprend un domaine cytoplasmiqueà activité tyrosine kinase,un domaine transmem-branaire et undomaine extra-cellulaire (ECD) quiest présent à la surface des cellulescancéreuses mammaires. De nombreusesétudes ont montré que l’ECDde Her-2/neu est une glycoprotéinede poids moléculaire compris entre97 et 115 kDa, appelé p105. C’est cedomaine ECD qui peut être quantifiépar technique ELISA grâce à des anticorpsmonoclonaux dirigés contredes épitopes externes de la protéineHer-2/neu.UTILISATION CLINIQUE DU CA 15-3ðL’utilisation clinique des marqueurstumoraux nécessite le respect de troisrègles rappelées dans le document del’ANAES de 1997 [3] :"l’utilisation clinique du CA 15-3 imposeque pour une patiente les dosagessoient effectués dans un mêmelaboratoire et avec la même technique""une première valeur supérieure auxvaleurs usuelles doit être vérifiée surun autre prélèvement""le résultat d’un dosage de marqueursérique doit être interprété en fonctiondu contexte clinique et des résultatsd’autres examens"CA 15-3 et dépistageðL’analyse de la littérature montreque le CA 15-3 n’est élevé au momentdu diagnostic du cancer du sein quedans moins de 30 % des cas et seulementdans 9 % des stades I et 19 %des stades II [5]. Les marqueurs tumorauxne peuvent donc en aucun casêtre utilisés comme élément de dépistagedes cancers du sein [1,3,4,5,14].CA 15-3 et diagnosticðUne méta-analyse regroupant 23 étu-Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2002 - vol.26 - n°1 25

Les marqueurs tumoraux circulants dans le cancer du seindes publiées entre 1988 et 1998 accordeau CA 15-3 une sensibilité compriseentre 13 et 65 % pour une spécificitévariant de 87 à 100 % [5].En dépit d’une excellente spécificité,le CA 15-3 ne peut donc pas être utilisécomme moyen de diagnostic descancers du sein [1,3,4,5,14].Intérêt du taux initialValeur de référenceL’intérêt de mesurer le taux de CA15-3 avant tout traitement est de disposerd’une valeur de référence individuelleindispensable pour évaluerl’efficacité d’un traitement oupour réaliser un suivi ultérieur. Ladétection d’une récidive biologiqueest en effet plus précoce si l’on seréfère à la valeur basale de chaquepatiente plutôt qu ‘à un seuil issud’une statistique de groupe [4,5].Valeur pronostiqueUn taux initialement élevé de CA 15-3 est plus fréquemment rencontrédans les formes évoluées que dansles formes localisées de la maladie[14]. La sensibilité moyenne du CA15-3 recalculée à partir des donnéesde 7 études différentes utilisant desvaleurs seuils comprises entre 25 et38 kU.L -1 sont de 9,8 % pour les stadesI, 21, 5 % pour les stades II, 43,1%pour les stades III et 76 % pour lesstades IV [5].Deux études font du taux initial deCA 15-3 un facteur pronostique indépendant[15,16]. Dans l’étude rétrospectiverouennaise toutes les patientesavec un taux initial de CA 15-3 supérieurà 55 kU.L -1 sont décédées à10 ans [15]. Dans l’étude prospectivede Shering, les patientes dont le tauxinitial de CA 15-3 est supérieur à 30,4kU.L -1 ont une survie sans récidive etune survie globale à 5 ans respectivementde 44 % et 67 % contre 65 % et83% pour les patientes dont le CA 15-3 initial est inférieur à 30,4 kU.L -1 [16].Une valeur initiale élevée doit doncfaire rechercher activement, et avanttoute décision thérapeutique, uneéventuelle dissémination métastatiquedont l’existence est de nature àmodifier radicalement la stratégie thérapeutique[5].Recommandations nationales etinternationalesElles ne sont pas unanimes pour reconnaître-leCA 15-3 comme indicateurde risque métastatique. Les recommandationsde l’ANAES sont dene pas doser le CA 15-3 au stade initialde la maladie en dehors d’un protocolede recherche [3]. Les recommandationsde l’ASCO sont que lesdonnées actuelles sont insuffisantespour recommander l’usage du CA 15-3 dans le staging [1]. Les recommandationsdu groupe de travail du SORsont d’inclure les marqueurs dans lebilan initial et de les utiliser commedosage de référence en présence defacteurs pronostiques péjoratifs [14].Dans leur nouvelle version, les SORprécisent qu’au moment du bilan initial,"une élévation du marqueur peutorienter vers une thérapeutique généraleplutôt que vers un simple traitementlocal" [4].CA 15-3 indicateur d’efficacité dutraitement d’une maladie localiséeðDans le cas d’un cancer localisé oùle CA 15-3 est initialement élevé, sanon-normalisation constitue un indexd’inefficacité thérapeutique et unfacteur de mauvais pronostic [5].Boccara identifie en effet la normalisationd’un CA 15-3 initialement élevé(au seuil de 30 kU.L -1 ) comme un indicateurd’efficacité thérapeutiqueet un facteur pronostique indépendant[15]. Pichon confirme que lanon-normalisation du CA 15-3 est unfacteur de mauvais pronostic [17].CA 15-3 indicateur de récidivelocorégionale ou de métastaseRécidives locorégionalesS’agissant du diagnostic de récidiveloco-régionale, la plupart des étudess’accordent sur le fait que le pourcentagede patientes présentant untaux de CA 15-3 élevé à ce stade de lamaladie est faible. Une analyse portantsur un total de 242 patientes ayantprésenté une récidive locorégionaleaccorde au CA 15-3 une sensibilitéproche de 20 % [5]. Cette sensibilitémédiocre du CA 15-3 pour la détectiondes récidives locales n’est pasalarmante dans la mesure où ces sitesde première rechute demeurentaccessibles à la détection clinique.Le taux de CA 15-3, associé à une récidivelocorégionale est significativementplus élevé quand la récidivelocale est suivie d’une métastase quelorsqu’elle reste isolée [15]. PourCoveney, il existe une relation entrele taux de CA 15-3 lors de la récidivelocorégionale et le délai d’apparitiondes métastases [18]. Au stade de larécidive locale, un taux élevé de CA15-3 doit donc inciter à rechercherdes métastases à distance synchronesdont l’existence est de nature à modifierla prise en charge de la patiente.Ainsi dans la série d’O’Dwyer la valeurprédictive d’un taux de CA 15-3supérieur à 40 kU.L -1 à ce stade de lamaladie est-elle de 97 % [19]. Dans lasérie rouennaise de Basuyau, la valeurprédictive positive de métastase ultérieureest de 88,2 % lorsque le CA15-3 est supérieur à 30 kU.L -1 [20].Métastases à distanceDe nombreuses études ont montréqu’environ 75 % des premières évolutionsmétastatiques étaient associéesà une élévation significative deCA 15-3. Une méta-analyse réalisée àpartir de 18 études et portant sur untotal de 4697 patientes dont 1940 sontporteuses de métastases [5] accordeà une élévation confirmée de CA 15-3 des valeurs prédictives positive etnégative respectivement de 92,5 % et85,6 %.Il est important de noter que la plupartde ces études utilisent toujoursla notion de seuil et non pas celle decinétique pourtant plus intéressantedans la mesure où celle-ci améliorede façon notable la sensibilité et laspécificité. En effet, le pourcentagemoyen de faux négatifs proche de30% peut chuter à moins de 10 % sil’on substitue à la notion de taux cellede cinétique. De même le pourcentagede faux positifs compris selonles auteurs entre 0 et 14 % est probablementà pondérer si on élimine defaçon systématique les diagnosticsdifférentiels classiques par des explorationsrépétées et élargies.La sensibilité du CA 15-3 varie selonla nature du site d’évolution métasta-26Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2002 - vol.26 - n°1

J.M. Riedinger, A.S. Gaucheztique. Elle est maximale pour les localisationsosseuses et hépatiques(80 %), intermédiaire pour les localisationspulmonaires (50 à 70 %), faiblepour les localisations cutanées,ganglionnaires (15 à 20 %) ou cérébrales.En cas de rechute plurifocalela sensibilité du CA 15-3 peut atteindre91 %. L’élévation du CA 15-3 anticipela récidive clinique et/ou radiologiqued’un délai médian de 6 à 9mois avec des extrêmes variant de 0à 18 mois. Ces valeurs qui dépendentde la vitesse de croissance de la récidive(donc du temps de doublementdu CA 15-3) sont également à nuanceren fonction du rythme et de lanature des investigations effectuéesdurant l’élévation du marqueur. Lesvaleurs prédictives positives qui varientselon les séries sont de 60 %quand le suivi est inférieur à 14 moiset atteignent 75 à 100 % quand le suivimédian est de plus de 24 mois. Toutesces données suggèrent une réellepossibilité de détection précoce desmétastases.Intérêt du diagnostic et du traitementprécoce des métastasesðLa question essentielle est celle del’intérêt éventuel d’un traitement précoced’un cancer du sein en premièreévolution métastatique sur la based’une élévation isolée de marqueurstumoraux par rapport à l’initiation dece traitement en phase de syndromemétastatique déclaré.Le consensus actuelLa politique de surveillance des cancersdu sein initialement traités dansune optique curative devrait s’inscriredans une finalité d’amélioration de lasurvie globale sinon de l’intervalle libresans récidive et de la qualité devie. En l’absence de traitement potentiellementcurateur d’un cancer dusein métastatique de nombreux auteurspréconisent l’initiation du traitementuniquement en phase métastatiquecliniquement symptomatique.Ils argumentent leur position en mettantl’accent sur la toxicité des thérapeutiquesinstituées et son retentissementsur la qualité de vie qui enl’absence de gain démontré sur lasurvie ne paraît pas justifié chez unepatiente dont la seule note péjorativeau moment du traitement reste unesuspicion de rechute biologique.Les évidencesPourtant en matière de stratégie curativeoncologique, la probabilitéd’obtenir une rémission complète estcorrélée au volume tumoral. De manièregénérale, un faible volume tumoralest associé à un pourcentagede cellules en cycle (donc sensiblesaux agents cytotoxiques) supérieur,une meilleure pénétration et accessibilitécellulaire aux agents thérapeutiques,une plus grande efficacité dusystème immunitaire anti-tumoral etune probabilité de clones cellulairesrésistants plus faible.En ce qui concerne les mécanismesde résistance à la chimiothérapie dansles cancers du sein métastatiques, ilexiste un certain nombre d’évidences.L’analyse multivariée d’une populationde 1400 malades traitées dans6 essais consécutifs identifie 4 paramètresindépendants de pronosticqui sont le taux de LDH, l’antécédentde chimiothérapie adjuvante, l’indicede performance et surtout le nombrede sites métastatiques associé à la notionde volume tumoral [21]. Troismécanismes différents, mais complémentairespeuvent rendre compte del’incidence de ce dernier paramètredans la résistance à la chimiothérapie:- l’existence d’une relation inverseentre la probabilité d’induction d’unétat de rémission histologique complèteet le volume individuel d’unelocalisation métastatique,- la probabilité d’une mutation spontanée,cause de résistance, directementliée au nombre de divisionscellulaires,- l’augmentation de l’hétérogénéité dela population cellulaire quand le volumetumoral est important ou lenombre de sites élevés.C’est sur la base de ces données fondamentaleset celle des résultats positifsconcernant le traitement systémiqueadjuvant (hormonothérapie et/ou chimiothérapie) institué chez despatientes à risque en situation potentiellede maladie micrométastatiqueque certains auteurs ont posé la questionde l’intérêt potentiel d’un traitementsystémique précoce dont laprobabilité d’efficacité apparaît théoriquementsupérieur à celle d’unesituation de masse tumorale importantecliniquement symptomatique.Les données de la littératureTrois études laissent entrevoir un bénéficepossible en terme d’intervallelibre sans récidive, voire même desurvie globale, lié au traitement précocedes métastases sur la base del’élévation d’un ou de plusieurs marqueurstumoraux.- La première étude en date, proposéepar l’équipe d’Erlangen [22], estune étude prospective randomiséeportant sur 196 patientes, de moinsde 70 ans, porteuses d’un cancer dusein N+ M 0RH+. Toutes les patientesont bénéficié, en plus du suivi habituel,d’un dosage trimestriel d’ACE etde CA 15-3. Parmi les 46 patientesayant présenté une élévation isoléed’un des deux marqueurs, 20 ont bénéficiéd’un traitement hormonal immédiatpar médroxyprogestérone (1g/j) pour une durée minimale de 5ans et 26 d’une abstention thérapeutiquejusqu’à la phase symptomatiquedéclarée. Les résultats à 3 ans montrentque 13 des patientes traitées (65%) ont développé des métastases cliniquesdans un délai moyen de 22mois contre 18 (69 %) dans le groupedes patientes non traitées (intervallelibre moyen de 6 mois). Ces résultatspréliminaires suggèrent, qu’un traitementprécoce institué dès l’élévationdu marqueur est susceptible de retarderla survenue de l’évolution cliniquemétastatique sans pour autant,dans les limites de l’étude, modifierla survie globale.- Une seconde étude proposée parl’équipe du Tel-Aviv Souraski MedicalCenter concerne des patientes porteusesd’un cancer du sein stade I ouII traitées par chirurgie première puischimiothérapie adjuvante si envahissementganglionnaire ou tumeur deplus de 3 cm. La surveillance biologiquerepose sur un dosage trimestrielà semestriel du MCA. Les 52 patientesprésentant une élévation isolée dece marqueur ont été randomiséesentre traitement par tamoxifène(n=23) et abstention thérapeutique(n=29). A un an, aucune des 23 patientestraitées n’a récidivé, alors que7 des 29 malades surveillées (24 %)ont récidivé (p

Les marqueurs tumoraux circulants dans le cancer du seinPar contre, à cinq ans, il n’existe plusde différence significative entre lespatientes du bras traité par tamoxifèneet celles du bras non traité quece soit en termes de survie sans événementou de récidive [Merimsky1997]. Le bénéfice du traitement sembleraitdonc négligeable à 5 ans.- La troisième étude proposée parNicolini [23] est une étude rétrospectiveconcernant des patientes traitéespour un cancer du sein ayant présentéau cours du suivi une élévationconfirmée de l’un des trois marqueurssuivants : ACE, TPA, CA 15-3 ouune récidive. Cette étude repose surun essai en cours depuis 1981 consistantà traiter, le plus souvent parhormonothérapie, des patientes dèsl’élévation confirmée et isolée d’ACE,TPA ou CA 15-3 ou à attendre l’apparitionde signes cliniques ou radiologiquespour débuter le traitement. Ledélai entre l’élévation d’un des troismarqueurs et l’apparition des signescliniques et/ou radiologiques est significativementplus long dans legroupe des 28 patientes traitées précocement(p

J.M. Riedinger, A.S. GauchezRecommandations nationales etinternationalesPour l’ANAES, lors du suivi biologiqued’une rechute ou d’une métastasele dosage du CA 15-3 est un élémentd’évaluation de l’efficacité thérapeutiquemais ne peut en aucuncas être l’indicateur unique de l’efficacitédu traitement [3]. L’ASCO ajoute"However, in the absence of measurabledisease, an increasing CA 15-3(or CA 27.29) may be used to suggesttreatment failure" [1]. Le groupe detravail des SOR reconnaît "qu’en casde valeur initiale élevée, l ’évolutiondu taux de CA 15-3 sous traitementconstitue un reflet de l’efficacité thérapeutique"[4].Apport de l’association de plusieursmarqueursðPlusieurs études ont cherché à évaluerl’efficacité de différents marqueurstumoraux et/ou de leur associationaux différents stades de lamaladie : dépistage, diagnostic initial,surveillance thérapeutique, détectionprécoce des récidives. Le marqueurle plus performant reste le CA 15-3.Son association notamment à l’ACEet au TPA apporte selon les auteursun bénéfice en terme de sensibilitécompris entre 5 % et 10 %. La perteconcomitante de spécificité varie selonles études de 4 % à 10 % [5]. Demanière générale l’association systématiquede plusieurs marqueursn’est pas suffisante pour que celle cipuisse être proposée en dehors ducadre d’essais thérapeutiques visantà démontrer par exemple l’intérêt dudiagnostic et du traitement précocedes métastases [5].Cependant, en cas d’évolution cliniquesans élévation du CA 15-3 il seraitsouhaitable de trouver un marqueurqui puisse servir d’indicateurde la maladie : ACE ou TPA.CONCLUSIONð Au stade diagnostique, les marqueurssériques ne sont des outils nide dépistage ni de diagnostic du cancerdu sein. Leur taux initial sert devaleur de référence individuelle. Il estutile d’associer deux marqueurs complémentaires,tels qu’une mucine (CA15-3) et l’ACE. Un taux supérieur auseuil de dissémination métastatiquedu CA 15-3 conditionne la recherchede métastases même sans signe d’appelévident. En raison de la variabilitéintertechnique importante, leseuil de dissémination métastatiquedoit être déterminé pour chaque technique.La stratégie de surveillance privilégiele marqueur initialement élevé ou leplus sensible (CA 15-3). La surveillancebiologique individuelle doitêtre assurée par un seul laboratoireet une seule technique. Tout changementde technique doit s’accompagnerd’une reprise des antériorités.Tout résultat positif impliquant unedécision thérapeutique doit être contrôlésur un nouveau prélèvement.L’interprétation du taux du marqueurdoit tenir compte de son profil évolutifet du contexte clinique ou radiologique.Lorsqu’un marqueur estélevé, sa normalisation et sa vitessede diminution constituent des critèresprécoces d’efficacité thérapeutique.La prescription doit être adaptéeà la nature des traitements institués,au risque de récidive et aux alternativesthérapeutiques disponibles.On doit éviter de doser les marqueursen l’absence d’alternativesthérapeutiques. Le compte-rendu doitintégrer la cinétique d’évolution individuelledu marqueur, les antérioritéset la valeur biologique apparentedu marqueur si celle-ci est utile auclinicien dans sa démarche de soin.Tumor markers in breast cancer management, clinical practiceand recommendationsCancer detected early can potentially be cured. Tumor markers such as CA 15.3 ansCEA in breast cancer, are useful in evaluating the progress of disease states after the initialtherapy and in the treatment and in the monotoring of subsequent treatment modalities. Guidelinesare intended for use of tumor markers (ASCO, SOR, ANAES).Breast cancer / Tumor markers / Guideliness / Clinical practiceMédecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2002 - vol.26 - n°1 29

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