Greffes et Transplantations DFGSM3 (2012-2013) - Facultés de ...
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La transplantation est une thérapeutiqueEprouvée qui a une place thérapeutique clairement définieQui transforme la vie <strong>de</strong>s patientsQui économiquement est "rentable".Qui grâce à ses succès à vu le champ <strong>de</strong> ses indications s'étendreà :<strong>de</strong> nouvelles pathologies<strong>de</strong> nouveaux patients (suj<strong>et</strong>s âgés)Contre nature puisqu’elle apporte <strong>de</strong>s substances étrangères« non soi » qui doivent être rej<strong>et</strong>ées. Mais comme la principalecible est HLA on ne comprends pas à la lumière <strong>de</strong> la sélectionthymique <strong>et</strong> <strong>de</strong> la restriction au CMH.Malgré tous ces aléas "ça marche"
Après transplantation d’organes :1 - le rej<strong>et</strong> est systématique (rarissimes exceptions)2 - Il faudra prendre à vie un traitement immunosuppresseur3 - Le traitement immunosuppresseur peut exposer le patient à<strong>de</strong>s complications sérieuses (infections, cancers)
Brève histoire <strong>de</strong> la greffe d'organesDébut XX siècle :les chirurgiens savent faire toutes les sutures nécessairesL’homme est exclu comme donneur, puisque l’organedoit être fonctionnel <strong>et</strong> donc le donneur "vivant".L’animal est donc la seule source <strong>de</strong> greffons envisageable,mais la xénogreffe est un échec1950 :grâce aux progrès <strong>de</strong> la réanimation <strong>et</strong> à la notion <strong>de</strong> mortencéphaliqueL’homme <strong>de</strong>vient une source <strong>de</strong> greffons1990 :Sous la pression du manque <strong>de</strong> greffons le recours àL’animal est à nouveau envisagé mais le SI veille !!!!!!
Brève histoire <strong>de</strong> la greffe d'organes1907 Jaboulay (lyon) première xénogreffe <strong>de</strong> rein1933 Voronof rein cadavre1951 Hamburger rein <strong>de</strong> donneur humain vivant1954 Boston premier succès D <strong>et</strong> R sont frères jumeaux monozy1958 Dauss<strong>et</strong> découverte du système HLA1963 Starzl première greffe <strong>de</strong> foie1967 Barnard première greffe <strong>de</strong> cœur1998 Dubernard première greffe <strong>de</strong> main (greffe composite)2006 greffe partielle <strong>de</strong> visageA côté du succès du geste chirurgical les progrès décisifsvinrent <strong>de</strong> l'Immunosuppression :D'abord l'irradiation, les corticoï<strong>de</strong>s puis la Csa <strong>et</strong> biend'autres maintenantPremières greffes <strong>de</strong> tissus ?
Les succès Thérapeutiques sont dus à la disponibilité<strong>de</strong> drogues immunosuppressives• 1940 corticoï<strong>de</strong>s• 1960 azathioprine (Imurel) <strong>et</strong> SAL (Sérum Anti lymphocytaire)• 1981 : Anticorps monoclonal anti-CD3 (OKT3)• 1982 : la Ciclosporine, 1° inhibiteur <strong>de</strong> la calcineurine• en 1984-85 : large utilisation <strong>de</strong> la Ciclosporine (Sandimmun ® , Néoral ® )« grand bond en avant » <strong>de</strong>s greffes d ’organes• 1989 : nouvel immunosuppresseur : tacrolimus (Prograf) (2° inhibiteur <strong>de</strong> lacalcineurine), plus puissant que la Ciclosporine• 1993 : nouvel anti-prolifératif : mycophénolate mofétil (Cellcept ® ) qui va supplanter <strong>et</strong>remplacer l’Imurel ® (azathioprine)• 1998 : Anticorps monoclonaux dirigés contre le récepteur <strong>de</strong> l’IL2 (chaîne , CD25):basiliximab= Simulect ®• 2000 : Sirolimus (Rapamune ® ) bloquant l’eff<strong>et</strong> du signal secondaire à la liaison IL2/IL2récepteur (mTOR)• 2005: 2° inhibiteur <strong>de</strong> mTOR: évérolimus (Certican ® )• 2011: Belatacept (Nulojix ® )
Les défis <strong>de</strong> la greffeLe nombre croissant <strong>de</strong> candidats à la greff<strong>et</strong>rivialement les besoins dépassent largement les possibilitésManque <strong>de</strong> greffonsrecours au donneur vivantprélèvement à cœur arrêtéPrendre en charge <strong>de</strong>s receveurs <strong>de</strong> plus en plus lourdssur le plan général : ex : diabétique + hypertendus + HIV ouHCV , obèses, âgés (>70 ans), (grossesses post greffe)sur le plan immunologique : hyperimmunisés (multiple greffé 3,4,5)Enfin <strong>et</strong> toujours le défi immunologique toujours présent
Activité <strong>de</strong> greffe en France(rapport <strong>de</strong> l’Agence <strong>de</strong> la biome<strong>de</strong>cine ABM)2006 2007 2008 2009 2010 2011_Coeur 358 366 360 359 356 398Coeur-poumons 22 20 19 21 19 12Foie 1037 (36) 1061 (18) 1011 (10) 1047 (12) 1092 (17) 1164 (14)Intestin 8 6 13 7 9 10Pancréas 90 99 84 89 96 73Poumon 182 203 196 231 244 312Rein 2731 (247) 2912 (236) 2937 (222) 2826 (223) 2892 (283) 2976 (302)Total 4428 (283) 4667 (254) 4620 (232) 4580 (235) 4708 (300) 4945 (316)() : dont donneurs vivants hors dominos
Auto-greffe : (autologue)Xénogreffe : (xénogénique)DéfinitionsMême individu (il est à la fois donneur <strong>et</strong> receveur)Isogreffe (syngénique) :Entre individus génétiquement i<strong>de</strong>ntiques(lignées <strong>de</strong> souris, jumeaux monozygotes)Allogreffe : (allogénique)Entre individus génétiquement différents <strong>de</strong> la même espèceEntre individus d'espèces différentesOrthotopiquel'organe greffé est mis en lieu <strong>et</strong> place <strong>de</strong> l'organe mala<strong>de</strong> (qui est doncexplanté) : Cœur, FoieHétérotopiqueL'organe mala<strong>de</strong> est laissé en place, l'organe greffé est placé dans un autresite anatomique : Rein (fosse iliaque)
Allogreffe : organes <strong>et</strong> tissusAutogreffe ex : peau
Premières greffes expérimentalesNNBBNNBBpriserej<strong>et</strong>NBNBTout greffon apportant <strong>de</strong>s caractères différents du receveur est rej<strong>et</strong>é
Le rej<strong>et</strong> aigu a les caractéristiques d’unmécanisme immunologiquegreffes <strong>de</strong> peau itérativesrej<strong>et</strong> à :1 ère 2 ème 3 ème 10 j 5 j 3 j4 ème10 jToutes les caractéristiques <strong>de</strong> l’immunité:prise en compte <strong>de</strong> la différenceMémorisationspécificitéTransfert (par Ac <strong>et</strong> cellules)12
Risque <strong>de</strong> rej<strong>et</strong>(si on n’instaure pas <strong>de</strong> TTT IS)Rej<strong>et</strong>Rej<strong>et</strong>Pas<strong>de</strong> rej<strong>et</strong>MonozygotesRej<strong>et</strong>Même groupeHLAIl n’y a donc pas quele système HLA qui compte
la xénogreffeLe justificatif du recours à l’animal est :• le manque <strong>de</strong> greffons• la possibilité <strong>de</strong> programmer la production quasi"industrielle" <strong>de</strong> greffons• La possibilité <strong>de</strong> programmer les interventions• La standardisation y compris le prix
Le meilleur candidat pour <strong>de</strong>s raisons :Physiologiques, économiques, logistiques, financièresPremier candidathistorique en 1907 Une tentative :baby Fay en 1984Xénogreffes
Quel est selon vous la principale limitation audéveloppement <strong>de</strong> la xéno-transplantation à partird’organes <strong>de</strong> porc, fussent-ils humanisés ?1- le coût2- les virus du porc3- la physiologie <strong>et</strong> la sénescence différente chez le porc <strong>et</strong> chezl’homme4- <strong>de</strong>s problèmes d’ordre psychologique5- la non résolution <strong>de</strong>s problèmes liés au rej<strong>et</strong> hyperaigu
Mais il existe un risque <strong>de</strong> <strong>de</strong>passage à l’hommed’agents infectieux du porctransmis par le greffon
HOHO-3-Galt-1OHO HO OHOH OOHHOHOOGal1-3 Gal1-4 GlcNAc1-RDéterminant xéno-antigéniqueHOHNAcOOHTous les humains ont <strong>de</strong>santicorps naturels (doncpréexistants) contre c<strong>et</strong>antigèneOHHNAcO HOOOOHOOHGal1-4 GlcNAc1-RN-acétygalactosamineOHOHOROHOOH-3-Galt-2OHOOHOOHOHOOHOHHOOROHOOHOOHNAcOOOHRGal1-4 GlcNAc1-ROHFuc1-2Déterminant HHNAcOOOHRGal1-3Gal1-4 GlcNAc1-RFuc1-2OHOHOH Déterminant <strong>de</strong> groupe sanguin B
Comment contourner l’obstacleUne solution "hominisation" <strong>de</strong> l'animal ?Porc transgénique DAF, MCP <strong>et</strong> autres….
On espérait que ce n’était qu’un obstacle immunologique<strong>de</strong> plus qu’en allogreffeRej<strong>et</strong>aigu?Rej<strong>et</strong> chroniqueRej<strong>et</strong>hyperaigu
Bénéfice / risqueCollectifIndividuel
Il y a greffe <strong>et</strong> greffeGreffe d’organe (pédicule vasculaire)&greffe <strong>de</strong> cellules souches hémato--poïétiques ou <strong>de</strong> moelle (osseuse)Sur le plan "logistique"Sur le plan immunologique<strong>Greffes</strong> <strong>de</strong> tissus : c’est très différent
Sur le plan "logistique"Greffe <strong>de</strong> moelleUn receveur non urgent, sauf …Des millions <strong>de</strong> donneurs potentiels, donttrès peu ou aucun sont éligiblesGreffe d’organes1 donneur, disponible en urgencepour quelques heuresDes milliers <strong>de</strong> receveurs potentielsplus ou moins en situation d'urgence
Sur le plan ImmunologiqueGreffe d'organeOn craint le rej<strong>et</strong> du greffon par le système immunitaire du receveur,On va donc :•greffer un organe contre lequel le receveur n'est pas déjàimmunisé Ac naturels ou Immuns)•Prévenir le rej<strong>et</strong> inéluctable par <strong>de</strong>s TTT immunosuppresseursGreffe <strong>de</strong> moelleOn craint peu le rej<strong>et</strong> du greffon par le système immunitaire dureceveur, dans la mesure où ce <strong>de</strong>rnier a quasiment étédétruit par la maladie <strong>et</strong> le conditionnement : la chimiothérapie(+ou- irradiation)On craint par contre le rej<strong>et</strong> du receveur par son nouveau systèmeimmunitaire apporté par le greffon : c'est la GVH (GraftVersus Host Disease).
Les systèmes d’antigènes à prendre en compteavant toute greffe d’organeABOChez le donneur :(2 antigènes A ou B ou aucun)HLA (Human Leukocyte Antigens)Chez le donneur :6 à 12 antigènes parmi <strong>de</strong>s millionsExpression par toutes lescellules du greffon <strong>de</strong>santigènes A ou BChez le receveur :Des anticorps naturels (<strong>et</strong>parfois immuns)systématiquementpréexistants à la greffe enfonction <strong>de</strong> son groupeanti B (groupe A)anti A (groupe B)anti A <strong>et</strong> anti B (groupe O)pas d’anticorps (groupe AB)Expression par toutes les cellulesdu greffon <strong>de</strong>s classe I <strong>et</strong> parcertaines cellules <strong>de</strong>s classe IIChez le receveur :Pas d’anticorps naturelMais risque d’anticorps immunssuite à <strong>de</strong>s contactsantérieurs :grossessestransfusions (plaqu<strong>et</strong>tes)greffes
Critères immunologiques <strong>de</strong> choixdu couple donneur receveurEn greffe d’organe : le greffon est porteur d’antigènesle receveur ne doit pas avoir d’anticorps contre sondonneur !ABO : il faut donc greffer isogroupe (mais dérogations possibles si compatiblessans pénaliser fortement l’un <strong>de</strong>s groupe) ou TTT <strong>de</strong> <strong>de</strong>simmunisationHLA : il n’y a que d’éventuels anticorps immuns, c’est donc l’absence d’anticorpsdu donneur contre le receveur qui conditionne l’acceptation du greffonGreffe <strong>de</strong> moelle : le greffon est un système immunitairele donneur doit être du même groupe HLA que son receveur pourque le greffon ne s’immunise contre lui <strong>et</strong> rej<strong>et</strong>te en quelque sortel’organisme greffé (GVH Graft Versus Host disease)
Deux rej<strong>et</strong>s bien différentsOrganesRej<strong>et</strong> en greffe d’organe Moelle Rej<strong>et</strong> en greffe <strong>de</strong> Moelle moelleGVH rej<strong>et</strong> L’organisme <strong>de</strong> l’organisme du receveur Rej<strong>et</strong> du est greffon la cibleL’organe Rej<strong>et</strong> du <strong>de</strong> l’organe donneur greffé est la cible
Le système HLAC’est le système le plus immunogène en greffeIl entraine une immunisation systématique dés que le receveurn’est pas du même groupe HLA que son donneur.Pour c<strong>et</strong>te raison la région chromosomique qui co<strong>de</strong> les protéinescorrespondante (souvent appelées antigènes HLA) est diteComplexe Majeur d’Histocompatibilité MHC en anglais.Mais nous avons vu l’an <strong>de</strong>rnier que ces protéines sont avant toutles cellules présentatrices d’antigènesSoit pour initier une réponse (classe II)Soit pour cibler une réponse cytotoxique (classe I)Soit pour perm<strong>et</strong>tre la reconnaissance du soi <strong>et</strong> induire un<strong>et</strong>olérance.
La région du CMH*sur le bras court du chromosome 6ClassesIIIIHLA A, B, C 3 loci6 gènes allèles possiblespour un individu hétérozygoteCMH*IIHLA DR, DQ, DP 3 loci6 gènes allèles possiblespour un individu hétérozygoteCMH* (Complexe Majeur d’Histocompatibilité)29
La diversité du HLAPolygéniqueGènes HLA : A, B, C, DR, DQ, DPPolymorpheDes centaines d’allèles parfois plus pourchaque gèneDe ce fait la plus part <strong>de</strong>s individus sont hétérozygotes.le plus souvent 12 allèles différents sont exprimés chez unindividu car tous sont codominantsD'ou le jargon en greffe <strong>de</strong> moelle d'un couple donneur receveurdit 12/12 si i<strong>de</strong>ntité totale <strong>de</strong> tous les gènes (tous les loci)
Nombre d’allèles HLAen <strong>2012</strong>31
2 000A C B DR DQ DP1 8001 600Nombre d’allèles HLADécembre 20101 4001 2001 0008006004002000En les allèles pris en compte lors <strong>de</strong> la greffe d’organe(on parle <strong>de</strong> typage HLA basse définition)32
Gènes allèlesA ………1 400B……….1 900C………1 000DRB…..1 000DQB..…...220DPB….....250Combinaisons HLA dans l’espèce humaineEn théorie le nombre <strong>de</strong> combinaisons (2 allèlespar locus paternel <strong>et</strong> maternel) est <strong>de</strong> plusieursmilliards, supérieur à la population mondiale, si lebrassage <strong>de</strong>s gènes était aléatoire <strong>et</strong> leurfréquence i<strong>de</strong>ntique,ce qui n’est pas le cas heureusement !En réalité certains allèles sont très fréquents commeHLA-A2, <strong>et</strong> d’autres sont très rares.Nombre <strong>de</strong> combinaisons :• en intra familial : ¼ pour un frère ou une sœur• en <strong>de</strong>hors <strong>de</strong> la famille : plusieurs milliers, millions ou milliardssuivant que les antigènes HLA du suj<strong>et</strong> sont rares ou fréquents <strong>et</strong> que l’on pousse plusou moins la définition <strong>de</strong>s différents groupes basse ou haute résolution)33
papamamanProbabilité1/4 1/4 1/4 1/434
Une molécule HLA <strong>de</strong> classe IDomaine feuill<strong>et</strong>Domaine Section sagittaleVue supérieure
Domaine 2Domaine 1Domaine 1Domaine 1Classe IClasse II36
HLA <strong>et</strong> populationsCertains allèles sont :fréquents, d’autres raresExemple <strong>de</strong> HLA A2 chez les :Caucasoï<strong>de</strong>s : .………40 à 50%Négroï<strong>de</strong>s : …………..10%Asiatiques pacifique : .1 à 10%De plus les gènes sont transmis en bloc(haplotypes) A B C DR DQHLA-A23HLA-A24HLA-A2403HLA-A25HLA-A26Caucasoï<strong>de</strong>sfréquentsCaucasoï<strong>de</strong>sraresHispaniquesMongoloi<strong>de</strong>sPhilippinsUn individu :A1/2 B8/ DR3/ DQ2/ a 1 chancesur 10 000 d’avoir un donneur i<strong>de</strong>ntique(en greffe d’organe, alors qu’en greffe <strong>de</strong> cellules soucheshématopoïétiques on est bcp plus exigeant)HLA-A34HLA-A66HLA-A43Négroï<strong>de</strong>sSud AfricainsnoirsRares
L’immunisation anti HLA(rappel)Grossesse <strong>et</strong> fausse couche (15 à 30% dès la première grossesse)Transfusions :Autrefois sang total +++Actuellement sang déleucocyté +/‐Plaqu<strong>et</strong>tes : classe I +++<strong>Greffes</strong> +++(certains patients ont été greffés 4 ou 5 fois !)Pas d’anticorps naturels, ni d’auto‐anticorps
Représentation schématique <strong>de</strong> l’évolution spontanée du titre <strong>de</strong>sAnticorps anti-HLA(en <strong>de</strong>hors <strong>de</strong> tout traitement)Titre <strong>de</strong>s anticorpsanti HLAEvénementimmunisantpar ex : grossesse0 5 10 15 ans
Les différents donneurs• Donneur vivant :– Cellules souches hématopoïétiques– Lobe hépatique– Rein– Certains tissus• Donneur cadavérique : (ne représente que 3% <strong>de</strong>s décès !)– Cœur battant– Cœur arrêté• Donneur apparenté <strong>et</strong> non apparenté :– Apparentés = (père mère, frères <strong>et</strong> sœurs, enfants, grand parents,oncle tante, époux, vivant >2 ans avec le mala<strong>de</strong>)– Non apparentés = extra familialLe type <strong>de</strong> donneur a une influence sur le risqued’immunisation essentiellement en raison <strong>de</strong>s Pbs d’ischémiechau<strong>de</strong> <strong>et</strong> froi<strong>de</strong>
•Chau<strong>de</strong>•Amines vasoactives•Froi<strong>de</strong>•Anoxie•Apoptose•Nécrose•StressLes IschémiesTrès nombreux eff<strong>et</strong>s parmi eux :expression HLA (II) <strong>et</strong> MICAFavorisant la réponse immune dureceveurDurée <strong>de</strong> l’ischémie froi<strong>de</strong> maximalecœur <strong>et</strong> pancréas : 5-6 heuresfoie : 8-9 heuresrein : 24-36 heures
Statistiques <strong>de</strong> survie :fonctionnelle du greffonou survie du receveurCourbes actuariellesà <strong>de</strong>s temps post greffe précisquelle que soit la date <strong>de</strong> la greffe.Perm<strong>et</strong>tent <strong>de</strong> se faire une idée sans attendre un effectifimportant pour apprécier un eff<strong>et</strong> dans le tempsMais, critiquable en raison d'un eff<strong>et</strong> <strong>de</strong> lissage, en particulierlorsque les stratégies thérapeutiques changent (ce qui estle cas en permanence avec le florilège <strong>de</strong> protocoled'essais <strong>et</strong> d'associations <strong>de</strong> droguesimmunosuppressives)
Survie du greffon rénal selon l'origine du greffon(1993-2010 Agence <strong>de</strong> la Biome<strong>de</strong>cine)
Survie du greffon rénal à partir <strong>de</strong> donneur décédé, enfonction du nombre d’incompatibilités HLA A, B <strong>et</strong> DR(greffes 1993-2010 Agence <strong>de</strong> la Biome<strong>de</strong>cine)
Les systèmes d’antigènesautres que ABO <strong>et</strong> HLAMineurs :Très nombreuxParmi eux :Certains exprimés par les hommes (Hy)MICA (protéines induites par le stress)Mal connus <strong>et</strong> donc non étudiés <strong>et</strong> <strong>de</strong> ce fait non pris en comptesystématiquement avant la greffe
Quelques système d’antigènes mineurs46
En pré-greffe : déclaration <strong>de</strong>santigènes HLA interdits <strong>et</strong> permis•Est antigène interdit tout antigène contrelequel préexistent <strong>de</strong>s anticorps dans lesérum du receveur.•Est antigène permis tout antigène contrelequel on ne trouve pas d’anticorps dansle sérum du receveur.Le receveur préimmunisé aurapriorité sur les autres
L’immunisation HLA conditionne la prioritéà la greffe d’organeLes termes faiblement <strong>et</strong> fortement immunisé sontambigus :c’est une notion <strong>de</strong> nombre d’antigènes contre lesquels lereceveur est immunisé <strong>et</strong> pas le titre ( quantité d’anticorps contre unantigène).Si le receveur a un anticorps contre un antigène HLA c<strong>et</strong>antigène est défini interdit pour luien conséquence :Beaucoup d’Ag interdits = "hyperimmunisé", il sera difficile <strong>de</strong> luitrouver un donneur dépourvu <strong>de</strong> ces antigènes.Ce receveur est prioritaire au plan national pour recevoir un greffon
Le niveau d’immunisation du receveurReceveurAntigènes HLAcibles dans lapopulationDonneurscompatiblesNon immunisé 0 tousFaiblement immunisé Moins <strong>de</strong> 15% 85%Moyennement immunisé Entre 15 <strong>et</strong> 80% Entre 20 <strong>et</strong> 85%Fortement immunisé Plus <strong>de</strong> 80% Moins <strong>de</strong> 20%Il faut favoriser l’accès à la greffe <strong>de</strong>s immunisés <strong>et</strong> d’autantplus qu’ils le sont fortement (fréquence).D’où <strong>de</strong>s règles <strong>de</strong> priorité
L’immunisation HLA conditionne la prioritéà la greffe d’organePas immunisé = "non immunisé" pas <strong>de</strong> prioritéImmuniséFaiblement priorité modéréeFortementpriorité gran<strong>de</strong>
Conséquences stratégiquesPour le receveur : Bien avant la greffeTypage ABO <strong>et</strong> HLAdès son inscription en liste d’attente à cause <strong>de</strong>s anti A<strong>et</strong> B naturelsRecherche systématique d’anticorps anti HLApréexistants tous les 3 mois pendant le pério<strong>de</strong>d’attente <strong>et</strong> classement <strong>de</strong>s receveurs en :non immuniséimmuniséhyperimmuniséPour définir le niveau <strong>de</strong>priorité
Au moment <strong>de</strong> la greffe <strong>de</strong> reinSérologiesdonneurGroupage ABOreceveurTypage HLASérum actuel <strong>et</strong> historiquesganglionLymphocytescrossmatchgreffe
Toute allogreffe d’organe est vouée à l’échecpour <strong>de</strong>s raisons immunologiqueLes différents rej<strong>et</strong>s en greffe d'organe•rej<strong>et</strong> cellulaire : le greffon est infiltré <strong>de</strong> cellules (lympho, mono)•rej<strong>et</strong> humoral : il y a peu <strong>de</strong> cellules infiltrant le greffon, maison trouve <strong>de</strong>s anticorps ayant fixé du complément (C4d)•Souvent le rej<strong>et</strong> est mixte (cellulaire <strong>et</strong> sérique)•Chronologiquement :•Le rej<strong>et</strong> hyper aigu : au moment <strong>de</strong> la greffe (minutes ou heures)•La cause : <strong>de</strong>s anticorps préexistants anti A,B ou HLA(c’est une erreur <strong>de</strong> programmation <strong>de</strong> la greffe)•La cible : l’endothélium•Le rej<strong>et</strong> aigu•Quelques jours ou semaines ou mois après la greffe•Le rej<strong>et</strong> chronique•Quelques années après la greffe
Mais on peut greffer même en présenced’anticorps dirigés contre le greffon !Les transplanteurs parlent <strong>de</strong> désensibilisation ou <strong>de</strong><strong>de</strong>simmunisation :Termes ambigus très différent <strong>de</strong> ceux <strong>de</strong>simmunologistes <strong>et</strong> <strong>de</strong>s allergologuesCela peut être du a <strong>de</strong>s :Anti A <strong>et</strong> ou Anti B <strong>de</strong> groupe sanguin. On veut donc passer outre la greffeisogroupe pour donner une chance <strong>de</strong> plus à être grefféAnti HLA (femme multipare, transfusé (plaqu<strong>et</strong>tes), multigreffé)
Rationnel <strong>de</strong> la greffe rénaleABO incompatible (ABOi)• Développée initialement à gran<strong>de</strong> échelle au Japon (par manque<strong>de</strong> donneurs vivants ABO compatibles)‣ Écueil : le rej<strong>et</strong> aigu humoral (RAH) car expression sur les cellulesendotéhliales <strong>de</strong>s antigènes A <strong>et</strong> B• Prévenu par splénectomie pré-greffe, c<strong>et</strong>te <strong>de</strong>rnière ayant été par la suiteremplacée par le rituximab (anticorps monoclonal anti-CD20)• Echanges plasmatiques pré-greffe afin d’abaisser le taux d’isoagglutinines
<strong>Greffes</strong> ABOincompatiblesprotocole ToulousainTac/Cs/MMFGreffeIAdsorptionRTX 375 mg/m 2 pré-greffe : titre A/B :-30-10 -6 -5 -3 -2 -1 0 2 5 8 jours 1:4post-greffe : IA si titre A/B <strong>et</strong>/ou créatininémieGenberg <strong>et</strong> al. Transplantation,.2007;84:S44Genberg <strong>et</strong> al. Transplantation. 2008;85:1745
Titre <strong>de</strong>s anti A <strong>et</strong> anti B après rituximab <strong>et</strong>ImmunoAdsorptionTitre <strong>de</strong>s Anti-A/B IgG à J-30, J0, <strong>et</strong> J30 post-greffe chez 19 patients ayant bénéficié d’une greffe rénale ABOincompatible.-57-Biglarnia AR <strong>et</strong> al. Clinical and Transplantation Research 2011
Survie du greffon après greffe ABOincompatibleComparaison entre le taux <strong>de</strong>survie du greffon chez les patientsbénéficiant d’une greffe rénaleABO-incompatible (trait gris) (n =40) <strong>et</strong> ABO-compatible (trait noir)(n = 43) à partir d’un donneurvivant.-58-Wilpert J <strong>et</strong> al. NDT 2010;25:3778-3786
QU’EST-CE QUI LIMITE LES RESULTATSDE LA GREFFE ?• Les problèmes immunologiques– rej<strong>et</strong>s aigu <strong>et</strong> chronique• Les problèmes non immunologiques tels que ceux liés auxproblèmes d ’ischémie-reperfusion = lésions en rapport avecl ’ischémie froi<strong>de</strong> (problème absent si greffe avec donneurvivant)• Les risques liés à l’immunosuppression– Infections cancer
Organe étranger = rej<strong>et</strong>Sans immunosuppressionrej<strong>et</strong> aigu immédiat sauf si greffe entre jumeaux monozygotesD’où TTT immunosuppresseur systématiqueSi arrêt <strong>de</strong> l ’immunosuppressionrej<strong>et</strong> aigu = absence <strong>de</strong> tolérance immunologique vis à vis dugreffon
Organe étranger = rej<strong>et</strong>Stratégie <strong>de</strong> l’immunosuppression en greffe d ’organes :donner une immunosuppression forte au début (0 à 6 mois) pouréviter le rej<strong>et</strong> aigu puis alléger pour éviter lescomplications/infections, néoplasiesIl n’existe pas <strong>de</strong> tests in-vitro pour mesurer le <strong>de</strong>gréd ’immunosuppressionAjustement thérapeutique en fonction<strong>de</strong>s taux résiduels d ’immunosuppresseurs<strong>de</strong>s eff<strong>et</strong>s secondaires <strong>de</strong>s immunosuppresseurs
Les différents rej<strong>et</strong>s d’organeRej<strong>et</strong> hyperaiguRej<strong>et</strong> aiguRej<strong>et</strong>chroniqueAnticorpspréexistantsAnticorpsInduits par lagreffeImmunitécellulaire préou post greffe+++- ++ ++- ++ ++On redoute les anticorps préexistants qui entrainent <strong>de</strong>s dégâtsimmédiats, <strong>et</strong> l’on essaye d’empécher l’apparition d’uneimmunisation post greffe par un TTT IS.
Le Rej<strong>et</strong> hyper aiguSurvient dans les minutes ou heures suivantle déclempageDù a <strong>de</strong>s anticorps préexistants à la greffeanti A ou B (système ABO)ou anti HLAou autre (système inconnu très improbable)C’est une erreur <strong>de</strong> programmation <strong>de</strong> la greffe
Le rej<strong>et</strong> hyperaiguAc + antigène HLA <strong>de</strong> l’endothelium + complément = endothélite= (thrombose)
Mécanismes lésionnels du rej<strong>et</strong>Anticorpscytotoxicité complément dépendanteADCCactivation cellulaire (cellules endothéliale)CellulesNK ADCC <strong>et</strong> ?T CD8 perforine granzymeT CD4 cytokinespro-inflammatoiresrégulatricesFibrosantes (TGFb)Th17Treg (absents)macrophages
Signes <strong>de</strong> rej<strong>et</strong> aigu1 - Greffe rénale :Augmentation <strong>de</strong> la créatininémieDiminution <strong>de</strong> :la diurèsela natriurèseEtat subfébrile (38°)Greffon ferme, voire tendu, sensible2 - Greffe hépatique :Augmentation<strong>de</strong>s transaminases<strong>de</strong>s gamma GT, <strong>de</strong> la bilirubine conjuguéeEtat subfébrile3 - Greffe cardiaqueMicrovoltage à l ’ECGBiopsies endomyocardiques systématiques (hebdomadaires)Etat subfébrileSignes d’insuffisance cardiaque droite puis globale si vu tardivement
Cibles du rej<strong>et</strong> aiguRein tubules, endothélium vasculaire (glomérules)Foie canalicules biliaires/espaces portesCœur fibres myocardiquesQui médie le rej<strong>et</strong> ?les lymphocytes T cytotoxiques armés(CD8+, CD45 RO+, DR+, Perforine+, granzyme B+, Fas L+)Les lymphocytes B : Ac (sur pièce biopsique présence <strong>de</strong> CD4)Diagnostic :Biopsie <strong>de</strong> l’organe ciblerecherche <strong>de</strong> lymphocytes activés <strong>et</strong> <strong>de</strong> dépôts <strong>de</strong> CD4élimine d’autres étiologies <strong>de</strong> dysfonction du greffonTraitement :Corticoï<strong>de</strong>s à fortes doses (Solumédrol®) IV 10 mg/kg/j pendant 3 jours) = eff<strong>et</strong>spro-apoptotiquesSi résistance (
Prophylaxie du rej<strong>et</strong> aiguInduction péri-opératoire (pour faciliter la "prise" <strong>de</strong> greffe)sérum anti-lymphocytaireAc monoclonal anti-CD3 (OKT3®)Ac monoclonal anti-récepteur <strong>de</strong> l ’IL2a (CD25) (basiliximab = Simulect® <strong>et</strong>daclizumab = Zénapax®)Corticoï<strong>de</strong>s à fortes doses en péri-opératoire puis dosesdégressivesAnti-calcineurines (Ciclosporine = Néoral ® ou Tacrolimus =Prograf ® )Anti-prolifératifs (Azathioprine = Imurel ® ou Mycophénolate mofétil= Cellcept ® ) ou agent bloquant le signal IL2/IL2 R (Sirolimus =Rapamune ® , Everolimus = Certican ® )
Devenir à terme d’une greffeVieillissement normal <strong>de</strong> l’organe (parfois accéléré dans le cas du rein)Apparition chez certains patients, à bas bruit, <strong>de</strong> lésions médiées par <strong>de</strong>sphénomènes immunologiques du fait d’une immunodépression inadéquateGreffe rénale <strong>et</strong> cardiaque : la cible est l’endothélium vasculaire (vaisseaux <strong>de</strong>gros <strong>et</strong> moyens calibres --> ischémie d’aval)Reindégradation <strong>de</strong> la fonction rénalebiopsie rénaleCœurischémie myocardique à bas bruitcoronarographie tous les 2 ans alternant avec une scintigraphie myocardiqueGreffe hépatique : la cible est biliaire --> pseudo cholangite sclérosantebiopsie hépatique, bili-IRMGreffe pulmonaire : bronchiolite oblitérante ; <strong>de</strong> la courbe débit volume ;fibrose pulmonairebiopsie pulmonaire s/s thoracotomie
Survie du greffon rénal en fonction du taux <strong>de</strong> créatininémie à M6 chez <strong>de</strong>stransplantés rénaux avec greffon fonctionnel à 1 an (exclusion <strong>de</strong>s patientsdécédés) (n=2445)Salmella <strong>et</strong> al. 2004
Le rej<strong>et</strong> aiguSurvient classiquement entre :le 4 ème jour <strong>et</strong> le 4 ème moisDu a une immunisation anti HLA apparueen post greffe malgré le traitement immuno--suppresseurComposante double :- cellulaire CD4 <strong>et</strong> CD8(cytokines <strong>et</strong> cytotoxicité directe)- anticorps (DSA) difficile à détecter dans le sang(consommation par le greffon ??), indirectement dépôt <strong>de</strong>C4d sur la biopsie
Le rej<strong>et</strong> aigu4 ème jour à 4moisvasculariteAc <strong>et</strong> cellulesAc + antigène HLA <strong>de</strong> l’endothelium + complément(Endothélite, thrombose, cytolyse)Lymphocyte T + antigène HLA <strong>de</strong> l’endothélium(cytotoxicité)Biopsie: dépôt <strong>de</strong> complément
Rej<strong>et</strong> chronique(maladie chronique du greffon)Survient inexorablement <strong>de</strong>s mois <strong>de</strong>s annéesaprès la greffeMécanisme mal connuPhénomènes <strong>de</strong> "fibrose, athérosclérose, réparation,cicatrisation" prolifération <strong>de</strong> l’endothelium <strong>et</strong> <strong>de</strong>l’intima vasculaireComposante immunologiquepar le biais <strong>de</strong> la présentation indirecte entraînantla production <strong>de</strong> cytokines chemokines TGFb
Le rej<strong>et</strong> chronique(au niveau d’un vaisseau)BBNormalrej<strong>et</strong>T spécifique d'alloantigènes du receveur dans l'intima vasculaireAllo-anticorps activateurs <strong>de</strong>s cellules endothéliales <strong>et</strong> musculaires=> prolifération <strong>de</strong> cellules myofibroblastiques
Quelques mystères immunologiques <strong>de</strong> la greffeL'allo-réactivité :Va à l’encontre <strong>de</strong> la sélection thymique <strong>et</strong><strong>de</strong> la restriction au CMHL'accommodation :Différente <strong>de</strong> la tolérance est inexpliquée
Un premier mystère <strong>de</strong> l'alloréactivité :La Présentation <strong>de</strong>s allo antigènes HLALes premiers jours <strong>de</strong> la greffe le mo<strong>de</strong> <strong>de</strong> présentation estdirecte.Il est du au passage <strong>de</strong> cellules présentatrices dudonneur qui migrent hors <strong>de</strong> l'organe greffé. (ce mo<strong>de</strong><strong>de</strong> présentation va à l'encontre <strong>de</strong> ce qui vous a étéenseigné pour les antigènes en général).Par la suite la présentation est indirecte tout à faitclassique. Mais tout aussi incompréhensible
La présentation du HLA étrangerDirecteexosomeCPADonneurCPAReceveurCPAReceveurHLAPepti<strong>de</strong> XPepti<strong>de</strong> HLA duDonneurTReceveurTCRTReceveurTReceveurTReceveurPrésentation :Directe indirecte semi-directeAu début <strong>de</strong> la greffeAprèsoctobre 12 M Abbal 77
Présentation directe dans le rej<strong>et</strong> aiguB6B6B6B6Déplété en CDBalb/CBalb/CBalb/C déplétéen CD4SCIDRej<strong>et</strong> aiguPas <strong>de</strong>rej<strong>et</strong> aiguPas <strong>de</strong>rej<strong>et</strong> aiguPas <strong>de</strong>rej<strong>et</strong> aiguRej<strong>et</strong> aiguB6SCIDReconstituée avecCD4 Balb/C
L'alloréactivité semble incompréhensiblePour la présentation directe, à la lumière <strong>de</strong> ce que l’on a apprisà l’école à propos <strong>de</strong>s mécanismes : <strong>de</strong> la sélectionthymique positive <strong>et</strong> <strong>de</strong> la restriction au CMH.Pour la présentation indirecte en raison <strong>de</strong> la structure <strong>de</strong>smolécules HLA <strong>et</strong> <strong>de</strong> leurs épitopes qui sont situés en gran<strong>de</strong>majorité sur les berges du présentoir (parfois dans leplancher) <strong>et</strong> qui sont conformationnels <strong>et</strong> donc difficilementprésentables sous formes <strong>de</strong> pepti<strong>de</strong>s dans le HLA dureceveur. De plus comment imaginer qu'un lymphocyte TCD8ira détruire une cible portant un pepti<strong>de</strong> allo dans un HLAdifférent du sien !Et pourtant l’alloréactivité est indiscutable <strong>et</strong> puissante.dès le premier contact in vitro (CML) jusqu'à 10% <strong>de</strong>scellules répon<strong>de</strong>nt (contre précurseurs nominaux 1/10 6environ pour un antigène nominal).
Tentative d'explication <strong>de</strong> la présentation directe parcomparaison à la présentation canonique d’un pepti<strong>de</strong>TCR du receveurHLA du receveurTCR du receveurHLA du donneurPepti<strong>de</strong> <strong>de</strong>l'hémagglutinine duvirus <strong>de</strong> la grippeÉnergie <strong>de</strong> liaison = 100(Due à la liaison forte TCR CMH (R <strong>et</strong>R) <strong>et</strong> pepti<strong>de</strong> TCR)Pepti<strong>de</strong> d'uneprotéine du "soi"donneurÉnergie <strong>de</strong> liaison = 10(Due à la liaison faible TCR CMH (D<strong>et</strong> R) <strong>et</strong> pepti<strong>de</strong> TCR)
TCR receveur / CPA receveurE = 0 E = 0 E = 0 E = 100 E = 0 E = 0= 100TCR receveur / CPA donneurE = 10 E = 20 E = 30 E = 15 E = 15 E = 10> 100
Les mécanismes <strong>de</strong> l'accommodationJamais observée spontanément dans le contexte ABO incompatibleMais provoquée par manipulation du receveur :épuration préalable à la greffe <strong>de</strong> ses anticorps naturels par <strong>de</strong>sséries <strong>de</strong> plasmaphérèsesAvant greffes épurations => titre <strong>de</strong>s anticorpsAprès greffe ré-ascension <strong>de</strong>s anticorpsle greffon développe <strong>de</strong>s stratégies <strong>de</strong> résistance aux anticorps ?Ou les anticorps ont une affinité différente ?Leur titre est plus faible !
Les TTT ImmunosuppresseursSystème immunitaireTTT ISSystème immunitaire
BélataceptBasiliximab
Complications infectieuses(dues à l’immunosuppression)Infections opportunistes ++Infection parasitaire : pneumocystis jiroveciiprévenues par la prise pendant les 6 premiers mois <strong>de</strong> greffe <strong>de</strong>Bacrtim ®Infections virales :La plus fréquente est l’infection à cytomégalovirus (CMV)risque important (primoinfection, réactivation, réinfection)pendant les 6 premiers moisClinique* fièvre, leucopénie* cytolyse hépatique* créatininémie avec protéinurie <strong>de</strong> novoDiagnostic : virémie; Traitement : Ganciclovir IV ou valganciclovir peros 2 à 3 semainesRécidive infection virus hépatites B ou C
Complications cancéreuses• Inci<strong>de</strong>nce du cancer augmente (x 5 à 1000 en fonction du type <strong>de</strong> cancer)– durée d ’exposition aux immunosuppresseurs (1/2 vie du greffon <strong>de</strong> 8-10ans à 16-18 ans)• Cancers cutanés– Spino-/baso-cellulaires– avec durée <strong>de</strong> greffe– varie en fonction• <strong>de</strong>s types <strong>de</strong> peau• <strong>de</strong>s régions du globerisque <strong>de</strong> dissémination‣ dépistage annuel‣ si présent chirurgie‣ si récidive envisager modification immunosuppression ( arrêt anticalcineurine,+/-arrêt anti-métabolite, switch pour un mTOR-I / sirolimus ouévérolimus)‣ mélanomes : rares, mais graves
LymphomesPrécoces : induits par le virus Epstein Barr (EBV)Tardifslocalisés (greffon, ou autre organe)disséminéspolymorphes ou monomorphes (polyclonal ou monoclonal)phénotype B (> 90 % <strong>de</strong>s cas), souvent CD20+pronostic transformé <strong>de</strong>puis l ’utilisation d ’anticorpsmonoclonal anti-CD20 (rituximab = Mabthéra®) : > 50 %<strong>de</strong> guérison‣Traitement :‣Mabthéra® : si échec, chimiothérapie‣PLUS baisse immunosuppression : arrêt anticalcineurine,switch vers mTOR-Is
Autres cancersCol utérin (papilloma virus) dépistage annuelSarcome <strong>de</strong> Kaposi (dû à l’herpès virus HHV8) les populations à risque : pourtour méditerranéen;Afrique noire; Asie du Sud Est)Sein mammographie tous les 2 ansPoumons radiographie pulmonaire annuelle
Complications cardiovasculairesHypertension artérielle ++ (70 à 80% <strong>de</strong>s patients)Anti-calciques; inhibiteurs <strong>de</strong> l’enzyme <strong>de</strong> conversion, ou inhibiteurs<strong>de</strong>s récepteurs <strong>de</strong> l’angiotensine II; béta-bloquantsMétaboliques +Diabète <strong>de</strong> novo : le plus souvent insulineDyslipidémies : 75% <strong>de</strong>s patients sont sous statines
Complications osseuses• Nécrose aseptique (hanches; genoux; chevilles)• Ostéopénie• Ostéoporose• Hyperparathyroïdie
Mais malgréune bonne immunosuppression !•Possibilité d’immunisation du receveur•anti HLA•contre d'autres systèmes dits mineurs•D’où nécessité d’une nouvelle greffe avecrestriction <strong>de</strong>s donneurs potentiels du fait <strong>de</strong>l’immunisation contre le(s) précé<strong>de</strong>nt(s)greffon(s)
La greffe <strong>de</strong> cellules souche hématopoïétique(<strong>de</strong> moelle pour les non puristes)But <strong>de</strong> la greffe <strong>de</strong> moelle :apport <strong>de</strong> la fonction hématopoïétique en cas <strong>de</strong> déficitapport d’une molécule déficiente à <strong>de</strong>s cellules autres que les cellulessanguines ex : leucodystrophiesautoriser une chimiothérapie très agressive mais avec eff<strong>et</strong>s collatéraux sur lamoelle (auto greffe).Les différents types <strong>de</strong> greffe suivant la relation D / R <strong>et</strong> la pathologieautogreffesyngéniqueallogénique familiale (1 / 4 pour dans fratrie,)Allogénique extrafamiliale (1/ 106 extrafamilial)Les différentes suivant la source <strong>de</strong>s cellules du donneurmoellesang périphériqueSang <strong>de</strong> cordonLes conditionnementsmyeloablatif + ou – (mini-allo)
GVH : Graft Versus Host (disease)aigue :peau, intestin, foie (canalicules biliaires)Les cibles antigéniques : HLA <strong>et</strong> systèmes mineursLes cellules effectrices :les lymphocytes Tles cellules NKles anticorps ? (non)chronique : 40%type maladie autoimmune20 à 30% <strong>de</strong> décèsGVH <strong>et</strong> GVL même mécanismes ?variable suivant le type <strong>de</strong> leucémie probablement en raison <strong>de</strong>l’expression <strong>de</strong>s antigènes cibles par les cellules leucémiques<strong>et</strong> <strong>de</strong> leur capacité à co-stimuler (LMC plus favorable que LAL ou LAM)
Avant la greffe <strong>de</strong> moelleAu débutSérologies viralesTypage HLA (haute définition)Par la suiteRecherche d'un donneur HLA i<strong>de</strong>ntique :Recueil <strong>de</strong>s cellules souchesContrôle <strong>de</strong>s cellulesDate <strong>de</strong> greffe94
Au moment <strong>de</strong> la greffe <strong>de</strong> moelleprogramméeDonneur :XXXReceveurconditionné95
Le dilemme <strong>de</strong> la greffe <strong>de</strong>cellules souches hématopoïétiquesRej<strong>et</strong> du greffon :Récidive maladie initialePrise <strong>de</strong> la greffe :GVL éradication <strong>de</strong> la maladieinitialeGVH "rej<strong>et</strong>" du receveur96
100Conditionnement myelo-ablatifL’eff<strong>et</strong> GvL50CSHCellulestumoralesCSHCSHCSH0MaladiereceveurConditionnementgreffePost greffeimmédiatdonneur
100Conditionnement non myelo-ablatif(mini allo)L’eff<strong>et</strong> GvL50CSHCellulestumoralesCSHCSHCSH0MaladiereceveurConditionnementgreffePost greffeimmédiatdonneur
La greffe <strong>de</strong> tissusCornées« Privilège immunologique »AmniosOsCorticalMassifPeauPansement biologiqueVaisseaux valvesAutresArticulations tendons ossel<strong>et</strong>s <strong>et</strong>c…99
Type <strong>de</strong> greffeCompatibilité HLADonneur/receveurPas indispensable en raison <strong>de</strong> l’efficacité<strong>de</strong>s TTT immunosuppresseurs, ce quiaugment les chances <strong>de</strong> trouver un organeCoeurInutile car la cornée est protégée <strong>de</strong>l’agression par les cellules <strong>de</strong> l’immunitéCornéeImpérative pour éviter une GVH, mais onpeut la pondérer pour se donner une chance<strong>de</strong> trouver un donneurMoelle osseuse
Tentatives d'amélioration du diagnostic <strong>de</strong>rej<strong>et</strong> aigu <strong>et</strong> chronique en greffe d’organeRecherche d'anticorps dans le sang périphérique qui peutêtre prise en défaut car la majorité <strong>de</strong>s anticorps (DSA)sont piégés dans le greffon.Recherche <strong>de</strong> marqueurs spécifiques <strong>de</strong> l'atteinte rénaledans le sang ou dans les urinesAucune technique non invasive performante à ce jourRecherche d’anticorps fixés sur leur cible cellulaire lors <strong>de</strong>l’analyse d’un fragment biopsique. Le stigmate le plussensible est la présence <strong>de</strong> la fraction C4d du complément.
Traitement du rej<strong>et</strong>• Préventif– Compatibilité HLA D/R (capital en greffe <strong>de</strong> moelle :• à cause <strong>de</strong> l’immunocompétence du greffon)– Absence d’anticorps spécifiques du greffon avant greffe(DSA) (valable pour la greffe d’organe)– Diminuer le danger ou stress (ischémie froi<strong>de</strong> courte )– TTT IS– Désensibilisation ???• Curatif– Voir cursus spécifique• Corticoï<strong>de</strong>s• Drogues IS• Anticorps monoclonaux <strong>et</strong> protéines recombinantes
En RésuméGreffe d'organe :Bien avant la greffe on fait le typage ABO <strong>et</strong> HLA du receveur <strong>et</strong> on rechercherégulièrement (tous les 3 mois) les anti HLAAu moment <strong>de</strong> la greffeOn fait un typage HLA du donneurOn essaie d'apparier D <strong>et</strong> R (c'est très rarement possible 0 mismatch)On choisit un greffon contre lequel le R n'est pas déjà immunisé :définition <strong>de</strong>s antigène permiscrossmatch =épreuve <strong>de</strong> compatibilité grossière <strong>de</strong> <strong>de</strong>rnière minuteGreffe <strong>de</strong> moelleOn apporte un greffon le plus i<strong>de</strong>ntique possible 12/ 12 à 4 digits pouréviter la GVHSinon on peut accepter 1 mismatch DQ ou DPSe souvenir que la probabilité est <strong>de</strong> ¼ pour trouver un donneur HLA i<strong>de</strong>ntiquedans la fratrie. (un frère ou une sœur)En <strong>de</strong>hors <strong>de</strong> la famille seuls 35% <strong>de</strong>s mala<strong>de</strong>s ont un donneur compatible HLAparmi <strong>de</strong>s millions <strong>de</strong> donneurs.
Ischémie froi<strong>de</strong>Photos Dr F. Sallustoservice d’urologieCHU Toulouseaspect au déclempageÇa marche !La preuve
QUI DONNE ?• Greffe avec donneur décédé (mort encéphalique)• Loi <strong>de</strong> Bioéthique– mort clinique encéphalique, 2 EEG plats– consentement présumé– registre national <strong>de</strong>s refus– recueil impératif <strong>de</strong> l’avis du défunt à travers l ’interrogatoire <strong>de</strong> ses prochesAilleurs– consentement présumé (Espagne, USA)– inscription sur les papiers d ’i<strong>de</strong>ntité du souhait <strong>de</strong> la personne (Canada,Belgique..)– port sur soi d ’une carte <strong>de</strong> donneur potentiel (UK) le don est gratuit <strong>et</strong> anonyme les organes sont attribués au niveau national (Agence <strong>de</strong> la Biomé<strong>de</strong>cine) <strong>de</strong>façon informatique en prenant en compte une liste <strong>de</strong> paramètres propres àchaque organe.
Age <strong>de</strong>s donneurs pour les greffes rénales(%)1009080706050400 - 17 ans18 - 60 ans61 ans <strong>et</strong> +30201002000 2005 2009
QUI RECOIT ?• 1 - <strong>Greffes</strong> rénales :– Maladies génétiques• polykystose rénale• néphronophtysePas <strong>de</strong> récidive sur le greffon• hyperoxalurie Iaire récidive sur le greffon sauf si greffe rénale associée à une greffehépatique pour corriger l ’anomalie enzymatique.– Maladies glomérulaires (Iaire ou IIaire)• certaines récidivent sur le greffon comme la hyalinose segmentaire <strong>et</strong> focale (50 % <strong>de</strong>s cas :conséquence : perte du greffon), la maladie <strong>de</strong> Berger– Maladies urologiques• valves <strong>de</strong> l’urètre postérieur• reflux vésico-urétéraux bilatéraux• vessies neurologiques pas <strong>de</strong> récidives mais parfois problèmes techniques– IRC liée au diabète (type 1 <strong>et</strong> 2) soit associée à une greffe <strong>de</strong> pancréas soit nécessité d ’un contrôle « parfait » <strong>de</strong> l ’équilibre glycémique pouréviterla récidive sur le greffon– AutresPas <strong>de</strong> récidive sur legreffon maladies vasculaires
QUI RECOIT ?• 2 - <strong>Greffes</strong> hépatiques– a/ Hépatites fulminantes• hépatite aiguë B• hépatite auto-immune• hépatite toxique (champignons; paracétamol)– b/ Cirrhoses• éthyliques, sevrées <strong>de</strong>puis au moins 3 mois• post-hépatite B ou C (récidive sur le greffon)– prévention• Auto-immunes– cirrhose biliaire Iaire– cholangite sclérosante– c/ Cancers• Cholangio-carcinomes : 50 % <strong>de</strong> rechute• Hépatocarcinomes sur cirrhose (quelle qu’en soit l ’étiologie)• Métastases hépatiques <strong>de</strong> tumeurs rares (tumeurs neuroendocrines; hémangioendothéliomes…)
QUI RECOIT ?• 3 - <strong>Greffes</strong> cardiaques– cardiomyopathies primitives– cardiopathies ischémiques– cardiopathies valvulaires évoluées– cardiopathies toxiques (post chimiothérapie; post radiothérapie)• 4 - <strong>Greffes</strong> <strong>de</strong> pancréas– soit pancréas total– soit îlots <strong>de</strong> Langerhans (injectés dans la circulation portale --> «homing »hépatique) diabètes <strong>de</strong> type 1 <strong>et</strong> 2• 5 - <strong>Greffes</strong> pulmonaires– mucoviscidose– emphysème– fibrose pulmonaire• 6 - <strong>Greffes</strong> intestinales– maladies congénitales avec troubles majeurs d ’absorption
Nombre <strong>de</strong> patients sur liste d’attente pour grefferénale (Toulouse)4504003503002502001501005002000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009Nbre inscrits au 1er janvierNouveaux inscrits
Age <strong>de</strong>s donneurs pour les greffes rénales(%)1009080706050400 - 17 ans18 - 60 ans61 ans <strong>et</strong> +30201002000 2005 2009
Nombre total <strong>de</strong> greffés <strong>de</strong> Rein (adultes) suivis àToulouse14001200100080060040020002000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009
Nombre total <strong>de</strong> greffés <strong>de</strong> Rein (pédiatriques)suivis à Toulouse60504030201002000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009
Nombre total <strong>de</strong> greffés <strong>de</strong> Cœur suivis àToulouse110105100959085802000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009
Nombre total <strong>de</strong> greffés <strong>de</strong> Foie suivis àToulouse3503002502001501005002000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009
Nombre <strong>de</strong> patients sur liste d’attente pour grefferénale (Toulouse)4504003503002502001501005002000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009Nbre inscrits au 1er janvierNouveaux inscrits
Nombre <strong>de</strong> greffe rénale à Toulouse (rein seul)(Objectif SIOS: 150/an)1401201008060402002000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009
Age <strong>de</strong>s donneurs pour les greffes rénales(%)1009080706050400 - 17 ans18 - 60 ans61 ans <strong>et</strong> +30201002000 2005 2009
Décès <strong>et</strong> sorties <strong>de</strong> liste d’attente(greffe rénale)1816141210864202000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009Décédés en attenteR<strong>et</strong>irés <strong>de</strong> la liste pour aggravtion
Nombre <strong>de</strong> greffe rénaleà Toulouse (rein/pancréas)65432102000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009
Nombre <strong>de</strong> patients sur liste d’attente pour greffehépatique (Toulouse)85807570656055504540353025201510502000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009Nbre inscrits au 1er janvierNouveaux inscrits
Nombre <strong>de</strong> greffe hépatique55504540353025201510502000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009Foie seulFoie-Rein
Décès <strong>et</strong> sorties <strong>de</strong> liste d’attente(greffe hépatique)64202000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009Décédés en attenteR<strong>et</strong>irés <strong>de</strong> la liste pour aggravtion
Nombre <strong>de</strong> patients sur liste d’attente pourgreffe cardiaque (Toulouse)4540353025201510502000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009Nbre inscrits au 1er janvierNouveaux inscrits
Nombre <strong>de</strong> greffes cardiaques10864202000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009Cœur seulCœur-Rein
Décès <strong>et</strong> sorties <strong>de</strong> liste d’attente(greffe cardiaque)141210864202000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009Décédés en attenteR<strong>et</strong>irés <strong>de</strong> la liste pour aggravtion
Nombre <strong>de</strong> greffe rénaleà Toulouse (rein/pancréas)65432102000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009
Le donneur cadavérique•Notion <strong>de</strong> mort encéphalique•Diagnostic sûr <strong>et</strong> objectif•Electroencéphalogramme•Doppler•Arterio•Ne représente que 3% <strong>de</strong>s décès