L'épidémiologie des maladies rénales - Société de néphrologie

L’épidémiologie des maladies rénales :pourquoi faire ? et à quoi ça sert !parP. Landais *L’épidémiologie des maladies rénales : pourquoi faire ? Et à quoi ça sert ! Cesdeux questions sont fréquemment posées. Nous illustrerons le propos avec cinqexemples articulés à la politique de santé publique : les conséquences du recourstardif au néphrologue, la modélisation de l’offre de greffons, l’adéquation entrel’offre et la demande de dialyse, la pharmaco-épidémiologie à propos de l’introductiondes biosimilaires et l’épidémiologie des maladies rénales rares. Auparavant,nous définirons la place croissante de l’épidémiologie dans l’évaluation en santépublique, l’évaluation du risque de maladie rénale chronique (MRC) et d’insuffisancerénale chronique (IRC).Louis et l’ÉpidÉmiologie modernePierre-Charles-Alexandre Louis (1787-1872) introduisit et défendit l’usage de laméthode numérique en Médecine. Dans son ouvrage « Recherches sur les effets de lasaignée dans quelques maladies inflammatoires, et sur l’action de l’émétique et desvésicatoires dans la pneumonie » [1], il exprime ses doutes à propos de la théorie deBroussais qui prônait des saignées pour le traitement des maladies inflammatoires. Ilintroduisit le principe de la comparaison de groupes. Il avait compris que les groupes* Université Paris-Descartes, Faculté de Médecine, UPRES EA 4067, AP-HP, Hôpital Necker, Servicede Biostatistique et d’Informatique Médicale, Paris.FLAMMARION MÉDECINE-SCIENCES – ACTUALITÉS NÉPHROLOGIQUES 2009(www.medecine.flammarion.com)

56 P. LANDAISdevaient être identiques en tout, sauf pour le traitement à comparer. Son analyse luipermit de conclure que l’étude des symptômes locaux et généraux établissait deslimites à l’utilité de la saignée dans cette indication [2]. Ce travail fut précurseur del’épidémiologie moderne définie comme l’étude de la distribution des états de santédans les populations humaines et de leurs déterminants chez l’homme [3].Le management de la santé fondé sur l’étude des populations est multifacette. Ilintéresse de nombreux secteurs, médical, politique, technologique, mathématique…L’épidémiologie en est un élément central. Elle concourt à la maîtrise des risquesqui transforme les données sur les facteurs de risque, les données d’incidence oude prévalence, de morbidité ou de mortalité en une métrique de management quiguide l’orientation du système de santé, mais aussi transpose les données actuellespour répondre aux besoins futurs.L’épidémiologie clinique a été plus récemment introduite. Elle concerne l’applicationdes principes de l’épidémiologie à un contexte clinique, préventif, diagnostique,thérapeutique ou pronostique, rencontré dans l’administration clinique dessoins à des patients individualisés. L’aspect populationnel de l’épidémiologie estprésent car ces patients sont partie intégrante de populations conceptuelles. Ainsi,lorsque l’on envisage de généraliser les résultats d’une étude clinique, la populationconceptuelle afférente concerne le groupe de patients auxquels les résultats de l’études’appliquent. Elle est fondée sur les caractéristiques des patients de l’échantillon àpartir duquel l’étude a été réalisée. Le clinicien doit répondre à la question suivante :l’appartenance de mon patient pourrait-elle être assimilée à cette population, c’est-àdireles résultats de l’étude pourraient-ils lui être appliqués ?ÉpidÉmiologie et Évaluation en santÉ publiqueParmi les déterminants des états de santé, les systèmes de soins et de prise encharge des maladies prennent une place de plus en plus importante. Par l’activitépréventive, ils ont un impact sur l’incidence des maladies. Par l’activité diagnostiqueet thérapeutique, ils modifient la prévalence des maladies et la mortalité. Ces activitésont bien sûr un coût dont l’importance devient une caractéristique essentielle. Parailleurs, les procédures de décision sont de plus en plus complexes. Elles requièrentla prise en compte d’un nombre croissant de covariables au sein d’une technicité deplus en plus affinée, et doivent allier un accès non discriminatif à des soins d’unequalité sans cesse accrue.L’épidémiologie a un rôle essentiel pour satisfaire les besoins émergents d’évaluationen santé publique [4] dans plusieurs domaines relatifs aux soins. Trois champssont particulièrement concernés :− la délivrance des soins (l’efficacité et l’efficience des soins, leur qualité, leurperformance, leur sécurité et l’accès aux soins) ;− la structuration du recueil des données relatives aux soins (mise en place etanalyse des bases de données médicales ou médico-économiques que permettentles registres de morbidité, les nouveaux réseaux de soins ou les programmesmédico-économiques tel que, en France, le programme de médicalisation dusystème d’information) ;− enfin, la décision sanitaire (organisation des soins, stratégies et politiquessanitaires).

L’ÉPIDÉMIOLOGIE DES MALADIES RÉNALES 57La fin du siècle dernier a connu une nouvelle transition épidémiologique marquéepar l’émergence des affections chroniques dont celle de l’insuffisance rénale chronique.Elle s’est développée au sein d’une population qui vieillit et qui présente descomorbidités en proportion croissante. La complexité des prises en charge multidisciplinairesen amplifie les coûts. Cette évolution a créé de nouveaux besoins enmatière d’évaluation des procédures de prise en charge, de gestion de l’informationou d’élaboration d’outils pour la prise de décision. L’épidémiologie y a toute saplace. Tout d’abord rappelons le principe de l’évaluation du risque rénal.Risque rÉnalLes principes et les méthodes de l’épidémiologie reposent sur la notion de risque,de facteur de risque et de risque relatif. Si en France, 8 500 nouveaux cas d’insuffisancerénale terminale (IRT) surviennent au cours de l’année, le risque d’IRT estalors estimé à 137 par million d’habitants (pmh). Cette valeur suppose que le risqued’IRT est analogue pour tous, ce qui n’est pas le cas. C’est ainsi que la notion defacteur de risque a été introduite. Elle permet de cerner, pour un individu donné,les facteurs qui contribuent à augmenter son risque vis-à-vis de l’IRT. Un facteurde risque d’IRT caractérise tout facteur associé à son apparition. Chez un patientinsuffisant rénal chronique, un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) est unfacteur de risque d’IRT. On étudie l’association entre une exposition, ou facteur derisque (l’AINS), et l’affection considérée (l’IRT), c’est-à-dire l’existence éventuelled’une association entre l’exposition et l’affection. Si cette relation existe, on mesureson intensité en fonction de la dose et de la durée d’exposition. Ceci est matérialisépar le choix d’une mesure comme un excès de risque, un risque relatif ou un oddsratio [5]. On caractérise ainsi l’association, mais cela ne préjuge pas de son caractèrecausal. L’affirmer relève d’une analyse complémentaire visant à évaluer s’il existeune relation de cause à effet [6].La nature, l’intensité et la durée de l’exposition à un ou plusieurs facteurs peuventêtre associées à l’évolution vers l’IRT. Si le risque d’évoluer vers l’IRT est une fonctionde la maladie rénale sous-jacente, cela ne signifie pas que les facteurs associésà la survenue de la néphropathie sont similaires à ceux qui entraînent une évolutionvers l’IRT. Il faut donc identifier d’une part les facteurs de risque de néphropathie,qui peuvent être distincts d’un type de néphropathie à un autre, et d’autre part lesfacteurs associés à la survenue de l’IRT qui peuvent être communs à différents typesde néphropathies.La notion de maladie rénale chronique a été récemment proposée et permet decerner un ensemble de situations cliniques.Maladie rÉnale chroniqueLa notion de maladie rénale chronique (MRC) recouvre un état défini par [7] :− la présence depuis au moins 3 mois d’anomalies rénales de structure ou defonction associées ou non à une diminution du débit de filtration glomérulaire (DFG)

58 P. LANDAISet se manifestant par des anomalies histologiques et des marqueurs d’atteinte rénaleincluant des anomalies sanguines ou urinaires ou des anomalies à l’imagerie ;2− un DFG < 60 ml/min/1,73 m depuis au moins 3 mois, associé ou non à desmarqueurs d’atteinte rénale.Cette définition inclut non seulement l’insuffisance rénale chronique (IRC), maiségalement des dommages rénaux avec une fonction rénale normale.Aux États-Unis, la prévalence estimée de tous les stades de la maladie rénalechronique est voisine de 13 p. 100 et concerne près de 20 millions d’américains.Le nombre de patients en dialyse devrait y être de 650 000 en 2010 [8]. La prévalencede la MRC a cru entre 1988-1994 et 1999-2004 passant respectivement de10,0 p. 100 à 13,1 p. 100. C’est le stade 3 qui a augmenté le plus, respectivementde 5,4 p. 100 à 7,7 p. 100.En Europe, l’étude norvégienne Hunt II, a montré que la prévalence de la MRCy était voisine de celle des États-Unis [10]. En revanche, à 60 ans, le ratio de l’IRTsur l’IRC était 2 fois plus élevé aux États-Unis qu’en Norvège, et 3 fois plus après60 ans. À prévalence analogue de MRC, c’est donc la progression de l’IRC qui estplus élevée aux États-Unis qu’en Norvège.La maladie rénale chronique requiert une prise en charge structurée et renouveléedu fait de sa prévalence élevée, de son évolution vers l’IRC et de l’IRT et de sescoûts importants de prise en charge.Les facteurs de risque conduisant à une MRC sont multiples.Facteurs de risque de MRCLe risque de présenter une insuffisance rénale est constitué par un ensemble derisques qui se sont exercés lors des différents stades évolutifs de la maladie rénalechronique (MRC).On peut caractériser plusieurs types de facteurs :− facteurs de susceptibilité. La survenue d’une atteinte rénale est associée à desfacteurs qui augmentent la susceptibilité à développer une maladie rénale chroniquetels que : antécédents familiaux de néphropathie, petit poids de naissance, diminutionde masse rénale, âge élevé, facteurs alimentaires, médicaments, produits de contrasteiodés, exposition professionnelle, statut de minorité raciale ou ethnique, bas niveauxde revenus ou d’éducation ;− facteurs d’initiation. L’initiation de la MRC est associée à certains facteursqui jouent un rôle direct dans l’atteinte rénale. Ces facteurs diffèrent selon lalésion rénale primitive considérée : diabète, hypertension artérielle, maladies autoimmunes,infections systémiques, infections urinaires, calculs, obstructions, toxicitésmédicamenteuses, maladies héréditaires ;− facteurs de progression. Une fois les lésions installées, certains facteurs deprogression sont susceptibles d’aggraver le dommage rénal et d’accélérer le déclin dela fonction rénale. Ils sont modifiables par une prise en charge adaptée : protéinuriede degré plus élevé, pression artérielle plus élevée, contrôle glycémique médiocre,dyslipidémie, tabagisme, médicaments néphrotoxiques, produits de contraste iodés,grossesse, certaines mesures de régime, diabète survenant dans le cadre de néphropathiesnon diabétiques ;

L’ÉPIDÉMIOLOGIE DES MALADIES RÉNALES 59− autres facteurs. Au stade d’IRT, d’autres facteurs augmentent la morbidité etla mortalité associée à ce stade : référence tardive au néphrologue, accès vasculairetemporaire, anémie, hypo-albuminémie, hyperphosphorémie.La meilleure connaissance et la maîtrise de ces facteurs sont un élément crucialde la prise en charge clinique. Ils permettent, entre autre, d’envisager de façon plusappropriée la prise en charge de l’insuffisance rénale chronique.L’insuffisance rÉnale chronique :un enjeu majeur de santÉ publiqueL’insuffisance rénale chronique représente un enjeu majeur de santé publique [11,12]. La maladie rénale chronique concerne plus d’un sujet sur dix dans la population,dont 4 pour 100 000 atteindront le stade de la dialyse. Chez des sujets de moins de80 ans, le risque annuel de développer une insuffisance rénale terminale (IRT) dansles 5 ans est de 42 pour 100 000 [13]. Bien que la fréquence de l’insuffisance rénalechronique dans la population soit élevée, l’insuffisance rénale terminale reste uneaffection rare concernant 0,075 p. 100 de la population française. Toutefois, le coûtde la dialyse est très élevé. Plus de 2 p. 100 des dépenses de santé sont ainsi dédiésau traitement de moins de 0,1 p. 100 de la population [14].L’insuffisance rénale terminale concerne une population de plus en plus âgée,avec plus de comorbidités. Il faut organiser une prise en charge plus lourde et pluscomplexe. La dialyse reste un traitement de référence dont les modalités doiventêtre variées pour faire face à une demande accrue, distribuée sur l’ensemble duterritoire. La greffe, chaque fois que possible, ne permet pas de répondre à toutesles attentes en dépit d’un accroissement marqué du prélèvement d’organes depuis1999 pour pallier le manque de greffons. Pour une prise en charge utile de l’IRT,l’identification précoce de l’IRC est décisive.ÉpidÉmiologie et recours tardif au nÉphrologueLe retard au diagnostic de l’IRC peut conduire à un recours tardif au néphrologueainsi qu’à l’initiation en urgence d’un traitement de suppléance, dont la conséquenceest une augmentation de la morbi-mortalité chez ces patients [15-23]. Ce retard estretrouvé dans tous les pays et estimé entre 25 et 45 p. 100 des cas [24-26]. Dansla plupart des situations où le patient est adressé tardivement au néphrologue, letraitement de suppléance est institué en urgence avec comme abord vasculaire uncathéter veineux central. La durée d’hospitalisation des patients au recours tardifest généralement plus longue que celle des patients à la prise en charge précoce :dans une étude prospective réalisée en 1998 en Ile-de-France, la durée moyenne deséjour était respectivement de 28 jours [IC 95 p. 100 : 1-90] versus 3 jours [IC 95p. 100 : 1-11] [27]. De plus, c’est une cause de surcoûts estimés à l’époque à 30 keuros par patient référé à moins de 1 mois de l’institution de la dialyse. De tellessituations de retard perdurent encore dans près du tiers des cas en dépit de la créationde guides thérapeutiques mis à la disposition de tous professionnels de santé [28,29]. Ainsi par exemple, dans une étude européenne multicentrique 26 p. 100 des

60 P. LANDAISpatients ont été pris en charge moins d’un mois avant leur dialyse [26]. Il est doncindispensable de promouvoir le diagnostic précoce de MRC, en particulier dans lesgroupes à risque afin d’instaurer un suivi adéquat de l’IRC au stade pré-terminaldont l’intérêt ne fait plus de doute.En Ile-de-France, plus d’un patient sur 3 était adressé tardivement en néphrologie[27]. Dans ce contexte, la diffusion des recommandations professionnelles aux médecinsgénéralistes et aux spécialistes non néphrologues est indispensable. La reconnaissanceprécoce de l’évolution d’une IRC est fondamentale [30], en particulierpour les groupes à risque pour lesquels un suivi prédialytique renforcé est indiqué.Les réseaux de professionnels qui se mettent en place en régions sont destinés à unemeilleure coopération pour mieux gérer un processus décisionnel distribué. La priseen charge est en effet pluridisciplinaire et associe au médecin traitant référent [31],le néphrologue, les médecins spécialistes (diabétologue, cardiologue,..), l’équipesoignante, la diététicienne et l’assistante sociale. Plus en amont, une meilleureconnaissance et un meilleur suivi des maladies rénales initiales est nécessaire pourprévenir de la manière la plus appropriée possible l’évolution vers l’IRC.Le recours tardif au néphrologue constitue une source de surcoûts évitables. En1989, un recours tardif était 5 fois plus coûteux qu’une mise en dialyse en tempsutile [32]. Le coût de l’accès vasculaire fait en cours d’hospitalisation était de11,3 k euros au lieu de 3 k euros en externe [33]. Si l’accès vasculaire était réaliséen externe, la réduction des coûts était de 864 k euros [18]. Si le recours tardif étaitmieux géré en France, le gain de productivité estimé serait au moins à 30 millionsd’euros par an [20].Politique de santÉ et pilotagemÉdico-Économique de l’IRTIl a encore été récemment souligné qu’il était indispensable d’améliorer le fonctionnementde notre système de soins et la coordination de ses acteurs [34]. L’offrede soins est plus ample et variée qu’auparavant et la demande de soins croît. Toutce qui est proposé n’est pas à placer au même niveau de nos exigences de soins.Tout n’a pas la même qualité, la même pertinence pour bien soigner. Notre systèmede financement s’épuiserait à vouloir couvrir sans aucun tri préalable tout ce queles professions de santé et les industries peuvent offrir. Plus encore, il tarirait lespossibilités de redistribution de la richesse collective. L’existence d’un financementsolidaire nécessite discernement et optimisation de l’emploi des fonds dans le cadred’une exigence éthique [35].Hiérarchiser les priorités est un impératif de notre système fondé sur la solidaritésociale. Il s’agit de trouver un « développement durable » pour notre système de solidarité[34]. Ce n’est pas refuser la croissance des dépenses de santé liée à une offrede plus en plus spécifique et de haute technicité mais ne pas accepter une croissanceinjustifiée, non maîtrisée et dépourvue de sens, qui engloutit les ressources.Ainsi, les critères d’efficacité et d’efficience doivent guider les choix. L’efficacitérelève de procédures techniques. En revanche, l’efficience relève d’un choix collectif,c’est une forme d’appréciation médico-économique de l’utilité d’un type d’offre parrapport à son coût. Elle consiste à mesurer si l’efficacité ou l’utilité médicale d’un

L’ÉPIDÉMIOLOGIE DES MALADIES RÉNALES 61acte, d’un dispositif, d’un produit justifie les dépenses supplémentaires qu’il entraîne.L’articulation de ces deux approches, présentée de manière explicite, est nécessaireen indiquant les motifs des décisions partagées. Le ratio de l’utilité rapportée au coûtn’est pas ici conçu comme servant à définir ce qui peut rentrer dans un volume dedépenses fixé à l’avance, mais comme un outil de pilotage médico-économique. Pourla santé de notre système de soins, il faut optimiser nos prises en charge, améliorerla qualité et en maîtriser les coûts tout en procédant au réexamen des systèmes derecettes et de prise en charge publique.À cet égard, la prise en charge de l’insuffisance rénale terminale et la redistributionde l’offre de soins, par l’analyse conjointe des données de dialyse et de greffe,entre parfaitement dans ce champ d’une approche à maîtriser. Nous l’illustreronspar deux exemples tirés de l’épidémiologie géographique d’une part et de la modélisationdes coûts d’autre part. Au préalable, rappelons les enjeux économiques dela dialyse.Offre de soins et coÛt de l’IRTEn France en 2003, le coût moyen de la prise en charge d’un dialysé étaitestimé à 40 975 euros [36]. En 2005, le coût global de la prise en charge par techniqued’épuration extrarénale des patients en IRT a été estimé à 2 145 milliardsd’euros soit 1,56 p. 100 de l’objectif national des dépenses de santé (ONDAM).Une étude effectuée en 2006 a évalué le coût de la prise en charge de la dialyse enFrance à partir des coûts moyens annuels de la dialyse par patient et par modalité,ainsi que le coût annuel global de la dialyse [14]. Les techniques dispensées audomicile sont les moins coûteuses. Les coûts moyens annuels des différentestechniques sont : 49,7 k euros pour la DP automatisée ; 49,9 k euros pour l’HDà domicile ; 50 k euros pour la DP continue ambulatoire ; 59,5 k euros pourl’autodialyse ; 62,3 k euros pour l’unité de dialyse médicalisée ; 81,5 k eurospour l’HD en centre.Aux États-Unis, l’USRDS rapporte une hausse des dépenses pour un patient enIRC de 3,2 p. 100 entre 2004 et 2005 après ajustement sur l’inflation. Une projectionévalue qu’en 2020 le coût de Medicare lié à l’IRT aux États-Unis s’élèveraità 53,6 milliards de $ pour 21,3 en 2005. Le coût annuel en 2005 lié à un patientMedicare traité pour IRT est de 59,42 k$ et selon la modalité de prise en charge :69,76 k$ pour l’hémodialyse ; 50,85 k$ pour la dialyse péritonéale ; et 25,02 k$pour la transplantation.L’adéquation de l’offre à la demande de soins contribue à optimiser les coûts detraitement de l’IRT. Voyons de quoi il s’agit.ÉpidÉmiologie gÉographiqueet accÈs aux soins de dialyseUn système d’information décisionnel [37] a été développé pour le réseauépidémiologie et information en néphrologie (REIN). Il contribue à la connaissanceépidémiologique, demande et offre de soins, et à l’aide à la décision sanitaire. Les

62 P. LANDAISdonnées d’offre et de demande de soins en IRT sont recueillies en ligne par leSystème d’Information Multi Source, et intégrées dans un entrepôt de données. Ilest dynamiquement connecté à un outil de présentation ou de « reporting » interactif: le SIGNe (Système d’Information Géographique pour la Néphrologie) [38].Développé selon des modalités issues d’une technologie informatique particulièredite des « OLAP spatiaux » (Spatial On-Line Analytical Processing, SOLAP),le SIGNe permet l’analyse et la description spatiale et temporelle des donnéesstockées dans la structure multidimensionnelle de l’entrepôt de données [39].L’utilisateur a la possibilité de soumettre dynamiquement des requêtes concernantdifférents thèmes (incidence, prévalence, mortalité) et selon différents axes d’analyses(années, âge, sexe, méthode et structure de traitement, région, comorbidités,handicaps…). Plus de 15 000 patients sont présents dans la file active (45 p. 100 dela file active nationale) des huit régions pilotes de l’étude (Languedoc-Roussillon,Limousin, PACA, Basse-Normandie, Ile-de-France, Champagne-Ardenne, Centreet Midi-Pyrénées).Le SIGNe facilite également l’étude des relations géographiques entre l’offre et lademande de soins et l’exploration de l’accessibilité aux centres de soins. L’intégrationdes temps de trajet a permis de construire un indicateur d’accessibilité aux unitésde soins, fondé sur la notion d’équité géographique. Celle-ci suppose qu’un patientest traité dans l’unité la plus proche de son domicile et la plus conforme à sonétat : centre de dialyse, unité de dialyse médicalisée, unité d’autodialyse, dialyseà domicile.Prenons un exemple relatif aux centres lourds. Pour la région Champagne-Ardenne, 95 p. 100 des patients sont traités dans le centre le plus proche de leurlieu de résidence. Pour chaque commune, l’indicateur d’équité géographique, permetde calculer le temps d’accès au centre lourd le plus proche. Sur les 40 patients résidantà plus de 45 minutes d’un centre lourd, près de la moitié réside dans la zonecomprenant Vitry le François et Saint-Dizier. Un scénario de création d’un centrede dialyse à Saint-Dizier permet d’évaluer les conséquences sur les temps de trajetsdes patients (fig. 1). Alors que 11 p. 100 de la population régionale, dont 40 dialysés,résidaient à plus de 45 minutes d’un centre lourd, l’ouverture d’une unité de dialysemédicalisée à Saint-Dizier aurait pour conséquence de faire baisser ces chiffres à3,2 p. 100 de la population et à 18 dialysés.Ce type d’approche permet ainsi de proposer aux décideurs un outil d’aide àl’adaptation de l’offre de soins à la demande. Ces scénarios peuvent bien sur êtreenrichis d’autres critères, intégrés au modèle, comme l’âge, le degré de comorbiditésou de handicaps, ou la disponibilité des professionnels.Le SIGNe, couplé au registre de dialyse et intégrant le calcul des temps detrajet, permet le développement d’un outil visant à améliorer la stratégie sanitaireen particulier pour les schémas régionaux d’organisation sanitaire (SROS) dans lecadre des discussions entre les agences régionales d’hospitalisation et les professionnels.L’objectif général du SROS est en effet d’offrir la meilleure adéquationentre la demande du patient, son état de santé, et le lieu et la technique de priseen charge.Pour la greffe une autre approche a été élaborée.

L’ÉPIDÉMIOLOGIE DES MALADIES RÉNALES 63Temps d’accès au centrele plus proche< 45 min45 - 60 min> 60 minRethelCharleville-MézièresSedanReimsÉpernayChâlons-en-ChampagneVitry-le-FrançoisSaint-DizierRomilly-sur-SeineTroyesChaumontLangresTemps d’accès au centrele plus proche< 45 min45 - 60 min> 60 minCharleville-MézièresSedanRethelReimsÉpernayChâlons-en-ChampagneVitry-le-FrançoisSaint-DizierRomilly-sur-SeineTroyesChaumontLangresFig. 1. – Scénario de redistribution de l’offre de soins de dialyse en Champagne-Ardenne.a. Zones situées à plus de 45 minutes d’un centre lourd selon le temps d’accès du domiciledes patients au centre lourd le plus proche. b. Impact de la modification de l’accès auxsoins après un scénario de création d’une unité de dialyse médicalisée à Saint-Dizier.

64 P. LANDAISPolitique de SantÉ Publique et greffe :approche par modÉlisation des coÛtsL’objectif du programme « 15-20 » était d’accroître la part de la transplantationdans le traitement de l’IRT. Il consistait à passer de 15 à 20 donneurs pmh et par an[40]. Le retour sur investissement prévisible était élevé compte tenu du différentielde coût entre la dialyse et la greffe. En effet, le coût moyen annuel de la dialysepour un patient était alors estimé à 50 k euros, celui de la transplantation à 55 keuros la première année et à 8 k euros ultérieurement. Avec de telles hypothèses, lemodèle utilisé a considéré le différentiel de coût entre deux programmes de priseen charge, l’un, existant, pour lequel le nombre de transplantations rénales restaitde l’ordre de 1 600 par an pour 6 500 nouveaux cas d’ IRTT, l’autre, renforcé,pour lequel le nombre de transplantations s’accroissait jusqu’à 600 cas supplémentairespar an.La modélisation a montré que le programme renforcé, génèrerait annuellement,pour la filière IRTT, un retour sur investissement dépassant 76 millions d’euros dèsla cinquième année et 152 millions d’euros à partir de la dixième année. Ce retoursur investissement incluait le coût du renforcement des organisations de prélèvementet permettait de prendre en charge d’autres coûts induits comme l’augmentation desautres greffes d’organes. Ce programme a été développé par l’agence de la biomédecineavec succès. En effet, le nombre de prélèvements était en 2006 de 1 442 dont247 sur donneurs vivants (soit 23,2 donneurs pmh) et le nombre de greffes de 2 731(44 greffes pmh) soit une progression de 1,5 fois par rapport à 1999, année effectivede la mise en place du programme [41].Toutefois, en dépit de ces évolutions, il faut rester à l’oeuvre car la demande degreffe était de 6152 soit 99,2 pmh, au 31 décembre 2006, donc encore bien supérieureà l’offre [42, 43].Pharmaco-ÉpidÉmiologie et biosimilairesLes retraits du marché de la cérivastatine [44] en août 2001, puis du rofecoxib[45] en octobre 2004, ont illustré les difficultés du suivi post-AMM des médicaments.Plus récemment, les érythroblastopénies aiguës liées à certaines érythropoïétines[46-54] et l’introduction des biosimilaires [55-59] ont été accompagnésd’un renforcement de la réglementation européenne de la surveillance post-AMMdes médicaments [60]. Des propositions pour l’encadrement des essais cliniques[61] et des méta-analyses [62] ont également été formulées pour le suivi des effetsindésirables. De nouvelles directives de pharmacovigilance ont été définies avec lamise en place de plans de gestion des risques concernant les biosimilaires.La pharmacovigilance usuelle comprend l’ensemble des techniques d’identification,d’évaluation et de prévention du risque d’effet indésirable des médicaments missur le marché, que ce risque soit potentiel ou avéré. Les plans de gestion des risques,définis a priori, dans une démarche active, renforcent le dispositif de caractérisationet de quantification des risques d’un médicament. Ils tiennent compte de l’analyse duratio bénéfice/risque qui est réévalué en permanence. Ce ratio dépend de la nature del’événement, de son intensité et de son mode de survenue (début, durée, réversibilité),

L’ÉPIDÉMIOLOGIE DES MALADIES RÉNALES 65de sa probabilité de survenue, de la gravité pour la personne qui le subit, et commentle bénéfice peut être optimisé ou le risque prévenu ou minimisé.Un biosimilaire est un produit censé être analogue à un produit médicinal biologique(BMP) déjà connu. La demande d’AMM est soumise après la date d’échéancedu brevet du produit original. C’est le cas des nouvelles érythropoïétines. Le biosimilairecontient la même substance active que l’érythropoïétine de référence et estcensé être utilisé dans les mêmes indications, aux mêmes posologies et selon lamême voie d’administration.La survenue d’une érythroblastopénie aiguë a été notée après traitement par l’époïétinealpha en moyenne à 10 mois, et à 20 mois pour l’époïétine bêta, avec une étendueglobale de 2 à 90 mois. Afin d’envisager la surveillance post-AMM des biosimilaires,les sociétés savantes [63] et les professionnels européens [64] ont fait des propositionscomplémentaires de celles de l’Euro pean Medicines Agency [65, 66].Cependant, pour un protocole récent de mise à disposition d’une nouvelle EPO,on note qu’il n’est pas fait mention du nombre de sujets à surveiller, ni de la duréede l’étude [67]. Il est clair que le nombre de sujets nécessaire à inclure dans une tellesurveillance est très important. Un essai prospectif de surveillance d’estimation del’incidence de l’érythroblastopénie aiguë médiée par des anticorps anti-érythropoïétinechez des insuffisants rénaux exposés à des érythropoïétines recombinantes aété initié en décembre 2001 [68]. Il s’agissait de la constitution d’un registre multicentrique,international, de surveillance de l’immunogénicité selon un protocole desuivi prospectif de cohorte, avec deux groupes parallèles, exposé pour l’un à l’Eprex ®polysorbate 80 et pour l’autre à d’autres érythropoïétines du marché, administréespar voie sous-cutanée. Le nombre de personnes-années d’exposition à inclure étaitde 20 000 par groupe. Le coût de suivi par patient était estimé à environ 1 000 dollars[69]. Cet essai débuté en décembre 2001 recrute toujours !On mesure les difficultés d’une telle entreprise dont la mise en place est cependantessentielle à la qualité des soins.ÉpidÉmiologie des maladies rÉnales rareset CEMARAL’incidence et la prévalence des maladies rares ne sont pas connues avec précisionpour la majorité d’entre elles. La création de centres Maladies Rares, et en particulierdes quatre centres relatifs aux maladies rénales rares sur l’ensemble du territoirenational est dédié à stimuler une approche formalisée des parcours des patients, deleur prise en charge et de leur suivi. L’offre de soins sera d’autant plus appropriéeà la demande, que les régions disposeront d’informations pertinentes concernantleurs besoins réels de soins et leurs évolutions. Faire évoluer l’offre en fonction dela demande sans s’exposer à une explosion des coûts de prise en charge nécessiteune rationalisation des approches en matière de maladies rares. C’est l’une desmissions du Plan national maladies rares 2005-2008, définies dans la loi relative àla politique de santé publique du 9 août 2004. Il existe, en France, un déficit majeurd’information épidémiologique sur la demande de soins, sur la structure et sur l’adaptationde l’offre de soins en matière de maladies rares. La création des centres deréférence maladies rares vise à améliorer la connaissance de ces affections. Il s’agit

66 P. LANDAIS1collecter lesdonnéesProfessionnelsdes maladies raresrapporterBase de données de production2Contrôle qualité3réorganiser les donnéesEntrepôtdedonnées5Décideurs / Recherche CliniquePatients / FamillesWeb-SIGinterroger4Fig. 2. – Système d’information CEMARA pour les maladies rares : principe général.de satisfaire les besoins conjugués en information sur les maladies rares pour lespatients et leurs familles, les professionnels, l’administration sanitaire, l’assurancemaladie et les chercheurs.Pour étudier l’épidémiologie des maladies rares, nous avons développé un systèmed’information dans le cadre du programme CEMARA [70]. Il collige les donnéesdes maladies rares sur la base d’un dossier médical commun minimal. Autour dece noyau sont développés des « pétales » qui permettent de suivre spécifiquementcertaines affections : syndrome néphrotique, néphronophtise, cystinose. Le principerepose sur cinq étapes (fig. 2) analogues à celles que nous avions définies pour lesystème d’information multisource [71] du REIN :− la collection et la saisie du dossier médical commun dans une base de productionsécurisée (accord CNIL), avec l’élaboration d’un thesaurus partagé, conçu avecOrphanet ;− le contrôle de qualité des données ;− la réorganisation des données dans un entrepôt de données ;− la formulation de requêtes pour fouiller dans l’entrepôt de données ;− la mise en forme des résultats des requêtes par un Système d’InformationGéographique (SIG) disponibles en ligne pour les utilisateurs, l’analyse des donnéesépidémiologiques et la modélisation.Ce type de système d’information sécurisé via le web a montré son opérationnalitépour le REIN. L’entrepôt de données et le SIG de CEMARA sont en coursd’élaboration. Plus de 2 000 patients présentant une maladie rénale rare ont déjàété colligés. Plus de 30 000 dossiers de patients présentant une maladie rare ont étéenregistrés dans la base de production par les 32 centres maladies rares participantau programme CEMARA.Ce type de plateforme permet d’envisager au cours des prochaines années uneapproche systématisée de l’épidémiologie des maladies rares et en particulier dansle domaine des maladies rénales rares.

L’ÉPIDÉMIOLOGIE DES MALADIES RÉNALES 67ConclusionL’épidémiologie de la maladie rénale chronique recouvre de multiples facettes.Nous avons donné quelques exemples issus de travaux récents concernant la constitutionde bases de données telles que le REIN pour l’IRT ou CEMARA pour lesmaladies rénales rares. Coupler les données de dialyse aux données de greffe rénalepermettra une meilleure connaissance de l’épidémiologie de l’IRT. C’est un atoutpour l’orientation de la politique sanitaire en matière d’IRT, par exemple dans lecadre de l’épidémiologie géographique pour l’élaboration des prochains schémasrégionaux d’orientation sanitaire. Les données ainsi colligées permettent d’envisagerdes scénarios de redistribution de l’offre ou de modélisation multi-états des trajectoiresde patients dans la filière de soins de l’IRT, dialyse et greffe.Pour CEMARA, le recueil systématique des informations relatives aux patientsatteints d’une maladie rénale rare devrait permettre de cerner de manière plus appropriéel’épidémiologie de ces affections.Une meilleure connaissance des facteurs de risque de maladie rénale chroniqueest nécessaire pour améliorer l’efficacité de la néphrologie clinique et des réseauxde soins qui se mettent en place dans les régions. L’épidémiologie clinique contribueégalement à renforcer la recherche clinique. Par ailleurs, nous avons présenté laplace que la pharmaco-épidémiologie peut jouer dans le suivi de l’introduction desbiosimilaires d’érythropoïétine.Ainsi, l’épidémiologie a-t-elle sa place au cœur du dispositif sanitaire desurveillance et de prise en charge des maladies rénales.RemerciementsÀ toutes celles et ceux qui ont permis la mise en place du registre REIN et deCEMARA.Bibliographie1. Lo u i s PCA. Recherches sur les effets de la saignée dans quelques maladies inflammatoires, et surl’action de l’émétique et des vésicatoires dans la pneumonie. Paris 1835. Editeur, JB Baillière,Libraire de l’Académie royale de médecine : pp. 120.2. Mo r a b i a A. In defense of Pierre Louis who pioneered the epidemiological approach to goodmedicine. Clin Epidemiol, 2009 ; 62 : 1.e1-5.3. Ma c Ma h o n B, Pu g h TF. Epidemiology, principles and methods. Boston, Little, Brown, 1970.4. We e d DL, Mi n k PJ. Roles and responsibilities of epidemiologists. Ann Epidemiol, 2002 ;12 : 67-72.5. Bo u y e r J, Hé m o n D, Co r d i e r S, et al. Epidémiologie : principes et méthodes quantitatives. Paris,Editions INSERM, 1993 : pp. 498.6. Fr e e d m a n D. From association to causation : some remarks on the history of statistics. Stat Sci,1999 ; 3 : 243-258.7. Nat i o na l Ki d n e y Fo u n dat i o n, Ki d n e y Disease Ou t c o m e s Qua l i t y Initiative : K/DOQI.Clinical practice guidelines for chronic kidney disease : evaluation, classification and stratification.New York (NY), NKF ; 2002.

68 P. LANDAIS8. U.S. Re n a l Data Sy s t e m. 2006 Annual Data Report. Bethesda, MD, National Institutes ofHealth, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Disease, 2006.9. Co r e s h J, Se lv in E, St e v e n s LA, et al. Prevalence of chronic kidney disease in the United States.JAMA, 2007 ; 298 : 2038-2047.10. Ha l l a n SI, Co r e s h J, As t o r BC, et al : International comparison of the relationship of chronickidney disease prevalence and ESRD risk. J Am Soc Nephrol,. 2006 ; 17 : 2275-2284.11. La n da i s P. Epidémiologie de la demande de soins pour l’insuffisance rénale terminale. PresseMed, 2002 ; 31 : 167-175.12. La n da i s P. Offre de soins et prévention de l’insuffisance rénale terminale. Presse Med, 2002 ; 31 :176-185.13. Ri s c h L, Sa e ly CH, Neyer U, et al. Prevalence of decreased glomerular filtration rate in patientsseeking non-nephrological medical care—an evaluation using IDMS-traceable creatinine basedMDRD as well as Mayo Clinic quadratic equation estimates. Clin Chim Acta,. 2007 ; 378 : 71-77.14. Be n a i n JP, Fa l l e r B, Br iat C, et al. Coût de la prise en charge de la dialyse en France NéphrolThér, 2007 ; 3 : 96-106.15. Rat c l i f f e PJ, Ph i l l i p s RE, Ol i v e r DO. Late referral for maintenance dialysis. Brit Med J,1984 ;288 : 441-443.16. Ju n g e r s P, Sk h i r i H, Zi n g r a f f J, et al. Bénéfices d’une prise en charge néphrologique précoceau cours de l’insuffisance rénale chronique. Presse Med, 1997 ; 26 : 1325-1329.17. Ka h n IH, Cat t o G, Ed w a r d N, et al. Death during the first 90 days of dialysis : a case controlstudy. Am J Kidney Dis, 1995 ; 25 : 276-280.18. Is m a il N, Ne y r a R, Ha k i m R. The medical and economical advantages of early referral of chronicrenal failure patients to renal specialists. Nephrol Dial Transplant, 1998 ; 13 : 246-250.19. Ch a n t r e l F, En a c h e I, Bo u i l l e r M, et al. Abysmal prognosis of patients with type 2 diabetesentering dialysis. Nephrol Dial Transplant, 1999 ; 14 : 129-136.20. Ju n g e r s P, Zi n g r a f f J, Al b o u z e G, et al. Late referral to maintenance dialysis : detrimentalconsequences. Nephrol Dial Transplant, 1993 ; 8 : 1089-1093.21. Ea d i n g t o n DW. Delayed referral for dialysis. Nephrol Dial Transplant, 1996 ; 11 : 2124-2126.22. Ob r a d o r GT, Pe r e i r a GJG. Early referral to the nephrologist and timely initiation of renalreplacement therapy : a paradigm shift in the management of patients with chronic renal failure.Am J Kidney Dis, 1998 ; 31 : 398-417.23. Kessler M, Fr im at L, Pa n e s c u V, Br ia n c o n S. Impact of nephrology referral on early and mid-termoutcomes in ESRD : EPidémiologie de l’Insuffisance REnale chronique terminale en Lorraine (EPIREL) :Results of a 2-year prospective, community-based study. Am J Kidney Dis, 2003 ; 42 : 474-485.24. Sesso R, Be l a s c o AG. Late diagnosis of chronic renal failure and mortality on maintenancedialysis. Nephrol Dial Transplant, 1996 ; 11 : 2417-2420.25. Aro r a P, Ob r a d o r GT, Ru t h a z e r R, et al. Prevalence, predictors, and consequences of latereferral at a tertiary care center. J Am Soc Nephrol, 1999 ; 10 : 1281-1286.26. La m e ir e N, Va n Bi e s e n W. The pattern of referral of patients with end-stage renal disease to thenephrologist—a european survey. Nephrol Dial Transplant, 1999 ; 14 : 16-23.27. Ju n g e r s P, Ch o u k ro u n G, Massy Z, et al. Epidemiology of end stage renal disease in the Ile-de-France area : a prospective study in 1998. Nephrol Dial Transplant, 2000 ; 15 : 2000-2006.28. Ju n g e r s P, Jo ly D, Ng u y e n-Kh o a T, et al. Continued late referral of patients with chronic kidneydisease. Causes, consequences, and approaches to improvement. Presse Med, 2006 ; 35 : 17-22.29. Hu i s m a n RM. The deadly risk of late referral. Nephrol Dial Transplant, 2004 ; 19 : 2175-2180.30. Pe r e i r a BJG. Optimization of pre-ESRD care : the key to improved dialysis outcomes. KidneyInt, 2000 ; 57 : 351-367.31. Fr im at L, Sie w e G, Lo o s-Ayav C, et al. Insuffisance rénale chronique : connaissanceset perception par les médecins généralistes. Nephrol Ther, 2006 ; 2 : 127-135.32. Ca m p b e l l JD, Ew i g m a n B, Ho s o k awa M, et al. The timing of referral of patients with end-stagerenal disease. Dial Transplant, 1989 ; 18 : 660-687.33. Bl e y e r AJ, Ro c c o MV, Bu r k a rt JM. The cost of hospitalisations due to hemodialysis accessmanagement. Nephrol Issues, 1995 ; 9 : 19-22.

L’ÉPIDÉMIOLOGIE DES MALADIES RÉNALES 6934. Ra p p o rt d u Ha u t Co n s e i l p o u r l’Av e n i r d e l’As s u r a n c e Ma l a d i e. Président, Mr B.Fragonard. Paris, La Documentation française, 23 janvier 2004. pp. 452. http ://www.securitesociale.fr/institutions/hcaam/rapport2004/rapport2004.htm35. Ra p p o rt a u ministre d e l a Sa n t é, d e l a Fa m i l l e e t d e s Pe r s o n n e s h a n d i c a p é e s. Président, MrAlain CORDIER. « Éthique et professions de santé », 2003. pp. 6436. Dur a n d-Za l e s k i I, Co m b e C, La n g P. International Study of Health Care Organization andFinancing for end-stage renal disease in France. Int J Health Care Fin Eco, 2007 ; 7 : 171-183.37. La n da i s P, Ri c h a r d JB, To u b i a na L et al. GIS and Health Care decision-making for End-StageRenal Disease. GEOMED2005. 15-16 sept 2005, Cambridge, UK. http ://www.geomed2005.org/sessions/38. Ri c h a r d JB, To u b i a na L, l e Mi g n ot L et al. SIGNe : A geographic information system on theWeb for end-stage renal disease. Stud Health Technol Inform, 2005 ; 116 : 713-718.39. Ri c h a r d JB, To u b i a na L, Le Mi g n ot L et al. A Web-based GIS for health care decision-support.AMIA Annu Symp Proc, 2005 : 365-369.40. Jac qu e l i n e t C, Co h e n S, No ë l C, La n da i s P. Pour une nouvelle stratégie de prélèvementd’organes : une priorité de santé publique. Med Ther, 1998 ; 4 : 589-593.41. Ra p p o rt a n n u e l-b i l a n d e s ac t i v i t é s d e l’ag e n c e d e b i o m é d e c i n e 2004 e t 2006. http ://www.agence-biomedecine.fr/fr/chiffres-principaux.aspx42. Ch a l e m Y, Ry c k e ly n c k JP, Tuppin P, et al. Access to, and outcome of, renal transplantation accordingto treatment modality of end-stage renal disease in France. Kidney Int, 2005 ; 67 : 2448-2453.43. Bayat S, Fr im at L, Th il ly N, et al. Medical and non-medical determinants of access to renaltransplant waiting list in a French community-based network of care. Nephrol Dial Transplant,2006 ; 21 : 2900-2907.44. Fu r b e r g CD, Pi t t B. Withdrawal of cerivastatin from the world market. Curr Control TrialsCardiovasc Med, 2001 ; 2 : 205-207.45. To p o l EJ. Failing the public health--rofecoxib, Merck, and the FDA. N Engl J Med, 2004 ; 351 :1707-1709.46. Mo n tag nac R, Bo f fa GA, Sc h i l l i n g e r F, Gu i l l au m i e J. Sensitization to recombinant humanerythropoietin in a woman under hemodialysis. Presse Med, 1992 ; 21 : 84-85.47. Ca s a d e va l l N, Nata f J, Vi ro n B et al. Pure red-cell aplasia and antierythropoietin antibodies inpatients treated with recombinant erythropoietin. N Engl J Med, 2002 ; 346 : 469-475.48. Rossert J, Ca s a d e va l l N, Ec k a r d t KU. Anti-erythropoietin antibodies and pure red cell aplasia.J Am Soc Nephrol, 2004 ; 15 : 398-406.49. Ve r h e l s t D, Rossert J, Ca s a d e va l l N, et al. Treatment of erythropoietin-induced pure red cellaplasia : a retrospective study. Lancet, 2004 ; 363 : 1768-1771.50. Ca s a d e va l l N, Co u r n oy e r D, Ma r s h J, et al. Recommendations on haematological criteria forthe diagnosis of epoetin-induced pure red cell aplasia. Eur J Haematol., 2004 ; 73 : 389-396.51. Be n n e t t CL, Lu m i na r i S, Nissenson AR, et al. Pure red-cell aplasia and epoetin therapy. N EnglJ Med., 2004 ; 351 : 1403-1408.52. Po l l o c k C, Jo h n s o n DW, Hö r l WH, et al. Pure red cell aplasia induced by erythropoiesisstimulatingagents. Clin J Am Soc Nephrol, 2008 ; 3 : 193-199.53. McKo y JM, St o n e c a s h RE, Co u r n oy e r D et al. Epoetin-associated pure red cell aplasia : past,present, and future considerations. Transfusion, 2008 ; 48 : 1754-1762.54. Be n n e t t CL, Co u r n oy e r D, Ca r s o n KR, et al. Long-term outcome of individuals with purered cell aplasia and antierythropoietin antibodies in patients treated with recombinant epoetin :a follow-up report from the Research on Adverse Drug Events and Reports (RADAR) Project.Blood, 2005 ; 106 : 3343-3347.55. Kr ä m e r I. Pharmacy and pharmacology of biosimilars. J Endocrinol Invest, 2008 ; 31 : 479-488.56. Je l k m a n n W. Recombinant EPO production-points the nephrologist should know. Nephrol DialTransplant, 2007 ; 22 : 2749-2753.57. Ke s s l e r M, Go l d s m i t h D, Sc h e l l e k e n s H. Immunogenicity of biopharmaceuticals. Nephrol DialTransplant., 2006 ; 21 (Suppl 5) : v9-12.

70 P. LANDAIS58. Ro n c o C. Is the advent of biosimilars affecting the practice of nephrology and the safety ofpatients ? Contrib Nephrol., 2008 ; 161 : 261-270.59. Ke i t h i-Re d d y SR, Ka n da s a m y S, Si n g h AK. Pure red cell aplasia due to follow-on epoetin.Kidney Int, 2008 ; 74 : 1617-1622.60. Eu ro p e a n c o m m is s io n En t e r p r i s e a n d In d u s t ry. « Guideline on risk management systemsfor medicinal products for human use EMEA/CHMP/96268/2005 » Eudralex Volume 9A –Pharmacovigilance for Medicinal Products for Human Use. Sept 2008. http ://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/eudralex/vol9_en.htm61. Ioa n n i d i s JP, Eva n s SJ, Gø t z s c h e PC, et al. Better reporting of harms in randomized trials : anextension of the CONSORT statement. Ann Intern Med, 2004 ; 141 : 781-788.62. Lo k e YK, Pr i c e D, Herxheimer A ; Cochrane Adverse Effects Methods Group. Systematic reviewsof adverse effects : framework for a structured approach. BMC Med Res Methodol, 2007 ; 7 : 32.63. Pro p o s i t i o n s c o n s e n s u e l l e s d e l a s o c i é t é d e n é p h ro l o g i e, d e l a s o c i é t é f r a n c o p h o n e d ed i a ly s e e t d e l a s o c i é t é d e n é p h ro l o g i e p é d i at r i q u e. Règles d’utilisation des biosimilaires.Néphrol Thérap, 2006 ; 2 : 432-435.64. Co v i c A, Ca n nata-An d i a J, Ca n c a r i n i G et al. Biosimilars and biopharmaceuticals: whatthe nephrologists need to know – a position paper by the ERA-EDTA Council. Nephrol DialTransplant,2008 ; 23 : 3731-3737.65. EMEA Co m m i t t e e f o r Me d i c i na l Pro d u c t s f o r Hu m a n Use. Guidelines on similar biologicalmedicinal products containing biotechnology derived proteins as active substance: non-clinicaland clinical issues. London, 2006 : http://www.emear.eu.int/66. EMEA Co m m i t t e e f o r Me d i c i na l Pro d u c t s f o r Hu m a n Use. Guidelines on similar biologicalmedicinal products containing biotechnology derived proteins as active substance: quality issues.London, 2006. Available at : http://www.emear.eu.int/67. Eu ro p e a n Pu b l i c Assessment Rw e p o r t a n d Su m m a r y o f p ro d u c t Ch a r ac t e r i s t i c sEp o i e t i n a l fa He x a l. Date of issue of Marketing Authorisation valid throughout the EuropeanUnion : 28 August 2007. http ://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/epoetinalfahexal/epoetinalfahexal.htm68. http ://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00391287 ?cntry1=EU%3ALU&rank=23&show_desc=Y69. Sc h e l l e k e n s H. The first biosimilar epoetin : but how similar is it ? Clin J Am Soc Nephrol,2008 ; 3 : 174-178.70. Me s s i a e n C, Le Mi g n ot L, Rat h A, et al. CEMARA : a Web dynamic application within a N-tierarchitecture for rare diseases. Stud Health Technol Inform, 2008 ; 136 : 51-56.71. La n da i s P, Si m o n e t A, Gu i l l o n D, et al. SIMS REIN : un système d’information multisourcepour l’insuffisance rénale terminale. CR Biol, 2002 ; 325 (4) : 515-528.